Borreliose - Huaier-tilnærming for ARLA-pasienter (antibiotikaresistent borreliose)

Lesetid 17 minutter

Aktualisiert – februar 2, 2026

Borreliose er forårsaket av Borrelia burgdorferi, en spiralformet bakterie som kan Lyme borreliose (også kjent som borreliose).

Det er en av de få patogenene som er så vitenskapelig fascinerende og samtidig representerer de vanskeligste bakterieinfeksjonene innen immunologi og klinisk praksis:

• Uvanlig genetikk: Lineært kromosom og komplekst plasmidsystem
• Mesteren av immuninvasjonen: VlsE antigenvariasjon, komplementhemming, biofilm
• Multiorganpatogener: Kan påvirke nesten alle organsystemer
• Spesialist på utholdenhet: Kan forårsake kroniske infeksjoner som varer i årevis
• TLR2-dominans: Utløser massiv betennelse (mer enn Toll-like Receptor 4)
• Autoimmunt potensial: Fører til postinfeksiøs autoimmunitet (ARLA)

De fleste med borrelioseartritt blir friske etter antibiotikabehandling. Rundt 10% responderer imidlertid ikke på denne behandlingen og utvikler det som kalles Lyme-artritt. antibiotikaresistent Lyme-artritt (ARLA).

Disse 10% er delt inn i

• 50% med spontan remisjon (midlertidig eller permanent tilbakegang av sykdomssymptomer) i løpet av x år
• 30% til DMARD (sykdomsmodifiserende antirevmatiske legemidler) / Biologiske legemidler (virker mot spesifikke målstrukturer av immunforsvaret)
• 20% kronisk og resistent mot behandling

Først forklares patogenesen (årsaken til sykdommen), konvensjonelle behandlingsalternativer og deretter behandlingstilnærmingen med de aktive ingrediensene i Huaier-soppen.

Patogenese

Direkte invasjon:

• Kollagen/dekorinbinding via DbpA/B - (gjør det mulig for patogenet å feste seg til kollagenrike strukturer, noe som er viktig for selve invasjonen av verten og koloniseringen av patogenet i verten)
• Fibronektinbinding via BBK32 - (muliggjør dynamisk styrking av patogenets bindingskapasitet gjennom dannelse av polymerisert fibronektin avhengig av den mekaniske belastningen (f.eks. i blodbanen): jo høyere, desto sterkere)
• Indirekte vevsskade på grunn av den utløste immunresponsen

Immunutløsende (TLR2-dominerende):

• Lipoproteiner på overflaten (OspA, OspC, OspE) → TLR2/6-aktivering (tidlig immunrespons, men også for patogenesen, da de kan utløse overdrevne betennelsesreaksjoner)
• Peptidoglykaner → TLR2-aktivering (fører til en sterk inflammatorisk respons og aktivering av det medfødte og adaptive immunsystemet)
• Fører til massiv NF-κB/MAPK-aktivering (resulterer i sterk frigjøring av proinflammatoriske cytokiner som TNF-α, IL-6 og IL-1β, som forsterker betennelsesreaksjonen ved borreliose)
• Massiv produksjon av pro-inflammatoriske cytokiner

Immuninvasjon:

• Hemming av komplementet (OspE, OspF - Bakteriens overflateproteiner binder seg til komplementsystemets reguleringsprotein faktor H og forhindrer dermed aktivering av komplement, som ellers ville ha ødelagt bakterien.
  OspF ser ut til å spille en rolle i flåttens selvbeskyttelse mot sitt eget patogen: Mus som ble immunisert med OspF, viste en reduksjon i spiroketer på opptil 90%. kilde: Delvis ødeleggelse av Borrelia burgdorferi i flått som satte seg på OspE- eller OspF-immuniserte mus)
• Antigenisk variasjon (VlsE - variabel hovedproteinlignende sekvens Uttrykt - hindrer gjenkjennelse av immunforsvaret)
• Dannelse av biofilm (egenprodusert ekstracellulær polymer substans for selvbeskyttelse av patogenet)
• Intracellulær persistens (mulig i spiroketformede varianter (gruppe gramnegative, spiralformede, anaerobe eller fakultativt anaerobe bakterier, inkludert syfilis- og leptospirose-patogener) - gjemmer seg inne i den infiserte cellen og kan forbli der uten symptomer i måneder og år)

