Lyme - Approche de Huaier pour les patients atteints d'ARLA (Antibiotic-Resistant Lyme Arthritis)

Temps de lecture 17 minutes

Mis à jour - février 2, 2026

La borréliose est causée par Borrelia burgdorferi, une bactérie en forme de spirale qui Maladie de Lyme (également appelée maladie de Lyme).

C'est l'un des rares agents pathogènes à être aussi fascinant sur le plan scientifique, tout en représentant les infections bactériennes les plus difficiles à traiter en immunologie et en clinique :

• Une génétique inhabituelle : Chromosome linéaire et système plasmidique complexe
• Maître de l'invasion immunitaire : Variation antigénique de VlsE, inhibition du complément, biofilm
• Pathogènes multi-organes : Peut affecter presque tous les systèmes d'organes
• Spécialiste de la persistance : Peut provoquer des infections chroniques qui durent des années
• Domination de TLR2 : Déclenche une inflammation massive (plus que le Toll-like Receptor 4)
• Potentiel auto-immun : Entraîne une auto-immunité post-infectieuse (ARLA)

La plupart des personnes atteintes d'arthrite de Lyme guérissent après un traitement antibiotique. Mais environ 10% ne répondent pas à ce traitement et développent ce que l'on appelle la maladie de Lyme. arthrite de Lyme résistante aux antibiotiques (ARLA).

Ces 10% se répartissent en

• 50% avec rémission spontanée (diminution temporaire ou permanente des symptômes de la maladie) en x années
• 30% sur DMARD (Disease-Modifying Antirheumatic Drugs) / Médicaments biologiques (agissent contre des structures cibles spécifiques du système immunitaire).
• 20% chronique et résistant au traitement

Tout d'abord, la pathogenèse (cause de la maladie), les possibilités de traitement traditionnelles, puis l'approche thérapeutique avec les substances actives du champignon Huaier sont expliquées.

Pathogenèse

Invasion directe :

• Liaison collagène/décorine via DbpA/B - (permet à l'agent pathogène de s'attacher à des structures riches en collagène, important pour l'invasion proprement dite de l'hôte et la colonisation de l'agent pathogène dans l'hôte)
• Liaison de la fibronectine via BBK32 - (permet la consolidation dynamique de la capacité de liaison de l'agent pathogène par la formation de fibronectine polymérisée en fonction de la charge mécanique (par ex. dans le flux sanguin) : plus elle est élevée, plus elle est solide)
• Lésions tissulaires indirectes dues à la réponse immunitaire déclenchée

Déclenchement immunitaire (TLR2 dominant) :

• Lipoproides de surface (OspA, OspC, OspE) → Activation des TLR2/6 (réponse immunitaire précoce, mais aussi pour la pathogenèse, car ils peuvent déclencher des réactions inflammatoires excessives)
• Peptidoglycanes → Activation de TLR2 (entraîne une forte réaction inflammatoire et une activation du système immunitaire inné et adaptatif)
• Entraîne une augmentation massive Activation NF-κB/MAPK (résulte de la forte libération de cytokines pro-inflammatoires comme TNF-α, IL-6 et IL-1β, (le virus de la borréliose de Lyme est un virus qui provoque une réaction inflammatoire plus forte).
• Massive production de cytokines pro-inflammatoires

Invasion immunitaire :

• Inhibition du complément (OspE, OspF - Les protéines de surface de la bactérie se lient à la protéine régulatrice du système du complément, le facteur H, et empêchent ainsi l'activation du complément qui, sinon, détruirait la bactérie.
  L'OspF semble jouer un rôle d'autoprotection chez les tiques contre leur propre agent pathogène : les souris immunisées avec l'OspF ont montré une réduction des spirochètes allant jusqu'à 90%. Source : Destruction partielle de Borrelia burgdorferi parmi les tiques qui se sont engagées sur des souris immunisées à l'OspE ou à l'OspF)
• Variation antigénique (VlsE - variable major protein-like sequence Expressed - empêche la reconnaissance par le système immunitaire)
• Formation d'un biofilm (produits maison substance polymère extracellulaire pour l'autoprotection de l'agent pathogène)
• Persistance intracellulaire (possible dans les variantes de forme spirochète (groupe de bactéries gram-négatives, hélicoïdales, vivant en anaérobiose ou en anaérobiose facultative, entre autres aussi les agents de la syphilis et de la leptospirose) - se cachent à l'intérieur de la cellule infectée et peuvent y rester sans symptômes pendant des mois et des années)

Auto-immunité (post-infectieuse) :

• Réactivité croisée entre OspA et protéines humaines (par ex. LFA-1) - (mimétisme moléculaire : conduit à une inflammation maintenue par auto-immunité, même si l'agent pathogène a déjà été éliminé.
  La forte réponse des cellules T chez les patients génétiquement prédisposés est associée à une production excessive de cytokines pro-inflammatoires (par ex. TNFα, IFNγ), qui entretient le processus inflammatoire)
• Étalement de l'épitope (Après une réaction immunitaire initiale contre les antigènes de Borrelia comme OspA l'inflammation persistante entraîne la désintégration des tissus et la libération de protéines propres à l'organisme.
  Ceux-ci sont alors également reconnus et présentés par le système immunitaire, ce qui permet à la réponse immunitaire de s'étendre à de nouveaux épitopes, initialement indépendants de l'antigène étranger. Ce processus est rendu possible par le manque d'anticorps régulateurs. IL-10 renforcé, ce qui peut conduire à une auto-immunité incontrôlée).
• Les peptidoglycanes persistants déclenchent des lymphocytes T autoréactifs (Les composants de la paroi cellulaire bactérienne de l'agent pathogène peuvent, même après une antibiothérapie réussie, se caler dans des tissus comme le foie ou les articulations et continuent à stimuler le système immunitaire. En outre, ils influencent le métabolisme énergétique des cellules immunitaires et favorisent la production de protéines pro-inflammatoires, ce qui renforce à son tour l'auto-immunité).

