Laima slimība - Huaier pieeja ARLA pacientiem (Antibiotiku rezistents Laima artrīts)

Lasīšanas laiks 17 protokols

Atjaunināts - februāris 2, 2026

Laima slimību izraisa Borrelia burgdorferi, spirāles formas baktērija, kas var Laima borelioze (pazīstama arī kā Laima slimība).

Tas ir viens no nedaudzajiem patogēniem, kas ir tik zinātniski aizraujoši un vienlaikus ir visgrūtāk izplatītās bakteriālās infekcijas imunoloģijā un klīniskajā praksē:

• Neparasta ģenētika: Lineārā hromosomu un kompleksā plazmīdu sistēma
• Imūnsistēmas iebrukuma meistars: VlsE antigēnu variācijas, komplementa inhibīcija, biofilma
• Multiorgānu patogēni: Var ietekmēt gandrīz visas orgānu sistēmas
• Noturības speciālists: Var izraisīt hroniskas infekcijas, kas ilgst gadiem.
• TLR2 dominance: Izraisa masveida iekaisumu (vairāk nekā Toll līdzīgs receptoram 4).
• Autoimūnās sistēmas potenciāls: izraisa pēcinfekcijas autoimunitāti (ARLA).

Lielākā daļa cilvēku ar Laima artrītu tiek izārstēti pēc antibiotiku terapijas. Tomēr aptuveni 10% cilvēku nereaģē uz šo ārstēšanu un viņiem attīstās tā sauktais Laimas artrīts. pret antibiotikām rezistents Laima artrīts. (ARLA).

Šie 10% ir iedalīti

• 50% ar spontānu remisiju (slimības simptomu pagaidu vai pastāvīga remisija) x gadu laikā
• 30% līdz DMARD (slimību modificējošie pretreimatiskie līdzekļi) / Bioloģiskās zāles (iedarbojas uz konkrētām mērķa struktūrām. imūnsistēmu)
• 20% hronisks un pret terapiju rezistents

Vispirms tiek izskaidrota slimības patoģenēze (slimības cēlonis), tradicionālās terapijas iespējas un pēc tam terapijas pieeja ar Huaier sēnes aktīvajām vielām.

Patoģenēze

Tiešs iebrukums:

• Kolagēna/dekorīna saistīšanās ar DbpA/B - (ļauj patogēnam piestiprināties pie ar kolagēnu bagātām struktūrām, kas ir svarīgi faktiskai saimnieka invāzijai un patogēna kolonizācijai saimniekā).
• Fibronektīna saistīšanās ar BBK32 - (ļauj dinamiski stiprināt patogēna saistīšanās spēju, veidojot polimerizētu fibronektīnu atkarībā no mehāniskās slodzes (piemēram, asinsritē): jo lielāka, jo stiprāka).
• Netiešs audu bojājums, ko izraisa izraisīta imūnā reakcija.

Imūnsistēmas aktivizēšana (TLR2 dominējošais):

• Virsmas lipoproteīni (OspA, OspC, OspE) → TLR2/6 aktivizācija (agrīna imūnreakcija, bet arī patoģenēze, jo tie var izraisīt pārmērīgas iekaisuma reakcijas).
• Peptidoglikāni → TLR2 aktivācija (izraisa spēcīgu iekaisuma reakciju un iedzimtās un adaptīvās imūnsistēmas aktivāciju).
• Noved pie masveida NF-κB/MAPK aktivācija (izraisa spēcīgu izdalīšanos proiekaisuma citokīni piemēram, TNF-α, IL-6 un IL-1β., kas pastiprina iekaisuma reakciju Laima slimības gadījumā).
• Massive pro-iekaisuma citokīnu ražošana

Imūnā invazija:

• Komplementa inhibīcija (OspE, OspF - Baktērijas virsmas olbaltumvielas saistās ar komplementa sistēmas regulējošo olbaltumvielu H faktoru un tādējādi novērš komplementa aktivizāciju, kas citādi iznīcinātu baktēriju.
  Šķiet, ka OspF ir svarīga loma ērču pašaizsardzībā pret savu patogēnu: ar OspF imunizētām pelēm spirohetu daudzums samazinājās līdz 90%. Avots: Borrelia burgdorferi daļēja iznīcināšana ērcēs, kas piesūkušās OspE vai OspF imunizētām pelēm)
• Antigēnu variācijas (VlsE - mainīga galvenā olbaltumvielai līdzīga sekvence Expressed - novērš imūnsistēmas atpazīšanu)
• Biofilmu veidošanās (pašražots ekstracelulārā polimēra viela patogēna pašaizsardzībai).
• Intracelulārā noturība (iespējami spirohetu formas varianti (gramnegatīvu, spirālveida, anaerobu vai fakultatīvi anaerobu baktēriju grupa, tostarp sifilisa un leptospirozes patogēni) - slēpjas inficētajā šūnā un var tur bez simptomiem saglabāties mēnešiem un gadiem).

Autoimunitāte (pēc infekcijas):

• OspA un cilvēka olbaltumvielu (piemēram, LFA-1) savstarpējā reaktivitāte. - (molekulārā mimikrija: izraisa autoimunoloģiski uzturētu iekaisumu, pat ja patogēns jau ir likvidēts.
  Spēcīga T-šūnu reakcija ģenētiski predisponētiem pacientiem ir saistīta ar pārmērīgu proiekaisuma citokīnu (piem., T-ķermenīšu) veidošanos. TNFα, IFNγ), kas uztur iekaisuma procesu)
• Epitopa izplatīšanās (Pēc sākotnējās imūnreakcijas pret boreliju antigēniem, piem. OspA ilgstošs iekaisums izraisa audu bojāšanos un organisma olbaltumvielu izdalīšanos.
  Pēc tam imūnsistēma tos arī atpazīst un uzrāda, tādējādi imūnā atbilde paplašinās, aptverot jaunus, no svešzemju antigēna neatkarīgus epitopus. Šim procesam raksturīgs regulējošo faktoru trūkums. IL-10 kas var izraisīt nekontrolētu autoimunitāti).
• Noturīgi peptoglikāni izraisa autoreaktīvās T šūnas (Patogēna baktēriju šūnu sieniņu komponenti var palikt audos, piemēram, aknās vai locītavās, pat pēc veiksmīgas antibiotiku terapijas un turpināt stimulēt imūnsistēmu. Tās ietekmē arī imūnšūnu enerģijas metabolismu un veicina proiekaisuma proteīnu veidošanos, kas savukārt palielina autoimunitāti).

