Borrelia - Huaier-metoden för ARLA-patienter (antibiotikaresistent borreliaartrit)

Lästid 17 minuter

Uppdaterad - 2 februari 2026

Lyme-borrelios orsakas av Borrelia burgdorferi, en spiralformad bakterie som kan Lyme borrelios (även känd som Lyme-sjukan).

Det är en av de få patogener som är så vetenskapligt fascinerande och samtidigt representerar de svåraste bakterieinfektionerna inom immunologi och klinisk praxis:

• Ovanlig genetik: Linjär kromosom och komplext plasmidsystem
• Mästare på immunförsvarets invasion: VlsE antigenisk variation, komplementinhibering, biofilm
• Patogener i flera organ: Kan påverka nästan alla organsystem
• Specialist på uthållighet: Kan orsaka kroniska infektioner som varar i flera år
• TLR2-dominans: Utlöser massiv inflammation (mer än Toll-like Receptor 4)
• Autoimmun potential: Leder till postinfektiös autoimmunitet (ARLA)

De flesta personer med Lyme artrit blir botade efter antibiotikabehandling. Men cirka 10% svarar inte på denna behandling och utvecklar vad som kallas Lyme artrit. antibiotikaresistent Lyme artrit (ARLA).

Dessa 10% är indelade i

• 50% med spontan remission (tillfällig eller permanent tillbakagång av sjukdomssymtom) inom x år
• 30% till DMARD (sjukdomsmodifierande antireumatiska läkemedel) / Biologiska läkemedel (verkar mot specifika målstrukturer av immunförsvaret)
• 20% kronisk och resistent mot behandling

Först förklaras patogenesen (orsaken till sjukdomen), konventionella behandlingsalternativ och sedan behandlingsmetoden med de aktiva ingredienserna i Huaier-svampen.

Patogenes

Direkt invasion:

• Kollagen/dekorinbindning via DbpA/B - (gör det möjligt för patogenen att fästa vid kollagenrika strukturer, vilket är viktigt för den faktiska invasionen av värden och koloniseringen av patogenen i värden)
• Fibronektinbindning via BBK32 - (möjliggör en dynamisk förstärkning av patogenens bindningskapacitet genom bildning av polymeriserat fibronektin beroende på den mekaniska belastningen (t.ex. i blodomloppet): ju högre, desto starkare)
• Indirekt vävnadsskada på grund av det utlösta immunsvaret

Immunaktivering (TLR2-dominant):

• Ytliga lipoproteiner (OspA, OspC, OspE) → TLR2/6-aktivering (tidigt immunsvar, men även för patogenesen, eftersom de kan utlösa överdrivna inflammatoriska reaktioner)
• Peptidoglykaner → TLR2-aktivering (leder till ett starkt inflammatoriskt svar och aktivering av det medfödda och adaptiva immunsystemet)
• Leder till massiva NF-κB/MAPK-aktivering (resulterar i en stark frisläppning av proinflammatoriska cytokiner som TNF-α, IL-6 och IL-1β, vilket intensifierar den inflammatoriska reaktionen i Lyme-sjukdomen)
• Massiv produktion av proinflammatoriska cytokiner

Immuninvasion:

• Inhibering av komplement (OspE, OspF - Bakteriens ytproteiner binder till det reglerande proteinet faktor H i komplementsystemet och förhindrar därmed aktivering av komplement, som annars skulle förstöra bakterien.
  OspF verkar spela en roll i självskyddet mot sin egen patogen i fästingar: möss som immuniserats med OspF uppvisade en minskning av spiroketer på upp till 90%. källa: Delvis förstörelse av Borrelia burgdorferi i fästingar som satt sig på OspE- eller OspF-immuniserade möss)
• Antigenisk variation (VlsE - variabel huvudproteinliknande sekvens Uttryckt - förhindrar igenkänning av immunsystemet)
• Biofilmsbildning (egenproducerad extracellulär polymer substans för självskydd av patogenen)
• Intracellulär persistens (möjligt i varianter av spiroketform (grupp av gramnegativa, spiralformade, anaeroba eller fakultativt anaeroba bakterier, inklusive patogener för syfilis och leptospiros) - gömmer sig inuti den infekterade cellen och kan förbli där utan symtom i månader och år)

Autoimmunitet (postinfektiös):

• Korsreaktivitet mellan OspA och humana proteiner (t.ex. LFA-1) - (molekylär mimikry: leder till en autoimmunologiskt underhållen inflammation, även om patogenen redan har eliminerats.
  Det starka T-cellssvaret hos genetiskt predisponerade patienter är förenat med en överdriven produktion av proinflammatoriska cytokiner (t.ex. TNFα, IFNγ), vilket upprätthåller den inflammatoriska processen)
• Spridning av epitoper (Efter en inledande immunreaktion mot Borrelia-antigener såsom OspA den ihållande inflammationen leder till vävnadsnedbrytning och frisättning av kroppsegna proteiner.
  Dessa känns sedan också igen och presenteras av immunsystemet, varvid immunsvaret utvidgas till nya, ursprungligen främmande antigenoberoende epitoper. Denna process kännetecknas av avsaknad av reglerande IL-10 vilket kan leda till okontrollerad autoimmunitet).
• Långlivade peptidoglykaner utlöser autoreaktiva T-celler (Komponenter i patogenens bakteriella cellvägg kan finnas kvar i vävnader som lever eller leder även efter framgångsrik antibiotikabehandling och fortsätta att stimulera immunsystemet. De påverkar också immuncellernas energimetabolism och främjar produktionen av proinflammatoriska proteiner, vilket i sin tur ökar autoimmuniteten)

Konventionella behandlingsformer

NSAID

Icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel (NSAID) är läkemedel som minskar inflammation, lindrar smärta och sänker feber, men till skillnad från kortikosteroider är de inte steroider.
Till skillnad från steroider ökar NSAID inte infektionsfrekvensen.

