Doença de Lyme - Abordagem Huaier para doentes com ARLA (Artrite de Lyme resistente aos antibióticos)

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Atualizado - fevereiro 2, 2026

A doença de Lyme é causada por Borrelia burgdorferi, uma bactéria em forma de espiral que pode Borreliose de Lyme (também conhecida como doença de Lyme).

Trata-se de um dos poucos agentes patogénicos cientificamente fascinantes e que, ao mesmo tempo, representam as infecções bacterianas mais difíceis na imunologia e na prática clínica:

• Genética invulgar: Cromossoma linear e sistema complexo de plasmídeos
• Mestre da invasão imunitária: Variação antigénica VlsE, inibição do complemento, biofilme
• Agentes patogénicos de múltiplos órgãos: Pode afetar quase todos os sistemas de órgãos
• Especialista em persistência: Pode causar infecções crónicas que duram anos
• Domínio do TLR2: Desencadeia uma inflamação maciça (mais do que o recetor 4 do tipo Toll)
• Potencial autoimune: Conduz à autoimunidade pós-infecciosa (ARLA)

A maior parte das pessoas com artrite de Lyme fica curada após um tratamento com antibióticos. No entanto, cerca de 10% não respondem a este tratamento e desenvolvem o que é conhecido como artrite de Lyme. artrite de Lyme resistente aos antibióticos (ARLA).

Estes 10% dividem-se em

• 50% com remissão espontânea (remissão temporária ou permanente dos sintomas da doença) em x anos
• 30% para DMARD (Medicamentos anti-reumáticos modificadores da doença) / Produtos biológicos (actuam contra estruturas-alvo específicas do sistema imunitário)
• 20% crónica e resistente à terapia

Em primeiro lugar, é explicada a patogénese (causa da doença), as opções terapêuticas convencionais e, em seguida, a abordagem terapêutica com os ingredientes activos do fungo Huaier.

Patogénese

Invasão direta:

• Ligação colagénio/decorina através de DbpA/B - (permite que o agente patogénico se ligue a estruturas ricas em colagénio, importantes para a invasão efectiva do hospedeiro e para a colonização do agente patogénico no hospedeiro)
• Ligação à fibronectina via BBK32 - (permite o reforço dinâmico da capacidade de ligação do agente patogénico através da formação de fibronectina polimerizada em função da carga mecânica (por exemplo, na corrente sanguínea): quanto maior, mais forte)
• Danos indirectos nos tecidos devido à resposta imunitária desencadeada

Ativação imunitária (dominante TLR2):

• Lipoproteínas de superfície (OspA, OspC, OspE) → Ativação dos TLR2/6 (resposta imunitária precoce, mas também para a patogénese, uma vez que podem desencadear reacções inflamatórias excessivas)
• Peptidoglicanos → ativação do TLR2 (conduz a uma forte resposta inflamatória e à ativação do sistema imunitário inato e adaptativo)
• Conduz a uma enorme Ativação de NF-κB/MAPK (resulta na forte libertação de citocinas pró-inflamatórias como TNF-α, IL-6 e IL-1β, que intensifica a reação inflamatória na doença de Lyme)
• Enorme produção de citocinas pró-inflamatórias

Invasão imunitária:

• Inibição do complemento (OspE, OspF - As proteínas de superfície da bactéria ligam-se à proteína reguladora do fator H do sistema do complemento, impedindo assim a ativação do complemento, que de outra forma destruiria a bactéria.
  O OspF parece desempenhar um papel na auto-proteção contra o seu próprio agente patogénico nas carraças: os ratinhos imunizados com OspF apresentaram uma redução de espiroquetas até 90%. Fonte: Destruição parcial de Borrelia burgdorferi em carraças que se engorgitaram em ratinhos imunizados com OspE ou OspF)
• Variação antigénica (VlsE - variable major protein-like sequence Expresso - impede o reconhecimento pelo sistema imunitário)
• Formação de biofilme (produção própria substância polimérica extracelular para auto-proteção do agente patogénico)
• Persistência intracelular (possível nas variantes da forma espiroqueta (grupo de bactérias gram-negativas, helicoidais, anaeróbias ou facultativamente anaeróbias, incluindo os agentes patogénicos da sífilis e da leptospirose) - escondem-se no interior da célula infetada e podem aí permanecer sem sintomas durante meses e anos)

Autoimunidade (pós-infecciosa):

• Reatividade cruzada entre OspA e proteínas humanas (por exemplo, LFA-1) - (mimetismo molecular: conduz a uma inflamação mantida de forma auto-imunológica, mesmo que o agente patogénico já tenha sido eliminado.
  A forte resposta das células T em doentes geneticamente predispostos está associada a uma produção excessiva de citocinas pró-inflamatórias (por exemplo. TNFα, IFNγ), que mantém o processo inflamatório)
• Propagação de epítopos (Após uma reação imunitária inicial contra os antigénios de Borrelia, tais como OspA a inflamação persistente leva à deterioração dos tecidos e à libertação das proteínas do próprio organismo.
  Em seguida, estes são também reconhecidos e apresentados pelo sistema imunitário, pelo que a resposta imunitária se expande para novos epítopos, originalmente independentes de antigénios estranhos. Este processo é caracterizado pela ausência de uma resposta reguladora IL-10 que pode levar a uma autoimunidade descontrolada).
• Os peptidoglicanos persistentes desencadeiam células T auto-reactivas (Os componentes da parede celular bacteriana do agente patogénico podem permanecer em tecidos como o fígado ou as articulações, mesmo após uma terapia antibiótica bem sucedida, e continuar a estimular o sistema imunitário. Também influenciam o metabolismo energético das células imunitárias e promovem a produção de proteínas pró-inflamatórias, o que, por sua vez, aumenta a autoimunidade)

Formas convencionais de terapia

AINES

Os anti-inflamatórios não esteróides (AINE) são medicamentos que reduzem a inflamação, aliviam a dor e reduzem a febre mas, ao contrário dos corticosteróides, não são esteróides.
Ao contrário dos esteróides, os AINEs não aumentam a taxa de infeção.

