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Lymphome – Therapiemöglichkeiten

Inhaltsverzeichnis

Lesedauer 59 Minuten

Aktualisiert – März 16, 2026

Es gibt dutzende Arten Lymphome. Nicht jede Art spricht auf jede Therapie an, u.U. kann eine Therapie für eine bestimmte Lymphomart sogar kontraproduktiv sein.

Diese Übersicht soll einerseits eine solide Diagnostik unterstützen, andererseits auch spezifische, je nach Lymphomart und Subtyp geeignete – pflanzlich ausgerichtete – Therapiemöglichkeiten zur Diskussion stellen.

Soweit klinische Studien zu einer adjuvanten Therapieform existieren, werden diese im Text verlinkt. Für in vitro Resultate gelten theoretisch mögliche Denkansätze, bzw. sind auf Laborversuchen basierend, die nicht unbedingt auch direkt auf den Menschen übertragbar sind: Was in der Petri-Schale funktioniert, in der der Wirkstoff direkt mit einem Erreger in Kontakt kommt, kann auf Grund davon abweichender Bioverfügbarkeit im Organismus u.U. auch differente Ergebnisse bedingen.

Da die Medizin i.d.R. jedoch nicht primär an rein pflanzlichen Wirkstoffen und deren gründlicher Erforschung, im Rahmen – von entsprechender Finanzierung abhängigen – randomisierten, doppelt verblindeten und im Peer-Review bestätigten Studien, mangels möglicher Patentierung, interessiert ist, ist der theoretische Denkansatz eine Möglichkeit für interessierte Mediziner, ihren Patienten evidenzbasierte pflanzliche Alternativen zu bieten, die mithin – nachweislich – ihre Berechtigung als Adjuvans haben.

Zu jedem Lymphom-Typ wird eine differenzielle Darstellung gegeben, die folgende Aspekt beinhaltet:

  • Klinische Merkmale
  • Differenzialdiagnostik
  • Diagnostische Methoden
  • (Standard-)Therapie und Prognose
  • Alternative Therapiemöglichkeit(en)

Alle hier aufgeführten Informationen sind nach aktuellem Wissensstand gewissenhaft recherchiert, ersetzen aber keine fachärztliche Konsultation und Abstimmung.

Wie entstehen Lymphom-Erkrankungen?

Lymphome entstehen durch eine bösartige Veränderung von Lymphozyten, den weißen Blutkörperchen des Immunsystems. Diese Zellen, die normalerweise Infektionen bekämpfen, verändern sich durch Zufallsprozesse im Erbgut, meist durch genetische Veränderungen wie Chromosomen-Translokationen oder Mutationen. Diese Veränderungen führen dazu, dass die Zellen sich unkontrolliert vermehren, nicht mehr absterben und das gesunde Gewebe verdrängen. 

Obwohl die genaue Ursache für die meisten Lymphome nicht vollständig geklärt ist, spielen bestimmte Faktoren eine Rolle, die das Risiko einer Erkrankung erhöhen:

  • Alter: Das Risiko steigt mit zunehmendem Alter, besonders ab dem 60. Lebensjahr. 
  • Geschwächtes Immunsystem: Bei Menschen mit Immunsuppression (z. B. nach Organtransplantation, HIV oder Autoimmunerkrankungen) treten Lymphome häufiger auf. 
  • Infektionen: Einige Viren (wie Epstein-Barr-Virus) oder Bakterien (wie Helicobacter pylori) können bestimmte Lymphom-Arten begünstigen. 
  • Umweltfaktoren: Strahlung (z. B. Röntgen, Radioaktivität) und chemische Schadstoffe (z. B. Pestizide, Benzol) können die Entstehung fördern. 

Einleitung

Lymphom-Erkrankungen sind nicht vererbbar, nicht ansteckend, selten, – noch seltener sind allerdings gute Prognosen hinsichtlich einer komplikationsarmen Gesundung.
Selbst wenn die Prognose zunächst sehr positiv sein sollte, verursachen erfolgreiche Strahlentherapien Schädigungen, die sich u.U. auch erst Jahre oder ein Jahrzehnt später zeigen.
Auch zweckdienliche und therapeutisch sinnvolle Stammzelltransplantationen (wie auch Organtransplantationen) können bei immunsupprimierten Patienten in den ersten Jahren, bzw. in einem zweiten Anlauf nach etwa 5 – 10 Jahren noch Lymphome hervorrufen.

Wenn auch Chemotherapeutica mehr oder weniger „gezielt“ die Zielzellen angreifen, aber wegen systemischen Befalls auch systemisch, also im gesamten Organismus, wirken müssen, sind die bekannten Nebenwirkungen einer Chemotherapie für den Patienten stets in ihren Auswirkungen relevant.

Es gilt also alles zu unternehmen, was geeignet ist den Organismus bezüglich der zwangsläufig systemisch schädigenden Einwirkungen der Chemo-, wie auch Strahlentherapie zu stärken.

Dies kann durch eine geeignete Ernährungsumstellung, aber auch Nutzung adjuvanter pflanzlicher Wirkstoffe geschehen, die immunstärkend und -regulierend wirken.

Ein starkes(!) Immunsystem lässt sich nicht so einfach ins Bockshorn jagen und widersteht den – unerwünschten – Manipulationen der chemo- und strahlentherapeutischen Maßnahmen deutlich besser.

Die in jeder Hinsicht schlechteste Strategie ist jedoch die Vogel-Strauß-Poltik! Es ist definitiv essenziell, Untersuchungsintervalle präzise einzuhalten, denn Lymphome können sich verändern (transformieren) und dies, bei unterlassener, zu später (Follow-Up-)Diagnostik oder in Folge falscher Therapie, i.d.R. zum deutlichen Nachteil des Patienten.
Wer wachsam und pro-aktiv agiert ist klar im Vorteil!

Übersicht der Lymphomarten

Lymphome werden nach der WHO-Klassifikation (2022) in zwei Hauptgruppen mit diversen Unterarten eingeteilt:

Hodgkin-Lymphom (ca. 10-15% aller Lymphome)

Klassisches Hodgkin-Lymphom (cHL)

Nodulares Lymphozyten-dominantes HL (NLPHL)

  • Seltenere Variante mit besserer Prognose

Non-Hodgkin-Lymphome (NHL, ca. 85-90%)

B-Zell-Lymphome (80% aller NHL)

Indolente (niedrig-maligne) B-Zell-Lymphome:

Aggressive B-Zell-Lymphome:

Grauzonen/Grenzfälle:

Spezielle extranoduale Lymphome:

T-Zell- und NK-Zell-Lymphome (20% aller NHL)

Periphere T-Zell-Lymphome (PTCL):

Kutane T-Zell-Lymphome:

Lymphoblastische Lymphome:

Hinweis: Wenn >25% Blasten im KM (Knochenmark) oder Blut, dann eher Leukämie-Diagnose

NK-Zell-Lymphome:

Hodgkin-Lymphom – Verwandte Erkrankungen

Immunproliferative Erkrankungen & Grenzfälle

Epidemiologische Übersicht

LymphomtypHäufigkeitMedianes Alter5-J. Überleben
Non-Hodgkin-Lymphome (NHL) gesamt85-90%65-70 J.70%
Hodgkin-Lymphom (HL) gesamt10-15%40 J.90%+
Wichtigste NHL-Untertypen:
Follikuläres Lymphom (FL)20% (von NHL)65 J.85-90%
DLBCL35% (von NHL)70 J.65-75%
Kleine lymphozytische Leukämie/Lymphom (CLL/SLL)15% (von NHL)70 J.75%+
Burkitt-Lymphom2-3% (von NHL)50 J.80-90%
Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL)2-3% (von NHL)75 J.32%
MALT-Lymphom5-10% (von NHL)60 J.80-90%

Klassifikation nach Biologie (Prognose)

Indolent (langsames Wachstum, schlechtere Heilungsaussichten, aber lange Überlebenszeiten)

  • Follikuläres Lymphom, CLL/SLL, MALT

Aggressiv (schnelles Wachstum, bessere Heilungsaussichten mit moderner Chemotherapie)

  • DLBCL, Burkitt-Lymphom, Hodgkin-Lymphom

Differentielle Darstellung – Non-Hodgkin-Lymphome

Follikuläres Lymphom (FL)

Die aktuelle WHO-Klassifikation (WHO-HAEM-5) unterteilt follikuläre Lymphome in:

  • Klassischer Typ (cFL)
    entspricht früheren Graden 1, 2, 3A (indolent)
  • Follikuläres großzelliges B-Zell-Lymphom (FLBL)
    entspricht früherem Grad 3B (aggressiv)
  • FL mit ungewöhnlichen Charakteristika (uFL)
    neue provisorische Entität

Genetische Subtypen: 90% haben t(14;18)* mit BCL2-Rearrangement; seltener t(8;14) mit MYC-Translokation (schlechte Prognose); 70% Major Breakpoint Region (MBR)**, 10-15% minor breakpoint region (mbr)***.

* t(14;18) – kennzeichnet (vereinfacht dargestellt) eine Translokation zwischen Chromosom 8 und Chromosom 14. Vollständig ausgeschrieben würde es heißen t(8;14)(q24;q32), die Translokation ergänzt um die Bandenpositionen, die präzise cytogenetische Lokalisation q, die den Bruch in Bande q24 von Chromosom 8 (MYC-Gen) und Bande q32 von Chromosom 14 (IGH-Lokus) spezifizieren.

** Der MBR befindet sich im Switch-μ-Bereich (Sμ) des IGH-Lokus, kurz vor dem Konstanten-Region-Gen Cμ. Diese Region ist ein Ziel der klassenspezifischen Rekombination (Class Switch Recombination, CSR) in B-Zellen, was auf einen fehlgeleiteten physiologischen Prozess als Ursache der Translokation hindeutet.

*** Der mbr liegt ebenfalls im Sμ-Bereich, aber etwas upstream (5′) zur MBR und mit ca. 10–15 % an der t(8;14)-Translokationen beteiligt. Auch diese Region wird während der CSR angegriffen, jedoch seltener als die MBR.

In beiden Fällen (MBR und mbr) führt die Translokation dazu, dass das MYC-Gen (8q24) unter die Kontrolle der starken Enhancer des IGH-Lokus gerät, was zu einer konstitutiven Überexpression von MYC und damit zur unkontrollierten Zellproliferation führt. 

Die verbleibenden Fälle haben Bruchpunkte in anderen Switch-Regionen (z. B. Sα, Sγ) oder im JH-Bereich, was ebenfalls dazu führt, dass das MYC-Gen (8q24) unter die Kontrolle starker regulatorischer Elemente des IGH-Lokus gerät, was die konstitutive Überexpression von MYC und damit die Tumorentwicklung verursacht.

Lymphoplasmozytisches Lymphom – Waldenström-Makroglobulinämie

Das Lymphoplasmozytische Lymphom (LPL), auch Morbus Waldenström-Makroglobulinämie (WM) genannt, ist eine seltene, chronisch lymphoproliferative Erkrankung, die zur Gruppe der reifen B-Zellneoplasien gehört. 

Sie zeichnet sich durch eine lymphoplasmozytäre Infiltration des Knochenmarks, die Produktion eines monoklonalen IgM-Antikörpers (Paraprotein) und eine meist indolente, langsam fortschreitende Verlaufsform aus. 

Die Erkrankung tritt überwiegend bei älteren Erwachsenen auf (mittleres Diagnosealter: 65–72 Jahre), wobei Männer doppelt so häufig betroffen sind wie Frauen.

Klinisch-morphologische Merkmale

  • Histologisch zeigt das Lymphom ein dichtes, diffuses oder follikuläres Infiltrat aus kleinen Lymphozyten, plasmozytoiden Lymphozyten und Plasmazellen im Knochenmark und anderen Organen
  • Die Tumorzellen sind CD19+, CD20+, CD22+ (schwach), CD5–, CD10–, CD23–, CD103–, CD27+, FMC7+, CD38+, CD52+ und IgM+
  • BCL2 wird in ca. 98 % der Fälle exprimiert und stellt ein therapeutisches Ziel dar
  • Die Erhöhung des IgM-Spiegels führt zu erhöhter Blutviskosität, was zu Symptomen wie Kopfschmerzen, Schwindel, Seh- und Hörstörungen, Nasenbluten und Raynaud-Phänomen führen kann
  • Charakteristische Symptome umfassen: B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust), Anämie (Blässe, Schwäche), Thrombozytopenie (Blutungsneigung), Polyneuropathie (Kribbeln, Schmerzen in Extremitäten) und Kryoglobulinämie/Kälteagglutinin-Krankheit bei Kälteabhängigkeit der IgM-Aggregation
  • Komplikationen können Leichtkettenamyloidose (Organschädigung), Organinfiltration (Milz-, Lebervergrößerung), Infektionen durch Immunsuppression sein

Differenzialdiagnostik

Die Differenzialdiagnose umfasst andere Erkrankungen mit monoklonaler IgM-Produktion oder lymphoplasmozytärer Infiltration:

  • IgM-Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz (IgM-MGUS)
    IgM < 30 g/l, < 10 % Plasmazellen im Knochenmark, keine Symptome
    Progressionsrate: 1,5–2 % pro Jahr
  • Andere Non-Hodgkin-Lymphome:
    – Marginalzonen-Lymphom (MZL)
    Kann IgM- oder IgG-sekretierend sein, aber meist ohne Knochenmarkbeteiligung
    – Chronische lymphatische Leukämie (B-CLL)
    CD5+, CD23+, CD20+, IgM-positiv, aber meist ohne IgM-Paraprotein
    – Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)
    Aggressiver Verlauf, andere Immunphänotypik
  • Multiple Myelom (Plasmozytom)
    Osteolytische Läsionen, Hyperkalzämie, nur selten IgM-Sekretion
  • Hepatitis, HIV, rheumatoide Arthritis
    können sekundär IgM erhöhen
  • Andere IgM-LPL ohne Knochenmarkbeteiligung (nicht-Morbus-Waldenström-LPL): z. B.  IgG/IgA-LPL, nicht-sekretorische LPL (WHO 2022)

Diagnostische Methoden

Die Diagnose basiert auf einer Kombination aus klinischen, laborchemischen und molekulargenetischen Untersuchungen:

  • Serum- und Urin-Elektrophorese + Immunfixation
    Nachweis eines monoklonalen IgM-Proteins
  • Knochenmarkbiopsie
    Bestätigung der lymphoplasmozytären Infiltration (>10 % klonale Zellen)
  • Zytomorphologie
    Beurteilung des Blut- und Knochenmarkausstrichs
  • Immunphänotypisierung (Durchflusszytometrie)
    CD19+, CD20+, CD22+, CD27+, CD38+, CD52+, IgM+, CD5–, CD23–
  • Chromosomenanalyse
    Deletion des langen Arms von Chromosom 6 (del(6q)) bei ~50 %, 6p-Zugewinn, Zugewinne von Chromosomen 4, 8, 3, 18, Deletionen im langen Arm von Chromosom 13
  • FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung): Nachweis von del(6q), del(11q) (ATM), del(17p) (TP53) – letztere mit ungünstigem Verlauf
  • Molekulargenetik (NGS)
    – MYD88 L265P-Mutation: Bei ~90–95 % der WM-Patienten – diagnostisch hochspezifisch
    – CXCR4-S338X (WHIM-Variante)
    Bei ~30 % – assoziiert mit schlechterem Ansprechen auf Ibrutinib, aggressiverem Verlauf

Therapie

Die Therapie richtet sich nach Symptomen, Risiko, Alter, Allgemeinzustand und Genotyp:

  • Asymptomatische WM (Waldenström-Makroglobulinämie)
    Beobachtung („watch and wait“), Lebenserwartung vergleichbar mit Altersgruppe
  • Symptomatische WM – Erstlinientherapie
    Chemoimmuntherapie (CIT)
    – DRC (Dexamethason-Rituximab-Cyclophosphamid): Für ältere oder gebrechliche Patienten
    – BR (Bendamustin-Rituximab): Für fitte Patienten, schnelle Krankheitskontrolle
    BTK-Inhibitoren (BTKi)
    – Ibrutinib, Zanubrutinib: Erstlinienindikation, besonders bei Patienten mit MYD88 L265P
    nicht geeignet bei MYD88 WT / CXCR4 WT
    – Hohe Ansprechraten (>80 %), gute Verträglichkeit, kontinuierliche Therapie
  • Bortezomib-basierte Therapien
    (z. B.  Bortezomib-Rituximab) – Schnelle Kontrolle, für Patienten mit hoher Krankheitslast
  • Stammzelltransplantation
    Bei jungen, agilen Patienten mit rezidivierender Erkrankung (selten)

Prognose

  • Medianes Gesamtüberleben
    >10 Jahre (bei asymptomatischen Patienten sogar nahe der Normalbevölkerung)
  • Prognostische Faktoren
    Günstig: MYD88 L265P-Mutation, CXCR

Kleines lymphozytische Leukämie / Lymphom (CLL/SLL)

Dies ist eine homogene Entität (kein Subtyp im klassischen Sinne), aber mit prognostischen Subkategorien:

  • Mutated IGHV (~50%)
    bessere Prognose
  • Unmutated IGHV (~50%)
    schlechtere Prognose
  • Del(13q)
    günstiger Risikofaktor
  • Del(11q) / TP53-Mutation
    ungünstige Risikofaktoren
  • Del(17p) / TP53-Mutation
    sehr ungünstige Prognose
  • Complex Karyotype (≥3 Aberrationen)
    schlechter

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) und das kleinzellige B-Zell-Lymphom (SLL) werden gemäß der WHO-Klassifikation 2022 als eine gemeinsame Entität der indolenten B-Zell-Lymphome betrachtet. 

Beide Erkrankungen weisen ein identisches immunophänotypisches und histologisches Profil auf, unterscheiden sich jedoch klinisch durch den Ort der Beteiligung: Bei der CLL dominiert die leukämische Infiltration des peripheren Blutes und des Knochenmarks, während bei der SLL die extramedulläre Beteiligung von Lymphknoten, Milz oder anderen Organen im Vordergrund steht (Blutlymphozyten < 5 × 10⁹/L).

Klinische Merkmale

  • Häufigkeit
    Die CLL ist die häufigste leukämische Erkrankung in Deutschland mit einer Neuerkrankungsrate von ca. 5.600/Jahr
  • Medianes Erkrankungsalter
    72 Jahre (Männer), 76 Jahre (Frauen)
  • Symptome
    Viele Patienten sind asymptomatisch bei Diagnosestellung. Bei fortgeschrittener Erkrankung treten B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust), Lymphadenopathie, Hepato- und Splenomegalie, Zytopenien (Anämie, Thrombozytopenie) oder Autoimmunzytopenien auf
  • Blutausstrich
    Dominanz kleiner, reifer Lymphozyten mit dichtem, scholligem Chromatin, schmalen Zytoplasmasaum und Gumprecht’schen Kernschatten (typisch, aber nicht pathognomonisch)
  • Knochenmark
    Infiltration durch kleine Lymphozyten, oft mit Verlust der Keimzentren

Differenzialdiagnostik

Diagnostische Kriterien (nach IWCLL)

  • Dauerhafte Lymphozytose (> 3 Monate) mit ≥ 5 × 10⁹/L monoklonalen B-Zellen im peripheren Blut
  • Morphologisch: Vorherrschaft kleiner, reifer Lymphozyten im Blutausstrich
  • Immunphänotyp: CD5+, CD19+, CD23+, CD20(dim), CD79b(dim), CD200+, ROR1+; schwache/sIg, keine CD10, keine FMC7
  • Monoklonalität: Nachweis einer Leichtkettenrestriktion (kappa oder lambda) mittels CD19/Igκ oder CD19/Igγ

Differenzialdiagnosen

ErkrankungKriterien zur Abgrenzung
Monoklonale B-Zell-Lymphozytose (MBL)< 5 × 10⁹/L monoklonale B-Zellen, keine Symptome, keine Lymphknotenvergrößerung, keine Zytopenien
Mantelzelllymphom (MCL)t(11;14)(q13;q32), CD5+, aber CD23–, cyclin D1+, CD5+ Prolymphozyten > 15% (bei Prolymphozytischer Progression)
B-Zell prolymphozytische Leukämie (B-PLL)> 55% Prolymphozyten im Blut, CD5–, CD23–, CD20+, CD200–
Haarzellleukämie (HCL)„Haarzellen“ mit unregelmäßiger Zytoplasma-Struktur, CD103+, CD123+, CD25+, TRAP+, retikuläre Fibrose im Knochenmark
Richter-Transformation (CLL → DLBCL)Extramedulläre Lymphom-Progression (2–5% der Fälle), aggressiver Verlauf, DLBCL-Typ (zentroblastisch/immunoblastisch), CD30+, CD10+, BCL6+, BCL2–

Diagnostische Methoden

  • Zytomorphologie
    EDTA-Blut, obligat
  • Immunphänotypisierung
    EDTA oder Heparin
    Matutes-Score zur Klassifikation
  • FISH
    Standardpanel
    del(13q), del(11q), +12, del(17p), IGH-Rearrangements (z. B.  t(11;14), t(14;18))
  • Chromosomenanalyse
    Heparin-Blut; komplexer Karyotyp (≥3 Aberrationen) ist prognostisch ungünstig
  • Molekulargenetik
    IGHV-Mutationsstatus (unmutiert = ungünstig), TP53, ATM, NOTCH1, SF3B1-Mutationen
  • MRD-Nachweis
    Sensitivität ≥ 10⁻⁴; wichtig für Therapieüberwachung

Prognose

Die Prognose ist hochgradig heterogen und wird durch mehrere Faktoren bestimmt:

  • IGHV-Mutationsstatus: Unmutiert (U-CLL) = ungünstig
  • Hypermutiert (H-CLL) = günstig
  • Chromosomale Aberrationen (FISH):
    – del(17p): Ungünstig, TP53-Veränderung → Therapieresistenz.
    – del(11q): Ungünstig, oft mit Lymphadenopathie.
  • Komplexer Karyotyp
    Unabhängiger prognostischer Faktor (ungünstig). 
  • Molekulargenetik
    NOTCH1, SF3B1, BIRC3-Mutationen → ungünstig, besonders bei Rezidiv
  • CLL-IPI (International Prognostic Index)
    Berücksichtigt Alter, Binet-Stadium, β₂-Mikroglobulin, IGHV, del(17p), TP53-Mutation
    Wertig für PFS (progressionsfreien Überleben), weniger für OS (Gesamtüberleben) unter zielgerichteter Therapie

Therapie

Die Therapie ist abhängig vom Behandlungsbedarf, Prognosefaktoren und Patientenprofil. 

Indikation zur Therapie (nach iwCLL/Onkopedia)

  • Symptome: B-Symptome, Zytopenien, Fortschreiten der Lymphadenopathie
  • Laborkriterien: Lymphozyten > 30 × 10⁹/L, Zellverdoppelungszeit < 12 Monate, progressive Zytopenien

Behandlungsoptionen

  • Zielgerichtete Therapien (Primärtherapie)
    – Ibrutinib (BTK-Inhibitor)
    Standard bei TP53-Veränderungen oder unmutiertem IGHV
    – Venetoclax (BCL-2-Inhibitor)
    Kombination mit Obinutuzumab
    besonders bei del(17p) oder TP53-Mutation
  • Kombinationstherapie (für fitere Patienten)
    – Obinutuzumab + Chlorambucil oder FCR (Fludarabin, Cyclophosphamid, Rituximab)
    nur bei günstigem Risiko (hypermutiert, keine TP53-Veränderung)

Marginalzonen-Lymphome

Marginalzonen-Lymphome (MZL) sind eine Gruppe indolenter B-Zell-Lymphome, die sich nach ihrem primären Lokalisationsteil in drei Hauptsubtypen unterteilen:

  • extranodales MZL (MALT-Lymphom)
  • nodales MZL (nMZL)
  • splenisches MZL (SMZL)

Alle drei Subtypen gehen von reifzelligem B-Zell-Gewebe aus, zeigen aber unterschiedliche klinische, genetische und therapeutische Merkmale. 

Extranodales Marginalzonen-Lymphom (MALT-Lymphom)

  • Ursprung
    Primär in nicht-lymphatischen Organen (z. B. Magen, Speicheldrüsen, Auge, Haut, Lunge)
  • Häufigkeit
    ca. 8% aller Lymphome, mit Magen als häufigster Lokalisation (30–35%)
  • Pathogenese
    Häufig assoziiert mit chronischer Antigenstimulation durch Helicobacter pylori-Infektion (Magen)
    oder Autoimmunerkrankungen (z. B.  Sjögren-Syndrom, Hashimoto-Thyreoiditis)

Differenzialdiagnostik

  • Abzugrenzen von diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), follikulärem Lymphom und chronischer lymphatischer Leukämie (CLL)
  • Klassische lymphoepitheliale Läsionen mit Invasion des Epithels durch klonale B-Zellen sind charakteristisch

Diagnosemethodik

  • Histologische Untersuchung des betroffenen Organs (z. B. Magenbiopsie)
  • Gastroskopie, Koloskopie, Ultraschall, PET-CT (bei Staging)
  • Immunhistochemie: CD20+, CD79a+, CD10–, CD5–, CD23–

Therapie und Prognose

  • Erstlinie: Antibiotika-Eradikation von H. pylori (Remissionsraten bis zu 80%)
  • Bei Nichtansprechen oder extragastrischen MALT-Lymphomen: Strahlentherapie (24 Gy) oder Systemtherapie (z.B.  Rituximab + Bendamustin, Rituximab + Chlorambucil)
  • Zanubrutinib (BTK-Inhibitor) als neuer Ansatz bei Rezidiv, bzw. Refraktärkeit

Nodales Marginalzonen-Lymphom (nMZL)

Das Nodales Marginalzonen-Lymphom ist ein mit ca. 0,5–1% aller Lymphome und 10% aller MZL seltenes, indolentes B-Zell-Lymphom, das primär in Lymphknoten, ohne extranodalen oder splenischen Befall auftritt.
Es gehört zur Gruppe der Marginalzonenlymphome (MZL), die auch das extranodale (MALT-Lymphom) und das splenische Marginalzonenlymphom umfasst.

Klinische Merkmale

  • Ähnlich dem follikulären Lymphom
    fortgeschrittenes Stadium bei Diagnosestellung, Lymphknotenvergrößerungen, Knochenmarkbeteiligung (ca.  30%)

Differenzierung vom splenischen und extranodalen MZL

  • nMZL
    Der primäre Befall betrifft nur die Lymphknoten
    Es liegt kein Befall der Milz (splenisch) und kein extranodaler Befall (z. B.  Magen, Speicheldrüse, Auge) vor
  • Splenisches MZL
    Befall der Milz, oft mit Knochenmarkinfiltration und leukämischer Beteiligung des peripheren Blutes
  • Extranodales MZL (MALT-Lymphom)
    Beginnt in nicht-lymphatischen Organen (z. B.  Magen, Speicheldrüse, Auge) und zeigt oft eine Assoziation mit chronischen Entzündungen (z. B. Helicobacter pylori, Sjögren-Syndrom)

Differenzierung von anderen indolenten B-Zell-Lymphomen

  • Follikuläres Lymphom (FL)
    Ähnliches klinisches Bild und Behandlungsansatz, aber histologisch unterschiedliche Zellstruktur (follikuläre Architektur bei FL, marginalzonenähnliche Struktur bei nMZL)
  • Lymphoplasmazytisches Lymphom
    Kann klinisch und histologisch überlappende Merkmale aufweisen; Differenzierung durch spezifische Immunphänotypen (z. B. Ausfall von CD5, CD10, CD23 bei nMZL, aber Ausprägung von Plasmazellmarkern bei LPL)
  • Reife B-Zell-Lymphome
    Differenzierung mittels Immunhistochemie (z. B. CD20+, CD5–, CD10–, CD23–, typisch für nMZL)

Diagnosemethodik

  • Histologische Diagnose durch Lymphknotenbiopsie (Ausschlussdiagnose)
  • Staging nach Ann-Arbor-Klassifikation
  • PET-CT, Knochenmarkbiopsie, Blutbild, Lungenfunktionstests, EKG/Herz-Echo (vor Therapie)

Therapie

  • Erstlinie
    Rituximab + Chemotherapie (z. B.  Bendamustin, CVP, CHOP)
  • Rituximab-Erhaltungstherapie (2 Jahre) zeigt verlängertes progressionsfreies Überleben
  • Bei Rezidiv: 
    erneute Rituximab/Chemotherapie, Hochdosis-Therapie mit autologer Stammzelltransplantation (bei Frührezidiven)
  • Bei refraktärer Erkrankung
    BTK-Inhibitoren (Ibrutinib, Zanubrutinib) oder PI3K-Inhibitoren (Idelalisib, Copanlisib)

Splenisches Marginalzonen-Lymphom (SMZL)

Das Splenisches Marginalzonen-Lymphom (SMZL) ist eine mit ca. 1–2% aller Lymphome; und ca.  2% aller MZL, seltene, indolente B-Zell-Neoplasie, die sich primär in der Milz manifestiert und häufig mit einer Beteiligung des Knochenmarks und des peripheren Bluts einhergeht. 
Die Differenzialdiagnose ist aufgrund der fehlenden spezifischen zellulären Marker schwierig und erfordert eine multimodale Diagnostik.