Autoimmunitet (postinfeksiøs):

• Kryssreaktivitet mellom OspA og humane proteiner (f.eks. LFA-1) - (molekylær etterligning: fører til en autoimmunologisk opprettholdt betennelse, selv om patogenet allerede er eliminert.
  Den sterke T-celleresponsen hos genetisk disponerte pasienter er forbundet med overdreven produksjon av proinflammatoriske cytokiner (f.eks. TNFα, IFNγ), som opprettholder den inflammatoriske prosessen)
• Spredning av epitoper (Etter en innledende immunreaksjon mot Borrelia-antigener som OspA den vedvarende betennelsen fører til nedbrytning av vev og frigjøring av kroppens egne proteiner.
  Disse blir så også gjenkjent og presentert av immunsystemet, slik at immunresponsen utvides til nye, opprinnelig fremmed-antigenuavhengige epitoper. Denne prosessen kjennetegnes av mangel på regulatoriske IL-10 som kan føre til ukontrollert autoimmunitet).
• Persistente peptidoglykaner utløser autoreaktive T-celler (Komponenter av patogenets bakteriecellevegg kan forbli i vev som lever eller ledd selv etter vellykket antibiotikabehandling og fortsette å stimulere immunsystemet. De påvirker også immuncellenes energimetabolisme og fremmer produksjonen av proinflammatoriske proteiner, noe som i sin tur øker autoimmuniteten).

Konvensjonelle behandlingsformer

NSAIDS

Ikke-steroide antiinflammatoriske legemidler (NSAIDs) er legemidler som demper betennelse, lindrer smerte og reduserer feber, men i motsetning til kortikosteroider er de ikke steroider.
I motsetning til steroider øker ikke NSAIDs infeksjonsraten.

De hemmer ikke-selektivt de prostaglandin- og tromboxanproduserende COX (cyclooxygenase)-1- og COX-2-enzymene.
Mens COX-1 alltid er aktiv (hvis den er inaktiv eller hemmet, forårsaker den f.eks. magesår, nyreproblemer og blødningstendens), blir COX-2 oppregulert under betennelse.
Blokkering av COX-2 gir de ønskede effektene, f.eks. reduksjon av betennelse og smerte, reduksjon av feber.

Siden ikke-selektive NSAIDs hemmer begge enzymene i like stor grad, har de også de uønskede (bi-)virkningene som er nevnt ovenfor.

NSAIDs har kun en symptomatisk effekt. Patogenet er fortsatt til stede og aktivt, betennelsesmediatorene (proinflammatoriske cytokiner) fortsetter å bli produsert uhindret, og bruskerosjonen fortsetter med uforminsket styrke.

De vanligste virkestoffene i ikke-selektive NSAIDs er

• Acetysalisylsyre
• Diklofenak
• Ibuprofen
• Indometacin
• Ketoprofen
• Meloksikam
• Naproxen
• Piroksam

De vanligste selektive virkestoffene i (COX-2)-hemmere er

• Celecoxib
• Etoricoxib

Rofecoxib (på grunn av økt risiko for hjerteinfarkt) og valdecoxib ble trukket tilbake fra markedet.

COX-2-selektive NSAIDs må ikke gis til pasienter med koronar hjertesykdom (CHD) eller etter hjerteinfarkt, da de favoriserer disse sykdommene.

DMARD

DMARD-kategorien omfatter substanser som ikke bare lindrer symptomer (som NSAIDs), men som også aktivt bremse eller stoppe utviklingen av sykdommen og immunforsvaret på lang sikt.

Eksempel på ARLA-pasient - NSAIDs og DMARDs

Pasient: 42 år gammel mann med ARLA (monartritt i kneet etter Lyme-borreliose)

Første gang:

• Naproxen 500 mg 2 ganger daglig
• Omeprazol 20 mg én gang daglig (magebeskyttelse)

Smerte 7/10
Leddutgytelse 200 ml

Etter 2 uker:

Smerte 4/10 (bedre „velvære“)
Leddutgytelse fortsatt 180 ml
Hevelse knapt bedre

Eskalering til DMARD:

• + metotreksat 15 mg/uke

eller

• + biologiske legemidler (TNFi eller JAKi)

Etter 8-12 uker med kombinasjonsbehandling:

Smerte 0-1/10
Leddutgytelse < 50 ml
Mobiliteten er gjenopprettet
Remisjon oppnådd!