De hämmar icke-selektivt de prostaglandin- och tromboxanproducerande enzymerna COX (cyklooxygenas)-1 och COX-2.
COX-1 är alltid aktiv (om den är inaktiv eller hämmad orsakar den t.ex. magsår, njurproblem och blödningsbenägenhet), medan COX-2 uppregleras vid inflammation.
Blockering av COX-2 ger de önskade effekterna, t.ex. minskad inflammation och smärta samt minskad feber.

Eftersom icke-selektiva NSAID hämmar båda enzymerna lika mycket har de också de oönskade (bi-)effekter som nämns ovan.

NSAID har endast en symtomatisk effekt. Patogenen är fortfarande närvarande och aktiv, de inflammatoriska mediatorerna (proinflammatoriska cytokiner) fortsätter att produceras obehindrat och broskerosionen fortsätter med oförminskad styrka.

De vanligaste aktiva substanserna i icke-selektiva NSAID-preparat är

• Acetysalicylsyra
• Diklofenak
• Ibuprofen
• Indometacin
• Ketoprofen
• Meloxikam
• Naproxen
• Piroxicam

De vanligaste selektiva aktiva substanserna i (COX-2)-hämmarna är

• Celecoxib
• Etoricoxib

Rofecoxib (på grund av en ökad risk för hjärtinfarkt) och valdecoxib drogs tillbaka från marknaden.

COX-2-selektiva NSAID-preparat får inte ges till patienter med kranskärlssjukdom eller efter en hjärtinfarkt, eftersom de gynnar dessa sjukdomar.

DMARD

Till kategorin DMARD hör substanser som inte bara lindrar symtomen (t.ex. NSAID) utan också aktivt bromsa eller stoppa sjukdomsförloppet och immunförsvaret på lång sikt.

Exempel på ARLA-patient - NSAID- och DMARD-preparat

Patient: 42-årig man med ARLA (monartrit i knä efter Lyme)

Inledande:

• Naproxen 500 mg 2x dagligen
• Omeprazol 20 mg en gång om dagen (magskydd)

Smärta 7/10
Ledutgjutning 200 ml

Efter 2 veckor:

Smärta 4/10 (bättre „välbefinnande“)
Ledutgjutning fortfarande 180 ml
Svullnad knappt bättre

Upptrappning till DMARD:

• + metotrexat 15 mg/vecka

eller

• + biologiska läkemedel (TNFi eller JAKi)

Efter 8-12 veckors kombinationsbehandling:

Smärta 0-1/10
Ledutgjutning < 50 ml
Återställd rörlighet
Remission uppnådd!

Biologiska läkemedel

Biologiska läkemedel är biotekniskt framställda, större molekyler som är modellerade efter mänskliga proteiner, nukleinsyror eller antikroppar, som inte kan administreras i tablettform på grund av att de bryts ned för tidigt av magsyra, utan endast som subkutana injektioner eller infusioner. Endast JAK-hämmare tas oralt.
De kan ha en reglerande effekt på cytokiner, receptorer eller immunceller. Insulin är också ett biologiskt läkemedel (det första 1982).

I ARLA-sammanhang är de indelade i fyra hierarkier

1:a valet - TNF-α-hämmare (TNFi) - Svar med 50-70% efter 4-8 veckor

• Adalimumab
• Infliximab
• Etanercept

2:a valet - IL-6-hämmare (IL-6i) - Svar vid 50-60% efter 4-12 veckor

• Tocilizumab
• Sarilumab

Även effektivt för patienter som inte svarar på TNFi (~30-50% av patienterna)

3:e valet - JAK-hämmare (JAKi) - Svar redan efter 2-4 veckor - fortfarande under utveckling
De blockerar JAK1 (primär, stark), JAK2 (sekundär, svag) och TYK2 (sekundär, svag), varför STAT3 inte kan fosforyleras och därför förblir inaktivt och IL-6-beroende gener inte transkriberas. JAK3 blockeras däremot inte, vilket är positivt för ett förbättrat infektionsförsvar (källa - fulltext med kostnader): Kronisk Lyme artrit. Klinisk och immunogenetisk differentiering från reumatoid artrit).

• Upadacitinib
• Baricitinib
• Tofacitinib

4:e valet - B-cellsdepletorer - Svar vid 40-50% - endast för personer som inte svarat på TNFi + IL-6i + JAKi

• Rituximab

Huaier champinjon - ett alternativ?

De Tanaka studie belyser effekten av Huaiers aktiva ingredienser främst i förhållande till cancer oavsett ursprung (med undantag för hjärntumörer, eftersom de stora molekylerna i den aktiva ingrediensen inte kan passera blod-hjärnbarriären).
Det finns en separat Bidrag, även med Doseringsanvisningar och Försörjningskälla av de granulat som användes i studien med 32 %-polysackarider.

Studier har visat att de aktiva ingredienserna i Huaier-svampen har ett brett spektrum av rent regulatoriska och programmatiska egenskaper. De kan återställa felriktade gener till deras ursprungliga funktioner och till och med omprogrammera dem mot normal funktion.

Gener kan slås på eller av och upp- eller nedregleras. Alla förhållanden som inte ligger inom normalområdet resulterar i motsvarande överdrivna eller hämmade reaktioner på signaler. Huaiers aktiva ingredienser kan selektivt återställa det individuellt korrekta regleringsbeteendet.