Formes de thérapie traditionnelles

AINS

Les AINS (médicaments anti-inflammatoires non stéroïdiens) sont des médicaments qui réduisent l'inflammation, soulagent les douleurs et font baisser la fièvre, mais qui, contrairement aux corticostéroïdes, ne sont pas des stéroïdes.
Contrairement aux stéroïdes, les AINS n'augmentent pas le taux d'infection.

Ils inhibent de manière non sélective les enzymes COX(cyclooxygénase)-1 et COX-2 productrices de prostaglandines et de thromboxanes.
Alors que la COX-1 est toujours active (si elle est inactive ou inhibée, elle provoque par exemple des ulcères gastriques, des troubles rénaux et une tendance aux saignements), la COX-2 est hautement régulée en cas d'inflammation.
Le blocage de la COX-2 entraîne les effets souhaités, tels que la réduction de l'inflammation et de la douleur et la baisse de la fièvre.

Comme les AINS non sélectifs inhibent les deux enzymes de la même manière, ils présentent également les effets (secondaires) indésirables mentionnés.

Les AINS n'ont qu'un effet symptomatique. L'agent pathogène est toujours présent et actif, les médiateurs de l'inflammation (cytokines pro-inflammatoires) continuent d'être produits sans entrave, l'érosion du cartilage se poursuit sans être entravée.

Les substances actives les plus courantes des AINS non sélectifs sont

• Acide acétylsalicylique
• Diclofénac
• Ibuprofène
• Indométacine
• Kétoprofène
• Meloxicam
• Naproxen
• Piroxicam

Les agents sélectifs les plus fréquents des inhibiteurs (de la COX-2) sont

• Celecoxib
• Etoricoxib

Le rofécoxibe (en raison d'un risque accru d'infarctus du myocarde) et le valdécoxibe ont été retirés du marché.

Les AINS sélectifs de la COX-2 ne doivent pas être administrés en cas de maladie coronarienne (MC) ou après un infarctus du myocarde, car ils favorisent ces affections.

DMARD

La catégorie DMARD comprend des substances qui ne soulagent pas seulement les symptômes (comme les AINS), mais qui ralentir ou stopper activement la progression de la maladie et influencer le système immunitaire à long terme.

Exemple d'un patient ARLA - AINS et DMARD

Patient : homme de 42 ans avec ARLA (monarthrite du genou après Lyme)

Initial :

• Naproxen 500 mg 2x par jour
• Oméprazole 20 mg 1x par jour (protection gastrique)

Douleur 7/10
Epanchement articulaire 200 ml

Après 2 semaines:

Douleur 4/10 (meilleur „bien-être“)
Epanchement articulaire toujours 180 ml
Gonflement à peine amélioré

Escalade vers le DMARD :

• + méthotrexate 15 mg/semaine

ou

• + produits biologiques (TNFi ou JAKi)

Après 8-12 semaines de thérapie combinée :

Douleur 0-1/10
Epanchement articulaire < 50 ml
Mobilité rétablie
Rémission atteinte !

Médicaments biologiques

Les produits biologiques sont des molécules de plus grande taille, fabriquées par biotechnologie, qui s'inspirent des protéines, des acides nucléiques ou des anticorps humains. En raison de leur dégradation prématurée par l'acide gastrique, ils ne peuvent pas être administrés sous forme de comprimés, mais uniquement par injection sous-cutanée ou par perfusion. Seuls les inhibiteurs JAK sont pris par voie orale.
Ils peuvent avoir un effet régulateur sur les cytokines, les récepteurs ou les cellules immunitaires. L'insuline est également un (premier) médicament biologique en 1982.

Dans le contexte ARLA, ils sont répartis en quatre hiérarchies

1er choix - Inhibiteurs du TNF-α (TNFi) - Réponse à 50-70% après 4-8 semaines

• Adalimumab
• Infliximab
• Etanercept

2ème choix - Inhibiteurs de l'IL-6 (IL-6i) - Réponse à 50-60% après 4-12 semaines

• Tocilizumab
• Sarilumab

Agit également chez les non-répondeurs au TNFi (~30-50% des patients)

3ème choix - Inhibiteurs de JAK (JAKi) - Réponse déjà après 2-4 semaines - encore en développement
Ils bloquent JAK1 (primaire, fort), JAK2 (secondaire, faible) et TYK2 (secondaire, faible), raison pour laquelle STAT3 ne peut pas être phsphorylée et reste donc inactive et les gènes dépendants de l'IL-6 ne sont pas transcrits. En revanche, JAK3 n'est pas bloqué, ce qui est positif pour une meilleure défense contre les infections (source - texte intégral payant) : L'arthrite chronique de Lyme. Différenciation clinique et immunogénétique de l'arthrite rhumatoïde).

• Upadacitinib
• Baricitinib
• Tofacitinib

4e choix - Depletors à cellules B - Réponse à 40-50% - uniquement pour les non-répondeurs TNFi + IL-6i + JAKi

• Rituximab

Le champignon Huaier - une alternative ?

Le Étude Tanaka met en lumière l'effet des principes actifs du Huaier principalement en ce qui concerne les cancers de toutes origines (à l'exception des tumeurs cérébrales, car les grandes molécules des principes actifs ne parviennent pas à traverser la barrière hémato-encéphalique).
Il existe à cet effet un Contribution, même avec Instructions de dosage et Source d'approvisionnement des granulés utilisés dans l'étude contenant 32 polysaccharides %.

Les avantages des substances actives du champignon Huaier, démontrés par des études, sont leurs multiples propriétés purement régulatrices et programmatiques. Ils sont capables de redonner à des gènes mal placés leur fonctionnalité d'origine, voire de les reprogrammer vers une fonction normale.

Les gènes peuvent être activés ou désactivés et régulés à la hausse ou à la baisse. Tous les états qui ne se situent pas dans la plage normale entraînent des réactions excessives ou inhibées aux signaux. Les substances actives de Huaïr peuvent rétablir de manière sélective le comportement de régulation individuel correct.

