Lyme-kór - Huaier megközelítés az ARLA betegek számára (Antibiotikum-rezisztens Lyme-artritisz)

Olvasási idő 17 percek

Frissítve - február 2, 2026

A Lyme-kórt a következők okozzák Borrelia burgdorferi, egy spirál alakú baktérium, amely képes Lyme borreliosis (más néven Lyme-kór).

Azon kevés kórokozók egyike, amelyek tudományosan annyira lenyűgözőek, ugyanakkor az immunológia és a klinikai gyakorlat szempontjából a legnehezebb bakteriális fertőzések közé tartoznak:

• Szokatlan genetika: Lineáris kromoszóma és komplex plazmidrendszer
• Az immuninvázió mestere: VlsE antigén variáció, komplement gátlás, biofilm
• Több szervet érintő kórokozók: Szinte minden szervrendszert érinthet
• Kitartás specialista: Éveken át tartó krónikus fertőzéseket okozhat
• TLR2 dominancia: Tömeges gyulladást vált ki (több mint a Toll-szerű receptor 4)
• Autoimmun potenciál: Fertőzés utáni autoimmunitáshoz vezet (ARLA)

A legtöbb Lyme-artritiszben szenvedő ember antibiotikumos kezelés után meggyógyul. Azonban körülbelül 10% nem reagál erre a kezelésre, és kialakul az úgynevezett Lyme-artritisz. antibiotikum-rezisztens Lyme arthritis (ARLA).

Ezek a 10% a következőkre oszlanak

• 50% spontán remisszióval (a betegség tüneteinek átmeneti vagy tartós elmúlása) x év alatt
• 30% és DMARD (Betegség-módosító antirheumatikus gyógyszerek) / Biológiai készítmények (meghatározott célstruktúrák ellen hatnak az immunrendszer)
• 20% krónikus és terápiarezisztens

Először a patogenezist (a betegség okát), a hagyományos terápiás lehetőségeket, majd a Huaier gomba hatóanyagaival történő terápiás megközelítést ismertetjük.

Patogenezis

Közvetlen invázió:

• Kollagén/dekorin kötődés a DbpA/B-n keresztül - (lehetővé teszi a kórokozó számára a kollagénben gazdag struktúrákhoz való kapcsolódást, ami fontos a gazdaszervezet tényleges inváziójához és a kórokozó kolonizációjához a gazdaszervezetben).
• Fibronectin kötődés a BBK32-n keresztül - (lehetővé teszi a kórokozó kötőerejének dinamikus erősítését a polimerizált fibronectin képződésén keresztül a mechanikai terhelés függvényében (pl. a véráramban): minél nagyobb, annál erősebb).
• Közvetett szövetkárosodás a kiváltott immunválasz miatt

Immunrendszer kiváltása (TLR2-domináns):

• Felszíni lipoproteinek (OspA, OspC, OspE) → TLR2/6 aktiváció (korai immunválasz, de a patogenezis szempontjából is, mivel túlzott gyulladásos reakciókat válthatnak ki)
• Peptidoglikánok → TLR2 aktiváció (erős gyulladásos válaszreakcióhoz és a veleszületett és adaptív immunrendszer aktiválásához vezet)
• Hatalmas NF-κB/MAPK aktiváció (az erős felszabadulást eredményez proinflammatorikus citokinek mint a TNF-α, IL-6 és IL-1β, ami fokozza a Lyme-kór gyulladásos reakcióját)
• Masszív pro-inflammatorikus citokintermelés

Immuninvázió:

• Komplement gátlás (OspE, OspF - A baktérium felszíni fehérjéi kötődnek a komplementrendszer H faktor szabályozó fehérjéjéhez, és így megakadályozzák a komplement aktiválódását, amely egyébként elpusztítaná a baktériumot.
  Úgy tűnik, hogy az OspF szerepet játszik a kullancsok saját kórokozójával szembeni önvédelemben: az OspF-fel immunizált egereknél a spirochéták száma akár 90%-vel csökkent. Forrás: B: A Borrelia burgdorferi részleges elpusztulása az OspE- vagy OspF-immunizált egereken megtapadt kullancsokban)
• Antigénvariáció (VlsE - változó fő fehérje-szerű szekvencia Kifejezett - megakadályozza az immunrendszer általi felismerést)
• Biofilm képződés (saját gyártású extracelluláris polimer anyag a kórokozó önvédelme érdekében)
• Intracelluláris perzisztencia (lehetséges spirochéta-formájú változatokban (gram-negatív, spirális, anaerob vagy fakultatívan anaerob baktériumok csoportja, beleértve a szifilisz és a leptospirózis kórokozóit) - a fertőzött sejtben rejtőznek, és ott maradhatnak tünetek nélkül hónapokig és évekig).

Autoimmunitás (fertőzés utáni):

• Keresztreaktivitás az OspA és a humán fehérjék (pl. LFA-1) között - (molekuláris mimikri: autoimmunológiailag fenntartott gyulladáshoz vezet, még akkor is, ha a kórokozót már eltávolították.
  A genetikailag hajlamos betegek erős T-sejtválasza a pro-inflammatorikus citokinek túlzott termelésével jár együtt (pl. TNFα, IFNγ), amely fenntartja a gyulladásos folyamatot)
• Epitóp terjedése (A Borrelia-antigénekkel szembeni kezdeti immunreakciót követően, mint például a OspA a tartós gyulladás a szövetek bomlásához és a szervezet saját fehérjéinek felszabadulásához vezet.
  Ezeket aztán az immunrendszer szintén felismeri és bemutatja, aminek következtében az immunválasz új, eredetileg idegen antigéntől független epitópokra is kiterjed. Ezt a folyamatot a regulációs IL-10 ami kontrollálatlan autoimmunitáshoz vezethet).
• A perzisztens peptidoglikánok autoreaktív T-sejteket váltanak ki (A kórokozó bakteriális sejtfalának összetevői a sikeres antibiotikum-terápia után is megmaradhatnak a szövetekben, például a májban vagy az ízületekben, és továbbra is stimulálhatják az immunrendszert. Emellett befolyásolják az immunsejtek energiaanyagcseréjét és elősegítik a gyulladáskeltő fehérjék termelését, ami viszont fokozza az autoimmunitást)

A terápia hagyományos formái

NSAIDS

A nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) olyan gyógyszerek, amelyek csökkentik a gyulladást, enyhítik a fájdalmat és mérséklik a lázat, de a kortikoszteroidokkal ellentétben nem szteroidok.
A szteroidokkal ellentétben a NSAID-ok nem növelik a fertőzések arányát.