Biologiske legemidler

Biologiske legemidler er bioteknologisk fremstilte, større molekyler som er modellert etter humane proteiner, nukleinsyrer eller antistoffer, og som ikke kan gis i tablettform på grunn av for tidlig nedbrytning av magesyre, men bare som subkutane injeksjoner eller infusjoner. Det er bare JAK-hemmere som tas oralt.
De kan ha en regulerende effekt på cytokiner, reseptorer eller immunceller. Insulin er også et biologisk legemiddel (det første i 1982).

I ARLA-sammenheng er de delt inn i fire hierarkier

1. valg - TNF-α-hemmere (TNFi) - Respons med 50-70% etter 4-8 uker

• Adalimumab
• Infliksimab
• Etanercept

2. valg - IL-6-hemmere (IL-6i) - Respons med 50-60% etter 4-12 uker

• Tocilizumab
• Sarilumab

Også effektiv hos pasienter som ikke responderer på TNFi (~30-50% av pasientene)

3. valg - JAK-hemmere (JAKi) - Respons allerede etter 2-4 uker - fortsatt under utvikling
De blokkerer JAK1 (primær, sterk), JAK2 (sekundær, svak) og TYK2 (sekundær, svak), noe som fører til at STAT3 ikke kan fosforyleres og derfor forblir inaktiv og IL-6-avhengige gener ikke transkriberes. JAK3 blokkeres derimot ikke, noe som er positivt for et forbedret forsvar mot infeksjon (kilde - fulltekst med kostnader): Kronisk Lyme-artritt. Klinisk og immunogenetisk differensiering fra revmatoid artritt).

• Upadacitinib
• Baricitinib
• Tofacitinib

4. valg - B-celle-depletorer - Respons ved 40-50% - kun for TNFi + IL-6i + JAKi non-responders

• Rituximab

Huaier-sopp - et alternativ?

Den Tanaka-studien belyser effekten av Huaiers virkestoffer først og fremst i forhold til kreft av alle opprinnelser (med unntak av hjernesvulster, ettersom de store virkestoffmolekylene ikke klarer å passere blod-hjerne-barrieren).
Det finnes en egen Bidrag, også med Doseringsinstruksjoner og Forsyningskilde av granulatene som ble brukt i studien med 32 %-polysakkarider.

Studier har vist at de aktive ingrediensene i Huaier-soppen har en lang rekke rent regulatoriske og programmatiske egenskaper. De er i stand til å gjenopprette feilstyrte gener til deres opprinnelige funksjoner og til og med omprogrammere dem til normal funksjon.

Gener kan slås av eller på og opp- eller nedreguleres. Alle tilstander som ikke er innenfor normalområdet, resulterer i tilsvarende overdrevne eller hemmede reaksjoner på signaler. Huaier-virkestoffene er i stand til selektivt å gjenopprette den individuelt korrekte reguleringsatferden.

Det finnes mekanistiske paralleller til ARLA, og derfor er det fire kritiske molekylære intervensjonspunkter der Huaier kan utøve sin effekt i ARLA-patogenesen:

Hemming av NF-κB-veien (plasmamembransignalering)

Ved postinfeksiøs Lyme-artritt, etter vellykket antibiotikabehandling av borrelia, oppstår den såkalte vedvarende peptidoglykaner, celleveggkomponentene i de døde borreliaene, i leddvæsken og i leddvevet. Disse peptidoglykanene gjenkjennes kontinuerlig av immunforsvaret, særlig av Toll-lignende reseptor 2 (TLR2), som er lokalisert på overflaten av makrofager, dendrittiske celler og andre medfødte immunceller.

Når TLR2 gjenkjenner de persistente peptidoglykanene, settes det i gang en signalkaskade som fører til aktivering av den klassiske NF-κB-signalveien fører. Dette skjer gjennom rekruttering av adaptorproteiner som TIRAP og MyD88 til den aktiverte TLR2-reseptoren.
Disse adapterproteinene rekrutterer deretter et kompleks av kinaser, inkludert IKK-komplekset (Inhibitor of κB kinase), som er det hemmende proteinet IκBα fosforyleres og dermed merkes for proteasomal nedbrytning. Når IκBα brytes ned, blir Transkripsjonsfaktordimer p50/p65 frigjøres fra NF-κB og kan forflytte seg inn i cellekjernen.