Tradicionālie terapijas veidi

NPL

Nesteroīdie pretiekaisuma līdzekļi (NPL) ir zāles, kas mazina iekaisumu, atvieglo sāpes un samazina drudzi, bet atšķirībā no kortikosteroīdiem tie nav steroīdi.
Atšķirībā no steroīdiem NPL nepalielina infekciju biežumu.

Tās neselektīvi inhibē prostaglandīnus un tromboksānu producējošos enzīmus COX (ciklooksigenāzi)-1 un COX-2.
COX-1 vienmēr ir aktīva (ja tā ir neaktīva vai inhibēta, tā izraisa, piemēram, kuņģa čūlas, nieru darbības traucējumus un tendenci asiņot), bet COX-2 iekaisuma laikā tiek regulēta.
COX-2 bloķēšana izraisa vēlamo iedarbību, piemēram, iekaisuma un sāpju mazināšanos, drudža samazināšanos.

Tā kā neselektīvie NPL abus enzīmus inhibē vienādi, tiem ir arī iepriekš minētās nevēlamās (blakus) blakusparādības.

NPL ir tikai simptomātiska iedarbība. Patogēns joprojām ir klātesošs un aktīvs, iekaisuma mediatori (proiekaisuma citokīni) turpina netraucēti izdalīties, un skrimšļa erozija nemazinās.

Visbiežāk sastopamās neselektīvas NPL aktīvās vielas ir šādas.

• Acetizalicilskābe
• Diklofenaks
• Ibuprofēns
• Indometacīns
• Ketoprofēns
• Meloksikāms
• Naproksēns
• Piroksikāms

Visbiežāk sastopamās selektīvās aktīvās (COX-2) inhibitoru vielas ir šādas.

• Celekoksibs
• Etorikoksibs

Rofekoksibs (sakarā ar paaugstinātu sirdslēkmju risku) un valdekoksibs tika izņemti no tirgus.

COX-2 selektīvos NPL nedrīkst lietot pacientiem ar koronāro sirds slimību (KSS) vai pēc sirdslēkmes, jo tie veicina šo slimību attīstību.

DMARD

DMARD kategorijā ietilpst vielas, kas ne tikai atvieglo simptomus (piemēram, NPL), bet arī. aktīvi palēnināt vai apturēt slimības progresēšanu. un imūnsistēmu ilgtermiņā.

ARLA pacienta piemērs - NPL un DMARDs

Pacients: 42 gadus vecs vīrietis ar ARLA (ceļgala monartrīts pēc Laimas slimības).

Sākotnējais:

• Naproksēns 500 mg 2x dienā
• Omeprazols 20 mg vienu reizi dienā (kuņģa aizsardzība)

Sāpes 7/10
Locītavu izsvīdums 200 ml

Pēc 2 nedēļām:

Sāpes 4/10 (labāka „labsajūta“)
Locītavu izsvīdums joprojām 180 ml
Pietūkums diez vai labāk

Pāreja uz DMARD:

• + metotreksāts 15 mg nedēļā

vai

• + bioloģiskie līdzekļi (TNFi vai JAKi)

Pēc 8-12 nedēļu ilgas kombinētās terapijas:

Sāpes 0-1/10
Locītavu izsvīdums < 50 ml
Atjaunota mobilitāte
Sasniegta remisija!

Bioloģiskās zāles

Bioloģiskie medikamenti ir biotehnoloģiski ražotas lielākas molekulas, kas veidotas pēc cilvēka olbaltumvielu, nukleīnskābju vai antivielu parauga un kuras nevar ievadīt tablešu veidā, jo tās priekšlaicīgi sadalās kuņģa skābes ietekmē, bet tikai zemādas injekciju vai infūziju veidā. Tikai JAK inhibitorus lieto iekšķīgi.
Tās var regulēt citokīnus, receptorus vai imūnšūnas. Insulīns arī ir (1982. gadā pirmais) bioloģiskais līdzeklis.

ARLA kontekstā tās iedala četrās hierarhijās.

1. izvēle - TNF-α inhibitori (TNFi) - Atbilde ar 50-70% pēc 4-8 nedēļām

• Adalimumabs
• Infliksimabs
• Etanercept

2. izvēle - IL-6 inhibitori (IL-6i) - Atbilde pie 50-60% pēc 4-12 nedēļām

• Tocilizumabs
• Sarilumabs

Efektīvs arī pacientiem, kas nereaģē uz TNFi (~30-50% pacientu).

3. izvēle - JAK inhibitori (JAKi) - Reakcija jau pēc 2-4 nedēļām - vēl izstrādes stadijā
Tās bloķē JAK1 (primāro, spēcīgo), JAK2 (sekundāro, vājo) un TYK2 (sekundāro, vājo), tāpēc STAT3 nevar tikt fosforilēts un tāpēc paliek neaktīvs, un IL-6 atkarīgie gēni netiek transkribēti. Savukārt JAK3 netiek bloķēts, kas pozitīvi ietekmē uzlabotu aizsardzību pret infekciju (avots - pilns teksts ar izmaksām): Hronisks Laima artrīts. Klīniskā un imūnģenētiskā atšķirība no reimatoīdā artrīta).

• Upadacitinibs
• Baricitinibs
• Tofacitinibs

4. izvēle - B šūnu depletori - Atbilde pie 40-50% - tikai TNFi + IL-6i + JAKi nereaģējošiem pacientiem

• Rituksimabs

Huaier sēne - alternatīva?

Portāls Tanakas pētījums atklāj Huaier aktīvo sastāvdaļu iedarbību galvenokārt attiecībā uz visu veidu vēzi (izņemot smadzeņu audzējus, jo lielās aktīvo sastāvdaļu molekulas nespēj izkļūt cauri hematoencefaliskajai barjerai).
Ir atsevišķs Iemaksas, arī ar Dozēšanas instrukcijas un Piegādes avots pētījumā izmantoto granulu ar 32 % polisaharīdiem.

Pētījumi liecina, ka Huaier sēnes aktīvajām sastāvdaļām piemīt plaša spektra tīri regulējošas un programmatiskas īpašības. Tās spēj atjaunot nepareizi novirzītus gēnus to sākotnējā funkciju diapazonā un pat pārprogrammēt tos uz normālu darbību.

Gēnus var ieslēgt vai izslēgt un regulēt vai samazināt to darbību. Visi apstākļi, kas nav normas robežās, rada attiecīgi pārmērīgas vai nomāktas reakcijas uz signāliem. Huaier aktīvās sastāvdaļas spēj selektīvi atjaunot individuāli pareizu regulatīvo darbību.