Nem szelektíven gátolják a prosztaglandin és tromboxán termelő COX (ciklooxigenáz)-1 és COX-2 enzimeket.
Míg a COX-1 mindig aktív (ha inaktív vagy gátolt, akkor például gyomorfekélyt, veseproblémákat és vérzésre való hajlamot okoz), addig a COX-2 gyulladás során felszabályozódik.
A COX-2 blokkolása a kívánt hatást eredményezi, pl. a gyulladás és a fájdalom csökkenését, a láz csökkenését.

Mivel a nem szelektív NSAID-ok mindkét enzimet egyformán gátolják, a fent említett nemkívánatos (mellékhatásokkal) is rendelkeznek.

A NSAID-oknak csak tüneti hatásuk van.. A kórokozó továbbra is jelen van és aktív, a gyulladásos mediátorok (pro-inflammatorikus citokinek) továbbra is akadálytalanul termelődnek, és a porcleválás változatlanul folytatódik.

A nem szelektív NSAID-ok leggyakoribb hatóanyagai a következők

• Acetiszalicilsav
• Diclofenac
• Ibuprofen
• Indometacin
• Ketoprofen
• Meloxicam
• Naproxen
• Piroxikám

A (COX-2) gátlók leggyakoribb szelektív hatóanyagai a következők

• Celecoxib
• Etoricoxib

A rofecoxibot (a szívroham fokozott kockázata miatt) és a valdecoxibot kivonták a forgalomból.

A COX-2-szelektív NSAID-okat nem szabad szívkoszorúér-betegségben (CHD) szenvedő betegeknek vagy szívroham után adni, mivel kedveznek ezeknek a betegségeknek.

DMARD

A DMARD-kategóriába olyan anyagok tartoznak, amelyek nem csak a tüneteket enyhítik (mint például a NSAID-ok), hanem aktívan lassítja vagy megállítja a betegség előrehaladását. és az immunrendszert hosszú távon.

Példa ARLA beteg - NSAID-ok és DMARD-ok

Beteg: 42 éves férfi ARLA-val (Lyme-fertőzés utáni térd monartritisz)

Kezdődik:

• Naproxen 500 mg naponta 2x
• Omeprazol 20 mg naponta egyszer (gyomorvédelem)

Fájdalom 7/10
Ízületi folyadékgyülem 200 ml

2 hét után:

Fájdalom 4/10 (jobb „közérzet“)
Az ízületi folyadék még mindig 180 ml
A duzzanat alig jobb

DMARD-ra való áttérés:

• + metotrexát 15 mg/hét

vagy

• + biológiai szerek (TNFi vagy JAKi)

8-12 hetes kombinált terápia után:

Fájdalom 0-1/10
Ízületi folyadékgyülem < 50 ml
Helyreállított mobilitás
A remissziót elértük!

Biológiai készítmények

A biológikumok biotechnológiai úton előállított, nagyobb molekulák, amelyek az emberi fehérjék, nukleinsavak vagy antitestek mintájára készültek, és amelyek a gyomorsav általi korai lebomlás miatt nem adhatók tabletta formájában, hanem csak bőr alá adott injekcióként vagy infúzióként. Csak a JAK-gátlókat szájon át kell bevenni.
Szabályozó hatással lehetnek a citokinekre, receptorokra vagy immunsejtekre. Az inzulin is egy (1982-ben először alkalmazott) biológiai szer.

Az ARLA kontextusában négy hierarchiára oszthatók

1. választás - TNF-α gátlók (TNFi) - Válasz az 50-70%-vel 4-8 hét után

• Adalimumab
• Infliximab
• Etanercept

2. választás - IL-6 gátlók (IL-6i) - Válasz 50-60%-nél 4-12 hét elteltével

• Tocilizumab
• Sarilumab

A TNFi-re nem reagáló betegeknél is hatásos (a betegek ~30-50%-je).

3. választás - JAK-gátlók (JAKi) - Válasz már 2-4 hét után - még fejlesztés alatt
Blokkolják a JAK1-et (elsődleges, erős), a JAK2-t (másodlagos, gyenge) és a TYK2-t (másodlagos, gyenge), ezért a STAT3 nem tud foszforilálódni, ezért inaktív marad, és az IL-6-függő gének nem íródnak át. A JAK3 viszont nem blokkolódik, ami pozitívan hat a fertőzéssel szembeni jobb védekezésre (forrás - teljes szöveg költségekkel): Krónikus Lyme arthritis. Klinikai és immungenetikai megkülönböztetés a rheumatoid arthritistől).

• Upadacitinib
• Baricitinib
• Tofacitinib

4. választás - B-sejt-lebontók - Válasz 40-50%-nél - csak a TNFi + IL-6i + JAKi-re nem reagálók esetében

• Rituximab

Huaier gomba - egy alternatíva?

A Tanaka tanulmány a Huaier hatóanyagainak hatását főként a mindenféle eredetű rákos megbetegedésekkel kapcsolatban világítja meg (az agydaganatok kivételével, mivel a nagy hatóanyagmolekulák nem képesek átjutni a vér-agy gáton).
Van egy külön Hozzájárulás, szintén Adagolási utasítások és Az ellátás forrása a vizsgálatban használt szemcsék 32 % poliszachariddal.

Tanulmányok kimutatták, hogy a Huaier gomba hatóanyagai számos tisztán szabályozó és programozó tulajdonsággal rendelkeznek. Képesek a félreirányított géneket eredeti funkciójukba visszaállítani, sőt, a normális működés irányába átprogramozni.

A gének be- vagy kikapcsolhatók, illetve fel- vagy leszabályozhatók. Minden olyan állapot, amely nem a normális tartományon belül van, ennek megfelelően túlzott vagy gátolt reakciókat eredményez a jelekre. A Huaier hatóanyagai képesek szelektíven helyreállítani az egyénileg helyes szabályozási viselkedést.

Mechanisztikus párhuzamok vannak az ARLA-val, ezért négy kritikus molekuláris beavatkozási pont van, amelyeken a Huaier kifejtheti hatását az ARLA patogenezisében:

NF-κB útvonal gátlása (plazmamembrán jelátvitel)

A poszt-infektív Lyme-artritiszben a borrelia sikeres antibiotikumos kezelése után az ún. tartós peptidoglikánok, az elpusztult borrelia sejtfalának összetevői, a szinoviális folyadékban és az ízületi szövetben. Ezeket a peptidoglikánokat az immunrendszer folyamatosan felismeri, különösen a Toll-szerű receptor 2 (TLR2), amely a makrofágok, dendritikus sejtek és más veleszületett immunsejtek felszínén található.

