Lymska borelioza - Huaierjev pristop za bolnike z ARLA (na antibiotike odporen lymski artritis)

Čas branja 17 minute

Posodobljeno - 2. februar 2026

Lymsko boreliozo povzročajo Borrelia burgdorferi, spiralno oblikovana bakterija, ki lahko Lymska borelioza (znana tudi kot borelioza).

Je eden redkih patogenov, ki so znanstveno tako zanimivi in hkrati predstavljajo najtežje bakterijske okužbe v imunologiji in klinični praksi:

• Nenavadna genetika: Linearni kromosom in kompleksni plazmidni sistem
• Gospodar imunske invazije: Antigenske spremembe VlsE, zaviranje komplementa, biofilm
• Multiorganski patogeni: Lahko prizadene skoraj vse organske sisteme
• Strokovnjak za vztrajnost: Lahko povzroči kronične okužbe, ki trajajo več let.
• Prevlada TLR2: Sproži obsežno vnetje (več kot Toll-like Receptor 4)
• Avtoimunski potencial: Vodi do postinfekcijske avtoimunitete (ARLA)

Večina ljudi z borelijskim artritisom ozdravi po zdravljenju z antibiotiki. Vendar se približno 10% na to zdravljenje ne odzove in razvije tako imenovani borelijski artritis. proti antibiotikom odporen borelijski artritis (ARLA).

Ti 10% so razdeljeni na

• 50% s spontano remisijo (začasni ali trajni umik simptomov bolezni) v x letih
• 30% do DMARD (protirevmatična zdravila, ki spreminjajo bolezen) / Biološka zdravila (delujejo na specifične ciljne strukture imunskega sistema)
• 20% kronična in odporna na zdravljenje

Najprej je pojasnjena patogeneza (vzrok bolezni), običajne možnosti zdravljenja in nato pristop k zdravljenju z aktivnimi sestavinami glive Huaier.

Patogeneza

Neposredna invazija:

• vezava kolagena/dekorina prek DbpA/B - (omogoča patogenu, da se pritrdi na strukture, bogate s kolagenom, kar je pomembno za dejanski vdor v gostitelja in kolonizacijo patogena v gostitelju)
• vezava fibronektina prek BBK32 - (omogoča dinamično krepitev sposobnosti vezave patogena z nastankom polimeriziranega fibronektina v odvisnosti od mehanske obremenitve (npr. v krvnem obtoku): čim večja, tem močnejša)
• Posredna poškodba tkiva zaradi sproženega imunskega odziva

Sprožitev imunskega sistema (prevladuje TLR2):

• Površinski lipoproteini (OspA, OspC, OspE) → aktivacija TLR2/6 (zgodnji imunski odziv, pa tudi za patogenezo, saj lahko sprožijo pretirane vnetne reakcije)
• Peptidoglikani → aktivacija TLR2 (povzroči močan vnetni odziv ter aktivacijo prirojenega in adaptivnega imunskega sistema)
• Vodi do velikega Aktivacija NF-κB/MAPK (povzroči močno sproščanje proinflamatorni citokini kot je . TNF-α, IL-6 in IL-1β, ki okrepi vnetno reakcijo pri boreliozi)
• Masivni proizvodnja pro-vnetnih citokinov

Imunska invazija:

• Zaviranje komplementa (OspE, OspF - Površinske beljakovine bakterije se vežejo na regulatorni protein H komplementarnega sistema in tako preprečijo aktivacijo komplementa, ki bi sicer uničil bakterijo.
  Zdi se, da ima OspF vlogo pri samozaščiti pred lastnim patogenom pri klopih: pri miših, imuniziranih z OspF, se je število spiroket zmanjšalo do 90%. Vir: Delno uničenje Borrelia burgdorferi v klopih, ki so se prijeli na imuniziranih miših z OspE ali OspF)
• Antigenske spremembe (VlsE - variabilno zaporedje, podobno glavnemu proteinu Izraženo - preprečuje prepoznavanje s strani imunskega sistema)
• Oblikovanje biofilma (v lastni produkciji) zunajcelična polimerna snov za samozaščito patogena)
• Medcelična obstojnost (možno pri različicah v obliki spirohete (skupina gramnegativnih, spiralnih, anaerobnih ali fakultativno anaerobnih bakterij, vključno s povzročitelji sifilisa in leptospiroze) - skrivajo se v okuženi celici in lahko tam brez simptomov ostanejo mesece in leta)

Avtoimuniteta (postinfekcijska):

• navzkrižna reaktivnost med OspA in človeškimi beljakovinami (npr. LFA-1) - (molekularna mimikrija: vodi v avtoimunološko vnetje, tudi če je bil patogen že odstranjen.
  Močan odziv celic T pri genetsko predisponiranih bolnikih je povezan s prekomerno proizvodnjo pro-vnetnih citokinov (npr. TNFα, IFNγ), ki vzdržuje vnetni proces)
• Širjenje epitopov (Po začetni imunski reakciji na antigene borelije, kot so OspA vztrajno vnetje povzroči propadanje tkiva in sproščanje telesu lastnih beljakovin.
  Tudi te nato imunski sistem prepozna in predstavi, pri čemer se imunski odziv razširi na nove, prvotno od tujega antigena neodvisne epitope. Za ta proces je značilno pomanjkanje regulatornih IL-10 ki lahko privede do nenadzorovane avtoimunosti).
• Trajni peptidoglikani sprožijo avtoreaktivne celice T (Sestavine bakterijske celične stene patogena lahko ostanejo v tkivih, kot so jetra ali sklepi, tudi po uspešnem antibiotičnem zdravljenju in še naprej spodbujajo imunski sistem. Vplivajo tudi na energijsko presnovo imunskih celic in spodbujajo nastajanje pro-vnetnih beljakovin, kar posledično povečuje avtoimunost)

Konvencionalne oblike zdravljenja

NSAIDS

Nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) so zdravila, ki zmanjšujejo vnetje, lajšajo bolečine in znižujejo vročino, vendar za razliko od kortikosteroidov niso steroidi.
V nasprotju s steroidi nesteroidni protivnetni zdravili ne povečujejo stopnje okužb.