Il existe des parallèles mécaniques avec l'ARLA, ce qui explique l'existence de quatre points d'intervention moléculaires critiques au niveau desquels le Huaier peut déployer ses effets dans la pathogenèse de l'ARLA :

Inhibition de la voie NF-κB (signalisation plasma-membrane)

Dans le cas de l'arthrite de Lyme post-infectieuse, il reste, après un traitement antibiotique réussi contre les borrélies, ce que l'on appelle les "symptômes". peptidoglycanes persistants, Les peptides de la paroi cellulaire des Borrelia mortes sont présents dans le liquide synovial et dans les tissus articulaires. Ces peptidoglycanes sont continuellement reconnus par le système immunitaire, notamment par le Récepteur Toll-like 2 (TLR2), qui est localisé à la surface des macrophages, des cellules dendritiques et d'autres cellules immunitaires innées.

Lorsque TLR2 reconnaît les peptidoglycanes persistants, une cascade de signaux se met en place, conduisant à l'activation du peptide classique de l'antigène. Voie de signalisation NF-κB de l'organisme. Cela se fait par le recrutement de protéines adaptatrices telles que TIRAP et MyD88 au récepteur TLR2 activé.
Ces protéines adaptatrices recrutent ensuite un complexe de kinases, dont le Complexe IKK (Inhibiteur de la κB kinase), qui contient la protéine inhibitrice IκBα phosphorylée et ainsi marquée pour la dégradation protéasomale. Avec la dégradation de IκBα, le Dimère du facteur de transcription p50/p65 est libérée par NF-κB et peut être transloquée dans le noyau cellulaire.

Dès que NF-κB se trouve dans le noyau cellulaire, il se lie aux sites de liaison de l'ADN κB dans les régions promotrices des cytokines pro-inflammatoires et démarre leur transcription massive. Cela conduit à la production continue et persistante de TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-8 et d'autres chimiokines comme MCP-1 et KC.
Chez les patients ARLA, ce processus n'est pas autolimité. Il se poursuit pendant des semaines, des mois et des années, tant que les peptidoglycanes restent présents. C'est le problème central : il n'y a pas de nouvelle infection à combattre, mais le système immunitaire reste coincé dans un mode inflammatoire.

Comment Huaier peut interrompre ce processus

Huaier est riche en β-glucanes et autres Polysaccharides, Les récepteurs TLR2 sont des récepteurs qui se lient à un autre récepteur que TLR2, à savoir le récepteur TLR2. Récepteur de la dectine-1 (Dectin-1 est un Récepteur de la lectine de type C, qui est exprimé en premier lieu sur les macrophages et les cellules dendritiques). Lorsque les β-glucanes de Huaier se lient à la dectine-1, ils activent certes aussi NF-κB, mais par une voie de signalisation alternative, moins pro-inflammatoire.
Au lieu de passer par la classique Route TIRAP/MyD88 comme pour la signalisation TLR2, la signalisation se fait par Syk-kinase et Card9, Le signal NF-κB est en quelque sorte „régulé“.

En outre, Huaier agit par médiée par miRNA Mécanismes conduisant à la réduction des composants NF-κB eux-mêmes. Des microARN spécifiques qui sont hautement régulés par Huaier (comme miRNA-223, miRNA-146a et autres), peuvent directement dégrader l'ARNm des sous-unités IKK et de RelA (la sous-unité p65 de NF-κB). Cela signifie qu'il y a globalement moins de complexe NF-κB dans les cellules qui peut être activé, même si des peptidoglycanes persistants sont toujours présents et stimulent TLR2.

Le résultat pratique de cette double intervention de Huaier est que l'activation continue du NF-κB par les peptidoglycanes est fortement réduite. La production de TNF-α diminue, la production d'IL-6 diminue et la production d'IL-1β diminue. Cela entraîne cliniquement une réduction rapide de la protéine C-réactive (CRP), qui est une protéine de phase aiguë induite par le NF-κB.
Avec moins de TNF-α et d'IL-6, qui agissent comme des chimiokines, l'épanchement articulaire est également résorbé plus rapidement, car le recrutement de leucocytes dans l'articulation est réduit. Les patients rapportent une diminution rapide de l'enflure et de la douleur dans les 1 à 2 semaines suivant le démarrage de Huaier. Ceci est cohérent avec la suppression de NF-κB.

Modulation de la voie JAK/STAT (signalisation endosomale + feedback IL-6)

ARLA est la surproduction de Interférons de type I (interféron-α et interféron-β), ce qui est appelé „Boucle d'amplification de l'IFN“est désigné par le terme "TLR". Il ne s'agit pas de la signalisation TLR2 classique dont nous venons de parler pour NF-κB. Au lieu de cela, cela se fait par une autre voie : les Borrelia persistantes sont Macrophages et cellules dendritiques sont phagocytés. Lorsqu'ils sont absorbés dans le phagosome, ils sont reconnus par les récepteurs Toll-like endosomaux, notamment TLR7, TLR8 et TLR9. Ces récepteurs sont situés sur la surface interne des cellules cancéreuses. des vésicules endosomales/phagosomales et reconnaissent l'ARN et l'ADN de Borrelia.

Lorsque les TLR7/8/9 sont stimulés par des acides nucléiques bactériens, ils recrutent la protéine adaptatrice MyD88 et/ou TRIF et entraînent l'activation de facteurs de régulation de l'interféron, en particulier IRF3 et IRF7. Ces facteurs de transcription IRF vont ensuite dans le noyau et initient la transcription de gènes d'interféron de type I : d'abord Interféron-β suivie d'une vague secondaire de Interféron-α.

Une fois que l'IFN-α et l'IFN-β sont libérés dans le liquide synovial et dans le sang, ils se lient au récepteur de l'interféron-α/β (IFNAR), présent sur pratiquement toutes les cellules, dont Cellules T, macrophages et fibroblastes synoviaux.
La liaison IFNAR recrute deux kinases vers le récepteur : JAK1 et TYK2. Ces kinases phosphorylent ensuite les protéines STAT STAT1 et STAT2 (pas STAT3 dans cette voie particulière). Les STAT1/STAT2 phosphorylés forment, avec les IRF9 un complexe de facteurs de transcription qui ISGF3 et passe dans le noyau.