Klinische Merkmale

  • Typisch sind Splenomegalie, Knochenmarkinfiltration und variable leukämische Beteiligung des peripheren Bluts
    Eine generalisierte Lymphadenopathie ist selten

Zytomorphologie

  • Im peripheren Blut finden sich lymphatische Zellen mit kurzen, polar angeordneten Villi, plasmozytoide Lymphozyten und unauffällige Lymphozyten.  Die Zellen zeigen eine reifzellige, villöse Morphologie

Histologie

  • Die Milz zeigt einen Befall der weißen und roten Pulpa, wobei die weiße Pulpa typischerweise erweitert ist. Im Knochenmark zeigen sich mikronoduläre Infiltrate von atypischen Lymphozyten

Immunphänotyp

Die Tumorzellen exprimieren Pan-B-Zell-Antigene (CD19, CD20, CD22, CD79a), sIgM/IgD und FMC7, sind aber negativ für CD5, CD10, CD23, CD43, CD103, Cyclin D1 und Annexin A1. 
Die Fehl-Expression von CD5 ist entscheidend zur Differenzierung von der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) und dem Mantelzell-Lymphom (MCL)

Zytogenetik und molekulare Marker

  • Deletion 7q: In ca. 30–40% der Fälle nachweisbar – ein charakteristisches, aber nicht spezifisches Merkmal
  • Trisomie 3q und Zugewinne von 1q, 8q, 12q, 18 sind häufig
  • Molekulargenetische Veränderungen: Mutationen in NOTCH2 (10–25%), KLF2 (10–40%), TP53 und MYD88 sind häufig und assoziiert mit ungünstigerem Verlauf.
  • Keine charakteristische Translokation wie beim follikulären Lymphom (t(14;18)) oder Mantelzell-Lymphom (t(11;14))

Differenzialdiagnostik

  • Splenisches B-Zell-Lymphom/Leukämie mit prominenten Nucleoli (SBLPN): Mutationen in MAP2K1, spezifische Zellmorphologie
  • Chronische lymphatische Leukämie (CLL): CD5-positiv, CD23-positiv, Zellmorphologie anders
  • Mantelzell-Lymphom (MCL): CD5-positiv, Cyclin D1-positiv, t(11;14) vorhanden
  • Haarzellleukämie (HZL): BRAF V600E-Mutation, „Haarzellen“ im Blut, CD11c-positiv
  • Lymphoplasmozytisches Lymphom (LPL): MYD88 L265P-Mutation, CXCR4-Mutation, IgM-Makroglobulinämie
  • Splenisches diffus kleinzelliges B-Zell-Lymphom der roten Pulpa (SDRPL): Histologisch anders, häufiger Beteiligung der roten Pulpa

Diagnosemethodik

  • Periphere Lymphozytentypisierung, Knochenmarkbiopsie, Splenektomiepräparat (selten)
  • Immunphänotyp: CD20+, CD79a+, sIgM/IgD+, CD5–, CD10–, CD23–, CD43–, Annexin A1–, Cyclin D1–.
  • Ki67-Färbung: Targetoides Muster (charakteristisch)
  • Molekulargenetik: NOTCH2- (10–25%) und KLF2- (10–40%) Mutationen → ungünstigerer Verlauf
  • Milzhistologie

Therapie und Prognose

  • Therapieindikation
    Nur bei Zytopenien (Hb <10 g/dl, Thrombozyten <80 000, Neutrophile <1000) oder symptomatischer Splenomegalie
  • Therapieoptionen
    – Splenektomie (gleichwertige Option).
    – Rituximab-Monotherapie
    – oder Rituximab + Bendamustin.
  • Medianes Gesamtüberleben >10 Jahre
    POD24 (Progression innerhalb von 24 Monaten) → medianes Überleben 3–5 Jahre

Primär kutane Lymphome (CL)

Primär kutane Lymphome (CL) sind eine heterogene Gruppe von lymphoproliferativen Erkrankungen der Haut, die sich durch isolierten Hautbefall ohne systemische Beteiligung auszeichnen. Sie machen etwa 70 % der kutanen Lymphome aus (T-Zell-Lymphome) und 25 % (B-Zell-Lymphome), wobei die restlichen 5 % seltene Formen umfassen.  Die Erkrankung tritt vorwiegend im mittleren bis höheren Alter auf, mit einer jährlichen Inzidenz von etwa 1.000 Neuerkrankungen in Deutschland. 

Klinisch-morphologische Merkmale

  • Häufigste Form: Mycosis fungoides (MF)
    beginnt typischerweise mit erythematösen Plaques, die sich zu schuppenden, verdickten Läsionen entwickeln („Cigarette paper“-Plaques)
    Später können Tumorknoten und eine generalisierte Beteiligung auftreten
  • Primär kutanes B-Zell-Lymphom (CBCL)
    – Follikuläres Lymphom: Solitäre oder wenige, glatte, rote bis braunrote Plaques am Rumpf, Gesicht oder Kopf. Klinisch oft symptomlos
    – Marginalzonenlymphom: Multiple Papeln oder Plaques, oft am Bein
    – Sézary-Syndrom: Generalisierte Erythrodermie, Lymphadenopathie, Juckreiz, Pseudopapillome, CD4+/CD56+-T-Zellen im Blut

Differenzialdiagnose

  • Klinisch
    Psoriasis, atopisches Ekzem, chronische Kontaktdermatitis, Lichen planus, Lupus erythematodes, Hauttuberkulose, Mycosis fungoides vs. Pityriasis rubra pilaris
  • Histologisch
    Pseudolymphome (z. B. Lymphadenosis cutis benigna), benignes Lymphozyteninfiltrat, reaktive Lymphadenopathie, Cutis laxa, Granulomatous slack skin, Subkutanes pannikulitisartiges Lymphom
  • Spezifische Differenzialdiagnosen bei CBCL
    Primär kutanes follikuläres Lymphom vs. reaktive Keimzentren, Marginalzonenlymphom vs. chronische Entzündung, diffus-großzelliges Lymphom vs. malignes Melanom, Hodgkin-Lymphom, Karzinom

Diagnostische Methoden

  • Klinische Untersuchung
    Ausführliche Anamnese, Haut- und Lymphknotenuntersuchung
  • Histologie
    Biopsie mit mehreren Ebenen, bevorzugt bei nicht-erodierten Läsionen
  • Immunhistochemie
    CD20, CD79a (B-Zellen), CD3, CD4, CD5, CD7 (T-Zellen), CD30 (für CD30+-Erkrankungen), Bcl-2, Bcl-6, CD10
  • Molekularbiologie
    – PCR für klonale Immunglobulin-Gene (IGK, IGH) – Nachweis einer klonalen Tumorzellpopulation
    – FISH oder Cytogenetik
    t(14;18)(q32;q21) bei follikulärem Lymphom (nur in ca. 30–50 % der primär kutanen Fälle)
  • Staging – TNM-Klassifikation (ISCL/EORTC):
    – T – Größe und Ausdehnung der Hautläsionen (T1–T4)
    – N – Lymphknotenbefall (N0–N3)
    – M – Systemischer Befall (M0–M1)
  • Bildgebung
    PET/CT zur Detektion von subklinischem Befall (empfohlen bei höherem Stadium)
  • Knochenmarkbiopsie
    Bei Verdacht auf systemische Ausbreitung (z. B. bei diffus-großzelligem Lymphom)

Therapie

  • Lokal begrenzte Läsionen (Stadium I/II)
    – Strahlentherapie: Dauerhafte lokale Tumorkontrolle bei 90–100 % der CTCL- und 95–100 % der CBCL-Fälle
    – Topische Therapie: Nitrogenmustard (Mechlorethamin), Bexarotene-Gel (für MF), Imiquimod, Corticosteroide
  • Multiplikative oder lokal fortgeschrittene Läsionen
    – Phototherapie: UVB, PUVA (für MF)
  • Systemische Therapie
    – Rituximab (Anti-CD20-Antikörper): Standard bei B-Zell-Lymphomen (R-CHOP, R-CVP)
    – CHOP-Schema (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) oder R-CHOP bei aggressiven Formen
    – Brentuximab vedotin (CD30+)
  • Prophylaxe bei Sézary-Syndrom: Systemische Therapie, z. B. Methotrexat, Bexarotene, Alemtuzumab. 
  • Studienbasierte Therapie: Bei frühen Läsionen („low burden“) kann eine „wait and see“-Strategie mit Rituximab (RESORT-Studie) überlegen sein gegenüber Beobachtung

Prognose

  • Gute Prognose (>5 Jahre Überlebenszeit)
    – Mycosis fungoides (frühe Stadien), primär kutanes follikuläres B-Zell-Lymphom, Marginalzonenlymphom, Lymphomatoide Papulose, Pagetoide Retikulose.
    – 5-Jahres-Überlebensrate: bis zu 95 % bei follikulärem Lymphom ohne Knochenmarkbeteiligung
  • Mittlere Prognose (2–5 Jahre)
    Sézary-Syndrom, follikulotrope MF, diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom (andere Typen)
  • Schlechte Prognose (<2 Jahre)
    Intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom, gamma/delta-T-Zell-Lymphom, CD4+/CD56+-Neoplasie, NK/T-Zell-Lymphom
  • Prognostische Faktoren
    Lokalisation am Bein (schlechtere Prognose), Knochenmarkinfiltration, Bcl-2-Expression, t(14;18)-Negativität, hohe LDH, CD56-Positivität

Hinweis: Die Prognose hat sich durch moderne Therapien (z. B. Rituximab, Immuntherapien) deutlich verbessert, jedoch fehlen aktuelle, großskalige Statistiken, die diese Entwicklungen vollständig widerspiegeln.  Die Klonalitätsanalyse ist ein wichtiger prognostischer Faktor, der in älteren Studien noch nicht berücksichtigt wurde.

Primär duodenales B-Zell-Lymphom (MALT-Typ)

Ein primär duodenales B-Zell-Lymphom des mukosa-assoziierten lymphatischen Gewebes (MALT-Lymphom) ist eine seltene Form des malignen Non-Hodgkin-Lymphoms, das sich im Duodenum entwickelt. Es entsteht aus B-Zellen und wächst auf Kosten des lymphoiden Gewebes der Schleimhäute.
Obwohl es selten ist, gehört es zu den häufigeren extranodalen Lymphomen, wobei der Magen die häufigste Lokalisation ist, gefolgt vom Duodenum und anderen gastrointestinalen Regionen.

MALT-Lymphome sind insgesamt selten und machen etwa 7–8 % aller neu diagnostizierten Non-Hodgkin-Lymphome aus.  Der Magen ist die häufigste Lokalisation (30–60 % der MALT-Lymphome), während das Duodenum deutlich seltener betroffen ist. 

Laut aktuellen Leitlinien und Studien finden sich MALT-Lymphome im gesamten gastrointestinalen Trakt nur in etwa 5 % der Fälle, wobei der überwiegende Teil im Magen lokalisiert ist.

Spezifische Daten zur Inzidenz im Duodenum liegen nicht vor, aber es wird als seltenste Lokalisation im Dünndarm angesehen. Schätzungen zufolge entfallen nur etwa 3 % aller MALT-Lymphome auf den Intestinaltrakt, und davon ist der duodenale Anteil minimal. 

Die Inzidenz aller MALT-Lymphome liegt bei etwa 1 Fall pro 313.000 Personen pro Jahr, mit einem mittleren Erkrankungsalter von 65 Jahren.

Eine leichte weibliche Prädominanz wird beschrieben, im Gegensatz zu Magenlymphomen, die eher Männer betreffen.

Ein primär duodenales MALT-Lymphom ist eine indolente, meist lokal begrenzte Erkrankung, die durch H. pylori-Eradikation therapiert werden kann. Die Diagnose erfordert eine histologische und immunhistochemische Bestätigung, ergänzt durch molekularbiologische und bildgebende Verfahren.

Klinische Merkmale

  • Symptome
    Häufig unspezifisch, wie Mattigkeit, Gewichtsverlust, abdominelle Schmerzen, Übelkeit oder Blutungen aus dem oberen Gastrointestinaltrakt
    In einigen Fällen kann es zu obstruktiven Symptomen kommen, wenn das Lymphom die Darmwand infiltriert oder eine Stenose verursacht
  • Klinisches Bild: Die Erkrankung verläuft meist indolent, aber bei Progression kann es zu einer Transformation in ein diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) kommen. Dies wird als eine klinisch ungünstige Entwicklung gewertet

Differenzialdiagnostik

Differenzialdiagnosen umfassen:

  • Benigne entzündliche Erkrankungen des Duodenums (z. B.  chronische Enteritis, Crohn-Krankheit)
  • Maligne Tumoren des Duodenums (z. B.  Adenokarzinom, GIST)
  • Andere Non-Hodgkin-Lymphome (z. B.  DLBCL, folliculäres Lymphom)
  • Infektionen (z. B. Helicobacter pylori-assozierte Gastritis, auch bei MALT-Lymphomen des Duodenums relevant)
  • Autoimmunerkrankungen (z. B. Zöliakie, Autoimmunenteritis) 

Diagnostische Methoden

  • Endoskopie mit Biopsie
    Die Histologie zeigt eine infiltrierende Lymphozytenpopulation in der Mukosa und Submukosa, oft mit Mantelzonen-ähnlicher Struktur
  • Immunhistochemie
    Bestätigt die B-Zell-Genese: CD20+, CD79a+, PAX5+, CD10–, BCL2+, MUM1–.  CD5– und CD23– helfen, von CLL/SLL abzugrenzen
  • Klonalitätsanalyse
    Nachweis einer B-Zell-Klonalität (z. B.  durch PCR für IgH-Genrearrangements)
  • Molekularbiologische Untersuchungen
    – FISH
    Ausschluss von Translokationen wie t(11;18)(q21;q21) (BIRC3-MALT1), die mit Therapieresistenz assoziiert sind
    – Genexpressionsprofil:
    Subklassifikation nach COO (Cell of Origin) – GCB-ähnlich oder ABC-ähnlich – hat prognostische Relevanz
  • Bildgebung
    – CT- oder MRT-Abdomen zur Stadieneinteilung
    – FDG-PET/CT wird bei Verdacht auf fortgeschrittenes Stadium oder Transformation empfohlen, da MALT-Lymphome oft niedrige FDG-Avidität aufweisen

Therapie

  • Erste Wahl bei isolierter duodenaler Beteiligung und Nachweis von H. pylori: Antibiotikatherapie zur Eradikation, was in bis zu 50–70% der Fälle zu einer vollständigen Remission führt 
  • Bei negativem H. pylori-Status oder Therapieresistenz
    – Strahlentherapie bei lokal begrenzten Läsionen (z. B. im Duodenum) sehr wirksam, mit hohen Remissionsraten
    – Chemotherapie bei fortgeschrittenem Stadium oder Transformation in DLBCL: R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison).
    – Neue Therapien bei rezidivierendem oder refraktärem Verlauf: 
    – – BTK-Inhibitoren (z. B.  Ibrutinib)
    – – BCL2-Inhibitoren (z. B. Venetoclax), besonders bei H. pylori-negativen oder t(11;18)-positiven Fällen. 
  • Chirurgie nur bei Komplikationen wie Blutung oder Perforation indiziert, nicht als kurative Therapie. 

Prognose

Die Prognose ist gut bei früher Diagnose und Therapieanspruch, wird jedoch bei Transformation oder spezifischen genetischen Marker ungünstig.

  • Günstig bei isolierter, H. pylori-positiver Läsion – 10-Jahres-Überlebensrate > 75%.
  • Ungünstiger bei Transformation in DLBCL – verschlechtert sich deutlich; erfordert aggressive Therapie. 
  • Faktoren für ungünstige Prognose:
    • t(11;18)(q21;q21)-Translokation
    • CD5-Expression
    • Lokalisation außerhalb des Magens (z. B.  Duodenum)
    • Stadium III/IV
    • Erhöhtes LDH
    • Zahl der extranodalen Organe (nach IPI) 

Klinisch-morphologische Merkmale

  • Morphologie
    Infiltration der Mukosa und Submukosa durch kleine bis mittelgroße Lymphozyten mit zentrizentrischer Zellkernform, gute Differenzierung, niedrige Proliferationsrate (Ki-67 < 10%)
  • Immunophänotyp
    CD20+, CD79a+, CD10–, BCL2+, MUM1–, CD5–, CD23–
  • Genetik
    t(11;18)(q21;q21) in 20–40% der Fälle, t(1;14)(p22;q32) selten, BCL10-Translokationen möglich

Diffus Großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)

Das Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) ist die häufigste Form des Non-Hodgkin-Lymphoms bei Erwachsenen und zeichnet sich durch eine aggressive klinische Verlaufsform aus. 
Es entsteht aus reifen B-Zellen und wird in der aktuellen WHO-Klassifikation (WHO-HAEM5) und der International Consensus Classification (ICC) als DLBCL, NOS (nicht anderweitig klassifiziert) definiert, wobei eine Unterteilung in molekulare Subtypen empfohlen wird.

Molekulare Subtypen (Cell of Origin, COO)

  • GCB-DLBCL (germinal center B-cell-like)
    Ähnelt der Entwicklung von B-Zellen im Keimzentrum
    Weist eine bessere Prognose auf mit einem 5-Jahres-progressionsfreien Überleben von 70–80%
  • ABC-DLBCL (activated B-cell-like)
    Ähnelt aktivierten B-Zellen außerhalb des Keimzentrums
    Geprägt durch eine ungünstigere Prognose mit einem 5-Jahres-progressionsfreien Überleben von 40–50%
  • 10–15% der Fälle können derzeit keinem Subtyp zugeordnet werden

Klinische Merkmale

  • Hauptmanifestationsorte
    Lymphknoten, Milz, Knochenmark, extranodale Organe (z. B. Gastrointestinaltrakt, Haut)
  • B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust) sind häufig
  • Prognosefaktoren
    Alter >60 Jahre, fortgeschrittenes Stadium (III–IV), erhöhte LDH, hoher IPI-Score, große Tumormasse (Bulk >7,5 cm), Knochenmarkinfiltration, männliches Geschlecht, Vitamin-D-Mangel

Differenzialdiagnostische Abgrenzung

DLBCL, NOS muss von anderen großzelligen B-Zell-Lymphomen abgegrenzt werden, darunter:

  • Hochmaligne B-Zell-Lymphome (HGBL) mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Rearrangements
    („Double-Hit“- oder „Triple-Hit“-Lymphome), die als eigenständige Entitäten gelten
  • Großzelliges B-Zell-Lymphom mit IRF4-Rearrangement (definitive Entität)
  • Primäres DLBCL des Zentralnervensystems, des Hodens oder der Vitroretina
  • EBV-positives DLBCL, KSHV/HHV8-positives DLBCL, fibrinassoziiertes DLBCL und HGBL mit 11q-Aberration

Diagnostische Kriterien

Die Standarddiagnostik umfasst:

  • Histopathologische Untersuchung eines Lymphknotenbiopsats
  • Immunhistochemie mit Markerpanel (CD20, CD10, BCL6, MUM1, CD5, CD30, MYC, BCL2)
  • Genexpressionsanalyse zur Bestimmung des COO-Subtyps (Goldstandard, aber keine Regelleistung der Krankenkassen)
  • Zytogenetik und molekulargenetische Analysen (MYC-, BCL2-, BCL6-Translokationen, Mutationen in EZH2, MYD88, CARD11, CREBBP)
  • Bildgebung (CT, PET-CT) und Knochenmarkuntersuchung zum Staging

Therapie und Prognose

  • Erstlinientherapie
    R-CHOP-Schema (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) für Patienten mit niedrigem bis intermediärem Risiko
  • Alternativen
    Pola-R-CHP (mit Polatuzumab-Vedotin) bei intermediärem bis hohem Risiko
  • Rezidiv/Refraktär
    CAR-T-Zelltherapie (z. B.  Tisagenlecleucel, Axicabtagen-ciloleucel), Bispezifische Antikörper (Epcoritamab, Glofitamab, Odronextamab), Loncastuximab tesirin oder autologe Stammzelltransplantation

Unbehandelt verläuft DLBCL rasch letal, doch mit modernen Therapien erreichen bis zu 70% der Patienten Heilung.

Primär mediastinales B-Zell-Lymphom (pMBCL)

Primär mediastinales B-Zell-Lymphom (PMBCL) ist eine seltene, aggressive Unterform der Non-Hodgkin-Lymphome (NHL), die ca.  2–4 % aller NHL ausmacht und vor allem junge Frauen im Alter von durchschnittlich 30–40 Jahren betrifft (medianes Erkrankungsalter etwa 35 Jahre).

Ursprünglich als Subtyp des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL) klassifiziert, wird es seit 2001 in der WHO-Klassifikation als eigenständige Entität geführt, da es sich durch spezifische klinische, pathologische und molekulare Merkmale abgrenzt. 

Klinische Präsentation

PMBCL entsteht im vorderen Mediastinum (zwischen den Lungen, hinter dem Brustbein) und führt durch das lokale invasive Wachstum zu typischen Symptomen wie:

  • Obere Einflussstauung (z. B.  sichtbare Vene der Thoraxwand),
  • Atemwegskompression oder -obstruktion,
  • Ösophagus-Einengung,
  • Perikardtamponade,
  • Thrombosen der zervikalen Venen,
  • Pleuraergüsse,
  • Tumorlyse-Syndrom (selten).

Laborchemisch finden sich häufig eine erhöhte Laktatdehydrogenase (LDH) und B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust) bei etwa der Hälfte der Patienten. 

Pathogenese und Diagnostik

Molekular unterscheidet sich PMBCL deutlich von anderen DLBCL-Subtypen:

  • Konstitutive Aktivierung des NF-κB- und JAK/STAT-Signalwegs
  • Häufige Amplifikation des 9p24.1-Locus mit Überexpression von PD-L1 und PD-L2 – ein zentraler Grund für die Wirksamkeit von PD-1-Inhibitoren wie Pembrolizumab und Nivolumab
  • CD30-Positivität (ähnlich wie beim klassischen Hodgkin-Lymphom)
  • Keine Immunglobuline (im Gegensatz zu anderen B-Zell-Lymphomen)
  • Ähnlichkeit zu Reed-Sternberg-Zellen des klassischen Hodgkin-Lymphoms (cHL), was die Diagnostik erschwert

Die Diagnose basiert auf einer Lymphknotenbiopsie mit histologischer, immunhistochemischer und molekularbiologischer Analyse.
Circulating tumor DNA (ctDNA) wird als neuer Biomarker in der Diagnostik und Verlaufskontrolle untersucht. 

Therapie und Prognose

  • Erstlinientherapie
    Kombination aus R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) und Bestrahlung des Mediastinums
    oft ergänzt durch Etoposid (z. B.  R-CHOP-Plus-Bezugsprogramme).
  • Rezidiv/Refraktär
    PD-1-Inhibitoren (z. B. Pembrolizumab, Nivolumab) sind etabliert und zulassungsreif
    Brentuximab Vedotin (Anti-CD30-Antikörper-Wirkstoff-Konjugat) und CAR-T-Zell-Therapien (z. B.  Axicabtagen Ciloleucel) bieten vielversprechende Optionen in der Zweit- und Drittlinie
  • Langzeitremission
    Bei initialer Therapie ist die Überlebensrate über 90 %
    schlechte Prognose bei Rezidiv oder Refraktärität 

Differenzialdiagnostik

Wichtige Differenzialdiagnosen sind:

  • Klassisches Hodgkin-Lymphom (ähnliche molekulare Profile, aber andere Zelltypen)
  • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL, NOS)
  • High-Grade B-Cell-Lymphom (HGBL) mit MYC- und BCL2-Rearrangement („Double-Hit-Lymphom“)
  • Thymuskarzinom oder Thymom (insbesondere im Mediastinum)
  • Lymphknotenmetastasen anderer Tumoren (z. B.  Bronchialkarzinom)

Die Abgrenzung erfolgt durch Immunhistochemie, zytogenetische Untersuchungen (z. B.  FISH für 9p24.1-Amplifikation) und Transkriptom-Analysen.

PMBCL ist eine seltenes, aber gut behandelbares, aggressives B-Zell-Lymphom mit charakteristischer Lokalisation im Mediastinum, typischen klinischen Symptomen und einem spezifischen molekularen Profil, das zielgerichtete Therapien wie PD-1-Inhibitoren und CAR-T-Zellen ermöglicht.

Burkitt-Lymphom (BL)

Das Burkitt-Lymphom (BL) ist ein hochmalignes, aggressives B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom mit außerordentlich hoher Zellteilungsrate und einer fast 100 %igen Proliferationsrate.

Klinische Merkmale

Morphologisch zeigt es ein diffuses, rein blastäres Infiltrat aus mittelgroßen Zellen mit runden, basophilen Kernen, mehreren Nucleoli und einem charakteristischen, basophilen Zytoplasma mit Vakuolisierung.  Ein typisches histologisches Merkmal ist das „Sternenhimmel“-Muster, erzeugt durch helle Makrophagen, die apoptotische Tumorzellen phagozytieren.  Klinisch unterscheidet man drei Varianten:

  • Endemisches BL: Häufig in Afrika, Brasilien und Papua-Neuguinea; meist im Kiefer oder Gesichtsknochen manifest, meist bei Kindern.  >95 % EBV-assoziert
  • Sporadisches BL: Weltweit, vor allem bei Kindern und jungen Erwachsenen; typisch abdominelle Manifestation (Ileozäkalklappe, Mesenterium), kann zu Darmverschluss führen.  ~20 % EBV-assoziert
  • Immundefizienz-assoziiertes BL: Häufig bei HIV-Infektion (AIDS-definierende Erkrankung), mit nodaler Beteiligung und Knochenmarkinfiltration

Differenzialdiagnostik

  • Hochgradiges B-Zell-Lymphom (HGBL) mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Translokationen
    („Double-Hit“-Lymphom)
    überschneidet klinisch und biologisch stark mit BL
    schlechtere Prognose
  • Akute lymphatische Leukämie (ALL) L3-Form
    (Burkitt-Leukämie), wenn Knochenmarkbeteiligung >25 % vorliegt
  • Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)
    insbesondere bei MYC-Rearrangement, aber ohne die typische Genetik und Morphologie des BL
  • Lymphoproliferative Erkrankungen bei immunsupprimierten Patienten 
    (z. B.  nach Transplantation)
    könne ähnliche EBV-assozierte Muster aufweisen

Diagnostische Methoden

  • Zytomorphologie
    Knochenmarkausstrich und Gewebebiopsie zeigen charakteristische blastäre Zellen mit „Sternenhimmel“-Muster
  • Immunphänotypisierung
    Positiv für CD19, CD20, CD10, CD38, CD43, CD81, FMC-7, MYC
    Negativ für BCL2, CD44, TdT, CD34
  • Chromosomenanalyse
    Nachweis der Translokation t(8;14)(q24;q32) (85 %), seltener t(2;8) oder t(8;22)
  • FISH
    Standardmäßig MYC-Rearrangement (mit IGH::MYC* oder MYC-unabhängiger Sonde) nachweisen.  11q23/11q24-Sonde hilft bei Abgrenzung gegen HGBL11q
    * Molekulargenetische Schreibweise „::“, um eine Genfusion oder Rearrangement zu symbolisieren;
    hier die Fusion des MYC-Onkogens mit dem IGH-Gen
  • Molekulargenetik: Mutationen in ID3, MYC, TP53, FOXO1 (besonders bei EBV-negativem BL)
  • Bildgebung: PET-CT (hohe FDG-Aufnahme), MRT bei ZNS-Beteiligung
  • Liquoruntersuchung: Aufgrund hoher ZNS-Beteiligungswahrscheinlichkeit obligat
  • LDH-Spiegel: >500 U/L ist ein Risikofaktor

Therapie

Die Behandlung ist notfallmäßig einzuleiten:

  • Erstlinientherapie
    Intensive, kurze Chemotherapie mit Rituximab
    (z. B.  R-CODOX-M/R-IVAC oder GMALL-B-ALL/NHL-Protokoll)
  • Prophylaxe des ZNS
    Intrathekale und systemische Methotrexat
  • Tumorlysesyndrom-Prophylaxe
    Intravenöse Hydratation, Allopurinol oder Rasburicase (bei G6PD-Mangel kontraindiziert!)
  • Salvage-Therapie
    Bei Rezidiv oder Therapieversagen autologe Stammzelltransplantation (eingeschränkte Erfolgsaussichten)
  • Seltene Indikationen
    Strahlentherapie oder chirurgische Intervention bei komplizierter Symptomatik (z. B. Darmverschluss). 

Prognose

  • In ressourcenstarken Ländern
    Gesamtüberleben >80 % bei Erwachsenen, >90 % bei Kindern unter modernen Immunochemotherapien (z. B. mit Rituximab)
  • In Ländern mit geringen Ressourcen
    Prognose deutlich schlechter aufgrund von Diagnose- und Behandlungsverzögerungen
  • BL-IPI (International Prognostic Index)
    Hilft bei Risikoeinschätzung (z. B. LDH, Stadium, Alter, ZNS-Beteiligung)
  • Molekulargenetische Subgruppen
    (z. B.  mit TP53-, ID3- oder FOXO1-Mutationen) beeinflussen den Krankheitsverlauf

Lymphoblastisches Lymphom (BL)

Die differenzielle Diagnose des lymphoblastischen Lymphoms (BL) erfordert eine sorgfältige Abgrenzung gegenüber anderen B-Zell-Neoplasien, insbesondere dem Burkitt-Lymphom (BL), dem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL) und der B-Linien-Akuten Lymphoblastischen Leukämie (B-ALL).

Die klinisch-morphologischen, immunophänotypischen und molekulargenetischen Merkmale sind entscheidend für die korrekte Klassifikation. 