Neselektivno zavirajo encima COX (ciklooksigenaza)-1 in COX-2, ki proizvajata prostaglandine in tromboksan.
Medtem ko je COX-1 vedno aktiven (če je neaktiven ali inhibiran, povzroča npr. želodčne razjede, težave z ledvicami in nagnjenost h krvavitvam), se COX-2 med vnetjem poveča.
Blokiranje COX-2 povzroči želene učinke, npr. zmanjšanje vnetja in bolečine, zmanjšanje vročine.

Ker neselektivni NSAID enako zavirajo oba encima, imajo tudi zgoraj omenjene neželene (stranske) učinke.

NSAID imajo le simptomatski učinek. Patogen je še vedno prisoten in aktiven, vnetni mediatorji (pro-vnetni citokini) se še naprej neovirano proizvajajo, erozija hrustanca pa se nadaljuje.

Najpogostejše učinkovine neselektivnih nesteroidnih protivnetnih zdravil proti bolečinam so

• Aceti salicilna kislina
• Diklofenak
• Ibuprofen
• Indometacin
• Ketoprofen
• Meloksikam
• Naproksen
• Piroksikam

Najpogostejše selektivne učinkovine zaviralcev (COX-2) so

• Celekoksib
• Etorikoksib

Rofekoksib (zaradi povečanega tveganja za srčni infarkt) in valdekoksib sta bila umaknjena s trga.

COX-2 selektivnih nesteroidnih protivnetnih zdravil ne smete dajati bolnikom s koronarno srčno boleznijo ali po srčnem infarktu, saj pospešujejo te bolezni.

DMARD

V kategorijo DMARD spadajo snovi, ki ne le lajšajo simptome (kot so NSAID), temveč tudi aktivno upočasni ali zaustavi napredovanje bolezni. in imunski sistem na dolgi rok.

Primer bolnika ARLA - NSAID in DMARD

Bolnik: 42-letni moški z ARLA (monartritis kolena po boreliji)

Začetni:

• Naproksen 500 mg 2x dnevno
• Omeprazol 20 mg enkrat na dan (zaščita želodca)

Bolečina 7/10
Izcedek iz sklepov 200 ml

Po 2 tednih:

Bolečina 4/10 (boljše „počutje“)
Iztok iz sklepov še vedno 180 ml
Oteklina je komajda boljša

Eskalacija na DMARD:

• + metotreksat 15 mg/teden

ali

• + biološka zdravila (TNFi ali JAKi)

Po 8-12 tednih kombiniranega zdravljenja:

Bolečina 0-1/10
Izcedek iz sklepov < 50 ml
Obnovljena mobilnost
Remisija dosežena!

Biološka zdravila

Biološka zdravila so biotehnološko proizvedene večje molekule, izdelane po vzoru človeških beljakovin, nukleinskih kislin ali protiteles, ki jih zaradi prezgodnje razgradnje z želodčno kislino ni mogoče dajati v obliki tablet, temveč le v obliki podkožnih injekcij ali infuzij. Peroralno se jemljejo samo zaviralci JAK.
Učinkujejo lahko na citokine, receptorje ali imunske celice. Inzulin je prav tako (prvi leta 1982) biološko zdravilo.

V okviru združenja ARLA so razdeljeni na štiri hierarhije

1. izbira - Zaviralci TNF-α (TNFi) - Odziv s 50-70% po 4-8 tednih

• Adalimumab
• Infliksimab
• Etanercept

2. izbira - Zaviralci IL-6 (IL-6i) - Odziv pri 50-60% po 4-12 tednih

• Tocilizumab
• Sarilumab

Učinkovit tudi pri bolnikih, ki se ne odzivajo na TNFi (~30-50% bolnikov)

3. izbira - Zaviralci JAK (JAKi) - Odziv že po 2-4 tednih - še vedno v razvoju
Blokirajo JAK1 (primarno, močno), JAK2 (sekundarno, šibko) in TYK2 (sekundarno, šibko), zaradi česar se STAT3 ne more fosforilirati in zato ostaja neaktiven, geni, odvisni od IL-6, pa se ne prepisujejo. JAK3 pa ni blokiran, kar je pozitivno za izboljšano obrambo pred okužbo (vir - celotno besedilo s stroški): Kronični borelijski artritis. Klinično in imunogenetično razlikovanje od revmatoidnega artritisa).

• Upadacitinib
• Baricitinib
• Tofacitinib

4. izbira - Depletorji celic B - Odziv pri 40-50% - samo za neodzivnike na TNFi + IL-6i + JAKi

• Rituksimab

Huaierjeva goba - alternativa?

Spletna stran Študija Tanaka osvetljuje učinek Huaierjevih aktivnih sestavin predvsem v zvezi z rakom katere koli geneze (razen možganskih tumorjev, saj velike molekule aktivnih sestavin ne morejo preiti krvno-možganske pregrade).
Obstaja ločen Prispevek, tudi z Navodila za odmerjanje in . Vir dobave granul, uporabljenih v študiji, z 32 polisaharidi %.

Študije so pokazale, da imajo aktivne sestavine gobe Huaier širok spekter povsem regulativnih in programskih lastnosti. Sposobne so napačno usmerjenim genom povrniti njihov prvotni obseg funkcij in jih celo reprogramirati v smeri normalnega delovanja.

Geni se lahko vklopijo ali izklopijo ter uravnavajo navzgor ali navzdol. Vsa stanja, ki niso v normalnem območju, povzročijo ustrezno pretirane ali zavrte reakcije na signale. Huaierjeve aktivne sestavine lahko selektivno obnovijo individualno pravilno regulativno vedenje.

