Ziekte van Lyme - Huaier-benadering voor ARLA-patiënten (antibioticaresistente Lyme-artritis)

Leestijd 17 minuten

Bijgewerkt - 2 februari 2026

De ziekte van Lyme wordt veroorzaakt door Borrelia burgdorferi, een spiraalvormige bacterie die Lyme-borreliose (ook bekend als de ziekte van Lyme).

Het is een van de weinige ziekteverwekkers die wetenschappelijk zo fascinerend zijn en tegelijkertijd de moeilijkste bacteriële infecties in de immunologie en klinische praktijk vertegenwoordigen:

• Ongebruikelijke genetica: Lineair chromosoom en complex plasmide systeem
• Meester van de immuuninvasie: VlsE-antigene variatie, complementinhibitie, biofilm
• Multi-orgaanpathogenen: Kan bijna alle orgaansystemen aantasten
• Doorzettingsspecialist: Kan chronische infecties veroorzaken die jaren aanhouden
• TLR2 dominantie: Veroorzaakt enorme ontstekingen (meer dan Toll-like Receptor 4)
• Auto-immuun potentieel: Leidt tot post-infectieuze autoimmuniteit (ARLA)

De meeste mensen met Lyme artritis genezen na een antibioticakuur. Ongeveer 10% reageert echter niet op deze behandeling en ontwikkelt wat bekend staat als Lyme-artritis. antibiotica-resistente Lyme-artritis (ARLA).

Deze 10% zijn onderverdeeld in

• 50% met spontane remissie (tijdelijke of permanente remissie van ziektesymptomen) in x jaar
• 30% naar DMARD (Ziekteveranderende antireumatische geneesmiddelen) / Biologische geneesmiddelen (werken tegen specifieke doelstructuren van het immuunsysteem)
• 20% chronisch en resistent tegen therapie

Eerst wordt de pathogenese (oorzaak van de ziekte), conventionele therapiemogelijkheden en vervolgens de therapieaanpak met de werkzame bestanddelen van de Huaier-schimmel uitgelegd.

Pathogenese

Directe invasie:

• Collageen/decorinebinding via DbpA/B - (stelt de ziekteverwekker in staat zich te hechten aan collageenrijke structuren, belangrijk voor de daadwerkelijke invasie van de gastheer en kolonisatie van de ziekteverwekker in de gastheer)
• Fibronectinebinding via BBK32 - (maakt de dynamische versterking van de bindingscapaciteit van de ziekteverwekker mogelijk door de vorming van gepolymeriseerd fibronectine afhankelijk van de mechanische belasting (bijv. in de bloedbaan): hoe hoger, hoe sterker)
• Indirecte weefselschade door de getriggerde immuunrespons

Immuunactivering (TLR2-dominant):

• Oppervlaktelipoproteïnen (OspA, OspC, OspE) → TLR2/6 activering (vroege immuunrespons, maar ook voor pathogenese, omdat ze overmatige ontstekingsreacties kunnen uitlokken)
• Peptidoglycanen → TLR2-activatie (leidt tot een sterke ontstekingsreactie en activering van het aangeboren en adaptieve immuunsysteem)
• Leidt tot massale NF-κB/MAPK activering (resulteert in de sterke afgifte van pro-inflammatoire cytokinen zoals TNF-α, IL-6 en IL-1β, die de ontstekingsreactie bij de ziekte van Lyme versterkt)
• Groot pro-inflammatoire cytokineproductie

Immuun invasie:

• Complementremming (OspE, OspF - Oppervlakte-eiwitten van de bacterie binden aan het regulerende eiwit factor H van het complementsysteem en voorkomen zo de activering van complement, dat anders de bacterie zou vernietigen.
  OspF lijkt een rol te spelen in de zelfbescherming tegen de eigen ziekteverwekker in teken: muizen geïmmuniseerd met OspF vertoonden een vermindering van spirocheten tot 90%. Bron: Gedeeltelijke vernietiging van Borrelia burgdorferi in teken die zich vastzetten op OspE- of OspF-geïmmuniseerde muizen)
• Antigene variatie (VlsE - variabele grote eiwitachtige sequentie Uitgedrukt - voorkomt herkenning door het immuunsysteem)
• Biofilmvorming (zelfgeproduceerd extracellulaire polymere stof voor zelfbescherming van de ziekteverwekker)
• Intracellulaire persistentie (mogelijk bij varianten in de vorm van spirocheten (groep gramnegatieve, spiraalvormige, anaerobe of facultatief anaerobe bacteriën, waaronder syfilis- en leptospiroseverwekkers) - verbergen zich in de geïnfecteerde cel en kunnen daar maanden en jaren zonder symptomen blijven)

Auto-immuniteit (post-infectieus):

• Kruisreactiviteit tussen OspA en menselijke eiwitten (bijv. LFA-1) - (moleculaire mimicry: leidt tot een autoimmunologisch in stand gehouden ontsteking, zelfs als de ziekteverwekker al geëlimineerd is.
  De sterke T-celrespons bij patiënten met een genetische predispositie gaat gepaard met een overmatige productie van ontstekingsbevorderende cytokinen (bijv. TNFα, IFNγ), die het ontstekingsproces in stand houdt)
• Epitoopverspreiding (Na een eerste immuunreactie tegen Borrelia-antigenen zoals OspA de aanhoudende ontsteking leidt tot weefselafbraak en het vrijkomen van lichaamseigen eiwitten.
  Deze worden vervolgens ook herkend en gepresenteerd door het immuunsysteem, waarbij de immuunrespons zich uitbreidt naar nieuwe, oorspronkelijk vreemde antigeen-onafhankelijke epitopen. Dit proces wordt gekenmerkt door het ontbreken van regulerende IL-10 wat kan leiden tot ongecontroleerde auto-immuniteit).
• Persisterende peptidoglycanen triggeren autoreactieve T-cellen (Bestanddelen van de bacteriële celwand van de ziekteverwekker kunnen zelfs na een succesvolle antibioticatherapie in weefsels zoals de lever of gewrichten achterblijven en het immuunsysteem blijven stimuleren. Ze beïnvloeden ook het energiemetabolisme van immuuncellen en bevorderen de productie van pro-inflammatoire eiwitten, wat op zijn beurt de auto-immuniteit verhoogt)

Conventionele vormen van therapie

NSAIDS

Niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) zijn geneesmiddelen die ontstekingen verminderen, pijn verzachten en koorts verlagen, maar in tegenstelling tot corticosteroïden zijn het geen steroïden.
In tegenstelling tot steroïden verhogen NSAID's het infectiepercentage niet.

