Laimo liga - Huaier metodas pacientams, sergantiems ARLA (Antibiotikams atsparus Laimo artritas)

Skaitymo laikas 17 minutės

Atnaujinta - vasario 2, 2026

Laimo ligą sukelia Borrelia burgdorferi, spiralės formos bakterija, kuri gali Laimo boreliozė (taip pat žinoma kaip Laimo liga).

Tai vienas iš nedaugelio patogenų, kurie yra tokie įdomūs moksliniu požiūriu ir kartu yra sudėtingiausios bakterinės infekcijos imunologijoje ir klinikinėje praktikoje:

• Neįprasta genetika: Linijinės chromosomos ir sudėtinga plazmidžių sistema
• Imuninės invazijos meistras: VlsE antigenų variacijos, komplemento slopinimas, biofilmas
• Daugelio organų patogenai: Gali paveikti beveik visas organų sistemas
• Atkaklumo specialistas: Gali sukelti lėtines infekcijas, kurios tęsiasi daugelį metų.
• TLR2 dominavimas: Sukelia didžiulį uždegimą (daugiau nei Toll tipo receptorius 4)
• Autoimuninis potencialas: sukelia poinfekcinį autoimunitetą (ARLA)

Dauguma žmonių, sergančių Laimo artritu, pasveiksta po gydymo antibiotikais. Tačiau maždaug 10% žmonių nereaguoja į šį gydymą ir jiems išsivysto vadinamasis Laimo artritas. antibiotikams atsparus Laimo artritas (ARLA).

Šie 10% yra suskirstyti į

• 50% su spontaniška remisija (laikinas arba nuolatinis ligos simptomų išnykimas) per x metų
• 30% į DMARD (ligą modifikuojantys antireumatiniai vaistai) / Biologiniai vaistai (veikia konkrečias tikslines struktūras. imuninės sistemos)
• 20% lėtinis ir atsparus gydymui

Pirmiausia paaiškinama patogenezė (ligos priežastis), įprastinės gydymo galimybės, o vėliau - gydymo būdas naudojant Huaier grybo veikliąsias medžiagas.

Patogenezė

Tiesioginė invazija:

• Kolageno/dekorino prisijungimas per DbpA/B - (leidžia patogenui prisijungti prie kolageno turtingų struktūrų, o tai svarbu faktiškai invazijai į šeimininką ir patogeno kolonizacijai šeimininko organizme).
• Fibronektino surišimas per BBK32 - (leidžia dinamiškai sustiprinti patogeno surišimo gebą, susidarant polimerizuotam fibronektinui, priklausomai nuo mechaninės apkrovos (pvz., kraujyje): kuo didesnė, tuo stipresnė).
• Netiesioginis audinių pažeidimas dėl sukelto imuninio atsako

Imuninės sistemos paleidimas (dominuoja TLR2):

• Paviršiniai lipoproteinai (OspA, OspC, OspE) → TLR2/6 aktyvavimas (ankstyvasis imuninis atsakas, bet taip pat ir patogenezė, nes jie gali sukelti pernelyg dideles uždegimines reakcijas)
• Peptidoglikanai → TLR2 aktyvavimas (sukelia stiprų uždegiminį atsaką ir aktyvuoja įgimtąją bei adaptyviąją imuninę sistemą)
• veda į didžiulį NF-κB/MAPK aktyvavimas (dėl to stipriai išsiskiria prouždegiminiai citokinai kaip TNF-α, IL-6 ir IL-1β, kuris sustiprina uždegiminę Laimo ligos reakciją).
• Masinis prouždegiminių citokinų gamyba

Imuninė invazija:

• Komplemento slopinimas (OspE, OspF - Bakterijos paviršiaus baltymai jungiasi su komplemento sistemos reguliaciniu baltymu H faktoriumi ir taip neleidžia suaktyvinti komplemento, kuris priešingu atveju sunaikintų bakteriją.
  Atrodo, kad OspF atlieka savisaugos nuo savo patogenų erkėse vaidmenį: pelėms, imunizuotoms OspF, spirochetų sumažėjo iki 90%. Šaltinis: Dalinis Borrelia burgdorferi sunaikinimas erkėse, įsisiurbusiose ant OspE arba OspF imunizuotų pelių)
• Antigenų kitimas (VlsE - į kintamą pagrindinį baltymą panaši seka Išreikšta - neleidžia imuninei sistemai atpažinti)
• Biofilmo formavimasis (savos gamybos ekstraląstelinė polimerinė medžiaga patogenų savisaugai)
• Viduląstelinis patvarumas (galimi spirochetų formos variantai (gramteigiamų, spiralinių, anaerobinių arba fakultatyviai anaerobinių bakterijų grupė, įskaitant sifilio ir leptospirozės sukėlėjus) - slepiasi infekuotoje ląstelėje ir gali išlikti be simptomų mėnesius ir metus).

Autoimunitetas (po infekcijos):

• kryžminis reaktyvumas tarp OspA ir žmogaus baltymų (pvz., LFA-1) - (molekulinė mimikrija: sukelia autoimunologiškai palaikomą uždegimą, net jei patogenas jau pašalintas.
  Stiprus T ląstelių atsakas genetiškai linkusiems pacientams yra susijęs su pernelyg didele prouždegiminių citokinų gamyba (pvz. TNFα, IFNγ), kuris palaiko uždegiminį procesą)
• Epitopų sklaida (Po pradinės imuninės reakcijos prieš Borrelia antigenus, pvz. OspA nuolatinis uždegimas sukelia audinių irimą ir organizmui būdingų baltymų išsiskyrimą.
  Juos imuninė sistema taip pat atpažįsta ir pateikia, todėl imuninis atsakas išsiplečia iki naujų, iš pradžių nuo svetimo antigeno nepriklausomų epitopų. Šiam procesui būdinga tai, kad nėra reguliuojančių IL-10 kuris gali sukelti nekontroliuojamą autoimunitetą).
• Patvarūs peptidoglikanai sukelia autoreaktyvias T ląsteles (Patogeninės bakterijos ląstelės sienelės komponentai gali išlikti tokiuose audiniuose kaip kepenys ar sąnariai net po sėkmingo gydymo antibiotikais ir toliau stimuliuoti imuninę sistemą. Jie taip pat daro įtaką imuninių ląstelių energijos apykaitai ir skatina prouždegiminių baltymų gamybą, o tai savo ruožtu didina autoimunitetą)

Įprastinės gydymo formos

NVNU

Nesteroidiniai vaistai nuo uždegimo (NVNU) - tai uždegimą mažinantys, skausmą malšinantys ir karščiavimą mažinantys vaistai, tačiau, skirtingai nei kortikosteroidai, jie nėra steroidai.
Skirtingai nei steroidai, NVNU nedidina infekcijos dažnio.