Mehanistične vzporednice z ARLA so podobne, zato obstajajo štiri kritične točke molekularnega posredovanja, na katerih lahko Huaier učinkuje v patogenezi ARLA:

Zaviranje poti NF-κB (signalizacija s plazemsko membrano)

Pri postinfekcijskem borelijskem artritisu se po uspešnem antibiotičnem zdravljenju borelije pojavi t. i. obstojni peptidoglikani, sestavine celične stene odmrle borelije, v sinovialni tekočini in v tkivu sklepa. Te peptidoglikane imunski sistem nenehno prepoznava, zlasti Tollu podoben receptor 2 (TLR2), ki je lokaliziran na površini makrofagov, dendritičnih celic in drugih prirojenih imunskih celic.

Ko TLR2 prepozna obstojne peptidoglikane, se sproži signalna kaskada, ki privede do aktivacije klasičnega signalna pot NF-κB vodi. To se zgodi z vključevanjem adaptorskih proteinov, kot so npr. TIRAP in . MyD88 aktiviranemu receptorju TLR2.
Te adaptorske beljakovine nato pritegnejo kompleks kinaz, vključno z Kompleks IKK (inhibitor kinaze κB), ki je zaviralni protein IκBα fosforiliran in tako označen za proteazomsko razgradnjo. Z razgradnjo IκBα se Dimer transkripcijskega faktorja p50/p65 se sprosti iz NF-κB in se lahko prenese v celično jedro.

Ko je NF-κB prisoten v celičnem jedru, se veže na vezavna mesta κB DNK v promotorskih območjih pro-vnetnih citokinov in sproži njihovo množično prepisovanje. To vodi v neprekinjeno, vztrajno proizvodnjo TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-8 in drugih kemokinov, kot so MCP-1 in . KC.
Pri bolnikih z boleznijo ARLA ta proces ni samoomejujoč. Nadaljuje se tedne, mesece in leta, dokler so prisotni peptidoglikani. To je osrednja težava: ni nove okužbe, proti kateri bi se bilo treba boriti, vendar imunski sistem ostaja ujet v vnetnem načinu.

Kako lahko Huaier prekine ta proces:

Huaier je bogat z β-glukani in drugi Polisaharidi, ki se vežejo na receptor, ki ni TLR2, in sicer na t. i. receptor Dectin-1 (Dectin-1 je receptor za lektin tipa C, ki se izraža predvsem na makrofagih in dendritičnih celicah). Ko se β-glukani iz Huaierja vežejo na Dectin-1, prav tako aktivirajo NF-κB, vendar po alternativni, manj pro-vnetni signalni poti.
Namesto klasičnega Pot TIRAP/MyD88 Tako kot pri signalizaciji TLR2 signalizacijo izvajajo kinaza Syk in . Card9, kar vodi do nekakšnega „reguliranega“ signala NF-κB.

Poleg tega Huaier deluje prek posredovanje miRNA Mehanizmi, ki vodijo do zmanjšanja samih komponent NF-κB. Posebne mikroRNA, ki jih Huaier uravnava (kot so miRNA-223, miRNA-146a in drugi), lahko neposredno razgradi mRNA podenot IKK in RelA (podenota p65 NF-κB). To pomeni, da je v celicah manj celotnega kompleksa NF-κB, ki se lahko aktivira, čeprav so še vedno prisotni obstojni peptidoglikani, ki spodbujajo TLR2.

Praktični rezultat tega Huaierjevega dvojnega posega je, da se nenehna aktivacija NF-κB s peptidoglikani močno zmanjša. Zmanjša se proizvodnja TNF-α, IL-6 in IL-1β. Klinično to vodi v hitro zmanjšanje C-reaktivnega proteina (CRP), ki je protein akutne faze, povzročen s NF-κB.
Z manj TNF-α in IL-6, ki delujeta kot kemokina, se izcedek iz sklepa tudi hitreje absorbira, saj se zmanjša novačenje levkocitov v sklep. Bolniki poročajo o hitrem zmanjšanju otekline in bolečine v prvih 1-2 tednih po uvedbi zdravila Huaier. To je skladno z zaviranjem NF-κB.

Modulacija poti JAK/STAT (endosomalna signalizacija + povratna informacija IL-6)

ARLA je prekomerna proizvodnja Interferoni tipa I (interferon-α in interferon-β), ki je znan kot „Amplifikacijska zanka IFN“ je označen. To ni klasična signalizacija TLR2, o kateri smo pravkar govorili v zvezi z NF-κB. Namesto tega poteka po drugačni poti: trdovratne borelije signalizirajo z Makrofagi in . dendritične celice fagocitizirani. Ko jih prevzame fagosom, jih prepoznajo endosomski receptorji, podobni Toll, zlasti TLR7, TLR8 in . TLR9. Ti receptorji se nahajajo na notranji površini endosomalni/fagosomalni mehurčki ter prepoznajo RNA in DNK borelije.

Ko TLR7/8/9 spodbudijo bakterijske nukleinske kisline, se vanje vključi adaptorski protein MyD88 in/ali TRIF in povzročijo aktivacijo interferonskih regulatornih dejavnikov, zlasti IRF3 in . IRF7. Ti transkripcijski faktorji IRF nato vstopijo v jedro in sprožijo transkripcijo interferonskih genov tipa I: najprej Interferon-β temu pa sledi sekundarni val Interferon-α.

Ko se IFN-α in IFN-β sprostita v sinovialno tekočino in kri, se vežeta na receptor interferona-α/β (IFNAR), ki je prisoten na skoraj vseh celicah, vključno z celice T, makrofagi in . sinovialni fibroblasti.
Vezava IFNAR na receptor pritegne dve kinazi: JAK1 in . TYK2. Te kinaze nato fosforilirajo beljakovine STAT STAT1 in . STAT2 (ne STAT3 na tej posebni poti). Fosforilirani STAT1/STAT2 skupaj s IRF9 kompleks transkripcijskih faktorjev, ki ISGF3 in preide v celično jedro.