Ze remmen niet-selectief de prostaglandine en tromboxaan producerende COX (cyclo-oxygenase)-1 en COX-2 enzymen.
Terwijl COX-1 altijd actief is (als het inactief of geremd is, veroorzaakt het bijvoorbeeld maagzweren, nierproblemen en een neiging tot bloeden), wordt COX-2 tijdens een ontsteking gestimuleerd.
Het blokkeren van COX-2 resulteert in de gewenste effecten, bv. vermindering van ontsteking en pijn, vermindering van koorts.

Omdat niet-selectieve NSAID's beide enzymen in gelijke mate remmen, hebben ze ook de bovengenoemde ongewenste (bij)werkingen.

NSAID's hebben alleen een symptomatisch effect. De ziekteverwekker is nog steeds aanwezig en actief, de ontstekingsmediatoren (pro-inflammatoire cytokinen) blijven ongehinderd geproduceerd worden en de kraakbeenerosie gaat onverminderd door.

De meest voorkomende werkzame bestanddelen van niet-selectieve NSAID's zijn

• Acetysalicylzuur
• Diclofenac
• Ibuprofen
• Indomethacine
• Ketoprofen
• Meloxicam
• Naproxen
• Piroxicam

De meest voorkomende selectieve werkzame stoffen van de (COX-2) remmers zijn

• Celecoxib
• Etoricoxib

Rofecoxib (vanwege een verhoogd risico op een hartaanval) en valdecoxib werden van de markt gehaald.

COX-2-selectieve NSAID's mogen niet worden gegeven aan patiënten met coronaire hartziekten (CHD) of na een hartaanval, omdat ze deze ziekten bevorderen.

DMARD

De DMARD-categorie omvat stoffen die niet alleen symptomen verlichten (zoals NSAID's), maar ook de progressie van de ziekte actief vertragen of stoppen en het immuunsysteem op de lange termijn.

Voorbeeld ARLA-patiënt - NSAID's en DMARD's

Patiënt: 42-jarige man met ARLA (knie-monartritis na Lyme)

Initieel:

• Naproxen 500 mg 2x daags
• Omeprazol 20 mg eenmaal daags (maagbescherming)

Pijn 7/10
Gewrichtsuitvloeiing 200 ml

Na 2 weken:

Pijn 4/10 (beter „welzijn“)
Gewrichtsuitvloed nog steeds 180 ml
Zwelling nauwelijks beter

Escalatie naar DMARD:

• + methotrexaat 15 mg/week

of

• + biologische geneesmiddelen (TNFi of JAKi)

Na 8-12 weken combinatietherapie:

Pijn 0-1/10
Gewrichtsuitvloeiing < 50 ml
Mobiliteit hersteld
Remissie bereikt!

Biologische geneesmiddelen

Biologische geneesmiddelen zijn biotechnologisch geproduceerde, grotere moleculen, gemodelleerd naar menselijke eiwitten, nucleïnezuren of antilichamen, die niet in tabletvorm kunnen worden toegediend vanwege voortijdige afbraak door maagzuur, maar alleen als subcutane injecties of infusen. Alleen JAK-remmers worden oraal ingenomen.
Ze kunnen een regulerend effect hebben op cytokinen, receptoren of immuuncellen. Insuline is ook een (in 1982 voor het eerst) biologisch geneesmiddel.

In ARLA-verband zijn ze onderverdeeld in vier hiërarchieën

1e keuze - TNF-α-remmers (TNFi) - Respons met 50-70% na 4-8 weken

• Adalimumab
• Infliximab
• Etanercept

2e keus - IL-6-remmers (IL-6i) - Respons met 50-60% na 4-12 weken

• Tocilizumab
• Sarilumab

Ook effectief bij TNFi-onresponders (~30-50% van de patiënten)

3e keuze - JAK-remmers (JAKi) - Respons al na 2-4 weken - nog in ontwikkeling
Ze blokkeren JAK1 (primair, sterk), JAK2 (secundair, zwak) en TYK2 (secundair, zwak), waardoor STAT3 niet kan worden gefosforyleerd en dus inactief blijft en IL-6-afhankelijke genen niet worden getranscribeerd. JAK3 wordt daarentegen niet geblokkeerd, wat positief is voor een verbeterde verdediging tegen infectie (bron - volledige tekst met kosten): Chronische Lyme-artritis. Klinisch en immunogenetisch onderscheid van reumatoïde artritis).

• Upadacitinib
• Baricitinib
• Tofacitinib

4e keuze - B-cel depletoren - Respons bij 40-50% - alleen voor TNFi + IL-6i + JAKi non-responders

• Rituximab

Huaier paddenstoel - een alternatief?

De Tanaka-onderzoek werpt licht op het effect van de actieve ingrediënten van Huaier, voornamelijk met betrekking tot kanker van alle oorsprong (met uitzondering van hersentumoren, omdat de grote moleculen van de actieve ingrediënten de bloed-hersenbarrière niet kunnen passeren).
Er is een aparte Bijdrage, ook met Doseringsinstructies En Bron van aanbod van de korrels gebruikt in het onderzoek met 32 % polysachariden.

Studies hebben aangetoond dat de werkzame bestanddelen van de Huaier paddenstoel een breed scala aan puur regulerende en programmatische eigenschappen hebben. Ze zijn in staat om verkeerd gerichte genen hun oorspronkelijke functies terug te geven en ze zelfs te herprogrammeren in de richting van een normale functie.

Genen kunnen aan- of uitgezet worden en up- of downgereguleerd. Alle omstandigheden die niet binnen het normale bereik vallen, resulteren in overeenkomstige overmatige of geremde reacties op signalen. De actieve ingrediënten van Huaier zijn in staat om selectief het individueel correcte regulerende gedrag te herstellen.