Jie neselektyviai slopina prostaglandinus ir tromboksaną gaminančius fermentus COX (ciklooksigenazę)-1 ir COX-2.
COX-1 visada yra aktyvi (jei ji neaktyvi arba slopinama, sukelia, pvz., skrandžio opas, inkstų problemas ir polinkį kraujuoti), o COX-2 uždegimo metu padidėja.
COX-2 blokavimas sukelia norimą poveikį, pvz., mažina uždegimą ir skausmą, mažina karščiavimą.

Kadangi neselektyvūs NVNU vienodai slopina abu fermentus, jie taip pat turi pirmiau minėtą nepageidaujamą (šalutinį) poveikį.

NVNU turi tik simptominį poveikį. Patogenas vis dar yra ir yra aktyvus, uždegimo mediatoriai (prouždegiminiai citokinai) toliau netrukdomai gaminasi, o kremzlės erozija nesiliauja.

Dažniausios neselektyviųjų NVNU veikliosios medžiagos yra šios

• Acetilo salicilo rūgštis
• Diklofenakas
• Ibuprofenas
• Indometacinas
• Ketoprofenas
• Meloksikamas
• Naproksenas
• Piroksikamas

Dažniausios selektyvios veikliosios (COX-2) inhibitorių medžiagos yra

• Celekoksibas
• Etorikoksibas

Rofekoksibas (dėl padidėjusios širdies priepuolio rizikos) ir valdekoksibas buvo išimti iš rinkos.

COX-2 selektyvių NVNU negalima skirti pacientams, sergantiems koronarine širdies liga (KŠL) arba po širdies priepuolio, nes jie palankiai veikia šias ligas.

DMARD

DMARD kategorijai priskiriamos medžiagos, kurios ne tik palengvina simptomus (pvz., NVNU), bet ir aktyviai sulėtinti arba sustabdyti ligos progresavimą. ir imuninę sistemą ilguoju laikotarpiu.

ARLA paciento pavyzdys - NVNU ir DMARD

Pacientas: 42 metų vyras, sergantis ARLA (kelio sąnario monartritas po Laimo ligos)

Pradinis:

• Naproksenas 500 mg 2 kartus per parą
• Omeprazolas 20 mg kartą per dieną (skrandžio apsauga)

Skausmas 7/10
Sąnarių išskyros 200 ml

Po 2 savaičių:

Skausmas 4/10 (geresnė „savijauta“)
Sąnario išskyros vis dar 180 ml
Patinimas vargu ar geresnis

Perėjimas prie DMARD:

• + metotreksatas 15 mg per savaitę

arba

• + biologiniai vaistai (TNFi arba JAKi)

Po 8-12 savaičių kombinuoto gydymo:

Skausmas 0-1/10
Sąnarių išskyros < 50 ml
Atkurtas mobilumas
Pasiekta remisija!

Biologiniai vaistai

Biologiniai vaistai - tai biotechnologiniu būdu pagamintos didesnės molekulės, sukurtos pagal žmogaus baltymų, nukleino rūgščių ar antikūnų pavyzdžius, kurių negalima vartoti tabletėmis dėl ankstyvo skrandžio rūgšties skilimo, o tik poodinėmis injekcijomis ar infuzijomis. Per burną vartojami tik JAK inhibitoriai.
Jie gali turėti reguliuojamąjį poveikį citokinams, receptoriams arba imuninėms ląstelėms. Insulinas taip pat yra (1982 m. pirmasis) biologinis vaistas.

ARLA kontekste jie skirstomi į keturias hierarchijas

1-asis pasirinkimas - TNF-α inhibitoriai (TNFi) - Atsakymas į 50-70% po 4-8 savaičių

• Adalimumabas
• Infliksimabas
• Etanerceptas

2-asis pasirinkimas - IL-6 inhibitoriai (IL-6i) - 50-60% atsakas po 4-12 savaičių

• Tocilizumabas
• Sarilumabas

Taip pat veiksmingas TNFi nereaguojantiems pacientams (~30-50% pacientų)

3 pasirinkimas - JAK inhibitoriai (JAKi) - Atsakymas jau po 2-4 savaičių - vis dar tobulinamas
Jie blokuoja JAK1 (pirminį, stiprų), JAK2 (antrinį, silpną) ir TYK2 (antrinį, silpną), todėl STAT3 negali būti fosforilinamas, todėl lieka neaktyvus ir nuo IL-6 priklausomi genai nėra transkribuojami. Kita vertus, JAK3 nėra blokuojamas, o tai teigiamai veikia geresnę gynybą nuo infekcijos (šaltinis - visas tekstas su išlaidomis): Lėtinis Laimo artritas. Klinikinis ir imunogenetinis atskyrimas nuo reumatoidinio artrito).

• Upadacitinibas
• Baricitinibas
• Tofacitinibas

4 pasirinkimas - B ląstelių depletoriai - Atsakymas po 40-50% - tik TNFi + IL-6i + JAKi nereaguojantiems pacientams

• Rituksimabas

Huaier grybai - alternatyva?

Svetainė Tanakos tyrimas atskleidžia Huaier veikliųjų medžiagų poveikį visų pirma visų rūšių vėžiui (išskyrus smegenų auglius, nes didelės veikliųjų medžiagų molekulės negali prasiskverbti pro kraujo ir smegenų barjerą).
Yra atskiras Įnašas, taip pat su Dozavimo instrukcijos ir Tiekimo šaltinis tyrime naudotų granulių su 32 % polisacharidais.

Tyrimai parodė, kad Huaier grybo veikliosios medžiagos pasižymi įvairiomis grynai reguliacinėmis ir programinėmis savybėmis. Jos gali atkurti klaidingai nukreiptų genų pirmines funkcijas ir net perprogramuoti juos į normalią funkciją.

Genai gali būti įjungiami arba išjungiami, jų reguliavimas gali būti didinamas arba mažinamas. Visos sąlygos, kurios neatitinka normos, sukelia atitinkamai per dideles arba slopinamas reakcijas į signalus. Huaier veikliosios medžiagos gali selektyviai atkurti individualiai teisingą reguliacinę elgseną.