V celičnem jedru se ISGF3 veže na Interferonom stimulirani elementi odziva (ISRE) v promotorskih območjih Interferonom stimulirani geni (ISG). Te skupine ISG vključujejo gene, kot so OAS (2′,5′-oligoadenilat sintetaza), MxA (Myxovirus Resistance Protein A), PBR (proteinska kinaza R) in številne druge. Ti geni se močno povečajo in v celicah ustvarijo „protivirusno stanje“. To je normalno in prilagodljivo pri pravi virusni okužbi, pri ARLA pa je neprilagojeno, ker ni aktivne virusne okužbe. Gre za neke vrste „lažni alarm“.

Težavo še poslabša mehanizem povratne zveze: celice, ki proizvajajo interferon, proizvajajo več interferona, kar sproži še močnejše signaliziranje IFNAR v drugih celicah, to pa povzroči večjo transkripcijo ISG, kar poveča verjetnost večje proizvodnje IFN. To je „Amplifikacijska zanka IFN„, kar je značilno za postinfekcijsko ARLA. Ta zanka je samopotrjujoča: tudi ko so vse žive borelije uničene, se ta pot nadaljuje, saj se mrtve bakterije in njihove nukleinske kisline še vedno fagocitirajo.

Hkrati to stanje IFN tipa I vodi tudi v aktivacijo in širitev celic T, zlasti celice Th1 in pozneje tudi celice Th17. Celice Th17 se aktivirajo z drugačnim mehanizmom: potrebujejo IL-6 v kombinaciji z TGF-β. Tudi IL-6 nastaja pod vplivom NF-κB, pa tudi pod vplivom genov, ki jih stimulira interferon. Obstaja torej več poti, ki vodijo do IL-6.

Ko je IL-6 prisoten v znatnih količinah, se zgodi nekaj zanimivega: IL-6 se veže na svoj receptor (IL-6R) skupaj s koreceptorjem, imenovanim gp130 na površini celic T, sinovialnih fibroblastov in drugih celic. Zaradi te vezave se na receptor prikličeta JAK1 in JAK2. JAK1 in JAK2 nato fosforilirata beljakovino STAT STAT3. S to fosforilacijo se STAT3 aktivira in vstopi v celično jedro, kjer se veže na vezavna mesta DNK ter sproži transkripcijo IL-17 in transkripcijskega faktorja RORγt.

To vodi v množično širjenje celic Th17, ki proizvajajo več IL-17. IL-17 je zelo pro-vneten in deluje na sinovialne fibroblaste (tako imenovane FLS - fibroblastom podobne sinoviocite), ki proizvajajo še več IL-6. To ustvari drugi sistem povratnih informacij: IL-6 → širjenje Th17 → proizvodnja IL-17 → več IL-6 iz FLS → še več Th17 → še več IL-17. Tako kot pri zanki krepitve IFN se ta zanka ponavlja sama od sebe in daje ARLA kronični značaj, ki ga je težko nadzorovati.

Kako lahko Huaier prekine ta proces:

Huaier posega v to pot JAK/STAT na bolj temeljni ravni, kot je neposredno blokiranje JAK1 ali JAK2 (saj Zaviralci JAK kot je . Upadacitinib narediti). Namesto tega Huaier deluje prek regulacije transkripcije, ki jo posreduje miRNA.. Specifične mikroRNA, ki jih uravnavajo Huaierjevi polisaharidi, uničijo ali razgradijo mRNA proteinov JAK.

To se zgodi z elegantnim regulativnim mehanizmom: ko se polisaharidi Huaier vežejo na Dectin-1 in spodbudijo celico s signali, se ne aktivira le ena signalna pot, temveč se povečajo tudi encimi za obdelavo miRNA. Ti povzročijo biogenezo več kanoničnih in nekanoničnih miRNA. Nekatere od teh miRNA, kot npr. miR-223, miR-146a in . miR-34a, imajo vezavna mesta v 3'-netranslatiranem območju (3′-UTR) iz JAK1, JAK2 in . STAT3 mRNA.
Ko se te miRNA hibridizirajo s temi zaporedji, označijo mRNA za razgradnjo z RNA interferenco, ki jo Kompleks RISC (kompleks za dušenje, povzročeno z RNK). Posledica tega je, da se mRNA razgradi in ti proteini se ne proizvajajo več tako učinkovito.

V nekaj dneh do enega tedna po izpostavljenosti Huaierju so celice preprosto manj JAK1-, JAK2- in . Protein STAT3. To je bolj temeljno kot zgolj blokiranje kinazne aktivnosti. To pomeni, da tudi ko je receptor aktiviran in poskuša fosforilirati JAK, je manj molekul JAK, ki bi jih lahko fosforilirale. Na spletni strani Odziv na signalizacijo s citokini, odvisnimi od JAK je zato močno zmanjšano.

Zmanjšanje izražanja JAK prekine ojačevalno zanko IFN tipa I. Tudi če TLR7/8/9 še naprej poskuša proizvajati interferon, imajo celice, ki proizvajajo IFN-α/β, manj JAK1/TYK2, zato se STAT1/STAT2 lahko fosforilira manj učinkovito. To vodi do manjše aktivacije ISGF3, manjše transkripcije ISG in s tem manj „protivirusnega stanja“.

Hkrati zmanjšanje JAK1 in JAK2 prekine povratno zanko IL-6. Čeprav je IL-6 prisoten in se veže na IL-6R na celicah T, je manj JAK1 in JAK2 za fosforiliranje, zato je STAT3 manj fosforiliran. Z manj aktivnim STAT3 se proizvaja manj RORγt in IL-17, zato se celice Th17 ne širijo tako agresivno. To pomeni manjšo proizvodnjo IL-17, manjšo stimulacijo FLS za proizvodnjo IL-6 - in zanka se prekine.

V laboratorijskem smislu to vidimo kot Zmanjšanje ravni IFN-γ (označevalec aktivnosti Th1, ki se prav tako poveča z IFN tipa I), Zmanjšanje ravni IL-6 (označevalec povratnega sistema IL-6) in Zmanjšanje ravni IL-17 (označevalec za Th17). To poteka počasneje kot zaviranje NF-κB (do katerega pride v nekaj dneh) - traja približno 2-4 tedne, da se učinki na podlagi miRNA v celoti pokažejo, ko pa se enkrat pokažejo, so trajnejši.

