Lymská borelióza - Huaierův přístup pro pacienty s ARLA (Antibioticky rezistentní lymská artritida)

Doba čtení 17 minuty

Aktualizováno - Únor 2, 2026

Lymskou boreliózu způsobuje Borrelia burgdorferi, spirálovitá bakterie, která dokáže Lymská borelióza (známá také jako borelióza).

Je to jeden z mála patogenů, které jsou tak vědecky fascinující a zároveň představují nejobtížnější bakteriální infekce v imunologii a klinické praxi:

• Neobvyklá genetika: Lineární chromozom a komplexní plazmidový systém
• Mistr imunitní invaze: antigenní variace VlsE, inhibice komplementu, biofilm
• Multiorgánové patogeny: Může ovlivnit téměř všechny orgánové systémy
• Specialista na vytrvalost: Může způsobit chronické infekce, které trvají roky
• TLR2 dominance: Spouští masivní zánět (více než Toll-like receptor 4)
• Autoimunitní potenciál: Vede k postinfekční autoimunitě (ARLA).

Většina lidí s boreliovou artritidou se po léčbě antibiotiky vyléčí. Přibližně 10% však na tuto léčbu nereaguje a vyvine se u nich tzv. boreliová artritida. lymeská artritida rezistentní na antibiotika (ARLA).

Tyto 10% se dělí na

• 50% se spontánní remisí (dočasný nebo trvalý ústup příznaků onemocnění) za x let
• 30% do DMARD (Léky modifikující onemocnění) / Biologická léčiva (působí proti specifickým cílovým strukturám imunitního systému)
• 20% chronický a rezistentní k léčbě

Nejprve je vysvětlena patogeneze (příčina onemocnění), konvenční možnosti terapie a poté přístup k terapii pomocí účinných látek houby Huaier.

Patogeneze

Přímá invaze:

• Vazba kolagenu/dekorinu prostřednictvím DbpA/B - (umožňuje patogenu přichytit se na struktury bohaté na kolagen, což je důležité pro vlastní invazi do hostitele a kolonizaci patogenu v hostiteli).
• Vazba fibronektinu prostřednictvím BBK32 - (umožňuje dynamické posilování vazebné schopnosti patogenu prostřednictvím tvorby polymerizovaného fibronektinu v závislosti na mechanické zátěži (např. v krevním řečišti): čím vyšší, tím silnější).
• Nepřímé poškození tkání v důsledku vyvolané imunitní reakce

Spouštění imunitního systému (dominantní TLR2):

• Povrchové lipoproteiny (OspA, OspC, OspE) → aktivace TLR2/6 (časná imunitní odpověď, ale také pro patogenezi, protože mohou vyvolat nadměrné zánětlivé reakce).
• Peptidoglykany → aktivace TLR2 (vede k silné zánětlivé reakci a aktivaci vrozeného a adaptivního imunitního systému)
• Vede k masivnímu Aktivace NF-κB/MAPK (vede k silnému uvolnění prozánětlivé cytokiny jako TNF-α, IL-6 a IL-1β, který zesiluje zánětlivou reakci při borelióze).
• Masivní produkce prozánětlivých cytokinů

Imunitní invaze:

• Inhibice komplementu (OspE, OspF - Povrchové proteiny bakterie se vážou na regulační protein H komplementového systému a brání tak aktivaci komplementu, který by jinak bakterii zničil.
  Zdá se, že OspF hraje roli v sebeobraně proti vlastnímu patogenu u klíšťat: myši imunizované OspF vykazovaly snížení počtu spirochet až o 90%. Zdroj: Částečné zničení Borrelia burgdorferi v klíšťatech, která se přisála na myši imunizované OspE nebo OspF)
• Antigenní variace (VlsE - variabilní hlavní sekvence podobná proteinu Expresní - zabraňuje rozpoznání imunitním systémem)
• Tvorba biofilmu (vlastní produkce) extracelulární polymerní látka pro vlastní ochranu patogenu)
• Intracelulární perzistence (možné ve variantě spirochety (skupina gramnegativních, spirálovitých, anaerobních nebo fakultativně anaerobních bakterií, včetně původců syfilis a leptospirózy) - skrývají se v infikované buňce a mohou tam zůstat bez příznaků měsíce i roky).

Autoimunita (postinfekční):

• Zkřížená reaktivita mezi OspA a lidskými proteiny (např. LFA-1) - (molekulární mimikry: vedou k autoimunitně udržovanému zánětu, i když byl patogen již eliminován.
  Silná odpověď T-buněk u geneticky predisponovaných pacientů je spojena s nadměrnou produkcí prozánětlivých cytokinů (např. TNFα, IFNγ), který udržuje zánětlivý proces)
• Šíření epitopů (Po počáteční imunitní reakci proti antigenům borélií, jako je např. OspA přetrvávající zánět vede k rozpadu tkání a uvolňování tělu vlastních bílkovin.
  Ty jsou pak rovněž rozpoznány a prezentovány imunitním systémem, čímž se imunitní odpověď rozšíří na nové, původně cizí epitopy nezávislé na antigenu. Tento proces je charakterizován nedostatkem regulačních látek. IL-10 což může vést k nekontrolované autoimunitě).
• Perzistentní peptidoglykany spouštějí autoreaktivní T-buňky (Složky bakteriální buněčné stěny patogenu mohou zůstat v tkáních, jako jsou játra nebo klouby, i po úspěšné léčbě antibiotiky a nadále stimulovat imunitní systém. Ovlivňují také energetický metabolismus imunitních buněk a podporují produkci prozánětlivých proteinů, což následně zvyšuje autoimunitu).