Yra mechanistinių paralelių su ARLA, todėl yra keturi kritiniai molekulinės intervencijos taškai, kuriuose Huaier gali daryti poveikį ARLA patogenezei:

NF-κB kelio slopinimas (plazminės membranos signalizacija)

Po infekcinio Laimo artrito, sėkmingai išgydžius borrelijas antibiotikais, vadinamoji patvarūs peptidoglikanai, negyvų borrelijų ląstelių sienelių komponentai, sinovijos skystyje ir sąnario audiniuose. Šiuos peptidoglikanus nuolat atpažįsta imuninė sistema, ypač Į Toll panašus receptorius 2 (TLR2), kuris lokalizuotas makrofagų, dendritinių ląstelių ir kitų įgimtosios imuninės sistemos ląstelių paviršiuje.

Kai TLR2 atpažįsta patvarius peptidoglikanus, įsijungia signalinė kaskada, kuri suaktyvina klasikinę NF-κB signalizavimo kelias veda. Tai įvyksta pasitelkus adaptorinius baltymus, pvz. TIRAP ir MyD88 į aktyvuotą TLR2 receptorių.
Šie adaptoriniai baltymai įdarbina kinazių kompleksą, įskaitant IKK kompleksas (κB kinazės inhibitorius), kuris yra slopinantis baltymas IκBα fosforilintas ir taip paženklintas proteazominiam skaidymui. Su IκBα skilimu Transkripcijos veiksnių dimeris p50/p65 išsilaisvina iš NF-κB ir gali persikelti į ląstelės branduolį.

Kai tik NF-κB atsiduria ląstelės branduolyje, ji prisijungia prie κB DNR jungimosi vietų prouždegiminių citokinų promotorių srityse ir inicijuoja jų masinę transkripciją. Tai lemia nuolatinę, pastovią gamybą TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-8 ir kiti chemokinai, pvz. MCP-1 ir KC.
Pacientams, sergantiems ARLA, šis procesas nėra savaiminis. Jis tęsiasi savaitėmis, mėnesiais ir metais, kol yra peptidoglikanų. Tai ir yra pagrindinė problema: nėra naujos infekcijos, su kuria reikėtų kovoti, tačiau imuninė sistema lieka įstrigusi uždegiminiame režime.

Kaip Huaier gali nutraukti šį procesą:

Huaier yra turtingas β-gliukanai ir kt. Polisacharidai, kurie jungiasi prie kito receptoriaus nei TLR2, t. y. vadinamųjų Dectin-1 receptorius (Dectin-1 yra C tipo lektino receptorius, kuris pirmiausia yra išreikštas makrofaguose ir dendritinėse ląstelėse). Huaier β-gliukanai, susijungę su Dectin-1, taip pat aktyvuoja NF-κB, tačiau alternatyviu, mažiau uždegimą skatinančiu signalizavimo keliu.
Vietoj klasikinio TIRAP/MyD88 maršrutas Kaip ir TLR2 signalizavimo atveju, signalizavimą atlieka Syk kinazė ir 9 kortelė, dėl to atsiranda tam tikras „reguliuojamas“ NF-κB signalas.

Be to, Huaier dirba per miRNA tarpininkaujama Mechanizmai, dėl kurių sumažėja pačių NF-κB komponentų kiekis. Specifinės mikro RNR, kurias reguliuoja Huaier (pvz. miRNA-223, miRNA-146a ir kt.), gali tiesiogiai skaidyti IKK subvienetų ir RelA (NF-κB p65 subvieneto) mRNA. Tai reiškia, kad ląstelėse lieka mažiau viso NF-κB komplekso, kuris gali būti aktyvuotas, net jei vis dar yra išlikusių peptidoglikanų ir jie stimuliuoja TLR2.

Praktinis šios dvigubos Huaier intervencijos rezultatas yra tas, kad labai sumažėja nuolatinis NF-κB aktyvavimas dėl peptidoglikanų. Sumažėja TNF-α gamyba, IL-6 gamyba ir IL-1β gamyba. Kliniškai tai lemia greitą C reaktyvaus baltymo (CRP), kuris yra NF-κB sukeltas ūmios fazės baltymas, sumažėjimą.
Mažiau TNF-α ir IL-6, kurie veikia kaip chemokinai, sąnario išskyros taip pat greičiau sugyja, nes sumažėja leukocitų pritraukimas į sąnarį. Pacientai praneša apie greitą patinimo ir skausmo sumažėjimą per pirmąsias 1-2 savaites nuo Huaier vartojimo pradžios. Tai atitinka NF-κB slopinimą.

JAK/STAT kelio moduliacija (endosominis signalizavimas + IL-6 grįžtamasis ryšys)

ARLA - tai perteklinė gamyba I tipo interferonai (interferonas-α ir interferonas-β), kuris vadinamas „IFN stiprinimo kilpa“ yra paženklinta. Tai nėra klasikinis TLR2 signalizavimas, kurį ką tik aptarėme su NF-κB. Vietoj to, tai vyksta kitokiu keliu: apie persistentines borrelijas signalizuoja Makrofagai ir dendritinės ląstelės fagocituojami. Kai jie patenka į fagosomą, juos atpažįsta endosominiai Toll tipo receptoriai, ypač TLR7, TLR8 ir TLR9. Šie receptoriai yra ant vidinio paviršiaus endosominės ir (arba) fagosominės pūslelės ir atpažįsta Borrelia RNR ir DNR.

Kai TLR7/8/9 yra stimuliuojami bakterijų nukleino rūgščių, jie įdarbina adaptoriaus baltymą MyD88 ir (arba) TRIF ir suaktyvina interferoną reguliuojančius veiksnius, ypač IRF3 ir IRF7. Šie IRF transkripcijos veiksniai patenka į branduolį ir inicijuoja I tipo interferono genų transkripciją: iš pradžių Interferonas-β po to seka antrinė banga Interferonas-α.

IFN-α ir IFN-β patekę į sinovijos skystį ir kraują, jie prisijungia prie interferono-α/β receptoriaus (IFNAR), kurio yra beveik visose ląstelėse, įskaitant T ląstelės, makrofagai ir sinovijos fibroblastai.
IFNAR prisijungus prie receptoriaus prisijungia dvi kinazės: JAK1 ir TYK2. Šios kinazės fosforilina STAT baltymus STAT1 ir STAT2 (ne STAT3 šiame konkrečiame kelyje). Fosforilintas STAT1/STAT2 kartu su IRF9 transkripcijos veiksnių kompleksas, kuris ISGF3 ir patenka į ląstelės branduolį.