Så snart NF-κB er til stede i cellekjernen, binder det seg til κB DNA-bindingssteder i promoterregionene til proinflammatoriske cytokiner og setter i gang en massiv transkripsjon av disse. Dette fører til en kontinuerlig, vedvarende produksjon av TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-8 og andre kjemokiner som f.eks. MCP-1 og KC.
Hos ARLA-pasienter er denne prosessen ikke selvbegrensende. Den fortsetter i uker, måneder og år så lenge peptidoglykanene er til stede. Dette er det sentrale problemet: Det er ingen ny infeksjon som må bekjempes, men immunsystemet forblir fastlåst i en inflammatorisk modus.

Hvordan Huaier kan avbryte denne prosessen:

Huaier er rik på β-glukaner og andre Polysakkarider, som binder seg til en annen reseptor enn TLR2, nemlig de såkalte Dectin-1-reseptor (Dectin-1 er en C-type lektinreseptor, som først og fremst uttrykkes på makrofager og dendrittiske celler). Når β-glukanene fra Huaier binder seg til Dectin-1, aktiverer de også NF-κB, men via en alternativ, mindre pro-inflammatorisk signalvei.
I stedet for den klassiske TIRAP/MyD88-rute I likhet med TLR2-signalering utføres signaleringen av Syk kinase og Kort9, noe som fører til et slags „regulert“ NF-κB-signal.

I tillegg arbeider Huaier gjennom miRNA-mediert Mekanismer som fører til reduksjon av selve NF-κB-komponentene. Spesifikke mikroRNA som oppreguleres av Huaier (for eksempel miRNA-223, miRNA-146a og andre), kan direkte degradere mRNA av IKK-underenheter og av RelA (p65-underenheten til NF-κB). Dette betyr at det er mindre NF-κB-kompleks i cellene som kan aktiveres, selv om peptidoglykaner fortsatt er til stede og stimulerer TLR2.

Det praktiske resultatet av Huaiers dobbelte intervensjon er at den kontinuerlige NF-κB-aktiveringen av peptidoglykaner blir kraftig redusert. Produksjonen av TNF-α reduseres, produksjonen av IL-6 reduseres, og produksjonen av IL-1β reduseres. Klinisk fører dette til en rask reduksjon av C-reaktivt protein (CRP), som er et NF-κB-indusert akuttfaseprotein.
Med mindre TNF-α og IL-6, som fungerer som kjemokiner, absorberes også leddutgjæringen raskere fordi rekrutteringen av leukocytter til leddet reduseres. Pasientene rapporterer rask reduksjon i hevelse og smerte i løpet av de første 1-2 ukene etter oppstart av Huaier. Dette stemmer overens med at NF-κB undertrykkes.

Modulering av JAK/STAT-stien (endosomal signalering + IL-6-feedback)

ARLA er overproduksjon av Interferoner av type I (interferon-α og interferon-β), som er kjent som „IFN-amplifikasjonssløyfe“ er merket. Dette er ikke den klassiske TLR2-signaliseringen som vi nettopp har diskutert med NF-KB. I stedet skjer dette gjennom en annen signalvei: De persistente borreliaene signaliseres av Makrofager og dendrittiske celler fagocytert. Når de tas opp i fagosomet, gjenkjennes de av endosomale Toll-lignende reseptorer, særlig TLR7, TLR8 og TLR9. Disse reseptorene er plassert på den indre overflaten av endosomale/fagosomale vesikler og gjenkjenne Borrelia RNA og DNA.

Når TLR7/8/9 stimuleres av bakterielle nukleinsyrer, rekrutterer de adaptorproteinet MyD88 og/eller TRIF og fører til aktivering av interferonregulerende faktorer, særlig IRF3 og IRF7. Disse IRF-transkripsjonsfaktorene går deretter inn i kjernen og initierer transkripsjonen av type I interferongener: først Interferon-β og denne etterfølges av en sekundær bølge av Interferon-α.

Når IFN-α og IFN-β slippes ut i leddvæsken og blodet, binder de seg til interferon-α/β-reseptoren (IFNAR), som finnes på nesten alle celler, inkludert T-celler, makrofager og synoviale fibroblaster.
IFNAR-binding rekrutterer to kinaser til reseptoren: JAK1 og TYK2. Disse kinasene fosforylerer deretter STAT-proteinene STAT1 og STAT2 (ikke STAT3 i denne spesielle banen). Den fosforylerte STAT1/STAT2 sammen med IRF9 et transkripsjonsfaktorkompleks som ISGF3 og går inn i cellekjernen.