ARLA ir mehāniski līdzīgi, tāpēc ir četri kritiski molekulārās iejaukšanās punkti, kuros Huaier var ietekmēt ARLA patoģenēzi:

NF-κB ceļa inhibīcija (plazmas membrānas signalizācija)

Laimas artrīta pēcinfekcijas gadījumā, pēc veiksmīgas borēlijas ārstēšanas ar antibiotikām, tā sauktais. noturīgi peptoglikāni, bojā gājušo boreliju šūnu sieniņu komponenti sinoviālajā šķidrumā un locītavas audos. Šos peptodoglikānus nepārtraukti atpazīst imūnsistēma, jo īpaši imūnsistēma Toll līdzīgs receptoru 2 (TLR2), kas lokalizēts uz makrofāgu, dendrītšūnu un citu iedzimto imūnšūnu virsmas.

Kad TLR2 atpazīst noturīgos peptoglikānus, iedarbojas signalizācijas kaskāde, kas izraisa klasiskās NF-κB signalizācijas ceļš vadi. Tas notiek, piesaistot adaptorproteīnus, piem. TIRAP un MyD88 aktivētajam TLR2 receptoram.
Pēc tam šie adapterproteīni piesaista kināžu kompleksu, tostarp arī IKK komplekss (κB kināzes inhibitors), kas ir inhibējošais proteīns. IκBα fosforilēti un tādējādi marķēti proteazomālai noārdīšanai. Līdz ar IκBα noārdīšanos. Transkripcijas faktoru dimērs p50/p65 atbrīvojas no NF-κB un var pārvietoties šūnas kodolā.

Tiklīdz NF-κB atrodas šūnas kodolā, tā saistās ar κB DNS saistīšanas vietām proiekaisuma citokīnu promotoru apgabalos un uzsāk to masveida transkripciju. Tas izraisa nepārtrauktu, pastāvīgu un ilgstošu TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-8. un citiem hemokīniem, piemēram. MCP-1 un KC.
Pacientiem ar ARLA šis process nav pašsaprotams. Tas turpinās nedēļām, mēnešiem un gadiem ilgi, kamēr saglabājas peptidoglikāni. Tā ir galvenā problēma: nav jaunas infekcijas, ar kuru būtu jācīnās, bet imūnsistēma paliek iesprūdusi iekaisuma režīmā.

Kā Huaier var pārtraukt šo procesu:

Huaier ir bagāts ar β-glikāni un citi Polisaharīdi, kas saistās ar receptoru, kas nav TLR2, proti, ar t. s. Dektīna-1 receptors (Dektīns-1 ir C tipa lektīna receptoru, kas galvenokārt ir izteikta makrofāgos un dendrītšūnās). Kad Huaier β-glikāni saistās ar dektīnu-1, tie arī aktivizē NF-κB, taču izmantojot alternatīvu, mazāk proiekaisuma signalizācijas ceļu.
Tā vietā, lai izmantotu klasisko TIRAP/MyD88 maršruts Tāpat kā TLR2 signalizācijas gadījumā, signalizāciju veic Syk kināze un Karte9, kas rada sava veida „regulētu“ NF-κB signālu.

Turklāt Huaier darbojas ar ar miRNA starpniecību Mehānismi, kas izraisa pašu NF-κB komponentu samazināšanos. Īpašas mikroRNS, kuras Huaier regulē (piemēram, mikroRNS, kas ir miRNA-223, miRNA-146a un citi), var tieši noārdīt IKK apakšvienību un RelA (NF-κB p65 apakšvienība) mRNS. Tas nozīmē, ka šūnās ir mazāk kopējā NF-κB kompleksa, ko var aktivizēt, pat ja joprojām ir noturīgi peptoglikāni un tie stimulē TLR2.

Šīs Huaier veiktās dubultās iejaukšanās praktiskais rezultāts ir tāds, ka nepārtrauktā NF-κB aktivācija ar peptoglikāniem ir ievērojami samazināta. Samazinās TNF-α, IL-6 un IL-1β ražošana. Klīniski tas izraisa strauju C-reaktīvā proteīna (CRP), kas ir NF-κB inducēts akūtās fāzes proteīns, samazināšanos.
Ja ir mazāk TNF-α un IL-6, kas darbojas kā hemokīni, locītavu izplūdums arī ātrāk uzsūcas, jo samazinās leikocītu ieplūšana locītavā. Pacienti ziņo par strauju pietūkuma un sāpju samazināšanos pirmajās 1-2 nedēļās pēc Huaier uzsākšanas. Tas atbilst NF-κB nomākumam.

JAK/STAT ceļa modulācija (endosomālā signalizācija + IL-6 atgriezeniskā saite)

ARLA ir pārprodukcija I tipa interferoni (interferons-α un interferons-β), kas ir pazīstams kā „IFN amplifikācijas cilpa“ ir marķēts. Tā nav klasiskā TLR2 signalizācija, par kuru mēs tikko runājām saistībā ar NF-κB. Tā vietā tas notiek pa citu ceļu: noturīgās borēlijas signalizē ar Makrofāgi un dendrītšūnas fagocitizēti. Kad tās tiek uzņemtas fagosomā, tās atpazīst endosomu Toll līdzīgie receptori, jo īpaši Toll līdzīgie receptori. TLR7, TLR8 un TLR9. Šie receptori atrodas uz iekšējās virsmas. endosomu/fagosomu vezikulas. un atpazīt Borrelia RNS un DNS.

Kad TLR7/8/9 tiek stimulēti ar baktēriju nukleīnskābēm, tie piesaista adaptorproteīnu. MyD88 un/vai TRIF un izraisa interferonu regulējošo faktoru aktivizāciju, jo īpaši interferonu regulējošo faktoru aktivizāciju. IRF3 un IRF7. Pēc tam šie IRF transkripcijas faktori nonāk kodolā un iniciē I tipa interferona gēnu transkripciju: sākotnēji Interferons-β un tam seko sekundārais vilnis Interferons-α.

Kad IFN-α un IFN-β nonāk sinoviālajā šķidrumā un asinīs, tie saistās ar interferona-α/β receptoru (IFNAR), kas atrodas praktiski uz visām šūnām, ieskaitot T šūnas, makrofāgi un sinoviālie fibroblasti.
IFNAR saistīšanās piesaista receptoru divām kināzēm: JAK1 un TYK2. Pēc tam šīs kināzes fosforilē STAT olbaltumvielas. STAT1 un STAT2 (ne STAT3 šajā konkrētajā ceļā). Fosforilētais STAT1/STAT2 kopā ar IRF9 transkripcijas faktoru komplekss, kas ISGF3 un nonāk šūnas kodolā.