Primerjava: JAK1i (kot je upadacitinib) proti Huaierju:

A Zaviralec JAK1 kot je . Upadacitinib (trgovsko ime Rinvoq) deluje po popolnoma drugačnem mehanizmu kot Huaier, čeprav oba modulirata signalne poti JAK/STAT. Upadacitinib je majhna molekula, ki se lahko neposredno žep za vezavo ATP . kinaza JAK1 in jih fizično blokira. Je nekakšen „mehanski zaviralec“.
Ko je JAK1 blokiran, ne more več fosforilirati aminokisline tirozina na beljakovinah STAT, ne glede na to, kako močno se receptor trudi aktivirati JAK. Učinek je hiter: ko se upadacitinib absorbira v krvni obtok in doseže celice, je JAK1 zavrt. Zato imajo zaviralci JAK hiter začetek delovanja, običajno 2-4 tedne do opaznega kliničnega izboljšanja.

Vendar ima ta neposredna blokada tudi pomanjkljivosti. Zaviralci JAK1 ne zavirajo le JAK1, temveč tudi druge kinaze JAK v različni meri, odvisno od njihove selektivnosti. Tudi „JAK1-selektivni“ inhibitorji v določeni meri šibko zavirajo JAK2 in TYK2. To vodi do Neželeni učinki, zlasti povečano tveganje za Herpes zoster (šingles), ker blokada JAK3 poslabša proliferacijo T-celic in s tem nadzor nad latentnimi virusi, kot so Varicella zoster oslabi. Na splošno blokada JAK2 vodi do Aktivacija trombembolizma namesto zaviranja (zlasti baricitiniba, ki močneje blokira JAK2).

Huaier deluje na povsem drugi ravni. Ne blokira neposredno beljakovine JAK. Namesto tega zmanjšano . količina beljakovin JAK, ki jih celica sploh proizvaja. To se zgodi z razgradnjo mRNA JAK, ki jo posreduje miRNA. Prednost tega mehanizma je, da je bolj subtilen in morda bolj fiziološki. Celice preprosto zmanjšajo količino JAK, ki jo proizvajajo, namesto da bi zdravilo nasilno blokiralo beljakovino. Slaba stran je, da je ta proces počasnejši. Potrebnih je od nekaj dni do enega tedna, da se miRNA uravnajo v zadostnih količinah, nato pa je potrebnih še nekaj dni, da se razgradi dovolj mRNA JAK, da se raven beljakovin JAK opazno zniža. To je razlog, zakaj ima Huaier počasnejši začetek, verjetno 4-8 tednov do opaznih učinkov na procese, odvisne od JAK/STAT.

Druga pomembna razlika je reverzibilnost. Ko bolnik preneha jemati upadacitinib, se blokada JAK konča v 24-48 urah, saj je razpolovna doba upadacitiniba kratka. JAK1 ponovno postane aktiven in lahko fosforilira STAT. To je koristno, če bolnik trpi zaradi okužb in mora prekiniti jemanje zdravila, vendar to pomeni tudi, da je potrebno stalno dnevno jemanje. Zdravilo Huaier ima lahko dolgotrajnejši učinek, ker regulacija na podlagi miRNA traja dlje. Same miRNA imajo daljšo razpolovno dobo kot majhne molekule, zato obnavljanje beljakovin JAK traja dlje, ko se izpostavljenost zdravilu Huaier ustavi.

Še bolj subtilna razlika je v specifičnosti. Upadacitinib je JAK1-selektiven, kar pomeni, da močno blokira JAK1, šibko JAK2 in komaj JAK3. To je pravzaprav cilj selektivnosti JAK1, in sicer izogniti se blokiranju JAK3, da bi bolje ohranili funkcije celic T.
Huaier verjetno bolj ali manj sorazmerno zmanjša JAK1, JAK2 in morda TYK2, odvisno od tega, katere miRNA so regulirane. To bi lahko pomenilo, da ima Huaier širša supresija JAK kar bi lahko bilo dobro za stvari, kot je signalizacija IFN tipa I (za katero je potreben TYK2), vendar bi lahko povzročilo tudi več učinkov JAK2 (teoretično tveganje za trombembolijo).

Aktivacija PI3K/AKT (obnova mitohondrijev + podpora Treg)

Tretja velika težava pri ARLA ni le vztrajno proizvajanje pro-vnetnih citokinov, temveč tudi razpad sistemov, ki bi običajno omejevali to vnetje. Najpomembnejši sistem, ki nadzoruje vnetje, je populacija regulatornih celic T (Tregs), zlasti CD4+CD25+Foxp3+ Tregs.

Pri zdravih ljudeh so tregi sestavni del imunskega sistema in delujejo s proizvodnjo protivnetnih citokinov, kot so IL-10 in . TGF-β, kot tudi z neposrednim stikom med celicami, da bi spodbudili pro-vnetne celice T (Učinkovite celice T), ki jih je treba odpraviti.
Tregs so presnovno zelo aktivni in se pri svojem delovanju zanašajo na oksidativno fosforilacijo. Mitohondriji To pomeni, da potrebujejo delujoče mitohondrije in stalno zalogo ATP. Potrebujejo tudi sposobnost sinteze beljakovin, zlasti za proizvodnjo Regulativna transkripcija protein Foxp3 ter supresivna citokina IL-10 in TGF-β.

Pri bolnikih ARLA je šlo več stvari narobe. Prvič, zaradi nenehne stimulacije TLR2 in TLR7/8 so se Kronično obremenjeni mitohondriji. Neprekinjena proizvodnja ROS (reaktivne vrste kisika), ki jih povzročajo aktivirane vnetne celice, oksidirajo notranjo mitohondrijsko membrano in poškodujejo komplekse v verigi za prenos elektronov. Mitohondrijska DNK se lahko oksidira, kar povzroči okvaro transkripcije. Mitohondriji preprosto ne morejo proizvesti dovolj ATP, da bi lahko oskrbovali vse celice v kroničnem vnetnem stanju.