I cellekjernen binder ISGF3 seg til Interferon-stimulerte responselementer (ISREs) i promoterregionene til Interferonstimulerte gener (ISG-er). Disse ISG-ene omfatter gener som OAS (2′,5′-oligoadenylatsyntetase), MxA (Myxovirus Resistance Protein A), PBR (proteinkinase R) og mange andre. Disse genene er massivt oppregulert og skaper en „antiviral tilstand“ i cellene. Dette er normalt og adaptivt ved ekte virusinfeksjon, men ved ARLA er det maladaptivt fordi det ikke er noen aktiv virusinfeksjon. Det er en slags „falsk alarm“.

Problemet forverres av en tilbakekoblingsmekanisme: De interferonproduserende cellene produserer mer interferon, noe som utløser enda sterkere IFNAR-signalering i andre celler, som i sin tur fører til mer ISG-transkripsjon, som igjen øker sannsynligheten for mer IFN-produksjon. Dette er „IFN-amplifikasjonssløyfe„, noe som er karakteristisk for postinfeksiøs ARLA. Denne sløyfen er selvforsterkende: Selv etter at alle levende borreliaer er drept, fortsetter denne veien fordi de døde bakteriene og deres nukleinsyrer fortsatt blir fagocytert.

Samtidig fører denne type I IFN-tilstanden også til aktivering og ekspansjon av T-celler, særlig Th1-celler og senere også Th17-celler. Th17-cellene aktiveres av en annen mekanisme: de trenger IL-6 i kombinasjon med TGF-β. Og IL-6 produseres også av NF-κB, men også av de interferonstimulerte genene. Det er derfor flere veier som fører til IL-6.

Så snart IL-6 er til stede i betydelige mengder, skjer det noe interessant: IL-6 binder seg til sin reseptor (IL-6R) sammen med en medreseptor kalt gp130 på overflaten av T-celler, synoviale fibroblaster og andre celler. Denne bindingen rekrutterer JAK1 og JAK2 til reseptoren. JAK1 og JAK2 fosforylerer deretter STAT-proteinet STAT3. Med denne fosforyleringen aktiveres STAT3 og går inn i cellekjernen, der det binder seg til DNA-bindingssteder og initierer transkripsjon av IL-17 og transkripsjonsfaktoren RORγt.

Dette fører til en massiv ekspansjon av Th17-celler, som i sin tur produserer mer IL-17. IL-17 er svært proinflammatorisk og virker på synoviale fibroblaster (såkalte FLS - fibroblastlignende synoviocytter) slik at de produserer enda mer IL-6. Dette skaper et nytt feedback-system: IL-6 → Th17-ekspansjon → IL-17-produksjon → mer IL-6 fra FLS → enda mer Th17 → enda mer IL-17. I likhet med IFN-amplifikasjonssløyfen er dette selvforsterkende og gir ARLA sin kroniske karakter, som er vanskelig å kontrollere.

Hvordan Huaier kan avbryte denne prosessen:

Huaier griper inn i denne JAK/STAT-banen på et mer grunnleggende nivå enn ved direkte blokkering av JAK1 eller JAK2 (da det JAK-hemmere som Upadacitinib gjøre). I stedet virker Huaier gjennom miRNA-mediert transkripsjonsregulering. Spesifikke mikroRNA, som oppreguleres av Huaier-polysakkarider, ødelegger eller bryter ned mRNA-et til selve JAK-proteinene.

Dette skjer gjennom en elegant reguleringsmekanisme: Når Huaier-polysakkarider binder seg til Dectin-1 og stimulerer cellen med signaler, aktiveres ikke bare én enkelt signalvei, men også miRNA-prosesserende enzymer. Disse fører til biogenesen av flere kanoniske og ikke-kanoniske miRNA. Noen av disse miRNA-ene, som f.eks. miR-223, miR-146a og miR-34a, har bindingssteder i den 3′-uoversatte regionen (3′-UTR) fra JAK1, JAK2 og STAT3 mRNA.
Når disse miRNAene hybridiserer med disse sekvensene, merker de mRNAet for RNA-interferensnedbrytning ved hjelp av RISC-kompleks (RNA-indusert dempingskompleks). Resultatet er at mRNA brytes ned, og at disse proteinene ikke lenger produseres like effektivt.