Konvenční formy terapie

NSAIDS

Nesteroidní protizánětlivé léky (NSAID) jsou léky, které tlumí zánět, zmírňují bolest a snižují horečku, ale na rozdíl od kortikosteroidů nejsou steroidy.
Na rozdíl od steroidů nezvyšují NSAID míru infekce.

Neselektivně inhibují enzymy COX (cyklooxygenáza)-1 a COX-2 produkující prostaglandiny a tromboxan.
Zatímco COX-1 je vždy aktivní (pokud je neaktivní nebo inhibovaná, způsobuje např. žaludeční vředy, problémy s ledvinami a sklon ke krvácení), COX-2 je při zánětu regulována.
Blokování COX-2 vede k požadovaným účinkům, např. ke snížení zánětu a bolesti, snížení horečky.

Protože neselektivní NSA inhibují oba enzymy stejně, mají také výše uvedené nežádoucí (vedlejší) účinky.

NSAID mají pouze symptomatický účinek. Patogen je stále přítomen a aktivní, zánětlivé mediátory (prozánětlivé cytokiny) se nadále nerušeně produkují a eroze chrupavky pokračuje.

Nejčastějšími účinnými látkami neselektivních NSAID jsou

• Kyselina acetysalicylová
• Diklofenak
• Ibuprofen
• Indometacin
• Ketoprofen
• Meloxikam
• Naproxen
• Piroxicam

Nejběžnějšími selektivními účinnými látkami inhibitorů (COX-2) jsou

• Celekoxib
• Etorikoxib

Rofekoxib (z důvodu zvýšeného rizika srdečního infarktu) a valdekoxib byly staženy z trhu.

COX-2 selektivní NSAID se nesmí podávat pacientům s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) nebo po srdečním infarktu, protože tato onemocnění zvýhodňují.

DMARD

Kategorie DMARD zahrnuje látky, které nejen zmírňují příznaky (např. NSAID), ale také aktivně zpomalit nebo zastavit progresi onemocnění. a imunitního systému z dlouhodobého hlediska.

Příklad pacienta ARLA - NSAID a DMARDs

Pacient: 42letý muž s ARLA (monartritida kolene po borelióze)

Počáteční:

• Naproxen 500 mg 2x denně
• Omeprazol 20 mg jednou denně (ochrana žaludku)

Bolest 7/10
Kloubní výpotek 200 ml

Po 2 týdnech:

Bolest 4/10 (lepší „pohoda“)
Kloubní výpotek stále 180 ml
Otok se sotva zlepší

Eskalace na DMARD:

• + methotrexát 15 mg/týden

nebo

• + biologika (TNFi nebo JAKi)

Po 8-12 týdnech kombinované léčby:

Bolest 0-1/10
Kloubní výpotek < 50 ml
Obnovení mobility
Dosažení remise!

Biologická léčiva

Biologika jsou biotechnologicky vyráběné větší molekuly podle vzoru lidských proteinů, nukleových kyselin nebo protilátek, které nelze podávat ve formě tablet z důvodu předčasného rozkladu žaludeční kyselinou, ale pouze ve formě podkožních injekcí nebo infuzí. Perorálně se užívají pouze inhibitory JAK.
Mohou mít regulační účinek na cytokiny, receptory nebo imunitní buňky. Inzulín je také (první z roku 1982) biologikum.

V kontextu ARLA se dělí do čtyř hierarchií

1. volba - Inhibitory TNF-α (TNFi) - Odpověď s 50-70% po 4-8 týdnech

• Adalimumab
• Infliximab
• Etanercept

2. volba - Inhibitory IL-6 (IL-6i) - Odpověď při 50-60% po 4-12 týdnech

• Tocilizumab
• Sarilumab

Účinný také u pacientů nereagujících na TNFi (~30-50% pacientů).

3. volba - Inhibitory JAK (JAKi) - Reakce již po 2-4 týdnech - stále ve vývoji
Blokují JAK1 (primárně, silně), JAK2 (sekundárně, slabě) a TYK2 (sekundárně, slabě), proto nemůže být STAT3 fosforylován, a proto zůstává neaktivní a geny závislé na IL-6 nejsou transkribovány. JAK3 naopak blokován není, což je pozitivní pro lepší obranu proti infekci (zdroj - plný text s náklady): Chronická lymská artritida. Klinické a imunogenetické odlišení od revmatoidní artritidy).

• Upadacitinib
• Baricitinib
• Tofacitinib

4. volba - Depletory B-buněk - Odpověď při 40-50% - pouze pro non-respondéry TNFi + IL-6i + JAKi

• Rituximab

Houba Huaier - alternativa?

Na stránkách Studie Tanaka osvětluje účinek účinných látek společnosti Huaier především ve vztahu k rakovině všeho původu (s výjimkou nádorů mozku, protože velké molekuly účinných látek nejsou schopny projít hematoencefalickou bariérou).
K dispozici je samostatná Příspěvek, také s Pokyny pro dávkování a Zdroj dodávek granulí použitých ve studii s 32 polysacharidy %.

Studie prokázaly, že účinné látky houby Huaier mají širokou škálu čistě regulačních a programových vlastností. Jsou schopny obnovit chybně nasměrované geny do jejich původního rozsahu funkcí a dokonce je přeprogramovat směrem k normální funkci.

Geny mohou být zapnuty nebo vypnuty a regulovány nahoru nebo dolů. Všechny stavy, které nejsou v normálním rozmezí, mají za následek odpovídající nadměrné nebo potlačené reakce na signály. Účinné látky Huaier jsou schopny selektivně obnovit individuálně správné regulační chování.