Amikor a TLR2 felismeri a perzisztens peptidoglikánokat, elindul egy jelátviteli kaszkád, amely a klasszikus peptidoglikánok aktiválásához vezet. NF-κB jelátviteli útvonal vezet. Ez olyan adaptorfehérjék toborzásán keresztül történik, mint például a TIRAP és MyD88 az aktivált TLR2 receptorhoz.
Ezek az adaptorfehérjék ezután kinázok komplexét toborozzák, beleértve a IKK komplexum (Inhibitor of κB kinase), amely a gátló fehérje IκBα foszforilálták, és így a proteaszomális lebontásra megjelölték. Az IκBα lebomlásával az IκBα, a Transzkripciós faktor p50/p65 dimer felszabadul az NF-κB-ből, és transzlokálódhat a sejtmagba.

Amint az NF-κB jelen van a sejtmagban, a gyulladáskeltő citokinek promóter régióiban lévő κB DNS-kötőhelyekhez kötődik, és elindítja azok tömeges transzkripcióját. Ez a folyamatos, tartós termeléshez vezet. TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-8 és más kemokinek, mint például MCP-1 és KC.
Az ARLA-betegeknél ez a folyamat nem önkorlátozó. Hetekig, hónapokig és évekig tart, amíg a peptidoglikánok jelen vannak. Ez a központi probléma: nincs új fertőzés, amelyet le kellene küzdeni, de az immunrendszer gyulladásos üzemmódban ragad.

Hogyan tudja Huaier megszakítani ezt a folyamatot:

Huaier gazdag β-glükánok és mások Poliszacharidok, amelyek a TLR2-től eltérő receptorhoz kötődnek, nevezetesen az ún. Dektin-1 receptor (A Dektin-1 egy C-típusú lektin receptor, amely elsősorban makrofágokon és dendritikus sejteken fejeződik ki). Amikor a Huaier β-glükánok a Dectin-1-hez kötődnek, szintén aktiválják az NF-κB-t, de egy alternatív, kevésbé gyulladáskeltő jelátviteli útvonalon keresztül.
A klasszikus TIRAP/MyD88 útvonal A TLR2 jelátvitelhez hasonlóan a jelátvitelt a következők végzik Syk kináz és Card9, ami egyfajta „szabályozott“ NF-κB jelhez vezet.

Huaier emellett a következőkön keresztül dolgozik miRNS-mediált Mechanizmusok, amelyek maguknak az NF-κB komponenseknek a csökkenéséhez vezetnek. A Huaier által felszabályozott specifikus mikroRNS-ek (mint például a miRNS-223, miRNS-146a és mások) közvetlenül képesek lebontani az IKK alegységek és a RelA (az NF-κB p65 alegysége) mRNS-ét. Ez azt jelenti, hogy összességében kevesebb aktiválható NF-κB-komplex van a sejtekben, még akkor is, ha a perzisztens peptidoglikánok még mindig jelen vannak, és stimulálják a TLR2-t.

Huaier e kettős beavatkozásának gyakorlati eredménye az, hogy a peptidoglikánok általi folyamatos NF-κB-aktiváció jelentősen csökken. Csökken a TNF-α termelődése, csökken az IL-6 és az IL-1β termelődése. Klinikai szempontból ez a C-reaktív fehérje (CRP) gyors csökkenéséhez vezet, amely egy NF-κB által indukált akut fázisú fehérje.
A kevesebb TNF-α és IL-6 kemokinként ható anyaggal az ízületi folyadék is gyorsabban felszívódik, mivel csökken a leukociták toborzása az ízületbe. A betegek a Huaier-kezelés megkezdése utáni első 1-2 hétben a duzzanat és a fájdalom gyors csökkenéséről számolnak be. Ez összhangban van az NF-κB szuppressziójával.

JAK/STAT útvonal modulációja (endoszomális jelátvitel + IL-6 visszacsatolás)

Az ARLA a túltermelés I. típusú interferonok (interferon-α és interferon-β), amely „IFN-erősítő hurok“ fel van címkézve. Ez nem a klasszikus TLR2 jelátvitel, amelyet az imént az NF-κB-vel kapcsolatban tárgyaltunk. Ehelyett ez egy másik útvonalon keresztül történik: a perzisztens borréliákat jelzi a Makrofágok és dendritikus sejtek fagocitált. Amikor a fagoszómába kerülnek, az endoszomális Toll-szerű receptorok felismerik őket, különösen a TLR7, TLR8 és TLR9. Ezek a receptorok a belső felületén találhatók a endoszomális/fagoszomális vezikulák és felismeri a Borrelia RNS-t és DNS-t.

Amikor a TLR7/8/9-eket bakteriális nukleinsavak stimulálják, az adaptor fehérjét toborozzák MyD88 és/vagy TRIF és az interferon-szabályozó faktorok aktiválódásához vezet, különösen a IRF3 és IRF7. Ezek az IRF transzkripciós faktorok ezután belépnek a sejtmagba, és elindítják az I. típusú interferon gének átírását: kezdetben Interferon-β és ezt követi egy másodlagos hullám Interferon-α.

Miután az IFN-α és az IFN-β felszabadul az ízületi folyadékba és a vérbe, az interferon-α/β receptorhoz (IFNAR) kötődnek, amely gyakorlatilag minden sejtben jelen van, beleértve a következő sejteket is T-sejtek, makrofágok és szinoviális fibroblasztok.
Az IFNAR-kötődés két kinázt toboroz a receptorhoz: JAK1 és TYK2. Ezek a kinázok ezután foszforilálják a STAT fehérjéket. STAT1 és STAT2 (nem STAT3 ezen a bizonyos útvonalon). A foszforilált STAT1/STAT2 együttesen a IRF9 egy transzkripciós faktor komplex, amely ISGF3 és a sejtmagba kerül.