Šūnas kodolā ISGF3 saistās ar Interferona stimulētas atbildes reakcijas elementi (ISRE) promotoru apgabalos. Interferona stimulētie gēni (ISG). Šie ISG ietver tādus gēnus kā OAS (2′,5′-oligoadenilāta sintetāze), MxA (Myxovirus Resistance Protein A), PBR (proteīnkināze R) un daudzi citi. Šie gēni masveidā tiek regulēti un šūnās rada „pretvīrusu stāvokli“. Tas ir normāli un adaptīvi īstas vīrusu infekcijas gadījumā, bet ARLA gadījumā tas ir neadaptīvs, jo nav aktīvas vīrusu infekcijas. Tā ir sava veida „viltus trauksme“.

Problēmu pasliktina atgriezeniskās saites mehānisms: interferonu ražojošās šūnas ražo vairāk interferona, kas izraisa vēl spēcīgāku IFNAR signalizāciju citās šūnās, kas savukārt izraisa lielāku ISG transkripciju, kas savukārt palielina IFN ražošanas varbūtību. Tas ir „IFN amplifikācijas cilpa„, kas raksturīga pēcinfekcijas ARLA. Šī cilpa ir pašpietiekama: pat pēc tam, kad visas dzīvās borēlijas ir nogalinātas, šis ceļš turpinās, jo mirušās baktērijas un to nukleīnskābes joprojām tiek fagocitētas.

Vienlaikus šis I tipa IFN stāvoklis izraisa arī T šūnu aktivizāciju un paplašināšanos, jo īpaši T šūnu aktivizāciju un paplašināšanos. Th1 šūnas un vēlāk arī Th17 šūnas. Th17 šūnas aktivizējas ar atšķirīgu mehānismu: tām ir nepieciešams IL-6 kopā ar TGF-β. Un IL-6 ražo arī NF-κB, kā arī interferona stimulētie gēni. Tāpēc ir vairāki ceļi, kas noved pie IL-6.

Tiklīdz IL-6 parādās ievērojamā daudzumā, notiek kaut kas interesants: IL-6 saistās ar savu receptoru (IL-6R) kopā ar līdzreceptoru, ko sauc par gp130 uz T šūnu, sinoviālo fibroblastu un citu šūnu virsmas. Šī saistīšanās piesaista JAK1 un JAK2 receptoram. JAK1 un JAK2 pēc tam fosforilē STAT proteīnu STAT3. Pēc šīs fosforilēšanas STAT3 aktivizējas un nonāk šūnas kodolā, kur tas saistās ar DNS saistīšanās vietām un iniciē IL-17 un transkripcijas faktora RORγt transkripciju.

Tas izraisa masveida Th17 šūnu skaita palielināšanos, kas, savukārt, ražo vairāk IL-17. IL-17 ir spēcīgi proiekaislisks un iedarbojas uz sinoviālajiem fibroblastiem (tā sauktajiem FLS - fibroblastiem līdzīgajiem sinoviocītiem), lai tie ražotu vēl vairāk IL-6. Tas rada otru atgriezeniskās saites sistēmu: IL-6 → Th17 paplašināšanās → IL-17 ražošana → vēl vairāk IL-6 no FLS → vēl vairāk Th17 → vēl vairāk IL-17. Tāpat kā IFN pastiprināšanās cilpa, tā ir pašpietiekama un piešķir ARLA hronisku, grūti kontrolējamu raksturu.

Kā Huaier var pārtraukt šo procesu:

Huaier iejaucas šajā JAK/STAT ceļā daudz fundamentālākā līmenī nekā tieši bloķējot JAK1 vai JAK2 (jo tas JAK inhibitori piemēram, Upadacitinibs darīt). Tā vietā Huaier darbojas ar miRNA mediētu transkripcijas regulāciju.. Īpašas mikroRNS, ko regulē Huaier polisaharīdi, pašas iznīcina vai noārda JAK olbaltumvielu mRNS.

Tas notiek, izmantojot elegantu regulēšanas mehānismu: kad Huaier polisaharīdi saistās ar Dectin-1 un stimulē šūnu ar signāliem, tiek aktivizēts ne tikai viens signalizācijas ceļš, bet arī tiek aktivizēti miRNA apstrādājošie fermenti. To rezultātā notiek vairāku kanonisko un nekanonisko miRNS biogēze. Dažas no šīm miRNA, piem. miR-223, miR-146a un miR-34a, ir saistošas vietas 3′ nepārrakstītajā apgabalā (3′-UTR) no JAK1, JAK2 un STAT3 mRNS.
Kad šīs miRNA hibridizējas ar šīm sekvencēm, tās marķē mRNS, lai RNS interferences procesā to noārdītu. RISC komplekss (RNS inducētās slāpēšanas komplekss). Rezultātā mRNS tiek noārdīta un šie proteīni vairs netiek ražoti tik efektīvi.

Dažu dienu līdz nedēļas laikā pēc Huaier iedarbības šūnas vienkārši mazāk JAK1-, JAK2- un STAT3 proteīns. Tas ir daudz būtiskāk nekā vienkārši bloķēt kināžu aktivitāti. Tas nozīmē, ka pat tad, kad receptori ir aktivizēti un cenšas fosforilēt JAK, ir mazāk JAK molekulu, ko fosforilēt. Uz Reakcija uz JAK atkarīgo citokīnu signalizāciju tāpēc ir ievērojami samazināts.

JAK ekspresijas samazināšanās pārtrauc I tipa IFN pastiprināšanās cilpu. Pat ja TLR7/8/9 turpina mēģināt ražot interferonu, šūnās, kas ražo IFN-α/β, ir mazāk JAK1/TYK2, tāpēc STAT1/STAT2 var tikt fosforilēts mazāk efektīvi. Tas izraisa mazāku ISGF3 aktivizāciju, mazāku ISG transkripciju un līdz ar to arī mazāku ISG3 aktivizāciju. mazāk „pretvīrusu stāvoklis“.

Vienlaikus JAK1 un JAK2 samazināšana pārtrauc arī IL-6 atgriezeniskās saites cilpu. Pat ja IL-6 ir klātesošs un saistās ar IL-6R T šūnās, JAK1 un JAK2 fosforilē mazāk, tāpēc STAT3 tiek mazāk fosforilēts. Ja STAT3 ir mazāk aktīvs, tiek saražots mazāk RORγt un IL-17, un tāpēc Th17 šūnas neizplešas tik agresīvi. Tas nozīmē mazāku IL-17 ražošanu, mazāku FLS stimulāciju IL-6 ražošanai, - un cilpa tiek pārtraukta.