Klinisch-morphologische Merkmale

  • Zytomorphologie
    Beim Burkitt-Lymphom zeigen die Zellen mittelgroße, blastäre Formen mit tief-basophilen Zytoplasma, charakteristischer Vakuolisierung, runden Kernen und mehreren basophilen Nucleoli
    Die Zellteilungsrate ist extrem hoch.
  • Zellgröße und Zellzytoplasma
    Im Gegensatz zur B-ALL sind die Zellen bei BL nicht klein, sondern mittelgroß, und zeigen keine signifikanten Zellzytoplasma-Veränderungen wie bei der ALL
  • Proliferationsindex
    Ki67 > 95% – ein zentraler Marker für die hohe Zellproliferation bei BL

Differenzialdiagnostik

  • Gegenüber B-ALL
    – Fehlende Expression von unreifen Markern: BL ist CD34- und TdT-negativ,
    während B-ALL CD34+ und TdT+ ist
  • – Leichtkettenexpression: BL zeigt konzentrierte Leichtkettenexpression (kappa/lambda),
    was bei B-ALL fehlt
  • Gegenüber DLBCL
    – MYC-Rearrangement: Beim BL ist MYC-Translokation (t(8;14), t(8;22), t(2;8)) zentral,
    aber nicht spezifisch – sie tritt auch bei DLBCL auf
    – Karyotyp: BL zeigt weniger komplexe Karyotypen als DLBCL
    – Immunphänotyp
    BL ist CD10+, CD19+, CD20+, CD38+++, CD81+++, CD43+, MYC+++, aber BCL2-, CD5-, CD44-, CD138-
  • Gegenüber HGBL mit 11q-Aberrationen
    Die Entität HGBL mit 11q-Aberration (HGBL11q) wurde 2022 von der WHO neu definiert und zeichnet sich durch 11q23/11q24-Veränderungen aus
    Es unterscheidet sich molekular von klassischem BL (z. B. durch Mutationen in ID3, TP53, FOXO1)

Diagnostische Methoden

  • Zytomorphologie – Obligatorisch
  • Immunphänotypisierung (Flow Cytometrie)
    EDTA oder Heparin als Antikoagulans.  Nachweis von CD19+, CD20+, CD10+, CD38++, CD81+++, CD43+, MYC+++, BCL2-
  • FISH – Obligatorisch
    Nachweis von MYC-Rearrangements (IG::MYC-Sonde) und 11q-Aberrationen (11q23/24-Sonde)
    Unterscheidung zwischen BL, HGBL11q und DLBCL/HGBL-MYC/BCL2
  • Molekulargenetik
    Analyse von ID3, TP53, FOXO1, MYC. Fehlende BCL2-Rearrangement bei BL
    im Gegensatz zu HGBL
  • Chromosomenanalyse
    Heparin (als Antikoagulans für Anzucht) empfohlen, Bestätigung komplexer Veränderungen

Therapie

  • Standardtherapie
    Intensive Immunochemotherapie (z. B.  R-CODOX-M/IVAC, DA-EPOCH-R) mit Rituximab
  • ZNS-Prophylaxe
    Notwendig aufgrund hoher ZNS-Beteiligung
  • Zielgerichtete Therapien
    In klinischen Studien untersucht: BCL2-Inhibitoren (Venetoclax), BTK-Inhibitoren (Ibrutinib), BCL6-Inhibitoren, PI3K-Inhibitoren
  • Stammzelltransplantation
    Bei Rezidiv oder hochriskanten Fällen

Prognose

  • Erwachsene
    Gesamtüberleben > 80% bei moderner Therapie in ressourcenstarken Ländern.
  • Kinder
    Über 90% 5-Jahres-Überleben. 
  • Prognostische Faktoren:
    – BL-IPI (Burkitt-Lymphom International Prognostic Index): Berücksichtigt Alter, Stadium, LDH, Allgemeinzustand, extranodale Beteiligung
    – Molekulare Subgruppen – EBV-negatives BL mit TP53- oder ID3-Mutationen zeigt schlechtere Prognose
    – ZNS-Beteiligung und hohe LDH sind ungünstige Faktoren

Die korrekte Diagnose erfordert einen integrierten Ansatz aus Morphologie, Immunphänotypisierung, FISH und Molekulargenetik, um das Burkitt-Lymphom von anderen aggressiven B-Zell-Lymphomen abzugrenzen und eine präzise Therapie zu ermöglichen.

Primär kutanes diffus großzelliges B-Zell-Lymphom, Beintyp (DLBCL, LT)

Das primär kutane diffus großzellige B-Zell-Lymphom, Beintyp (DLBCL, LT) ist ein aggressives, primär kutanes Lymphom mit schlechter Prognose, das durch spezifische klinische, histologische und molekularbiologische Merkmale charakterisiert ist und sich hauptsächlich an den Beinen manifestiert.

Die Diagnose erfordert eine umfassende Ausbreitungsdiagnostik, und die Therapie basiert auf R-CHOP als Standard.

Die Prognose ist trotz Therapie mäßig, weshalb frühzeitige und intensive Behandlung entscheidend ist.

Es unterscheidet sich klinisch, histologisch und prognostisch deutlich von den indolenten Formen wie dem primär kutanen Marginalzonenlymphom (PCMZL) oder dem primär kutanen Keimzentrumslymphom (PCFCL).

Klinische Merkmale

  • Lokalisation
    Typischerweise einzeln oder in Gruppen an einem oder beiden Beinen
  • Erscheinungsbild
    Dunkel erythematöse bis livide, harte, indurierte Tumoren, die sich als Plaques oder Knoten präsentieren
  • Verlauf
    Aggressiv, mit rascher Wachstumsgeschwindigkeit und hohem Rezidivrisiko
  • Systemische Symptome
    Bei fortgeschrittenem Stadium können B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust) auftreten

Klinisch-morphologische Merkmale

  • Histologie
    Diffuse Infiltrate großer, reifer B-Zellen mit nukleären Merkmalen wie großer Zellgröße, großer Nukleolen und zahlreichen Mitosen. 
  • Immunhistochemie
    – Positiv für CD20, CD79a, CD10 (in Teilen), Bcl-6, MUM1/IRF4
    – Negativ für CD5, CD10 (in der Regel), Bcl-2 (in der Regel negativ, im Gegensatz zu systemischen DLBCL) 
  • Molekularbiologie
    Häufige Mutationen in Bcl-2, MYD88, MALT-1, Myc und INK4, was Zelltodresistenz und Dysregulation des Zellzyklus fördert.
    Die Pathogenese ist jedoch noch nicht vollständig verstanden

Differenzialdiagnostik

Die Differenzialdiagnose ist entscheidend, da das DLBCL, LT klinisch und histologisch mit anderen Hauttumoren oder lymphoproliferativen Erkrankungen verwechselt werden kann:

  • Reaktive B-Zell-Pseudolymphome
    Ähnliche histologische Bilder, aber keine klonale Immunglobulin-Umlagerung, keine systemische Beteiligung
  • Systemische DLBCL mit primärer Hautbeteiligung
    Muss durch Ausbreitungsdiagnostik (CT, PET-CT, Knochenmark) ausgeschlossen werden
  • Andere kutane Lymphome
    DLBCL, LT muss von PCFCL, PCMZL und intravaskulärem großzelligem B-Zell-Lymphom abgegrenzt werden
  • Andere maligne Hauttumoren
    Melanom, Karzinom, Sarkom werden durch Immunhistochemie (z. B. S100, HMB-45, desmin) abgegrenzt

Diagnostische Methoden

  • Biopsie
    Atraumatische, ausreichend große Probebiopsie für histologische, immunhistochemische und molekularbiologische Untersuchungen
  • Immunhistochemie
    Nachweis von CD20, CD79a, Bcl-6, MUM1/IRF4, Ausschluss von CD5, CD10
  • Molekularbiologie
    Nachweis einer klonalen Immunglobulin-Schwerkettenumlagerung
  • Ausbreitungsdiagnostik
    – Laborchemie – Blutbild, Leber- und Nierenfunktion, LDH
    – Bildgebung – PET-CT oder CT des Thorax, Abdomens und Beckens
    – Knochenmarkbiopsie – Pflicht bei DLBCL, LT aufgrund des aggressiven Verlaufs
    – Lymphknotenuntersuchung – Zervikale und axilläre Lymphknoten 

Therapie

  • Erstlinientherapie
    R-CHOP-Schema (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison)
  • Alternative
    Andere Polychemotherapien mit Rituximab, gegebenenfalls Stammzelltransplantation bei Rezidiv oder therapieresistenter Erkrankung
  • Lokale Therapie
    Bei solitären Läsionen – Radiotherapie oder Totalexzision, jedoch nur als Adjunktion, nicht allein bei DLBCL, LT
  • Systemische Therapie
    Bei multiplen oder disseminierten Läsionen – intravenöses Rituximab in Kombination mit Chemotherapie

Prognose

  • 5-Jahres-Überlebensrate
    ca. 55 % – deutlich schlechter als bei indolenten Formen
  • Faktoren mit ungünstiger Prognose
    Alter > 60 Jahre, hohe LDH, Knochenmarkbeteiligung, hohe Tumorstadien (T3/T4), fehlende CD10-Expression
  • Rezidivrate
    Hoch, 40–50 % der Patienten erleiden Rezidive
  • Nachsorge
    Regelmäßige Kontrollen (z. B. alle 3 Monate in den ersten 3 Jahren, danach alle 6 Monate) mit klinischer Untersuchung, Labor und ggf. Bildgebung

Grauzonen/Grenzfälle

Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom, NOS (DLBCL, NOS) und Burkitt-Lymphom (BL)

Das Diffus großzellige B-Zell-Lymphom, NOS (DLBCL, NOS) und Burkitt-Lymphom (BL) sind beide aggressive B-Zell-Lymphome mit überlappenden morphologischen und immunophänotypischen Merkmalen, was eine präzise Differenzierung erforderlich macht.

Die aktuelle WHO-Klassifikation 2022 hat die Differenzierung klarer gestaltet, indem sie spezifische genetische Marker als entscheidend für die Klassifikation definiert hat. 

Klinisches und morphologisches Bild

  • DLBCL, NOS
    Typischerweise zeigt es eine diffuse, großzellige Infiltration mit zentroblastischen, immunoblastischen oder anaplastischen Zellen
    Die Zellen sind mittelgroß bis groß, mit lockerem Chromatin und deutlichen Nukleolen. Nekrosen sind häufig
    Das klinische Bild umfasst Lymphknotenbefall, Milz- und Knochenmarkinfiltration, sowie B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust)
    Extranodale Manifestationen sind nicht selten
  • Burkitt-Lymphom
    Charakterisiert durch eine extrem hohe Proliferationsrate (Ki67 >95 %), ein „Starry-sky“-Muster aufgrund von Makrophagen in der Tumormasse und kleine, homogene Blasten mit wenig Zytoplasma
    Es tritt oft extranodal auf (z. B. im Bauchraum, Knochenmark, ZNS) und ist mit einem schnellen, lebensbedrohlichen Verlauf assoziiert

Differenzialdiagnostik und Methodik

Die Differenzierung beruht auf einer multimodalen Diagnostik, da morphologische Ähnlichkeiten bestehen:

  • Zytomorphologie & Histologie
    Die Zytomorphologie ist der erste Schritt.
    BL zeigt typischerweise kleine, homogene Blasten, während DLBCL, NOS größere, heterogene Zellen aufweist.
    Die Knochenmarkzytologie ist essenziell, da Infiltrationen diskordant zum Lymphknotenbefall sein können. 
  • Immunphänotypisierung (Immunhistochemie)
    – DLBCL, NOS
    Positiv für CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10 (30–50 %), BCL6 (75–89 %), MUM1/IRF4 (17–42 %)
    BCL2 und MYC sind in vielen Fällen exprimiert („Double-Expresser“-Phänotyp)
    – Burkitt-Lymphom
    Positiv für CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10, BCL6, CD56, LMO2
    BCL2 negativ
    MYC stark exprimiert
    TdT positiv in bis zu 2 % der Fälle
  • Genetische und molekulare Diagnostik
    – FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung)
    der entscheidende Unterschied:
    – – DLBCL, NOS
    – – – Keine MYC-BCL2-Rearrangement
    – – – MYC-Rearrangement allein (bis zu 14 %) ist möglich, aber kein Hinweis auf BL
    – – Burkitt-Lymphom
    – – – Typische Translokation t(8;14)(q24;q32) → MYC-Translokation mit IGH
    – – – Zusätzlich kann eine doppelte Translokation (t(8;14);t(2;8)) auftreten
    – Genexpressionsanalyse (Goldstandard für COO)
    Dient zur Bestimmung des Cell-of-Origin (COO)-Subtyps (GCB vs. ABC), jedoch keine Regelleistung der Krankenkassen
    GCB-Subtyp weist ähnliche Gene wie Keimzentrums-B-Zellen auf, ABC-Subtyp ähnelt aktivierten B-Zellen
    – Molekulargenetik
    BL zeigt typische Mutationen in ID3, CCND3, TP53
    DLBCL, NOS weist häufig CREBBP, EZH2, KMT2D, TP53 auf
  • Differenzierung von High-Grade B-Zell-Lymphomen (HGBL)
    – HGBL mit MYC- und BCL2-Rearrangement („Double-Hit“)
    Ist nicht mehr Teil von DLBCL, NOS, sondern eine separate Entität.
    Prognose ungünstig
    erfordert intensive Therapie
    – HGBL mit 11q-Aberration
    MYC-Rearrangement negativ, aber 11q23.3-Zugewinn und 11q24.1-qter-Verlust
    Morphologie und Immunphänotyp ähneln BL, aber BCL2 negativ

Ein erfahrener Hämatopathologe und Referenzpathologie sind empfohlen!

Therapie

  • DLBCL, NOS
    Standardtherapie ist R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison)
    Bei Rezidiv oder Refraktärkeit sind CAR-T-Zell-Therapien (z. B.  Axicabtagene ciloleucel) zugelassen
  • Burkitt-Lymphom
    Erfordert intensive, kurze Chemotherapien (z. B.  CODOX-M/IVAC), da die Tumorzellen sehr schnell proliferieren
    Rituximab wird integriert (R-CODOX-M/IVAC)
    ZNS-Prophylaxe ist obligat

Prognose

  • DLBCL, NOS
    5-Jahres-Überlebensrate
    – bei 70–80 % (GCB-Subtyp)
    – 40–50 % (ABC-Subtyp)
    Double-Expresser-Phänotyp (MYC+BCL2) ist ein ungünstiger Faktor. 
  • Burkitt-Lymphom
    Mit intensiver Therapie erreicht man Heilungsraten von bis zu 80–90 %, trotz aggressivem Verlauf. 

Spezielle extranoduale Lymphome

Hepatosplenisches Lymphom (HSTL)

Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom (HSTL) ist eine seltene, aggressive Form des peripheren T-Zell-Lymphoms (PTCL), die sich durch eine ausgeprägte Beteiligung der Leber und Milz auszeichnet.  Es tritt meist im Erwachsenenalter auf und zeigt eine typische klinische Trias aus 

  • Hepatosplenomegalie
  • Zytopenien
  • persistierendem Fieber

Die Diagnose erfordert eine differenzielle Abgrenzung gegenüber anderen Erkrankungen mit ähnlichen klinischen und laborchemischen Befunden. 

Klinische Merkmale

  • Klinisches Bild
    HSTL präsentiert sich mit akutem, schwerem Verlauf, oft mit Fieber, Gewichtsverlust, Hepatosplenomegalie und multiorganer Beteiligung (z. B.  Leberfunktionsstörungen, hämorrhagische Diathese)
  • Zytomorphologie
    Die Lymphomzellen sind klein bis mittelgroß, mit unregelmäßigen Zellkernen und wenig Zytoplasma.  Im Knochenmark oder in der Milz zeigen sie eine diffuse Infiltration
  • Immunphänotyp
    Die Zellen exprimieren pan-T-Zell-Antigene (CD2, CD3, CD5, CD7) und sind CD4+ oder CD8+, oft mit doppelter Positivität (CD4+/CD8+).  Ein Verlust von T-Zell-Antigenen kann auftreten. Der Nachweis einer Klonalität durch T-Zell-Rezeptor-Genrearrangements (TZR) ist hilfreich

Differenzialdiagnostik

  • Primäre hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)
    Auch hier finden sich Fieber, Hepatosplenomegalie, Zytopenien und Hyperferritinämie. Hämophagozytose im Knochenmark ist bei HLH charakteristisch, aber nicht spezifisch.  Bei HSTL fehlt diese in der Regel. Die Diagnosekriterien für HLH (z. B.  5 von 8 Kriterien) müssen erfüllt sein, um HLH auszuschließen. 
  • Infektbedingte Systemerkrankungen
    Sepsis, Virusinfektionen (z. B. EBV, HIV), Tuberkulose oder andere Infektionen können ähnliche Symptome verursachen. EBV-PCR und EBER-ISH sind zur Abgrenzung wichtig, da HSTL nicht EBV-assoziiert ist. 
  • Andere Lymphome mit Leber- und Milzbeteiligung:
    • Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)
      meist CD20+, CD10+, BCL6+
      i.d.R. kein CD4+/CD8+ Phänotyp
    • Nodale T-follikuläre Helferzelllymphome (nTFH-Lymphome)
      ähnliche klinische Beteiligung, aber mit CD10+, BCL6+, PD1+, CXCL13+ und CD4+ Phänotyp
      im Gegensatz zu HSTL ist nTFH-Lymphom oft CD8-
    • Anaplastisches großzelliges Lymphom (ALCL)
      Kann CD30+ sein, oft mit ALK-positivem oder ALK-negativem Verlauf
      weniger Leber- und Milzbeteiligung
  • Hämophagozytäre Syndrome bei Autoimmunerkrankungen
    Bei Systemischem Lupus Erythematodes (SLE) oder Juveniler Rheumatoidarthritis (JRA) kann ein Makrophagenaktivierungssyndrom (MAS) auftreten, differenziert durch klinische und laborchemische Kriterien. 

Diagnostische Methoden

  • Zytomorphologie und Immunphänotypisierung
    obligatorisch zur Identifikation des T-Zell-Phänotyps
  • FISH und Molekulargenetik
    Nachweis von TZR-Rearrangements
    ggf. Mutationen in TP53, NOTCH2, KLF2
  • EBER-ISH
    zum Ausschluss von EBV-assozierte Lymphomen (z. B. NK/T-Zell-Lymphom) 
  • Biopsie
    Knochenmark, Milz oder Lymphknoten
    zur Bestätigung der Infiltration und Hämophagozytose sofern vorhanden

Therapie und Prognose

  • Therapie
    HSTL wird meist mit immunchemotherapeutischen Protokollen behandelt, z. B.  CHOP oder EPOCH.
    Bei rezidivierenden oder refraktären Fällen kommen Stammzelltransplantationen in Betracht
  • Prognose
    Aggressiver Verlauf, medianes Überleben unter 2 Jahren bei unzureichender Therapie, schlechter als bei vielen anderen PTCL-Subtypen

Die differenzielle Diagnose von HSTL ist entscheidend, da die Therapie und Prognose von der exakten Entität abhängen. Eine enge Zusammenarbeit zwischen Hämatologen, Pathologen und Immunologen ist notwendig.

Intravaszuläres großzelliges B-Zell-Lymphom

Intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom (IVBZL) ist eine seltene, aggressive Form des diffusen großzelligen B-Zell-Lymphoms (DLBCL), gekennzeichnet durch eine reine intravaskuläre Proliferation maligner B-Lymphozyten in kleinen und mittleren Blutgefäßen verschiedener Organe, ohne signifikante Lymphknoteninfiltration oder zirkulierende Tumorzellen. 

Klinische Merkmale

  • Hautmanifestationen
    Häufige, unscharf begrenzte, retikuläre oder homogene Erytheme, indurierte Plaques, subkutane Knoten (manchmal pannikulitisch), Teleangiektasien oder petechiale Herde
    Hautveränderungen sind oft asymptomatisch, können aber schmerzhaft sein
  • Systemische Symptome (B-Symptome)
    Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsabnahme, Abgeschlagenheit – treten bei der Mehrheit der Patienten auf, besonders bei asiatischer Herkunft oder fortgeschrittener Erkrankung
  • ZNS-Beteiligung
    Häufig bei kaukasischen Patienten: subakute Enzephalopathien, epileptische Anfälle, neurologische Defizite, Hirninfarkte, Myelopathien, periphere Neuropathien
  • Organbefall
    Knochenmark, Milz, Leber (vor allem bei asiatischer Abstammung), Lunge, Herz – führt zu organbezogenen Symptomen (z. B. Atemnot, Herzinsuffizienz)

Diagnostik

  • Histologie
    Streng intravaskuläre, pleomorphe, hochgradig pleomorphe B-Zell-Lymphozyten mit runden/ovalen, chromatindichten Kernen
    Gefäße sind dilatiert, oft mit Thromben und fibrinösen Ablagerungen
  • Immunhistochemie
    Positiv für CD20, CD79a, CD19, hohe Proliferationsrate (Ki-67: 70–80 %).  Negativ für Endothelmarker (z. B.  CD31, CD34)
    Keine klonale T-Zell- oder NK-Zell-Expression
  • Labor
    Häufig Anämie (80–90 %), erhöhte LDH, erhöhtes Beta-2-Mikroglobulin, Thrombozytopenie (65 %), Leukopenie (25 %), erhöhte Blutsenkung (43 %). Leber-, Nieren- und Schilddrüsenwerte pathologisch bei 15–20 %. 
  • Bildgebung
    MRT zeigt unspezifische Läsionen (z. B. multiple Hirninfarkte), die oft falsch interpretiert werden
    PET-CT kann hilfreich sein, aber keine Spezifität
  • Histologische Bestätigung durch Gewebsbiopsie eines betroffenen Organs (z. B.  Haut, Gehirn, Knochenmark)

Differenzialdiagnostik

  • Kutane B-Zell-Lymphome (z. B.  primäres großzelliges B-Zell-Lymphom der Haut)
  • Reaktive Angioendotheliomatose (benigne, nicht-klonale Proliferation)
  • Intravaskuläres T-Zell-Lymphom (selten, ähnliche Morphologie, aber T-Zell-Phänotyp)
  • Primäres Effusionslymphom
  • Kaposi-Sarkom
  • Vaskulitiden (z. B. Polyarteritis nodosa)
  • Thrombotische Mikroangiopathien (z. B.  HUS/TTP)

Therapie und Prognose

  • Standardtherapie
    R-CHOP-Protokoll (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon), oft 6 Zyklen
  • Additive Therapien
    Bei ZNS-Beteiligung: ZNS-Prophylaxe (z. B. Methotrexat intrathekal), möglicherweise Rituximab-Intensivtherapie oder Autologe Stammzelltransplantation bei Ansprechen
  • Prognose
    Ungünstig, insbesondere bei ZNS- oder multiorganalem Befall
    Frühzeitige Diagnose und Therapie verbessern die Überlebensrate
    Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei etwa 30–50 %, je nach Befallsschwere und Therapieansprechen

Hinweis: Die Erkrankung ist extrem selten und oft schwer zu diagnostizieren. Die Differenzialdiagnose muss sorgfältig erfolgen, da die klinischen und radiologischen Befunde unspezifisch sind. Ein multidisziplinäres Team (Dermatologie, Hämatologie, Neurologie, Pathologie) ist entscheidend für eine korrekte Diagnose und Therapie.

Primär Effusions-Lymphom (PEL)

Primäres Effusionslymphom (PEL) ist ein seltener, aggressiver B-Zell-Lymphom-Typ, der sich typischerweise in Körperhöhlen (Pleura, Peritoneum, Perikard) als lymphomatöse Ergüsse manifestiert, ohne eine erkennbare tumoröse Masse zu bilden.
Es ist invariabel mit dem humanen Herpesvirus 8 (HHV-8, auch KSHV) assoziiert und tritt fast ausschließlich bei immungeschwächten Patienten auf, insbesondere bei HIV-positiven Menschen mit fortgeschrittenem AIDS.
Die Erkrankung zeigt eine plasmablastische Differenzierung mit Expression von Markern wie CD38, CD138, MUM1/IRF4 und LANA-1 (latent-associated nuclear antigen-1), aber fehlender Expression von Pan-B-Zell-Markern wie CD19, CD20 und CD79a. 

Differenzialdiagnostik

  • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)
    Kann ebenfalls mit Ergüssen assoziiert sein, unterscheidet sich jedoch durch die fehlende HHV-8-Assoziation und die Expression von B-Zell-Markern
    DLBCL zeigt oft c-myc-Genrearrangements, die bei PEL fehlen
  • Burkitt-Lymphom
    Kann selten mit Effusionen auftreten, ist aber durch eine MYC-Rearrangierung charakterisiert und zeigt typischerweise ein kleinzelliges, homogenes Zytomorphologie
    bei HHV-8-negativen PEL-Fällen mit Burkitt-ähnlicher Morphologie ist eine MYC-Rearrangierung häufig
  • Anaplastisches großzelliges Lymphom (ALCL)
    Kann mit Effusionen einhergehen, ist jedoch durch die Expression von CD30 und ALK (bei ALK-positivem ALCL) gekennzeichnet
    PEL ist typischerweise ALK-negativ und zeigt eine plasmablastische Differenzierung
  • Pyothorax-assoziiertes Lymphom (BAL)
    Entwickelt sich in chronischen Pleurazeiten, meist bei Patienten mit vorbestehenden Entzündungen
    Es ist nicht mit HHV-8 assoziiert, zeigt oft eine B-Zell-Phänotypisierung und tritt in einem anderen klinischen Kontext auf
  • HHV-8-negative, PEL-ähnliche Lymphome (Typ II PEL)
    Eine seltene Untergruppe ohne HHV-8-Infektion, die bei älteren, immunokompetenten Patienten mit Grunderkrankungen (z. B. Leberzirrhose, Nierenversagen, Herzinsuffizienz) auftritt
    Diese Fälle zeigen eine B-Zell-Phänotypisierung (CD19, CD20 positiv), häufige MYC-Rearrangements und eine bessere Prognose als klassisches PEL

Klinische und immunophänotypische Unterscheidung

MerkmalKlassisches PEL (Typ I)HHV-8-negative PEL-ähnliche Lymphome (Typ II)
HHV-8Positiv (obligat)Negativ
HIV-StatusMeist positiv (fortgeschrittenes AIDS)Meist negativ, ältere Patienten
ImmunsuppressionStark ausgeprägtSelten, oft durch Altersschwäche (Immunoseneszenz)
ZellmorphologiePlasmablastisch, immunoblastischPlasmablastisch, immunoblastisch, auch Burkitt-ähnlich
B-Zell-MarkerNegativ (CD19, CD20, CD79a)Positiv (CD19, CD20, CD79a)
PlasmazellmarkerPositiv (CD38, CD138, MUM1)Negativ
MYC-RearrangierungSelten (3%)Häufig (29%)
EBV-AssoziationHoch (65–80%)Niedrig (13–30%)
PrognoseSehr schlecht (Medianüberleben <6 Monate)Besser (1-Jahres-Überlebensrate 47%)

Die Diagnose von PEL setzt die Nachweisbarkeit von HHV-8 (via LANA-1-Immunohistochemie) voraus.

Bei Verdacht auf HHV-8-negative Effusionslymphome ist eine differenzierte Analyse von Zytomorphologie, Immunphenotypisierung, Genotypisierung (MYC, BCL2, BCL6) und klinischem Hintergrund entscheidend.

Ein multidisziplinärer Ansatz mit Kombination von Zytologie, Flusszytometrie, molekularbiologischen und immunhistochemischen Methoden ist notwendig, um PEL und seine Differenzialdiagnosen korrekt zu unterscheiden.

HHV8-Assoziiiertes Lymphom

HHV-8-assoziiertes Lymphom ist eine seltene, durch das Humane Herpesvirus 8 (HHV-8) ausgelöste Neoplasie, die vor allem bei HIV-infizierten Patienten auftritt.  Es gehört zu einer Gruppe von Lymphoproliferativen Erkrankungen, die mit HHV-8 assoziiert sind, darunter das primäre Ergusslymphom (PEL), die multizentrische Castleman-Krankheit (MCD) und das MCD-assoziierte plasmoblastische Lymphom. 