Inibem de forma não selectiva as enzimas COX (ciclo-oxigenase) -1 e COX-2, produtoras de prostaglandinas e tromboxanos.
Enquanto a COX-1 está sempre ativa (se estiver inativa ou inibida, provoca, por exemplo, úlceras no estômago, problemas renais e tendência para sangrar), a COX-2 é regulada positivamente durante a inflamação.
O bloqueio da COX-2 produz os efeitos desejados, por exemplo, redução da inflamação e da dor, redução da febre.

Uma vez que os AINE não selectivos inibem igualmente ambas as enzimas, também têm os efeitos indesejáveis (secundários) acima mencionados.

Os AINEs têm apenas um efeito sintomático. O agente patogénico continua presente e ativo, os mediadores inflamatórios (citocinas pró-inflamatórias) continuam a ser produzidos sem qualquer impedimento e a erosão da cartilagem prossegue sem parar.

As substâncias activas mais comuns dos AINEs não selectivos são

• Ácido acetisalicílico
• Diclofenac
• Ibuprofeno
• Indometacina
• Cetoprofeno
• Meloxicam
• Naproxeno
• Piroxicam

As substâncias activas selectivas mais comuns dos inibidores da (COX-2) são

• Celecoxib
• Etoricoxib

O rofecoxib (devido a um risco acrescido de ataque cardíaco) e o valdecoxib foram retirados do mercado.

Os AINE selectivos da COX-2 não devem ser administrados a doentes com doença cardíaca coronária (CHD) ou após um ataque cardíaco, uma vez que favorecem estas doenças.

DMARD

A categoria DMARD inclui substâncias que não só aliviam os sintomas (como os AINE), mas também abrandar ou parar ativamente a progressão da doença e o sistema imunitário a longo prazo.

Exemplo de doente ARLA - AINEs e DMARDs

Doente: Homem de 42 anos com ARLA (monartrite do joelho após Lyme)

Inicial:

• Naproxeno 500 mg 2x por dia
• Omeprazol 20 mg uma vez por dia (proteção do estômago)

Dor 7/10
Derrame articular 200 ml

Após 2 semanas:

Dor 4/10 (melhor „bem-estar“)
Derrame articular ainda 180 ml
O inchaço quase não melhora

Escalonamento para DMARD:

• + metotrexato 15 mg/semana

ou

• + biológicos (TNFi ou JAKi)

Após 8-12 semanas de terapêutica combinada:

Dor 0-1/10
Derrame articular < 50 ml
Mobilidade restabelecida
Remissão alcançada!

Produtos biológicos

Os produtos biológicos são moléculas de maiores dimensões produzidas biotecnologicamente, inspiradas em proteínas, ácidos nucleicos ou anticorpos humanos, que não podem ser administrados sob a forma de comprimidos devido à sua degradação prematura pelo ácido gástrico, mas apenas sob a forma de injecções subcutâneas ou infusões. Apenas os inibidores da JAK são administrados por via oral.
Podem ter um efeito regulador sobre as citocinas, os receptores ou as células imunitárias. A insulina é também um (primeiro de 1982) biologico.

No contexto da ARLA, estão divididos em quatro hierarquias

1ª escolha - Inibidores do TNF-α (TNFi) - Resposta com 50-70% após 4-8 semanas

• Adalimumab
• Infliximab
• Etanercept

2ª escolha - Inibidores da IL-6 (IL-6i) - Resposta a 50-60% após 4-12 semanas

• Tocilizumab
• Sarilumab

Também eficaz em doentes que não respondem a TNFi (~30-50% de doentes)

3ª escolha - Inibidores da JAK (JAKi) - Resposta já após 2-4 semanas - ainda em desenvolvimento
Bloqueiam a JAK1 (primária, forte), a JAK2 (secundária, fraca) e a TYK2 (secundária, fraca), razão pela qual a STAT3 não pode ser fosforilada e, por conseguinte, permanece inativa e os genes dependentes da IL-6 não são transcritos. A JAK3, por outro lado, não é bloqueada, o que é positivo para uma melhor defesa contra a infeção (fonte - texto integral com custos): Artrite de Lyme crónica. Diferenciação clínica e imunogenética da artrite reumatoide).

• Upadacitinib
• Baricitinib
• Tofacitinib

4ª escolha - Depletores de células B - Resposta aos 40-50% - apenas para os que não responderam a TNFi + IL-6i + JAKi

• Rituximab

Cogumelo Huaier - uma alternativa?

O Estudo Tanaka esclarece o efeito dos princípios activos da Huaier, sobretudo no que se refere aos cancros de todas as origens (com exceção dos tumores cerebrais, uma vez que as grandes moléculas dos princípios activos não conseguem ultrapassar a barreira hemato-encefálica).
Existe um Contribuição, também com Instruções de dosagem e Fonte de abastecimento dos grânulos utilizados no estudo com 32 polissacáridos %.

Estudos realizados mostraram que os princípios activos do cogumelo Huaier possuem uma vasta gama de propriedades puramente reguladoras e programáticas. São capazes de restituir aos genes mal orientados as suas funções originais e até de os reprogramar para uma função normal.

Os genes podem ser ligados ou desligados e regulados para cima ou para baixo. Todas as condições que não estão dentro dos limites normais resultam em reacções excessivas ou inibidas aos sinais. Os ingredientes activos da Huaier são capazes de restaurar seletivamente o comportamento regulador individualmente correto.