Laboratorijas terminoloģijā mēs to uzskatām par IFN-γ līmeņa samazināšanās (Th1 aktivitātes marķieris, kas arī tiek regulēts ar I tipa IFN), IL-6 līmeņa samazināšanās (IL-6 atgriezeniskās saites sistēmas marķieris) un IL-17 līmeņa samazināšanās (Th17 marķieris). Tas notiek lēnāk nekā NF-κB nomākšana (kas notiek dažu dienu laikā) - ir nepieciešamas aptuveni 2-4 nedēļas, lai miRNS balstītā ietekme pilnībā izpaustos, bet, kad tā izpaužas, tā ir noturīgāka.

Salīdzinājums: JAK1i (piemēram, upadacitinibs) vs Huaier:

A JAK1 inhibitors piemēram, Upadacitinibs (tirdzniecības nosaukums Rinvoq) darbojas pēc pilnīgi atšķirīga mehānisma nekā Huaier, lai gan abi galu galā modulē JAK/STAT signalizācijas ceļus. Upadacitinibs ir maza molekula, ko var tieši ATP saistīšanas kabata . JAK1 kināze un fiziski tos bloķē. Tas ir sava veida „mehāniskais inhibitors“.
Kad JAK1 ir bloķēts, tas vairs nevar fosforilēt STAT olbaltumvielu aminoskābi tirozīnu, neatkarīgi no tā, cik ļoti receptors cenšas aktivizēt JAK. Efekts ir ātrs: tiklīdz upadacitinibs uzsūcas asinsritē un sasniedz šūnas, JAK1 tiek inhibēts. Tāpēc JAK inhibitoriem ir ātra iedarbība, parasti 2-4 nedēļas līdz pamanāmiem klīniskiem uzlabojumiem.

Tomēr šai tiešajai blokādei ir arī trūkumi. JAK1 inhibitori inhibē ne tikai JAK1, bet arī citas JAK kināzes atkarībā no to selektivitātes. Pat „JAK1-selektīvie“ inhibitori zināmā mērā vāji inhibē JAK2 un TYK2. Tas noved pie Blakusparādības, īpaši paaugstināts risks Herpes zoster (šindeles), jo JAK3 blokāde traucē T-šūnu proliferāciju un tādējādi arī latento vīrusu, piemēram, T-šūnu, kontroli. Varicella zoster vājina. Kopumā JAK2 blokāde izraisa Trombembolijas aktivizēšana inhibīcijas vietā (īpaši baricitinibs, kas spēcīgāk bloķē JAK2).

Huaier darbojas pavisam citā līmenī. Tas tieši nebloķē JAK proteīnu. Tā vietā samazināts tā JAK olbaltumvielu daudzumu, ka šūna vispār ražo. Tas notiek ar miRNA mediētu JAK mRNS degradāciju. Priekšrocība ir tā, ka šis mehānisms ir smalkāks un, iespējams, fizioloģiskāks. Šūnas vienkārši samazina JAK produkcijas daudzumu, nevis zāles piespiedu kārtā bloķē olbaltumvielu. Trūkums ir tas, ka šis process ir lēnāks. Ir nepieciešamas vairākas dienas līdz nedēļa, lai miRNA tiktu regulēta pietiekamā daudzumā, un pēc tam ir nepieciešamas vēl vairākas dienas, lai JAK mRNA sadalītos pietiekami daudz, lai JAK proteīna līmenis ievērojami samazinātos. Tas ir iemesls, kādēļ Huaier iedarbības sākums ir lēnāks, iespējams, 4-8 nedēļas, līdz jūtama ietekme uz JAK/STAT atkarīgajiem procesiem.

Vēl viena svarīga atšķirība ir atgriezeniskums. Kad pacients pārtrauc lietot upadacitinibu, JAK blokāde beidzas 24-48 stundu laikā, jo upadacitiniba pusperiods ir īss. JAK1 atkal kļūst aktīvs un var fosforilēt STAT. Tas ir noderīgi, ja pacients slimo ar infekcijām un viņam nepieciešams pārtraukt zāļu lietošanu, bet tas nozīmē arī to, ka nepieciešama pastāvīga dienas deva. Huaier var būt ilgstošāka iedarbība, jo uz miRNA balstītā regulācija ilgāk saglabājas. Pašām miRNA ir garāks pussabrukšanas periods nekā mazām molekulām, un JAK proteīna atjaunošanās ilgāk notiek, kad Huaier iedarbība tiek pārtraukta.

Vēl smalkāka atšķirība ir specifiskums. Upadacitinibs ir JAK1 selektīvs, kas nozīmē, ka tas spēcīgi bloķē JAK1, vāji bloķē JAK2 un gandrīz nemaz JAK3. Tas faktiski ir JAK1 selektivitātes mērķis, proti, izvairīties no JAK3 bloķēšanas, lai labāk saglabātu T šūnu funkcijas.
Huaier, iespējams, vairāk vai mazāk proporcionāli samazina JAK1, JAK2 un, iespējams, TYK2, atkarībā no tā, kuras miRNS tiek regulētas. Tas varētu nozīmēt, ka Huaier plašāka JAK nomākšana kas varētu būt labi tādām lietām kā I tipa IFN signalizācija (kam nepieciešams TYK2), bet, iespējams, var izraisīt arī lielāku JAK2 ietekmi (teorētiski - trombembolijas risku).

PI3K/AKT aktivizēšana (mitohondriju atjaunošana + Treg atbalsts)

Trešā būtiskākā ARLA problēma ir ne tikai pastāvīga proiekaisuma citoķīnu veidošanās, bet arī sistēmu, kas parasti ierobežo šo iekaisumu, darbības traucējumi. Vissvarīgākā sistēma, kas kontrolē iekaisumu, ir regulatīvo T šūnu populācija (Tregs), jo īpaši CD4+CD25+Foxp3+ Tregs.

Veseliem cilvēkiem Tregs ir neatņemama imūnsistēmas sastāvdaļa un darbojas, producējot pretiekaisuma citokīnus, piemēram. IL-10 un TGF-β, kā arī tiešā kontaktā starp šūnām, lai aktivizētu proiekaisuma T šūnas (Efektoru T šūnas), kas jāaizliedz.
Tregs ir metaboliski ļoti aktīvi un paļaujas uz oksidatīvo fosforilēšanu. Mitohondriji Tas nozīmē, ka viņiem ir nepieciešami funkcionējoši mitohondriji un pastāvīga piegāde ATP. Viņiem ir nepieciešama arī spēja sintezēt olbaltumvielas, jo īpaši, lai ražotu Transkripcijas regulēšana Foxp3 proteīnu un nomācošos citokīnus IL-10 un TGF-β.