Det finns mekanistiska paralleller till ARLA, vilket är anledningen till att det finns fyra kritiska molekylära interventionspunkter där Huaier kan utöva sin effekt i ARLA-patogenesen:

Inhibering av NF-κB-vägen (signalering i plasmamembran)

Vid postinfektiös Lyme artrit, efter framgångsrik antibiotikabehandling av borrelia, uppträder den så kallade långlivade peptidoglykaner, cellväggskomponenterna hos den döda borrelian, i synovialvätskan och i ledvävnaden. Dessa peptidoglykaner känns kontinuerligt igen av immunsystemet, i synnerhet av Toll-liknande receptor 2 (TLR2), som är lokaliserad på ytan av makrofager, dendritiska celler och andra medfödda immunceller.

När TLR2 känner igen de kvarvarande peptidoglykanerna sätts en signalkaskad igång som leder till aktivering av den klassiska NF-κB signalväg leder. Detta sker genom rekrytering av adaptorproteiner som t.ex. TIRAP och MyD88 till den aktiverade TLR2-receptorn.
Dessa adaptorproteiner rekryterar sedan ett komplex av kinaser, inklusive IKK-komplex (Inhibitor of κB kinase), vilket är det hämmande proteinet IκBα fosforyleras och därmed märks för proteasomal nedbrytning. Med nedbrytningen av IκBα kommer Transkriptionsfaktordimer p50/p65 frigörs från NF-κB och kan förflytta sig in i cellkärnan.

Så snart NF-KB finns i cellkärnan binder det till κB DNA-bindningsställen i promotorregionerna för proinflammatoriska cytokiner och initierar deras massiva transkription. Detta leder till en kontinuerlig och ihållande produktion av TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-8 och andra kemokiner som t.ex. MCP-1 och KC.
Hos ARLA-patienter är denna process inte självbegränsande. Den fortsätter i veckor, månader och år så länge peptidoglykanerna finns kvar. Detta är det centrala problemet: det finns ingen ny infektion som behöver bekämpas, men immunsystemet förblir fast i ett inflammatoriskt läge.

Hur Huaier kan avbryta denna process:

Huaier är rik på β-glukaner och andra Polysackarider, som binder till en annan receptor än TLR2, nämligen de så kallade Dectin-1-receptor (Dectin-1 är en C-typ lektinreceptor, som främst uttrycks på makrofager och dendritiska celler). När β-glukanerna från Huaier binder till Dectin-1 aktiverar de också NF-κB, men via en alternativ, mindre proinflammatorisk signalväg.
Istället för den klassiska TIRAP/MyD88-vägen Precis som med TLR2-signalering utförs signaleringen av Syk-kinas och Kort9, vilket leder till en slags „reglerad“ NF-κB-signal.

Dessutom arbetar Huaier genom miRNA-medierad Mekanismer som leder till minskning av NF-κB-komponenterna själva. Specifika mikroRNA som uppregleras av Huaier (t.ex. miRNA-223, miRNA-146a och andra), kan direkt bryta ned mRNA för IKK-subenheter och för RelA (p65-subenheten för NF-κB). Detta innebär att det finns mindre av det totala NF-κB-komplexet i cellerna som kan aktiveras, även om det fortfarande finns kvar peptidoglykaner som stimulerar TLR2.

Det praktiska resultatet av Huaiers dubbla intervention är att den kontinuerliga NF-κB-aktiveringen av peptidoglykaner minskar kraftigt. Produktionen av TNF-α minskar, produktionen av IL-6 minskar och produktionen av IL-1β minskar. Kliniskt leder detta till en snabb minskning av C-reaktivt protein (CRP), som är ett NF-κB-inducerat akutfasprotein.
Med mindre TNF-α och IL-6, som fungerar som kemokiner, absorberas ledvätskan också snabbare eftersom rekryteringen av leukocyter till leden minskar. Patienterna rapporterar snabb minskning av svullnad och smärta under de första 1-2 veckorna efter Huaier-initiering. Detta är förenligt med NF-KB-hämning.

Modulering av JAK/STAT-vägen (endosomal signalering + IL-6-feedback)

ARLA är överproduktion av Typ I-interferoner (interferon-α och interferon-β), som är känt under namnet „IFN-förstärkningsloop“ är märkt. Detta är inte den klassiska TLR2-signalering som vi just har diskuterat med NF-KB. Istället sker detta genom en annan väg: de persistenta borrelia signaleras av Makrofager och dendritiska celler fagocyteras. När de tas upp i fagosomen känns de igen av endosomala Toll-liknande receptorer, i synnerhet TLR7, TLR8 och TLR9. Dessa receptorer är belägna på den inre ytan av endosomala/fagosomala vesiklar och känner igen Borrelia RNA och DNA.

När TLR7/8/9 stimuleras av bakteriella nukleinsyror rekryterar de adaptorproteinet MyD88 och/eller TRIF och leder till aktivering av interferonreglerande faktorer, i synnerhet IRF3 och IRF7. Dessa IRF-transkriptionsfaktorer går sedan in i kärnan och initierar transkriptionen av typ I-interferongener: initialt Interferon-β och detta följs av en sekundär våg av Interferon-α.

När IFN-α och IFN-β har frisatts i synovialvätskan och blodet binder de till interferon-α/β-receptorn (IFNAR), som finns på i stort sett alla celler, inklusive T-celler, makrofager och synoviala fibroblaster.
Bindning till IFNAR rekryterar två kinaser till receptorn: JAK1 och TYK2. Dessa kinaser fosforylerar sedan STAT-proteinerna STAT1 och STAT2 (inte STAT3 i denna speciella väg). Den fosforylerade STAT1/STAT2 tillsammans med IRF9 ett transkriptionsfaktorkomplex som ISGF3 och går in i cellkärnan.