Dans le noyau cellulaire, ISGF3 se lie à Éléments de réponse stimulés par l'interféron (ISREs) dans les régions promotrices de Gènes stimulés par l'interféron (ISGs), qui sont des gènes de la santé. Ces ISG comprennent des gènes tels que OAS (2′,5′-oligoadénylate synthétase), MxA (Myxovirus Resistance Protein A), PKR (protéine kinase R) et bien d'autres. Ces gènes sont massivement régulés à la hausse et créent un „état antiviral“ dans les cellules. Celui-ci est normal et adaptatif en cas de véritable infection virale, mais dans le cas de l'ARLA, il est maladapté car il n'y a pas d'infection virale active. C'est une sorte de „fausse alerte“.

Le problème est encore aggravé par un mécanisme de rétroaction : les cellules productrices d'interféron produisent plus d'interféron, ce qui déclenche un signal IFNAR encore plus fort chez d'autres cellules, ce qui entraîne à son tour une transcription ISG plus importante, ce qui renforce la probabilité d'une production accrue d'IFN. C'est la „Boucle d'amplification de l'IFN„qui est caractéristique de l'ARLA post-infectieuse. Cette boucle s'auto-perpétue : même après que toutes les Borrelia vivantes ont été tuées, cette voie se poursuit, car les bactéries mortes et leurs acides nucléiques sont toujours phagocytés.

Parallèlement, cet état d'IFN de type I entraîne également l'activation et la propagation des cellules T, en particulier Cellules Th1 et plus tard aussi Cellules Th17. Les cellules Th17 sont activées par un autre mécanisme : elles ont besoin de IL-6 en combinaison avec TGF-β. Et l'IL-6 est également produite par NF-κB, mais aussi par les gènes stimulés par les interférons. Il y a donc plusieurs voies qui mènent à l'IL-6.

Dès que l'IL-6 est présente en quantités significatives, il se passe quelque chose d'intéressant : L'IL-6 se lie à son récepteur (IL-6R) en association avec un co-récepteur appelé gp130 à la surface des cellules T, des fibroblastes synoviaux et d'autres cellules. Cette liaison recrute JAK1 et JAK2 vers le récepteur. JAK1 et JAK2 phosphorylent ensuite la protéine STAT STAT3. Avec cette phosphorylation, STAT3 est activée et passe dans le noyau cellulaire, où elle se lie aux sites de liaison de l'ADN et initie la transcription de l'IL-17 et du facteur de transcription RORγt.

Cela entraîne une expansion massive des cellules Th17, qui produisent à leur tour plus d'IL-17. L'IL-17 est hautement pro-inflammatoire et agit sur les fibroblastes synoviaux (appelés FLS - fibroblast-like synoviocytes) pour produire encore plus d'IL-6. Cela crée un deuxième système de rétroaction : IL-6 → expansion de Th17 → production d'IL-17 → plus d'IL-6 de FLS → encore plus de Th17 → encore plus d'IL-17. Comme dans la boucle d'amplification de l'IFN, cela s'auto-perpétue et donne à l'ARLA son caractère chronique, difficile à contrôler.

Comment Huaier peut interrompre ce processus :

Le Huaier intervient dans cette voie JAK/STAT à un niveau plus fondamental qu'en bloquant directement JAK1 ou JAK2 (comme il l'a fait dans le passé). Inhibiteurs JAK comme Upadacitinib faire). Au lieu de cela, Huaier agit par régulation de la transcription médiée par miRNA. Des microARN spécifiques, hautement régulés par les polysaccharides de Huaier, détruisent ou dégradent l'ARNm des protéines JAK elles-mêmes.

Cela se fait par un mécanisme de régulation élégant : lorsque les polysaccharides de Huaier se lient à la Dectin-1 et stimulent la cellule avec des signaux, non seulement une seule voie de signalisation est activée, mais des enzymes de traitement des miARN sont également mises en route. Celles-ci conduisent à la biogenèse de plusieurs miARN canoniques et non canoniques. Certains de ces miARN, comme miR-223, miR-146a et miR-34a, ont des sites de liaison dans la région 3′ non traduite (3′-UTR) de JAK1, JAK2 et ARNm STAT3.
Lorsque ces miARN s'hybrident avec ces séquences, ils marquent l'ARNm pour la dégradation par interférence ARN par l'intermédiaire du Complexe RISC (RNA-Induced Silencing Complex). Le résultat est que l'ARNm est dégradé et que ces protéines ne sont plus produites aussi efficacement.

En l'espace de quelques jours à une semaine après l'exposition à Huaier, les cellules ont simplement moins de JAK1-, JAK2- et Protéine STAT3. C'est plus fondamental que de simplement bloquer l'activité de la kinase. Cela signifie que même si le récepteur est activé et tente de phosphoryler les JAK, il y a moins de molécules JAK à phosphoryler. Le site Réponse aux signaux de cytokines dépendant de JAK sera donc fortement diminué.

Cette réduction de l'expression de JAK interrompt la boucle de l'amplification de l'IFN de type I. Même si TLR7/8/9 continue à essayer de produire de l'interféron, les cellules qui produisent IFN-α/β ont moins de JAK1/TYK2, donc les STAT1/STAT2 peuvent être phosphorylés moins efficacement. Il en résulte moins d'activation de l'ISGF3, moins de transcription de l'ISG et donc moins „d'état antiviral“.

En même temps, la réduction de JAK1 et JAK2 interrompt également la boucle de rétroaction de l'IL-6. Même si l'IL-6 est présente et se lie à l'IL-6R sur les cellules T, il y a moins de JAK1 et de JAK2 à phosphoryler, donc le STAT3 est moins phosphorylé. Avec moins de STAT3 actif, moins de RORγt et d'IL-17 sont produits, et donc les cellules Th17 ne se développent pas de manière aussi agressive. Cela signifie moins de production d'IL-17, moins de stimulation du FLS pour la production d'IL-6, - et la boucle est interrompue.