Er zijn mechanistische parallellen met ARLA, waardoor er vier kritieke moleculaire interventiepunten zijn waarop Huaier zijn effect kan uitoefenen in de pathogenese van ARLA:

Remming van de NF-κB-route (plasmamembraansignalering)

Bij postinfectieuze Lyme-artritis, na succesvolle antibiotische behandeling van de borrelia, is de zogenaamde hardnekkige peptidoglycanen, de celwandcomponenten van de dode borrelia, in de synoviale vloeistof en in het gewrichtsweefsel. Deze peptidoglycanen worden voortdurend herkend door het immuunsysteem, met name door de Toll-like Receptor 2 (TLR2), dat gelokaliseerd is op het oppervlak van macrofagen, dendritische cellen en andere aangeboren immuuncellen.

Wanneer TLR2 de hardnekkige peptidoglycanen herkent, wordt een signaalcascade in gang gezet die leidt tot de activering van de klassieke NF-κB signaleringsroute aanwijzingen. Dit gebeurt door het rekruteren van adaptoreiwitten zoals TIRAP En MijnD88 aan de geactiveerde TLR2-receptor.
Deze adaptoreiwitten rekruteren vervolgens een complex van kinases, waaronder de IKK-complex (Inhibitor of κB kinase), dat is het remmende eiwit IκBα gefosforyleerd en dus gelabeld voor proteasomale degradatie. Met de afbraak van IκBα wordt de Transcriptiefactor dimeer p50/p65 vrijkomt uit NF-κB en kan transloceren naar de celkern.

Zodra NF-κB in de celkern aanwezig is, bindt het zich aan κB DNA-bindingsplaatsen in de promotorregio's van pro-inflammatoire cytokinen en start de massale transcriptie ervan. Dit leidt tot de continue, aanhoudende productie van TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-8 en andere chemokines zoals MCP-1 En KC.
Bij ARLA-patiënten is dit proces niet zelflimiterend. Het gaat weken, maanden en jaren door zolang de peptidoglycanen aanwezig blijven. Dit is het centrale probleem: er is geen nieuwe infectie die bestreden moet worden, maar het immuunsysteem blijft vastzitten in een ontstekingsmodus.

Hoe Huaier dit proces kan onderbreken:

Huaier is rijk aan β-glucanen en anderen Polysachariden, die binden aan een andere receptor dan TLR2, namelijk de zogenaamde Dectine-1 receptor (Dectin-1 is een C-type lectine receptor, dat voornamelijk tot expressie komt op macrofagen en dendritische cellen). Wanneer de β-glucanen van Huaier binden aan Dectin-1, activeren ze ook NF-κB, maar via een alternatieve, minder ontstekingsbevorderende signaalroute.
In plaats van de klassieke TIRAP/MyD88-route Net als bij TLR2-signalering wordt signalering uitgevoerd door Syk-kinase En Kaart9, wat leidt tot een soort „gereguleerd“ NF-κB signaal.

Daarnaast werkt Huaier via miRNA-gemedieerd Mechanismen die leiden tot de reductie van NF-κB componenten zelf. Specifieke microRNA's die door Huaier worden geüpreguleerd (zoals miRNA-223, miRNA-146a en anderen), kan het mRNA van IKK-subeenheden en van RelA (de p65-subeenheid van NF-κB) direct afbreken. Dit betekent dat er minder NF-κB complex in de cellen aanwezig is dat geactiveerd kan worden, zelfs als er nog persisterende peptidoglycanen aanwezig zijn die TLR2 stimuleren.

Het praktische resultaat van deze dubbele interventie door Huaier is dat de continue NF-κB activatie door peptidoglycanen sterk afneemt. De productie van TNF-α daalt, de productie van IL-6 daalt en de productie van IL-1β daalt. Klinisch leidt dit tot een snelle afname van C-reactief proteïne (CRP), een door NF-κB geïnduceerd acuut-fase eiwit.
Met minder TNF-α en IL-6, die fungeren als chemokines, wordt de gewrichtsuitvloeiing ook sneller opgenomen omdat de rekrutering van leukocyten in het gewricht wordt verminderd. Patiënten melden een snelle afname van zwelling en pijn in de eerste 1-2 weken na de start met Huaier. Dit is consistent met NF-κB onderdrukking.

JAK/STAT modulatie (endosomale signalering + IL-6 feedback)

ARLA is de overproductie van Type I interferonen (interferon-α en interferon-β), dat bekend staat als „IFN versterkingslus“is gelabeld. Dit is niet de klassieke TLR2 signalering die we zojuist hebben besproken met NF-κB. In plaats daarvan gebeurt dit via een andere weg: de hardnekkige borrelia worden gesignaleerd door Macrofagen En dendritische cellen gefagocytiseerd. Als ze in het fagosoom worden opgenomen, worden ze herkend door endosomale Toll-like receptoren, met name TLR7, TLR8 En TLR9. Deze receptoren bevinden zich aan de binnenkant van endosomale/fagosomale blaasjes en herkennen Borrelia RNA en DNA.

Wanneer TLR7/8/9 gestimuleerd worden door bacteriële nucleïnezuren, rekruteren ze het adaptoreiwit MijnD88 en/of TRIF en leiden tot de activering van interferonregulerende factoren, met name IRF3 En IRF7. Deze IRF-transcriptiefactoren gaan vervolgens de kern binnen en initiëren de transcriptie van type I-interferongenen: aanvankelijk Interferon-β en dit wordt gevolgd door een secundaire golf van Interferon-α.

Zodra IFN-α en IFN-β vrijkomen in de synoviale vloeistof en het bloed, binden ze zich aan de interferon-α/β-receptor (IFNAR), die aanwezig is op vrijwel alle cellen, waaronder T-cellen, macrofagen En synoviale fibroblasten.
Binding aan IFNAR recruteert twee kinases naar de receptor: JAK1 En TYK2. Deze kinases fosforyleren vervolgens de STAT-eiwitten STAT1 En STAT2 (niet STAT3 in deze specifieke pathway). De gefosforyleerde STAT1/STAT2 samen met IRF9 een transcriptiefactorcomplex dat ISGF3 en gaat naar de celkern.