Ląstelės branduolyje ISGF3 jungiasi su Interferonu stimuliuojamo atsako elementai (ISRE) promotorių srityse Interferonu stimuliuojami genai (ISG). Šie ISG apima tokius genus kaip OAS (2′,5′-oligoadenilato sintezė), MxA (A atsparumo miksovirusams baltymas), PBR (baltymų kinazė R) ir daugelis kitų. Šie genai masiškai sureguliuojami ir sukuria ląstelėse „antivirusinę būseną“. Tai normalu ir adaptyvu tikros virusinės infekcijos atveju, tačiau ARLA atveju tai yra neadaptyvu, nes nėra aktyvios virusinės infekcijos. Tai savotiškas „klaidingas pavojaus signalas“.

Problemą apsunkina grįžtamojo ryšio mechanizmas: interferoną gaminančios ląstelės gamina daugiau interferono, kuris kitose ląstelėse sukelia dar stipresnius IFNAR signalus, o tai savo ruožtu lemia didesnę ISG transkripciją, kuri savo ruožtu padidina IFN gamybos tikimybę. Tai yra „IFN stiprinimo kilpa„, kuris būdingas poinfekcinei ARLA. Ši kilpa yra savitikslė: net ir po to, kai visos gyvos borrelijos žūsta, šis kelias tęsiasi, nes negyvos bakterijos ir jų nukleino rūgštys vis dar fagocituojamos.

Tuo pat metu ši I tipo IFN būsena taip pat lemia T ląstelių aktyvaciją ir ekspansiją, ypač Th1 ląstelės o vėliau ir Th17 ląstelės. Th17 ląstelės aktyvuojamos kitokiu mechanizmu: joms reikia IL-6 kartu su TGF-β. IL-6 taip pat gaminamas NF-κB, taip pat interferono stimuliuojamų genų. Taigi yra keli keliai, kuriais susidaro IL-6.

Kai tik IL-6 yra didelis kiekis, įvyksta kai kas įdomaus: IL-6 prisijungia prie savo receptoriaus (IL-6R) kartu su papildomu receptoriumi, vadinamu gp130 ant T ląstelių, sinovijos fibroblastų ir kitų ląstelių paviršiaus. Dėl šio prisijungimo prie receptoriaus prisijungia JAK1 ir JAK2. Tada JAK1 ir JAK2 fosforilina STAT baltymą STAT3. Po šio fosforilinimo STAT3 suaktyvėja ir patenka į ląstelės branduolį, kur prisijungia prie DNR prisijungimo vietų ir inicijuoja IL-17 ir transkripcijos faktoriaus RORγt transkripciją.

Tai lemia didžiulį Th17 ląstelių, kurios savo ruožtu gamina daugiau IL-17, išsiplėtimą. IL-17 yra labai prouždegiminis ir veikia sinovijos fibroblastus (vadinamuosius FLS - į fibroblastus panašius sinoviocitus), todėl jie gamina dar daugiau IL-6. Taip susidaro antroji grįžtamojo ryšio sistema: IL-6 → Th17 plėtra → IL-17 gamyba → daugiau IL-6 iš FLS → dar daugiau Th17 → dar daugiau IL-17. Kaip ir IFN stiprinimo kilpa, ši kilpa yra savaime pasikartojanti ir lemia lėtinį, sunkiai kontroliuojamą ARLA pobūdį.

Kaip Huaier gali nutraukti šį procesą:

"Huaier" kišasi į šį JAK/STAT kelią fundamentalesniu lygmeniu nei tiesiogiai blokuodamas JAK1 ar JAK2 (nes jis JAK inhibitoriai kaip Upadacitinibas daryti). Vietoj to Huaier veikia per miRNA tarpininkaujamą transkripcijos reguliavimą. Specifinės mikro RNR, kurias reguliuoja Huaier polisacharidai, pačios sunaikina arba suardo JAK baltymų mRNA.

Tai vyksta per elegantišką reguliavimo mechanizmą: kai Huaier polisacharidai prisijungia prie Dectin-1 ir stimuliuoja ląstelę signalais, ne tik suaktyvėja vienas signalinis kelias, bet ir suaktyvėja miRNA apdorojantys fermentai. Dėl to vyksta kelių kanoninių ir nekanoninių miRNA biogenezė. Kai kurios iš šių miRNA, pvz. miR-223, miR-146a ir miR-34a, turi prisijungimo vietas 3′ netransliuojamoje srityje (angl.3′-UTR) iš JAK1, JAK2 ir STAT3 mRNA.
Kai šios miRNA hibridizuojasi su šiomis sekomis, jos žymi mRNA, kad RNR interferencija ją suardytų. RISC kompleksas (RNR sukelto slopinimo kompleksas). Dėl to mRNR suskaidoma ir šie baltymai nebegaminami taip efektyviai.

Per kelias dienas ar savaitę po Huaier poveikio ląstelės paprasčiausiai mažiau JAK1-, JAK2- ir STAT3 baltymas. Tai svarbiau nei tiesiog blokuoti kinazės aktyvumą. Tai reiškia, kad net ir tada, kai receptorius suaktyvėja ir bando fosforilinti JAK, fosforilinti reikia mažiau JAK molekulių. . Reakcija į JAK priklausomą citokinų signalizaciją todėl labai sumažėjo.

Sumažinus JAK raišką, nutrūksta I tipo IFN stiprinimo kilpa. Net jei TLR7/8/9 ir toliau bando gaminti interferoną, IFN-α/β gaminančios ląstelės turi mažiau JAK1/TYK2, todėl STAT1/STAT2 gali būti fosforilinamas ne taip efektyviai. Tai lemia mažesnį ISGF3 aktyvavimą, mažesnę ISG transkripciją ir taip mažiau „antivirusinės būsenos“.“.

Kartu JAK1 ir JAK2 sumažinimas taip pat nutraukia IL-6 grįžtamojo ryšio kilpą. Net jei IL-6 yra ir jungiasi su T ląstelių IL-6R, JAK1 ir JAK2 fosforilina mažiau, todėl STAT3 fosforilinamas mažiau. Esant mažiau aktyviam STAT3, gaminama mažiau RORγt ir IL-17, todėl Th17 ląstelės ne taip agresyviai plečiasi. Tai reiškia, kad mažiau gaminama IL-17, mažiau stimuliuojama FLS gaminti IL-6, - ir kilpa nutrūksta.