I løpet av noen dager til en uke etter eksponering for Huaier, ble cellene ganske enkelt mindre JAK1-, JAK2- og og STAT3-protein. Dette er mer grunnleggende enn bare å blokkere kinaseaktiviteten. Det betyr at selv når reseptoren er aktivert og forsøker å fosforylere JAK, er det færre JAK-molekyler å fosforylere. Det Respons på JAK-avhengig cytokinsignalering er derfor kraftig redusert.

Denne reduksjonen i JAK-uttrykk avbryter type I IFN-amplifikasjonssløyfen. Selv om TLR7/8/9 fortsetter å forsøke å produsere interferon, har de cellene som produserer IFN-α/β mindre JAK1/TYK2, slik at STAT1/STAT2 kan fosforyleres mindre effektivt. Dette fører til mindre ISGF3-aktivering, mindre ISG-transkripsjon og dermed mindre „antiviral tilstand“.

Samtidig avbryter reduksjonen av JAK1 og JAK2 også IL-6-tilbakemeldingssløyfen. Selv om IL-6 er til stede og binder seg til IL-6R på T-cellene, er det mindre JAK1 og JAK2 å fosforylere, og derfor blir STAT3 mindre fosforylert. Med mindre aktiv STAT3 produseres det mindre RORγt og IL-17, og derfor ekspanderer ikke Th17-cellene like aggressivt. Dette betyr mindre IL-17-produksjon, mindre stimulering av FLS til å produsere IL-6, - og kretsløpet er brutt.

I laboratoriesammenheng ser vi dette som en Reduksjon i IFN-γ-nivåer (markør for Th1-aktivitet, som også oppreguleres med type I IFN), Reduksjon i IL-6-nivåer (markør for IL-6-responssystemet) og Reduksjon i IL-17-nivåer (markør for Th17). Dette skjer langsommere enn undertrykkelse av NF-KB (som skjer i løpet av få dager) - det tar omtrent 2-4 uker før de miRNA-baserte effektene materialiserer seg fullt ut, men når de først gjør det, er de mer vedvarende.

Sammenligning: JAK1i (som upadacitinib) vs. Huaier:

A JAK1-hemmer som Upadacitinib (handelsnavn Rinvoq) virker etter en helt annen mekanisme enn Huaier, selv om begge til syvende og sist modulerer JAK/STAT-signalveiene. Upadacitinib er et lite molekyl som kan brukes direkte ATP-bindende lomme den JAK1-kinase og blokkerer dem fysisk. Det er en slags „mekanisk inhibitor“.
Når JAK1 blokkeres, kan den ikke lenger fosforylere aminosyren tyrosin på STAT-proteiner, uansett hvor hardt reseptoren forsøker å aktivere JAK. Effekten er rask: Når upadacitinib tas opp i blodbanen og når cellene, hemmes JAK1. Dette er grunnen til at JAK-hemmere virker raskt, vanligvis 2-4 uker før merkbare kliniske forbedringer inntreffer.

Denne direkte blokkeringen har imidlertid også ulemper. JAK1-hemmere hemmer ikke bare JAK1, men også andre JAK-kinaser i varierende grad, avhengig av selektiviteten. Selv de „JAK1-selektive“ hemmerne hemmer JAK2 og TYK2 til en viss grad. Dette fører til Bivirkninger, særlig økt risiko for Herpes zoster (helvetesild) fordi blokkering av JAK3 svekker T-celleproliferasjonen og dermed kontrollen av latente virus som Varicella zoster svekkes. Samlet sett fører blokkering av JAK2 til Aktivering av tromboembolisme i stedet for hemming (spesielt baricitinib, som blokkerer JAK2 sterkere).

Huaier virker på et helt annet nivå. Det blokkerer ikke JAK-proteinet direkte. I stedet redusert det mengden JAK-protein, som cellen produserer i det hele tatt. Dette skjer gjennom miRNA-mediert nedbrytning av JAK-mRNA. Fordelen er at denne mekanismen er mer subtil og muligens mer fysiologisk. Cellene nedregulerer ganske enkelt hvor mye JAK de produserer, i stedet for at et medikament tvangsblokkerer proteinet. Ulempen er at denne prosessen er langsommere. Det tar flere dager til en uke før miRNA er oppregulert i tilstrekkelige mengder, og deretter tar det flere dager før nok JAK-mRNA er degradert til at JAK-proteinnivåene synker merkbart. Dette er grunnen til at Huaier har en langsommere start, sannsynligvis 4-8 uker før merkbare effekter på JAK/STAT-avhengige prosesser.