In de celkern bindt ISGF3 zich aan Interferon-gestimuleerde responselementen (ISRE's) in de promotorgebieden van Interferon-gestimuleerde genen (ISG's). Deze ISG's omvatten genen zoals OAS (2′,5′-oligoadenylaatsynthetase), MxA (Myxovirusresistentieproteïne A), PBR (proteïne kinase R) en vele andere. Deze genen worden massaal verhoogd en creëren een „antivirale toestand“ in de cellen. Dit is normaal en adaptief bij een echte virusinfectie, maar bij ARLA is het onaangepast omdat er geen actieve virusinfectie is. Het is een soort „vals alarm“.

Het probleem wordt verergerd door een feedbackmechanisme: de interferonproducerende cellen produceren meer interferon, wat nog sterkere IFNAR-signalering in andere cellen uitlokt, wat op zijn beurt leidt tot meer ISG-transcriptie, wat op zijn beurt de kans op meer IFN-productie vergroot. Dit is de „IFN versterkingslus„, wat kenmerkend is voor postinfectieuze ARLA. Deze lus werkt zichzelf in stand houdend: zelfs nadat alle levende borrelia zijn gedood, gaat deze route door omdat de dode bacteriën en hun nucleïnezuren nog steeds worden gefagocytoseerd.

Tegelijkertijd leidt deze type I IFN-status ook tot de activatie en expansie van T-cellen, met name Th1-cellen en later ook Th17-cellen. De Th17-cellen worden geactiveerd door een ander mechanisme: ze moeten IL-6 in combinatie met TGF-β. En IL-6 wordt ook geproduceerd door NF-κB, maar ook door de interferon-gestimuleerde genen. Er zijn dus verschillende routes die leiden tot IL-6.

Zodra IL-6 in significante hoeveelheden aanwezig is, gebeurt er iets interessants: IL-6 bindt zich aan zijn receptor (IL-6R) samen met een co-receptor genaamd gp130 op het oppervlak van T-cellen, synoviale fibroblasten en andere cellen. Deze binding rekruteert JAK1 en JAK2 naar de receptor. JAK1 en JAK2 fosforyleren vervolgens het STAT-eiwit STAT3. Door deze fosforylering wordt STAT3 geactiveerd en komt het in de celkern terecht, waar het bindt aan DNA-bindingsplaatsen en de transcriptie van IL-17 en de transcriptiefactor RORγt initieert.

Dit leidt tot een enorme expansie van Th17-cellen, die op hun beurt meer IL-17 produceren. IL-17 is zeer ontstekingsbevorderend en werkt in op synoviale fibroblasten (zogenaamde FLS - fibroblast-achtige synoviocyten) om nog meer IL-6 te produceren. Dit creëert een tweede feedbacksysteem: IL-6 → Th17-expansie → IL-17-productie → meer IL-6 van FLS → nog meer Th17 → nog meer IL-17. Net als bij de IFN-versterkingslus is dit zelf-perpetuerend en geeft het ARLA zijn chronische, moeilijk te controleren karakter.

Hoe Huaier dit proces kan onderbreken:

Huaier grijpt in op deze JAK/STAT-route op een fundamenteler niveau dan het rechtstreeks blokkeren van JAK1 of JAK2 (omdat het JAK-remmers zoals Upadacitinib doen). In plaats daarvan werkt Huaier via miRNA-gemedieerde transcriptionele regulatie. Specifieke microRNA's die door Huaier polysacchariden worden geüpreguleerd, vernietigen of breken zelf het mRNA van JAK-eiwitten af.

Dit gebeurt via een elegant reguleringsmechanisme: wanneer Huaier polysacchariden zich binden aan Dectin-1 en de cel stimuleren met signalen, wordt niet alleen één signaleringsroute geactiveerd, maar worden ook miRNA-verwerkende enzymen opgevoerd. Dit leidt tot de biogenese van verschillende canonieke en niet-canonieke miRNAs. Sommige van deze miRNA's, zoals miR-223, miR-146a En miR-34a, hebben bindingsplaatsen in de 3′-untranslated regio (3′-UTR) van JAK1, JAK2 En STAT3-mRNA.
Als deze miRNA's hybridiseren met deze sequenties, labelen ze het mRNA voor RNA-interferentieafbraak door het RISC-complex (RNA Geïnduceerd Silencing Complex). Het resultaat is dat het mRNA wordt afgebroken en deze eiwitten niet meer zo efficiënt worden geproduceerd.

Binnen een paar dagen tot een week na blootstelling aan Huaier, waren de cellen simpelweg minder JAK1-, JAK2- En STAT3-eiwit. Dit is fundamenteler dan alleen het blokkeren van kinaseactiviteit. Het betekent dat zelfs wanneer de receptor wordt geactiveerd en probeert het JAK te fosforyleren, er minder JAK moleculen zijn om te fosforyleren. De Reactie op JAK-afhankelijke cytokinesignalering is daarom sterk verminderd.

Deze vermindering in JAK-expressie onderbreekt de type I IFN amplificatielus. Zelfs als TLR7/8/9 blijven proberen interferon te produceren, hebben de cellen die IFN-α/β produceren minder JAK1/TYK2, waardoor STAT1/STAT2 minder efficiënt gefosforyleerd kan worden. Dit leidt tot minder ISGF3 activatie, minder ISG transcriptie en dus minder „antivirale toestand“.

Tegelijkertijd onderbreekt de vermindering van JAK1 en JAK2 ook de IL-6 feedbacklus. Zelfs als IL-6 aanwezig is en bindt aan IL-6R op T-cellen, is er minder JAK1 en JAK2 om te fosforyleren, waardoor STAT3 minder gefosforyleerd wordt. Met minder actieve STAT3 wordt er minder RORγt en IL-17 geproduceerd, waardoor Th17-cellen zich niet zo agressief uitbreiden. Dit betekent minder IL-17 productie, minder stimulatie van FLS om IL-6 te produceren, en de lus is verbroken.