Existují mechanistické paralely s ARLA, a proto existují čtyři kritické body molekulárního zásahu, ve kterých může Huaier působit v patogenezi ARLA:

Inhibice dráhy NF-κB (signalizace plazmatické membrány)

U postinfekční boreliové artritidy se po úspěšné antibiotické léčbě borélií tzv. perzistentní peptidoglykany, složky buněčné stěny mrtvých borélií, v synoviální tekutině a v kloubní tkáni. Tyto peptidoglykany jsou průběžně rozpoznávány imunitním systémem, a to zejména pomocí Toll-like receptor 2 (TLR2), který je lokalizován na povrchu makrofágů, dendritických buněk a dalších buněk vrozené imunity.

Když TLR2 rozpozná perzistentní peptidoglykany, spustí se signalizační kaskáda, která vede k aktivaci klasických peptidoglykanů. signální dráha NF-κB vede. K tomu dochází prostřednictvím náboru adaptorových proteinů, jako jsou např. TIRAP a MyD88 na aktivovaný receptor TLR2.
Tyto adaptorové proteiny pak rekrutují komplex kináz, včetně kinázy. Komplex IKK (Inhibitor κB kinázy), což je inhibiční bílkovina. IκBα fosforylovány, a tím označeny pro proteazomální degradaci. Po degradaci IκBα se z něj stává Dimer transkripčního faktoru p50/p65 se uvolní z NF-κB a může se přemístit do buněčného jádra.

Jakmile se NF-κB objeví v buněčném jádře, naváže se na vazebná místa κB DNA v promotorových oblastech prozánětlivých cytokinů a zahájí jejich masivní transkripci. To vede k nepřetržité, trvalé produkci TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-8 a další chemokiny, jako jsou např. MCP-1 a KC.
U pacientů s ARLA není tento proces samovolný. Pokračuje týdny, měsíce i roky, dokud jsou přítomny peptidoglykany. To je hlavní problém: neexistuje nová infekce, se kterou by bylo třeba bojovat, ale imunitní systém zůstává zaseknutý v zánětlivém režimu.

Jak může Huaier tento proces přerušit:

Huaier je bohatý na β-glukany a další Polysacharidy, které se vážou na jiný receptor než TLR2, a to na tzv. Receptor Dectin-1 (Dectin-1 je Receptor pro lektin typu C, který je exprimován především na makrofázích a dendritických buňkách). Když se β-glukany z Huaier naváží na Dectin-1, aktivují také NF-κB, ale alternativní, méně prozánětlivou signální cestou.
Místo klasického Trasa TIRAP/MyD88 Stejně jako u signalizace TLR2 je signalizace prováděna pomocí Syk kináza a Card9, což vede k „regulovanému“ signálu NF-κB.

Kromě toho Huaier pracuje prostřednictvím miRNA zprostředkovaná Mechanismy, které vedou k redukci samotných složek NF-κB. Specifické mikroRNA, které jsou regulovány Huaierem (jako např. miRNA-223, miRNA-146a a další), mohou přímo degradovat mRNA podjednotek IKK a RelA (podjednotka p65 NF-κB). To znamená, že v buňkách je méně celkového komplexu NF-κB, který může být aktivován, i když jsou stále přítomny přetrvávající peptidoglykany a stimulují TLR2.

Praktickým výsledkem tohoto Huaierova dvojího zásahu je, že kontinuální aktivace NF-κB peptidoglykany je výrazně omezena. Sníží se produkce TNF-α, sníží se produkce IL-6 a sníží se produkce IL-1β. Klinicky to vede k rychlému snížení C-reaktivního proteinu (CRP), což je protein akutní fáze indukovaný NF-κB.
Při menším množství TNF-α a IL-6, které působí jako chemokiny, se kloubní výpotek také rychleji vstřebává, protože se snižuje nábor leukocytů do kloubu. Pacienti uvádějí rychlé snížení otoku a bolesti v prvních 1-2 týdnech po zahájení léčby přípravkem Huaier. To je v souladu s potlačením NF-κB.

Modulace dráhy JAK/STAT (endozomální signalizace + zpětná vazba IL-6)

ARLA je nadprodukce Interferony typu I (interferon-α a interferon-β), který je známý jako „Amplifikační smyčka IFN“ je označen. Nejedná se o klasickou signalizaci TLR2, o které jsme právě hovořili v souvislosti s NF-κB. Místo toho k ní dochází jinou cestou: perzistentní borélie jsou signalizovány prostřednictvím Makrofágy a dendritické buňky fagocytovány. Když jsou zachyceny ve fagozomu, jsou rozpoznány endozomálními receptory podobnými Toll, a to zejména TLR7, TLR8 a TLR9. Tyto receptory se nacházejí na vnitřním povrchu endozomální/fagozomální vezikuly a rozpoznávají RNA a DNA borélií.

Když jsou TLR7/8/9 stimulovány bakteriálními nukleovými kyselinami, rekrutují adaptorový protein. MyD88 a/nebo TRIF a vedou k aktivaci interferon-regulujících faktorů, zejména IRF3 a IRF7. Tyto transkripční faktory IRF pak vstupují do jádra a iniciují transkripci interferonových genů typu I: zpočátku Interferon-β a po ní následuje sekundární vlna Interferon-α.

Jakmile se IFN-α a IFN-β uvolní do synoviální tekutiny a krve, naváží se na receptor pro interferon-α/β (IFNAR), který je přítomen prakticky na všech buňkách, včetně těch, které se nacházejí v kůži. T-lymfocyty, makrofágy a synoviální fibroblasty.
Vazba IFNAR rekrutuje k receptoru dvě kinázy: JAK1 a TYK2. Tyto kinázy pak fosforylují proteiny STAT. STAT1 a STAT2 (ne STAT3 v této konkrétní cestě). Fosforylovaný STAT1/STAT2 spolu s fosforylovaným IRF9 komplex transkripčních faktorů, který ISGF3 a přechází do buněčného jádra.