Existem paralelos mecanicistas com a ARLA, razão pela qual existem quatro pontos críticos de intervenção molecular nos quais Huaier pode exercer o seu efeito na patogénese da ARLA:

Inibição da via do NF-κB (sinalização da membrana plasmática)

Na artrite de Lyme pós-infecciosa, após um tratamento antibiótico bem sucedido da borrelia, a chamada peptidoglicanos persistentes, os componentes da parede celular da borrelia morta, no líquido sinovial e no tecido articular. Estes peptidoglicanos são continuamente reconhecidos pelo sistema imunitário, em particular pela Recetor 2 do tipo Toll (TLR2), que se encontra na superfície dos macrófagos, das células dendríticas e de outras células do sistema imunitário inato.

Quando o TLR2 reconhece os peptidoglicanos persistentes, é desencadeada uma cascata de sinalização que leva à ativação do sistema clássico Via de sinalização NF-κB leva. Isto ocorre através do recrutamento de proteínas adaptadoras, tais como TIRAP e MyD88 para o recetor TLR2 ativado.
Estas proteínas adaptadoras recrutam então um complexo de cinases, incluindo a Complexo IKK (Inibidor da quinase κB), que é a proteína inibidora IκBα fosforilada e, assim, marcada para degradação proteasómica. Com a degradação de IκBα, a Dimerização do fator de transcrição p50/p65 é libertado do NF-κB e pode translocar-se para o núcleo da célula.

Assim que o NF-κB está presente no núcleo da célula, liga-se aos locais de ligação do ADN κB nas regiões promotoras das citocinas pró-inflamatórias e inicia a sua transcrição maciça. Isto leva à produção contínua e persistente de TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-8 e outras quimiocinas, tais como MCP-1 e KC.
Nos doentes com ARLA, este processo não é auto-limitado. Continua durante semanas, meses e anos, enquanto os peptidoglicanos estiverem presentes. Este é o problema central: não existe uma nova infeção que precise de ser combatida, mas o sistema imunitário permanece preso num modo inflamatório.

Como é que a Huaier pode interromper este processo:

A Huaier é rica em β-glucanos e outros Polissacáridos, que se ligam a um recetor diferente do TLR2, nomeadamente os chamados Recetor de Dectina-1 (A dectina-1 é uma Recetor de lectina de tipo C, que se exprime principalmente nos macrófagos e nas células dendríticas). Quando os β-glucanos de Huaier se ligam à Dectina-1, activam igualmente o NF-κB, mas através de uma via de sinalização alternativa, menos pró-inflamatória.
Em vez do clássico Rota TIRAP/MyD88 Tal como acontece com a sinalização TLR2, a sinalização é efectuada por Syk quinase e Cartão9, o que conduz a uma espécie de sinal NF-κB „regulado“.

Além disso, a Huaier trabalha através de mediada por miRNA Mecanismos que levam à redução dos próprios componentes do NF-κB. MicroRNAs específicos que são regulados positivamente por Huaier (tais como miRNA-223, miRNA-146a e outros), pode degradar diretamente o ARNm das subunidades IKK e de RelA (a subunidade p65 do NF-κB). Isto significa que há menos complexo NF-κB global nas células que pode ser ativado, mesmo que os peptidoglicanos persistentes ainda estejam presentes e estimulem o TLR2.

O resultado prático desta dupla intervenção de Huaier é que a ativação contínua do NF-κB pelos peptidoglicanos é grandemente reduzida. A produção de TNF-α diminui, a produção de IL-6 diminui e a produção de IL-1β diminui. Clinicamente, isto leva a uma rápida redução da proteína C-reactiva (PCR), que é uma proteína de fase aguda induzida pelo NF-κB.
Com menos TNF-α e IL-6, que actuam como quimiocinas, o derrame articular é também absorvido mais rapidamente porque o recrutamento de leucócitos para a articulação é reduzido. Os doentes referem uma redução rápida do inchaço e da dor nas primeiras 1-2 semanas após o início da Huaier. Este facto é consistente com a supressão do NF-κB.

Modulação da via JAK/STAT (sinalização endossómica + feedback da IL-6)

ARLA é a sobreprodução de Interferões de tipo I (interferão-α e interferão-β), que é conhecido como „Anel de amplificação do IFN“ é rotulado. Não se trata da clássica sinalização TLR2 que acabámos de discutir com o NF-κB. Em vez disso, isto ocorre através de uma via diferente: as borrelias persistentes são sinalizadas por Macrófagos e células dendríticas fagocitadas. Quando são levados para o fagossoma, são reconhecidos pelos receptores endossómicos do tipo Toll, nomeadamente TLR7, TLR8 e TLR9. Estes receptores estão localizados na superfície interna do vesículas endossómicas/fagossómicas e reconhecem o ARN e o ADN da Borrelia.

Quando os TLR7/8/9 são estimulados por ácidos nucleicos bacterianos, recrutam a proteína adaptadora MyD88 e/ou TRIF e conduzem à ativação de factores reguladores do interferão, nomeadamente IRF3 e IRF7. Estes factores de transcrição IRF entram então no núcleo e iniciam a transcrição dos genes do interferão de tipo I: inicialmente Interferão-β e esta é seguida por uma onda secundária de Interferão-α.

Quando o IFN-α e o IFN-β são libertados no líquido sinovial e no sangue, ligam-se ao recetor do interferão-α/β (IFNAR), que está presente em praticamente todas as células, incluindo Células T, macrófagos e fibroblastos sinoviais.
A ligação do IFNAR recruta duas cinases para o recetor: JAK1 e TYK2. Estas cinases fosforilam então as proteínas STAT STAT1 e STAT2 (não STAT3 nesta via específica). O STAT1/STAT2 fosforilado, juntamente com IRF9 um complexo de factores de transcrição que ISGF3 e vai para o núcleo da célula.