Differenzialdiagnostik

Die differenzielle Darstellung des HHV-8-assoziierten Lymphoms umfasst folgende Erkrankungen:

  • Primäres Ergusslymphom (PEL)
    Charakterisiert durch flüssigkeitsgefüllte Hohlräume (Pleura-, Peritoneal- oder Perikardergüsse) mit plasmablastischen Zellen, die HHV-8-positiv und EBV-positiv sind
    Es tritt meist bei HIV-positiven Patienten auf und zeigt keine typische Lymphknotenbeteiligung
  • Multizentrische Castleman-Krankheit (MCD)
    Eine systemische Erkrankung mit multiplen Lymphknotenvergrößerungen, begleitet von Fieber, Gewichtsverlust, Hepato- und Splenomegalie sowie erhöhten Zytokinen wie IL-6
    Bei HHV-8-assoziiertem MCD ist das Virus in den Plasmazellen nachweisbar, und es besteht eine enge Assoziation mit HIV-Infektion
  • MCD-assoziiertes plasmoblastisches Lymphom
    Ein hochmalignes, plasmablastisches Lymphom, das häufig in der Leber, im Bauchraum oder in Lymphknoten auftritt
    Es zeigt HHV-8-positivität in den Tumorzellen und kann mit einem PEL verwandt sein 

Klinische und histologische Merkmale

  • Zytologie
    Plasmablasten mit großen, unregelmäßigen Kernen, prominenten Nukleolen und basophiler Cytoplasmata
  • Immunhistochemie
    Positiv für CD45, CD79a, CD138, MUM1, λ- oder κ-Ketten, aber negativ für CD20 und CD30
  • Virusnachweis
    HHV-8 durch In-situ-Hybridisierung (EBER) und Detektion des viralen Interleukins (vIL-6) in Tumorzellen

Differenzialdiagnostik zu anderen Lymphomen

  • Nicht-Hodgkin-Lymphome (NHL)
    Besonders plasmablastische Lymphome ohne HHV-8-Assoziation
  • Kaposi-Sarkom
    Auch HHV-8-assoziiert, aber histologisch durch Spindelzellen und vaskuläre Proliferation gekennzeichnet
  • Reaktive Lymphadenopathien
    Bei infektiösen oder autoimmunen Erkrankungen, die ebenfalls Lymphknotenvergrößerung und Zytokinausschüttung verursachen können

Die differenzielle Diagnose erfordert eine Kombination aus klinischer Befundung, histologischer Analyse und molekularbiologischem Nachweis von HHV-8.

T-Zell- und NK-Zell-Lymphome

Peripheres T-Zell-Lymphom (PTCL-NOS)

Periphere T-Zell-Lymphome (PTCL-NOS) sind eine heterogene Gruppe seltener, meist aggressiv verlaufender Lymphome reifer T-Zellen, die sich aus dem Sammelbegriff „PTCL“ ergeben, wenn keine spezifische Subtypisierung möglich ist.

Die Diagnose von PTCL-NOS erfordert eine multimodale Diagnostik (Histologie, ICH, Genanalyse). Die Differenzialdiagnose ist komplex, insbesondere gegenüber AITL und ALCL.

Die Prognose ist schlecht, jedoch differenziert sich das Überleben stark nach molekularbiologischen Subgruppen. Therapie sollte möglichst in klinischen Studien erfolgen.

Klinisch-morphologische Merkmale

  • Klinische Symptome
    Häufige Manifestationen sind schmerzlose Lymphknotenvergrößerungen, B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust), Hepatosplenomegalie und extranodale Läsionen (z. B.  Haut, Gastrointestinaltrakt).
    Eine polyklonale Hypergammaglobulinämie oder Coombs-positiver hämolytischer Anämie können bei AITL-ähnlichen Verläufen vorkommen. 
  • Morphologie
    Histologisch zeigen PTCL-NOS eine variable Architektur:
    – Pattern 1 (partielle parakortikale Infiltration um hyperplastische Keimzentren)
    – Pattern 2 (ausgedehnte parakortikale Infiltration um regressive Keimzentren)
    – Pattern 3 (vollständig aufgehobene Architektur). Eine epitheloidzellreiche, histiozytenreiche Infiltration erfordert Differenzialdiagnose gegen granulomatöse Erkrankungen oder Lennert-Lymphom. 

Differenzialdiagnostik

Die Abgrenzung gegenüber anderen Lymphomen ist entscheidend:

  • Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL)
    PTCL-NOS kann AITL-ähnlich sein. Differenzierung durch immunhistochemische Marker (CD10, PD-1, BCL6, CXCL13) und Genexpressionsanalysen
    AITL zeigt typischerweise eine starke Expression von TFH-Markern und eine klonale T-Zell-Rezeptor-Genrearrangierung
  • ALK-negatives großzelliges anaplastisches Lymphom (ALCL)
    Charakterisiert durch starke, uniforme CD30-Expression, zytotoxischen Immunphänotyp (CD8+, granzym B+, TIA-1+) und T-Zell-Rezeptor-Genrearrangierung
    Die t(2;5)(p23;q35)-Translokation mit NPM-ALK-Fusionsgen ist bei ALCL typisch, nicht bei PTCL-NOS
  • Reaktive Lymphknotenveränderungen
    Kikuchi-Lymphadenitis (fleckförmige Nekrosen, fehlende Klonalität) oder chronische Entzündungen können PTCL-NOS vortäuschen
    Klonalitätsnachweis (PCR für TCR-Genrearrangierung) ist entscheidend
  • Nodale periphere T-Zell-Lymphome mit T-follikulärem Helfer-Phänotyp
    Eine neu definierte Entität (WHO 2017), die früher zu PTCL-NOS gehörte
    Sie weist eine CD4+/BCL6+/PD-1+-Expression und Mutationen in TET2, IDH2, DNMT3A auf.

Diagnostische Methoden

  • Immunhistochemie (ICH)
    – Schlüsselmarker sind CD3, CD4, CD5, CD2, CD7 (oft vermindert).
    – CD30-Expression ist heterogen (CD30+ vs. CD30−), wobei CD30+ die Gruppe mit besserer Prognose und Ähnlichkeit zu ALCL zeigt
  • Genexpressionsanalysen
    Unterscheidung in zwei Hauptgruppen:
    – GATA3-Gruppe (niedriges 5-Jahres-Überleben: 19 %)
    – TBX21-Gruppe (höheres 5-Jahres-Überleben: 38 %)
  • Molekulargenetik
    – Mutationen in epigenetischen Regulatoren (TET2, DNMT3A, IDH2, MLL2, KDM6A) in ca. 25 %
    – t(5;9)(q33;q22) mit ITK/SYK-Fusionsgen (ca. 10 %)
    – VAV1-Fusionsprodukte (11 %)
  • Mikroarray-Technik
    Differenzierung von AITL, ALCL und PTCL-NOS mit bis zu 98 % Genauigkeit

Therapie

  • Primärtherapie
    – CHOP- oder CHOP-ähnliche Anthrazyklin-basierte Chemotherapie ist Standard.
    – Brentuximab Vedotin (anti-CD30) wird bei CD30+ PTCL-NOS eingesetzt, auch bei CD30-negativen Fällen wurde Ansprechen beobachtet
  • Konsolidierung
    Bei guter Ansprechen auf Induktionstherapie
    autologe Stammzelltransplantation (auto-SZT)
  • Rezidiv/Refraktär
    Allogene Stammzelltransplantation (allo-SZT), Romidepsin, Belinostat, Pralatrexat
  • Zielgerichtete Therapien
    – Hypomethylierende Substanzen (z. B. Azacitidin) bei TET2-Mutationen
    – JAK/STAT-Inhibitoren bei STAT3-aktivierenden Mutationen

Prognose

  • Medianes Gesamtüberleben
    10,5 Monate für PTL-NOS-CD30−
    19–38 % 5-Jahres-Überlebensrate je nach Gensignatur (GATA3 vs. TBX21)
  • Prognostische Faktoren
    CD30-Expression, Gensignatur (GATA3/TBX21), Altersgruppe, Krankheitsstadium, Rezidivstatus
  • Therapieanspruch
    Primär kurativ, aber kein therapeutischer Durchbruch seit Jahren.
    Klinische Studien sind empfohlen.

Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL)

Das Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL) ist ein seltenes, aggressives peripheres T-Zell-Lymphom, das von follikulären T-Helferzellen (TFH) ausgeht und etwa 1–2 % aller Non-Hodgkin-Lymphome ausmacht.  Es betrifft vorwiegend ältere Patienten im 6. bis 7. Lebensjahrzehnt und zeichnet sich durch eine komplexe, oft unspezifische klinische Symptomatik aus. 

Klinische Merkmale und morphologische Zeichen

  • Häufige Symptome
    – B-Symptome: Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust, Müdigkeit
    – Generalisierte Lymphadenopathie (Hals, Achsel, Leiste)
    – Hepatosplenomegalie
    – Anämie, Thrombozytopenie, Lymphopenie
    – Polyklonale Hypergammaglobulinämie und Hypereosinophilie (in 30–40 %)
    – Ödeme (z. B. faciale Ödeme, Aszites, Lungenödem)
    – Arthralgien, Infektanfälligkeit, neurologische Störungen (z. B.  Polyneuropathie)
  • Hautmanifestationen (bei bis zu 50 % der Patienten)
    – Makulopapulöses Exanthem (häufig erste Symptome)
    – Juckreiz (Pruritus)
    – Flecken- und Knötchenbild mit „Deck-chair-Sign“ (Ausspartung von Hautfalten)
    – Noduläre oder plaqueartige Läsionen, die an Mycosis fungoides erinnern können
    – Selten: Assoziation mit linearer IgA-Dermatose 

Differenzialdiagnose

Das AITL wird häufig fälschlicherweise als infektiöse oder medikamentenbedingte Erkrankung diagnostiziert, da die Symptome stark überlappen:

  • DRESS-Syndrom (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
    – Ähnliche Symptome: Fieber, Exanthem, Lymphadenopathie, Eosinophilie, Hypergammaglobulinämie
    – Unterscheidung durch Anamnese (Medikamenteneinnahme), negativen EBV-Nachweis im Serum, fehlende klonale T-Zell-Proliferation
    – AITL: EBV-positiv, klonale T-Zell-Genom-Veränderung
  • Infektiöse Erkrankungen
    – Viren – EBV, HIV, HCV, HHV-6, Hantaviren
    – Bakterien – Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma, Borrelia
    – Parasiten – Leishmanien
    – Differenzial – PCR, Serologie, Blutkulturen, klinische Kontextanalyse 
  • Andere Lymphom
    – Periphere T-Zell-Lymphome, NOS (nicht anders klassifiziert)
    – Mycosis fungoides (kontinuierliche Hautinfiltration, CD4+/CD8–-Phänotyp)
    – Klassisches Hodgkin-Lymphom (Reed-Sternberg-Zellen, CD15+/CD30+)
    – Lennert-Lymphom (epitheloidzellige Infiltrate, starkes Histiozytenmuster) 
  • Autoimmunerkrankungen
    – Still-Syndrom, SLE, Sjögren-Syndrom
    – Differenzial – Autoantikörper (ANA, ENA), klinische Kriterien

Diagnostische Methodik

  1. Klinische Untersuchung
    – Palpation von Lymphknoten, Leber, Milz
    – Beurteilung von Hautläsionen, Ödemen, Enanthemen 
  2. Laboruntersuchungen
    – Blutbild – Anämie, Thrombozytopenie, Lymphopenie, Hypereosinophilie
    – Entzündungsparameter – CRP ↑, BSG ↑
    – Funktionstests – LDH ↑, Beta-2-Mikroglobulin ↑
    – Elektrophorese – Hypergammaglobulinämie
    – PCR – EBV-DNA im Serum (in 80–90 % der Fälle positiv)
  3. Bildgebung
    – Sonografie/CT/MRT: Lymphknotenvergrößerung (multilokular), Hepato-/Splenomegalie, Aszites
  4. Biopsie
    – Lymphknotenbiopsie (nicht periphere Blut- oder Knochenmarkbiopsie)
    – Pathohistologie
    – – Aufgehobene Architektur, polymorphes Infiltrat aus Lymphozyten, Histiozyten, Eosinophilen, Plasmazellen
    – – Proliferierte, verzweigte Venolen
    – – Perivaskuläre und parakortikale Infiltrate
    – – EBV-positive B-Immunoblasten (nicht in T-Zellen)
    – – Reed-Sternberg-artige Zellen möglich
  5. Immunhistochemie
    – Positiv – CD3, CD4, CD5, CD10, PD-1, ICOS, BCL6, CXCL13, CD20 (in B-Zellen)
    – Negativ: -CD8, CD30 (nicht in typischen Hodgkin-Zellen)
    – CXCL13 und CD10 – höchste Spezifität für AITL 
  6. Durchflusszytometrie
    – sCD3–/CD4+ T-Zellen im peripheren Blut: hoher positiver prädiktiver Wert 
  7. Molekularbiologie
    – Klonales T-Zell-Rezeptor-Genrearrangement (70–90 %)
    – Mutationen: RHOA (G17V), TET2, IDH2, DNMT3A
    – CTLA4-/CD28-Genfusion in 50 % der Fälle 

Therapie

  • Erste Linie
    – Anthracyclin-basierte Chemotherapie
    – – CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison)
    – – R-CHOP (mit Rituximab)
    – – CHOEP (mit Etoposid)
    – – Zugabe von Pegfilgrastim zur Granulozytenprophylaxe
  • Zweitlinie – Hochrisiko / Rezidiv
    – Stammzelltransplantation (autolog oder allogene) nach Remission
    – Neue Arzneimittel in klinischen Studien
    – – Brentuximab Vedotin (CD30-targeted)
    – – Brentuximab Vedotin (CD30-targeted)
    – – Lenalidomid (immunomodulatorisch)
  • Palliative Therapie bei ungenügendem Ansprechen
    – Glukokortikoide (Prednison 80–100 mg/Tag, absteigend)
    – Zytostatika: Chlorambucil, Cyclophosphamid
    – Immunmodulatoren: Cyclosporin

Prognose

Die Prognose des Angioimmunoblastischen T-Zell-Lymphoms (AITL) ist insgesamt ungünstig, mit einer 5-Jahres-Überlebensrate von etwa 30–32 % und einer medianen Überlebenszeit von 18–29 Monaten. 

Zur Risikostratifizierung werden mehrere Prognosescores herangezogen:

  • International Prognostic Index (IPI)
    Ungünstige Faktoren:
    – Alter > 60 Jahre
    – ECOG-Performance-Status ≥ 2
    – Erhöhte LDH
    – Ann-Arbor-Stadium ≥ III
    1 extranodaler Befall
  • Prognostic Index for T-cell Lymphoma (PIT)
    Berücksichtigt:
    – Alter > 60 Jahre
    – ECOG-Performance-Status ≥ 2
    – Erhöhte LDH
    – Knochenmarkbefall
  • Modifizierter PIT (mPIT)
    – Ersetzt Knochenmarkbefall durch Ki-67-Proliferationsindex > 75 %

Bei Anwendung des PIT-Scores ergeben sich für PTCL (einschließlich AITL) folgende 5-Jahres-Überlebensraten:

  • Low risk: 75 %
  • Low-intermediate risk: 30 %
  • High-intermediate risk: 15 %
  • High risk: 0 % 

Ein hochgradig ungünstiges Outcome wird bei Stadium IVB, Knochenmarksinfiltration (wie im Fallbeispiel mit 10 %) und fehlender Remission nach Ersttherapie erwartet.

Follikuläres T-Zell-Lymphom (PTFCL)

Das Follikuläres T-Zell-Lymphom (FTCL) ist die selbe Entität und wird auch unter diesen Synonymen PTFCL, F-PTCL, nTFHL geführt, ein sehr seltener, aggressiv verlaufender T-Zell-Lymphom-Typ, der sich von follikulären T-Helferzellen (TFH) ableitet und in der aktuellen WHO-Klassifikation (2017) als eigenständige Entität geführt wird. Früher der Gruppe PTCL-NOS zugeordnet.

Das Follikuläre T-Zell-Lymphom ist ein Tumor mit charakteristischem TFH-Phänotyp, der durch Differenzialdiagnose von AITL, Hodgkin-Lymphom und follikulärem B-Zell-Lymphom abgegrenzt werden muss.
Die Diagnose erfordert sorgfältige histologische und immunhistochemische Beurteilung.

Therapie ist symptomatisch und empirisch, Prognose ungünstig.

Klinisch-morphologische Merkmale

  • Alter und Geschlecht
    Betroffen sind vorwiegend Menschen im mittleren bis fortgeschrittenen Alter (33–88 Jahre), mit einer leichten Präferenz für Männer
  • Klinische Präsentation
    Ähnelt dem angioimmunoblastischen T-Zell-Lymphom (AITL)
    Häufige Symptome sind generalisierte Lymphadenopathie, Splenomegalie, B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust) und Hautläsionen bei etwa einem Drittel der Patienten
    Diese sind nicht MF-typisch (keine schuppigen, festen Papeln/Plaques)
  • Histologie
    Die Lymphknoten zeigen eine noduläre/follikuläre Proliferation mittelgroßer, monomorpher lymphoider Zellen mit partieller oder kompletter Infiltration der Lymphfollikel
    Die Mantelzone ist reduziert oder fehlt
    Im Gegensatz zu reaktiven Veränderungen und B-Zell-Lymphomen (z. B. follikuläres Lymphom) ist die Abgrenzung ohne Immunhistochemie schwierig
  • Immunphänotyp
    Neoplastische Zellen exprimieren Pan-T-Zell-Antigene (CD2, CD3, CD5), sind CD4+, CD8–, zeigen CD7-Defizienz und einen charakteristischen TFH-Phänotyp mit Expression von PD-1, CXCL13, BCL6, CD10 und ICOS
    CD20-positive Immunoblasten sind häufig EBV-positiv und können sogar Hodgkin-/Reed-Sternberg-artige Zellen bilden

Differenzialdiagnostik und -methodik

  • Wichtigste Differenzialdiagnosen
    – Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL)
    Ähnliche klinische Symptome und TFH-Phänotyp, aber FTCL fehlen typische AITL-Merkmale wie vaskuläre Proliferate, FD-Zellen und entzündlicher Hintergrund
    – Hodgkin-Lymphom (klassisch)
    EBV-positive, CD30+/CD15+ Zellen können den Phänotyp von Hodgkin-Zellen aufweisen. Differenzierung durch Immunphänotyp und Zellmorphologie
    – Follikuläres Lymphom (FL)
    Ähnliches morphologisches Bild (follikulärer Wuchs), aber FL ist ein B-Zell-Lymphom mit CD20+, CD5–, BCL6+ und BCL2+ Zellen
    CD4+ TFH-Phänotyp bei FTCL ist entscheidend
    – Marginalzonenlymphom oder noduläres lymphozytenprädominantes Hodgkin-Lymphom
    Differenzierung durch Immunphänotyp und molekularbiologische Analysen
  • Diagnostik
    – Lymphknotenbiopsie mit ausgeprägter histologischer und immunhistochemischer Bewertung durch einen erfahrenen Pathologen
    – Immunhistochemie – Nachweis von CD4, PD-1, CXCL13, BCL6, CD10, ICOS und Fehlen von CD7
    – Molekularbiologie – t(5;9)(q33;q22)-Translokation (ITK-SYK-Fusionsgen) in etwa 20 % der Fälle.
    Mutationen in RHOA, TET2, IDH2, DNMT3A sind ebenfalls beschrieben
    – Klonalitätsanalyse – Nachweis eines klonalen T-Zell-Rezeptor-Genoms

Therapie

  • Keine etablierte Standardtherapie aufgrund geringer Fallzahlen
  • Erstlinientherapie
    CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison)
    oder CHEOP
  • Zweitlinientherapie
    Bei geeigneten Patienten autologe oder allogene Stammzelltransplantation. 
  • Klinische Studien
    Erprobung neuer Therapien (z. B. immuntherapeutische Ansätze, Zielgerichtete Therapien). 

Prognose

  • Aggressiver klinischer Verlauf mit schlechter Prognose. 
  • Etwa 50 % der Patienten sterben innerhalb der ersten 24 Monate nach Diagnosestellung. 
  • Die Überlebensrate ist deutlich schlechter als bei den meisten anderen PTCL-Subtypen.

Hepatosplenisches T-Zell-Lymphom (γδ-Typ)

Das hepatosplenische T-Zell-Lymphom (HSTCL) ist ein sehr seltenes, klinisch aggressiv verlaufendes, systemisches T-NHL (<1% der Non-Hodgkin-Lymphome), das meist von γδ-T-Zellen abstammt.

Es zeichnet sich durch eine exklusive Beteiligung von Milz, Leber und Knochenmark aus, wobei Lymphadenopathie oder leukämische Ausschwemmung in der Regel fehlen.

Die Erkrankung tritt vorwiegend im Jugend- bis jungen Erwachsenenalter auf (Durchschnittsalter: 38 Jahre), Männer sind deutlich häufiger betroffen. Ein signifikanter Anteil der Fälle ist mit chronischer Immunsuppression assoziiert. 

Klinische und klinisch-morphologische Merkmale

Patienten präsentieren sich typischerweise mit B-Symptomen (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust), Hepatosplenomegalie und Panzytopenie, die an eine akute Leukämie erinnern können.
Ein hämatophagozytisches Syndrom tritt ebenfalls auf.

  • Labor
    – erhöhte Laktatdehydrogenase (71,4 %
    – Leberfunktionsstörungen (42,9 %
    – vermindertes Fibrinogen (35,7 %)
  • Histologie
    Morphologisch zeigt das Lymphom ein sinusoidales, monomorphes Infiltrat aus mittelgroßen Zellen mit blassem Zytoplasma.
  • Immunphänotyp
    Der Immunphänotyp ist charakteristisch: CD3+, CD5-, CD8-, CD4-, CD56+, TCR γδ+, Granzyme B+, meist TCR αβ negativ
  • Molekularbiologie
    Genetisch sind Isochromosom 7q und Trisomie 8 die häufigsten Chromosomenaberrationen
    Mutationen in STAT3/STAT5B (JAK-STAT-Signalweg) und SETD2, IN080, ARID1 (Chromatinmodifikation) sind häufig und möglicherweise therapeutisch relevant 

Differenzialdiagnostik und -methodik

Die Differenzialdiagnose umfasst:

  • Akute Leukämie (besonders bei Panzytopenie und Leukozytose im peripheren Blut) 
  • Andere T-Zell-Lymphome (z. B. T-Zell-Prolymphozytenleukämie (T-PLL), Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL), NK-/T-Zell-Lymphome (ENKTL))
  • Hämophagozytisches Syndrom (HLH) kann durch infektiöse, autoimmunologische oder maligne Ursachen ausgelöst werden
  • Andere extranodale Lymphome mit Leber/Milz-Beteiligung

Zur sicheren Diagnose sind obligat folgende Methoden erforderlich:

  • Zytomorphologie (peripheres Blut, Knochenmark, Milzbiopsie)
  • Immunphänotypisierung (Flow-Cytometrie) mit Nachweis des γδ-T-Zell-Phänotyps
  • Chromosomenanalyse und FISH zur Erkennung von 7q und Trisomie 8
  • Molekulargenetik (PCR auf TCR-Gen-Rearrangements, Sequenzierung zur Mutationserkennung in STAT3, SETD2, etc.)

Therapie

Es gibt keinen einheitlichen Behandlungsstandard. Aktuell ist die allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) der einzige Ansatz mit nachgewiesener klinischer Wirksamkeit und wird bei erstlinientherapierten Patienten mit Remission zur Konsolidierung empfohlen.

Chemotherapien (z. B. CHOP, EPOCH) zeigen nur begrenzten Erfolg, und Rezidive sind häufig.  

Prognose

Die Prognose ist schlecht
– Die mediane Überlebenszeit liegt unter drei Jahren
– die 5-Jahres-Überlebensrate beträgt weniger als 20 %

Die Erkrankung ist mit einem hohen Rezidivrisiko und geringem Therapieansprechen verbunden. 

Hinweis: Die Diagnose erfordert eine interdisziplinäre Abklärung durch Onkologen, Hämatologen und Pathologen. Die aktuelle Datenlage ist begrenzt, da HSTCL eine sehr seltene Erkrankung ist.

Enteropathie-assoziiertes T-Zell-Lymphom (EATL)

Das Enteropathie-assoziierte T-Zell-Lymphom (EATL) ist ein aggressives Non-Hodgkin-Lymphom des Gastrointestinaltrakts, das sich aus intestinalen, intraepithelialen zytotoxischen T-Zellen entwickelt.

Die aktuelle WHO-Klassifikation (2017) verwendet den Begriff EATL ausschließlich für den EATL-Typ 1, der mit einer glutenempfindlichen Enteropathie (Zöliakie) assoziiert ist.

Der γδ-Typ ist ein seltener, aber klinisch relevanter Subtyp, der sich durch einen γδ-T-Zell-Phänotyp auszeichnet und in der Differenzialdiagnostik besondere Aufmerksamkeit erfordert.

Klinisches Bild

  • Häufigster Befall: Dünndarm (insbesondere Jejunum), Mesenterium; seltenere Lokalisationen im Gastrointestinaltrakt. 
  • Klinische Symptome: Abdominalschmerzen (häufigstes Symptom), Steatorrhö, Gewichtsabnahme, Malabsorption, gastrointestinale Blutung, Anämie, B-Symptomatik, intestinale Obstruktion oder Darmperforation.

Morphologische Merkmale

  • EATL-Typ 1 (klassisch): Assoziiert mit Zöliakie; CD56-negativ, CD8+, CD56-negativ; klonale T-Zell-Proliferation mit zytotoxischer Morphologie
  • EATL-Typ 2 (neue Nomenklatur: Monomorphes epitheliotropes intestinales T-Zell-Lymphom, MEITL): CD56-positiv, keine Assoziation mit Zöliakie, häufiger bei älteren Patienten, aggressiver Verlauf
  • γδ-T-Zell-Subtyp: Selten, charakterisiert durch γδ-T-Zell-Rezeptor-Expression, CD3+, CD56+, CD4–, CD8–; oft mit ausgeprägtem Epitheliotropismus und distinkter Morphologie.  Die Differenzierung von indolenten T-Zell-Lymphoproliferationen (z. B.  indolente T-Zell-lymphoproliferative Erkrankung des Gastrointestinaltrakts) ist entscheidend, da diese eine gutartige, langsam verlaufende Erkrankung mit niedriger Proliferationsrate (10–15%) und oberflächlichem Infiltrat darstellen.

Differenzialdiagnostik

  • Refraktäre Zöliakie (RCD) Typ II: Klonale intraepitheliale T-Lymphozyten mit aberrantem Phänotyp (z. B. CD8–, CD56+, TCRγδ+), hohe Transformationsrate in EATL
  • Indolente T-Zell-Lymphoproliferationen des Gastrointestinaltrakts: Oberflächliches, nicht destruierendes Infiltrat, geringe Proliferationsrate, kein massiver tumoröser Prozess, blande Zytologie, persistierende Läsionen ohne Progression
  • Indolente NK-Zell-Enteropathie/Gastropathie: CD3+, CD56+, CD4–, CD8–, atypische mittelgroße Zellen, keine T-Zell-Genrearrangements
  • Extranodale NK/T-Zell-Lymphome: Assoziiert mit Epstein-Barr-Virus (EBV), nicht mit Zöliakie, CD56+, TIA1+, granzyme B+, EBV-LMP1+
  • Gastrointestinale Lymphome anderer Genese: B-Zell-Lymphome (z. B. diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom), Follikuläres Lymphom, Marginalzonen-Lymphom

Diagnostische Methodik

  • Endoskopie mit Dünndarmbiopsie
    Makroskopisch: multiple Ulzera, Perforationen möglich
  • Histologie
    Nachweis von T-Zell-Klonalität (PCR für TCR-Genrearrangements), 
    immunhistochemische Profile (CD3, CD4, CD8, CD56, TCRαβ/γδ, CD57, granzyme B)
  • Molekularbiologie
    Nachweis rekurrierender Mutationen im JAK/STAT-Signalweg (z. B.  STAT3, JAK1),
    chromosomale Zugewinne (9q33-q34).
  • DUSP22-Rearrangements
    Selten bei EATL, können in kutanen CD30+ Lymphoproliferationen auftreten, erweitern die Differentialdiagnose. 

Therapie

  • Konsequente glutenfreie Diät
    Prophylaxe, kann Entwicklung verhindern. 
  • Chemotherapie
    CHOP-Schema (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison), ggf.  mit Etoposid bei Patienten < 60 Jahren
  • Autologe Stammzelltransplantation
    Option bei jüngeren Patienten mit rezidivierender oder refraktärer Erkrankung
  • Kortikosteroide
    Bei refraktären Symptomen der Zöliakie
  • Beobachtungsstrategie (Watch & Wait)
    Nur bei indolenten Lymphoproliferationen, nicht bei EATL. 

Prognose

  • Aggressiver Verlauf, hohe Metastasierungshäufigkeit (Leber, Milz, Haut)
  • Darmperforation als typische Komplikation
  • Mittlere Überlebenszeit ab Diagnose 10 Monate
  • Prognosefaktoren
    Alter, Stadium, klonale T-Zell-Proliferation, Mutationen im JAK/STAT-Weg, CD56-Status, Therapieansprechen. 

Zusammenfassung: Die Differenzialdiagnose des γδ-T-Zell-EATL erfordert eine enge Kombination aus klinischer, endoskopischer, histologischer und molekularbiologischer Analyse.

Die Ausschlussdiagnose indolenter Lymphoproliferationen ist entscheidend, um eine übermäßige, schädliche Chemotherapie zu vermeiden.

Die Therapie ist aggressiv, die Prognose schlech, frühzeitige Diagnose und Behandlung sind lebenswichtig.

Anaplastisches großzelliges Lymphom (ALCL)

Das Anaplastische großzellige Lymphom (ALCL) ist ein seltenes, aggressives, CD30-positive Non-Hodgkin-Lymphom, das primär aus T-Zellen stammt und gehäuft im Kindes- und frühen Erwachsenenalter auftritt.

Es wird in zwei Hauptgruppen unterteilt: ALK-positive (ALK+ ALCL) und ALK-negative (ALK– ALCL), wobei die ALK-Expression entscheidende klinisch-pathologische und prognostische Unterschiede bewirkt. 