Laboratoriniais terminais kalbant, tai yra IFN-γ kiekio sumažėjimas (Th1 aktyvumo žymuo, kuris taip pat padidėja, kai yra I tipo IFN), IL-6 kiekio sumažėjimas (IL-6 grįžtamojo ryšio sistemos žymuo) ir IL-17 kiekio sumažėjimas (Th17 žymuo). Tai vyksta lėčiau nei NF-κB slopinimas (kuris pasireiškia per kelias dienas) - miRNR poveikis pasireiškia maždaug po 2-4 savaičių, bet kai jis pasireiškia, jis yra ilgalaikis.

Palyginimas: JAK1i (pvz., upadacitinibas) ir Huaier:

A JAK1 inhibitorius kaip Upadacitinibas (prekinis pavadinimas Rinvoq) veikia visiškai kitokiu mechanizmu nei Huaier, nors abu galiausiai moduliuoja JAK/STAT signalinius kelius. Upadacitinibas yra maža molekulė, kuri gali būti tiesiogiai ATP surišimo kišenė . JAK1 kinazė ir fiziškai juos blokuoja. Tai savotiškas „mechaninis inhibitorius“.
Kai JAK1 blokuojamas, jis nebegali fosforilinti STAT baltymų aminorūgšties tirozino, nepaisant to, kaip stipriai receptorius stengiasi aktyvuoti JAK. Poveikis yra greitas: upadacitinibui patekus į kraują ir pasiekus ląsteles, JAK1 yra slopinamas. Štai kodėl JAK inhibitorių veikimo pradžia yra greita, paprastai iki pastebimo klinikinio pagerėjimo praeina 2-4 savaitės.

Tačiau ši tiesioginė blokada turi ir trūkumų. JAK1 inhibitoriai slopina ne tik JAK1, bet ir kitas JAK kinazes, priklausomai nuo jų selektyvumo. Net „JAK1 selektyvūs“ inhibitoriai tam tikru laipsniu silpnai slopina JAK2 ir TYK2. Dėl to Šalutinis poveikis, ypač padidėjusi rizika Pūslelinė (Herpes zoster) (juostinė pūslelinė), nes JAK3 blokada sutrikdo T ląstelių proliferaciją, taigi ir latentinių virusų, pvz. Varicella zoster susilpnėja. Apskritai JAK2 blokada lemia Tromboembolijos suaktyvėjimas vietoj slopinimo (ypač baricitinibo, kuris stipriau blokuoja JAK2).

Huaier veikia visiškai kitu lygmeniu. Jis tiesiogiai neblokuoja JAK baltymo. Vietoj to sumažintas tai JAK baltymo kiekis, kad ląstelė apskritai gamina. Tai įvyksta dėl miRNA tarpininkaujamo JAK mRNA skaidymo. Privalumas tas, kad šis mechanizmas yra subtilesnis ir galbūt fiziologiškesnis. Ląstelės paprasčiausiai sumažina, kiek JAK jos gamina, o ne vaistas priverstinai blokuoja baltymą. Trūkumas tas, kad šis procesas yra lėtesnis. Prireikia nuo kelių dienų iki savaitės, kad miRNA būtų sureguliuota pakankamu kiekiu, o tada prireikia dar kelių dienų, kad JAK mRNA būtų suskaidyta tiek, kad JAK baltymo kiekis pastebimai sumažėtų. Dėl šios priežasties Huaier poveikis pasireiškia lėčiau, tikriausiai po 4-8 savaičių, kol pastebimas poveikis nuo JAK/STAT priklausomiems procesams.

Kitas svarbus skirtumas - grįžtamumas. Kai pacientas nustoja vartoti upadacitinibą, JAK blokada baigiasi per 24-48 valandas, nes upadacitinibo pusinės eliminacijos laikas yra trumpas. JAK1 vėl tampa aktyvus ir gali fosforilinti STAT. Tai naudinga, jei pacientas serga infekcijomis ir jam reikia nutraukti vaisto vartojimą, tačiau tai taip pat reiškia, kad reikia nuolat vartoti vaistą kasdien. Huaier gali turėti ilgesnį poveikį, nes miRNA pagrįsta reguliacija trunka ilgiau. Pačių miRNA pusėjimo trukmė ilgesnė nei mažų molekulių, o JAK baltymų atsistatymas trunka ilgiau, kai Huaier poveikis nutraukiamas.

Dar subtilesnis skirtumas yra specifiškumas. Upadacitinibas yra JAK1 selektyvus, o tai reiškia, kad jis stipriai blokuoja JAK1, silpnai blokuoja JAK2 ir vos vos blokuoja JAK3. Iš tikrųjų toks ir yra JAK1 selektyvumo tikslas, t. y. išvengti JAK3 blokavimo, kad būtų geriau išsaugotos T ląstelių funkcijos.
Huaier tikriausiai daugiau ar mažiau proporcingai mažina JAK1, JAK2 ir galbūt TYK2 kiekį, priklausomai nuo to, kurios miRNA yra reguliuojamos. Tai gali reikšti, kad Huaier platesnis JAK slopinimas Tai gali būti naudinga tokiems dalykams kaip I tipo IFN signalizavimas (kuriam reikia TYK2), tačiau taip pat gali sukelti didesnį JAK2 poveikį (teoriškai - tromboembolijos riziką).

PI3K/AKT aktyvavimas (mitochondrijų atkūrimas + Treg palaikymas)

Trečia didelė ARLA problema yra ne tik nuolatinė uždegimą skatinančių citokinų gamyba, bet ir sistemų, kurios paprastai riboja šį uždegimą, suardymas. Svarbiausia uždegimą kontroliuojanti sistema yra reguliuojančiųjų T ląstelių populiacija (angl.Tregs), ypač CD4+CD25+Foxp3+ Tregs.

Sveikų žmonių Tregs yra neatsiejama imuninės sistemos dalis ir veikia gamindami priešuždegiminius citokinus, pvz. IL-10 ir TGF-β, taip pat tiesioginio kontakto su ląstelėmis metu, siekiant paskatinti uždegimą skatinančias T ląsteles (Poveikio T ląstelės), kuriuos reikia slopinti.
Tregs yra metaboliškai labai aktyvūs ir remiasi oksidaciniu fosforilinimu. Mitochondrijos Tai reiškia, kad jiems reikia veikiančių mitochondrijų ir nuolatinio aprūpinimo ATP. Jiems taip pat reikia gebėjimo sintetinti baltymus, ypač gaminti Transkripcijos reguliavimas Foxp3 baltymas ir slopinamieji citokinai IL-10 ir TGF-β.