No núcleo da célula, o ISGF3 liga-se a Elementos de resposta estimulados pelo interferão (ISREs) nas regiões promotoras de Genes estimulados por interferão (ISGs). Estes ISGs incluem genes como OEA (2′,5′-oligoadenilato sintetase), MxA (Proteína A de Resistência ao Myxovírus), PBR (proteína quinase R) e muitos outros. Estes genes são massivamente regulados e criam um „estado anti-viral“ nas células. Isto é normal e adaptativo numa infeção viral verdadeira, mas na ARLA é desadaptativo porque não existe uma infeção viral ativa. Trata-se de uma espécie de „falso alarme“.

O problema é agravado por um mecanismo de feedback: as células produtoras de interferão produzem mais interferão, o que desencadeia uma sinalização IFNAR ainda mais forte noutras células, o que, por sua vez, leva a uma maior transcrição de ISG, o que, por sua vez, aumenta a probabilidade de uma maior produção de IFN. Esta é a „Anel de amplificação do IFN„, que é caraterística da ARLA pós-infecciosa. Este ciclo é autoperpetuante: mesmo depois de todas as borrelias vivas terem sido mortas, esta via continua porque as bactérias mortas e os seus ácidos nucleicos continuam a ser fagocitados.

Simultaneamente, este estado de IFN tipo I também conduz à ativação e expansão das células T, em particular Células Th1 e mais tarde também Células Th17. As células Th17 são activadas por um mecanismo diferente: precisam de IL-6 em combinação com TGF-β. E a IL-6 é também produzida pelo NF-κB, mas também pelos genes estimulados pelo interferão. Existem, portanto, várias vias que conduzem à IL-6.

Assim que a IL-6 está presente em quantidades significativas, algo interessante acontece: A IL-6 liga-se ao seu recetor (IL-6R) juntamente com um co-recetor denominado gp130 na superfície das células T, dos fibroblastos sinoviais e de outras células. Esta ligação recruta JAK1 e JAK2 para o recetor. JAK1 e JAK2 fosforilam então a proteína STAT STAT3. Com esta fosforilação, a STAT3 é activada e entra no núcleo da célula, onde se liga a locais de ligação ao ADN e inicia a transcrição da IL-17 e do fator de transcrição RORγt.

Isto leva a uma expansão maciça das células Th17, que por sua vez produzem mais IL-17. A IL-17 é altamente pró-inflamatória e actua sobre os fibroblastos sinoviais (os chamados FLS - fibroblast-like synoviocytes) para produzir ainda mais IL-6. Isto cria um segundo sistema de retroalimentação: IL-6 → expansão Th17 → produção de IL-17 → mais IL-6 dos FLS → ainda mais Th17 → ainda mais IL-17. Tal como acontece com o ciclo de amplificação do IFN, este sistema é auto-perpetuante e confere à ARLA o seu carácter crónico e difícil de controlar.

Como é que a Huaier pode interromper este processo:

Huaier interfere com esta via JAK/STAT a um nível mais fundamental do que o bloqueio direto de JAK1 ou JAK2 (uma vez que Inibidores da JAK como Upadacitinib fazer). Em vez disso, Huaier actua através da regulação da transcrição mediada por miRNA. MicroRNAs específicos que são regulados positivamente pelos polissacáridos de Huaier destroem ou degradam o mRNA das próprias proteínas JAK.

Isto ocorre através de um mecanismo de regulação elegante: quando os polissacáridos de Huaier se ligam à Dectina-1 e estimulam a célula com sinais, não só é activada uma única via de sinalização, como também são aumentadas as enzimas de processamento de miRNA. Estas levam à biogénese de vários miRNAs canónicos e não canónicos. Alguns destes miRNAs, tais como miR-223, miR-146a e miR-34a, têm sítios de ligação na região 3′ não traduzida (3′-UTR) de JAK1, JAK2 e RNAm do STAT3.
Quando estes miRNAs hibridizam com estas sequências, marcam o mRNA para degradação por interferência de RNA pelo Complexo RISC (Complexo de Silenciamento Induzido por RNA). O resultado é que o ARNm é degradado e estas proteínas deixam de ser produzidas com a mesma eficiência.

Alguns dias a uma semana após a exposição a Huaier, as células simplesmente menos JAK1-, JAK2- e Proteína STAT3. Isto é mais fundamental do que o simples bloqueio da atividade da quinase. Significa que, mesmo quando o recetor é ativado e tenta fosforilar a JAK, há menos moléculas de JAK para fosforilar. O Resposta à sinalização de citocinas dependente de JAK é, portanto muito reduzido.

Esta redução na expressão de JAK interrompe o ciclo de amplificação do IFN tipo I. Mesmo que os TLR7/8/9 continuem a tentar produzir interferão, as células que produzem IFN-α/β têm menos JAK1/TYK2, pelo que o STAT1/STAT2 pode ser fosforilado de forma menos eficiente. Isto leva a uma menor ativação de ISGF3, a uma menor transcrição de ISG e, por conseguinte menos „estado anti-viral“.

Ao mesmo tempo, a redução de JAK1 e JAK2 também interrompe o ciclo de feedback da IL-6. Mesmo que a IL-6 esteja presente e se ligue ao IL-6R nas células T, há menos JAK1 e JAK2 para fosforilar, pelo que o STAT3 é menos fosforilado. Com o STAT3 menos ativo, é produzido menos RORγt e IL-17, pelo que as células Th17 não se expandem de forma tão agressiva. Isto significa menos produção de IL-17, menos estimulação do FLS para produzir IL-6, - e o ciclo é interrompido.