Klinisches Bild

  • Systemische ALCL
    Trägt typischerweise B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust), meist in fortgeschrittenen Stadien (III/IV)
    Häufige extranodale Infiltrate betreffen Haut, Leber, Lunge, Weichteile, Knochen und Knochenmark (ca. 15 %)
  • Primär kutane ALCL (cALCL)
    Tritt meist bei älteren Männern auf, präsentiert sich als solitäre, ulzerierte Hauttumoren mit günstiger Prognose (10-Jahres-Überlebensrate >90 %)
    Im Gegensatz zum systemischen ALCL ist cALCL ALK-negativ und EMA-negativ
  • Brustimplantat-assoziiertes ALCL (BIA-ALCL)
    Eine seltene, aber dokumentierte Form, die sich nach Jahren bis Jahrzehnten nach Implantation in der serösen Hohlraum (z. B. um Brustimplantate) manifestiert
    Klinisch als seröse Exsudate mit lymphozytärer Infiltration.  Meist ALK-negativ, CD30-positiv, EMAsnegativ

Morphologie

  • Charakteristisch sind „Hallmark Cells“, große, anaplastische Zellen mit exzentrisch liegenden, hufeisenförmigen Zellkernen und paranukleärer eosinophiler Aufhellung.
  • Morphologische Varianten: common, lymphohistiozytäre, Hodgkin-artige, kleinzellige (häufig fehldiagnostiziert) und Kombinationstypen

Differenzialdiagnostik

Die Diagnose basiert auf einer Kombination aus morphologischer, immunhistochemischer und molekularbiologischer Analyse:

  • Immunhistochemie (IHC)
    – positiv: CD30 (konstant), CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO, Granzym B, Perforin, TIA-1, EMA (nur bei ALK+).
    – ALK-Expression – Kern-positiv bei ALK+ ALCL; zentrale Differenzierung von ALK– ALCL
  • Molekularbiologie
    – FISH und PCR: Nachweis der t(2;5)(p23;q35)-Translokation (NPM-ALK) bei ALK+ ALCL
    – NGS: Identifiziert prognostisch relevante Rearrangements
    – – DUSP22/IRF4-Rearrangement → bessere Prognose
    – – TP63-Rearrangement → schlechtere Prognose
  • Differenzialdiagnosen
    – Hodgkin-Lymphom: CD30+ und CD15+; aber CD20+, CD30- bei Reed-Sternberg-Zellen, ALK-negativ.
    – Anaplastisches großzelliges B-Zell-Lymphom (ABC): CD20+ (gegenüber CD30+ bei ALCL), CD30-, ALK-negativ
    – Primär kutane CD30-positive Lymphome
    – – ALK-negativ, EMA-negativ, günstigere Prognose
    – Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL)
    – – T-Follikel-Helfer-Phänotyp, TET2/RHOA/IDH2-Mutationen, Coombs-positiv, Polyklonale Hypergammaglobulinämie

Therapie

  • Systemisches ALCL (ALK+)
    – Standard: CHOP-Therapie (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison)
    – Kombination mit Brentuximab Vedotin (BV): hohe Ansprechrate (86 %), verbessert krankheitsfreies und Gesamtüberleben (ECHELON-2-Studie)
  • ALK– ALCL
    – Weniger sensibel auf CHOP; BV-Kombination ist zentrale Therapieoption
    Neue Ansätze:
    – 5-Azacytidin (Demethylierung)
    – CAR-T-Zellen gegen CD30
  • BIA-ALCL
    – Entfernung des Implantats und der Capsula; chemotherapeutische Nachbehandlung bei Ausbreitung (z. B.  CHOP + BV)

Prognose

  • ALK+ ALCL
    Günstig – 5-Jahres-Überlebensrate 70–90 %
  • ALK– ALCL
    Ungünstiger – 5-Jahres-Überlebensrate 40–60 %
  • cALCL
    Sehr gut – 10-Jahres-Überlebensrate >90 %
  • BIA-ALCL
    Günstig, wenn früh erkannt und behandelt (Implantatentfernung)

Die molekularbiologische Subklassifikation (ALK, DUSP22, TP63) ist entscheidend für Prognose und Therapieplanung.

Mycosis fungoides


Mycosis fungoides ist das häufigste primäre kutane T-Zell-Lymphom, eine Form des Non-Hodgkin-Lymphoms, das primär die Haut betrifft.

Es zeichnet sich durch eine klonale Proliferation atypischer T-Lymphozyten in der Haut aus und gehört zu den kutanen T-Zell-Lymphomen, die etwa 70 % aller primär kutanen Lymphome ausmachen. 

Klinisches Bild und klinisch-morphologische Merkmale

Die Erkrankung verläuft typischerweise in drei Stadien:

  • Ekzemstadium
    Chronische, juckende, scharf begrenzte, erythematös-schuppende Herde (Patches), die sich über Jahre bis Jahrzehnte hinweg halten können
  • Infiltratstadium
    Einwachsen bräunlicher, erhabener Plaques in bestehende Herde, oft mit erhaltenen Bezirken gesunder Haut 
  • Tumorstadium
    Ausbildung halbkugeliger, ulzerierender Tumoren, die zur Superinfektion neigen und zu einem Generalisationsprozess mit Lymphknoten- und Organbefall (Leber, Milz, Lunge, ZNS) führen können. 

Varianten:

  • Follikulotrope Mycosis fungoides (FMF)
    Charakterisiert durch follikulär betonte, spitzkegelige, hautfarbene Hornpapeln, oft mit Alopezie (z. B. Augenbrauen, Haaransatz), akneartigen Läsionen und Zysten im Gesichts- und Nackenbereich. Die Epidermis bleibt meist unbeeinflusst („oberflächenglatte Epidermis“)
  • Pagetoide Retikulose
    Lokalisierte, abgegrenzte Läsionen mit starker intraepidermaler Proliferation neoplastischer T-Zellen, meist an den Extremitäten
  • Granulomatöse schlaffe Haut (GSS)
    Seltene Form mit schlaffer, pendelnder Haut in den großen Hautfalten, begleitet von granulomatösen Gewebsveränderungen und Verlust elastischer Fasern. Prognose schlechter als bei klassischer MF.
  • Hypopigmentierte Mycosis fungoides: Poikilodermatische Variante mit guter Prognose. 

Differenzialdiagnostik und -methodik

Die Diagnose ist herausfordernd, da das klinische Bild oft untypisch ist und die mittlere Dauer zwischen Erstmanifestation und Diagnosestellung 3–4 Jahre beträgt. Entscheidend ist der histopathologische Nachweis:

  • Charakteristische histologische Merkmale
    Bandförmiges Lymphozyteninfiltrat in der oberen Dermis und Pautrier-Mikroabszesse in der Epidermis
  • Immunhistologie
    CD3+, CD4+, CD8–, CD45Ro+, CD45Ra– (Gedächtnis-T-Helfer-Phänotyp). CD30 kann in fortgeschrittenen Stadien positiv sein
  • Molekularbiologie
    Klonale T-Zell-Rezeptor-Gene-Neuanordnung (kann in frühen Läsionen fehlen)
  • Bildgebung
    CT, MRT, PET-CT zur Staging-Untersuchung (insbesondere bei Verdacht auf extrakutane Beteiligung)

Differenzialdiagnosen:

  • Sézary-Syndrom
    Erythrodermie (>80 % Körperoberfläche), Lymphadenopathie, Sézary-Zellen im peripheren Blut.
  • Urticaria pigmentosa
    Graubraune Flecken mit urtikarieller Reaktion (fehlt bei MF)
  • Tinea corporis
    Randschwellung, Schuppung, kultureller Nachweis von Pilzen
  • Andere kutane T-Zell-Lymphome
    Kein phasenhafter Verlauf, meist primäre Knotenbildung
  • Primär kutane B-Zell-Lymphome
    Auch hier fehlt der phasenhafte Ablauf; histologisch beweisend

Therapie

Die Therapie richtet sich nach dem Krankheitsstadium:

  • Frühstadium (Patches/Plaques)
    Lokaltherapie mit PUVA, Schmalband-UVB, Glukokortikoidexterna oder aggressiver topischer Radiotherapie (besonders bei FMF)
  • Fortgeschrittenes Stadium
    Kombination aus PUVA + Retinoiden (z. B.  Acitretin >10 mg/Tag), Interferon-α, lokale Röntgenbestrahlung (3–5 Gy). 
  • Stadium IIb und weiter
    Chemotherapie (CHOP, Doxorubicin, Gemcitabine)
    experimentell: allogene Stammzelltransplantation
  • Palliative Therapie im Tumorstadium
    Chlorambucil oder Polychemotherapie

Prognose

  • Frühstadium
    Gute Prognose, Remission möglich, durchschnittliche Lebenserwartung 7–10 Jahre nach Diagnosestellung
  • Fortgeschrittenes Stadium
    Prognose deutlich schlechter; 5-Jahres-Überlebensrate bei FMF im Stadium IIA: 87 %, bei IIb: 83 %
  • GSS*
    5-Jahres-Überlebensrate etwa 60 %
    *Granulomatous Slack Skin – eine sehr seltene Variante der Mycosis fungoides (MF), die als primäres kutanes T-Zell-Lymphom klassifiziert wird
  • Transformation in großzelliges Lymphom (ca.  25 % der Fälle)
    Verschlechtert die Prognose erheblich

Prognostische Faktoren
Stadium bei Diagnose, Ausmaß des Hautbefalls, Lymphknotenbeteiligung, extrakutane Manifestationen.

Eine frühzeitige und aggressive Therapie verbessert die Lebensqualität und verlangsamt das Fortschreiten der Erkrankung.

Sézary-Syndrom

Das Sézary-Syndrom (SS) ist eine aggressive Form eines primären kutanen T-Zell-Lymphoms (CTCL) und zeichnet sich durch die klassische Trias aus Erythrodermie, generalisierter Lymphadenopathie und zirkulierenden atypischen T-Lymphozyten (Sézary-Zellen) im peripheren Blut aus.

Es stellt die leukämische Variante der kutanen T-Zell-Lymphome dar und tritt typischerweise im 5. Lebensjahrzehnt auf, häufiger bei Männern. Die Erkrankung verläuft schneller progredient als die Mycosis fungoides und weist eine ungünstige Prognose auf. 

Klinisches Bild

  • Hautmanifestationen: Umfassen eine schuppende, generalisierte Erythrodermie mit starkem Juckreiz (Pruritus), oft begleitet von Alopezie (Haarausfall), Nagelfehlbildungen (Onychodystrophie), palmoplantaren Hyperkeratose und Ektropion (Augenlidverlagerung).  Die Haut kann eine Facies leontina (löwenähnliches Gesicht) aufweisen. 
  • Systemische Symptome: Häufige Beschwerden sind allgemeine Ermattung, Kältegefühl und Zittern.  Weitere Zeichen sind Hepatosplenomegalie und Lymphknotenvergrößerung. 

Morphologie

Morphologische Merkmale der Sézary-Zellen
Charakterisiert durch zerebriforme (gewundene) Kerne, sind typischerweise CD4-positiv, CD7- und CD26-negativ.

Die zirkulierenden Zellen werden im Blut nachgewiesen, wobei eine Zahl von ≥1000 Sézary-Zellen/mm³ als diagnostisch gilt. 

Differenzialdiagnostik

Die Differenzialdiagnose des Sézary-Syndroms ist entscheidend, da es klinisch und histologisch mit anderen Erkrankungen verwechselt werden kann.
Wichtige Differenzialdiagnosen:

  • Mycosis fungoides (häufigste CTCL-Form)
    Unterscheidung erfolgt primär durch die Blutbeteiligung (bei SS, nicht bei frühen MF-Stadien)
  • Inflammatorische Dermatosen
    – Atopische Dermatitis (Neurodermitis),
    – Psoriasis
    – Pityriasis rubra pilaris
  • Andere kutane Lymphome
    Andere primäre CTCL-Subtypen wie Follikulotrope MF, Pagetoide Retikulose. 
  • Arzneimittelnebenwirkungen und systemische Erkrankungen mit erythrodermischen Manifestationen

Diagnostische Methodik

  • Klinische Untersuchung mit Fokus auf Hautveränderungen, Lymphknoten und Blutbild.
  • Histopathologie der Hautbiopsie
    zeigt oft ein unspezifisches „Pseudo-Dermatitis“-Bild im frühen Stadium; im fortgeschrittenen Stadium sind zerebriforme Kerne und bandförmige Infiltrate sichtbar
  • Durchflusszytometrie des peripheren Blutes
    Nachweis von CD4+/CD8–-T-Zellen mit CD7- und CD26-Negativität sowie CD4/CD8-Verhältnis ≥10
  • Molekularbiologische Analysen
    Klonalitätsnachweis (PCR des T-Zell-Rezeptor-Gens) im Blut und Haut, da klonale T-Zell-Expansion ein zentrales Merkmal ist
  • Bildgebende Verfahren
    Sonographie, CT, PET-CT zur Staging und Nachweis extrakutaner Beteiligung. 

Therapie

Die Therapie ist stadienabhängig und meist palliativ, mit dem Ziel der Symptomkontrolle und Verzögerung der Progression. 

  • Erste Linie
    – PUVA-Therapie (Psoralen + UV-A)
    – Extrakorporale Photopherese (ECP) besonders wirksam bei SS
    – Topische Steroide oder Retinoide (z. B. Bexaroten)
    – Kombinationstherapie – ECP mit niedrig dosiertem Methotrexat, Interferon-Alpha oder Bexaroten 
  • Zweite Linie (fortgeschritten / therapieresistent)
    – Chemotherapie mit liposomalem Doxorubicin, Gemcitabin, Alemtuzumab
    – Monoklonale Antikörper – Mogamulizumab (anti-CCR4) seit 2018 in der EU zugelassen
  • Radikale Therapieoptionen
    – Allogene Stammzelltransplantation bei jüngeren Patienten mit therapieresistentem Verlauf
    – Ganzhaut-Elektronenstrahl-Therapie bei lokaler Progression

Prognose

Die Prognose des Sézary-Syndroms ist ungünstig:

  • Medianes Überleben etwa 5 Jahre
  • Die Überlebenszeit wird durch Initiale Symptomatik, Blutbeteiligung und Krankheitsprogression beeinflusst
  • Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei etwa 50 % 
  • Eine schlechtere Prognose im Vergleich zur Mycosis fungoides, insbesondere bei fortgeschrittenem Stadium und hoher Sézary-Zellzahl im Blut

Die Diagnose des Sézary-Syndroms erfordert eine multimodale Herangehensweise mit Klinik, Histologie, Durchflusszytometrie und molekularbiologischer Klonalitätsanalyse.

Die Therapie ist vielschichtig und stadienabhängig, wobei neue Ansätze wie Mogamulizumab und Stammzelltransplantation die Behandlungsmöglichkeiten erweitern.

Die Prognose bleibt trotz Fortschritten weiterhin begrenzt.

Primär kutanes anaplastisches großzelliges CD30-positives Lymphom (cALCL)

Das primär kutane anaplastische großzellige CD30-positive Lymphom (cALCL) ist eine seltene, aber klinisch gutartig verlaufende Form des kutanen Lymphoms, die sich deutlich vom systemischen ALCL unterscheidet.

Es tritt überwiegend bei Männern im Alter über 60 Jahren auf und ist durch schnell wachsende, oft solitäre oder gruppierte Knoten oder Plaques charakterisiert, die häufig ulzerieren können.

In einem Teil der Fälle ist eine spontane Regression möglich. Die Prognose ist sehr gut, mit einer 10-Jahres-Überlebensrate von über 90 %. 

Klinisches und morphologisches Bild

  • Klinisch
    Rote, bräunlich-rote oder blau-rote, glatte Knoten oder Plaques, oft an Kopf, Hals oder Körper. 
  • Histologisch
    Diffuse Infiltrate in der Dermis und oberen Subkutis, Epidermis bleibt meist frei
    Die Tumorzellen zeigen typische anaplastische Merkmale:
    exzentrisch angeordneter, hufeisenförmiger Kern, eosinophile perinukleäre Zone im Zytoplasma
  • Immunphänotyp
    – CD30-positiv (konstant)
    – ALK-negativ
    – EMA-negativ
    – CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO positiv (T-Zell-Phänotyp)
    – Keine Expression von ALK-Protein, was den systemischen ALCL abgrenzt

Differenzialdiagnostik und -methodik

Die Differenzialdiagnose ist entscheidend, da klinisch und histologisch Überlappungen bestehen können.

Wichtige Differenzialdiagnosen:

  • Systemisches anaplastisches großzelliges Lymphom (sALCL)
    Unterscheidung erfolgt durch Abwesenheit extrakutaner Manifestationen (Knochenmark, Lymphknoten, Organe) bei cALCL
    ALK-Status ist entscheidend: sALCL ist oft ALK-positiv, cALCL ALK-negativ
  • Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)
    Klinisch ähnliche Läsionen. Differenzierung durch negativen B-Zell-Phänotyp (CD20-, CD79a-, CD10-), positiven CD30 bei cALCL
    Molekularer Nachweis einer klonalen Immunglobulin-Schwerketten-Umlagerung hilft bei DLBCL
  • Reaktive B-Zell-Pseudolymphome (B-PSL)
    Histologisch ähnliche Infiltrate, aber nicht-klonal, CD30-negativ, keine Anaplasie
  • Mycosis fungoides (MF)
    Kann mit CD30-positiven Zellen assoziiert sein.
    Differenzierung durch T-Zell-Phänotyp (CD4+, CD5-, CD7-)
    keine CD30-Expression bei klassischem MF
  • Kutanes Lymphom mit CD30-positiven Pseudolymphomen (LPE)
    Klinisch und histologisch ähnliche Bilder.
    Diagnosestellung erfordert Kombination aus klinischem Bild, histologischer Morphologie und Immunphänotypisierung. 

Therapie

  • Primär
    Bestrahlung (einzeln oder lokalisiert) oder Exzision bei solitären Läsionen
  • Alternativ
    Rituximab (monoklonale Anti-CD20-Antikörper), Interferon-alfa (low dose)
  • Polychemotherapie (z. B. CHOP-Schema) nur bei multiplen oder rezidivierenden Läsionen, selten erforderlich
  • Keine systemische Chemotherapie bei isolierter kutaner Beteiligung

Prognose

  • Sehr gut – 10-Jahres-Überlebensrate > 90 %
  • Extrakutane Metastasen sind extrem selten
  • Rezidive können auftreten, aber meist lokal und gut behandelbar
  • Transformation in hochmalignante Formen ist sehr selten

Die Diagnosestellung erfordert eine multimodale Herangehensweise: Klinische Beurteilung, histologische Untersuchung, Immunhistochemie (insbesondere CD30, ALK, CD20, CD3, CD45RO) und gegebenenfalls molekularbiologische Analysen (z. B.  klonale Immunglobulin-Umlagerung).

Die Abgrenzung gegenüber systemischem ALCL ist entscheidend für Therapie und Prognose.

Kutanes Marginalzonen-Lymphom

Das Primär kutane Marginalzonenlymphom (PCMZL) ist ein niedrigmalignes B-Zell-Lymphom, das primär in der Haut auftritt und sich durch einen langsam wachsenden, gutartigen Verlauf auszeichnet.

Es stellt eine kutane Äquivalenz zu den MALT-Lymphomen (mucosa-associated lymphoid tissue) dar und wird daher gelegentlich auch als SALT-Lymphom (skin-associated lymphoid tissue) bezeichnet. 

Klinisches Bild und klinisch-morphologische Merkmale

  • Präsentation
    Typischerweise als multiple, einzelne oder gruppierte Papeln, Plaques oder knotige Infiltrate an den Extremitäten, dem Rumpf oder am Nacken
  • Klinisches Erscheinungsbild
    Rötlich-bräunliche, scharf begrenzte, oft leicht schuppige oder indurierte Hautveränderungen mit langsamer Größenprogredienz
  • Histologische Merkmale
    Knotige bis diffuse Infiltrate aus kleinen bis mittelgroßen Lymphozyten, die sich vorwiegend in der Dermis befinden.
    Die Tumorzellen sind bcl-2-positiv, zeigen keine Epidermotropismus und weisen charakteristische Marginalzonen-ähnliche Strukturen auf.
    Im Immunhistogramm sind CD20+, CD79a+, CD5-, CD10-, CD23- und membraene Immunglobuline exprimiert

Differenzialdiagnostik und -methodik

Die Differenzialdiagnose ist aufgrund der morphologischen Ähnlichkeit mit reaktiven Prozessen und anderen kutanen Lymphomen schwierig.

Wichtige Differenzialdiagnosen umfassen:

  • Reaktive B-Zell-Pseudolymphome (B-PSL)
    Klinisch und histologisch oft schwer abzugrenzen
    Entscheidend ist die klinisch-pathologische Korrelation und der Klonalitätsnachweis (z. B.  durch PCR für klonale Immunglobulin-Schwerkettenumlagerungen)
  • Follikuläres Lymphom (PCFCL)
    Kann morphologisch ähnlich sein
    Differenzierung durch Immunhistochemie (z. B. BCL6-Expression, CD10)
  • Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)
    Zeigt aggressiveres Wachstumsmuster, größere Zellen, höheres Proliferationsindex (Ki-67), und ist CD20+, aber oft BCL2-positiv und MYC-positiv (Double-Hit-Lymphom)
  • Reaktive Keimzentren in entzündlichen Erkrankungen
    Durch Immunhistochemie (z. B.  CD10, BCL6, MUM1) und Klonalitätsanalyse abzugrenzen

Diagnostik

  • Atraumatische, großflächige Probebiopsie (mindestens 4–6 mm) zur ausreichenden histologischen und immunhistochemischen Beurteilung
  • Immunhistochemie
    CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23, BCL6, MUM1, bcl-2, CD21 (für FDC-Netzwerk)
  • Molekularbiologischer Klonalitätsnachweis
    PCR oder Southern Blot für Immunglobulin-Gene
  • Staging
    Bildgebende Verfahren (CT, PET-CT) zum Ausschluss von extrakutanen Befall, da PCMZL primär kutan ist

Therapie

  • Asymptomatische, limitierte Läsionen
    „Watch-and-wait“-Strategie (beobachten, ohne sofortige Therapie)
  • Lokale Therapie
    Exzision einzelner Läsionen oder lokale Radiotherapie (z. B.  20–30 Gy).
  • Multifokaler Befall
    Lokale Therapie in Kombination mit systemischen Optionen wie Rituximab (CD20-Antikörper), Immunmodulatoren (z. B.  Interferon-α) oder Oralchemotherapie (z. B. Chlorambucil)
  • Selten notwendig – Bei Progression oder Ausbreitung systemische Chemotherapie (z. B.  R-CHOP)

Prognose

  • Sehr gut – Fünf-Jahres-Überlebensraten über 90 %
  • Die Erkrankung verläuft langsam progredient, mit seltenen, lokal begrenzten Rezidiven
  • Metastasen in Lymphknoten oder inneren Organe sind selten
  • Zweitlymphome (z. B. Hodgkin-Lymphom) können in bis zu 1/3 der Fälle auftreten und beeinflussen die Prognose indirekt

Die Diagnosestellung erfordert eine exakte klinisch-pathologische Korrelation und ist nicht allein auf molekularbiologische Befunde zu stützen.

Die aktuelle S2k-Leitlinie (2021) betont die zentrale Rolle der klinischen Präsentation für die Einordnung kutaner Lymphome.

Kutanes Lymphom mit körniger Mittelfingertätowierung

Das Kutane Lymphom ist eine heterogene Gruppe maligner Erkrankungen, die sich primär in der Haut manifestieren und aus T- oder B-Lymphozyten hervorgehen.

Die klinische Darstellung kann stark variieren und oft unspezifisch sein, was die Diagnosestellung erschwert.

Eine körnige Mittelfingertätowierung könnte im Kontext eines kutanen Lymphoms auf eine lokale Hautveränderung hinweisen, insbesondere wenn sie mit einer langsam wachsenden, rötlichen bis bräunlichen Plaque oder einem Knoten assoziiert ist.

Diese Veränderung kann sich im Verlauf von Monaten bis Jahren entwickeln und ist typischerweise nicht schmerzhaft, aber oft juckend. 

Klinisches Bild und klinisch-morphologische Merkmale

  • Mycosis fungoides (MF)
    die häufigste Form kutaner T-Zell-Lymphome (ca.  75–80 %), verläuft typischerweise in drei Stadien:
    – Patchstadium
    Flache, scharf begrenzte, erythematöse, leicht schuppende Makulä (ähnlich einem Ekzem), meist an Rumpf, Beugeseiten der Extremitäten oder Körperstellen ohne Sonneneinstrahlung
    – Plaquestadium
    Erhöhte, rötlich-livide bis bräunliche Plaques mit Schuppen, Krusten und Lichenifikation; persistiert oft 2–5 Jahre
    – Tumorstadium
    Halbkugelige oder gelappte Tumoren, ggf. mit Ulzeration und Superinfektion; tritt bei 10–20 % auf
  • Sézary-Syndrom (SS)
    Leukämisches Pendant der MF mit generalisierter Erythrodermie, intensivem Juckreiz, Lymphknotenvergrößerung, Nageldystrophien und Nachweis von atypischen lymphoiden Zellen (Sézary-Zellen) im Blut
  • Lymphomatöse Papulose (LyP)
    Charakterisiert durch gruppierte, spontan regressive Papeln und Knoten, die innerhalb von Wochen verschwinden
    Histologisch zeigen verschiedene Typen Überschneidungen mit aggressiven CTCL, weshalb klinisch-pathologische Korrelation entscheidend ist
  • Primär kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom (cALCL)
    Einzelne, erythematöse bis bräunliche Knoten, ggf. mit Ulzeration
    CD30-positiv, aber meist ALK-negativ
    Spontane Rückbildung möglich (ca. 20 %)
  • Primär kutanes CD8-positive akrales T-Zell-Lymphom (CD8+ ATCL)
    Solitäre oder bilaterale Knoten an akralen Stellen (z. B. Gesicht, Ohren, Füße)
    histologisch dichte Infiltrate kleiner bis mittelgroßer atypischer Lymphozyten ohne Epidermotropie
    exzellente Prognose. 

Differenzialdiagnose und Diagnostik

Die Differenzialdiagnose ist entscheidend, da kutane Lymphome oft mit entzündlichen oder benignen Hauterkrankungen verwechselt werden können:

  • Entzündliche Hauterkrankungen
    Psoriasis, atopisches Ekzem, Kontaktdermatitis, Lichen planus
  • Benigne Lymphoproliferationen
    Pseudolymphome, lymphomatöse Papulose (LyP)
  • Andere maligne Erkrankungen
    Melanom, kutanes Merkel-Zell-Karzinom, kutanes diffus-großzelliges B-Zell-Lymphom (aggressiver Verlauf)
  • Infektiöse Erkrankungen
    Tuberkulose, Lepra, Pilzinfektionen

Diagnostikmethodik

  • Anamnese und klinische Untersuchung
    Langzeitverlauf, Lokalisation, Symptome (Juckreiz, Schmerz)
  • Hautbiopsie mit histologischer und immunhistochemischer Analyse
    Nachweis von Tumorzellen (CD3, CD4, CD8, CD30, TCR-Gene), Epidermotropismus, Klonalität
  • Klonalitätsanalyse (PCR für TCR-gamma oder IgH-Genen)
    Bestätigung einer neoplastischen Proliferation
  • Bildgebende Verfahren
    CT, PET-CT, MRT zur Staging-Untersuchung (Lymphknoten, Organe)
  • Blutuntersuchung
    Nachweis von Sézary-Zellen im Blut (bei SS), LDH, Serum-SpSp

Therapie

Die Therapie ist stadien- und entitätsabhängig:

  • Frühstadien (Patch/Plaque)
    Topische Therapie (Glucocorticoide Klasse III–IV), Fototherapie (UVB, PUVA), lokale Radiotherapie
  • Fortgeschrittene Stadien (Tumorstadium, SS)
    Systemische Therapien (Retinoide, Interferon-α, Zytostatika), zielgerichtete Therapien wie Mogamulizumab (CCR4), Brentuximab Vedotin (CD30), Histon-Deacetylase-Inhibitoren
  • Aggressive Formen (z. B. kutanes γ/δ-T-Zell-Lymphom)
    Polychemotherapie, hämatopoetische Stammzelltransplantation
  • CD8+ akrales T-Zell-Lymphom
    Chirurgische Exzision oder Strahlentherapie ausreichend; keine systemische Therapie erforderlich

Prognose

  • Mycosis fungoides
    5-Jahres-Überlebensrate 20–60 %; extrakutane Dissemination möglich
  • Sézary-Syndrom
    Schlechte Prognose, mediane Überlebenszeit unter 3 Jahren
  • Lymphomatöse Papulose
    Hervorragende Prognose, 5- und 10-Jahres-Überlebensrate nahe 100 %
  • CD8+ akrales T-Zell-Lymphom
    Exzellente Prognose, keine Todesfälle durch die Erkrankung bekannt
  • Primär kutanes anaplastisches großzelliges Lymphom: Günstige Prognose, spontane Regression möglich

Die klinisch-pathologische Korrelation ist entscheidend für die korrekte Diagnosestellung und Therapieplanung.

Bei therapierefraktären, ekzematösen Läsionen sollte frühzeitig an ein kutanes Lymphom gedacht werden.

B-lymphoblastisches Lymphom/Leukämie (B-ALL)

Das B-lymphoblastische Lymphom/Leukämie (B-ALL) ist eine aggressive, akute Neoplasie der B-Zell-Vorläuferzellen, die sich klinisch als Leukämie oder Lymphom manifestieren kann.