V buněčném jádře se ISGF3 váže na Prvky odpovědi stimulované interferonem (ISRE) v promotorových oblastech Interferonem stimulované geny (ISG). Mezi tyto ISG patří geny jako např. OAS (2′,5′-oligoadenylát syntetáza), MxA (Myxovirus Resistance Protein A), PBR (proteinkináza R) a mnoho dalších. Tyto geny jsou masivně regulovány a vytvářejí v buňkách „antivirový stav“. To je normální a adaptivní u skutečné virové infekce, ale u ARLA je to maladaptivní, protože zde není aktivní virová infekce. Jedná se o jakýsi „falešný poplach“.

Problém zhoršuje mechanismus zpětné vazby: buňky produkující interferon produkují více interferonu, což vyvolává ještě silnější signalizaci IFNAR v jiných buňkách, což zase vede k větší transkripci ISG, která zase zvyšuje pravděpodobnost větší produkce IFN. To je tzv.„Amplifikační smyčka IFN„, která je charakteristická pro postinfekční ARLA. Tato smyčka je samospouštěcí: i po usmrcení všech živých borélií tato cesta pokračuje, protože mrtvé bakterie a jejich nukleové kyseliny jsou stále fagocytovány.

Současně tento stav IFN typu I vede k aktivaci a expanzi T buněk, zejména T lymfocytů. buňky Th1 a později také buňky Th17. Buňky Th17 se aktivují jiným mechanismem: potřebují... IL-6 v kombinaci s TGF-β. IL-6 je také produkován NF-κB, ale také geny stimulovanými interferonem. Existuje tedy několik cest, které vedou ke vzniku IL-6.

Jakmile je IL-6 přítomen ve významném množství, stane se něco zajímavého: IL-6 se váže na svůj receptor (IL-6R) spolu s ko-receptorem, který se nazývá gp130 na povrchu T-buněk, synoviálních fibroblastů a dalších buněk. Tato vazba rekrutuje JAK1 a JAK2 k receptoru. JAK1 a JAK2 pak fosforylují protein STAT STAT3. Touto fosforylací se STAT3 aktivuje a vstupuje do buněčného jádra, kde se váže na vazebná místa DNA a iniciuje transkripci IL-17 a transkripčního faktoru RORγt.

To vede k masivní expanzi buněk Th17, které následně produkují více IL-17. IL-17 je vysoce prozánětlivý a působí na synoviální fibroblasty (tzv. FLS - fibroblastům podobné synoviocyty), které produkují ještě více IL-6. Vzniká tak druhý systém zpětné vazby: IL-6 → expanze Th17 → produkce IL-17 → více IL-6 z FLS → ještě více Th17 → ještě více IL-17. Stejně jako v případě smyčky amplifikace IFN se tato smyčka sama opakuje a dává ARLA její chronický, obtížně kontrolovatelný charakter.

Jak může Huaier tento proces přerušit:

Huaier zasahuje do této dráhy JAK/STAT na zásadnější úrovni, než je přímé blokování JAK1 nebo JAK2 (protože blokuje JAK1 nebo JAK2). Inhibitory JAK jako Upadacitinib do). Místo toho Huaier působí prostřednictvím transkripční regulace zprostředkované miRNA.. Specifické mikroRNA, které jsou regulovány Huaierovými polysacharidy, samy ničí nebo degradují mRNA proteinů JAK.

K tomu dochází díky elegantnímu regulačnímu mechanismu: když se Huaierovy polysacharidy naváží na Dectin-1 a stimulují buňku signály, aktivuje se nejen jedna signální dráha, ale také se zvýší počet enzymů zpracovávajících miRNA. Ty vedou k biogenezi několika kanonických i nekanonických miRNA. Některé z těchto miRNA, jako např. miR-223, miR-146a a miR-34a, mají vazebná místa v nepřekládané oblasti 3' (3′-UTR) od JAK1, JAK2 a STAT3 mRNA.
Když tyto miRNA hybridizují s těmito sekvencemi, označí mRNA pro rozklad RNA interferencí pomocí Komplex RISC (RNA-Induced Silencing Complex). Výsledkem je, že mRNA je degradována a tyto proteiny již nejsou produkovány tak efektivně.

Během několika dnů až týdne po vystavení Huaierově působení se buňky jednoduše méně JAK1-, JAK2- a Protein STAT3. To je zásadnější než pouhé blokování kinázové aktivity. Znamená to, že i když je receptor aktivován a snaží se fosforylovat JAK, je k dispozici méně molekul JAK k fosforylaci. Na adrese Reakce na signalizaci cytokinů závislou na JAK je proto výrazně snížena.

Toto snížení exprese JAK přeruší smyčku amplifikace IFN typu I. I když se TLR7/8/9 nadále pokouší o produkci interferonu, buňky produkující IFN-α/β mají méně JAK1/TYK2, takže STAT1/STAT2 může být fosforylován méně účinně. To vede k menší aktivaci ISGF3, menší transkripci ISG, a tím i k menšímu méně „antivirového stavu“.

Snížení JAK1 a JAK2 zároveň přeruší zpětnovazební smyčku IL-6. I když je IL-6 přítomen a váže se na IL-6R na T buňkách, je méně JAK1 a JAK2, které se fosforylují, a proto je STAT3 méně fosforylován. S méně aktivním STAT3 se produkuje méně RORγt a IL-17, a proto buňky Th17 neexpandují tak agresivně. To znamená menší produkci IL-17, menší stimulaci FLS k produkci IL-6, - a smyčka je přerušena.

Z laboratorního hlediska to vnímáme jako Snížení hladiny IFN-γ (marker aktivity Th1, který je rovněž regulován IFN typu I), Snížení hladiny IL-6 (marker pro zpětnovazební systém IL-6) a Snížení hladiny IL-17 (marker pro Th17). K tomu dochází pomaleji než k potlačení NF-κB (k němuž dochází během několika dní) - trvá přibližně 2-4 týdny, než se účinky založené na miRNA plně projeví, ale jakmile se tak stane, jsou trvalejší.