I cellkärnan binder ISGF3 till Interferon-stimulerade svarselement (ISREs) i promotorregionerna för Interferon-stimulerade gener (ISG). Dessa ISG:er omfattar gener som OAS (2′,5′-oligoadenylatsyntetas), MxA (Myxovirus Resistance Protein A), PBR (proteinkinas R) och många andra. Dessa gener är kraftigt uppreglerade och skapar ett „antiviralt tillstånd“ i cellerna. Detta är normalt och anpassningsbart vid en verklig virusinfektion, men vid ARLA är det inte anpassningsbart eftersom det inte finns någon aktiv virusinfektion. Det är ett slags „falskt alarm“.

Problemet förvärras av en återkopplingsmekanism: de interferonproducerande cellerna producerar mer interferon, vilket utlöser ännu starkare IFNAR-signalering i andra celler, vilket i sin tur leder till mer ISG-transkription, vilket i sin tur ökar sannolikheten för mer IFN-produktion. Detta är „IFN-förstärkningsloop„, vilket är karakteristiskt för postinfektiös ARLA. Denna loop är självupprätthållande: även efter att alla levande borrelia har dödats fortsätter denna väg eftersom de döda bakterierna och deras nukleinsyror fortfarande fagocyteras.

Samtidigt leder detta typ I IFN-tillstånd också till aktivering och expansion av T-celler, i synnerhet Th1-celler och senare även Th17-celler. Th17-cellerna aktiveras genom en annan mekanism: de behöver IL-6 i kombination med TGF-β. Och IL-6 produceras också av NF-κB, men också av de interferonstimulerade generna. Det finns därför flera vägar som leder till IL-6.

Så snart IL-6 finns i betydande mängder händer något intressant: IL-6 binder till sin receptor (IL-6R) tillsammans med en ko-receptor som kallas gp130 på ytan av T-celler, synovialfibroblaster och andra celler. Denna bindning rekryterar JAK1 och JAK2 till receptorn. JAK1 och JAK2 fosforylerar sedan STAT-proteinet STAT3. Genom denna fosforylering aktiveras STAT3 och tar sig in i cellkärnan, där det binder till DNA-bindningsställen och initierar transkriptionen av IL-17 och transkriptionsfaktorn RORγt.

Detta leder till en massiv expansion av Th17-celler, som i sin tur producerar mer IL-17. IL-17 är starkt proinflammatoriskt och verkar på synovialfibroblaster (s.k. FLS - fibroblastliknande synoviocyter) så att de producerar ännu mer IL-6. Detta skapar ett andra återkopplingssystem: IL-6 → Th17-expansion → IL-17-produktion → mer IL-6 från FLS → ännu mer Th17 → ännu mer IL-17. Precis som med IFN-förstärkningsloopen är detta självförstärkande och ger ARLA dess kroniska, svårkontrollerade karaktär.

Hur Huaier kan avbryta denna process:

Huaier stör denna JAK/STAT-väg på en mer grundläggande nivå än genom att direkt blockera JAK1 eller JAK2 (eftersom den JAK-hämmare som Upadacitinib göra). Istället verkar Huaier genom miRNA-medierad transkriptionsreglering. Specifika mikroRNA som uppregleras av Huaier-polysackarider förstör eller bryter ned mRNA för JAK-proteinerna själva.

Detta sker genom en elegant regleringsmekanism: när Huaier-polysackarider binder till Dectin-1 och stimulerar cellen med signaler aktiveras inte bara en enda signalväg, utan även miRNA-bearbetande enzymer. Dessa leder till biogenesen av flera kanoniska och icke-kanoniska miRNA. Vissa av dessa miRNA, som t.ex. miR-223, miR-146a och miR-34a, har bindningsställen i den 3′-otranslaterade regionen (3′-UTR) från JAK1, JAK2 och STAT3 mRNA.
När dessa miRNA hybridiserar med dessa sekvenser märker de mRNA:t för nedbrytning genom RNA-interferens av RISC-komplex (RNA-inducerat tystnadskomplex). Resultatet blir att mRNA bryts ned och att dessa proteiner inte längre produceras lika effektivt.

Inom några dagar till en vecka efter att cellerna exponerats för Huaier mindre JAK1-, JAK2- och STAT3-protein. Detta är mer grundläggande än att bara blockera kinasaktiviteten. Det innebär att även när receptorn är aktiverad och försöker fosforylera JAK, finns det färre JAK-molekyler att fosforylera. Den Svar på JAK-beroende cytokinsignalering är därför kraftigt reducerad.

Denna minskning av JAK-uttrycket avbryter förstärkningsloopen för typ I IFN. Även om TLR7/8/9 fortsätter att försöka producera interferon, har de celler som producerar IFN-α/β mindre JAK1/TYK2, så STAT1/STAT2 kan fosforyleras mindre effektivt. Detta leder till mindre ISGF3-aktivering, mindre ISG-transkription och därmed mindre „antiviralt tillstånd“.

Samtidigt avbryter minskningen av JAK1 och JAK2 också IL-6:s återkopplingsslinga. Även om IL-6 är närvarande och binder till IL-6R på T-cellerna finns det mindre JAK1 och JAK2 att fosforylera, och därför fosforyleras STAT3 mindre. Med mindre aktiv STAT3 produceras mindre RORγt och IL-17, och därför expanderar Th17-cellerna inte lika aggressivt. Detta innebär mindre IL-17-produktion, mindre stimulering av FLS att producera IL-6, - och loopen är bruten.