Die Differenzialdiagnose umfasst andere lymphatische Neoplasien, insbesondere das diffus großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL), das Burkitt-Lymphom und akute T-Zell-Leukämie (T-ALL).

Eine differenzierte Diagnostik ist entscheidend, da die Therapie und Prognose stark von der genauen Einteilung abhängen. 

Klinisches Bild und klinisch-morphologische Merkmale

  • Symptome
    Knochenmarksinsuffizienz mit Anämie (Müdigkeit, Dyspnoe), Neutropenie (Infektionen), Thrombopenie (Blutungen), B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust). Extramedulläre Manifestationen wie Lymphknotenvergrößerung, Hepato- und Splenomegalie, mediastinale Raumforderungen (besonders bei T-ALL) oder ZNS-Beteiligung (5–8% bei Diagnosestellung) sind möglich
  • Zytomorphologie
    Lymphoblasten mit großem Zellkern, fein verteiltem Chromatin, mehreren Nukleolen und wenig Zytoplasma. Die Zellen zeigen eine hohe Proliferationsaktivität (hocher Ki67-Index)
  • Immunphänotyp
    Positiv für CD19, CD20, CD22, CD79a, TdT (Terminal deoxynucleotidyl transferase), CD34 (häufig), HLA-DR
    Negativ für myeloische Marker (CD13, CD33) und T-Zell-Marker (CD2, CD3, CD5)
  • Genetische Marker
    Typische Translokationen wie t(9;22) (BCR-ABL1), t(12;21) (ETV6-RUNX1), t(1;19) (E2A-PBX1), IGH::IL3, TCF3::PBX1, sowie BCR::ABL1-ähnliche Varianten mit Aktivierung von JAK/STAT- oder ABL-Kinase-Signalwegen.
    IKZF1-Deletionen sind häufig und assoziiert mit ungünstiger Prognose.

Differenzialdiagnostik

  • Differenzialdiagnose
    • DLBCL (diffus großzelliges B-Zell-Lymphom): Zellgröße und Morphologie ähnlich, aber TdT-negativ, CD10 positiv (bei GCB-Typ), BCL2 positiv, BCL6 positiv, MYC negativ.  Keine Leukämie- oder Knochenmarkinsuffizienz
    • Burkitt-Lymphom: Ähnliche Morphologie (Blasten), MYC-Translokation (t(8;14)), hocher Ki67-Index (>95%), CD10 positiv, BCL2 negativ.  Meist extranodal (Bauch, ZNS)
    • T-ALL: CD3+, CD7+, TdT+, fehlende B-Zell-Marker, oft mediastinale Lymphknotenvergrößerung
    • Lymphoblastische Lymphome (B-LBL): Klinisch ähnlich B-ALL, aber ohne signifikante Blutbildveränderungen, primär lymphatischer Befall

Diagnostikmethoden

  • Zytomorphologie (periphere Blut, Knochenmark, Lymphknotenbiopsie).
  • Immunphänotypisierung (Flow Cytometrie, Immunhistochemie).
  • Zytogenetik (Karyotypisierung).
  • FISH (für Translokationen: t(9;22), t(12;21), t(1;19), IGH::IL3, CRLF2).
  • Molekulargenetik (NGS) zur Identifikation von Mutationen (z. B.  IKZF1, PAX5, EBF1, JAK/STAT, RAS-Signalweg).
  • Liquoruntersuchung bei ZNS-Verdacht.

Therapie

  • Erstlinientherapie
    Intensive Chemotherapie-Regime, z. B. Blinatumomab (BiTE-Antikörper) oder Inotuzumab ozogamicin (Antikörper-Wirkstoff-Konjugat) in Kombination mit Chemotherapie
    Bei Erwachsenen: Hyper-CVAD (Cyclophosphamid, Vincristin, Doxorubicin, Dexamethason) oder Blinatumomab
  • Allogene Stammzelltransplantation
    Bei Patienten mit ungünstiger Genetik (z. B. BCR::ABL1, IKZF1-Deletion, low white blood cell count), hohem Risiko oder Rezidiv
  • ZNS-Prophylaxe
    Methotrexat (intrathekal), Corticosteroidtherapie, oft kombiniert mit systemischer Chemotherapie

Prognose

  • Günstig
    T-ALL mit t(12;21), BCR::ABL1-negativ, ältere Patienten mit niedrigem Risiko
  • Ungünstig
    BCR::ABL1-positive, BCR::ABL1-ähnliche Varianten, IKZF1-Deletion, low white blood cell count, ältere Patienten, ZNS-Beteiligung
    Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt bei etwa 60–70% bei Kindern, bei Erwachsenen deutlich niedriger (ca.  40–50%), besonders bei ungünstigen genetischen Profilen

Die moderne Diagnostik mittels NGS und FISH ermöglicht eine präzise Risikoeinteilung und personalisierte Therapieansätze.

T-lymphoblastisches Lymphom/Leukämie (T-ALL)

Das T-Zell-akute lymphatische Leukämie (T-ALL) und lymphoblastische T-Zell-Lymphom (T-LBL) sind maligne Erkrankungen der lymphatischen Vorläuferzellen, die sich durch eine unkontrollierte Proliferation unreifer T-Lymphozyten (Lymphoblasten) auszeichnen.

Die Erkrankung kann primär im Knochenmark (Leukämie) oder in Lymphknoten und extranodalen Organen (Lymphom) auftreten, wobei die Unterscheidung aufgrund des Anteils an Blasten im Knochenmark (meist >20–25%) erfolgt.

T-ALL tritt bei Kindern und Jugendlichen seltener auf als B-ALL (ca. 15 % aller ALL-Fälle), ist aber bei Erwachsenen häufiger (ca. 25 %).
Die Erkrankung zeigt zwei Inzidenzgipfel: im Kindesalter (unter 5 Jahren) und im Erwachsenenalter (ab 50 Jahren).

Klinisch manifestiert sich T-ALL typischerweise mit Symptomen der Knochenmarkinsuffizienz (Anämie, Thrombozytopenie, Neutropenie), Fieber, Gewichtsverlust, Nachtschweiß und Knochenschmerzen.

Charakteristisch sind Hepatosplenomegalie, Lymphadenopathie und bei etwa 5–8 % der Patienten eine ZNS-Beteiligung.

Bei T-ALL vom T-Zell-Typ können mediastinale Raumforderungen im Thorax auftreten, die klinisch als Drucksymptome (z. B.  Atemnot, Husten) oder als Strahlentherapieindikation relevant werden.

Klinisch-morphologische Merkmale

  • Zytomorphologie
    Lymphoblasten zeigen eine hohe Zellzahl, große Zellkerne mit feinem Chromatin und 1–3 Nukleolen. Die Zytoplasmamenge ist gering
  • Immunphänotypisierung (zentral für die Diagnose)
    Blasten exprimieren T-Zell-spezifische Oberflächenantigene wie CD2, CD3, CD5, CD7 (meist stark positiv), CD1a (bei thymischen Subtypen), TdT (Terminal deoxynucleotidyl transferase) und CD4/CD8 (abhängig vom Differenzierungsstadium: frühe unreife, thymische oder reife T-ALL)
    CD7 ist in über 90 % der Fälle positiv.  Eine CD4+/CD8–-Phänotypisierung ist typisch für frühe unreife T-ALL
  • Zytogenetik und molekulargenetische Marker
    Häufige genetische Aberrationen umfassen t(14;14)(q11;q32), inv(14)(q11q32), t(X;14)(q11;q32) und del(11q)
    Weitere Risikomarker sind ATM-Mutationen (in 60 %), TP53-Mutationen (bei 20–30 %) und IKZF1-Deletionen
    Die Next-Generation-Sequencing (NGS)-Analyse wird zunehmend zur Identifikation komplexer genetischer Veränderungen und zur Risikoschätzung eingesetzt

Differenzialdiagnostik

Die Differenzialdiagnose umfasst andere lymphoproliferative Erkrankungen:

  • B-Zell-ALL/LBL
    Unterscheidung durch fehlende T-Zell-Antigene (CD3, CD7, CD2), positive B-Zell-Marker (CD19, CD20, CD79a)
  • T-Zell-Prolymphozytenleukämie (T-PLL)
    Unterscheidung durch langsamere Progression, typische Zellmorphologie (große, zerebriforme Kerne), CD4+/CD8–-Phänotyp mit CD26+, CD52+, TCL1A+, sowie komplexer Karyotyp und inv(14)
  • Chronische lymphatische Leukämie (CLL)
    Bei T-CLL (selten) fehlen typische CLL-Marker (CD5+, CD23+, CD79b–)
  • Sézary-Syndrom
    Eine cutane T-Zell-Lymphom-Form mit Erythrodermie, Pruritus, Alopezie und CD4+/CD8–-Phänotyp mit CD7–, CD26–
  • Adulte T-Zell-Leukämie/Lymphom (ATLL)
    Verursacht durch HTLV-I, tritt in Endemiegebieten (Japan, Karibik) auf
    zeigt CD25++, CD4+/CD8–, CD7–, TP53-Mutationen und HTLV-I-DNA im Blut
  • T-Lymphoblastisches Lymphom (T-LBL)
    Unterscheidung von T-ALL durch primäre extramedulläre Beteiligung (z. B. Mediastinum), ohne oder mit geringer Knochenmarkbeteiligung (<20 % Blasten)

Diagnostik

  • Blutausstrich und Knochenmarkbiopsie
    Nachweis von Lymphoblasten (>20 % im Knochenmark für ALL)
  • Immunphänotypisierung (Flow-Zytometrie)
    Obligatorisch zur Identifikation des T-Zell-Phänotyps
  • Chromosomenanalyse (Karyotyp)
    Identifikation von Translokationen wie t(14;14), inv(14)
  • FISH (Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung)
    Schnelle Nachweis von kryptischen Aberrationen (z. B. t(14;14))
  • Molekulargenetik (PCR, NGS)
    Nachweis von Fusionstranskripten (z. B. TAL1, LYL1, HOXA-Gene), Mutationen (TP53, ATM, IKZF1).

Therapie

  • Induktionstherapie
    Intensive Chemotherapie mit Steroiden (z. B. Dexamethason), Vincristin, Cyclophosphamid, Daunorubicin und Methotrexat (z. B. UKALL2003-Protokoll)
  • Konsolidierung und Erhaltung
    Phase der intensiven Therapie mit zentralnervöser Prophylaxe (z. B. intrathekale Methotrexat)
  • Allogene Stammzelltransplantation (SZT)
    Indiziert bei hohem Risiko (z. B. TP53-Mutation, KMT2A-Rearrangement, keine Remission nach Induktion)
  • Targeted Therapie
    Bei bestimmten Subtypen (z. B. JAK-STAT-aktivierende Mutationen) werden JAK-Inhibitoren (z. B.  Ruxolitinib) untersucht
    Blinatumomab (BiTE-Antikörper) wird in Einzelfällen eingesetzt

Prognose

Ungünstige Prognosefaktoren:
Alter >50 Jahre, hohe Leukozytenzahl, Knochenmarkinfiltration, ZNS-Beteiligung, TP53-Mutation, ATM-Mutation, KMT2A-Rearrangement, T-ALL mit reifem Phänotyp

Bei Kindern beträgt die Heilungsrate 85 %

Bei Erwachsenen ist die Prognose schlechter: 50–60 % erreichen eine langfristige Remission

NK-Zell-Lymphome

Extranodales NK-Zell-Lymphom

Das Extranodale NK/T-Zell-Lymphom vom nasalen Typ (ENKTL-NT) ist eine ebenfalls durch EBV assoziierte, seltene, aggressive Form des Non-Hodgkin-Lymphoms, die sich überwiegend aus natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) oder T-Zellen ableitet und eng mit der Epstein-Barr-Virus-(EBV)-Infektion assoziiert, wie durch CD56-Positivität, EBV-Nachweis und angiozentrisches Wachstum charakterisiert ist.

Es tritt vorwiegend in Asien, Mittel- und Südamerika auf und betrifft hauptsächlich Erwachsene, wobei Männer häufiger betroffen sind.

 Therapie ist kombiniert (Strahlentherapie + Chemotherapie), Prognose bleibt relativ schlecht, jedoch verbessert sich die Situation mit neuartigen Immuntherapien. 

Klinisches Bild und morphologische Merkmale

  • Klinisch
    Typische Symptome beginnen mit chronischer Nasenverstopfung, Nasenbluten und schmerzhaften, ulzerierenden Läsionen in der Nasenhöhle
    Fortgeschrittene Stadien zeigen zentrofaziale Destruktionen, Zerstörung der Schädelbasis, Nekrosen an Nasenflügeln und Septum, sowie B-Symptome wie Fieber, Nachtschweiß und Gewichtsverlust
  • Morphologisch
    Histologisch charakterisiert sich das Lymphom durch angiozentrisches und angiodestruktives Wachstum mit ausgedehnten Koagulationsnekrosen
    Die Tumorzellen sind mittelgroß bis groß, mit irregulären Kernen und granulärem Chromatin. Sie sind oft von einem dichten Infiltrat reaktiver Zellen (Lymphozyten, Makrophagen, eosinophile Granulozyten) umgeben
  • Immunphänotyp
    CD56 positiv (identisch mit N-CAM), CD4 positiv, CD8 negativ, CD20 negativ, CD30 in etwa 20% positiv.
    Die EBV-RNA-Nachweis mittels EBER-in situ-Hybridisierung ist wegweisend

Differenzialdiagnostik

Die Differenzialdiagnose umfasst:

  • Granuloma gangraenescens nasi (ältere Bezeichnung)
    Entzündliche Erkrankung, die klinisch und histologisch ähnlich wirken kann, aber keine Malignität aufweist
  • Infektiöse oder granulomatöse Erkrankungen (z. B. Tuberkulose, Leishmaniose, Sarcoidose) – durch klinische, mikrobiologische und histologische Untersuchungen abzugrenzen
  • Andere T-Zell-Lymphome, insbesondere cutane T-Zell-Lymphome, angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom oder enteropathieassoziierte T-Zell-Lymphome, durch Immunphänotypisierung und molekulare Analyse (z. B.  T-Zell-Rezeptorgene) abzugrenzen
  • EBV-assoziierte Neoplasien bei HIV-Infektion, besondere Berücksichtigung bei immunsupprimierten Patienten

Die Differenzialdiagnose erfordert sorgfältige histologische und molekularbiologische Abklärung

Diagnostikmethodik

  • Biopsie des betroffenen Gewebes (z. B.  Nasenwand, Haut, Gastrointestinaltrakt), zentrale Diagnosegrundlage
  • Immunhistochemie
    Nachweis von CD56, CD4, CD3, CD30, CD20 (negativ), sowie EBV (EBER-Hybridisierung)
  • Molekularbiologische Methoden
    Nachweis klonaler T-Zell-Rezeptorgene (bei T-Zell-Abstammung), FISH zur Detektion von Genveränderungen
  • Bildgebung
    CT oder MRT zur Beurteilung der Ausdehnung (z. B. Schädelbasisbefall, extranodale Läsionen)

Therapie

  • Lokalisierte Erkrankung
    Strahlentherapie als Standardbehandlung. 
  • Systemische Erkrankung oder hohe Rezidivrate
    Kombinationstherapie aus Chemotherapie (z. B. Asparaginase-haltige Regime wie SMILE oder DA-EPOCH-R) und Bestrahlung
  • Neue Ansätze
    Bei fortgeschrittenen Fällen werden immuntherapeutische Strategien (z. B.  PD-1-Inhibitoren) und Zelltherapien (z. B.  CAR-T-Zellen) in klinischen Studien evaluiert

Prognose

  • Die Prognose ist ungünstig, insbesondere bei fortgeschrittenen Stadien
  • Mittlere Überlebenszeit beträgt etwa 15–36 Monate, abhängig vom Stadium und Therapieansprechen. 
  • CD30-Positivität korreliert mit einer besseren Prognose (mittlere Überlebenszeit >35 Monate vs. ca.  9,6 Monate bei CD30-negativen Fällen)
  • EBV-DNA-Menge im Serum kann als prognostischer Marker dienen, hohe Werte assoziiert mit schlechterer Prognose

Agressive NK-Zell-Leukämie (ANKL)

Die aggressive NK-Zell-Leukämie (ANKL) ist eine seltene, hochmaligne Erkrankung, die durch eine Proliferation von natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) verursacht wird und einen raschen, aggressiven klinischen Verlauf nimmt. Sie ist mit einer starken Assoziation zum Epstein-Barr-Virus (EBV) verbunden, wobei jedoch auch EBV-negative Fälle bekannt sind.

Die Erkrankung ist in Asien, insbesondere in Japan und Südostasien, häufiger als in Europa oder Nordamerika.

Klinisches und morphologisches Bild

  • Klinisches Bild
    – Schneller, aggressiver Verlauf mit B-Symptomen (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust)
    – Häufige Hepatosplenomegalie und Lymphadenopathie
    – Panzytopenie im Blutbild (Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie)
    – Bei einigen Patienten
    Überempfindlichkeit auf Insektenstiche mit ausgeprägter Schwellung und Nekrose
    – Häufige Komplikationen
    Disseminierte intravasale Gerinnung (DIC), Hämophagozytisches Syndrom (HPS), Multiorganversagen
  • Morphologische Merkmale (Knochenmarkbiopsie)
    – Interstitielle oder sinusoidale Infiltration durch mittelgroße neoplastische Zellen
    – Ausgeprägte Kernatypien, prominente Nucleoli, fokale Nekrosen und apoptotische Zellen
    – Differentialblutbild – Atypische leukämische Zellen mit azurophilen Granula und kernatypischen Veränderungen

Differenzialdiagnostik und -methodik

Die Diagnose von ANKL erfordert eine Kombination aus klinischen, morphologischen, immunhistochemischen und molekularbiologischen Untersuchungen, um sie von anderen lymphatischen Malignomen abzugrenzen:

Differenzialdiagnosen

  • Diffus großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL)
    – Im Gegensatz zu ANKL sind DLBCL typischerweise CD20-positiv, CD56-negativ und EBV-negativ
    – Im Gegensatz zu ANKL zeigen DLBCL eine günstigere Prognose bei Therapie mit R-CHOP
  • Nasale NK/T-Zell-Lymphome (ENKTL)
    – Ähnlich wie ANKL sind ENKTL mit EBV assoziiert und zeigen CD56-positiv, CD2-positiv, CD3-negativ
    – Differenzierung: ENKTL betreffen meist Nase und Nasennebenhöhlen, während ANKL systemisch verläuft
    – EBER-in-situ-Hybridisierung ist für beide positiv, aber in ANKL meist systemisch nachweisbar
  • Periphere T-Zell-Lymphome, NOS (PTCL, NOS)
    – PTCL, NOS sind meist CD56-negativ, CD2-positiv, T-Zell-Rezeptorgene klonal umgelagert
    – ANKL zeigt keine klonale T-Zell-Rezeptorgene, was auf NK-Zell-Abstammung hindeutet
  • Hämophagozytisches Syndrom (HPS)
    – ANKL kann als ursächliche Erkrankung für HPS auftreten
    – Differenzierung
    HPS ist ein Syndrom, nicht eine Neoplasie, ANKL ist die prädisponierende Tumorerkrankung 
  • Andere EBV-assoziierte Lymphome (z. B.  Hodgkin-Lymphom, EBV-positive DLBCL, NOS)
    Unterscheidung durch Immunhistochemie, EBER-ISH, Genexpressionsanalyse und Klonalitätstests

Ihre Differenzialdiagnose erfordert eine umfassende Diagnostik, insbesondere Immunhistochemie, EBER-ISH, PCR auf T-Zell-Rezeptorgene und molekularbiologische Analysen.

Diagnostische Methodik

  • Immunhistochemie
    – Positiv: CD2, CD16, CD56, CD45, CD43, TIA-1, Granzym B
    – Negativ: CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD57, CD20, CD30
    – CD56-positiv ist charakteristisch, aber nicht spezifisch (auch bei ENKTL, DLBCL)
  • Molekularbiologische Untersuchungen
    – EBER-in-situ-Hybridisierung (obligat positiv in den meisten Fällen)
    – PCR auf klonale T-Zell-Rezeptorgene: Negativ – spricht für NK-Zell-Abstammung
    – Genomweite Analysen (NGS)
    – – Mutationen in JAK/STAT-Signalweg (JAK3, STAT3), TP53, Deletionen auf Chromosom 6q
    – – Unterscheidung von anderen Lymphomen durch molekulare Subtypisierung
  • Bildgebung
    – CT/MRT zur Beurteilung von Hepatosplenomegalie, Lymphknotenbefall und extranodalen Läsionen
    – FDG-PET/CT zur Staging und Therapiekontrolle (nicht Standard, aber hilfreich bei Komplikationen)

Therapie

  • Erstlinientherapie
    – CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) oder R-CHOP (mit Rituximab), jedoch geringe Wirksamkeit bei ANKL
    – Etoposid-basierte Regime (z. B. Hyper-CVAD) werden häufiger eingesetzt, da sie aggressivere Tumoren besser ansprechen
    – Allogene Stammzelltransplantation (allo-SCT)
    – – Goldstandard bei geeigneten Patienten, insbesondere in Remission
    – – Bietet die beste Chance auf langfristige Remission oder Heilung
  • Zweitlinientherapie
    – CAR-T-Zell-Therapie (z. B. gegen CD19 oder CD22), in klinischen Studien, begrenzte Daten bei ANKL
    – Immuntherapie mit anti-EBV-CTL (T-Zell-Transplantation), experimentell, aber vielversprechend
    – BCL2-Inhibitoren (Venetoclax), in Kombination mit anderen Regimen, bei Vorliegen von BCL2-Expression

Prognose

  • Sehr ungünstig – mediane Überlebenszeit beträgt weniger als 12 Monate
  • 5-Jahres-Überlebensrate unter 20%
  • Ungünstige Prognosefaktoren
    – Hohe LDH, B-Symptome, Knochenmarkinfiltration, DIC, Hämophagozytose
    Keine Ansprechen auf Standardchemotherapie (z. B.  R-CHOP)
  • Allogene Stammzelltransplantation ist der einzige Ansatz mit potenziell kurativer Wirkung


Chronische NK-Zell-Leukämie

Die chronische NK-Zell-Leukämie, auch als aggressive NK-Zell-Leukämie oder aggressive NK-Zell-Lymphom bezeichnet, ist eine seltene, hochaggressive maligne Erkrankung der natürlichen Killerzellen (NK-Zellen).

Sie zeigt ein charakteristisches klinisch-morphologisches und immunphänotypisches Profil, das eine differenzierte Diagnostik erfordert. 

Klinisches Bild und klinisch-morphologische Merkmale

  • Altersgruppe
    Betroffen sind vor allem Teenager und junge Erwachsene, seltener ältere Patienten
  • Klinische Präsentation
    Typisch sind ein systemischer Befall mit Hepato- und Splenomegalie, Lymphadenopathie, Knochenmarkinfiltration und Beteiligung des peripheren Blutes
  • Morphologie
    Im peripheren Blut und Knochenmark finden sich große, atypische lymphatische Zellen mit granulären Zytoplasma-Veränderungen, die eine hohe Proliferationsrate und eine nekrotisierende Zellzerstörung zeigen können.
    Die Zellen weisen eine pleomorphe Zellmorphologie auf, mit häufiger Zellkernverformung und starkem chromatinreichem Kern
  • Immunphänotyp
    Die Tumorzellen exprimieren CD56, CD2, zytoplotypische CD3ε, Granzym B, TIA-1, Perforin und andere zytotoxische Moleküle.  Sie sind CD3-, CD4-, CD8- und CD5- negativ, was von T-Zellen abweicht
    Die Expression von CD56 allein ist nicht spezifisch, muss jedoch im Kontext mit anderen NK-markern interpretiert werden
  • Molekulare Pathologie
    In der überwiegenden Mehrheit der Fälle ist das Epstein-Barr-Virus (EBV) klonal präsent, nachweisbar mittels EBER-in-situ-Hybridisierung
    Es finden sich keine klonalen TCR-Gen-Umlagerungen, was die NK-Zell-Abstammung belegt

Differenzialdiagnostik und -methodik

Die Diagnose erfordert eine multimodale Analyse:

  • Klinische Untersuchung
    Abgrenzung von systemischen Entzündungen, Infektionen und anderen hämatologischen Erkrankungen
  • Blutbild und Knochenmarkbiopsie
    Nachweis von atypischen lymphatischen Zellen im peripheren Blut und Knochenmark
  • Immunphänotypisierung (Flow-Cytometrie)
    Bestätigung der CD56+, CD2+, CD3ε+, zytotoxischen Moleküle+ und T-Zell-Antigen-negativ-Phänotyp
  • Molekularpathologie: EBER-in-situ-Hybridisierung zum Nachweis von EBV
    PCR auf klonale TCR-Umlagerungen (in der Regel negativ)
  • Differenzialdiagnosen
    – Nasales NK/T-Zell-Lymphom
    Ähnlicher Phänotyp, aber lokale Lokalisation (Nase, Nasopharynx)
    starkes angiozentrisches Wachstum
    ebenfalls EBV+
    – Aggressive B-Zell-Lymphome (z. B. DLBCL)
    CD20+, CD5-, CD10+
    kein CD56+; kein EBV+
    – T-Zell-Lymphome
    CD3+, CD4+ oder CD8+
    klonale TCR-Umlagerung; CD56- oder schwach
    – Reaktive Lymphadenopathien (z. B. Kikuchi-Lymphadenitis):
    Fokale Infiltrate, Massenapoptose, junge asiatische Frauen
    kein EBV+
    kein systemischer Befall
    – Myeloische Leukämien
    CD3-, CD13/CD33+, kein CD56+

Therapie

  • Standardtherapie
    Intensive Chemotherapie (z.  B. CHOP, Hyper-CVAD) in Kombination mit anti-CD52-Antikörpern (Alemtuzumab) oder anti-CD25-Antikörpern (Denileukin diftitox)
  • Zielgerichtete Therapien
    BTK-Inhibitoren (z. B. Ibrutinib) und PI3K-Inhibitoren (z.  B. Idelalisib) sind in Einzelfällen wirksam, insbesondere bei EBV-positiven Tumoren
  • Allogene Stammzelltransplantation (SCT)
    Die einzige potenziell kurative Therapie, besonders bei Patienten mit guter Allgemeinzustand und geeignetem Spender.
    Indiziert bei Erstlinientherapieversagen oder Rezidiv
  • Immuntherapie
    NK-Zell-basierte Zelltherapien und CAR-NK-Zellen werden in klinischen Studien evaluiert

Prognose

  • Sehr ungünstig
    Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt unter 20 %, insbesondere bei fortgeschrittenem Stadium. 
  • Faktoren mit ungünstiger Prognose
    – Systemischer Befall
    – Knochenmarkbeteiligung
    – hohe Tumormasse
    – EBV-Positivität
    – hohe Proliferationsrate
  • Günstige Prognosefaktoren
    – Frühe Diagnose
    – guter Allgemeinzustand
    . Reaktion auf Chemotherapie
    – Erfolg der allogenen SCT

Die Diagnose und Therapie erfordern eine multidisziplinäre Zusammenarbeit zwischen Hämatologen, Onkologen, Pathologen und molekularbiologischen Laboren.

Hodgkin-Lymphom – Verwandte Erkrankungen

Noduläres lymphozytenprädominantes Hodgkin-Lymphom (NLPHL)

Das Noduläre lymphozytenprädominante Hodgkin-Lymphom (NLPHL) ist ein seltener Subtyp des Hodgkin-Lymphoms, der etwa 5–10 % aller Hodgkin-Lymphom-Fälle ausmacht.

Er zeichnet sich durch eine günstige Prognose, ein typisches Manifestationsalter vor dem 40.  Lebensjahr und eine männliche Prävalenz von 3:1 aus.