In laboratoriumtermen zien we dit als een Afname van IFN-γ-niveaus (marker voor Th1-activiteit, die ook verhoogd is met type I IFN), Afname van IL-6 niveaus (marker voor het IL-6 feedbacksysteem) en Afname van IL-17 niveaus (marker voor Th17). Dit gebeurt langzamer dan NF-κB onderdrukking (die binnen enkele dagen optreedt) - het duurt ongeveer 2-4 weken voordat de miRNA-gebaseerde effecten volledig tot uiting komen, maar als dat eenmaal gebeurt, zijn ze duurzamer.

Vergelijking: JAK1i (zoals upadacitinib) vs Huaier:

A JAK1-remmer zoals Upadacitinib (handelsnaam Rinvoq) werkt via een heel ander mechanisme dan Huaier, hoewel beide uiteindelijk de JAK/STAT-signaleringsroutes moduleren. Upadacitinib is een kleine molecule die direct kan worden toegediend aan de patiënt. ATP-bindende zak de JAK1-kinase en blokkeert ze fysiek. Het is een soort „mechanische remmer“.
Wanneer JAK1 wordt geblokkeerd, kan het niet langer het aminozuur tyrosine op STAT-eiwitten fosforyleren, ongeacht hoe hard de receptor probeert JAK te activeren. Het effect is snel: zodra upadacitinib is opgenomen in de bloedbaan en de cellen bereikt, wordt JAK1 geremd. Dit is de reden waarom JAK-remmers een snelle start hebben, meestal 2-4 weken tot merkbare klinische verbeteringen.

Deze directe blokkade heeft echter ook nadelen. JAK1-remmers remmen niet alleen JAK1, maar ook andere JAK-kinasen in verschillende mate, afhankelijk van hun selectiviteit. Zelfs de „JAK1-selectieve“ remmers remmen JAK2 en TYK2 tot op zekere hoogte. Dit leidt tot Bijwerkingen, vooral verhoogd risico voor Herpes zoster (gordelroos) omdat de blokkade van JAK3 de T-celproliferatie en daarmee de controle van latente virussen zoals Varicella zoster verzwakt. Over het geheel genomen leidt de blokkade van JAK2 tot Activering van trombo-embolie in plaats van remming (vooral baricitinib, dat JAK2 sterker blokkeert).

Huaier werkt op een heel ander niveau. Het blokkeert het JAK eiwit niet rechtstreeks. In plaats daarvan verlaagd het de hoeveelheid JAK-eiwit, dat de cel überhaupt produceert. Dit gebeurt door miRNA-gemedieerde afbraak van het JAK-mRNA. Het voordeel is dat dit mechanisme subtieler en mogelijk fysiologischer is. De cellen verlagen gewoon de hoeveelheid JAK die ze produceren in plaats van een medicijn dat het eiwit met geweld blokkeert. Het nadeel is dat dit proces langzamer verloopt. Het duurt enkele dagen tot een week voordat miRNA's in voldoende hoeveelheden zijn geüpreguleerd, en dan duurt het nog enkele dagen voordat er genoeg JAK mRNA is afgebroken om het JAK eiwitniveau merkbaar te laten dalen. Dit is de reden waarom Huaier een langzamer begin heeft, waarschijnlijk 4-8 weken tot merkbare effecten op JAK/STAT-afhankelijke processen.

Een ander belangrijk verschil is de omkeerbaarheid. Wanneer een patiënt stopt met upadacitinib, is de JAK-blokkade binnen 24-48 uur voorbij, omdat de halfwaardetijd van upadacitinib kort is. JAK1 wordt weer actief en kan STAT fosforyleren. Dit is handig als een patiënt last heeft van infecties en de medicatie moet pauzeren, maar het betekent ook dat een constante dagelijkse inname nodig is. Huaier heeft mogelijk een langduriger effect omdat de miRNA-gebaseerde regulatie langer duurt. De miRNA's zelf hebben een langere halfwaardetijd dan kleine moleculen, en het herstel van JAK-eiwitten duurt langer wanneer de blootstelling aan Huaier stopt.

Een nog subtieler verschil zit in de specificiteit. Upadacitinib is JAK1-selectief, wat betekent dat het JAK1 sterk blokkeert, JAK2 zwak blokkeert en JAK3 nauwelijks blokkeert. Dit is in feite het doel van JAK1-selectiviteit, namelijk voorkomen dat JAK3 wordt geblokkeerd om de T-celfuncties beter te behouden.
Huaier vermindert waarschijnlijk JAK1, JAK2 en mogelijk TYK2 meer of minder evenredig, afhankelijk van welke miRNA's zijn geüpreguleerd. Dit zou kunnen betekenen dat Huaier een bredere JAK-suppressie wat goed zou kunnen zijn voor zaken als type I IFN signalering (waarvoor TYK2 nodig is), maar mogelijk ook leidt tot meer JAK2 effecten (trombo-embolie risico theoretisch).

PI3K/AKT-activatie (mitochondriaal herstel + Treg-ondersteuning)

Een derde groot probleem bij ARLA is niet alleen de aanhoudende productie van ontstekingsbevorderende cytokinen, maar ook de afbraak van de systemen die deze ontsteking normaal gesproken zouden beperken. Het belangrijkste systeem dat ontstekingen onder controle houdt, is de populatie van regulerende T-cellen (Tregs), in het bijzonder CD4+CD25+Foxp3+ Tregs.

Bij gezonde mensen vormen Tregs een integraal onderdeel van het immuunsysteem en werken ze door de productie van ontstekingsremmende cytokinen zoals IL-10 En TGF-β, en door direct cel-tot-celcontact, om pro-inflammatoire T-cellen te activeren (Effector T-cellen) worden onderdrukt.
Tregs zijn metabolisch zeer actief en vertrouwen op oxidatieve fosforylering in hun Mitochondriën Dit betekent dat ze functionerende mitochondriën nodig hebben en een constante aanvoer van ATP. Ze hebben ook het vermogen nodig om eiwitten te synthetiseren, in het bijzonder om de Transcriptie Regelgeving Foxp3-eiwit en de onderdrukkende cytokines IL-10 en TGF-β.