En termes de laboratoire, nous considérons cela comme un Baisse des taux d'IFN-γ (marqueur de l'activité Th1, qui est également hautement régulé par l'IFN de type I), Baisse des taux d'IL-6 (marqueur pour le système de rétroaction IL-6) et Baisse des taux d'IL-17 (marqueur de Th17). Cela se produit plus lentement que la suppression du NF-κB (qui se produit en quelques jours) - il faut environ 2 à 4 semaines pour que les effets basés sur les miRNA se manifestent pleinement, mais une fois qu'ils se produisent, ils sont plus durables.

Comparaison : JAK1i (comme upadacitinib) vs. huaier :

UN Inhibiteur de JAK1 comme Upadacitinib (nom commercial Rinvoq) fonctionne par un mécanisme totalement différent de celui du Huaier, même si tous deux modulent en fin de compte les voies de signalisation JAK/STAT. L'upadacitinib est une petite molécule qui agit directement sur les Poche de liaison ATP le JAK1 kinase et les bloque physiquement. C'est une sorte „d'inhibiteur mécanique“.
Lorsque JAK1 est bloqué, il ne peut plus phosphoryler l'acide aminé tyrosine sur les protéines STAT, quel que soit le degré de tentative d'activation de JAK par le récepteur. L'effet est rapide : dès que l'upadacitinib est absorbé par le flux sanguin et atteint les cellules, JAK1 est inhibé. C'est la raison pour laquelle les inhibiteurs de JAK ont un effet rapide, typiquement de 2 à 4 semaines, jusqu'à ce que des améliorations cliniques notables soient observées.

Cependant, ce blocage direct présente également des inconvénients. Les inhibiteurs de JAK1 n'inhibent pas seulement JAK1, mais aussi d'autres kinases JAK à des degrés divers, en fonction de leur sélectivité. Même les inhibiteurs „JAK1-sélectifs“ inhibent faiblement JAK2 et TYK2 dans une certaine mesure. Cela conduit à Effets secondaires, en particulier un risque accru de Herpès zoster (zona), car le blocage de JAK3 affecte la prolifération des cellules T et donc le contrôle des virus latents tels que Varicelle zoster affaiblit le système immunitaire. Le blocage de JAK2 entraîne globalement Activation thromboembolique au lieu de l'inhibition (en particulier le baricitinib, qui bloque plus fortement JAK2).

Huaier fonctionne à un tout autre niveau. Il ne bloque pas directement la protéine JAK. Au lieu de cela, réduit il la quantité de protéine JAK, que la cellule produit en premier lieu. Cela se fait par la dégradation de l'ARNm de la JAK par l'intermédiaire du miARN. L'avantage est que ce mécanisme est plus subtil et peut-être plus physiologique. Les cellules régulent simplement à la baisse la quantité de JAK qu'elles produisent, au lieu qu'une drogue bloque violemment la protéine. L'inconvénient est que ce processus est plus lent. Il faut plusieurs jours, voire une semaine, pour que les miARN soient régulés à la hausse en quantité suffisante, et il faut ensuite plusieurs jours de plus pour que suffisamment d'ARNm JAK soient dégradés, les niveaux de protéine JAK diminuent sensiblement. C'est la raison pour laquelle le Huaier a un onset plus lent, probablement 4 à 8 semaines avant d'avoir des effets notables sur les processus dépendants des JAK/STAT.

Une autre différence importante est la réversibilité. Lorsqu'un patient arrête de prendre l'upadacitinib, le blocage JAK prend fin dans les 24 à 48 heures, car la demi-vie de l'upadacitinib est courte. JAK1 redevient actif et peut phosphoryler STAT. Ceci est utile lorsqu'un patient souffre d'infections et doit interrompre la médication, mais cela signifie également qu'une prise quotidienne constante est nécessaire. L'effet de Huaier peut être plus durable, car la régulation basée sur les miARN dure plus longtemps. Les miARN eux-mêmes ont des demi-vies plus longues que les petites molécules, et la restauration de la protéine JAK dure plus longtemps lorsque l'exposition à Huaier s'arrête.

Une différence encore plus subtile réside dans la spécificité. L'upadacitinib est sélectif pour JAK1, ce qui signifie qu'il bloque fortement JAK1, bloque faiblement JAK2 et bloque à peine JAK3. C'est en fait l'objectif de la sélectivité de JAK1, à savoir éviter de bloquer JAK3 pour mieux préserver les fonctions des cellules T.
Huaier réduit probablement JAK1, JAK2 et éventuellement TYK2 de manière plus ou moins proportionnelle, en fonction des miARN qui sont régulés à la hausse. Cela pourrait signifier que l'huaïr a une suppression plus large des JAK ce qui pourrait être bon pour des points tels que la signalisation de l'IFN de type I (qui a besoin de TYK2), mais qui entraîne aussi potentiellement davantage d'effets JAK2 (risque thromboembolique théorique).

Activation PI3K/AKT (restauration mitochondriale + soutien Treg)

Un troisième problème majeur dans l'ARLA n'est pas seulement la production continue de cytokines pro-inflammatoires, mais aussi l'effondrement des systèmes qui limiteraient normalement cette inflammation. Le principal système qui contrôle l'inflammation est la population de cellules T régulatrices (Tregs), notamment CD4+CD25+Foxp3 Tregs.

Chez les personnes en bonne santé, les Tregs font partie intégrante du système immunitaire et agissent en produisant des cytokines anti-inflammatoires telles que IL-10 et TGF-β, et par contact direct de cellule à cellule, afin de stimuler les cellules T pro-inflammatoires (Cellules T effectrices) à supprimer.
Les Tregs sont métaboliquement très actives et dépendent de la phosphorylation oxydative dans leurs Mitochondries c'est-à-dire qu'ils ont besoin de mitochondries fonctionnelles et d'un approvisionnement constant en énergie. ATP. Ils ont également besoin de la capacité de synthétiser des protéines, notamment pour Transcription-Régulation produire la protéine Foxp3 et les cytokines suppressives IL-10 et TGF-β.