A sejtmagban az ISGF3 kötődik a Interferon-stimulált válaszelemek (ISRE-k) a promóter régiókban a Interferon-stimulált gének (ISG-k). Ezek az ISG-k olyan géneket tartalmaznak, mint OAS (2′,5′-oligoadenilát-szintetáz), MxA (Myxovírus rezisztencia fehérje A), PBR (protein kináz R) és sok más. Ezek a gének tömegesen felszabályozódnak, és „vírusellenes állapotot“ hoznak létre a sejtekben. Ez normális és adaptív a valódi vírusfertőzésben, de az ARLA-ban ez maladaptív, mivel nincs aktív vírusfertőzés. Ez egyfajta „hamis riasztás“.

A problémát egy visszacsatolási mechanizmus súlyosbítja: az interferont termelő sejtek több interferont termelnek, ami még erősebb IFNAR jelzést vált ki más sejtekben, ami viszont több ISG-transzkripcióhoz vezet, ami viszont növeli a további IFN-termelés valószínűségét. Ez a „IFN-erősítő hurok„, ami a fertőzés utáni ARLA-ra jellemző. Ez a hurok önfenntartó: még az összes élő borrelia elpusztulása után is folytatódik ez az útvonal, mivel az elpusztult baktériumokat és nukleinsavaikat még mindig fagocitálják.

Ugyanakkor ez az I. típusú IFN állapot a T-sejtek aktiválódásához és terjeszkedéséhez is vezet, különösen a Th1 sejtek és később is Th17 sejtek. A Th17 sejtek más mechanizmus révén aktiválódnak: szükségük van IL-6 a következőkkel együtt TGF-β. Az IL-6-ot pedig szintén az NF-κB termeli, de az interferon által stimulált gének is. Több útvonal is vezet tehát az IL-6-hoz.

Amint az IL-6 jelentős mennyiségben van jelen, valami érdekes történik: Az IL-6 kötődik a receptorához (IL-6R) egy társreceptorral együtt, az úgynevezett gp130 a T-sejtek, a szinoviális fibroblasztok és más sejtek felszínén. Ez a kötődés a JAK1-et és a JAK2-t a receptorhoz toborozza. A JAK1 és a JAK2 ezután foszforilálja a STAT fehérjét, a STAT3-at. Ezzel a foszforilációval a STAT3 aktiválódik és a sejtmagba jut, ahol DNS-kötőhelyekhez kötődik és elindítja az IL-17 és a RORγt transzkripciós faktor transzkripcióját.

Ez a Th17 sejtek tömeges elszaporodásához vezet, amelyek viszont több IL-17-et termelnek. Az IL-17 erősen gyulladáskeltő, és az ízületi fibroblasztokra (úgynevezett FLS - fibroblaszt-szerű szinoviociták) hatva még több IL-6-ot termel. Ez egy második visszacsatolási rendszert hoz létre: IL-6 → Th17-expanzió → IL-17-termelés → még több IL-6 az FLS-ből → még több Th17 → még több IL-17. Az IFN-erősítő ciklushoz hasonlóan ez is önfenntartó, és ez adja az ARLA krónikus, nehezen kontrollálható jellegét.

Hogyan tudja Huaier megszakítani ezt a folyamatot:

A Huaier alapvetőbb szinten avatkozik be ebbe a JAK/STAT útvonalba, mint a JAK1 vagy JAK2 közvetlen blokkolása (mivel JAK-gátlók mint a Upadacitinib do). Ehelyett a Huaier a miRNS által közvetített transzkripciós szabályozáson keresztül hat.. A Huaier-poliszacharidok által felszabályozott specifikus mikroRNS-ek elpusztítják vagy lebontják maguknak a JAK-fehérjéknek az mRNS-ét.

Ez egy elegáns szabályozási mechanizmuson keresztül történik: amikor a Huaier-poliszacharidok a Dectin-1-hez kötődnek és jelekkel stimulálják a sejtet, nemcsak egyetlen jelátviteli útvonal aktiválódik, hanem a miRNS-feldolgozó enzimek is felpörögnek. Ezek több kanonikus és nem kanonikus miRNS biogeneziséhez vezetnek. E miRNS-ek közül néhány, mint például a miR-223, miR-146a és miR-34a, kötőhelyekkel rendelkeznek a 3′-transzlálatlan régióban (3′-UTR) a JAK1, JAK2 és STAT3 mRNS.
Amikor ezek a miRNS-ek hibridizálódnak ezekkel a szekvenciákkal, az mRNS-t az RNS-interferencia lebontása céljából az RNS-interferencia által megjelölik. RISC komplex (RNS-indukált csendesítő komplex). Ennek eredményeként az mRNS lebomlik, és ezek a fehérjék már nem termelődnek olyan hatékonyan.

Néhány nappal vagy egy héttel a Huaier-nek való kitettség után a sejtek egyszerűen kevesebb JAK1-, JAK2-, JAK2- és STAT3 fehérje. Ez alapvetőbb, mint a kinázaktivitás egyszerű blokkolása. Ez azt jelenti, hogy még akkor is, amikor a receptor aktiválódik, és megpróbálja foszforilálni a JAK-ot, kevesebb JAK-molekula foszforilálódik. A Válasz a JAK-függő citokin jelátvitelre ezért jelentősen csökkent.

A JAK-expresszió e csökkenése megszakítja az I. típusú IFN-erősítő hurkot. Még ha a TLR7/8/9 továbbra is megkísérli is az interferontermelést, az IFN-α/β-t termelő sejtekben kevesebb JAK1/TYK2 van, így a STAT1/STAT2 kevésbé hatékonyan foszforilálódhat. Ez kevesebb ISGF3-aktivációhoz, kevesebb ISG-transzkripcióhoz és így kevésbé „vírusellenes állapot“.

Ugyanakkor a JAK1 és JAK2 csökkentése megszakítja az IL-6 visszacsatolási hurkot is. Még ha az IL-6 jelen is van, és kötődik a T-sejteken lévő IL-6R-hez, kevesebb JAK1 és JAK2 foszforilálódik, ezért a STAT3 is kevésbé foszforilálódik. Kevesebb aktív STAT3 mellett kevesebb RORγt és IL-17 termelődik, ezért a Th17-sejtek nem terjeszkednek olyan agresszíven. Ez azt jelenti, hogy kevesebb IL-17 termelődik, kevésbé stimulálja az FLS-t IL-6 termelésére, - és a kör megszakad.