Drugič, prek kronični Stresni položaj ER (ker vnetne celice nenehno proizvajajo velike količine citokinov in Zmogljivost prepogibanja beljakovin o endoplazemski retikulum je preobremenjena), je Zmogljivost sinteze beljakovin celic se globalno zmanjša.
Ribosomi so orodje za proizvodnjo beljakovin in ko je ER pod stresom, so pod stresom tudi ribosomi. Zato se pomembne beljakovine, kot so Foxp3, IL-10 in TGF-β, ne morejo optimalno proizvajati.

Tretjič, z vsemi temi presnovnimi težavami so Tregs preprosta disfunkcionalno. Čeprav je Trege še vedno mogoče zaznati (njihovo število se pogosto celo poveča), je njihova sposobnost supresivnega učinka močno zmanjšana. Ne morejo proizvesti dovolj IL-10. Tregs zato ne morejo ustrezno zatirati celic Th17 in Th1. Ker je v okolju manj IL-10, protivnetno „zaviranje“ imunskega sistema ne more potekati in Pro-vnetno „pospeševanje“ ostaja aktivirano.

Kako Huaier aktivira/obnovi ta proces:

Huaier se tega problema loti s pomočjo Signalna pot PI3K/AKT na. Ko se polisaharidi Huaier vežejo na receptor Dectin-1, ne aktivirajo le poti NF-κB in interferona, temveč tudi PI3K (fosfoinozitid 3-kinazo). PI3K katalizira fosforilacijo fosfatidilinozitol-(4,5)-bisfosfata (PIP2) v fosfatidilinozitol-(3,4,5)-trisfosfat (PIP3). PIP3 je „drugi glasnik“ - znotrajcelična signalna molekula, ki pritegne druge beljakovine.

Protein, ki ga privlači PIP3, je ACT (imenovana tudi proteinska kinaza B). AKT proizvaja od 3-fosfoinozitida odvisna proteinska kinaza 1 (PDK1) se fosforilira in aktivira. Ko je AKT aktiviran, je „glavni regulator“ številnih celičnih procesov. Pri ARLA sta še posebej pomembni dve funkciji AKT:

Prvič, AKT aktivira mTOR (mehanicistična tarča rapamicina), velik beljakovinski kompleks, ki nadzoruje prevajanje mRNA in biogenezo ribosomov.
Ko AKT aktivira mTOR, se zgodi dvoje: (1) mTOR fosforilira S6K (ribosomalna kinaza S6), ki fosforilira beljakovine S6 v ribosomih, zaradi česar se poveča učinkovitost prevajanja. (2) mTOR fosforilira tudi 4E-BP1 (4E-Binding Protein 1), ki omogoča vezavo 4E-BP1 na eIF4E in s tem poveča prevajanje mRNA, odvisnih od eIF4E.
Tako lahko celica v krajšem času proizvede več beljakovin. Za Tregs to pomeni, da lahko zdaj lahko optimalno proizvajajo IL-10 in Foxp3, beljakovine, ki jih potrebujejo, imeti zaviralni učinek.

Drugič, AKT aktivira biogenezo novih mitohondrijev. To je deloma posledica aktivacije gena PGC1α s strani AKT.
PGC1α je tako imenovani „glavni regulator“ biogeneze mitohondrijev. Je koaktivator, ki skupaj z več transkripcijskimi dejavniki aktivira gene, ki kodirajo mitohondrijske beljakovine.
Z aktivnim PGC1α v celicah nastanejo novi mitohondriji. V več tednih to pomeni, da lahko tregi obnovijo svoje populacije mitohondrijev, stare, poškodovane mitohondrije nadomestijo novi, funkcionalni in se obnovi sposobnost tregov za proizvodnjo ATP..

Z izboljšanim delovanjem mitohondrijev in boljšo sintezo beljakovin tregi ponovno pridobijo sposobnost učinkovitega delovanja. Spet lahko proizvajajo znatne količine IL-10. Z IL-10 v sinovialni tekočini lahko zavremo celice Th17, zavremo celice Th1 in odpravimo kronično avtoimunost.

To je počasen proces, saj biogeneza novih mitohondrijev traja več tednov, vendar je trajnosten. Medtem ko ima zaviranje NF-κB s Huaierjem hiter učinek (dnevi), modulacija JAK/STAT pa srednjeročni učinek (tedni), ima Aktivacija PI3K/AKT dolgotrajno posredovanje, ki ne bo spremenilo temeljnih obnovi presnovne pogoje za imunsko toleranco..

Posebni učinki z ARLA:

Pri bolniku z ARLA v osnovnem stanju pred Huaierjevo terapijo je več patoloških značilnosti. Prvič, mitohondriji v sinovialnih celicah, makrofagih in celicah T so kronično napadeni. Elektronska transportna veriga ne deluje optimalno in sinteza ATP je zmanjšana. To je mogoče dokazati s presnovnimi testi, kot so npr. Analize morskega konjička (ki merita dejanske stopnje proizvodnje ATP). Pri bolnikih z ARLA je bila stopnja OXPHOS nižja kot pri kontrolnih osebah.

Drugič, regulatorne celice T (Treg) so številne. Prepoznamo jih lahko s pomočjo Pretočna citometrija s pregledom označevalcev CD4+CD25+Foxp3+. Bolniki z ARLA imajo pogosto povečano absolutno število Tregov, včasih celo večje kot pri zdravih posameznikih. Pričakovali bi, da bo več Tregov vodilo v boljšo supresijo, vendar je ravno obratno, saj so ti Tregi disfunkcionalni. Proizvajajo manj IL-10 na celico, njihova supresivna aktivnost je nizka in zato ne morejo učinkovito nadzorovati avtoreaktivnih celic T.