Er zijn verschillende dingen misgegaan bij ARLA-patiënten. Ten eerste, door de continue TLR2- en TLR7/8-stimulatie is de Mitochondriën chronisch gestrest. De continue productie van ROS (reactieve zuurstofspecies) door de geactiveerde ontstekingscellen oxideert de binnenste mitochondriale membraan en beschadigt complexen in de elektronentransportketen. Mitochondriaal DNA kan worden geoxideerd, wat leidt tot defecte transcriptie. De mitochondriën kunnen eenvoudigweg niet genoeg ATP produceren om alle cellen in een chronische ontstekingsfase van energie te voorzien.

Ten tweede, door de chronisch ER stress situatie (omdat ontstekingscellen voortdurend grote hoeveelheden cytokinen produceren en de Eiwitvouwcapaciteit van de endoplasmatisch reticulum wordt overweldigd), de Eiwitsynthesecapaciteit van de cellen wordt globaal verminderd.
Ribosomen zijn het instrument voor eiwitproductie en wanneer het ER onder stress staat, staan de ribosomen ook onder stress. Als gevolg daarvan kunnen belangrijke eiwitten zoals Foxp3, IL-10 en TGF-β niet optimaal geproduceerd worden.

Ten derde zijn door al deze stofwisselingsproblemen Tregs eenvoudig disfunctioneel. Hoewel Tregs nog steeds gedetecteerd kunnen worden (ze zijn vaak zelfs in aantal toegenomen), is hun vermogen om een onderdrukkend effect te hebben sterk verminderd. Ze kunnen niet voldoende IL-10 produceren. Tregs zijn daarom niet in staat om Th17- en Th1-cellen adequaat te onderdrukken. Met minder IL-10 in de omgeving kan het ontstekingsremmende „afremmen“ van het immuunsysteem niet plaatsvinden, en de Pro-inflammatoire „versnelling“ blijft geactiveerd.

Hoe Huaier dit proces activeert/herstelt:

Huaier pakt dit probleem aan via de PI3K/AKT signaleringspad aan. Wanneer Huaier polysachariden binden aan de Dectin-1 receptor, activeren ze niet alleen NF-κB en interferon pathways, maar ook PI3K (phosphoinositide 3-kinase). PI3K katalyseert de fosforylering van fosfatidylinositol-(4,5)-bisfosfaat (PIP2) naar fosfatidylinositol-(3,4,5)-trisfosfaat (PIP3). PIP3 is een „tweede boodschapper“ - een intracellulaire signaalmolecule die andere eiwitten aantrekt.

Het eiwit dat wordt aangetrokken door PIP3 is ACT (ook wel proteïnekinase B genoemd). AKT wordt geproduceerd door 3-fosfoinositide-afhankelijk proteïnekinase 1 (PDK1) wordt gefosforyleerd en geactiveerd. Eenmaal geactiveerd is AKT een „meester-regulator“ van veel cellulaire processen. In de context van ARLA zijn twee functies van AKT bijzonder belangrijk:

Ten eerste, AKT activeert mTOR (Mechanistic Target Of Rapamycin), een groot eiwitcomplex dat de mRNA translatie en ribosoom biogenese controleert.
Als AKT mTOR activeert, gebeuren er twee dingen: (1) mTOR fosforyleert S6K (ribosomaal S6 kinase), dat S6 eiwitten in ribosomen fosforyleert, wat leidt tot een toename in translatie-efficiëntie. (2) mTOR fosforyleert ook 4E-BP1 (4E-Binding Protein 1), dat de binding van 4E-BP1 aan eIF4E en verhoogt daarmee de translatie van eIF4E-afhankelijke mRNA's.
Het nettoresultaat is dat de cel meer eiwitten kan produceren in minder tijd. Voor Tregs betekent dit dat ze nu optimaal IL-10 en Foxp3 kunnen produceren, de eiwitten die ze nodig hebben, om een onderdrukkend effect te hebben.

Ten tweede, AKT activeert de biogenese van nieuwe mitochondriën. Dit komt deels door de activering van het PGC1α gen door AKT.
PGC1α is een zogenaamde „master regulator“ van de mitochondriale biogenese. Het is een co-activator die samenwerkt met verschillende transcriptiefactoren om de genen te activeren die coderen voor mitochondriale eiwitten.
Met actieve PGC1α nieuwe mitochondriën worden aangemaakt in de cellen. Gedurende meerdere weken betekent dit dat de Tregs hun mitochondriale populaties kunnen vernieuwen, oude, beschadigde mitochondriën worden vervangen door nieuwe, functionele en de vermogen van de Tregs om ATP te produceren wordt hersteld.

Met een verbeterde mitochondriale functie en een betere eiwitsynthese krijgen Tregs weer het vermogen om effectief te werken. Ze kunnen weer aanzienlijke hoeveelheden IL-10 produceren. Met IL-10 in de synoviale vloeistof kunnen Th17-cellen worden onderdrukt, Th1-cellen worden geremd en de chronische auto-immuniteit worden opgelost.

Dit is een langzaam proces, biogenese van nieuwe mitochondriën duurt weken, maar wel duurzaam. Terwijl NF-κB onderdrukking door Huaier snel werkt (dagen) en JAK/STAT modulatie werkt op de middellange termijn (weken), is de PI3K/AKT-activatie een lange interventie, die niets zal veranderen aan de fundamentele herstelt de metabolische voorwaarden voor immuuntolerantie.

Specifieke effecten met ARLA:

Bij een ARLA-patiënt in de basale toestand vóór de Huaier-therapie zijn er verschillende pathologische kenmerken. Ten eerste worden de mitochondriën in de synoviale cellen, macrofagen en T-cellen chronisch aangetast. De elektronentransportketen functioneert niet optimaal en de ATP-synthese is verminderd. Dit kan worden aangetoond met metabolische tests zoals Zeepaard analyses (die de werkelijke ATP-productie meten). ARLA-patiënten hadden lagere OXPHOS-snelheden dan controlepersonen.