Em termos laboratoriais, vemos isto como um Diminuição dos níveis de IFN-γ (marcador da atividade Th1, que também é regulada positivamente com IFN de tipo I), Diminuição dos níveis de IL-6 (marcador do sistema de feedback da IL-6) e Diminuição dos níveis de IL-17 (marcador de Th17). Isto acontece mais lentamente do que a supressão do NF-κB (que ocorre em poucos dias) - são necessárias cerca de 2-4 semanas para que os efeitos baseados no miRNA se materializem totalmente, mas uma vez que o fazem, são mais sustentados.

Comparação: JAK1i (como o upadacitinib) vs Huaier:

UM Inibidor de JAK1 como Upadacitinib (nome comercial Rinvoq) actua através de um mecanismo completamente diferente do de Huaier, embora ambos modulem, em última análise, as vias de sinalização JAK/STAT. O upadacitinib é uma pequena molécula que pode ser diretamente Bolsa de ligação ao ATP a quinase JAK1 e bloqueia-os fisicamente. Trata-se de uma espécie de „inibidor mecânico“.
Quando a JAK1 é bloqueada, deixa de poder fosforilar o aminoácido tirosina nas proteínas STAT, independentemente do esforço do recetor para ativar a JAK. O efeito é rápido: assim que o upadacitinib é absorvido pela corrente sanguínea e chega às células, a JAK1 é inibida. É por esta razão que os inibidores da JAK têm um início de ação rápido, normalmente 2 a 4 semanas até se verificarem melhorias clínicas visíveis.

No entanto, este bloqueio direto também tem desvantagens. Os inibidores da JAK1 não só inibem a JAK1, mas também outras cinases JAK em graus variáveis, dependendo da sua seletividade. Mesmo os inibidores „selectivos de JAK1“ inibem fracamente JAK2 e TYK2 até um certo grau. Isto leva a Efeitos colaterais, risco especialmente aumentado de Herpes zoster (zona) porque o bloqueio da JAK3 prejudica a proliferação das células T e, por conseguinte, o controlo de vírus latentes como o Varicela zoster enfraquece. Em geral, o bloqueio de JAK2 leva a Ativação do tromboembolismo em vez de inibição (especialmente o baricitinib, que bloqueia mais fortemente a JAK2).

Huaier actua a um nível completamente diferente. Não bloqueia diretamente a proteína JAK. Em vez disso reduzido ele a quantidade de proteína JAK, que a célula produz. Isso ocorre por meio da degradação do mRNA da JAK mediada por miRNA. A vantagem é que este mecanismo é mais subtil e possivelmente mais fisiológico. As células simplesmente reduzem a quantidade de JAK que produzem, em vez de um medicamento que bloqueia a proteína à força. A desvantagem é que este processo é mais lento. São necessários vários dias a uma semana para que os miRNAs sejam regulados em quantidades suficientes e, em seguida, são necessários mais alguns dias para que o mRNA da JAK seja degradado em quantidade suficiente para que os níveis da proteína JAK caiam visivelmente. Esta é a razão pela qual a Huaier tem um início mais lento, provavelmente 4-8 semanas até que se notem efeitos nos processos dependentes de JAK/STAT.

Outra diferença importante é a reversibilidade. Quando um doente deixa de tomar upadacitinib, o bloqueio JAK termina em 24-48 horas, uma vez que a semi-vida do upadacitinib é curta. A JAK1 volta a estar ativa e pode fosforilar o STAT. Isto é útil se um doente estiver a sofrer de infecções e precisar de fazer uma pausa na medicação, mas também significa que é necessária uma toma diária constante. Huaier pode ter um efeito mais duradouro porque a regulação baseada no miRNA dura mais tempo. Os próprios miRNAs têm meias-vidas mais longas do que as pequenas moléculas, e a recuperação da proteína JAK demora mais tempo quando a exposição ao Huaier pára.

Uma diferença ainda mais subtil reside na especificidade. O upadacitinib é seletivo para a JAK1, o que significa que bloqueia fortemente a JAK1, bloqueia fracamente a JAK2 e quase não bloqueia a JAK3. Este é, de facto, o objetivo da seletividade JAK1, ou seja, evitar o bloqueio de JAK3 para melhor preservar as funções das células T.
Provavelmente, o Huaier reduz o JAK1, o JAK2 e, possivelmente, o TYK2 de forma mais ou menos proporcional, dependendo dos miRNAs que são regulados positivamente. Isto pode significar que a Huaier tem um supressão mais alargada de JAK o que pode ser bom para coisas como a sinalização de IFN tipo I (que necessita de TYK2), mas também conduz potencialmente a mais efeitos de JAK2 (teoricamente, risco de tromboembolismo).

Ativação PI3K/AKT (restauração mitocondrial + apoio às Treg)

Um terceiro grande problema da ARLA não é apenas a produção persistente de citocinas pró-inflamatórias, mas também o colapso dos sistemas que normalmente limitam esta inflamação. O sistema mais importante que controla a inflamação é a população de células T reguladoras (Tregs), nomeadamente CD4+CD25+Foxp3+ Tregs.

Em pessoas saudáveis, as Tregs são uma parte integrante do sistema imunitário e actuam através da produção de citocinas anti-inflamatórias, tais como IL-10 e TGF-β, bem como através do contacto direto célula a célula, a fim de ativar células T pró-inflamatórias (Células T efectoras) a suprimir.
As Tregs são metabolicamente muito activas e dependem da fosforilação oxidativa na sua Mitocôndrias Isto significa que precisam de mitocôndrias funcionais e de um fornecimento constante de ATP. Necessitam também da capacidade de sintetizar proteínas, nomeadamente para produzir a Regulação da transcrição Proteína Foxp3 e as citocinas supressoras IL-10 e TGF-β.