Vairākas lietas ARLA pacientiem ir bijušas nepareizas. Pirmkārt, nepārtrauktas TLR2 un TLR7/8 stimulācijas dēļ. Mitohondriji hroniskā stresā. Nepārtraukta ražošana ROS (reaktīvās skābekļa sugas), ko izraisa aktivizētas iekaisuma šūnas, oksidē iekšējo mitohondriju membrānu un bojā elektronu transporta ķēdes kompleksus. Mitohondriju DNS var oksidēties, izraisot bojātu transkripciju. Mitohondriji vienkārši nespēj saražot pietiekami daudz ATP, lai apgādātu visas hroniska iekaisuma stāvoklī esošās šūnas.

Otrkārt, izmantojot hronisks ER stresa situācija (jo iekaisuma šūnas pastāvīgi ražo lielu daudzumu citokīnu un Olbaltumvielu locīšanas spēja no endoplazmas retikuls ir pārslogota), tad Olbaltumvielu sintēzes jauda šūnās ir globāli samazināts.
Ribosomas ir olbaltumvielu ražošanas rīks, un, kad ER ir pakļauta stresam, arī ribosomas ir pakļautas stresam. Rezultātā nevar optimāli ražot tādus svarīgus proteīnus kā Foxp3, IL-10 un TGF-β.

Treškārt, caur visām šīm vielmaiņas problēmām ir Tregs vienkāršs disfunkcionāls. Lai gan Tregs joprojām var konstatēt (to skaits bieži vien ir pat palielinājies), to nomācošā iedarbība ir ievērojami mazāka. Tie nespēj saražot pietiekami daudz IL-10. Tāpēc Tregs nespēj pienācīgi nomākt Th17 un Th1 šūnas. Ja vidē ir mazāk IL-10, imūnsistēmas pretiekaisuma „bremzēšana“ nevar notikt, un imūnsistēmas Pro-iekaisuma „paātrinājums“ paliek aktivizēts.

Kā Huaier aktivizē/atjauno šo procesu:

Huaier šo problēmu risina, izmantojot PI3K/AKT signalizācijas ceļš par. Kad Huaier polisaharīdi saistās ar dektīna-1 receptoru, tie aktivizē ne tikai NF-κB un interferona ceļus, bet arī PI3K (fosfoinositīda 3-kināzi). PI3K katalizē fosfatidilinozitol-(4,5)-bisfosfāta fosforilēšanu (PIP2) uz fosfatidilinozitol-(3,4,5)-trisfosfātu (PIP3). PIP3 ir „otrais vēstnesis“ - intracelulāra signālmolekula, kas piesaista citas olbaltumvielas.

Proteīns, ko piesaista PIP3, ir ACT (saukta arī par proteīnkināzi B). AKT veido no 3-fosfoinozitīda atkarīgā proteīnkināze 1 (PDK1) tiek fosforilēts un aktivizēts. Pēc aktivizēšanas AKT ir daudzu šūnu procesu „galvenais regulators“. ARLA kontekstā īpaši svarīgas ir divas AKT funkcijas:

Pirmkārt, AKT aktivizē mTOR (Mechanistic Target Of Rapamycin) - liels olbaltumvielu komplekss, kas kontrolē mRNS translāciju un ribosomu biogēnozi.
Kad AKT aktivizē mTOR, notiek divas lietas: (1) mTOR fosforilē S6K (ribosomālā S6 kināze), kas fosforilē S6 olbaltumvielas ribosomās, tādējādi palielinot tulkošanas efektivitāti. (2) mTOR arī fosforilē 4E-BP1 (4E-saistošais proteīns 1), kas nodrošina 4E-BP1 saistīšanos ar 4E-BP1. eIF4E un tādējādi palielina eIF4E atkarīgo mRNS translāciju.
Rezultātā šūna var saražot vairāk olbaltumvielu īsākā laikā. Par Tregs tas nozīmē, ka tagad viņi var var optimāli producēt IL-10 un Foxp3., nepieciešamās olbaltumvielas, ar nomācošu iedarbību.

Otrkārt, AKT aktivizē jaunu mitohondriju biogēnozi. Daļēji tas ir saistīts ar PGC1α gēna aktivizāciju, ko veic AKT.
PGC1α ir tā sauktais mitohondriālās biogēnozes „galvenais regulators“. Tas ir koaktivators, kas darbojas kopā ar vairākiem transkripcijas faktoriem, lai aktivizētu gēnus, kuri kodē mitohondriju olbaltumvielas.
Ar aktīvu PGC1α šūnās veidojas jauni mitohondriji. Vairāku nedēļu laikā tas nozīmē, ka Tregs var atjaunot mitohondriju populāciju, vecie, bojātie mitohondriji tiek aizstāti ar jauniem, funkcionāliem, un mitohondriji tiek atjaunoti. tiek atjaunota Tregs spēja ražot ATP..

Uzlabojoties mitohondriju funkcijai un uzlabojoties olbaltumvielu sintēzei, Tregs atgūst spēju efektīvi darboties. Tie atkal var ražot ievērojamu daudzumu IL-10. Ar IL-10 sinoviālajā šķidrumā var nomākt Th17 šūnas, nomākt Th1 šūnas un novērst hronisku autoimunitāti.

Tas ir lēns process, jaunu mitohondriju biogēnoze aizņem nedēļas, bet tas ir ilgtspējīgs. Huaier veiktā NF-κB nomākšana darbojas ātri (dienas), bet JAK/STAT modulācija darbojas vidējā termiņā (nedēļas), bet Huaier veiktā NF-κB nomākšana darbojas ātri (dienas) un JAK/STAT modulācija darbojas vidējā termiņā (nedēļas). PI3K/AKT aktivizācija ilga iejaukšanās, kas nemainīs būtisko atjauno vielmaiņas apstākļus imūnās tolerances nodrošināšanai..

Īpaša ietekme ar ARLA:

ARLA pacientam pamatstāvoklī pirms Huaier terapijas ir vairākas patoloģiskas pazīmes. Pirmkārt, sinoviālo šūnu, makrofāgu un T šūnu mitohondriji ir hroniski bojāti. Elektronu transporta ķēde nedarbojas optimāli, un ATP sintēze ir samazināta. To var pierādīt ar metabolisma testiem, piem. Jūras zirdziņa analīze (kas mēra reālo ATP ražošanas ātrumu). ARLA pacientiem OXPHOS rādītāji bija zemāki nekā kontroles personām.

Otrkārt, regulatīvo T šūnu (Tregs) ir daudz. Tās var identificēt, izmantojot Plūsmas citometrija CD4+CD25+Foxp3+ marķieri. ARLA pacientiem bieži ir palielināts absolūtais Tregs skaits, dažkārt pat lielāks nekā veseliem cilvēkiem. Varētu sagaidīt, ka lielāks Tregs skaits nodrošinās labāku supresiju, taču ir tieši pretēji, jo šie Tregs ir disfunkcionāli. Tie ražo mazāk IL-10 uz vienu šūnu, to supresīvā aktivitāte ir zema, tāpēc tie nespēj efektīvi kontrolēt autoreaktīvās T šūnas.