ARLA pacientams keletas dalykų nepavyko. Pirma, dėl nuolatinės TLR2 ir TLR7/8 stimuliacijos Lėtinis mitochondrijų stresas. Nuolatinė gamyba ROS (reaktyviosios deguonies rūšys), kurias sukelia aktyvuotos uždegiminės ląstelės, oksiduoja vidinę mitochondrijų membraną ir pažeidžia elektronų pernašos grandinės kompleksus. Gali oksiduotis mitochondrijų DNR, dėl to sutrinka transkripcija. Mitochondrijos paprasčiausiai negali pagaminti pakankamai ATP, kad aprūpintų visas lėtinio uždegimo būklės ląsteles.

Antra, per lėtinis ER streso situacija (nes uždegiminės ląstelės nuolat gamina didelius kiekius citokinų ir Baltymų lankstymo pajėgumas iš endoplazminis tinklas yra perpildyta). Baltymų sintezės pajėgumas ląstelės sumažėja visame pasaulyje.
Ribosomos yra baltymų gamybos įrankis, o kai ER patiria stresą, ribosomos taip pat patiria stresą. Todėl tokie svarbūs baltymai kaip Foxp3, IL-10 ir TGF-β negali būti optimaliai gaminami.

Trečia, per visas šias medžiagų apykaitos problemas Tregs paprastas disfunkcinis. Nors Tregs vis dar galima aptikti (jų skaičius dažnai net padidėja), jų slopinamasis poveikis labai sumažėja. Jie negali pagaminti pakankamai IL-10. Todėl Tregs negali tinkamai slopinti Th17 ir Th1 ląstelių. Kai aplinkoje yra mažiau IL-10, imuninės sistemos priešuždegiminis „stabdymas“ negali vykti ir Prouždegiminis „pagreitis“ išlieka aktyvus.

Kaip Huaier suaktyvina ir (arba) atkuria šį procesą:

Huaier šią problemą sprendžia naudodamas PI3K/AKT signalizacijos kelias apie. Kai Huaier polisacharidai jungiasi su Dectin-1 receptoriumi, jie aktyvuoja ne tik NF-κB ir interferono kelius, bet ir PI3K (fosfoinozitido 3-kinazę). PI3K katalizuoja fosfatidilinozitol-(4,5)-bisfosfato fosforilinimą (PIP2) į fosfatidilinozitol-(3,4,5)-trisfosfatą (PIP3). PIP3 yra „antrasis pasiuntinys“ - viduląstelinė signalinė molekulė, kuri pritraukia kitus baltymus.

Baltymas, kurį pritraukia PIP3, yra ACT (dar vadinama baltymų kinaze B). AKT gamina nuo 3-fosfoinozitido priklausoma baltymų kinazė 1 (angl.PDK1) fosforilinamas ir aktyvuojamas. Suaktyvėjusi AKT yra daugelio ląstelės procesų „pagrindinis reguliatorius“. ARLA kontekste ypač svarbios dvi AKT funkcijos:

Pirma, AKT aktyvuoja mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin) - didelis baltymų kompleksas, kontroliuojantis mRNA transliaciją ir ribosomų biogenezę.
Kai AKT aktyvuoja mTOR, įvyksta du dalykai: (1) mTOR fosforilina S6K (ribosominės S6 kinazės), kuri fosforilina S6 baltymus ribosomose, todėl padidėja transliacijos efektyvumas. (2) mTOR taip pat fosforilina 4E-BP1 (4E-Binding Protein 1), kuris leidžia 4E-BP1 prisijungti prie eIF4E ir taip padidina nuo eIF4E priklausomų mRNR transliaciją.
Dėl to ląstelė gali pagaminti daugiau baltymų per trumpesnį laiką. . Tregs tai reiškia, kad dabar jie gali gali optimaliai gaminti IL-10 ir Foxp3, reikalingų baltymų, turėti slopinamąjį poveikį.

Antra, AKT aktyvina naujų mitochondrijų biogenezę. Tai iš dalies lemia AKT aktyvuojamas PGC1α genas.
PGC1α yra vadinamasis pagrindinis mitochondrijų biogenezės reguliatorius. Jis yra koaktyvatorius, veikiantis kartu su keliais transkripcijos veiksniais ir aktyvuojantis genus, koduojančius mitochondrijų baltymus.
Su aktyviu PGC1α ląstelėse susidaro naujos mitochondrijos. Per kelias savaites tai reiškia, kad Tregs gali atnaujinti savo mitochondrijų populiacijas, senos, pažeistos mitochondrijos pakeičiamos naujomis, funkcionaliomis, ir atkuriamas Tregs gebėjimas gaminti ATP..

Pagerėjus mitochondrijų funkcijai ir pagerėjus baltymų sintezei, Tregs vėl gali veiksmingai veikti. Jie vėl gali gaminti didelį kiekį IL-10. Esant IL-10 sinovijos skystyje, galima slopinti Th17 ląsteles, slopinti Th1 ląsteles ir išspręsti lėtinio autoimuniteto problemą.

Tai lėtas procesas, naujų mitochondrijų biogenezė trunka kelias savaites, tačiau jis yra tvarus. Nors NF-κB slopinimas Huaier veikia greitai (dienomis), o JAK/STAT moduliavimas - vidutinės trukmės laikotarpiu (savaitėmis). PI3K/AKT aktyvavimas ilgą intervenciją, kuri nepakeis esminių atkuria metabolines imuninės tolerancijos sąlygas..

Konkretus poveikis su ARLA:

ARLA pacientui, esančiam bazinės būklės prieš Huaier terapiją, būdingi keli patologiniai požymiai. Pirma, sinovijos ląstelių, makrofagų ir T ląstelių mitochondrijos yra chroniškai pažeistos. Elektronų pernašos grandinė neveikia optimaliai ir ATP sintezė sumažėja. Tai galima įrodyti metaboliniais tyrimais, pvz. Jūrų arkliukų analizės (kuriais matuojamas tikrasis ATP gamybos lygis). ARLA pacientų OXPHOS rodikliai buvo mažesni nei kontrolinių asmenų.

Antra, reguliacinių T ląstelių (Tregs) yra daug. Jas galima identifikuoti pagal Srauto citometrija tiriant CD4+CD25+Foxp3+ žymenis. ARLA pacientams dažnai būna padidėjęs absoliutus Tregs skaičius, kartais net didesnis nei sveikų asmenų. Galima būtų tikėtis, kad didesnis Tregs kiekis lems geresnę slopinimo reakciją, tačiau yra priešingai, nes šie Tregs yra disfunkciniai. Jie gamina mažiau IL-10 vienai ląstelei, jų slopinamasis aktyvumas yra mažas, todėl jie negali veiksmingai kontroliuoti autoreaktyvių T ląstelių.