Chez les patients ARLA, plusieurs choses ont mal tourné. Premièrement, en raison de la stimulation continue des TLR2 et TLR7/8, les Charge chronique des mitochondries. La production continue de ROS (reactive oxygen species) par les cellules inflammatoires activées oxyde la membrane mitochondriale interne et endommage les complexes dans la chaîne de transport d'électrons. L'ADN mitochondrial peut être oxydé, ce qui entraîne une transcription défectueuse. Les mitochondries ne peuvent tout simplement pas produire suffisamment d'ATP pour alimenter toutes les cellules en état d'inflammation chronique.

Deuxièmement, par chronique Situation de stress ER (car les cellules inflammatoires produisent en permanence de grandes quantités de cytokines et Capacité de repliement des protéines du site réticulum endoplasmique est dépassée), la Capacité de synthèse des protéines des cellules est globalement réduite.
Les ribosomes sont l'outil de fabrication des protéines, et lorsque le RE est stressé, les ribosomes le sont également. Il en résulte que des protéines importantes comme Foxp3, IL-10 et TGF-β ne peuvent pas être produites de manière optimale.

Troisièmement, à cause de tous ces problèmes métaboliques, des Tregs simplement dysfonctionnel. Il est certes encore possible de détecter des Tregs (leur nombre est même souvent augmenté), mais leur capacité à agir de manière suppressive est fortement réduite. Ils ne peuvent pas produire suffisamment d'IL-10. Les Tregs sont donc incapables de réprimer de manière adéquate les cellules Th17 et Th1. Avec moins d'IL-10 dans l'environnement, le „freinage“ anti-inflammatoire du système immunitaire ne peut pas avoir lieu, et les l„“accélération" pro-inflammatoire reste activée.

Comment Huaier active/récupère ce processus :

Huaier aborde ce problème par le biais du Voie de signalisation PI3K/AKT s'allume. Lorsque les polysaccharides Huaier se lient au récepteur de la dectine 1, ils activent non seulement les voies du NF-κB et de l'interféron, mais aussi la PI3K (phosphoinositide 3-kinase). PI3K catalyse la phosphorylation du phosphatidylinositol-(4,5)-bisphosphate (PIP2) en phosphatidylinositol-(3,4,5)-trisphosphate (PIP3). PIP3 est un „second messager“ - une molécule de signalisation intracellulaire qui attire d'autres protéines.

La protéine attirée par PIP3 est ACT (également appelée protéine kinase B). L'AKT est produite par la protéine kinase 1 dépendante du 3-phosphoinositide (PDK1) est phosphorylée et activée. Une fois activée, l'AKT est un „master regulator“ de nombreux processus cellulaires. Dans le contexte d'ARLA, deux fonctions d'AKT sont particulièrement importantes :

Premièrement, AKT active mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin), un grand complexe de protéines qui contrôle la traduction de l'ARNm et la biogenèse des ribosomes.
Lorsque AKT active mTOR, deux choses se produisent : (1) mTOR phosphoryle S6K (ribosomal S6 kinase), qui phosphoryle les protéines S6 dans les ribosomes, ce qui entraîne une augmentation de l'efficacité de la traduction. (2) mTOR phosphoryle également 4E-BP1 (4E-Binding Protein 1), ce qui permet la liaison de 4E-BP1 à eIF4E et augmente ainsi la traduction des ARNm dépendants de l'eIF4E.
Le résultat net est le suivant : la cellule peut produire plus de protéines en moins de temps. Pour Tregs cela signifie qu'ils doivent maintenant pouvoir produire de manière optimale de l'IL-10 et du Foxp3, Les protéines dont ils ont besoin, pour avoir un effet suppressif.

Deuxièmement , AKT active la biogenèse de nouvelles mitochondries. Cela se produit en partie grâce à l'activation du gène PGC1α par AKT.
PGC1α est ce que l'on appelle un „régulateur maître“ de la biogenèse mitochondriale. C'est un coactivateur qui travaille avec plusieurs facteurs de transcription pour activer les gènes qui codent pour les protéines mitochondriales.
Avec un actif PGC1α de nouvelles mitochondries apparaissent dans les cellules. Sur plusieurs semaines, cela signifie que les Tregs peuvent renouveler leurs populations de mitochondries, que les vieilles mitochondries endommagées sont remplacées par de nouvelles mitochondries fonctionnelles, et que les la capacité des Tregs à produire de l'ATP est restaurée.

Avec une meilleure fonction mitochondriale et une meilleure synthèse des protéines, les Tregs retrouvent la capacité d'agir efficacement. Elles peuvent à nouveau produire de l'IL-10 en quantités significatives. Avec l'IL-10 dans le liquide synovial, les cellules Th17 peuvent être supprimées, les cellules Th1 inhibées et l'auto-immunité chronique peut être résolue.

Il s'agit d'un processus lent, la biogenèse de nouvelles mitochondries prend des semaines, mais durable. Alors que la suppression de NF-κB par Huaier agit rapidement (jours) et que la modulation JAK/STAT agit à moyen terme (semaines), la Activation PI3K/AKT une longue intervention qui a mis en évidence les fondamentaux rétablit les conditions métaboliques de la tolérance immunitaire.

Effets spécifiques à l'ARLA :

Chez un patient ARLA à l'état basal avant la thérapie Huaier, il existe plusieurs caractéristiques pathologiques. Premièrement, les mitochondries des cellules synoviales, des macrophages et des cellules T sont chroniquement attaquées. La chaîne de transport des électrons ne fonctionne pas de manière optimale et la synthèse de l'ATP est réduite. Cela peut être observé par des tests métaboliques tels que Analyses de Seahorse (qui mesurent les taux réels de production d'ATP) ont été mis en évidence. Les patients ARLA auraient des taux d'OXPHOS inférieurs à ceux des témoins.