Nos doentes com ARLA, várias coisas correram mal. Em primeiro lugar, devido à estimulação contínua dos TLR2 e TLR7/8, a Mitocôndrias em stress crónico. A produção contínua de ROS (espécies reactivas de oxigénio) pelas células inflamatórias activadas oxidam a membrana mitocondrial interna e danificam os complexos da cadeia de transporte de electrões. O ADN mitocondrial pode ser oxidado, levando a uma transcrição defeituosa. As mitocôndrias simplesmente não conseguem produzir ATP suficiente para abastecer todas as células num estado inflamatório crónico.

Em segundo lugar, através do crónica Situação de stress ER (porque as células inflamatórias produzem constantemente grandes quantidades de citocinas e o Capacidade de dobragem das proteínas do retículo endoplasmático está sobrecarregado), o Capacidade de síntese proteica das células é reduzida globalmente.
Os ribossomas são o instrumento de produção de proteínas e, quando o RE está sob stress, os ribossomas também estão sob stress. Como resultado, proteínas importantes como Foxp3, IL-10 e TGF-β não podem ser produzidas de forma óptima.

Em terceiro lugar, através de todos estes problemas metabólicos são Tregs simples disfuncional. Embora as Tregs ainda possam ser detectadas (muitas vezes até aumentam em número), a sua capacidade de ter um efeito supressor é muito reduzida. Não conseguem produzir IL-10 suficiente. As Tregs são, portanto, incapazes de suprimir adequadamente as células Th17 e Th1. Com menos IL-10 no ambiente, a „travagem“ anti-inflamatória do sistema imunitário não pode ter lugar e as A „aceleração“ pró-inflamatória permanece activada.

Como Huaier ativa/restaura este processo:

Huaier aborda este problema através da Via de sinalização PI3K/AKT sobre. Quando os polissacáridos de Huaier se ligam ao recetor Dectin-1, activam não só as vias NF-κB e do interferão, mas também a PI3K (fosfoinositídeo 3-quinase). A PI3K catalisa a fosforilação do fosfatidilinositol-(4,5)-bisfosfato (PIP2) em fosfatidilinositol-(3,4,5)-trisfosfato (PIP3). O PIP3 é um „segundo mensageiro“ - uma molécula de sinalização intracelular que atrai outras proteínas.

A proteína que é atraída pelo PIP3 é ACT (também designada por proteína quinase B). A AKT é produzida pela proteína quinase 1 dependente de 3-fosfoinositídeos (PDK1) é fosforilado e ativado. Uma vez activada, a AKT é um „regulador mestre“ de muitos processos celulares. No contexto da ARLA, duas funções da AKT são particularmente importantes:

Em primeiro lugar, AKT ativa mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin), um grande complexo proteico que controla a tradução do ARNm e a biogénese dos ribossomas.
Quando a AKT ativa o mTOR, ocorrem duas coisas: (1) o mTOR fosforila S6K (ribossómica S6 quinase), que fosforila as proteínas S6 nos ribossomas, levando a um aumento da eficiência da tradução. (2) O mTOR também fosforila 4E-BP1 (4E-Binding Protein 1), que permite a ligação de 4E-BP1 a eIF4E e aumenta assim a tradução dos ARNm dependentes do eIF4E.
O resultado líquido é que a célula pode produzir mais proteínas em menos tempo. Para Tregs isto significa que podem agora podem produzir de forma óptima IL-10 e Foxp3, as proteínas de que necessitam, ter um efeito supressor.

Em segundo lugar, A AKT ativa a biogénese de novas mitocôndrias. Isto deve-se em parte à ativação do gene PGC1α pela AKT.
O PGC1α é o chamado „regulador mestre“ da biogénese mitocondrial. É um co-ativador que trabalha em conjunto com vários factores de transcrição para ativar os genes que codificam as proteínas mitocondriais.
Com o ativo PGC1α são criadas novas mitocôndrias nas células. Ao longo de várias semanas, isto significa que as Tregs podem renovar as suas populações mitocondriais, as mitocôndrias velhas e danificadas são substituídas por novas e funcionais, e as a capacidade das Tregs para produzir ATP é restaurada.

Com uma função mitocondrial melhorada e uma melhor síntese proteica, as Tregs recuperam a capacidade de trabalhar eficazmente. Podem voltar a produzir quantidades significativas de IL-10. Com a IL-10 no líquido sinovial, as células Th17 podem ser suprimidas, as células Th1 podem ser inibidas e a autoimunidade crónica pode ser resolvida.

Trata-se de um processo lento, a biogénese de novas mitocôndrias demora semanas, mas sustentável. Enquanto a supressão do NF-κB por Huaier actua rapidamente (dias) e a modulação JAK/STAT actua a médio prazo (semanas), a Ativação de PI3K/AKT uma intervenção prolongada, que não alterará a situação fundamental restabelece as condições metabólicas para a tolerância imunitária.

Efeitos específicos com ARLA:

Num doente com ARLA no estado basal antes da terapia de Huaier, existem várias caraterísticas patológicas. Em primeiro lugar, as mitocôndrias das células sinoviais, dos macrófagos e das células T são atacadas de forma crónica. A cadeia de transporte de electrões não funciona de forma ideal e a síntese de ATP é reduzida. Este facto pode ser demonstrado por testes metabólicos como Análises de cavalos-marinhos (que medem as taxas reais de produção de ATP). Os doentes com ARLA apresentam taxas de OXPHOS mais baixas do que os indivíduos do grupo de controlo.

Em segundo lugar, as células T reguladoras (Tregs) são numerosas. Podem ser identificadas por meio de Citometria de fluxo através da análise dos marcadores CD4+CD25+Foxp3+. Os doentes com ARLA têm frequentemente um número absoluto de Tregs aumentado, por vezes até mais elevado do que nos indivíduos saudáveis. Seria de esperar que um maior número de Tregs conduzisse a uma melhor supressão, mas o que acontece é o contrário, porque estas Tregs são disfuncionais. Produzem menos IL-10 por célula, a sua atividade supressora é baixa e, por isso, não conseguem controlar eficazmente as células T auto-reactivas.