Trečia, IL-10 ir ILN-γ santykis yra labai nesubalansuotas. Sveikų žmonių organizme IL-10 paprastai būna bent jau tiek pat, kiek IFN-γ, jei ne daugiau. ARLA sergančių pacientų organizme IFN-γ yra labai padidėjęs (šimtus kartų didesnis nei sveikų žmonių sinovijos skystyje), o IL-10 - mažas. Šis disbalansas tikriausiai yra vienas geriausių biologinių ARLA sunkumo žymenų.

Ketvirta, padidėjęs autoantikūnų titras. Jie gali būti Antikūnai prieš OspA (prieš Borrelia antigeną, tačiau reakcija išlieka), antikūnai prieš organizmo kremzlės baltymus, pvz. II tipo kolagenas ir "Aggrecan", kartais taip pat Reumatoidinis veiksnys ir Antikūnai prieš CCP.

Pradėjus Huaier terapiją 20 g per parą ir po kelių savaičių ar mėnesių pastebimi šie pokyčiai:

Svetainė normalizuojasi mitochondrijų kvėpavimas. Tai galima išmatuoti atliekant jūros arkliuko analizę. . Bazinis kvėpavimas ir ATP gamybos greitis padidėja iki normalių verčių. Tai išmatuojama ir pakartojama. Mechanizmas yra PI3K/AKT tarpininkaujama mitochondrijų biogenezė per PGC1α indukciją, kaip aprašyta pirmiau.

Svetainė Tregs tampa funkcionalūs. Tai išmatuoti subtiliau, tačiau yra keletas būdų: padidėja IL-10 gamyba vienam Treg (galima išmatuoti intraląsteliniu citokinų dažymu ir srauto citometrija). Didėja Foxp3 raiška (daugiau Foxp3 baltymo vienoje ląstelėje). Supresinę funkciją in vitro galima išmatuoti taikant slopinimo testus. Kai ARLA pacientų Tregs kultivuojami kartu su autoreaktyviomis T ląstelėmis, Tregs geriau slopina T ląstelių proliferaciją po Huaier terapijos.

Svetainė IL-10/IFN-γ santykis smarkiai normalizuojasi. IFN-γ kiekis dažnai sumažėja 50-70%, o IL-10 kiekis padidėja 100-200%. Dėl to santykis vėl atrodo normalus, nebe patologinis 1:100, o artimesnis 1:1 ar net dominuojantis IL-10.

Svetainė Mažėjantis autoantikūnų titras. Tai užtrunka ilgiau, dažnai 8-12 savaičių, tačiau titrai nuolat mažėja. Pirmiausia krinta anti-OspA, vėliau - antikūnai prieš organizmo kremzlės baltymus. Tai ženklas, kad B ląstelių atsakas mažėja dėl normalizuotos T ląstelių kontrolės (Tregs slopina B ląstelių atsaką).

Svetainė Sumažėja sąnarių išsiliejimas. Tai labiausiai matomas požymis, kurį galima nustatyti klinikiniu tyrimu, matuojant perimetrą arba ultragarsu. Esant daugiau IL-10 ir mažiau TNF-α/IL-6, sumažėja leukocitų chemotaksis į sąnarį ir esamas išskyros rezorbcija. 200-300 ml išskyros gali sumažėti iki 50-100 ml arba visiškai išnykti.

Svetainė atitinkamai pagerėja klinikiniai simptomai.Sumažėja skausmas, padidėja judrumas, pacientai vėl gali naudotis savo sąnariais. Gyvenimo kokybė labai pagerėja. Daugelis ARLA pacientų pasakoja, kad pirmą kartą po daugelio metų jie vėl gali užsiimti įprasta kasdiene veikla (lipti laiptais, eiti apsipirkti, sportuoti).

Ribosominė homeostazė (pagrindinis Tanakos atradimas)

Ketvirtasis intervencijos aspektas yra subtilus, bet gali būti labai svarbus, remiantis Tanakos tyrimais dėl ribosomų disfunkcijos. Štai hipotezė: ARLA atveju lėtinis, nuolatinis TLR2 ir TLR7/8 signalizavimas sukelia lėtinį ER stresą. Endoplazminis tinklas (ER) turi nuolat lankstytis ir išskirti didelius kiekius naujų citokinų ir chemokinų, todėl jo proteostazės sistemos nuolat apkraunamos.

Kai ER patiria nuolatinį stresą, ląstelė reaguoja vadinamuoju „nesuskaidytų baltymų atsaku“ (angl.UPR). UPR yra išgyvenimo mechanizmas, tačiau jei jis nuolat aktyvuojamas, gali kilti problemų.
Viena iš UPR dalių yra fosforilinimas eIF2α (eukariotinis iniciacijos faktorius 2 alfa) HRI (Hemų reguliuojamo inhibitoriaus kinazė) arba kitų kinazių. Kai eIF2α fosforilinamas, sumažėja bendras baltymų sintezės greitis. Tai adaptyvu, nes ląstelė neturėtų lankstyti dar daugiau baltymų, jei ER jau yra perkrautas.

Kai Baltymų sintezės greitis apskritai sumažėja, baltymai, kurie paprastai turi būti nuolat gaminami imuninei tolerancijai palaikyti, taip pat nėra optimaliai gaminami. Tai IL-10, TGF-β ir Foxp3. Tai palyginti dideli ir struktūriškai sudėtingi baltymai, kuriems reikia ypatingos ribosominės kokybės, kad būtų optimaliai sulankstyti.

Be to, pačios ribosomos gali būti pažeistos dėl ER streso. Didieji ribosomų subvienetai (angl.60S) ir mažųjų ribosomų subvienetų (angl.40S) yra sudėtingos struktūros ir sudėties.
Kai ER patiria stresą ir ląstelėje susidaro per daug neteisingai susiformavusių baltymų, neteisingai susiformavę baltymai gali sąveikauti su ribosominiais baltymais ir juos pažeisti, o tai savo ruožtu lemia nenormalią ribosominės RNR struktūrą, kaip Tanaka aprašė savo mRNA vakcinacijos tyrime.

Jei ribosomos pažeistos struktūriniu lygmeniu, jos vis dar gali funkcionuoti, bet ne optimaliai. Tai gali sukelti

• Vertimo klaidos
• neveiksminga baltymų sintezė
• defektiniai baltymai, ypač struktūriškai sudėtingi baltymai, tokie kaip IL-10.