Deuxièmement, les cellules T régulatrices (Tregs) sont nombreuses. On peut les identifier au moyen de Cytométrie de flux en recherchant les marqueurs CD4+CD25+Foxp3+. Les patients ARLA ont souvent un nombre absolu de Tregs plus élevé, parfois même plus élevé que chez les personnes en bonne santé. On s'attendrait à ce que plus de Tregs conduisent à une meilleure suppression, mais c'est le contraire qui se produit, car ces Tregs sont dysfonctionnels. Ils produisent moins d'IL-10 par cellule, leur activité suppressive est faible et ils ne peuvent donc pas contrôler efficacement les cellules T autoréactives.

Troisièmement, le rapport IL-10/IFN-γ est fortement déséquilibré. Chez les personnes en bonne santé, l'IL-10 est typiquement au moins aussi élevée que l'IFN-γ, si ce n'est plus. Chez les patients ARLA, l'IFN-γ est fortement augmenté (cent fois plus élevé dans le liquide synovial que chez les personnes en bonne santé) et l'IL-10 est faible. Ce déséquilibre est probablement l'un des meilleurs marqueurs biologiques de la sévérité de l'ARLA.

Quatrièmement, les titres d'auto-anticorps sont élevés. Il peut s'agir de Anticorps anti-OspA (contre l'antigène de Borrelia, mais la réaction persiste), des anticorps contre des protéines du cartilage produites par le corps comme Collagène de type II et Aggrecan, parfois le Facteur rhumatoïde et Anticorps anti-CCP.

Après avoir commencé la thérapie Huaier avec 20 g/jour et plusieurs semaines à plusieurs mois, nous constatons les changements suivants :

Le la respiration mitochondriale se normalise. Ceci peut être mesuré par l'analyse Seahorse. Le site Respiration basale et le taux de production d'ATP augmentent jusqu'à des valeurs normales. Ceci est mesurable et reproductible. Le mécanisme est la biogenèse mitochondriale médiée par PI3K/AKT par induction de PGC1α, comme décrit ci-dessus.

Le Les Tregs deviennent fonctionnels. Ceci est plus subtil à mesurer, mais il y a plusieurs façons de le faire : la production d'IL-10 par Treg augmente (peut être mesurée par coloration intracellulaire des cytokines et cytométrie de flux). L'expression de Foxp3 devient plus forte (plus de protéine Foxp3 par cellule). La fonction suppressive in vitro peut être mesurée par des dosages de suppression. Lorsque des Tregs de patients ARLA sont co-cultivés avec des cellules T autoréactives, les Tregs suppriment mieux la prolifération des cellules T après la thérapie Huaier.

Le Le rapport IL-10/IFN-γ se normalise de manière spectaculaire. Le taux d'IFN-γ diminue souvent de 50-70% et le taux d'IL-10 augmente de 100-200%. Cela conduit à un rapport qui semble à nouveau normal, plus de rapport pathologique de 1:100, mais plus proche de 1:1 ou même à prédominance d'IL-10.

Le Les titres d'auto-anticorps diminuent. Cela prend plus de temps, souvent 8 à 12 semaines, mais les titres diminuent de manière constante. Les anticorps anti-OspA diminuent en premier, les anticorps contre les protéines cartilagineuses de l'organisme diminuent plus tard. C'est le signe que la réponse des cellules B est en baisse grâce au contrôle normalisé des cellules T (les Tregs inhibent les réactions des cellules B).

Le L'épanchement articulaire est réduit. C'est le signe le plus visible et il peut être mesuré par l'examen clinique, la mesure du périmètre ou l'échographie. Avec plus d'IL-10 et moins de TNF-α/IL-6, la chimiotaxie des leucocytes dans l'articulation est réduite et l'épanchement existant est résorbé. Un épanchement de 200-300 mL peut diminuer à 50-100 mL ou disparaître complètement.

Le les symptômes cliniques s'améliorent en conséquenceLa douleur diminue, la mobilité augmente, les patients peuvent à nouveau utiliser leurs articulations. La qualité de vie s'améliore considérablement. De nombreux patients ARLA décrivent que, pour la première fois depuis des années, ils peuvent à nouveau effectuer des activités quotidiennes normales (monter les escaliers, faire les courses, faire du sport).

Homéostasie ribosomique (découverte principale de Tanaka)

Le quatrième point d'intervention est subtil, mais potentiellement critique, basé sur les études de Tanaka sur le dysfonctionnement ribosomal. Voici l'hypothèse : dans le cas de l'ARLA, la signalisation chronique et persistante des TLR2 et TLR7/8 entraîne un stress chronique du RE. Le réticulum endoplasmique (RE) doit constamment plier et mettre en route de grandes quantités de nouvelles cytokines et chimiokines, de sorte que ses systèmes de protéostatase sont constamment surchargés.

Lorsque le RE est soumis à un stress chronique, la cellule réagit par ce que l'on appelle la „réponse protéique dépliée“ (UPR). L'UPR est un mécanisme de survie, mais lorsqu'il est activé de manière chronique, cela peut devenir problématique.
Une partie de l'UPR est la phosphorylation des eIF2α (eukaryotic Initiation Factor 2 alpha) par le biais de HRI (Heme-Regulated Inhibitor Kinase) ou d'autres kinases. Lorsque eIF2α est phosphorylée, la vitesse globale de synthèse des protéines est réduite. C'est adaptatif, car la cellule ne devrait pas replier davantage de protéines si le RE est déjà surchargé.

Si les Vitesse de synthèse des protéines est globalement réduite, les protéines qui doivent normalement être produites en continu pour maintenir la tolérance immunitaire ne sont pas non plus produites de manière optimale. Il s'agit notamment de l'IL-10, du TGF-β et du Foxp3. Ce sont des protéines relativement grandes et structurellement complexes qui ont besoin d'une qualité ribosomique particulière pour être pliées de manière optimale.

En outre, les ribosomes eux-mêmes peuvent être endommagés sous l'effet du stress ER. Les grandes sous-unités ribosomales (60S) et de petites sous-unités ribosomiques (40S) ont une structure et une composition complexes.
Lorsque le RE est stressé et que la cellule produit trop de protéines défectueuses, les protéines mal repliées peuvent interagir avec les protéines ribosomales et les endommager, ce qui entraîne à son tour des structures d'ARN ribosomales anormales, comme l'a décrit Tanaka dans son étude sur les conséquences de l'inoculation d'ARNm.