Tretjič, razmerje IL-10/IFN-γ je zelo neuravnoteženo. Pri zdravih ljudeh je IL-10 običajno vsaj tako visok kot IFN-γ, če ne celo višji. Pri bolnikih z ARLA je IFN-γ zelo povišan (v sinovialni tekočini je stokrat višji kot pri zdravih ljudeh), IL-10 pa je nizek. To neravnovesje je verjetno eden najboljših bioloških označevalcev resnosti bolezni ARLA.

Četrtič, titri avtoprotiteles so povišani. Ti so lahko Protitelesa proti OspA (proti borelijskemu antigenu, vendar reakcija vztraja), protitelesa proti telesu lastnim hrustančnim beljakovinam, kot so Kolagen tipa II in . Aggrecan, včasih tudi Revmatoidni faktor in . Protitelesa proti CCP.

Po začetku Huaierjeve terapije z 20 g/dan in več tednih do mesecih opazimo naslednje spremembe:

Spletna stran mitohondrijsko dihanje se normalizira. To lahko izmerimo z analizo morskih konjičkov. Na spletni strani . Osnovno dihanje in stopnja proizvodnje ATP se poveča na normalne vrednosti. To je merljivo in ponovljivo. Mehanizem je PI3K/AKT posredovana biogeneza mitohondrijev z indukcijo PGC1α, kot je opisano zgoraj.

Spletna stran Tregs postanejo funkcionalni. To je bolj subtilno izmeriti, vendar obstaja več poti: poveča se proizvodnja IL-10 na Treg (lahko se izmeri z znotrajceličnim barvanjem citokinov in pretočno citometrijo). Poveča se izražanje Foxp3 (več beljakovin Foxp3 na celico). Supresivno funkcijo in vitro je mogoče izmeriti s testi supresije. Ko so Tregs bolnikov ARLA gojeni skupaj z avtoreaktivnimi celicami T, Tregs bolje zavirajo proliferacijo celic T po terapiji Huaier.

Spletna stran Razmerje IL-10/IFN-γ se močno normalizira. Raven IFN-γ se pogosto zmanjša za 50-70%, raven IL-10 pa se poveča za 100-200%. To privede do razmerja, ki je spet videti normalno, ne več patološko razmerje 1:100, temveč bližje razmerju 1:1 ali celo IL-10 prevladuje.

Spletna stran Zmanjšanje titra avtoprotiteles. To traja dlje, pogosto od 8 do 12 tednov, vendar titri stalno padajo. Najprej padajo protitelesa proti OspA, kasneje pa protitelesa proti telesu lastnim hrustančnim beljakovinam. To je znak, da se odziv celic B zmanjšuje zaradi normaliziranega nadzora celic T (Tregs zavirajo odziv celic B).

Spletna stran Skupni izcedek se zmanjša. To je najbolj viden znak, ki ga lahko izmerimo s kliničnim pregledom, obodno meritvijo ali ultrazvokom. Z več IL-10 in manj TNF-α/IL-6 se zmanjša kemotaksa levkocitov v sklep in obstoječi izliv se reabsorbira. Iztis, ki je znašal 200-300 ml, se lahko zmanjša na 50-100 ml ali popolnoma izgine.

Spletna stran klinični simptomi se ustrezno izboljšajo.Bolečina se zmanjša, gibljivost se poveča, bolniki lahko ponovno uporabljajo svoje sklepe. Kakovost življenja se močno izboljša. Številni bolniki ARLA opisujejo, da lahko prvič po več letih spet opravljajo običajne vsakodnevne dejavnosti (plezanje po stopnicah, nakupovanje, ukvarjanje s športom).

Ribosomska homeostaza (glavna ugotovitev Tanaka)

Četrta intervencijska točka je subtilna, vendar je lahko odločilna, saj temelji na študijah Tanaka o ribosomalni disfunkciji. Hipoteza je naslednja: pri ARLA kronična, vztrajna signalizacija TLR2 in TLR7/8 povzroča kronični stres ER. Endoplazemski retikulum (ER) se mora nenehno zlagati in sproščati velike količine novih citokinov in kemokinov, zato so njegovi proteostatazni sistemi nenehno preobremenjeni.

Kadar je ER pod kroničnim stresom, se celica odzove s tako imenovanim „odzivom na razgrnjene beljakovine“ (UPR). UPR je mehanizem za preživetje, vendar lahko postane problematičen, če se kronično aktivira.
Eden od delov UPR je fosforilacija eIF2α (evkariontski iniciacijski faktor 2 alfa) z HRI (kinaza z reguliranim inhibitorjem hema) ali druge kinaze. Ko je eIF2α fosforiliran, se zmanjša globalna hitrost sinteze beljakovin. To je prilagodljivo, saj naj celica ne bi zlagala še več beljakovin, če je ER že preobremenjen.

Ko Hitrost sinteze beljakovin je na splošno zmanjšana, tudi beljakovine, ki jih je običajno treba proizvajati neprekinjeno, da se ohrani imunska toleranca, ne nastajajo optimalno. To so IL-10, TGF-β in Foxp3. To so razmeroma velike in strukturno zapletene beljakovine, ki za optimalno zlaganje potrebujejo posebno kakovost ribosomov.

Poleg tega se lahko pri stresu ER poškodujejo tudi sami ribosomi. Velike ribosomske podenote (60S) in majhne ribosomalne podenote (40S) imajo zapleteno strukturo in sestavo.
Kadar je ER pod stresom in celica proizvaja preveč napačno zloženih beljakovin, lahko napačno zložene beljakovine vzajemno delujejo z ribosomskimi beljakovinami in jih poškodujejo, kar vodi do nenormalnih struktur ribosomske RNK, kot je Tanaka opisal v svoji študiji o cepljenju z mRNA.

Če so ribosomi poškodovani na strukturni ravni, lahko še vedno delujejo, vendar ne optimalno. To lahko povzroči

• Napake pri prevajanju
• neučinkovita sinteza beljakovin
• okvarjene beljakovine, zlasti strukturno zapletene beljakovine, kot je IL-10.