Klinisches und morphologisches Bild

  • Klinische Merkmale
    – Häufig begrenzte Erkrankung auf periphere Lymphknoten (Hals, Axilla, Leistenregion)
    – Selten B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust)
    – Mediastinumbeteiligung selten, keine räumlich kontinuierliche Ausbreitung
    – Mehr als 80 % der Fälle im Stadium I oder II
    – Extranodale Beteiligungen (Milz, Leber, Knochenmark, Lunge) treten nur in 10–15 % (Milz), <5 % (Leber, Knochenmark, Lunge) auf
  • Morphologische Merkmale
    – Keine typischen Hodgkin- und Reed-Sternberg (HRS)-Zellen
    – Maligne Lymphozytenprädominante (LP)-Zellen – monoklonale B-Zellen aus dem Keimzentrum
    – CD20-positiv, CD15-negativ, CD30-negativ (differenziert von klassischem HL)
    – Typische Wachstumsformen
    – – Knotige (noduläre) Form (Muster A) – Günstigere Prognose
    – – Diffuse (atypische) Form (Muster C, E) – Häufiger fortgeschrittenes Stadium, höhere Rezidivrate
    – Angiogenese – Niedrige Gefäßdichte (MVD), diffuse Gefäßverteilung
    unterscheidet sich von klassischem HL und AITL

Differenzialdiagnostik und -methodik

Die Differenzialdiagnose ist entscheidend, da NLPHL morphologisch und immunophänotypisch mit anderen Lymphomen überlappt:

DifferenzialdiagnoseKernmerkmaleUnterscheidungsmerkmale
Klassisches lymphozytenreiches HL (cHL)HRS-Zellen, CD30+/CD15+, CD20–LP-Zellen im NLPHL sind CD20+ und CD30–
Progressive Transformation der Keimzentren (PTC)Keimzentrumproliferation, CD20+ B-ZellenKeine strukturelle Destruktion, keine LP-Zellen; NLPHL zeigt charakteristische noduläre Strukturen
T-Zell-/Histiocyte-reiches großzelliges B-Zell-Lymphom (THRLBCL)Aggressives Wachstum, hohe T-Zell-/Histiozyten-ÜberzahlÄhnliche Morphologie wie diffuse NLPHL; Differenzierung nur durch Immunphänotyp (CD20+ B-Zellen) und molekulare Untersuchung (klo-nale B-Zell-Umlagerung)
Follikuläres Lymphom (FL)CD10+, BCL2+, BCL6+Keine LP-Zellen; keine CD20+ LP-Zellen, sondern gleichmäßige B-Zellproliferation
Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL)CD4+ T-Zellen, HEV-Veränderungen, CD10+ T-ZellenCD20– in T-Zellen, klo-nale T-Zell-Umlagerung; im Gegensatz zu NLPHL, das klonale B-Zellen aufweist
Follikuläres T-Zell-Lymphom (FTCL)T-Zell-basiert, CD4+klo-nale T-Zell-Umlagerung, keine B-Zell-Abstammung

Diagnostik

  • Biopsie eines Lymphknotens
  • Immunhistochemie
    CD20+, CD15–, CD30–, CD45+, BCL2+ (in LP-Zellen)
  • Molekularbiologie
    Nachweis klonaler B-Zell-Umlagerungen (Ig-Gene)
  • Biopsie bei Rezidiv
    Zwingend erforderlich, da bis zu 10 % der Patienten eine Transformation in ein aggressives B-Zell-Lymphom (z. B.  DLBCL) erleben

Therapie

  • Frühstadium (IA ohne Risikofaktoren)
    – Bestrahlung des betroffenen Bereichs (IFRT) mit 30–36 Gy
    – Rituximab allein (Anti-CD20) als alternative, strahlenfreie Option in Studien
  • Frühstadium (nicht IA oder mit Risikofaktoren)
    – Therapie analog klassischem HL: Chemotherapie (z. B. ABVD-Protokoll)
    – B-Zell-NHL-Protokolle (z. B. R-CHOP) können ebenfalls wirksam sein
  • Rezidiv
    – Rituximab (Anti-CD20) ist wirksam bei rezidivierendem NLPHL
    – Hochdosischemotherapie + autologe Stammzelltransplantation nur bei wenigen Patienten erforderlich
    – Salvage-Therapien wie ICE oder gemäß cHL-Protokollen

Prognose

  • Sehr günstig
    – 10-Jahres-Überlebensrate >90 % (begrenztes Stadium)
    – Erstlinienbehandlung führt in 90–100 % zu Remission
    – Rezidive in 10–15 %, meist 3–6 Jahre nach Diagnose
  • Spätfolgen
    – Sekundäre Malignome (z. B.  diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom – 25 % Risiko nach 20 Jahren)
    – Karzinome (Lunge, Brust, Gastrointestinaltrakt) – oft in strahlenbehandelten Regionen
  • Langzeitüberwachung erforderlich
    – Nachweis sekundärer Malignome
    – Screening auf Herz-Lungen-Erkrankungen (durch Strahlentherapie verursacht)

EBV-positives diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (PTLD)

Das EBV-positive diffus großzellige B-Zell-Lymphom (EBV+ DLBCL) im Kontext einer post-transplantationalen lymphoproliferativen Störung (PTLD) ist eine seltene, aber potenziell lebensbedrohliche Komplikation nach Organ- oder Stammzelltransplantation.

Es entsteht in der Regel bei Patienten mit immunsupprimierter Immunantwort, die nicht in der Lage sind, die Epstein-Barr-Virus (EBV)-infizierten B-Zellen zu kontrollieren.

Die Inzidenz ist höher in den ersten Jahren nach Transplantation, wobei ein zweiter Häufigkeitsgipfel fünf bis zehn Jahre später auftreten kann. 

Klinisches und morphologisches Bild

  • Klinisches Bild
    Die Erkrankung manifestiert sich häufig extranodal (z. B. im Gastrointestinaltrakt, Lunge, Haut, ZNS), kann aber auch nodal vorkommen
    Symptome sind unspezifisch und umfassen Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust (B-Symptome), sowie Organfunktionsstörungen je nach Lokalisation
    Eine systemische Beteiligung ist möglich, insbesondere bei der primär kutanen Form
  • Morphologische Merkmale
    – Diffuses, polymorphes lymphatisches Infiltrat mit großen, atypischen B-Zell-Blasten
    – Häufige Hodgkin- und Reed-Sternberg-ähnliche Zellen (HRS-ähnlich), Nekrosen und Ulzerationen
    – CD30-Positivität bei etwa 10–20 % der Fälle, CD138-negativ (unterscheidet von Plasmazellneoplasien)
    – EBV-Latenztyp III mit Expression von EBNA-2, LMP1 und LMP2 – typisch für PTLD
    – Immunhistochemie
    Positiv für CD20, CD79a, PAX5, MUM1
    negativ für CD5, CD10 (im Gegensatz zu GCB-DLBCL)
    – Ki67-Index
    Hoch (>90 %), was auf rasche Proliferation hindeutet

Differenzialdiagnostik

Die Differenzialdiagnose umfasst:

  • EBV-negative DLBCL
    meist im älteren Erwachsenenalter, ohne Immunsuppression
  • Primär kutanes DLBCL (PCDLBCL)
    lokalisiert auf Haut, selten systemisch
  • EBV-positives mukokutanes Ulkus (EBVMCU)
    selbstlimitierender Verlauf, gute Ansprechrate auf konservative Maßnahmen, kein systemisches Wachstum
  • Primär kutanes intravaskuläres großzelliges B-Zell-Lymphom (PCIVLBL)
    Intra- und perivaskuläre Infiltrate, hohe Morbidität durch Thrombose
  • Andere PTLD-Formen
    – Monomorphe PTLD (EBV-negativ)
    Häufiger, monoklonal, weniger auf Immunsuppressionsreduktion ansprechend
    – Polyklonale PTLD
    Selbstlimitierend, oft auf Reduktion der Immunsuppression ansprechend

Diagnostik

  • Histologie
    Lymphknoten- oder Organbiopsie
  • Immunhistochemie
    CD20, CD79a, MUM1, CD30, CD138
  • EBV-Detektion
    In-situ-Hybridisierung (ISH) für EBV-miRNA (EBER-ISH) – zwingend notwendig zur Bestätigung. 
  • FISH
    Ausschluss von MYC/BCL2/BCL6-Rearrangements (z. B. für DLBCL/HGBL-MYC/BCL2)
  • Molekulargenetik
    PCR auf EBV-DNA im Serum oder Gewebe (Quantifizierung zur Monitoring)
  • Bildgebung
    PET-CT zur Staging und Therapieplanung
  • Knochenmarkbiopsie
    Bei Verdacht auf systemische Beteiligung

Therapie

  • Erstlinie
    – Reduktion der Immunsuppression (bei stabilen Organfunktionen)
    – Rituximab (anti-CD20-Antikörper) – wirksam bei EBV+ PTLD, oft allein oder in Kombination
    – Bei fortgeschrittenem Stadium: R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison)
  • Zweitlinie
    – CAR-T-Zell-Therapie (z. B. Tisagenlecleucel, Axicabtagen-ciloleucel) bei Rezidiv oder Refraktärkeit
    – EBV-spezifische T-Zell-Präparate (in spezialisierten Zentren)
    – Bispezifische Antikörper (z. B.  Epcoritamab, Glofitamab)
  • Hochdosis-Chemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation
    Bei ausgewählten Patienten mit frühen Rezidiven

Prognose

  • Günstig bei frühzeitiger Diagnose und Therapie
  • Ungünstige Faktoren
    Alter >60 Jahre, fortgeschrittenes Stadium (III/IV), multiple extranodale Lokalisationen
    höheres LDH, keine Ansprechrate auf Immunsuppressionsreduktion
  • Medianes Überleben
    Nach Rituximab-Therapie liegt die mittlere Überlebenszeit bei etwa 8,7 Monaten, mit deutlicher Verbesserung durch moderne Therapien
  • Prognose bei EBV+ PTLD
    im Allgemeinen besser als bei EBV-negativen PTLD, insbesondere bei Ansprechen auf Immunsuppressionsreduktion und Rituximab

Die Erkennung und frühzeitige Therapie sind entscheidend. Eine interdisziplinäre Tumorkonferenz ist empfehlenswert, insbesondere bei komplexen Fällen.

Immunproliferative Erkrankungen & Grenzfälle

MALT-Lymphome

Das MALT-Lymphom (mucosa-associated lymphoid tissue-Lymphom) ist eine seltene Form des malignen Non-Hodgkin-Lymphoms, das aus B-Zellen hervorgeht und sich typischerweise an Schleimhäuten entwickelt, vor allem im Magen, in den Lungen, in den Tränendrüsen, Schilddrüse oder Speicheldrüsen.

Es ist ein indolentes (langsam fortschreitendes) Lymphom, das in etwa 5 % der jährlich diagnostizierten Non-Hodgkin-Lymphome auftritt.  Eine entscheidende Ätiologie ist die chronische Immunstimulation durch Infektionen (z. B. Helicobacter pylori im Magen) oder Autoimmunerkrankungen (z. B. Sjögren-Syndrom, Hashimoto-Thyreoiditis).

Im Gegensatz dazu entsteht die posttransplantationale lymphoproliferative Störung (PTLD) nach solider Organ- oder allogener Stammzelltransplantation und ist eng mit einer Epstein-Barr-Virus-(EBV)-Infektion verbunden.

PTLD tritt bei 0,5–12 % der Transplantationspatienten auf und zeigt ein Spektrum von frühen Läsionen bis hin zu aggressiven monomorphen Lymphomen. 

Klinisches Bild und morphologische Merkmale

MALT-Lymphom

  • Klinisches Bild
    Symptome sind oft unspezifisch: Mattigkeit, Fieber, Gewichtsverlust, Übelkeit, Anämie
    Lokalisiertes Befall verursacht Organsymptome: Oberbauchschmerzen, Reflux, Blutungen im Magen, Sehstörungen bei Tränendrüsenbeteiligung, Atemwegsinfektionen bei Lungenbeteiligung
    B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust) sind selten
    Keine Lymphadenopathie ist typisch
  • Morphologie
    Histologisch zeigt das MALT-Lymphom ein polymorphes Infiltrat kleiner Zellen mit reaktiven Follikeln, die die Randzone und interfollikuläre Region besiedeln
    Neoplastische B-Zellen sind CD20+, CD19+, CD22+, aber CD5–, CD10–, CD23–
    Häufige Translokationen wie t(11;18)(q21;q21) (BIRC3-MALT1-Fusion) sind prognostisch relevant

Posttransplantationale lymphoproliferative Störung (PTLD)

  • Klinisches Bild
    PTLD kann frühzeitig (nach 3–6 Monaten) oder spät (nach mehreren Jahren) auftreten
    Symptome hängen vom Befall ab: Lymphknotenvergrößerung, Hepatosplenomegalie, Organinsuffizienz (z. B.  Nierenversagen nach Nierentransplantation)
    EBV-positiv bei über 90 % der frühen Läsionen, aber oft EBV-negativ bei monomorphen Lymphomen
  • Morphologie
    PTLD zeigt ein Spektrum: frühe Läsionen (polyklonal, EBV+), polymorphe PTLD (oligoklonal, EBV±), monomorphe PTLD (monoklonal, oft EBV–)
    Histologisch ähnelt es oft einem diffusen großen B-Zell-Lymphom (DLBCL)
    CD20+ und CD79a+; oft CD30+, CD5–

Differenzialdiagnostik und Diagnostik

Differenzialdiagnosen für MALT-Lymphom

  • Reaktive Lymphoproliferationen (z. B. bei H. pylori-Gastritis)
  • Andere Non-Hodgkin-Lymphome (DLBCL, Follikuläres Lymphom)
  • Infektionen (z. B. H. pylori, Chlamydia psittaci)
  • Autoimmunerkrankungen (z. B. Sjögren-Syndrom, Lupus) 

Differenzialdiagnosen für PTLD

  • Reaktive Lymphadenopathie
  • Chronische Infektionen (z. B. EBV-Infektion)
  • Andere Lymphome (z. B. DLBCL, Hodgkin-Lymphom)
  • Organabstoßung

Diagnostikmethodik

  • Biopsie der betroffenen Lokalisation (Goldstandard)
  • Histologie, Immunphänotypisierung
    CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23
  • PCR-Analyse des IgH-Rearrangements
    zur Klonalitätsanalyse
  • FISH/Genetik
    zur Nachweispflicht von Translokationen (t(11;18), t(14;18))
  • Bildgebung
    (CT, MRT, PET-CT) zur Stadieneinteilung
  • Knochenmarkpunktion
    zum Ausschluss von Knochenmarkbeteiligung
  • EBV-DNA-PCR im Serum
    zur PTLD-Diagnose und Monitoring 

Therapie

MALT-Lymphom

  • H. pylori-positives Magenlymphom: Antibiotikatherapie (Eradikation) → oft Regression des Lymphoms
  • H. pylori-negatives Magenlymphom oder nicht-gastrisches MALT-Lymphom
    – Strahlentherapie (z. B. bei konjunktivalem Lymphom)
    – Chemotherapie: Chlorambucil, Cyclophosphamid, Fludarabin
    – Rituximab (CD20-Antikörper) bei fortgeschrittenen Fällen
  • Indolentes Verlauf → Behandlung oft nicht notwendig, wenn asymptomatisch („Beobachten“) 

Posttransplantationale lymphoproliferative Störung (PTLD)

  • Erste Linie
    Reduktion der Immunsuppression (Kerntherapie)
  • Monoklonaler Antikörper
    Rituximab (CD20) – allein oder in Kombination
  • Chemotherapie
    bei fortgeschrittenem oder aggressivem Verlauf (z. B.  CHOP)
  • Zytokine
    (z. B. Interferon-α) bei spezifischen Formen
  • Chirurgische Entfernung
    bei lokal begrenzten Läsionen 

Prognose

MALT-Lymphom

  • Gute Prognose
    Die 10-Jahres-Überlebensrate bei behandelten isolierten Lymphomen beträgt etwa 75 %
    Medianes Überleben >10 Jahre
    Risiko der Transformation in ein aggressives DLBCL ist gering (ca. 5–10 %)

PTLD

  • 1-Jahres-Überlebensrate liegt bei bis zu 90 % bei früh erkannter und behandelter PTLD, abhängig vom Stadium und der Therapie
  • Monomorphe PTLD haben eine schlechtere Prognose
  • Langzeitüberleben ist durch Immunsuppression und Infektionsrisiko gefährdet

Zusammenfassung

MerkmalMALT-LymphomPTLD
ÄtiologieChronische Infektion (z. B.  H. pylori), AutoimmunEBV-Infektion, Immunsuppression
Typische LokalisationMagen, Lunge, Augenadnexe, SchilddrüseLymphknoten, Leber, Dünndarm, Lunge
KlonalitätMonoklonalOligo-/polyklonal (früh), monoklonal (spät)
EBV-StatusSelten positivMeist positiv (früh), oft negativ (spät)

Lymphomatoide Granulomatose

Die Lymphomatoide Granulomatose ist eine seltene, angiozentrische und -destruktive lymphoproliferative Erkrankung, die zu den B-Zell-proliferativen Erkrankungen mit unterschiedlichem malignem Potenzial gehört.

Sie wird als granulomatöse Systemerkrankung mit einer Epstein-Barr-Virus-(EBV)-Assoziation (nachweisbar durch LMP1-Expression) klassifiziert und zeigt eine CD20- und CD30-Expression der Tumorzellen. 

Klinisches Bild und klinisch-morphologische Merkmale

  • Hautmanifestationen treten bei etwa 45 % der Patienten auf und sind uncharakteristisch:
    – Schmerzlose rötlich-braune Flecken, Papeln, Plaques oder Knoten
    – Selten: Erythema-nodosum-artige Knoten mit Tendenz zur Ulzeration
    – Kein Epidermotropismus
  • Extrakutane Organbeteiligungen
    – Lunge: Husten, Kurzatmigkeit, Brustschmerzen, Fieber, Gewichtsverlust
    – Zentralnervensystem (ZNS): Bei ca. 26 % der Patienten – Kopfschmerzen, Ataxie, Halbseitenlähmung, Krämpfe
    – Leber und Niere: Pathologische Laborwerte (z. B. erhöhte Leberwerte, Niereninsuffizienz)
  • Allgemeinsymptome: Fieber, unspezifische Entzündungsphänomene, B-Symptome (Gewichtsverlust, Nachtschweiß)

Differenzialdiagnostik und -methodik

Die Differenzialdiagnose ist entscheidend, da das klinische Bild unspezifisch ist.
Hauptkandidaten:

  • Sarkoidose
    Granulomatöse Prozesse, aber keine angiozentrische Zerstörung, keine EBV-Assoziation, keine atypischen Lymphozyten
  • B-Zell-Lymphome (insbesondere diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom)
    Monoklonale B-Zell-Proliferation, fehlende granulomatöse Strukturen, höhere Blastenrate (Grad III)
  • Wegener’sche Granulomatose (GPA)
    Kleinfässigvaskulitis, positiver ANCA, nicht-EBV-assoziiert, keine CD20-Expression der Zellen
  • Kutane Lymphome
    Unterscheidung durch Epidermotropismus (fehlt bei Lymphomatoide Granulomatose)
  • Eosinophile Myalgie-Syndrom
    Keine granulomatöse Infiltration, meist mit Eosinophilie und Myalgie
  • Infektiöse Granulomatosen
    (z. B. Tuberkulose, Histoplasmose)
    Nachweis von Erregern im Gewebe. 

Diagnostikmethoden:

  • Haut- und Organbiopsie (Lunge, Niere) mit histologischer Analyse
  • Immunhistochemie
    CD20+, CD30+, LMP1+ (EBV)
  • Molekularbiologische Untersuchung
    EBV-DNA-Nachweis im Gewebe
  • Bildgebung
    CT/MRT (Lunge, ZNS), PET-CT zur Staging und Therapiekontrolle (z. B. erhöhte FDG-Aufnahme)
  • Labor
    Erhöhte Entzündungsparameter (CRP, SED), positiver EBV-Serologie, erhöhte LDH

Therapie

Es existiert kein etablierter Therapiestandard.

Die Therapie richtet sich nach dem Histologiestadium:

  • Grad I (Low-Grade)
    – Watchful Waiting mit Immunmodulation (z. B.  Verbesserung des Immunstatus), da Spontanremissionen möglich sind.
  • Grad II und III (High-Grade) oder multipel betroffene Organe
    – Kombinationstherapie: CHOP-Schema (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) oder R-CHOP (mit Rituximab)
    – Immunsuppressive Therapie nach Fauci-Schema (Prednison + Cyclophosphamid)
    – Aggressive Therapie bei Rezidiv oder Grad III
    – – Hochdosis-Chemotherapie (z. B. BEAM) + autologe Stammzelltransplantation (ASCT)
    – – Radioimmuntherapie mit Y-90-Ibritumomab-Tiuxetan in Kombination mit ASCT (belegt bei Rezidiven)
    – – Interferon-α2b als zusätzliche Option (nachweislich wirksam in Einzelfällen)

Prognose

  • Variabler Verlauf
    Mögliche Spontanremissionen, aber auch rasante Progression
  • Häufige Komplikation
    Entwicklung eines aggressiven B-Zell-Lymphoms (z. B. diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom)
  • Todesursache
    Meist respiratorische Insuffizienz oder septische Komplikationen
  • Langzeitüberlebensrate
    Ca. 25 % (je nach Schweregrad und Therapieansprechen)
  • Prognosefaktoren
    Stadium, Organbeteiligung (insbesondere ZNS), EBV-Last, LDH-Werte.

Eine frühzeitige histologische Bestätigung und multimodale Therapie sind entscheidend für die Prognose.

Hautbiopsien können den entscheidenden Hinweis liefern, aber systemische Beteiligung muss immer abgeklärt werden.

Granulomatose mit organerhaltender Vaskulitis (GANZL)

Die Granulomatose mit Polyangiitis (GPA), früher auch Morbus Wegener genannt, ist eine seltene, systemische, nekrotisierende Kleingefäßvaskulitis, die durch eine extravaskuläre granulomatöse Entzündung im Atemtrakt und eine Vaskulitis kleiner und mittlerer Gefäße gekennzeichnet ist.

Sie gehört zu den ANCA-assoziierten Vaskulitiden (AAV) und ist typischerweise mit PR3-ANCA assoziiert. 

Klinisches Bild und klinisch-morphologische Merkmale

Das klinische Bild variiert je nach Beteiligung der Organe, wobei das pulmonale-renal-Syndrom (alveoläre Hämorrhagie, rapidly progressive Glomerulonephritis) und die Beteiligung des oberen Atemtrakts typisch sind. 

  • Obere Atemwege
    Rezidivierender blutiger Schnupfen, Nasenbluten, Nasenkrusten, granuliert erscheinende Schleimhaut, Sattelnase (Nasenrückenkollaps), Nasennebenhöhlenentzündung, subglottische Stenose
  • Untere Atemwege
    Husten, Hämoptysen, Lungenknoten mit Kavitation, interstitielle Lungenveränderungen, alveoläre Hämorrhagie (akute Dyspnoe, Blut im Sputum)
  • Nieren
    Glomerulonephritis mit fokaler nekrotisierender Glomerulonephritis, oft mit Halbmondbildung, Hypertonie, Ödeme, erhöhtes Serumkreatinin
  • Haut
    Tastbare Purpura, subkutane Knötchen, Pyoderma gangraenosum
  • Nervensystem
    Mononeuritis multiplex, Hirnnervenlähmungen
  • Augen
    Konjunktivitis, Skleritis, Uveitis, retro-orbitale Infiltrate (Exophthalmus, Sehstörungen)
  • Andere Organe
    Herz (selten koronare Beteiligung), Gelenke (nicht-erosive Arthritis), Leber, Milz

Histologisch zeigt die Biopsie eine nekrotisierende Vaskulitis kleiner und mittlerer Gefäße, granulomatöse Entzündung mit Epitheloidzellen, Riesenzellen und geografischer Nekrose.

Die klassische Trias (granulomatöse Entzündung, nekrotisierende Vaskulitis, geografische Nekrose) ist jedoch bei der lokalisierten GPA selten nachweisbar. 

Differenzialdiagnose und -methodik

Die Diagnose erfordert eine differenzierte Abklärung, da viele Erkrankungen ähnliche Symptome aufweisen. 

  • Klinische Symptome
    (z. B. Nasenbluten, Lungenknoten, Glomerulonephritis) müssen von anderen Ursachen abgegrenzt werden
  • Serologische Untersuchungen: Nachweis von PR3-ANCA (spezifisch für GPA) oder MPO-ANCA (bei MPA/EGPA)
    Eine ANCA-positivität ist nicht 100 % sicher, da auch ANCA-negative Fälle vorkommen
  • Biopsie
    Gewebeproben aus betroffenen Organen (z.B. Nase, Lunge, Niere) sind goldstandardmäßig zur Bestätigung der Diagnose
    Histologisch nachweisbar: nekrotisierende Vaskulitis, granulomatöse Entzündung
  • Bildgebende Verfahren
    CT des Thorax (Lungenknoten, Kavitation), MRT (z.B. Hirn, Nerven), Ultraschall (Nieren)
  • Liquoruntersuchung
    Bei neurologischen Symptomen: erhöhte Zellzahl und Eiweiß (entzündlicher Liquor), aber keine oligoklonalen Banden

Differenzialdiagnosen

  • Infektionen
    Tuberkulose, Pilzinfektionen (z. B. Aspergillose), bakterielle Endokarditis
  • Andere Vaskulitiden
    Riesenzellarteriitis, Takayasu-Arteriitis, Polyarteritis nodosa
  • Autoimmunerkrankungen
    Systemischer Lupus erythematodes (SLE), Sjögren-Syndrom
  • Tumoren
    Lymphom, Karzinom (insbesondere pulmonal)
  • Infektionsbedingte Granulome
    Tuberkulose, Sarkoidose

Therapie

Die Therapie ist abhängig von der Schwere und Organbeteiligung und gliedert sich in Remissionsinduktion und Remissionserhaltung.

  • Remissionsinduktion (bei schwerer Krankheit)
    – Rituximab (anti-CD20-Antikörper) oder Cyclophosphamid (in Kombination mit Glukokortikoiden, z.  B. Prednison)
    – Bei schwerer alveolärer Hämorrhagie oder rapid progressiver Glomerulonephritis: Plasmaaustausch
  • Remissionserhaltung
    – Azathioprin oder Methotrexat (wirksam)
    – Mycophenolat-Mofetil (weniger wirksam)
    – Rituximab auch zur Erhaltungstherapie (bei PR3-ANCA-positiven Patienten)

Prognose

  • Mit modernen Therapien erreicht man bei mehr als 80 % der Patienten eine Remission
  • Rezidive sind häufig, besonders bei PR3-ANCA-Positivität, pulmonaler Beteiligung oder Beteiligung des oberen Atemtrakts
  • Prognosefaktoren für schlechte Outcome
    – Schlechte Nierenfunktion zum Zeitpunkt der Diagnose (z. B. Dialysepflichtigkeit)
    – Hohe Krankheitsaktivität (Birmingham Vaskulitis Activity Score)
    – Kardiale oder gastrointestinale Manifestationen
    – Alter >65 Jahre
    – Sklerosierende Glomerulonephritis in der Biopsie
  • Mortalität
    ist erhöht, insbesondere bei schwerer Nierenbeteiligung oder Infektionen (Therapie-assoziert)

Die GPA ist eine komplexe, multiorganbeteiligende Erkrankung, deren Diagnose auf einer Kombination aus klinischem Bild, ANCA-Serologie und biopsiebestätigter histologischer Veränderung beruht.

Eine frühzeitige, zentrale Therapie mit Immunsuppressiva ist entscheidend für eine günstige Prognose.

EBV-assoziierte B-Zell-Lymphoproliferationen

Die Epstein-Barr-Virus (EBV)-assoziierten B-Zell-Lymphoproliferationen umfassen ein Spektrum von Erkrankungen, die sich in ihrer Biologie, klinischen Manifestation und Prognose unterscheiden.

Eine differenzierte Abgrenzung ist entscheidend für die Therapieentscheidung. 

Klinisches Bild und morphologische Merkmale

  • Posttransplantationslymphoproliferative Erkrankungen (PTLD)
    Treten nach solider Organ- oder hämatopoetischer Stammzelltransplantation auf. Das klinische Bild ist abhängig vom Krankheitsstadium:
    – Frühe Läsionen (ca. 5%)
    Oligo- oder polyklonal, nahezu immer EBV-positiv, oft mit monoklonaler B-Zell-Expansion. Morphologisch zeigen sie eine diffus-infiltrative Lymphozytenproliferation mit zellulärer Atypie
    – Poly- und monomorphe PTLD
    – – Polyklonale PTLD: EBV-positiv oder -negativ, oft mit polyklonaler B-Zell-Proliferation
    – – Monomorphe PTLD: häufig EBV-negativ (bis zu 50%), monoklonal, morphologisch ähnlich einem diffus großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), oft mit immunoblastischer oder anaplastischer Morphologie
  • Epstein-Barr-Virus-positives DLBCL des älteren Menschen
    – Trifft vorwiegend ältere Erwachsene (meist >60 Jahre), oft nicht immunsupprimiert
    – Klinisch
    – – Extranodale Manifestationen (z. B.  Haut, Magen-Darm-Trakt, ZNS)
    – – B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust)
    – – rasche Progression
    – Morphologie
    – – Diffus großzellige Zellpopulation mit zentroblastischer oder immunoblastischer Atypie
    – – hohe Proliferationsrate (Ki67 >90%)
  • Aggressives primär kutanes B-Zell-Lymphom (primär kutanes DLBCL, untere Extremität)
    – Extralymphatischer Befall (Haut, vor allem Beine), meist nicht systemisch, oft nur ein einzelner Herd
    – EBV-positiv bei älteren Patienten, EBV-negativ bei jüngeren
    – Morphologie
    – – diffus großzellige B-Zell-Proliferation mit Ausprägung von Zellatypen (z. B.  immunoblastisch)

Differenzialdiagnostik und Methodik

  • Zytomorphologie
    – DLBCL, NOS vs. EBV+ DLBCL
    Morphologie allein reicht nicht zur Differenzierung
    – PTLD vs. DLBCL
    Klinik (Transplantationsanamnese), klonalität (PCR), EBV-Status (EBER-ISH) sind entscheidend
  • Immunphänotypisierung
    – Alle EBV-assoziierten Lymphome
    – – CD20+, CD79a+, PAX5+, CD45+, CD10+ (bei GCB-Subtyp)
    – – BCL6+, CD30+ (bei 10–20% der Fälle)
    – EBV+ DLBCL des älteren Menschen
    – – CD30+ in bis zu 70% der Fälle
    – – CD5–, CD138–, MYC– (nicht double-expresser)
  • Genetische und molekularbiologische Methoden
    – EBER-ISH (Epstein-Barr-Virus-encoded RNA In-situ-Hybridisierung), EBV-Nachweis in Zellen
    – FISH
    Ausschluss von MYC/BCL2-Translokationen (dann: Double-hit Lymphom)
    – PCR für EBV-DNA
    Quantifizierung im Serum/Plasma (nicht für Diagnose allein, aber für Monitoring)
    – Genexpressionsanalyse (COO-Subtyp)
    – – GCB-Subtyp (germinal center B-cell) – häufiger bei EBV+ DLBCL des älteren Menschen
    – – ABC-Subtyp (activated B-cell) – häufiger bei PTLD
  • Differenzialdiagnose
    – DLBCL, NOS: Ohne EBV-Assoziation, oft mit MYC/BCL2-Translokationen
    – Burkitt-Lymphom
    – – Extrem hohe Proliferationsrate (Ki67 >95%), MYC-Translokation, „starry-sky“-Muster, CD10+, BCL6+, CD5–
    – Anaplastisches großzelliges Lymphom (ALCL)
    – – CD30+, ALK+ (bei ALK-positivem ALCL), CD15+, T-Zell-Phänotyp
    – Hodgkin-Lymphom
    – – CD15+, CD30+, CD20–, CD45–, Reed-Sternberg-Zellen

Therapie

  • PTLD
    – Erstlinie
    – – Reduktion der Immunsuppression (wenn möglich)
    – – Rituximab (monoklonal), erste Wahl bei EBV+ PTLD
    – – Fortgeschrittenes Stadium
    – – – R-CHOP oder R-CHOP-ähnliche Regime
    – – Bei nicht-ansprechenden Fällen
    – – – Chemotherapie, Zelltherapie (z. B.  CAR-T-Zellen).
  • EBV+ DLBCL des älteren Menschen
    – R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison)
    – Bei Patienten mit hohem Risiko (z. B.  IPI hoch) Intensivierte Therapie (z. B. DA-EPOCH-R)
    – CAR-T-Zellen bei Rezidiv/Refraktärkeit
  • Primär kutanes DLBCL, untere Extremität
    – Lokale Therapie (Bestrahlung) bei eingeschränktem Befall
    – Systemische Therapie (R-CHOP) bei multiplen oder systemischen Läsionen

Prognose

PTLD
  • Günstig bei früher Diagnose und Reduktion der Immunsuppression
  • 5-Jahres-Überlebensrate: ca. 60–70%, abhängig vom Stadium und Therapieansprechen
EBV+ DLBCL des älteren Menschen
  • Schlechtere Prognose im Vergleich zu EBV-negativem DLBCL (insbesondere bei älteren Patienten). 
  • 5-Jahres-Überlebensrate: ca. 40–50%.
Primär kutanes DLBCL, untere Extremität
  • Günstigere Prognose, wenn lokal begrenzt
  • 5-Jahres-Überlebensrate: >80% bei lokaler Therapie

Die Differenzialdiagnose EBV-assoziiertes B-Zell-Lymphom erfordert eine multimodale Diagnostik (Histologie, Immunphänotyp, EBER-ISH, FISH, Genexpressionsanalyse).