Ten tweede zijn de regulerende T-cellen (Tregs) talrijk. Ze kunnen worden geïdentificeerd door middel van Flowcytometrie door te kijken naar CD4+CD25+Foxp3+ markers. ARLA-patiënten hebben vaak een verhoogd absoluut aantal Tregs, soms zelfs hoger dan bij gezonde personen. Je zou verwachten dat meer Tregs zouden leiden tot betere onderdrukking, maar het tegenovergestelde is het geval omdat deze Tregs disfunctioneel zijn. Ze produceren minder IL-10 per cel, hun suppressieve activiteit is laag en daardoor kunnen ze autoreactieve T cellen niet effectief onder controle houden.

Ten derde is de verhouding IL-10/IFN-γ zeer onevenwichtig. Bij gezonde mensen is IL-10 meestal minstens zo hoog als IFN-γ, zo niet hoger. Bij ARLA-patiënten is IFN-γ sterk verhoogd (honderden keren hoger in synoviale vloeistof dan bij gezonde mensen) en IL-10 is laag. Deze onbalans is waarschijnlijk een van de beste biologische markers van de ernst van ARLA.

Ten vierde zijn de auto-antilichaamtiters verhoogd. Deze kunnen Anti-OspA antilichamen (tegen het Borrelia-antigeen, maar de reactie houdt aan), antilichamen tegen lichaamseigen kraakbeeneiwitten zoals Type II collageen En Aggrecan, soms ook de Reumafactor En Anti-CCP antilichamen.

Na het starten van de Huaier therapie met 20 g/dag en enkele weken tot maanden, zien we de volgende veranderingen:

De mitochondriale ademhaling normaliseert. Dit kan worden gemeten door middel van zeepaardjesanalyse. De Basale ademhaling en de ATP productiesnelheid stijgen naar normale waarden. Dit is meetbaar en reproduceerbaar. Het mechanisme is PI3K/AKT-gemedieerde mitochondriale biogenese door PGC1α inductie, zoals hierboven beschreven.

De Tregs worden functioneel. Dit is subtieler om te meten, maar er zijn verschillende routes: IL-10 productie per Treg neemt toe (kan worden gemeten door intracellulaire cytokine kleuring en flowcytometrie). Foxp3-expressie neemt toe (meer Foxp3-eiwit per cel). De onderdrukkende functie in vitro kan worden gemeten met onderdrukkingstests. Wanneer Tregs van ARLA-patiënten worden gekweekt met autoreactieve T-cellen, onderdrukken de Tregs de T-celproliferatie beter na Huaier-therapie.

De IL-10/IFN-γ-ratio normaliseert dramatisch. Het IFN-γ niveau daalt vaak met 50-70% en het IL-10 niveau stijgt met 100-200%. Dit leidt tot een ratio die er weer normaal uitziet, niet langer een pathologische 1:100 ratio, maar dichter bij 1:1 of zelfs IL-10 dominant.

De Afnemende auto-antilichaamtiters. Dit duurt langer, vaak 8-12 weken, maar de titers dalen consistent. Anti-OspA daalt als eerste, antilichamen tegen lichaamseigen kraakbeeneiwitten dalen later. Dit is een teken dat de B-celrespons afneemt door een genormaliseerde T-celcontrole (Tregs remmen de B-celrespons).

De Gewrichtsuitvloeiing is verminderd. Dit is het meest zichtbare teken en kan worden gemeten door klinisch onderzoek, omtrekmeting of echografie. Met meer IL-10 en minder TNF-α/IL-6 wordt de chemotaxis van leukocyten in het gewricht verminderd en wordt de bestaande effusie opnieuw geabsorbeerd. Een effusie van 200-300 mL kan afnemen tot 50-100 mL of volledig verdwijnen.

De de klinische symptomen verbeteren dienovereenkomstigDe pijn neemt af, de mobiliteit neemt toe en patiënten kunnen hun gewrichten weer gebruiken. De levenskwaliteit verbetert drastisch. Veel ARLA-patiënten beschrijven dat ze voor het eerst in jaren weer normale dagelijkse activiteiten kunnen doen (traplopen, boodschappen doen, sporten).

Ribosomale homeostase (belangrijkste bevinding van Tanaka)

Het vierde interventiepunt is subtiel maar mogelijk cruciaal, gebaseerd op de Tanaka-studies over ribosomale disfunctie. Dit is de hypothese: in ARLA leidt chronische, aanhoudende TLR2- en TLR7/8-signalering tot chronische ER-stress. Het endoplasmatisch reticulum (ER) moet voortdurend grote hoeveelheden nieuwe cytokinen en chemokinen opvouwen en afgeven, waardoor de proteostatasesystemen voortdurend overbelast raken.

Wanneer het ER onder chronische stress staat, reageert de cel met de zogenaamde „unfolded protein response“ (UPR). De UPR is een overlevingsmechanisme, maar als het chronisch wordt geactiveerd, kan het problematisch worden.
Een onderdeel van de UPR is de fosforylering van eIF2α (eukaryotische initiatiefactor 2 alfa) door HRI (Heme-Regulated Inhibitor Kinase) of andere kinases. Wanneer eIF2α gefosforyleerd is, wordt de globale snelheid van de eiwitsynthese verlaagd. Dit is adaptief omdat de cel niet meer eiwitten zou moeten vouwen als het ER al overbelast is.

Wanneer de Eiwitsynthese over het algemeen verminderd is, worden de eiwitten die normaal gesproken continu geproduceerd moeten worden om immuuntolerantie te behouden ook niet optimaal geproduceerd. Dit zijn onder andere IL-10, TGF-β en Foxp3. Dit zijn relatief grote en structureel complexe eiwitten die een speciale ribosomale kwaliteit nodig hebben om optimaal gevouwen te worden.

Daarnaast kunnen de ribosomen zelf beschadigd raken onder ER-stress. De grote ribosomale subeenheden (60S) en kleine ribosomale subeenheden (40S) hebben een complexe structuur en samenstelling.
Wanneer het ER onder druk staat en de cel te veel verkeerd gevouwen eiwitten produceert, kunnen verkeerd gevouwen eiwitten interageren met ribosomale eiwitten en deze beschadigen, wat op zijn beurt leidt tot abnormale ribosomale RNA-structuren, zoals Tanaka beschreef in zijn mRNA-vaccinatiestudie.