Treškārt, IL-10/IFN-γ attiecība ir ļoti nelīdzsvarota. Veseliem cilvēkiem IL-10 parasti ir vismaz tikpat liels kā IFN-γ, ja ne lielāks. ARLA pacientiem IFN-γ ir ļoti paaugstināts (simtiem reižu augstāks sinoviālajā šķidrumā nekā veseliem cilvēkiem), bet IL-10 ir zems. Šī nelīdzsvarotība, iespējams, ir viens no labākajiem ARLA smaguma pakāpes bioloģiskajiem marķieriem.

Ceturtkārt, ir paaugstināts autoantivielu titrs. Tie var būt Anti-OspA antivielas (pret borēlijas antigēnu, bet reakcija saglabājas), antivielas pret paša organisma skrimšļu olbaltumvielām, piem. II tipa kolagēns un Aggrecan, dažreiz arī Reimatoīdais faktors un Anti-CCP antivielas.

Pēc Huaier terapijas uzsākšanas ar 20 g/dienā un vairāku nedēļu līdz mēnešu laikā mēs novērojam šādas izmaiņas:

Portāls normalizējas mitohondriālā elpošana.. To var izmērīt, veicot jūras zirdziņu analīzi. . Bazālā elpošana un ATP ražošanas ātrums palielinās līdz normālām vērtībām. Tas ir izmērāms un reproducējams. Mehānisms ir PI3K/AKT mediēta mitohondriju biogēnoze, inducējot PGC1α, kā aprakstīts iepriekš.

Portāls Tregs kļūst funkcionāli. To izmērīt ir smalkāks, bet ir vairāki ceļi: palielinās IL-10 ražošana uz vienu Treg (var izmērīt ar intracelulāro citokīnu krāsošanu un plūsmas citometriju). Palielinās Foxp3 ekspresija (vairāk Foxp3 proteīna uz šūnu). Supresīvo funkciju in vitro var izmērīt ar supresijas testiem. Ja ARLA pacientu Tregs tiek kopīgi kultivēti ar autoreaktīvajām T šūnām, Tregs labāk nomāc T šūnu proliferāciju pēc Huaier terapijas.

Portāls IL-10/IFN-γ attiecība krasi normalizējas. IFN-γ līmenis bieži samazinās par 50-70%, bet IL-10 līmenis palielinās par 100-200%. Tā rezultātā attiecība atkal izskatās normāla, vairs nav patoloģiskā attiecība 1:100, bet gan tuvāk 1:1 vai pat IL-10 dominē.

Portāls Samazinās autoantivielu titrs. Tas prasa ilgāku laiku, bieži vien 8-12 nedēļas, bet titri pastāvīgi samazinās. Anti-OspA antivielas samazinās vispirms, bet antivielas pret organisma skrimšļa proteīniem samazinās vēlāk. Tā ir zīme, ka B šūnu atbildes reakcija samazinās, jo normalizējas T šūnu kontrole (Tregs nomāc B šūnu atbildes reakciju).

Portāls Samazinās locītavu izsvīdums. Tā ir visredzamākā pazīme, un to var izmērīt, veicot klīnisko izmeklēšanu, apkārtmēra mērījumus vai ultraskaņu. Ja ir vairāk IL-10 un mazāk TNF-α/IL-6, samazinās leikocītu ķīmotaksis locītavā un esošais izplūdums tiek reabsorbēts. Izplūdums 200-300 ml apjomā var samazināties līdz 50-100 ml vai pilnībā izzust.

Portāls attiecīgi uzlabojas klīniskie simptomi.Samazinās sāpes, palielinās mobilitāte, pacienti atkal var izmantot locītavas. Dzīves kvalitāte ievērojami uzlabojas. Daudzi ARLA pacienti apraksta, ka pirmo reizi vairāku gadu laikā viņi atkal var veikt parastas ikdienas aktivitātes (kāpt pa kāpnēm, iepirkties, sportot).

Ribosomu homeostāze (Tanaka galvenais atklājums)

Ceturtais intervences punkts ir smalks, bet, pamatojoties uz Tanaka pētījumiem par ribosomālo disfunkciju, ir potenciāli izšķirošs. Šī ir hipotēze: ARLA hroniska, noturīga TLR2 un TLR7/8 signalizācija izraisa hronisku ER stresu. Endoplazmatiskajam retikulām (ER) ir pastāvīgi jāsalokās un jāatbrīvo liels daudzums jaunu citokīnu un hemokīnu, tāpēc tā proteostatāzes sistēmas ir pastāvīgi pārslogotas.

Kad ER ir pakļauta hroniskam stresam, šūna reaģē ar tā saukto „nesalocīto olbaltumvielu reakciju“ (UPR). UPR ir izdzīvošanas mehānisms, bet, ja tas tiek hroniski aktivizēts, tas var kļūt problemātisks.
Viena no UPR sastāvdaļām ir fosforilēšana. eIF2α (eikariotiskais iniciācijas faktors 2 alfa) ar HRI (Hēmregulēta inhibitoru kināze) vai citām kināzēm. Fosforilējot eIF2α, samazinās proteīnu sintēzes ātrums. Tas ir adaptīvi, jo šūnai nevajadzētu salikt vēl vairāk olbaltumvielu, ja ER jau ir pārslogota.

Kad Olbaltumvielu sintēzes ātrums Kopumā ir samazināts, optimāli netiek ražoti arī proteīni, kas parasti ir jāražo nepārtraukti, lai uzturētu imūno toleranci. Tie ir IL-10, TGF-β un Foxp3. Tās ir relatīvi lielas un strukturāli sarežģītas olbaltumvielas, kuru optimālai salocīšanai nepieciešama īpaša ribosomu kvalitāte.

Turklāt ER stresa ietekmē var tikt bojātas arī pašas ribosomas. Lielās ribosomu apakšvienības (60S) un mazās ribosomālās apakšvienības (40S) ir sarežģīta struktūra un sastāvs.
Ja ER ir pakļauta stresam un šūnā rodas pārāk daudz nepareizi saliktu olbaltumvielu, tās var mijiedarboties ar ribosomāliem proteīniem un bojāt tos, kas, savukārt, noved pie nenormālas ribosomālās RNS struktūras, kā Tanaka aprakstīja savā mRNS vakcinācijas pētījumā.

Ja ribosomas ir bojātas strukturālā līmenī, tās joprojām var darboties, bet ne optimāli. Tas var izraisīt

• Tulkošanas kļūdas
• neefektīva olbaltumvielu sintēze
• bojāti proteīni, īpaši strukturāli sarežģīti proteīni, piemēram, IL-10.