Si les ribosomes sont endommagés au niveau structurel, ils peuvent encore fonctionner, mais pas de manière optimale. Cela peut se traduire par

• Erreur de translation
• une synthèse inefficace des protéines
• les protéines défectueuses, en particulier les protéines structurellement complexes comme l'IL-10

Ainsi, le problème s'auto-perpétue : mauvais ribosomes → mauvaise synthèse de l'IL-10 → moins d'IL-10 dans l'environnement → moins de tolérance immunitaire → plus d'inflammation.

Comment Huaier répare ce processus :

Huaier s'adresse à l'homéostasie ribosomale par le biais d'une régulation médiée par les miRNA. Tanaka a décrit que Huaier par la régulation à la hausse de miARN spécifiques, la composition et structure de l'ARN ribosomique normalisées. Cela fonctionne grâce aux mécanismes suivants :

Premièrement, Huaier induit des miARN spécifiques qui inhibent l'expression des protéines impliquées dans le dysfonctionnement des ribosomes. Par exemple, les miARN peuvent réduire l'expression des protéines qui accumulent des protéines mal repliées dans les ribosomes.

Deuxièmement, Huaier active l'autophagie et le protéasome, Les protéines ribosomales endommagées et les anciens ribosomes sont dégradés. Cela se fait en partie grâce à la régulation par miRNA des gènes d'autophagie. Avec l'autophagie activée, les vieux ribosomes endommagés sont éliminés des cellules.

Troisièmement, l'activation PI3K/AKT par Huaier (dont nous avons discuté dans le dernier point) active mTOR, qui stimule non seulement la traduction, mais aussi la biogenèse de nouveaux ribosomes. Cela signifie que, tandis que les anciens ribosomes sont éliminés par autophagie, nouveaux ribosomes fonctionnels par la synthèse d'ARNr dépendante de la mTOR et l'expression de protéines ribosomales être fabriqués.

Le résultat après plusieurs semaines est une Normalisation de la population de ribosomes. Les cellules ont maintenant des ribosomes fonctionnels avec une structure correcte. Cela signifie que l'IL-10, le TGF-β et le Foxp3 peuvent à nouveau être synthétisés de manière optimale. Le site Protéines, Les produits fabriqués sont structurellement correct et fonctionnellement efficace.

Il s'agit de l'intervention la plus subtile et probablement la plus lente de Huaier. Il faut 4 à 8 semaines, voire plus, pour que la qualité ribosomique soit complètement restaurée. C'est fondamental, car cela restaure la capacité des cellules à produire précisément les protéines nécessaires à la tolérance immunitaire.

Comparaison mécanique entre Huaier et les médicaments biologiques

Aspect	TNFi	IL-6i	JAK1i	HUAIER
NF-κB bloquée	Indirecte (↓TNF)	Indirecte (↓IL-6)	Indirecte (↓JAK1)	Direct (suppression de NF-κB)
JAK/STAT bloqué	Non	En partie (voie IL-6)	OUI (très fort)	JA (via miRNA, plus faible)
PI3K/AKT activé	Non	Non	Non	OUI (FORT !)
Qualité ribosomique	Non	Non	Non	JA (régulation des miRNA)
Support Treg	Faible	Faible	Faible (JAK3 non bloqué)	FORT (via PI3K/AKT + ribosomes)
Augmentation de l'IL-10	Minimal	Minimal	Faible	FORT (via ribosomes + support Treg)
Onset	4-8 semaines	4-12 semaines	2-4 semaines	4-8 semaines (estimation)
Risque d'infection	Augmente	Modéré	Modéré	BASSE (pas d'immunosuppression !)

Dosage recommandé pour ARLA à un stade avancé

ARLA à un stade avancé avec atteinte de plusieurs organes correspond plutôt aux cas de cancer les plus graves en termes de gravité et de charge systémique :

• Inflammation chronique de plusieurs organes
• Composante auto-immune
• Boucles de rétroaction multiples et auto-perpétuantes
• Dysfonctionnement mitochondrial
• Dommages ribosomaux

Proposition de dosage ARLA

Recommandation : 50-60g/jour
répartis sur 3 recettes à 8 heures d'intervalle
Comme pour toutes les préparations, la concentration en substances actives est essentielle pour obtenir l'effet escompté. Comme les substances actives sont dégradées plus ou moins rapidement par l'organisme au fil du temps, il est obligatoire de respecter scrupuleusement l'intervalle de temps entre les prises afin de maintenir un taux de substances actives aussi constant que possible tout au long de la journée !

Pourquoi 50 - 60 g/d au lieu de 40 g/d, par exemple :

1. Degré de gravité: l'atteinte de plusieurs organes correspond à un cancer de stade IV dans l'étude Tanaka
2. Mécanismes d'action multiplesLes 4 mécanismes doivent être adressés simultanément.
3. Dépendance à la dose: Tanaka montre clairement une dépendance de la dose sans toxicité
4. Facteur tempsDes doses plus élevées pourraient permettre un onset plus rapide

Schéma de dosage (proposition) :

• Phase 1 (semaines 1 à 4)
  60g/jour (répartis en 3x20g)
  Focus : suppression de NF-κB, début de la modulation JAK/STAT
  Coût / mois (env.) 568,- Euro
• Phase 2 (semaines 5 à 12)
  50g/jour (3×16-17g)
  Focus : effets JAK/STAT pleinement établis, activation PI3K/AKT
  Coût / mois (env.) 473,- Euro
• Phase 3 (mois 4-6)
  40g/jour (3x13g)
  Conservation, restauration ribosomique
  Coût / mois (env.) 379,- Euro
• Conservation à long terme
  20-30g/jour ( 3x 7 .. 3x 10g)
  Coût / mois (env.) 189 ... 284,- euros

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