Em terceiro lugar, o rácio IL-10/IFN-γ é altamente desequilibrado. Em pessoas saudáveis, a IL-10 é tipicamente pelo menos tão elevada como o IFN-γ, se não mais elevada. Nos doentes com ARLA, o IFN-γ está muito elevado (centenas de vezes mais elevado no líquido sinovial do que em pessoas saudáveis) e a IL-10 é baixa. Este desequilíbrio é provavelmente um dos melhores marcadores biológicos da gravidade da ARLA.

Em quarto lugar, os títulos de auto-anticorpos estão elevados. Estes podem ser Anticorpos anti-OspA (contra o antigénio da Borrelia, mas a reação persiste), anticorpos contra as proteínas da cartilagem do próprio corpo, tais como Colagénio tipo II e Aggrecan, por vezes também o Fator reumatoide e Anticorpos anti-CCP.

Após o início da terapia Huaier com 20 g/dia e várias semanas a meses, observamos as seguintes alterações:

O a respiração mitocondrial normaliza-se. Isto pode ser medido através da análise do cavalo-marinho. O Respiração basal e a taxa de produção de ATP aumenta para valores normais. Isto é mensurável e reprodutível. O mecanismo é a biogénese mitocondrial mediada por PI3K/AKT através da indução de PGC1α, como descrito acima.

O As Tregs tornam-se funcionais. Esta medição é mais subtil, mas existem várias vias: a produção de IL-10 por Treg aumenta (pode ser medida por coloração de citocinas intracelulares e citometria de fluxo). A expressão de Foxp3 aumenta (mais proteína Foxp3 por célula). A função supressora in vitro pode ser medida por ensaios de supressão. Quando as Tregs de doentes com ARLA são co-cultivadas com células T auto-reactivas, as Tregs suprimem melhor a proliferação de células T após a terapêutica com Huaier.

O O rácio IL-10/IFN-γ normaliza-se dramaticamente. O nível de IFN-γ diminui frequentemente em 50-70% e o nível de IL-10 aumenta em 100-200%. Isto leva a um rácio que parece novamente normal, já não um rácio patológico de 1:100, mas mais próximo de 1:1 ou mesmo dominante de IL-10.

O Diminuição dos títulos de auto-anticorpos. Isto demora mais tempo, frequentemente 8-12 semanas, mas os títulos descem consistentemente. Os anticorpos anti-OspA caem primeiro, os anticorpos contra as proteínas da cartilagem do próprio organismo caem depois. Este é um sinal de que a resposta das células B está a diminuir devido ao controlo normalizado das células T (as Tregs inibem as respostas das células B).

O O derrame articular é reduzido. Este é o sinal mais visível e pode ser medido por exame clínico, medição circunferencial ou ultra-sons. Com mais IL-10 e menos TNF-α/IL-6, a quimiotaxia dos leucócitos para a articulação é reduzida e o derrame existente é reabsorvido. Um derrame de 200-300 ml pode diminuir para 50-100 ml ou desaparecer completamente.

O os sintomas clínicos melhoram em conformidadeA dor diminui, a mobilidade aumenta, os doentes podem voltar a utilizar as suas articulações. A qualidade de vida melhora drasticamente. Muitos doentes ARLA descrevem que, pela primeira vez em muitos anos, podem voltar a fazer actividades quotidianas normais (subir escadas, ir às compras, praticar desporto).

Homeostasia ribossómica (principal descoberta de Tanaka)

O quarto ponto de intervenção é subtil mas potencialmente crítico, baseado nos estudos de Tanaka sobre a disfunção ribossómica. A hipótese é a seguinte: na ARLA, a sinalização crónica e persistente dos TLR2 e TLR7/8 conduz a um stress crónico do RE. O retículo endoplasmático (RE) tem de se dobrar e libertar constantemente grandes quantidades de novas citocinas e quimiocinas, pelo que os seus sistemas de proteostatase estão constantemente sobrecarregados.

Quando o RE está sob stress crónico, a célula reage com a chamada „resposta às proteínas não dobradas“ (RUP). A UPR é um mecanismo de sobrevivência, mas se for cronicamente activada, pode tornar-se problemática.
Uma parte da UPR é a fosforilação de eIF2α (fator de iniciação eucariótico 2 alfa) por HRI (Heme-Regulated Inhibitor Kinase) ou outras cinases. Quando o eIF2α é fosforilado, a taxa global de síntese proteica é reduzida. Isto é adaptativo porque a célula não deve dobrar mais proteínas se o ER já estiver sobrecarregado.

Quando o Taxa de síntese de proteínas é globalmente reduzida, as proteínas que normalmente têm de ser produzidas continuamente para manter a tolerância imunitária também não são produzidas de forma óptima. Estas incluem a IL-10, o TGF-β e a Foxp3. Estas são proteínas relativamente grandes e estruturalmente complexas que requerem uma qualidade ribossómica especial para serem dobradas de forma óptima.

Além disso, os próprios ribossomas podem ser danificados sob stress de ER. As grandes subunidades ribossómicas (60S) e as pequenas subunidades ribossómicas (40S) têm uma estrutura e composição complexas.
Quando o ER está sob stress e a célula produz demasiadas proteínas mal dobradas, estas podem interagir com as proteínas ribossómicas e danificá-las, o que, por sua vez, leva a estruturas anormais do ARN ribossómico, como Tanaka descreveu no seu estudo sobre a vacinação com ARNm.