Tādējādi problēma kļūst pašpietiekama: vājas ribosomas → vāja IL-10 sintēze → mazāk IL-10 vidē → mazāka imūnā tolerance → lielāks iekaisums.

Kā Huaier novērš šo procesu:

Huaier pievēršas ribosomālās homeostāzes jautājumiem, izmantojot miRNS mediētu regulāciju. Tanaka aprakstīja, ka Huaier ar specifisku miRNA regulēšanu. normalizēts ribosomālās RNS sastāvs un struktūra. Tas darbojas, izmantojot šādus mehānismus:

Pirmkārt, Huaier inducē specifiskas miRNS, kas kavē to olbaltumvielu ekspresiju, kuras ir saistītas ar ribosomu disfunkciju. Piemēram, miRNS var samazināt to olbaltumvielu ekspresiju, kas ribosomās uzkrāj nepareizi saliktas olbaltumvielas.

Otrkārt, Huaier aktivizē autofāziju un proteazomu., lai noārdītu bojātos ribosomālos proteīnus un vecās ribosomas. Daļēji tas tiek darīts, izmantojot miRNS regulāciju autofāģijas gēnos. Aktivizējot autofāziju, vecās, bojātās ribosomas tiek izvadītas no šūnām.

Treškārt, PI3K/AKT aktivizācija ar Huaier (ko mēs apspriedām pēdējā punktā) Aktivizē mTOR, kas ne tikai stimulē tulkošanu, bet arī stimulē jaunu ribosomu biogenēzi. Tas nozīmē, ka, kamēr vecās ribosomas tiek izvadītas ar autofāģijas palīdzību, jaunas, funkcionālas ribosomas ar mTOR atkarīgu rRNS sintēzi un ribosomālo olbaltumvielu ekspresiju. tiek ražots.

Rezultāts pēc vairākām nedēļām ir Robosomu populācijas normalizācija. Šūnām tagad ir funkcionējošas ribosomas ar pareizu struktūru. Tas nozīmē, ka IL-10, TGF-β un Foxp3 atkal var tikt optimāli sintezēti. . Proteīni, kas tiek ražoti, ir Strukturāli pareizi un funkcionāli efektīvi.

Šī ir Huaiera vissmalkākā un, iespējams, lēnākā iejaukšanās. Lai pilnībā atjaunotu ribosomu kvalitāti, ir nepieciešamas 4-8 nedēļas vai ilgāk. Tas ir būtiski, jo atjauno šūnu spēju ražot olbaltumvielas, kas ir nepieciešamas imūnās tolerances nodrošināšanai.

Huaier mehānisma salīdzinājums ar bioloģiskajiem līdzekļiem

Aspect	TNFi	IL-6i	JAK1i	HUAIER
NF-κB bloķēta	Netiešais (↓TNF)	Netiešā veidā (↓IL-6)	Netiešā veidā (↓JAK1)	Tieša (NF-κB nomākšana)
JAK/STAT bloķēts	Nē	Daļējs (IL-6 ceļš)	JĀ (ļoti spēcīgs)	JA (izmantojot miRNA, vājāka)
PI3K/AKT aktivācija	Nē	Nē	Nē	JĀ (STRONG!)
Ribosomu kvalitāte	Nē	Nē	Nē	JA (miRNA regulācija)
Treg atbalsts	Vājš	Vājš	Vāja (JAK3 nav bloķēts)	STARK (izmantojot PI3K/AKT + ribosomas)
IL-10 palielināšanās	Minimāls	Minimāls	Zema	STARK (izmantojot ribosomas + Treg atbalstu)
Sākums	4-8 Wo	4-12 Wo	2-4 Wo	4-8 Wo (aptuveni)
Infekcijas risks	Palielināts	Mērens	Mērens	ZEMA (nav imūnsupresijas!)

Ieteicamās devas ARLA progresējošā stadijā

ARLA progresējošā stadijā ar vairāku orgānu invāziju smaguma pakāpes un sistēmiskā sloga ziņā atbilst vissmagākajiem vēža gadījumiem:

• Hronisks vairāku orgānu iekaisums
• Autoimūnā komponente
• Vairākas pašpietiekamas atgriezeniskās saites cilpas
• Mitohondriju disfunkcija
• Ribosomu bojājumi

ARLA dozēšanas priekšlikums

Ieteikums: 50-60 g dienā
Sadalīts 3 kvītīs, katrā pa 8 stundām.
Tāpat kā visiem preparātiem, lai panāktu paredzēto efektu, būtiska ir aktīvo sastāvdaļu koncentrācija. Tā kā aktīvās vielas laika gaitā organismā sadalās vairāk vai mazāk ātri, ir svarīgi precīzi ievērot laika intervālu starp devām, lai uzturētu nemainīgu aktīvo vielu līmeni visas dienas garumā!

Kāpēc 50 - 60 g/d, nevis, piemēram, 40 g/d:

1. Smaguma pakāpe: Tanaka pētījumā vairāku orgānu iesaistīšana atbilst IV stadijas vēzim.
2. Vairāki darbības mehānismi: Visi 4 mehānismi ir jārisina vienlaicīgi
3. Atkarība no devasTanaka parāda skaidru atkarību no devas bez toksicitātes
4. Laika faktors: Lielākas devas varētu nodrošināt ātrāku sākumu

Devu režīms (ieteikums):

• 1. posms (1.-4. nedēļa)
  60 g/dienā (sadalīts 3x20 g)
  Fokuss: NF-κB nomākšana, JAK/STAT modulācijas sākums
  Izmaksas / mēnesī (aptuveni) 568,- Euro
• 2. posms (5.-12. nedēļa)
  50 g/dienā (3×16-17 g)
  Fokuss: JAK/STAT ietekme ir pilnībā noteikta, PI3K/AKT aktivizācija
  Izmaksas / mēnesī (aptuveni) 473,- Euro
• 3. posms (4.-6. mēnesis)
  40 g dienā (3x13 g)
  Konservēšana, ribosomu atjaunošana
  Izmaksas / mēnesī (aptuveni) 379,- Euro
• Ilgtermiņa saglabāšana
  20-30 g/dienā (3x 7 .. 3x 10 g)
  Izmaksas mēnesī (aptuveni) 189 ... 284,- Euro

Citi attiecīgie raksti par Huaier sēnes piemērošanas jomu

• Pamati un vēža terapija -> https://csiag.de/huaier-pilz-in-der-krebstherapie/
• Hroniskas slimības -> https://csiag.de/huaier-pilz-bei-chronischen-erkrankungen/