Srovnání: JAK1i (jako upadacitinib) vs Huaier:

A Inhibitor JAK1 jako Upadacitinib (obchodní název Rinvoq) působí zcela jiným mechanismem než Huaier, i když oba nakonec modulují signální dráhy JAK/STAT. Upadacitinib je malá molekula, která může být přímo Kapsa pro vazbu ATP na Kináza JAK1 a fyzicky je blokuje. Jedná se o jakýsi „mechanický inhibitor“.
Když je JAK1 zablokován, nemůže již fosforylovat aminokyselinu tyrozin na proteinech STAT bez ohledu na to, jak moc se receptor snaží JAK aktivovat. Účinek je rychlý: jakmile se upadacitinib vstřebá do krevního oběhu a dostane se do buněk, JAK1 je inhibován. To je důvod, proč mají inhibitory JAK rychlý nástup, obvykle za 2-4 týdny dojde ke znatelnému klinickému zlepšení.

Tato přímá blokáda má však i své nevýhody. Inhibitory JAK1 neinhibují pouze JAK1, ale v různé míře i ostatní kinázy JAK, v závislosti na jejich selektivitě. Dokonce i „JAK1-selektivní“ inhibitory do určité míry slabě inhibují JAK2 a TYK2. To vede k Nežádoucí účinky, zejména zvýšené riziko Herpes zoster (pásový opar), protože blokáda JAK3 narušuje proliferaci T-buněk, a tím i kontrolu latentních virů, jako jsou např. Varicella zoster oslabuje. Celkově vede blokáda JAK2 k. Aktivace tromboembolie místo inhibice (zejména baricitinibu, který blokuje JAK2 silněji).

Huaier funguje na zcela jiné úrovni. Neblokuje přímo protein JAK. Místo toho snížený to množství proteinu JAK, které buňka vůbec produkuje. K tomu dochází prostřednictvím miRNA zprostředkované degradace mRNA JAK. Výhodou je, že tento mechanismus je jemnější a možná i fyziologičtější. Buňky jednoduše sníží množství JAK, které produkují, namísto toho, aby lék násilně blokoval tento protein. Nevýhodou je, že tento proces je pomalejší. Trvá několik dní až týden, než dojde k regulaci miRNA v dostatečném množství, a pak trvá dalších několik dní, než se rozloží dostatečné množství mRNA JAK, aby hladina proteinu JAK znatelně klesla. To je důvod, proč má Huaier pomalejší nástup, pravděpodobně 4-8 týdnů do znatelného účinku na procesy závislé na JAK/STAT.

Dalším důležitým rozdílem je reverzibilita. Když pacient přestane užívat upadacitinib, blokáda JAK skončí během 24-48 hodin, protože poločas upadacitinibu je krátký. JAK1 se opět stává aktivním a může fosforylovat STAT. To je užitečné, pokud pacient trpí infekcemi a potřebuje léčbu přerušit, ale také to znamená, že je nutné stálé denní podávání. Huaier může mít dlouhodobější účinek, protože regulace na bázi miRNA trvá déle. Samotné miRNA mají delší poločas rozpadu než malé molekuly a obnova JAK proteinu trvá déle, když se expozice přípravku Huaier ukončí.

Ještě jemnější rozdíl spočívá ve specifičnosti. Upadacitinib je JAK1-selektivní, což znamená, že silně blokuje JAK1, slabě blokuje JAK2 a sotva blokuje JAK3. To je vlastně cílem selektivity JAK1, totiž vyhnout se blokování JAK3, aby byly lépe zachovány funkce T-buněk.
Huaier pravděpodobně snižuje JAK1, JAK2 a možná i TYK2 více či méně proporcionálně v závislosti na tom, které miRNA jsou regulovány. To by mohlo znamenat, že Huaier má širší suprese JAK což by mohlo být dobré například pro signalizaci IFN typu I (která potřebuje TYK2), ale také by to mohlo vést k většímu vlivu JAK2 (teoreticky riziko tromboembolie).

Aktivace PI3K/AKT (obnova mitochondrií + podpora Treg)

Třetím závažným problémem ARLA je nejen přetrvávající produkce prozánětlivých cytokinů, ale také rozpad systémů, které by za normálních okolností tento zánět omezovaly. Nejdůležitějším systémem, který kontroluje zánět, je populace regulačních T buněk (Tregs), zejména CD4+CD25+Foxp3+ Tregs.

U zdravých lidí jsou Tregs nedílnou součástí imunitního systému a působí prostřednictvím produkce protizánětlivých cytokinů, jako jsou např. IL-10 a TGF-β, a také přímým kontaktem mezi buňkami, aby se indukovaly prozánětlivé T-buňky (Efektorové T-buňky), které mají být potlačeny.
Tregs jsou metabolicky velmi aktivní a spoléhají se na oxidativní fosforylaci. Mitochondrie To znamená, že potřebují funkční mitochondrie a stálý přísun energie. ATP. Potřebují také schopnost syntetizovat bílkoviny, zejména k výrobě bílkovin. Přepis Regulační protein Foxp3 a supresivní cytokiny IL-10 a TGF-β.

U pacientů ARLA se pokazilo několik věcí. Zaprvé, v důsledku kontinuální stimulace TLR2 a TLR7/8. Chronicky zatížené mitochondrie. Průběžná výroba ROS (reaktivní formy kyslíku) aktivovanými zánětlivými buňkami oxiduje vnitřní mitochondriální membránu a poškozuje komplexy v elektronovém transportním řetězci. Mitochondriální DNA může být oxidována, což vede k defektní transkripci. Mitochondrie jednoduše nemohou produkovat dostatek ATP, aby zásobovaly všechny buňky v chronickém zánětlivém stavu.