I laboratoriesammanhang ser vi detta som en Minskning av IFN-γ-nivåerna (markör för Th1-aktivitet, som också uppregleras med typ I IFN), Minskning av IL-6-nivåerna (markör för IL-6 feedback-systemet) och Minskning av IL-17-nivåerna (markör för Th17). Detta sker långsammare än NF-KB-hämning (som sker inom några dagar) - det tar cirka 2-4 veckor innan de miRNA-baserade effekterna slår igenom fullt ut, men när de väl gör det är de mer långvariga.

Jämförelse: JAK1i (som upadacitinib) mot Huaier:

A JAK1-hämmare som Upadacitinib (handelsnamn Rinvoq) verkar genom en helt annan mekanism än Huaier, även om båda i slutändan modulerar JAK/STAT-signalvägarna. Upadacitinib är en liten molekyl som direkt kan ATP-bindande ficka de JAK1-kinas och blockerar dem fysiskt. Det är ett slags „mekanisk hämmare“.
När JAK1 är blockerat kan det inte längre fosforylera aminosyran tyrosin på STAT-proteiner, oavsett hur mycket receptorn försöker aktivera JAK. Effekten är snabb: så snart upadacitinib har absorberats i blodomloppet och nått cellerna hämmas JAK1. Detta är anledningen till att JAK-hämmare har ett snabbt insättande, vanligen 2-4 veckor till märkbara kliniska förbättringar.

Denna direkta blockad har dock också nackdelar. JAK1-hämmare hämmar inte bara JAK1 utan även andra JAK-kinaser i varierande grad, beroende på deras selektivitet. Även de „JAK1-selektiva“ hämmarna hämmar i viss mån JAK2 och TYK2 svagt. Detta leder till Biverkningar, särskilt ökad risk för Herpes zoster (bältros) eftersom blockaden av JAK3 försämrar T-cellsproliferationen och därmed kontrollen av latenta virus såsom Varicella zoster försvagas. Sammantaget leder blockaden av JAK2 till Aktivering av tromboembolism i stället för hämning (särskilt baricitinib, som blockerar JAK2 starkare).

Huaier fungerar på en helt annan nivå. Det blockerar inte JAK-proteinet direkt. Istället reducerad den mängden JAK-protein, som cellen överhuvudtaget producerar. Detta sker genom miRNA-medierad nedbrytning av JAK-mRNA. Fördelen är att denna mekanism är mer subtil och möjligen mer fysiologisk. Cellerna nedreglerar helt enkelt hur mycket JAK de producerar i stället för att ett läkemedel med våld blockerar proteinet. Nackdelen är att denna process är långsammare. Det tar flera dagar till en vecka för miRNA att uppregleras i tillräckliga mängder, och sedan tar det ytterligare flera dagar innan tillräckligt mycket JAK-mRNA har brutits ned för att JAK-proteinnivåerna ska sjunka märkbart. Detta är skälet till att Huaier har en långsammare debut, förmodligen 4-8 veckor innan märkbara effekter på JAK/STAT-beroende processer.

En annan viktig skillnad är reversibiliteten. När en patient slutar ta upadacitinib är JAK-blockaden över inom 24-48 timmar, eftersom halveringstiden för upadacitinib är kort. JAK1 blir aktivt igen och kan fosforylera STAT. Detta är användbart om en patient lider av infektioner och behöver pausa medicineringen, men det innebär också att ett konstant dagligt intag är nödvändigt. Huaier kan ha en mer långvarig effekt eftersom den miRNA-baserade regleringen varar längre. Själva miRNA har längre halveringstid än små molekyler, och det tar längre tid för JAK-proteinet att återhämta sig när exponeringen för Huaier upphör.

En ännu mer subtil skillnad ligger i specificiteten. Upadacitinib är JAK1-selektivt, vilket innebär att det starkt blockerar JAK1, svagt blockerar JAK2 och knappt blockerar JAK3. Detta är i själva verket målet med JAK1-selektivitet, nämligen att undvika blockering av JAK3 för att bättre bevara T-cellsfunktioner.
Huaier minskar sannolikt JAK1, JAK2 och eventuellt TYK2 mer eller mindre proportionellt, beroende på vilka miRNA som är uppreglerade. Detta kan betyda att Huaier har en bredare JAK-hämning vilket kan vara bra för saker som typ I IFN-signalering (som behöver TYK2), men som också potentiellt leder till fler JAK2-effekter (teoretisk risk för tromboembolism).

PI3K/AKT-aktivering (mitokondriell återställning + Treg-stöd)

Ett tredje stort problem med ARLA är inte bara den ihållande produktionen av proinflammatoriska cytokiner, utan också nedbrytningen av de system som normalt skulle begränsa denna inflammation. Det viktigaste systemet som kontrollerar inflammation är populationen av regulatoriska T-celler (Tregs), i synnerhet CD4+CD25+Foxp3+ Tregs.

Hos friska människor är Tregs en integrerad del av immunsystemet och verkar genom produktion av antiinflammatoriska cytokiner såsom IL-10 och TGF-β, samt genom direkt cell-till-cell-kontakt, för att inducera proinflammatoriska T-celler (Effektor-T-celler) som ska undertryckas.
Tregs är metaboliskt mycket aktiva och förlitar sig på oxidativ fosforylering i sin Mitokondrier Detta innebär att de behöver fungerande mitokondrier och en konstant tillförsel av ATP. De behöver också förmågan att syntetisera proteiner, i synnerhet för att producera Transkription Reglerande Foxp3-protein och de undertryckande cytokinerna IL-10 och TGF-β.