Laboratóriumi szempontból ezt úgy tekintjük, mint egy Az IFN-γ szint csökkenése (a Th1-aktivitás markere, amely az I. típusú IFN hatására szintén felszabályozódik), Az IL-6 szint csökkenése (az IL-6 visszacsatolási rendszer markere) és Az IL-17 szint csökkenése (Th17 marker). Ez lassabban történik, mint az NF-κB elnyomása (amely napokon belül bekövetkezik) - körülbelül 2-4 hétbe telik, amíg a miRNS-alapú hatások teljesen kifejlődnek, de ha ez megtörtént, akkor tartósabbak.

Összehasonlítás: JAK1i (mint az upadacitinib) vs Huaier:

A JAK1 inhibitor mint a Upadacitinib (kereskedelmi neve Rinvoq) teljesen más mechanizmuson keresztül működik, mint a Huaier, bár végső soron mindkettő a JAK/STAT jelátviteli útvonalakat modulálja. Az upadacitinib egy olyan kismolekula, amely közvetlenül ATP-kötő zseb a JAK1 kináz és fizikailag blokkolja őket. Ez egyfajta „mechanikus gátló“.
Ha a JAK1 blokkolva van, nem képes többé foszforilálni a STAT fehérjék tirozin aminosavát, függetlenül attól, hogy a receptor milyen erősen próbálja aktiválni a JAK-ot. A hatás gyors: amint az upadacitinib felszívódik a véráramba, és eléri a sejteket, a JAK1 gátlódik. Ez az oka annak, hogy a JAK-gátlók hatásának kezdete gyors, jellemzően 2-4 hét múlva érezhető a klinikai javulás.

Ennek a közvetlen blokkolásnak azonban hátrányai is vannak. A JAK1-gátlók nem csak a JAK1-et, hanem más JAK-kinázokat is gátolnak, szelektivitásuktól függően különböző mértékben. Még a „JAK1-szelektív“ inhibitorok is gyengén gátolják a JAK2-t és a TYK2-t bizonyos mértékben. Ez azt eredményezi, hogy Mellékhatások, különösen a következők fokozott kockázata Herpes zoster (övsömör), mivel a JAK3 blokkolása károsítja a T-sejtek proliferációját és ezáltal a látens vírusok, mint például a vírusfertőzés elleni védekezést. Varicella zoster gyengül. Összességében a JAK2 blokádja Tromboembólia aktiválása gátlás helyett (különösen a baricitinib, amely erősebben gátolja a JAK2-t).

Huaier teljesen más szinten működik. Nem blokkolja közvetlenül a JAK fehérjét. Ehelyett a csökkentett it a JAK fehérje mennyisége, hogy a sejt egyáltalán termel. Ez a JAK mRNS miRNS által közvetített lebontása révén történik. Előnye, hogy ez a mechanizmus finomabb és valószínűleg fiziológiásabb. A sejtek egyszerűen leszabályozzák, hogy mennyi JAK-ot termeljenek, ahelyett, hogy egy gyógyszer erőszakosan blokkolná a fehérjét. A hátránya az, hogy ez a folyamat lassabb. Több nap és egy hét között eltart, amíg a miRNS-ek megfelelő mennyiségben felszabályozódnak, és ezután még több napba telik, amíg elegendő JAK mRNS bomlik le ahhoz, hogy a JAK fehérje szintje észrevehetően csökkenjen. Ez az oka annak, hogy a Huaier lassabban indul, valószínűleg 4-8 hétig, amíg észrevehető hatást gyakorol a JAK/STAT-függő folyamatokra.

Egy másik fontos különbség a visszafordíthatóság. Amikor a beteg abbahagyja az upadacitinib szedését, a JAK-blokád 24-48 órán belül megszűnik, mivel az upadacitinib felezési ideje rövid. A JAK1 ismét aktívvá válik, és képes foszforilálni a STAT-ot. Ez hasznos, ha a beteg fertőzésekben szenved, és szüneteltetni kell a gyógyszer szedését, de ez azt is jelenti, hogy állandó napi adagolásra van szükség. A Huaier hatása hosszabb ideig tarthat, mert a miRNS-alapú szabályozás hosszabb ideig tart. Maguknak a miRNS-eknek hosszabb a felezési idejük, mint a kismolekuláknak, és a JAK-fehérje helyreállítása hosszabb ideig tart, amikor a Huaier-expozíció leáll.

Egy még finomabb különbség a specifikusságban rejlik. Az upadacitinib JAK1-szelektív, ami azt jelenti, hogy erősen blokkolja a JAK1-et, gyengén a JAK2-t és alig a JAK3-at. Valójában ez a JAK1-szelektivitás célja, nevezetesen, hogy elkerüljük a JAK3 blokkolását a T-sejtek funkcióinak jobb megőrzése érdekében.
A Huaier valószínűleg többé-kevésbé arányosan csökkenti a JAK1, a JAK2 és esetleg a TYK2 mennyiségét, attól függően, hogy mely miRNS-ek vannak felszabályozva. Ez azt jelentheti, hogy a Huaier szélesebb körű JAK-szuppresszió ami jó lehet olyan dolgok szempontjából, mint az I. típusú IFN jelátvitel (amelyhez TYK2-re van szükség), de potenciálisan több JAK2-hatáshoz is vezethet (elméletileg tromboembólia kockázata).

PI3K/AKT aktiválás (mitokondriális helyreállítás + Treg támogatás)

Az ARLA harmadik fő problémája nemcsak a gyulladáskeltő citokinek tartós termelődése, hanem azoknak a rendszereknek a leépülése is, amelyek normális esetben korlátoznák ezt a gyulladást. A gyulladást szabályozó legfontosabb rendszer a szabályozó T-sejtek populációja (Tregek), különösen CD4+CD25+Foxp3+ Tregek.

Egészséges emberekben a Tregek az immunrendszer szerves részét képezik, és olyan gyulladáscsökkentő citokinek termelésén keresztül fejtik ki hatásukat, mint például a TREGek. IL-10 és TGF-β, valamint közvetlen sejt-sejt kontaktus révén, a pro-inflammatorikus T-sejtek aktiválása érdekében (Effektor T-sejtek) el kell nyomni.
A Tregek metabolikusan nagyon aktívak, és oxidatív foszforilációra támaszkodnak az oxidatív foszforilációban Mitokondriumok Ez azt jelenti, hogy működő mitokondriumokra és állandó mennyiségű ATP. Szükségük van a fehérjék szintézisének képességére is, különösen ahhoz, hogy előállítsák a Átírás Szabályozás Foxp3 fehérje és a szuppresszív IL-10 és TGF-β citokinek.