Die Therapie richtet sich nach Klinik, Stadieneinteilung und Risikoprofil, wobei Rituximab und R-CHOP zentrale Therapiebausteine sind.

Die Prognose variiert stark je nach Subtyp und ist insgesamt ungünstiger im Vergleich zu EBV-negativen DLBCL, insbesondere bei älteren Patienten.

Hodgkin-Lymphom

Klassisches Hodgkin-Lymphom, noduläre Sklerose (cHL, NS)

Das klassische Hodgkin-Lymphom (cHL) mit nodulärer Sklerose ist der häufigste Subtyp des cHL, mit einer Prävalenz von etwa 70 % in westlichen Ländern.

Es zeigt eine bimodale Altersverteilung mit einem Spitzenauftreten zwischen dem 20.  und 30. Lebensjahr und einem zweiten Gipfel nach dem 65. Lebensjahr.

Klinisches Bild

  • Symptomatik
    Schmerzlose Lymphknotenvergrößerungen, häufig im Hals- und Halsbereich, supraklavikulär und im Mediastinum.
    Eine B-Symptomatik (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust >10 %) ist bei etwa 50 % der Patienten vorhanden.
  • Lokalisation
    Präferenziell Befall von mediastinalen Lymphknoten, was zu einer typischen mediastinalen Tumormasse führt (bei ca.  80 % der Fälle).
  • Laborbefunde
    Anämie und/oder Pruritus treten bei etwa einem Viertel der Patienten auf. 

Klinisch-morphologische Merkmale

  • Histologie
    Charakterisiert durch ein noduläres Wachstumsmuster, ausgeprägte Sklerose (kollagenöse Bindegewebsstränge) und Lakunarzellen (eine Sonderform der Hodgkin-Reed-Sternberg-Zellen, die bei Formalinfixierung ein optisch leeres Zytoplasma zeigen)
  • Zellpopulation
    Nur etwa 1 % der Zellen sind maligne Tumorzellen (Hodgkin-Reed-Sternberg-Zellen). Der Rest besteht aus einem gemischten Infiltrat reaktiver Zellen: Lymphozyten, Plasmazellen, eosinophile Granulozyten und Histiozyten
  • Immunphänotyp der Tumorzellen
    – CD30+, CD15+, PD-L1+, MUM1+
    – CD20–/+ (in ca. 20 % positiv), CD45–
    – EBV- oder EBV+ (in variabler Anzahl)
    – J-Kette–

Differenzialdiagnostik

Die Differenzialdiagnose ist entscheidend, da die klinische und histologische Ähnlichkeit mit anderen Erkrankungen besteht:

  • Infektiöse Mononukleose (EBV-assoziiert)
    Unterscheidung durch klinisches Bild, serologische Befunde (Heterophile Antikörper), und fehlende klonale Zellpopulation
  • Follikuläres Lymphom
    Unterscheidung durch fehlende Reed-Sternberg-Zellen, typisches folliculäres Wachstumsmuster und CD10+/CD20+/BCL2+ Immunphänotyp
  • Lymphozytenprädominantes Hodgkin-Lymphom (NLPHL)
    Unterscheidung durch fehlende CD30/CD15-Expression, positive CD20-/CD45-/J-Kette-Expression und typische L&H-Zellen (Lymphozyten- und Histiozyten-reiche Zellen)
  • Aggressives T-Zell-histiozytenreiches großzelliges B-Zell-Lymphom (TCHRBCL)
    Differenzierung durch fehlende CD30/CD15-Expression bei Tumorzellen und andere Immunphänotypen (z. B. CD5+, CD10–)
  • Reaktive Keimzentrenprogression (PTKZ)
    Unterscheidung durch fehlende klonale Zellpopulation und fehlende typische HRS-Zellen
  • EBV-assoziierte Erkrankungen (z. B. EBV-positives mukokutanes Ulkus)
    Differenzierung durch klinisches Bild, Lokalisation und EBV-DNA-Nachweis
  • Anaplastisches großzelliges Lymphom (ALK-negativ)
    Bei lymphozytenarmem cHL, besonders bei HIV-positiven Patienten, ist eine Differenzierung notwendig

Diagnostik

  • Biopsie
    Primäre Diagnose durch Lymphknotenbiopsie (meist mediastinal oder zervikal)
  • Immunhistochemie
    Entscheidend zur Bestätigung des Immunphänotyps (CD30, CD15, CD20, CD45, PD-L1).
  • Bildgebung
    Computertomografie (CT) von Thorax, Hals, Abdomen und Becken; Positronen-Emissions-Tomografie (PET) zur Staging und Therapiekontrolle
  • Knochenmarkbiopsie
    Nur bei B-Symptomen oder abnormalen Laborwerten indiziert

Therapie

Stadienadaptierte Therapie

  • Stadium I/II ohne Risikofaktoren
    Kombinierte Radio- und Chemotherapie (z. B. ABVD + Involved-Field-Radiotherapie)
  • Stadium I/II mit Risikofaktoren oder Stadium III/IV
    Chemotherapie (z. B. ABVD) mit oder ohne Radiotherapie
  • Neue Therapien
    Anti-CD30-Antikörper-Zytostatikum-Konjugate (z. B. Brentuximab Vedotin) in der Salvage-Therapie
  • Ziel
    Langzeitüberleben von 80–90 % bei adäquater Therapie

Prognose

  • Ohne Behandlung mässig aggressiv
  • Mit Behandlung äußerst günstig, über 80 % der Patienten werden langfristig geheilt
  • Die histologische Subklassifikation (z. B.  noduläre Sklerose) hat keine therapeutische Relevanz mehr, da die Therapie heute stadien- und risikoadaptiert erfolgt. 

Hinweis: Die Differenzialdiagnose erfordert eine multidisziplinäre Abklärung durch Pathologie, Hämatologie und Onkologie.  Die frühe und korrekte Diagnose ist entscheidend für eine erfolgreiche Therapie.

Klassisches Hodgkin-Lymphom (cHL) – gemischte Zellularität (MC)

Das klassische Hodgkin-Lymphom (cHL), gemischte Zellularität (MC), ist ein histologischer Subtyp des cHL, der etwa 25 % der Fälle ausmacht und besonders bei Patienten über 50 Jahren sowie bei HIV-positiven Personen häufiger vorkommt. Männer sind häufiger betroffen als Frauen.

Klinisches Bild und morphologische Merkmale

  • Klinisch
    Befall bevorzugt zervikale und abdominale Lymphknotenregionen
    Im Vergleich zu anderen cHL-Subtypen wird der Mischtyp bei Diagnosestellung häufiger in einem fortgeschrittenen Stadium entdeckt und zeigt gehäuft B-Symptomatik (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust >10 % innerhalb von 6 Monaten)
  • Morphologisch
    – Charakteristisch ist ein gemischtzelliges Infiltrat aus Hodgkin- und Reed-Sternberg-Zellen (H-RS-Zellen), Lymphozyten, Histiozyten, Granulozyten (insbesondere Eosinophile) und fein-fibrillärer Fibrose
    – H-RS-Zellen sind mehrkernig (Reed-Sternberg-Zellen) oder einkernig, mit prominenten Nukleolen („Eulenaugen-Zellen“) und basophiles Zytoplasma
    – Die Tumorzellen machen nur etwa 0,1–10 % der Gesamtzellmasse aus; der Rest besteht aus reaktivem Entzündungsinfiltrat

Differenzialdiagnose und -methodik

Die Differenzialdiagnose ist entscheidend, da das cHL durch sein charakteristisches biphasisches Muster (wenige Tumorzellen, starkes reaktives Infiltrat) und spezifische Immunphänotypen abgegrenzt werden muss. 

  • Wichtige Differenzialdiagnosen
    – Follikuläres Lymphom (FL)
    Neoplastische Proliferation von Zentrozyten/Zentroblasten mit typischer Keimzentrenarchitektur, CD10+, bcl-2+, t(14;18)
    – Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL): Diffuse Infiltration großer, transformierter B-Zellen, CD20+, BCL6+, MUM1+, häufiger mit B-Symptomen und schnellem Wachstum
    – Chronische lymphatische Leukämie (CLL): Periphere Lymphadenopathie, Knochenmarkbefall, CD5+, CD23+, CD20 (schwach), CD10–
    – Mantelzell-Lymphom (MCL): CD5+, CD23–, CD10–, t(11;14), meist fortgeschritten bei Diagnose, schlechte Prognose
    – Multiples Myelom: Knochenschmerzen, pathologische Frakturen, Plasmazellinfiltration im Knochenmark, Anämie, hyperkalzämie
    – Reaktive Lymphadenopathie: Keine klonale Proliferation, typischerweise nach Infektionen, mit normaler Architektur und fehlender H-RS-Zellen
  • Diagnostische Methodik
    – Histologie
    Mikroskopische Untersuchung des Lymphknotenpräparats mit Nachweis von H-RS-Zellen und reaktivem Infiltrat
    – Immunhistochemie
    H-RS-Zellen sind positiv für CD30, CD15, MUM1, PD-L1 und meist negativ für CD45, CD20 (in ca.  20 % positiv), J-chain, und BOB.1/Oct2 (bei klassischem HL negativ)
    – Molekularpathologie
    Nachweis klonaler B-Zell-Neoplasie (z. B. durch Immunoglobulingen-PCR, Mutationen)
    – Bildgebung
    CT/MRT zur Stadieneinteilung (Ann-Arbor-Klassifikation), PET-CT zur Therapieplanung und -kontrolle
    – Knochenmarkbiopsie
    Bei B-Symptomen oder fortgeschrittenem Stadium zur Ausschluss von Knochenmarkbefall

Therapie und Prognose

  • Therapieprinzip
    Stadienadaptierte Polychemotherapie (z.B. ABVD: Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin) kombiniert mit Strahlentherapie bei lokalem Befall (Stadien I–II)
  • Prognose
    Mit modernen Therapien erreichen über 80 % der Patienten eine langfristige Heilung
    Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt zwischen 75 % und 99 %, je nach Stadium und Risikofaktoren
  • Prognostische Faktoren
    B-Symptomatik, hohe LDH, Alter >50 Jahre, Ausdehnung des Befalls (Stadium IV), Anzahl betroffener Lymphknotenregionen

Das klassische Hodgkin-Lymphom, gemischte Zellularität, ist eine gut behandelbare, aber komplexe Erkrankung, deren Diagnose und Therapie auf einer multimodalen, individualisierten Vorgehensweise basiert.

Klassisches Hodgkin-Lymphom – lymphozytenreicher Typ (cHL, LR)

Das lymphozytenreiche klassische Hodgkin-Lymphom (cHL, LR) ist eine seltene histologische Variante des klassischen Hodgkin-Lymphoms, die etwa 4 % aller Fälle ausmacht.

Durch eine dominierende lymphozytenreiche Umgebung mit nur wenigen Hodgkin- und Reed-Sternberg-Zellen (H-RS-Zellen) gelkennzeichnet, die typischerweise CD30- und CD15-positiv sind.

Die Tumorzellen tragen häufig auch CD20 und CD23, sind aber CD30-negativ.

Die Krankheit tritt gehäuft bei männlichen Patienten um das 30.  Lebensjahr auf und weist eine sehr gute Prognose auf.

Klinisches Bild und morphologische Merkmale

  • Klinisches Bild
    Der LR-Typ manifestiert sich meistens als Befall peripherer Lymphknoten, häufig in der Zervikal- oder Axillarregion
    Patienten zeigen oft schmerzlose Lymphknotenschwellungen, die über Wochen bis Monate bestehen.
    B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsabnahme) sind weniger häufig als bei anderen Subtypen. 
  • Morphologisch
    Das histologische Bild zeigt ein lymphozytenreiches Infiltrat (vorwiegend T-Lymphozyten) in den Marginal- und Mantelzonen der Lymphfollikel
    Es ist charakterisiert durch eine diffuse Fibrose und eine geringe Zahl von H-RS-Zellen
    Die Umgebung besteht aus einer Mischung aus Lymphozyten, Histiozyten und Granulozyten

Differenzialdiagnostik und -methodik

Die Differenzialdiagnose ist entscheidend, da der LR-Typ morphologisch und immunphänotypisch mit anderen Lymphomen verwechselt werden kann:

  • Aggressives T-Zell-histiozytenreiches großzelliges B-Zell-Lymphom (TCHRBCL)
    Dieses aggressive Non-Hodgkin-Lymphom kann ähnliche morphologische Merkmale aufweisen, insbesondere eine reichhaltige lymphozytäre Umgebung
    Differenzialdiagnostisch ist entscheidend, dass TCHRBCL CD20-positiv ist, aber CD30-negativ und CD15-negativ
    Die Tumorzellen sind MUM1-positiv und zeigen eine hohe Proliferationsrate
  • Reaktive Proliferationen von Keimzentren (PTKZ)
    Diese können durch eine lymphozytenreiche Umgebung und gelegentliche H-RS-ähnliche Zellen irritieren
    Kriterien zur Unterscheidung sind die Abwesenheit von CD30- und CD15-positiven H-RS-Zellen und die positiven B-Zell-Marker (CD20, CD79a, CD45) bei den reaktiven Zellen
    Die EBV-Negativität ist ebenfalls typisch
  • Noduläres lymphozytenprädominantes Hodgkin-Lymphom (NLPHL)
    Obwohl NLPHL ebenfalls eine lymphozytenreiche Umgebung zeigt, sind die Tumorzellen CD20-positiv, CD30-negativ und CD15-negativ
    Die Zellen sind EBV-negativ und zeigen eine charakteristische Lymphozytenprädominanz mit kleinen Lymphozyten und Epitheloidzellen

Die Differenzialdiagnose erfordert eine sorgfältige histologische und immunphänotypische Analyse, um mit aggressiven Lymphomen wie TCHRBCL oder reaktiven Proliferationen zu differenzieren.

Therapie

Da der LR-Typ eine sehr gute Prognose aufweist, wird eine risikoadaptierte Therapie angewandt.
Patienten mit frühen Stadien (I-II) erhalten oft kurze Chemotherapien (z.B. ABVD) in Kombination mit bestimmter Bestrahlung
Bei fortgeschrittenen Stadien (III-IV) wird eine intensivere Chemotherapie (z.B. BEACOPP) eingesetzt, jedoch mit geringerem Bestrahlungsbedarf

Prognose

Die 5-Jahres-Überlebensrate liegt über 90 %.
Die günstige Prognose ist auf die hohe Empfindlichkeit gegenüber Chemotherapie und Bestrahlung zurückzuführen.
Spätkomplikationen (z.B. sekundäre Tumoren, Herz-Kreislauf-Erkrankungen) sind jedoch bei jüngeren Patienten möglich und erfordern eine sorgfältige Nachsorge. 

Klassisches lymphozytenarmes Hodgkin-Lymphom (cHL)

Das Klassische lymphozytenarme Hodgkin-Lymphom (cHL) ist eine seltene Form des Hodgkin-Lymphoms, die etwa 1 % der Fälle ausmacht und vor allem bei älteren Patienten auftritt.

Es zeichnet sich durch ein diffuses, blastäres Infiltrat mit wenigen Lymphozyten und atypischen Hodgkin- und Reed-Sternberg-Zellen (H-RS-Zellen) aus, die oft mit Mitosen und Nekrosen einhergehen.

Histologisch zeigt sich eine diffuse HRS-Zellinfiltration mit nur spärlicher nicht-neoplastischer Begleitreaktion, was zu einem sarkomatösen Bild führen kann. 

Klinisches Bild und morphologische Merkmale

  • Primäre Lokalisation
    Häufig abdominale Lymphknotenbefall, insbesondere im Bereich des Mesenteriums oder retroperitoneal
  • Symptome
    Typischerweise B-Symptome (Fieber, Nachtschweiß, ungewollter Gewichtsverlust >10 % in 6 Monaten), die bei diesem Subtyp häufiger auftreten
  • Alter
    Präferiert Patienten im höheren Lebensalter (meist >60 Jahre), mit einer Männerpräferenz
  • Morphologie
    H-RS-Zellen sind pleomorph, mit großen, granulären Kernen und prominenten Nukleoli; Lymphozyten sind minimal vorhanden

Differenzialdiagnostik und -methodik

Das lymphozytenarme klassische Hodgkin-Lymphom (cHL) muss vor allem von folgenden Erkrankungen abgegrenzt werden:

  • Anaplastisches großzelliges Lymphom (ALK-negativ)
    Diese Differenzialdiagnose ist besonders wichtig, da beide Erkrankungen ähnliche morphologische und immunphänotypische Merkmale aufweisen (z. B. CD30+, CD15+)
    Immunhistochemie (CD20–, CD30+, CD15+, ALK–) und molekularbiologische Analysen (z. B.  ALK-Genrearrangements) sind entscheidend zur Abgrenzung
  • Reaktive Lymphknotenveränderungen (z. B.  bei Infektionen oder Autoimmunerkrankungen)
    Durch fehlende klonale Zellpopulation und fehlende H-RS-Zellen
  • Aggressives B-Zell-Lymphom (z. B.  T-Zell-histiozytenreiches großzelliges B-Zell-Lymphom, TCHRBCL)
    Differenzierung durch CD20-Positivität (bei TCHRBCL), CD30-Positivität und CD15-Negativität bei TCHRBCL
    Im Gegensatz zu cHL ist bei TCHRBCL die H-RS-Zell-Struktur nicht typisch
  • EBV-assoziierte Erkrankungen, insbesondere EBV-positives mukokutanes Ulkus, da auch hier CD30+ und CD15+ Zellen vorkommen können

Diagnostik

  • Histologische Diagnose
    Erst durch Lymphknotenbiopsie mit ganzem Lymphknoten möglich
    Feinnadelaspiration (Zytologie) ist unzureichend!
  • Immunhistochemie
    CD30+, CD15+, CD20–/±, CD45–, PD-L1+, MUM1+
    EBV-positivität kann variabel sein
  • Bildgebung
    PET-CT zur Stadieneinteilung und Therapieplanung
    CT Thorax/Abdomen mit Kontrastmittel
  • Staging
    Nach modifizierter Ann-Arbor-Klassifikation (Stadium I–IV)

Therapie

  • Therapieprinzip
    Polychemotherapie (z. B.  BEACOPP-Protokoll) mit oder ohne Bestrahlung. 
  • Risikoadaptierte Therapie
    Aufgrund der schlechten Prognose wird bei diesem Subtyp oft eine intensive Chemotherapie empfohlen
  • Neue Therapien
    Bei Rezidiv oder Therapieversagen: Antikörpertherapien (z. B.  Brentuximab vedotin, ein Anti-CD30-Antikörper), Checkpoint-Inhibitoren (z. B. Pembrolizumab, Anti-PD-1)

Prognose

  • Schlechteste Prognose aller Hodgkin-Lymphom-Subtypen
  • 5-Jahres-Überlebensrate
    Signifikant niedriger im Vergleich zu anderen Subtypen (unter 75 %, abhängig von Stadieneinteilung und Therapie)
  • Rezidivrisiko
    ist hoch, daher intensive Nachsorge mit regelmäßigen PET-CT- und klinischen Kontrollen erforderlich

Noduläres lymphozytenprädominantes Hodgkin-Lymphom (NLPHL)

Das Noduläre lymphozytenprädominantes Hodgkin-Lymphom (NLPHL) ist ein seltener Subtyp des Hodgkin-Lymphoms, der etwa 5–10 % aller Hodgkin-Lymphom-Fälle ausmacht.

Es zeichnet sich durch eine günstige Prognose, eine Tendenz zur begrenzten Lymphknotenbeteiligung (vor allem Hals-, Axilla- und Leistenregion) und eine geringe Häufigkeit von B-Symptomen (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust) aus. 

Klinisches Bild und morphologische Merkmale

  • Alter
    Beginnt typischerweise vor dem 40. Lebensjahr, mit einem männlichen Anteil von etwa 3:1
  • Klinisches Bild
    Meist begrenzte Erkrankung im Stadium I oder II (>80 % der Fälle).
    Mediastinale Beteiligung ist selten
    Extranodale Manifestationen treten nur in 10–15 % der Fälle in der Milz, seltener in Leber, Knochenmark oder Lunge auf
  • Morphologie
    Histologisch charakterisiert durch lymphozytenprädominante (LP)-Zellen, die CD20-positiv, CD15-negativ und CD30-negativ sind.
    Diese Zellen sind monoklonale, aus dem Keimzentrum stammende B-Zellen.
    Im Gegensatz zum klassischen Hodgkin-Lymphom fehlen typische Hodgkin- und Reed-Sternberg-Zellen.
    Die Tumorzellen liegen in nodulären Strukturen, oft umgeben von einer dichten Lymphozytenhülle, vor

Differenzialdiagnosen und Differenzialmethodik

Die Differenzialdiagnose ist entscheidend, da NLPHL morphologisch und immunophänotypisch mit anderen Lymphomen überlappt.

Die wichtigsten Differenzialdiagnosen sind:

  • Klassisches lymphozytenreiches Hodgkin-Lymphom (cHL, lymphozytenreiches Typ)
    – Unterschied: Obwohl beide eine lymphozytenreiche Umgebung aufweisen, sind die Tumorzellen beim cHL CD20-negativ, CD15-positiv und CD30-positiv, im Gegensatz zu NLPHL
    – Differenzierung: Immunphänotyp ist entscheidend
  • Progressive Transformation der Keimzentren (PTC)
    – Unterschied: PTC ist eine prämaligne, nicht-klonale Veränderung, die histologisch sehr ähnlich erscheint
    – Differenzierung: Klonalität (z.B. durch PCR auf Immunglobulin-Gene) zeigt bei NLPHL eine monoklonale B-Zell-Proliferation, bei PTC jedoch eine polyclonale
  • T-Zell-/Histiocyten-reiches großzelliges B-Zell-Lymphom (THRLBCL)
    – Unterschied: THRLBCL zeigt aggressives klinisches Verhalten, fortgeschrittenes Stadium und schlechte Prognose
    – Differenzierung: Histologisch ähnliche Muster (diffus, atypisch), aber T-Zellen dominieren, CD20-positiv bei B-Zellen, keine LP-Zellen
    – Molekular: THRLBCL zeigt klo­nale T-Zell-Rezeptor-Umlagerung – im Gegensatz zu NLPHL, das B-Zell-klonale Umlagerung aufweist
  • Follikuläres Lymphom (FL)
    – Unterschied: FL ist ein Non-Hodgkin-Lymphom, mit follikulärer Proliferation und B-Zellen, die CD20-positiv, CD10-positiv sind
    – Differenzierung: Keine LP-Zellen, keine T-Zell-Histiozyten-Überlagerung. CD21-positiv in Follikeln (im Gegensatz zu NLPHL)
  • Angioimmunoblastisches T-Zell-Lymphom (AITL)
    – Unterschied: Zeigt T-Zell-klonale Umlagerung, CD4-positiv, CD10-negativ, CD21-negativ
    – Differenzierung: Gefäßdichte und T-Zell-Infiltrat (hoch bei AITL, niedrig bei NLPHL) sowie CD20-positiv bei T-Zellen im AITL
  • Follikuläres T-Zell-Lymphom (FTCL)
    – Unterschied: T-Zell-klonale Umlagerung, CD4-positiv, CD8-negativ, CD20-negativ
    – Differenzierung: Molekularer Nachweis einer T-Zell-Rezeptor-Umlagerung

Diagnostik

  • Lymphknotenbiopsie mit histologischer und immunophänotypischer Analyse
  • Zentrale Marker
    CD20+, CD15–, CD30–, PAX5+, BCL6+, CD45+. 
  • Molekularbiologie
    PCR auf Immunglobulin-Gene zur Sicherung der B-Zell-Klonalität
  • Staging
    Cotswold-Staging-System zur Bestimmung des Schweregrades und der Ausbreitung
  • Biopsie bei Rezidiv
    Zwingend erforderlich, da Transformation in diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL) in etwa 10 % der Fälle innerhalb von 10 Jahren auftritt

Therapie

  • Stadium IA ohne Risikofaktoren
    – Bestrahlung des betroffenen Bereichs (IFRT) mit 30–36 Gy 
  • Stadium IA mit Risikofaktoren oder höheres Stadium (II–IV)
    – Ähnlich wie klassisches HL: Chemotherapie (z. B.  ABVD) oder kombinierte Therapie
    – Protokolle aus der B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom-Therapie (B-NHL) sind ebenfalls wirksam
  • Rezidiv
    – Rituximab (Anti-CD20-Antikörper) ist sehr wirksam
    – Hochdosischemotherapie mit autologer Stammzelltransplantation nur bei wenigen Fällen erforderlich
  • Neue Ansätze
    Klinische Studien prüfen Rituximab + Chemotherapie in Erstlinie, insbesondere bei höheren Stadien

Prognose

  • Sehr gut
    – 10-Jahres-Überlebensrate >90 % bei begrenzter Erkrankung
    – Erstlinientherapie führt in 90–100 % zu Remission
  • Rezidivrate
    10–15 %, meist 3–6 Jahre nach Diagnose
  • Spätfolgen
    – Sekundäre Malignome
    – – Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom (DLBCL): 25 % Risiko nach 20 Jahren
    – – Karzinome (Lunge, Brust, Gastrointestinaltrakt) oft in bestrahlten Regionen
    – – Herz-Lungen-Erkrankungen als Folge von Strahlentherapie

Die Differenzialdiagnose ist kritisch, insbesondere mit THRLBCL, PTC, FL und AITL.

Die Therapie ist stadienadaptiert, mit Bestrahlung bei frühen Stadien und Chemotherapie bei fortgeschrittenen Fällen. Rituximab ist die Therapie der Wahl.

Phyto-Therapiemöglichkeiten

Alle Quellenangaben stammen aus NIH National Library of Medicine des National Center of Biotechnology Information, 8600 Rockville Pike, Bethesda, MD 20894, bzw. anerkannten Publishern. Es wurde weitgehend auf Nichtvorliegen von Interessenskonflikten geachtet, um ein weitgehend objektiv wissenschaftlich fundiertes Niveau zu gewährleisten.
Die Artikel können u.U. nur Abstracts enthalten. Volltexte sind aber i.d.R. oben rechts verlinkt, entweder als kostenfreie oder kostenpflichtige Veröffentlichung.

Allgemein bekannte strahlenprotektive Wirkstoffe sind u.a.:

  • FL mit t(14;18)
    PI3K/AKT-dominant → Huaier ideal
  • DLBCL-ABC
    NF-κB-dominant → Huaier + Kurkumin ideal
  • DLBCL-GCB
    BCL2-dominant → ähnlich FL
  • Burkitt
    MYC-getrieben → mTOR-Hemmer (Sulforaphan, Berberin)

.. wird fortgesetzt …

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