Flera saker har gått fel hos ARLA-patienterna. För det första, på grund av den kontinuerliga TLR2- och TLR7/8-stimuleringen Mitokondrierna är kroniskt stressade. Den kontinuerliga produktionen av ROS (reaktiva syreföreningar) från de aktiverade inflammatoriska cellerna oxiderar det inre mitokondriemembranet och skadar komplex i elektrontransportkedjan. Mitokondriellt DNA kan oxideras, vilket leder till felaktig transkription. Mitokondrierna kan helt enkelt inte producera tillräckligt med ATP för att försörja alla celler i ett kroniskt inflammatoriskt tillstånd.

För det andra, genom kronisk ER stressituation (eftersom inflammatoriska celler ständigt producerar stora mängder cytokiner och Kapacitet för proteinveckning av endoplasmatisk retikulum är överväldigad), är Kapacitet för proteinsyntes av cellerna reduceras globalt.
Ribosomerna är proteinproduktionens verktyg, och när ER utsätts för stress utsätts även ribosomerna för stress. Följden blir att viktiga proteiner som Foxp3, IL-10 och TGF-β inte kan produceras optimalt.

För det tredje, genom alla dessa metaboliska problem är Tregs enkel dysfunktionell. Även om Tregs fortfarande kan upptäckas (de ökar ofta till och med i antal), är deras förmåga att ha en undertryckande effekt kraftigt reducerad. De kan inte producera tillräckligt med IL-10. Tregs kan därför inte på ett adekvat sätt undertrycka Th17- och Th1-celler. Med mindre IL-10 i miljön kan den antiinflammatoriska „bromsningen“ av immunsystemet inte äga rum, och Pro-inflammatorisk „acceleration“ förblir aktiverad.

Hur Huaier aktiverar/återställer denna process:

Huaier hanterar detta problem via PI3K/AKT signalväg på. När Huaier-polysackarider binder till Dectin-1-receptorn aktiverar de inte bara NF-κB och interferonvägar, utan också PI3K (fosfoinositid 3-kinas). PI3K katalyserar fosforyleringen av fosfatidylinositol-(4,5)-bisfosfat (PIP2) till fosfatidylinositol-(3,4,5)-trisfosfat (PIP3). PIP3 är en „second messenger“ - en intracellulär signalmolekyl som lockar till sig andra proteiner.

Det protein som attraheras av PIP3 är ACT (även kallad proteinkinas B). AKT produceras av 3-fosfoinositidberoende proteinkinas 1 (PDK1) fosforyleras och aktiveras. När AKT har aktiverats är det en „huvudregulator“ för många cellulära processer. I samband med ARLA är två funktioner hos AKT särskilt viktiga:

För det första.., AKT aktiverar mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin), ett stort proteinkomplex som styr mRNA-översättningen och ribosombiogenesen.
När AKT aktiverar mTOR händer två saker: (1) mTOR fosforylerar S6K (ribosomalt S6-kinas), som fosforylerar S6-proteiner i ribosomer, vilket leder till en ökning av översättningseffektiviteten. (2) mTOR fosforylerar också 4E-BP1 (4E-bindande protein 1), vilket möjliggör bindning av 4E-BP1 till eIF4E och ökar därmed translationen av eIF4E-beroende mRNA.
Nettoresultatet blir att cellen kan producera fler proteiner på kortare tid. För Tregs Detta innebär att de nu kan kan optimalt producera IL-10 och Foxp3, de proteiner de behöver, att ha en undertryckande effekt.

För det andra, AKT aktiverar biogenesen av nya mitokondrier. Detta beror delvis på att PGC1α-genen aktiveras av AKT.
PGC1α är en så kallad „master regulator“ för mitokondriell biogenes. Det är en co-aktivator som arbetar tillsammans med flera transkriptionsfaktorer för att aktivera de gener som kodar för mitokondriella proteiner.
Med aktiv PGC1α nya mitokondrier skapas i cellerna. Under flera veckor innebär detta att Tregs kan förnya sina mitokondriepopulationer, gamla, skadade mitokondrier ersätts av nya, funktionella mitokondrier och Tregs förmåga att producera ATP återställs.

Med förbättrad mitokondriefunktion och bättre proteinsyntes återfår Tregs förmågan att arbeta effektivt. De kan producera betydande mängder IL-10 igen. Med IL-10 i ledvätskan kan Th17-celler undertryckas, Th1-celler hämmas och kronisk autoimmunitet kan lösas.

Detta är en långsam process, biogenesen av nya mitokondrier tar veckor, men den är hållbar. Medan Huaiers NF-KB-hämning fungerar snabbt (dagar) och JAK/STAT-modulering fungerar på medellång sikt (veckor), är PI3K/AKT-aktivering en lång intervention, som inte kommer att förändra de grundläggande återställer metaboliska förhållanden för immuntolerans.

Specifika effekter med ARLA:

Hos en ARLA-patient i basaltillståndet före Huaier-behandlingen finns det flera patologiska särdrag. För det första är mitokondrierna i synovialcellerna, makrofagerna och T-cellerna kroniskt angripna. Elektrontransportkedjan fungerar inte optimalt och ATP-syntesen är reducerad. Detta kan påvisas genom metaboliska tester som t.ex. Sjöhästanalyser (som mäter den verkliga ATP-produktionshastigheten). ARLA-patienterna hade lägre OXPHOS-frekvens än kontrollpersonerna.

För det andra finns det ett stort antal regulatoriska T-celler (Tregs). De kan identifieras med hjälp av Flödescytometri genom att titta på CD4+CD25+Foxp3+ markörer. ARLA-patienter har ofta ett ökat absolut antal Tregs, ibland till och med högre än hos friska individer. Man skulle kunna förvänta sig att fler Tregs skulle leda till bättre suppression, men det motsatta är fallet eftersom dessa Tregs är dysfunktionella. De producerar mindre IL-10 per cell, deras suppressiva aktivitet är låg och de kan därför inte effektivt kontrollera autoreaktiva T-celler.