Za druhé, prostřednictvím chronické Stresová situace ER (protože zánětlivé buňky nepřetržitě produkují velké množství cytokinů a Schopnost skládání bílkovin o endoplazmatické retikulum je přetížená), je Kapacita syntézy bílkovin buněk se globálně snižuje.
Ribosomy jsou nástrojem pro výrobu bílkovin, a když je ER ve stresu, jsou ve stresu i ribosomy. V důsledku toho nemohou být optimálně produkovány důležité proteiny, jako jsou Foxp3, IL-10 a TGF-β.

Za třetí, všechny tyto metabolické problémy jsou Tregs jednoduchý nefunkční. Ačkoli Tregs lze stále detekovat (často se jejich počet dokonce zvýší), jejich schopnost působit supresivně je značně snížena. Nedokážou produkovat dostatečné množství IL-10. Tregs proto nejsou schopny dostatečně potlačit buňky Th17 a Th1. S menším množstvím IL-10 v prostředí nemůže docházet k protizánětlivému „brzdění“ imunitního systému a Prozánětlivá „akcelerace“ zůstává aktivována.

Jak Huaier tento proces aktivuje/obnovuje:

Huaier řeší tento problém prostřednictvím Signální dráha PI3K/AKT na. Když se Huaierovy polysacharidy naváží na receptor Dectin-1, aktivují nejen dráhy NF-κB a interferonu, ale také PI3K (fosfoinositid 3-kinázu). PI3K katalyzuje fosforylaci fosfatidylinositol-(4,5)-bisfosfátu (PIP2) na fosfatidylinositol-(3,4,5)-trisfosfát (PIP3). PIP3 je „druhý posel“ - intracelulární signální molekula, která přitahuje další proteiny.

Protein, který je přitahován PIP3, je ACT (nazývaná také proteinkináza B). AKT je produkován 3-fosfoinositid-dependentní proteinkinázou 1 (PDK1) je fosforylován a aktivován. Po aktivaci je AKT „hlavním regulátorem“ mnoha buněčných procesů. V souvislosti s ARLA jsou obzvláště důležité dvě funkce AKT:

Za prvé, AKT aktivuje mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin), velký proteinový komplex, který řídí translaci mRNA a biogenezi ribozomů.
Když AKT aktivuje mTOR, dochází ke dvěma událostem: (1) mTOR fosforyluje S6K (ribozomální S6 kináza), která fosforyluje proteiny S6 v ribozomech, což vede ke zvýšení účinnosti translace. (2) mTOR také fosforyluje 4E-BP1 (4E-Binding Protein 1), který umožňuje vazbu 4E-BP1 na 4E-BP1. eIF4E a tím zvyšuje translaci mRNA závislých na eIF4E.
Výsledkem je, že buňka může produkovat více bílkovin za kratší dobu. Pro Tregs to znamená, že nyní mohou mohou optimálně produkovat IL-10 a Foxp3., potřebné bílkoviny, mít tlumivý účinek.

Za druhé, AKT aktivuje biogenezi nových mitochondrií. To je částečně způsobeno aktivací genu PGC1α prostřednictvím AKT.
PGC1α je takzvaný „hlavní regulátor“ biogeneze mitochondrií. Jedná se o koaktivátor, který spolupracuje s několika transkripčními faktory při aktivaci genů, které kódují mitochondriální proteiny.
S aktivním PGC1α v buňkách vznikají nové mitochondrie. V průběhu několika týdnů tak mohou Tregs obnovovat své mitochondrie, staré, poškozené mitochondrie jsou nahrazovány novými, funkčními a schopnost Tregs produkovat ATP je obnovena..

Díky zlepšení funkce mitochondrií a lepší syntéze bílkovin získávají Tregs schopnost efektivně pracovat. Mohou opět produkovat významné množství IL-10. Díky IL-10 v synoviální tekutině lze potlačit buňky Th17, potlačit buňky Th1 a vyřešit chronickou autoimunitu.

Jedná se o pomalý proces, biogeneze nových mitochondrií trvá týdny, ale je udržitelná. Zatímco potlačení NF-κB podle Huaiera funguje rychle (dny) a modulace JAK/STAT funguje ve střednědobém horizontu (týdny). Aktivace PI3K/AKT dlouhý zásah, který nezmění zásadní obnovuje metabolické podmínky pro imunitní toleranci..

Specifické účinky s ARLA:

U pacienta s ARLA v bazálním stavu před Huaierovou terapií existuje několik patologických rysů. Za prvé, mitochondrie v synoviálních buňkách, makrofázích a T-lymfocytech jsou chronicky napadeny. Elektronový transportní řetězec nefunguje optimálně a syntéza ATP je snížena. To lze prokázat metabolickými testy, např. Analýzy mořských koníků (které měří skutečnou míru produkce ATP). Pacienti s ARLA měli nižší míru OXPHOS než kontrolní subjekty.

Za druhé, regulační T-lymfocyty (Tregs) jsou početné. Lze je identifikovat pomocí Průtoková cytometrie pomocí markerů CD4+CD25+Foxp3+. Pacienti s ARLA mají často zvýšený absolutní počet Tregs, někdy dokonce vyšší než u zdravých jedinců. Dalo by se očekávat, že více Tregs povede k lepší supresi, ale opak je pravdou, protože tyto Tregs jsou dysfunkční. Produkují méně IL-10 na buňku, jejich supresivní aktivita je nízká, a proto nemohou účinně kontrolovat autoreaktivní T-lymfocyty.