Als de ribosomen structureel beschadigd zijn, kunnen ze nog wel functioneren, maar niet optimaal. Dit kan resulteren in

• Vertaalfouten
• inefficiënte eiwitsynthese
• defecte eiwitten, vooral structureel complexe eiwitten zoals IL-10

Hierdoor werkt het probleem zichzelf in de hand: slechte ribosomen → slechte IL-10 synthese → minder IL-10 in de omgeving → minder immuuntolerantie → meer ontstekingen.

Hoe Huaier dit proces herstelt:

Huaier behandelt ribosomale homeostase door miRNA-gemedieerde regulatie. Tanaka beschreef dat Huaier door de upregulatie van specifieke miRNA's de ribosomaal RNA samenstelling en structuur genormaliseerd. Dit werkt via de volgende mechanismen:

Ten eerste induceert Huaier specifieke miRNA's die de expressie remmen van eiwitten die betrokken zijn bij het disfunctioneren van ribosomen. Zo kunnen miRNA's de expressie verminderen van eiwitten die verkeerd gevouwen eiwitten ophopen in de ribosomen.

Ten tweede, Huaier activeert autofagie en het proteasoom, om beschadigde ribosomale eiwitten en oude ribosomen af te breken. Dit gebeurt gedeeltelijk door miRNA-regulatie van autofagiegenen. Bij geactiveerde autofagie worden oude, beschadigde ribosomen uit de cellen verwijderd.

Ten derde, de PI3K/AKT activering door Huaier (die we bespraken in het laatste punt) Activeert mTOR, wat niet alleen de translatie stimuleert, maar ook de biogenese van nieuwe ribosomen. Dit betekent dat oude ribosomen worden verwijderd door autofagie, nieuwe, functionele ribosomen door mTOR-afhankelijke rRNA-synthese en expressie van ribosomale eiwitten worden geproduceerd.

Het resultaat na enkele weken is een Normalisatie van de ribosomenpopulatie. De cellen hebben nu functionele ribosomen met de juiste structuur. Dit betekent dat IL-10, TGF-β en Foxp3 weer optimaal gesynthetiseerd kunnen worden. De Eiwitten, die worden geproduceerd zijn Structureel correct en functioneel effectief.

Dit is Huaiers meest subtiele en waarschijnlijk langzaamste ingreep. Het duurt 4-8 weken of langer om de ribosomale kwaliteit volledig te herstellen. Dit is fundamenteel omdat het het vermogen van de cellen herstelt om juist die eiwitten te produceren die nodig zijn voor immuuntolerantie.

Mechanistische vergelijking van Huaier met biologische geneesmiddelen

Aspect	TNFi	IL-6i	JAK1i	HUAIER
NF-κB geblokkeerd	Indirect (↓TNF)	Indirect (↓IL-6)	Indirect (↓JAK1)	Direct (onderdrukking van NF-κB)
JAK/STAT geblokkeerd	Geen	Gedeeltelijk (IL-6-route)	JA (zeer sterk)	JA (via miRNA, zwakker)
PI3K/AKT geactiveerd	Geen	Geen	Geen	JA (STERK!)
Ribosomale kwaliteit	Geen	Geen	Geen	JA (miRNA-regulatie)
Treg-ondersteuning	Zwak	Zwak	Zwak (JAK3 niet geblokkeerd)	STARK (via PI3K/AKT + ribosomen)
IL-10 toename	Minimaal	Minimaal	Laag	STARK (via ribosomen + Treg-ondersteuning)
Begin	4-8 Wo	4-12 Wo	2-4 Wo	4-8 Wo (geschat)
Risico op infectie	Verhoogd	Matig	Matig	LAAG (geen immunosuppressie!)

Aanbevolen dosering voor ARLA in een vergevorderd stadium

ARLA in vergevorderd stadium met aantasting van meerdere organen komt in ernst en systemische belasting overeen met de ernstigste gevallen van kanker:

• Chronische multi-orgaan ontsteking
• Auto-immuuncomponent
• Meerdere zichzelf versterkende feedbacklussen
• Mitochondriale disfunctie
• Ribosomale schade

Voorstel voor ARLA-dosering

Aanbeveling: 50-60g/dag
Verdeeld in 3 ontvangsten, elk 8 uur uit elkaar
Zoals bij alle preparaten is de concentratie van actieve ingrediënten essentieel voor het beoogde effect. Omdat de werkzame stoffen in de loop van de tijd min of meer snel door het lichaam worden afgebroken, is het essentieel om het tijdsinterval tussen de doses nauwkeurig aan te houden om gedurende de hele dag een constant niveau van werkzame stoffen te behouden!

Waarom 50-60 g/d in plaats van bijvoorbeeld 40 g/d:

1. Ernst: Multi-orgaanbetrokkenheid komt overeen met stadium IV kanker in de Tanaka-studie
2. Meerdere werkingsmechanismenAlle 4 mechanismen moeten tegelijkertijd worden aangepakt
3. DosisafhankelijkheidTanaka toont duidelijke dosisafhankelijkheid zonder toxiciteit
4. TijdsfactorHogere doses kunnen een sneller begin mogelijk maken

Doseringsschema (suggestie):

• Fase 1 (weken 1-4)
  60g/dag (verdeeld in 3x20g)
  Focus: NF-κB onderdrukking, start van JAK/STAT modulatie
  Kosten / maand (ongeveer) 568,- Euro
• Fase 2 (weken 5-12)
  50g/dag (3×16-17g)
  Focus: JAK/STAT-effecten volledig vastgesteld, PI3K/AKT-activering
  Kosten / maand (ongeveer) 473,- Euro
• Fase 3 (maanden 4-6)
  40g/dag (3x13g)
  Behoud, ribosomaal herstel
  Kosten / maand (ongeveer) 379,- Euro
• Behoud op lange termijn
  20-30g/dag (3x 7 ... 3x 10g)
  Kosten / maand (ongeveer) 189 ... 284,- euro

Andere relevante artikelen over het toepassingsgebied van de Huaier paddenstoel

• Grondbeginselen en kankertherapie -> https://csiag.de/huaier-pilz-in-der-krebstherapie/
• Chronische ziekten -> https://csiag.de/huaier-pilz-bei-chronischen-erkrankungen/