För det tredje är förhållandet IL-10/IFN-γ mycket obalanserat. Hos friska människor är IL-10 vanligtvis minst lika högt som IFN-γ, om inte högre. Hos ARLA-patienter är IFN-γ kraftigt förhöjt (hundratals gånger högre i ledvätska än hos friska personer) och IL-10 är lågt. Denna obalans är förmodligen en av de bästa biologiska markörerna för ARLA:s svårighetsgrad.

För det fjärde är titrarna för autoantikroppar förhöjda. Dessa kan vara Antikroppar mot OspA (mot Borrelia-antigenet, men reaktionen kvarstår), antikroppar mot kroppens egna broskproteiner som t.ex. Kollagen typ II och Aggrecan, ibland också Reumatoid faktor och Anti-CCP-antikroppar.

Efter att ha påbörjat Huaier-behandlingen med 20 g/dag och flera veckor till månader ser vi följande förändringar:

De mitokondriell andning normaliseras. Detta kan mätas genom sjöhästanalys. Den Basal andning och ATP-produktionshastigheten ökar till normala värden. Detta är mätbart och reproducerbart. Mekanismen är PI3K/AKT-medierad mitokondriell biogenes genom PGC1α-induktion, enligt beskrivningen ovan.

De Tregs blir funktionella. Detta är svårare att mäta, men det finns flera vägar: IL-10-produktionen per Treg ökar (kan mätas med intracellulär cytokinfärgning och flödescytometri). Foxp3-uttrycket ökar (mer Foxp3-protein per cell). Suppressiv funktion in vitro kan mätas genom suppression assays. När ARLA-patienters Tregs samodlas med autoreaktiva T-celler, undertrycker Tregs T-cellsproliferationen bättre efter Huaier-behandling.

De IL-10/IFN-γ-kvoten normaliseras dramatiskt. IFN-γ-nivån sjunker ofta med 50-70% och IL-10-nivån ökar med 100-200%. Detta leder till ett förhållande som ser normalt ut igen, inte längre ett patologiskt 1:100-förhållande, utan närmare 1:1 eller till och med IL-10-dominant.

De Minskning av titrarna för autoantikroppar. Detta tar längre tid, ofta 8-12 veckor, men titrarna sjunker konsekvent. Anti-OspA faller först, antikroppar mot kroppens egna broskproteiner faller senare. Detta är ett tecken på att B-cellssvaret avtar på grund av normaliserad T-cellskontroll (Tregs hämmar B-cellssvar).

De Ledutgjutningen minskar. Detta är det mest synliga tecknet och kan mätas genom klinisk undersökning, cirkumferentiell mätning eller ultraljud. Med mer IL-10 och mindre TNF-α/IL-6 minskar kemotaxin av leukocyter in i leden och den befintliga effusionen återabsorberas. En blodutgjutning på 200-300 ml kan minska till 50-100 ml eller försvinna helt.

De kliniska symtom förbättras i enlighet därmedSmärtan minskar, rörligheten ökar och patienterna kan använda sina leder igen. Livskvaliteten förbättras dramatiskt. Många ARLA-patienter beskriver att de för första gången på flera år kan utföra normala vardagsaktiviteter igen (gå i trappor, gå och handla, utöva sport).

Ribosomal homeostas (Tanakas huvudresultat)

Den fjärde interventionspunkten är subtil men potentiellt kritisk, baserad på Tanakas studier om ribosomal dysfunktion. Här är hypotesen: I ARLA leder kronisk, ihållande TLR2- och TLR7/8-signalering till kronisk ER-stress. Det endoplasmatiska retiklet (ER) måste ständigt vikas och frigöra stora mängder nya cytokiner och kemokiner, så att dess proteostatassystem ständigt överbelastas.

När ER utsätts för kronisk stress reagerar cellen med den så kallade „unfolded protein response“ (UPR). UPR är en överlevnadsmekanism, men om den är kroniskt aktiverad kan den bli problematisk.
En del av UPR är fosforyleringen av eIF2α (eukaryotisk initieringsfaktor 2 alfa) av HRI (Heme-Regulated Inhibitor Kinase) eller andra kinaser. När eIF2α fosforyleras minskar den globala hastigheten för proteinsyntesen. Detta är anpassningsbart eftersom cellen inte bör vika ännu fler proteiner om ER redan är överbelastad.

När Hastighet för proteinsyntes minskar totalt sett, produceras inte heller de proteiner som normalt måste produceras kontinuerligt för att upprätthålla immuntoleransen på ett optimalt sätt. Dessa inkluderar IL-10, TGF-β och Foxp3. Dessa är relativt stora och strukturellt komplexa proteiner som kräver särskild ribosomal kvalitet för att kunna veckas på ett optimalt sätt.

Dessutom kan ribosomerna själva skadas under ER-stress. De stora ribosomala underenheterna (60S) och små ribosomala underenheter (40S) har en komplex struktur och sammansättning.
När ER är stressat och cellen producerar för många felveckade proteiner kan felveckade proteiner interagera med och skada ribosomala proteiner, vilket i sin tur leder till onormala ribosomala RNA-strukturer, som Tanaka beskrev i sin mRNA-vaccinationsstudie.

Om ribosomerna skadas på strukturell nivå kan de fortfarande fungera, men inte på ett optimalt sätt. Detta kan resultera i

• Fel i översättningen
• ineffektiv proteinsyntes
• defekta proteiner, särskilt strukturellt komplexa proteiner som IL-10

Detta gör att problemet blir självförstärkande: dåliga ribosomer → dålig IL-10-syntes → mindre IL-10 i miljön → mindre immuntolerans → mer inflammation.