Se os ribossomas forem danificados a nível estrutural, podem continuar a funcionar, mas não de forma óptima. Isto pode resultar em

• Erros de tradução
• síntese proteica ineficaz
• proteínas defeituosas, especialmente proteínas estruturalmente complexas como a IL-10

Isto faz com que o problema se perpetue: ribossomas deficientes → síntese deficiente de IL-10 → menos IL-10 no ambiente → menos tolerância imunitária → mais inflamação.

Como é que a Huaier corrige este processo:

Huaier aborda a homeostase ribossómica através da regulação mediada por miRNA. Tanaka descreveu que Huaier através da regulação positiva de miRNAs específicos, o composição e estrutura do ARN ribossómico normalizadas. Isto funciona através dos seguintes mecanismos:

Em primeiro lugar, Huaier induz miRNAs específicos que inibem a expressão de proteínas implicadas na disfunção dos ribossomas. Por exemplo, os miRNAs podem reduzir a expressão de proteínas que acumulam proteínas mal dobradas nos ribossomas.

Em segundo lugar, Huaier ativa a autofagia e o proteasoma, para degradar as proteínas ribossómicas danificadas e os ribossomas antigos. Isto é feito em parte pela regulação dos genes da autofagia pelo miRNA. Com a autofagia activada, os ribossomas velhos e danificados são removidos das células.

Em terceiro lugar, a ativação PI3K/AKT por Huaier (que discutimos no último ponto) Ativa o mTOR, que não só estimula a tradução, como também estimula a biogénese de novos ribossomas. Isto significa que enquanto os ribossomas antigos são removidos pela autofagia, ribossomas novos e funcionais através da síntese de rRNA dependente de mTOR e da expressão de proteínas ribossómicas ser produzido.

O resultado após várias semanas é um Normalização da população de ribossomas. As células têm agora ribossomas funcionais com a estrutura correta. Isto significa que a IL-10, o TGF-β e o Foxp3 podem ser novamente sintetizados de forma óptima. O Proteínas, que são produzidos são Estruturalmente correto e funcionalmente eficaz.

Esta é a intervenção mais subtil e provavelmente a mais lenta de Huaier. São necessárias 4-8 semanas ou mais para restaurar totalmente a qualidade ribossómica. Isto é fundamental porque restaura a capacidade das células para produzir as proteínas que são necessárias para a tolerância imunitária.

Comparação mecanicista de Huaier com produtos biológicos

Aspeto	TNFi	IL-6i	JAK1i	HUAIER
NF-κB bloqueado	Indireto (↓TNF)	Indireto (↓IL-6)	Indireto (↓JAK1)	Direta (supressão do NF-κB)
JAK/STAT bloqueado	Não	Parcial (via IL-6)	SIM (muito forte)	JA (via miRNA, mais fraco)
PI3K/AKT ativado	Não	Não	Não	SIM (FORTE!)
Qualidade ribossómica	Não	Não	Não	JA (regulação do miRNA)
Suporte de Tregs	Fraco	Fraco	Fraco (JAK3 não bloqueado)	STARK (via PI3K/AKT + ribossomas)
Aumento da IL-10	Mínimo	Mínimo	Baixa	STARK (através dos ribossomas + apoio das Treg)
Início	4-8 Wo	4-12 Wo	2-4 Wo	4-8 Wo (estimativa)
Risco de infeção	Aumento	Moderado	Moderado	BAIXO (sem imunossupressão!)

Recomendação de dosagem para ARLA em fase avançada

ARLA em estado avançado com infestação de múltiplos órgãos corresponde, em termos de gravidade e carga sistémica, aos casos mais graves de cancro:

• Inflamação crónica de múltiplos órgãos
• Componente autoimune
• Múltiplos ciclos de feedback que se auto-perpetuam
• Disfunção mitocondrial
• Danos nos ribossomas

Proposta de dosagem ARLA

Recomendação: 50-60g/dia
Dividido em 3 receitas, cada uma com 8 horas de intervalo
Tal como acontece com todas as preparações, a concentração de ingredientes activos é essencial para o efeito pretendido. Uma vez que os princípios activos são decompostos mais ou menos rapidamente pelo organismo ao longo do tempo, é essencial respeitar com precisão o intervalo entre as doses, a fim de manter um nível constante de princípios activos ao longo do dia!

Porquê 50 - 60 g/d em vez de, por exemplo, 40 g/d:

1. Gravidade: O envolvimento de vários órgãos corresponde ao cancro em estádio IV no estudo Tanaka
2. Mecanismos de ação múltiplosOs quatro mecanismos devem ser abordados simultaneamente
3. Dependência da doseTanaka mostra uma clara dependência da dose sem toxicidade
4. Fator tempoDoses mais elevadas poderão permitir um início de ação mais rápido

Regime de dosagem (sugestão):

• Fase 1 (semanas 1-4)
  60g/dia (divididos em 3x20g)
  Âmbito: Supressão do NF-κB, início da modulação JAK/STAT
  Custos / mês (aprox.) 568,- Euro
• Fase 2 (semanas 5-12)
  50g/dia (3×16-17g)
  Âmbito: Efeitos JAK/STAT totalmente estabelecidos, ativação PI3K/AKT
  Custos / mês (aprox.) 473,- Euro
• Fase 3 (meses 4-6)
  40g/dia (3x13g)
  Conservação, restauração ribossómica
  Custos / mês (aprox.) 379,- Euro
• Conservação a longo prazo
  20-30g/dia (3x 7 .. 3x 10g)
  Custos / mês (aprox.) 189 ... 284,- Euro

Outros artigos relevantes sobre o âmbito de aplicação do cogumelo Huaier

• Fundamentos e terapia do cancro -> https://csiag.de/huaier-pilz-in-der-krebstherapie/
• Doenças crónicas -> https://csiag.de/huaier-pilz-bei-chronischen-erkrankungen/