Za třetí, poměr IL-10/IFN-γ je velmi nevyvážený. U zdravých lidí je IL-10 obvykle nejméně stejně vysoký jako IFN-γ, ne-li vyšší. U pacientů s ARLA je IFN-γ vysoce zvýšený (stokrát vyšší v synoviální tekutině než u zdravých lidí) a IL-10 je nízký. Tato nerovnováha je pravděpodobně jedním z nejlepších biologických markerů závažnosti ARLA.

Za čtvrté, titry autoprotilátek jsou zvýšené. Ty mohou být Protilátky proti OspA (proti antigenu borélií, ale reakce přetrvává), protilátky proti tělu vlastním proteinům chrupavky, jako jsou např. Kolagen typu II a Aggrecan, někdy také Revmatoidní faktor a Protilátky anti-CCP.

Po zahájení léčby přípravkem Huaier v dávce 20 g/den a několika týdnech až měsících pozorujeme následující změny:

Na stránkách mitochondriální dýchání se normalizuje.. To lze měřit pomocí analýzy mořských koníků. Na stránkách Základní dýchání a rychlost produkce ATP se zvýší na normální hodnoty. To je měřitelné a reprodukovatelné. Mechanismem je PI3K/AKT zprostředkovaná mitochondriální biogeneze prostřednictvím indukce PGC1α, jak je popsáno výše.

Na stránkách Tregs se stávají funkčními. To je jemnější měřit, ale existuje několik cest: zvyšuje se produkce IL-10 na Treg (lze měřit intracelulárním barvením cytokinů a průtokovou cytometrií). Zvyšuje se exprese Foxp3 (více proteinu Foxp3 na buňku). Supresivní funkci in vitro lze měřit pomocí testů suprese. Pokud jsou Tregs pacientů s ARLA kultivovány společně s autoreaktivními T buňkami, Tregs po terapii Huaierem lépe potlačují proliferaci T buněk.

Na stránkách Poměr IL-10/IFN-γ se výrazně normalizuje. Hladina IFN-γ se často snižuje o 50-70% a hladina IL-10 se zvyšuje o 100-200%. To vede k poměru, který opět vypadá normálně, již ne jako patologický poměr 1:100, ale blíží se spíše poměru 1:1 nebo dokonce IL-10 dominuje.

Na stránkách Snížení titrů autoprotilátek. To trvá déle, často 8-12 týdnů, ale titry trvale klesají. Nejdříve klesá anti-OspA, později protilátky proti tělu vlastním proteinům chrupavky. To je známka toho, že B-buněčná odpověď klesá v důsledku normalizace kontroly T-buněk (Tregs inhibují B-buněčnou odpověď).

Na stránkách Kloubní výpotek se snižuje. Jedná se o nejviditelnější znak a lze jej změřit klinickým vyšetřením, obvodovým měřením nebo ultrazvukem. Při větším množství IL-10 a menším množství TNF-α/IL-6 se snižuje chemotaxe leukocytů do kloubu a stávající výpotek se reabsorbuje. Výpotek o objemu 200-300 ml se může zmenšit na 50-100 ml nebo zcela vymizet.

Na stránkách klinické příznaky se odpovídajícím způsobem zlepšujíBolest se snižuje, pohyblivost se zvyšuje, pacienti mohou opět používat své klouby. Kvalita života se výrazně zlepšuje. Mnoho pacientů s ARLA popisuje, že poprvé po letech mohou opět vykonávat běžné každodenní činnosti (chůze do schodů, nakupování, sport).

Ribosomální homeostáza (hlavní nález Tanaka)

Čtvrtý bod intervence je nenápadný, ale potenciálně kritický, a to na základě Tanakových studií o ribozomální dysfunkci. Zde je hypotéza: u ARLA vede chronická, přetrvávající signalizace TLR2 a TLR7/8 k chronickému stresu ER. Endoplazmatické retikulum (ER) musí neustále skládat a uvolňovat velké množství nových cytokinů a chemokinů, takže jeho proteostatázové systémy jsou neustále přetěžovány.

Pokud je ER vystavena chronickému stresu, buňka reaguje tzv. „unfolded protein response“ ("reakce na rozložený protein").UPR). UPR je mechanismus přežití, ale pokud je chronicky aktivován, může se stát problematickým.
Jednou ze součástí UPR je fosforylace eIF2α (eukaryotický iniciační faktor 2 alfa) o HRI (Heme-Regulated Inhibitor Kinase) nebo jiných kináz. Když je eIF2α fosforylován, sníží se globální rychlost syntézy proteinů. To je adaptivní, protože buňka by neměla skládat ještě více proteinů, pokud je ER již přetížena.

Když se Rychlost syntézy bílkovin je celkově snížena, nejsou optimálně produkovány ani proteiny, které se za normálních okolností musí produkovat nepřetržitě, aby se udržela imunitní tolerance. Patří mezi ně IL-10, TGF-β a Foxp3. Jedná se o poměrně velké a strukturně složité proteiny, které vyžadují speciální ribozomální kvalitu, aby byly optimálně složeny.

Kromě toho mohou být při ER stresu poškozeny i samotné ribozomy. Velké ribozomální podjednotky (60S) a malé ribozomální podjednotky (40S) mají složitou strukturu a složení.
Když je ER ve stresu a buňka produkuje příliš mnoho nesprávně složených proteinů, mohou nesprávně složené proteiny interagovat s ribozomálními proteiny a poškozovat je, což následně vede k abnormálním strukturám ribozomální RNA, jak popsal Tanaka ve své studii o očkování mRNA.

Pokud jsou ribozomy poškozeny na strukturální úrovni, mohou stále fungovat, ale ne optimálně. To může mít za následek

• Chyby v překladu
• neefektivní syntéza bílkovin
• defektní proteiny, zejména strukturně složité proteiny, jako je IL-10.