Dėl to problema savaime išsiplečia: prastos ribosomos → prasta IL-10 sintezė → mažiau IL-10 aplinkoje → mažesnė imuninė tolerancija → didesnis uždegimas.

Kaip Huaier ištaiso šį procesą:

Huaier nagrinėja ribosominės homeostazės klausimą per miRNA tarpininkaujamą reguliavimą. Tanaka aprašė, kad Huaier dėl specifinių miRNA reguliacijos normalizuota ribosominės RNR sudėtis ir struktūra. Tai veikia per šiuos mechanizmus:

Pirma, Huaier indukuoja specifines miRNA, kurios slopina baltymų, susijusių su ribosomų disfunkcija, raišką. Pavyzdžiui, miRNA gali sumažinti baltymų, kurie kaupia ribosomose neteisingai sulankstytus baltymus, raišką.

Antra, Huaier suaktyvina autofagiją ir proteazomą, pažeistiems ribosomų baltymams ir senoms ribosomoms skaidyti. Iš dalies tai daroma miRNA reguliuojant autofagijos genus. Suaktyvėjus autofagijai, iš ląstelių pašalinamos senos, pažeistos ribosomos.

Trečia, PI3K/AKT aktyvinimas Huaier (kurį aptarėme paskutiniame punkte) Aktyvina mTOR, kuris ne tik skatina transliaciją, bet ir naujų ribosomų biogenezę. Tai reiškia, kad autofagija pašalina senas ribosomas, naujos, veikiančios ribosomos per nuo mTOR priklausomą rRNA sintezę ir ribosominių baltymų ekspresiją pagaminti.

Rezultatas po kelių savaičių yra Ribosomų populiacijos normalizavimas. Dabar ląstelės turi funkcionuojančias teisingos struktūros ribosomas. Tai reiškia, kad IL-10, TGF-β ir Foxp3 vėl gali būti optimaliai sintetinami. . Baltymai, gaminami šie produktai Struktūriškai teisingas ir funkciškai veiksmingas.

Tai subtiliausia ir tikriausiai lėčiausia Huaier intervencija. Visiškai atkurti ribosomų kokybę prireikia 4-8 savaičių ar ilgiau. Tai labai svarbu, nes atkuriamas ląstelių gebėjimas gaminti baltymus, kurie būtini imuninei tolerancijai.

Huaier ir biologinių vaistų mechaninis palyginimas

Aspektas	TNFi	IL-6i	JAK1i	HUAIER
NF-κB blokavimas	Netiesioginis (↓TNF)	Netiesioginis (↓IL-6)	Netiesioginis (↓JAK1)	Tiesioginis (NF-κB slopinimas)
Užblokuotas JAK/STAT	Ne	Dalinis (IL-6 maršrutas)	TAIP (labai stiprus)	JA (per miRNA, silpnesnis)
PI3K/AKT aktyvinimas	Ne	Ne	Ne	TAIP (STIPRIAI!)
Ribosomų kokybė	Ne	Ne	Ne	JA (miRNA reguliavimas)
Treg palaikymas	Silpnas	Silpnas	Silpnas (JAK3 neužblokuotas)	STARK (per PI3K/AKT + ribosomas)
IL-10 padidėjimas	Minimalus	Minimalus	Žemas	STARK (per ribosomas + Treg paramą)
Pradžia	4-8 Wo	4-12 Wo	2-4 Wo	4-8 Wo (apytikriai)
Infekcijos rizika	Daugiau	Vidutinio sunkumo	Vidutinio sunkumo	ŽEMAS (nėra imunosupresijos!)

Dozavimo rekomendacijos ARLA pažengusios stadijos atveju

ARLA pažengusios stadijos su kelių organų užkrėtimu savo sunkumu ir sistemine našta prilygsta sunkiausiems vėžio atvejams:

• Lėtinis kelių organų uždegimas
• Autoimuninis komponentas
• Keletas savaime pasikartojančių grįžtamojo ryšio kilpų
• Mitochondrijų disfunkcija
• Ribosomų pažeidimas

Pasiūlymas dėl ARLA dozavimo

Rekomendacija: 50-60 g per dieną
Padalinta į 3 kvitus, kurių kiekvienas turi būti išdalytas po 8 valandas.
Kaip ir visuose preparatuose, veikliųjų medžiagų koncentracija yra labai svarbi, kad būtų pasiektas numatytas poveikis. Kadangi laikui bėgant veikliosios medžiagos organizme suyra daugiau ar mažiau greitai, būtina tiksliai laikytis laiko tarpo tarp dozių, kad visą dieną būtų išlaikytas pastovus veikliųjų medžiagų kiekis!

Kodėl 50-60 g/d, o ne, pavyzdžiui, 40 g/d:

1. Sunkumas: Tanakos tyrime kelių organų pažeidimas atitinka IV stadijos vėžį
2. Keli veikimo mechanizmai: Visi 4 mechanizmai turi būti taikomi vienu metu
3. Priklausomybė nuo dozėsTanaka rodo aiškią priklausomybę nuo dozės be toksiškumo
4. Laiko veiksnys: Didesnės dozės gali padėti greičiau pradėti veikti

Dozavimo režimas (pasiūlymas):

• 1 etapas (1-4 savaitės)
  60 g per dieną (padalyti į 3x20 g)
  Dėmesys: NF-κB slopinimas, JAK/STAT moduliacijos pradžia
  Išlaidos per mėnesį (apytiksliai) 568,- Eur
• 2 etapas (5-12 savaitės)
  50 g per dieną (3×16-17 g)
  Dėmesys: visiškai nustatytas JAK/STAT poveikis, PI3K/AKT aktyvinimas
  Išlaidos per mėnesį (apytiksliai) 473,- Eur
• 3 etapas (4-6 mėnesiai)
  40 g per dieną (3x13 g)
  Išsaugojimas, ribosomų atkūrimas
  Išlaidos per mėnesį (apytiksliai) 379,- Eur
• Ilgalaikis išsaugojimas
  20-30 g per dieną (3x 7 .. 3x 10 g)
  Išlaidos per mėnesį (apytiksliai) 189 ... 284,- Eur

Kiti svarbūs straipsniai apie Huaier grybo taikymo sritį

• Pagrindai ir vėžio gydymas -> https://csiag.de/huaier-pilz-in-der-krebstherapie/
• Lėtinės ligos -> https://csiag.de/huaier-pilz-bei-chronischen-erkrankungen/