Zaradi tega se problem samoobnavlja: slabi ribosomi → slaba sinteza IL-10 → manj IL-10 v okolju → manjša imunska toleranca → več vnetij.

Kako Huaier popravi ta postopek:

Huaier obravnava homeostazo ribosomov z regulacijo, ki jo posreduje miRNA. Tanaka je opisal, da Huaier z regulacijo specifičnih miRNA. sestava in struktura ribosomalne RNK normalizirana. To deluje z naslednjimi mehanizmi:

Prvič, Huaier inducira specifične miRNA, ki zavirajo izražanje proteinov, ki so vpleteni v motnje v delovanju ribosomov. MiRNA lahko na primer zmanjšajo izražanje beljakovin, ki v ribosomih kopičijo napačno zložene beljakovine.

Drugič, Huaier aktivira avtofagijo in proteazom, za razgradnjo poškodovanih ribosomskih beljakovin in starih ribosomov. To se deloma izvaja z miRNA regulacijo genov za avtofagijo. Z aktivirano avtofagijo se iz celic odstranijo stari, poškodovani ribosomi.

Tretjič, aktivacija PI3K/AKT s Huaierjem (ki smo jo obravnavali v zadnji točki) Aktivira mTOR, ki ne spodbuja le prevajanja, temveč tudi biogenezo novih ribosomov. To pomeni, da avtofagija odstrani stare ribosome, novi, funkcionalni ribosomi s sintezo rRNA in izražanjem ribosomskih beljakovin, ki je odvisna od mTOR. se proizvajajo.

Rezultat po nekaj tednih je Normalizacija populacije ribosomov. Celice imajo zdaj funkcionalne ribosome s pravilno strukturo. To pomeni, da se IL-10, TGF-β in Foxp3 lahko ponovno optimalno sintetizirajo. Na spletni strani Proteini, ki se proizvedejo, so Strukturno pravilno in funkcionalno učinkovito.

To je Huaierjev najbolj subtilen in verjetno najpočasnejši poseg. Za popolno obnovitev ribosomske kakovosti je potrebnih 4-8 tednov ali več. Ta je bistvenega pomena, saj celicam povrne sposobnost proizvajanja proteinov, ki so potrebni za imunsko toleranco.

Mehanistična primerjava zdravila Huaier z biološkimi zdravili

Vidik	TNFi	IL-6i	JAK1i	HUAIER
NF-κB blokiran	Posredno (↓TNF)	Posredno (↓IL-6)	Posredno (↓JAK1)	Neposredno (zaviranje NF-κB)
Blokada JAK/STAT	Ne	Delno (pot IL-6)	DA (zelo močno)	JA (prek miRNA, šibkejši)
Aktivacija PI3K/AKT	Ne	Ne	Ne	DA (MOČNO!)
Kakovost ribosomov	Ne	Ne	Ne	JA (regulacija miRNA)
Podpora Treg	Šibka	Šibka	Šibka (JAK3 ni blokiran)	STARK (prek PI3K/AKT + ribosomi)
Povečanje IL-10	Minimalno	Minimalno	Nizka	STARK (prek ribosomov + podpora Treg)
Začetek	4-8 Wo	4-12 Wo	2-4 Wo	4-8 Wo (predvidoma)
Tveganje za okužbo	Povečanje	Zmerno	Zmerno	NIZKA (brez imunosupresije!)

Priporočeno odmerjanje za ARLA v napredovalem stadiju

ARLA v napredovali fazi z okužbo več organov po resnosti in sistemski obremenitvi ustreza najhujšim primerom raka:

• Kronično vnetje več organov
• Avtoimunska komponenta
• Več samopotrjujočih povratnih zank
• Mitohondrijska disfunkcija
• Poškodbe ribosomov

Predlog za odmerjanje ARLA

Priporočilo: 50-60 g/dan
razdeljeno na 3 obroke, vsak v razmaku 8 ur
Tako kot pri vseh pripravkih je za doseganje želenega učinka bistvena koncentracija aktivnih sestavin. Ker telo aktivne sestavine sčasoma bolj ali manj hitro razgradi, je treba natančno upoštevati časovni razmik med odmerki, da se ohrani konstantna raven aktivnih sestavin skozi ves dan!

Zakaj 50-60 g/d namesto npr. 40 g/d:

1. Resnost: V študiji Tanaka prizadetost več organov ustreza stadiju raka IV
2. Več mehanizmov delovanja: Vse štiri mehanizme je treba obravnavati hkrati
3. Odvisnost od odmerkaTanaka kaže jasno odvisnost od odmerka brez toksičnosti
4. Časovni dejavnik: Večji odmerki bi lahko omogočili hitrejši začetek

Režim odmerjanja (predlog):

• Faza 1 (tedni 1-4)
  60 g/dan (razdeljeno na 3x20 g)
  Poudarek: zaviranje NF-κB, začetek modulacije JAK/STAT
  Stroški / mesec (približno) 568,- Euro
• Faza 2 (5.-12. teden)
  50 g/dan (3 × 16-17 g)
  Osredotočenost: v celoti ugotovljeni učinki JAK/STAT, aktivacija PI3K/AKT
  Stroški / mesec (približno) 473,- Euro
• Faza 3 (meseci 4-6)
  40 g/dan (3x13 g)
  Ohranjanje, obnovitev ribosomov
  Stroški / mesec (približno) 379,- Euro
• Dolgoročno ohranjanje
  20-30 g/dan (3x 7 ... 3x 10 g)
  Stroški / mesec (približno) 189 ... 284,- EUR

Drugi ustrezni članki o področju uporabe gobe Huaier

• Osnove in zdravljenje raka -> https://csiag.de/huaier-pilz-in-der-krebstherapie/
• Kronične bolezni -> https://csiag.de/huaier-pilz-bei-chronischen-erkrankungen/