Problém se tak sám opakuje: špatné ribozomy → špatná syntéza IL-10 → méně IL-10 v prostředí → menší imunitní tolerance → více zánětu.

Jak Huaier tento proces opravuje:

Huaier se zabývá homeostázou ribozomů prostřednictvím regulace zprostředkované miRNA. Tanaka popsal, že Huaier prostřednictvím upregulace specifických miRNA. normalizované složení a struktura ribozomální RNA. Funguje to prostřednictvím následujících mechanismů:

Za prvé, Huaier indukuje specifické miRNA, které inhibují expresi proteinů podílejících se na dysfunkci ribozomů. Například miRNA mohou snížit expresi proteinů, které hromadí chybně složené proteiny v ribosomech.

Za druhé, Huaier aktivuje autofagii a proteazom., k odbourávání poškozených ribozomálních proteinů a starých ribozomů. K tomu částečně slouží miRNA regulující geny autofagie. Při aktivované autofagii jsou z buněk odstraňovány staré, poškozené ribozomy.

Za třetí, aktivace PI3K/AKT Huaierem (o které jsme hovořili v posledním bodě). Aktivuje mTOR, což nejen stimuluje translaci, ale také biogenezi nových ribozomů. To znamená, že zatímco staré ribozomy jsou odstraňovány autofagií, nové, funkční ribozomy prostřednictvím syntézy rRNA a exprese ribozomálních proteinů závislé na mTOR. být vyroben.

Výsledkem je po několika týdnech Normalizace populace ribozomů. Buňky nyní mají funkční ribozomy se správnou strukturou. To znamená, že IL-10, TGF-β a Foxp3 mohou být opět optimálně syntetizovány. Na stránkách Proteiny, které se vyrábějí, jsou Strukturálně správné a funkčně efektivní.

Jedná se o Huaierův nejjemnější a pravděpodobně nejpomalejší zásah. Plné obnovení kvality ribozomů trvá 4-8 týdnů nebo déle. To je zásadní, protože obnovuje schopnost buněk produkovat právě ty proteiny, které jsou nezbytné pro imunitní toleranci.

Mechanistické srovnání Huaiera s biologickými látkami

Aspekt	TNFi	IL-6i	JAK1i	HUAIER
Blokování NF-κB	Nepřímý (↓TNF)	Nepřímý (↓IL-6)	Nepřímý (↓JAK1)	Přímý (potlačení NF-κB)
Blokování JAK/STAT	Ne	Částečně (cesta IL-6)	ANO (velmi silné)	JA (prostřednictvím miRNA, slabší)
Aktivace PI3K/AKT	Ne	Ne	Ne	ANO (SILNĚ!)
Kvalita ribozomů	Ne	Ne	Ne	JA (regulace miRNA)
Podpora Treg	Slabé	Slabé	Slabý (JAK3 není blokován)	STARK (prostřednictvím PI3K/AKT + ribozomů)
Zvýšení IL-10	Minimální	Minimální	Nízká	STARK (prostřednictvím ribozomů + podpora Treg)
Nástup	4-8 Wo	4-12 Wo	2-4 Wo	4-8 Wo (odhad)
Riziko infekce	Zvýšený počet stránek	Mírná	Mírná	NÍZKÁ (bez imunosuprese!)

Doporučené dávkování pro ARLA v pokročilém stádiu

ARLA v pokročilém stádiu s multiorgánovým napadením závažností a systémovou zátěží odpovídá nejtěžším případům rakoviny:

• Chronický multiorgánový zánět
• Autoimunitní složka
• Vícenásobné samopodporující smyčky zpětné vazby
• Mitochondriální dysfunkce
• Poškození ribozomů

Návrh dávkování ARLA

Doporučení: 50-60 g/den
Rozděleno na 3 účtenky, vždy po 8 hodinách.
Stejně jako u všech přípravků je pro dosažení zamýšleného účinku nezbytná koncentrace účinných látek. Vzhledem k tomu, že se účinné látky v průběhu času v těle více či méně rychle odbourávají, je nezbytné přesně dodržovat časové intervaly mezi jednotlivými dávkami, aby byla zachována konstantní hladina účinných látek po celý den!

Proč 50 - 60 g/d místo např. 40 g/d:

1. Závažnost: Ve studii Tanaka odpovídá postižení více orgánů stádiu IV rakoviny.
2. Více mechanismů účinku: Všechny 4 mechanismy musí být řešeny současně
3. Závislost na dávceTanaka vykazuje jasnou závislost na dávce bez toxicity
4. Časový faktor: Vyšší dávky by mohly umožnit rychlejší nástup účinku

Dávkovací režim (návrh):

• Fáze 1 (týdny 1-4)
  60 g/den (rozděleno na 3x20 g)
  Zaměření: potlačení NF-κB, zahájení modulace JAK/STAT
  Náklady / měsíc (ca.) 568,- Euro
• Fáze 2 (týdny 5-12)
  50 g/den (3×16-17 g)
  Zaměření: plně prokázané účinky JAK/STAT, aktivace PI3K/AKT
  Náklady / měsíc (ca.) 473,- Euro
• Fáze 3 (měsíce 4-6)
  40 g/den (3x13 g)
  Konzervace, obnova ribozomů
  Náklady / měsíc (ca.) 379,- Euro
• Dlouhodobé uchovávání
  20-30 g/den (3x 7 .. 3x 10 g)
  Náklady / měsíc (ca.) 189 ... 284,- Euro

Další relevantní články o oblasti působnosti houby Huaier

• Základy a léčba rakoviny -> https://csiag.de/huaier-pilz-in-der-krebstherapie/
• Chronická onemocnění -> https://csiag.de/huaier-pilz-bei-chronischen-erkrankungen/