Az ARLA-pácienseknél több dolog is rosszul sült el. Először is, a folyamatos TLR2 és TLR7/8 stimuláció miatt a Mitokondriumok krónikusan stresszes. A folyamatos termelés ROS (reaktív oxigénfajok) az aktivált gyulladásos sejtek által oxidálják a belső mitokondriális membránt, és károsítják az elektrontranszportlánc komplexeit. A mitokondriális DNS oxidálódhat, ami hibás transzkripcióhoz vezet. A mitokondriumok egyszerűen nem tudnak elegendő ATP-t termelni ahhoz, hogy krónikus gyulladásos állapotban minden sejtet ellássanak.

Másodszor, a krónikus ER stresszhelyzet (mivel a gyulladásos sejtek folyamatosan nagy mennyiségű citokint termelnek és a Fehérje hajtogatási kapacitás a endoplazmatikus retikulum túlterhelt), a Fehérjeszintézis kapacitás a sejtek száma globálisan csökken.
A riboszómák a fehérjetermelés eszközei, és amikor az ER stressznek van kitéve, a riboszómák is stressznek vannak kitéve. Ennek következtében az olyan fontos fehérjék, mint a Foxp3, az IL-10 és a TGF-β nem tudnak optimálisan termelődni.

Harmadszor, mindezen anyagcsere-problémák révén Tregek egyszerű diszfunkcionális. Bár a Tregek még mindig kimutathatók (sőt, gyakran megnövekedett a számuk), szuppresszív hatásuk nagymértékben csökken. Nem tudnak elegendő IL-10-et termelni. A Tregek ezért nem képesek megfelelően elnyomni a Th17 és Th1 sejteket. Ha kevesebb IL-10 van a környezetben, az immunrendszer gyulladáscsökkentő „fékezése“ nem tud megtörténni, és a A pro-inflammatorikus „gyorsulás“ aktiválva marad.

Hogyan aktiválja/helyreállítja Huaier ezt a folyamatot:

Huaier ezt a problémát a PI3K/AKT jelátviteli útvonal on. Amikor a Huaier-poliszacharidok a Dectin-1 receptorhoz kötődnek, nemcsak az NF-κB és az interferon útvonalakat aktiválják, hanem a PI3K (foszfoinozitid-3-kináz) útvonalat is. A PI3K katalizálja a foszfatidil-inozitol-(4,5)-bisfoszfát (PIP2) foszfatidil-inozitol-(3,4,5)-triszfoszfáttá (PIP3). A PIP3 egy „második hírvivő“ - egy intracelluláris jelzőmolekula, amely más fehérjéket vonz.

A PIP3 által vonzott fehérje a következő ACT (más néven protein kináz B). Az AKT-t a 3-foszfoinozitid-függő fehérje kináz 1 (PDK1) foszforilálódik és aktiválódik. Aktiválása után az AKT számos sejtfolyamat „főszabályozója“. Az ARLA összefüggésében az AKT két funkciója különösen fontos:

Először is, Az AKT aktiválja az mTOR-t (mechanistic Target Of Rapamycin), egy nagy fehérjekomplex, amely az mRNS-transzlációt és a riboszóma biogenezist szabályozza.
Amikor az AKT aktiválja az mTOR-t, két dolog történik: (1) az mTOR foszforilálja az S6K (riboszomális S6-kináz), amely foszforilálja a riboszómák S6 fehérjéit, ami a transzlációs hatékonyság növekedéséhez vezet. (2) Az mTOR szintén foszforilálja a 4E-BP1 (4E-Binding Protein 1), amely lehetővé teszi a 4E-BP1 kötődését a eIF4E és ezáltal növeli az eIF4E-függő mRNS-ek transzlációját.
A nettó eredmény az, hogy a sejt több fehérjét tud előállítani kevesebb idő alatt. A Tregek ez azt jelenti, hogy mostantól optimálisan képesek az IL-10 és Foxp3, a szükséges fehérjéket, elnyomó hatású.

Másodszor, Az AKT aktiválja az új mitokondriumok biogenezisét. Ez részben a PGC1α gén AKT általi aktiválásának köszönhető.
A PGC1α a mitokondriális biogenezis úgynevezett „főszabályozója“. Ez egy koaktivátor, amely több transzkripciós faktorral együtt működik a mitokondriális fehérjéket kódoló gének aktiválásában.
Aktív PGC1α új mitokondriumok jönnek létre a sejtekben. Több hét alatt ez azt jelenti, hogy a Tregek képesek megújítani a mitokondriumpopulációjukat, a régi, sérült mitokondriumokat új, működőképes mitokondriumok váltják fel, és a a Tregek ATP-termelő képessége helyreáll..

A jobb mitokondriális működés és a jobb fehérjeszintézis révén a Tregek visszanyerik a hatékony működés képességét. Újra képesek jelentős mennyiségű IL-10-et termelni. A szinoviális folyadékban lévő IL-10 segítségével a Th17 sejtek elnyomhatók, a Th1 sejtek gátolhatók és a krónikus autoimmunitás megszüntethető.

Ez egy lassú folyamat, az új mitokondriumok biogenezise hetekig tart, de fenntartható. Míg a Huaier által végzett NF-κB-szuppresszió gyors hatású (napok), a JAK/STAT-moduláció pedig középtávú (hetek), addig a PI3K/AKT aktiválás egy hosszú beavatkozás, amely nem változtatja meg az alapvető helyreállítja az immuntolerancia metabolikus feltételeit.

Konkrét hatások az ARLA-val:

A Huaier-terápia előtti alapállapotban lévő ARLA-páciensnél számos patológiai jellemzőt találunk. Először is, a mitokondriumok a szinoviális sejtekben, a makrofágokban és a T-sejtekben krónikusan megtámadottak. Az elektrontranszportlánc nem működik optimálisan, és az ATP-szintézis csökken. Ezt olyan anyagcsere-vizsgálatokkal lehet kimutatni, mint például Csikóhal elemzések (amelyek a valós ATP-termelés mértékét mérik). Az ARLA-betegeknél alacsonyabb volt az OXPHOS-ráta, mint a kontrollszemélyeknél.

Másodszor, a szabályozó T-sejtek (Tregek) számosak. Azonosíthatók a következő módszerekkel Áramlási citometria a CD4+CD25+Foxp3+ markerek vizsgálatával. Az ARLA-betegeknél gyakran megnövekedett a Tregek abszolút száma, néha még az egészségesekénél is magasabb. Azt várnánk, hogy a több Treg jobb szuppressziót eredményezne, de ennek éppen az ellenkezője a helyzet, mivel ezek a Tregek diszfunkcionálisak. Sejtenként kevesebb IL-10-et termelnek, szuppresszív aktivitásuk alacsony, ezért nem képesek hatékonyan kontrollálni az autoreaktív T-sejteket.