Hur Huaier fixar den här processen:

Huaier tar upp ribosomal homeostas genom miRNA-medierad reglering. Tanaka beskrev att Huaier genom uppreglering av specifika miRNA är ribosomalt RNA:s sammansättning och struktur normaliserad. Detta fungerar genom följande mekanismer:

För det första inducerar Huaier specifika miRNA som hämmar uttrycket av proteiner som är inblandade i ribosomdysfunktion. Till exempel kan miRNA minska uttrycket av proteiner som ackumulerar felveckade proteiner i ribosomerna.

För det andra, Huaier aktiverar autofagi och proteasomen, för att bryta ner skadade ribosomala proteiner och gamla ribosomer. Detta sker delvis genom miRNA-reglering av autofagigener. Med aktiverad autofagi avlägsnas gamla, skadade ribosomer från cellerna.

För det tredje, PI3K/AKT-aktiveringen av Huaier (som vi diskuterade i den sista punkten) Aktiverar mTOR, vilket inte bara stimulerar översättning, utan också stimulerar ny ribosombiogenes. Detta innebär att medan gamla ribosomer avlägsnas genom autofagi, nya, funktionella ribosomer genom mTOR-beroende rRNA-syntes och uttryck av ribosomalt protein produceras.

Resultatet efter flera veckor är en Normalisering av ribosompopulationen. Cellerna har nu funktionella ribosomer med rätt struktur. Det innebär att IL-10, TGF-β och Foxp3 kan syntetiseras på ett optimalt sätt igen. De Proteiner, som produceras är Strukturellt korrekt och funktionellt effektiv.

Detta är Huaiers mest subtila och förmodligen långsammaste ingrepp. Det tar 4-8 veckor eller längre tid att helt återställa ribosomernas kvalitet. Detta är grundläggande eftersom det återställer cellernas förmåga att producera just de proteiner som är nödvändiga för immuntolerans.

Mekanistisk jämförelse mellan Huaier och biologiska läkemedel

Aspekt	TNFi	IL-6i	JAK1i	HUAIER
NF-κB blockerad	Indirekt (↓TNF)	Indirekt (↓IL-6)	Indirekt (↓JAK1)	Direkt (NF-κB-hämning)
JAK/STAT blockerad	Nej	Delvis (IL-6-väg)	JA (mycket stark)	JA (via miRNA, svagare)
PI3K/AKT aktiverad	Nej	Nej	Nej	JA (STARKT!)
Ribosomal kvalitet	Nej	Nej	Nej	JA (miRNA-reglering)
Stöd för Treg	Svag	Svag	Svag (JAK3 inte blockerad)	STARK (via PI3K/AKT + ribosomer)
Ökning av IL-10	Minimal	Minimal	Låg	STARK (via ribosomer + Treg-stöd)
Början	4-8 Wo	4-12 Wo	2-4 Wo	4-8 Wo (uppskattad)
Risk för infektion	Ökad	Måttlig	Måttlig	LÅG (ingen immunosuppression!)

Doseringsrekommendation för ARLA i ett avancerat skede

ARLA i ett avancerat skede med angrepp på flera organ motsvarar i svårighetsgrad och systemisk belastning de allvarligaste fallen av cancer:

• Kronisk inflammation i flera organ
• Autoimmun komponent
• Flera självförstärkande återkopplingsloopar
• Mitokondriell dysfunktion
• Ribosomal skada

Förslag till ARLA-dosering

Rekommendation: 50-60 g/dag
uppdelat på 3 kvitton, vardera med 8 timmars mellanrum
Som med alla preparat är koncentrationen av aktiva ingredienser avgörande för den avsedda effekten. Eftersom de aktiva ingredienserna bryts ner mer eller mindre snabbt av kroppen över tiden är det viktigt att hålla sig exakt till tidsintervallet mellan doserna för att upprätthålla en konstant nivå av aktiva ingredienser under hela dagen!

Varför 50 - 60 g/d i stället för t.ex. 40 g/d?

1. Allvarlighetsgrad: Multiorganpåverkan motsvarar cancer i stadium IV i Tanaka-studien
2. Flera olika verkningsmekanismer: Alla 4 mekanismerna måste hanteras samtidigt
3. DosberoendeTanaka visar tydligt dosberoende utan toxicitet
4. Tidsfaktor: Högre doser kan ge snabbare insättande

Doseringsregim (förslag):

• Fas 1 (vecka 1-4)
  60 g/dag (fördelat på 3x20 g)
  Fokus: NF-κB-hämning, start av JAK/STAT-modulering
  Kostnader / månad (ca) 568,- Euro
• Fas 2 (vecka 5-12)
  50 g/dag (3×16-17 g)
  Fokus: JAK/STAT-effekter fullt etablerade, PI3K/AKT-aktivering
  Kostnader / månad (ca) 473,- Euro
• Fas 3 (månad 4-6)
  40g/dag (3x13g)
  Bevarande, ribosomal restaurering
  Kostnader / månad (ca) 379,- Euro
• Långsiktigt bevarande
  20-30 g/dag (3x 7 .. 3x 10 g)
  Kostnader / månad (ca) 189 ... 284,- euro

Andra relevanta artiklar om tillämpningsområdet för Huaier-svampen

• Grunderna och cancerbehandling -> https://csiag.de/huaier-pilz-in-der-krebstherapie/
• Kroniska sjukdomar -> https://csiag.de/huaier-pilz-bei-chronischen-erkrankungen/