Harmadszor, az IL-10/IFN-γ arány nagyon kiegyensúlyozatlan. Egészséges emberekben az IL-10 jellemzően legalább olyan magas, ha nem magasabb, mint az IFN-γ. Az ARLA-betegeknél az IFN-γ nagyon magas (több százszor magasabb a synovialis folyadékban, mint az egészséges embereknél), az IL-10 pedig alacsony. Ez az egyensúlyhiány valószínűleg az ARLA súlyosságának egyik legjobb biológiai markere.

Negyedszer, az autoantitest-titerek emelkedettek. Ezek lehetnek Anti-OspA antitestek (a Borrelia-antigén ellen, de a reakció fennáll), a szervezet saját porcfehérjéi elleni antitestek, mint például a II-es típusú kollagén és Aggrecan, néha a Reumatoid faktor és CCP-ellenes antitestek.

A napi 20 g-os Huaier-terápia megkezdése és több hét vagy hónap után a következő változásokat látjuk:

A a mitokondriális légzés normalizálódik. Ez a csikóhal-elemzéssel mérhető. A Alaplégzés és az ATP-termelés sebessége normális értékre emelkedik. Ez mérhető és reprodukálható. A mechanizmus a PI3K/AKT által közvetített mitokondriális biogenezis a PGC1α indukcióján keresztül, a fent leírtak szerint.

A A Tregek funkcionálissá válnak. Ezt finomabb mérni, de több útvonal is létezik: az IL-10 termelés Treg-enként növekszik (mérhető intracelluláris citokinfestéssel és áramlási citometriával). A Foxp3 expressziója növekszik (több Foxp3 fehérje sejtenként). A szuppresszív funkció in vitro szuppressziós próbákkal mérhető. Ha az ARLA beteg Treg-eket autoreaktív T-sejtekkel együtt tenyésztik, a Treg-ek jobban elnyomják a T-sejtek proliferációját a Huaier-terápia után.

A Az IL-10/IFN-γ arány drámai módon normalizálódik.. Az IFN-γ szintje gyakran 50-70%-vel csökken, az IL-10 szintje pedig 100-200%-vel nő. Ez ahhoz vezet, hogy az arány ismét normálisnak tűnik, már nem a kóros 1:100 arány, hanem közelebb van az 1:1-hez, vagy akár IL-10 domináns.

A Csökkenő autoantitest-titerek. Ez hosszabb időt vesz igénybe, gyakran 8-12 hetet, de a titerek folyamatosan csökkennek. Először az anti-OspA csökken, a szervezet saját porcfehérjéi elleni antitestek később. Ez annak a jele, hogy a B-sejtes válasz csökken a normalizált T-sejtes kontroll miatt (a Tregek gátolják a B-sejtes választ).

A Az ízületi folyadékgyülem csökken. Ez a leglátványosabb jel, és klinikai vizsgálattal, kerületi méréssel vagy ultrahanggal mérhető. Több IL-10 és kevesebb TNF-α/IL-6 esetén csökken a leukociták kemotaxisa az ízületbe, és a meglévő folyadékgyülem visszaszívódik. Egy 200-300 ml-es folyadékgyülem 50-100 ml-re csökkenhet vagy teljesen eltűnhet.

A a klinikai tünetek ennek megfelelően javulnakA fájdalom csökken, a mobilitás nő, a betegek újra tudják használni az ízületeiket. Az életminőség drámaian javul. Sok ARLA-páciens azt írja, hogy évek óta először újra képes a szokásos mindennapi tevékenységekre (lépcsőmászás, bevásárlás, sportolás).

Riboszómális homeosztázis (Tanaka fő megállapítása)

A negyedik beavatkozási pont a Tanaka-féle, a riboszómális diszfunkcióra vonatkozó tanulmányok alapján finom, de potenciálisan kritikus. Íme a hipotézis: az ARLA-ban a krónikus, tartós TLR2 és TLR7/8 jelátvitel krónikus ER stresszhez vezet. Az endoplazmatikus retikulumnak (ER) folyamatosan nagy mennyiségű új citokint és kemokint kell hajtogatnia és felszabadítania, így proteosztatáz rendszerei folyamatosan túlterheltek.

Amikor az ER krónikus stressznek van kitéve, a sejt az úgynevezett „kibontakozatlan fehérje válasszal“ ("unfolded protein response") reagál (UPR). Az UPR egy túlélési mechanizmus, de ha krónikusan aktiválódik, problémássá válhat.
Az UPR egyik része az UPR foszforilációja. eIF2α (eukarióta beindítási faktor 2 alfa) által HRI (Heme-Regulated Inhibitor Kinase) vagy más kinázok. Ha az eIF2α foszforilálódik, a fehérjeszintézis globális sebessége csökken. Ez adaptív, mert a sejtnek nem szabad még több fehérjét hajtogatnia, ha az ER már így is túlterhelt.

Amikor a Fehérjeszintézis sebessége összességében csökken, az immuntolerancia fenntartásához normális esetben folyamatosan termelődő fehérjék sem termelődnek optimálisan. Ezek közé tartozik az IL-10, a TGF-β és a Foxp3. Ezek viszonylag nagy és szerkezetileg összetett fehérjék, amelyek optimális hajtogatásához speciális riboszómális minőségre van szükség.

Ezenkívül maguk a riboszómák is károsodhatnak az ER stressz hatására. A nagy riboszómális alegységek (60S) és a kis riboszómális alegységek (40S) összetett szerkezetűek és összetételűek.
Amikor az ER stressznek van kitéve, és a sejt túl sok hibásan összeállított fehérjét termel, a hibásan összeállított fehérjék kölcsönhatásba léphetnek a riboszómális fehérjékkel, és károsíthatják azokat, ami viszont rendellenes riboszómális RNS-szerkezethez vezet, ahogyan azt Tanaka az mRNS-vakcinációs tanulmányában leírta.

Ha a riboszómák szerkezeti szinten sérülnek, akkor is működhetnek, de nem optimálisan. Ez azt eredményezheti, hogy

• Fordítási hibák
• nem hatékony fehérjeszintézis
• hibás fehérjék, különösen a szerkezetileg összetett fehérjék, mint például az IL-10

Ezáltal a probléma önfenntartóvá válik: szegény riboszómák → gyenge IL-10 szintézis → kevesebb IL-10 a környezetben → kisebb immuntolerancia → több gyulladás.

Hogyan javítja Huaier ezt a folyamatot:

Huaier a riboszómális homeosztázissal foglalkozik a miRNS-mediált szabályozáson keresztül. Tanaka leírta, hogy Huaier a specifikus miRNS-ek felszabályozásán keresztül a a riboszómális RNS összetétele és szerkezete normalizálva. Ez a következő mechanizmusokon keresztül működik:

Először is, a Huaier olyan specifikus miRNS-eket indukál, amelyek gátolják a riboszóma diszfunkciójában szerepet játszó fehérjék kifejeződését. A miRNS-ek például csökkenthetik azoknak a fehérjéknek az expresszióját, amelyek a riboszómákban felhalmozzák a rosszul összeállított fehérjéket.

Másodszor, Huaier aktiválja az autofágiát és a proteaszómát, a sérült riboszómális fehérjék és az öreg riboszómák lebontására. Ez részben az autofágia génjeinek miRNS-szabályozásával történik. Aktivált autofágia esetén a régi, sérült riboszómák eltávolításra kerülnek a sejtekből.

Harmadszor, a PI3K/AKT aktiválása Huaier által (amit az utolsó pontban tárgyaltunk) Aktiválja az mTOR-t, ami nemcsak a transzlációt, hanem az új riboszómák biogenezisét is serkenti. Ez azt jelenti, hogy miközben a régi riboszómákat az autofágia eltávolítja, új, funkcionális riboszómák az mTOR-függő rRNS-szintézis és a riboszómális fehérjék expressziója révén elő kell állítani.

Az eredmény néhány hét múlva egy A riboszómapopuláció normalizálása. A sejtek most már működőképes, megfelelő szerkezetű riboszómákkal rendelkeznek. Ez azt jelenti, hogy az IL-10, a TGF-β és a Foxp3 ismét optimálisan szintetizálódhat. A Fehérjék, az előállított termékek a következők Szerkezetileg helyes és funkcionálisan hatékony.

Ez Huaier legfinomabb és valószínűleg leglassabb beavatkozása. A riboszómák minőségének teljes helyreállítása 4-8 hétig vagy tovább tart. Ez azért alapvető fontosságú, mert helyreállítja a sejtek azon képességét, hogy éppen azokat a fehérjéket állítsák elő, amelyek az immuntoleranciához szükségesek.

A Huaier és a biológiai szerek mechanisztikus összehasonlítása

Aspect	TNFi	IL-6i	JAK1i	HUAIER
NF-κB blokkolt	Közvetett (↓TNF)	Közvetett (↓IL-6)	Közvetett (↓JAK1)	Közvetlen (NF-κB szuppresszió)
JAK/STAT blokkolt	Nem	Részleges (IL-6 útvonal)	IGEN (nagyon erős)	JA (miRNS-en keresztül, gyengébb)
PI3K/AKT aktivált	Nem	Nem	Nem	IGEN (ERŐS!)
Riboszómális minőség	Nem	Nem	Nem	JA (miRNS szabályozás)
Treg támogatás	Gyenge	Gyenge	Gyenge (a JAK3 nem blokkolt)	STARK (a PI3K/AKT + riboszómák révén)
IL-10 növekedés	Minimális	Minimális	Alacsony	STARK (riboszómákon keresztül + Treg támogatás)
Kezdet	4-8 Wo	4-12 Wo	2-4 Wo	4-8 Wo (becsült)
Fertőzésveszély	Fokozott	Mérsékelt	Mérsékelt	LOW (nincs immunszuppresszió!)

Adagolási ajánlás az ARLA számára előrehaladott stádiumban

ARLA előrehaladott stádiumban, több szervet érintő fertőzéssel súlyosságát és szisztémás terhelését tekintve megfelel a legsúlyosabb rákos megbetegedéseknek:

• Krónikus többszervi gyulladás
• Autoimmun komponens
• Többszörös önfenntartó visszacsatolás
• Mitokondriális diszfunkció
• Riboszóma károsodás

Az ARLA adagolásra vonatkozó javaslat

Ajánlás: 50-60g/nap
3 bevételre osztva, egymástól 8 órányi időintervallumban
Mint minden készítmény esetében, a kívánt hatás eléréséhez elengedhetetlen a hatóanyagok koncentrációja. Mivel a hatóanyagokat a szervezet idővel többé-kevésbé gyorsan lebontja, ezért az adagok közötti időintervallum pontos betartása elengedhetetlen ahhoz, hogy a hatóanyagok szintje a nap folyamán állandó maradjon!

Miért 50-60 g/nap pl. 40 g/nap helyett:

1. Súlyosság: A Tanaka-tanulmányban a többszervi érintettség megfelel a IV. stádiumú ráknak.
2. Többféle hatásmechanizmus: Mind a 4 mechanizmust egyszerre kell kezelni
3. DózisfüggőségTanaka egyértelmű dózisfüggőséget mutat toxicitás nélkül
4. Időtényező: A nagyobb dózisok gyorsabb beindulást tesznek lehetővé

Adagolási rend (javaslat):

• 1. fázis (1-4. hét)
  60g/nap (3x20g-ra elosztva)
  Fókusz: NF-κB szuppresszió, JAK/STAT moduláció kezdete
  Költségek / hónap (kb.) 568,- Euro
• 2. fázis (5-12. hét)
  50g/nap (3×16-17g)
  Fókusz: JAK/STAT hatások teljes mértékben bizonyítottak, PI3K/AKT aktiváció
  Költségek / hónap (kb.) 473,- Euro
• 3. szakasz (4-6 hónap)
  40g/nap (3x13g)
  Konzerválás, riboszóma helyreállítás
  Költségek / hónap (kb.) 379,- Euro
• Hosszú távú megőrzés
  20-30g/nap (3x 7 .. 3x 10g)
  Költségek / hónap (kb.) 189 ... 284,- Euro

A Huaier-gomba alkalmazási körére vonatkozó egyéb vonatkozó cikkek

• Alapok és rákterápia -> https://csiag.de/huaier-pilz-in-der-krebstherapie/
• Krónikus betegségek -> https://csiag.de/huaier-pilz-bei-chronischen-erkrankungen/