En annen viktig forskjell er reversibiliteten. Når en pasient slutter å ta upadacitinib, er JAK-blokkeringen over i løpet av 24-48 timer, ettersom halveringstiden for upadacitinib er kort. JAK1 blir aktivt igjen og kan fosforylere STAT. Dette er nyttig hvis en pasient lider av infeksjoner og trenger å ta en pause i medisineringen, men det betyr også at det er nødvendig med et konstant daglig inntak. Huaier kan ha en mer langvarig effekt fordi den miRNA-baserte reguleringen varer lenger. Selve miRNA-ene har lengre halveringstid enn små molekyler, og det tar lengre tid før JAK-proteinet gjenopprettes når Huaier-eksponeringen stopper.

En enda mer subtil forskjell ligger i spesifisiteten. Upadacitinib er JAK1-selektiv, noe som betyr at den blokkerer JAK1 sterkt, JAK2 svakt og knapt nok JAK3. Dette er faktisk målet med JAK1-selektivitet, nemlig å unngå å blokkere JAK3 for å bevare T-cellefunksjonene bedre.
Huaier reduserer sannsynligvis JAK1, JAK2 og muligens TYK2 mer eller mindre proporsjonalt, avhengig av hvilke miRNA-er som er oppregulert. Dette kan bety at Huaier har en bredere JAK-suppresjon noe som kan være bra for ting som type I IFN-signalering (som trenger TYK2), men som også potensielt kan føre til flere JAK2-effekter (teoretisk risiko for tromboembolisme).

PI3K/AKT-aktivering (mitokondriell restaurering + Treg-støtte)

Et tredje stort problem med ARLA er ikke bare den vedvarende produksjonen av proinflammatoriske cytokiner, men også sammenbruddet av de systemene som normalt skulle begrense denne betennelsen. Det viktigste systemet som kontrollerer inflammasjon, er populasjonen av regulatoriske T-celler (Tregs), i særdeleshet CD4+CD25+Foxp3+ Tregs.

Hos friske mennesker er Tregs en integrert del av immunforsvaret og virker gjennom produksjon av antiinflammatoriske cytokiner som IL-10 og TGF-β, samt ved direkte celle-til-celle-kontakt, for å aktivere pro-inflammatoriske T-celler (Effektor-T-celler) som skal undertrykkes.
Tregs er metabolsk svært aktive og er avhengige av oksidativ fosforylering i sin Mitokondrier Det betyr at de trenger fungerende mitokondrier og en konstant tilførsel av ATP. De trenger også evnen til å syntetisere proteiner, særlig for å produsere Transkripsjon Regulatorisk Foxp3-protein og de undertrykkende cytokinene IL-10 og TGF-β.

Flere ting har gått galt hos ARLA-pasienter. For det første, på grunn av den kontinuerlige TLR2- og TLR7/8-stimuleringen, har Mitokondriene kronisk stresset. Den kontinuerlige produksjonen av ROS (reaktive oksygenforbindelser) fra de aktiverte betennelsescellene oksiderer den indre mitokondriemembranen og skader komplekser i elektrontransportkjeden. Mitokondrielt DNA kan oksideres, noe som fører til defekt transkripsjon. Mitokondriene klarer rett og slett ikke å produsere nok ATP til å forsyne alle cellene i en kronisk inflammatorisk tilstand.

For det andre, gjennom kronisk ER-stress-situasjon (fordi betennelsesceller hele tiden produserer store mengder cytokiner og Proteinfoldingskapasitet av endoplasmatisk retikulum er overveldet), vil Kapasitet for proteinsyntese av cellene reduseres globalt.
Ribosomene er verktøyet for proteinproduksjon, og når ER er under stress, er også ribosomene under stress. Resultatet er at viktige proteiner som Foxp3, IL-10 og TGF-β ikke kan produseres optimalt.

For det tredje, gjennom alle disse metabolske problemene er Tregs enkel dysfunksjonell. Selv om Tregs fortsatt kan påvises (ofte øker de til og med i antall), er deres evne til å ha en undertrykkende effekt sterkt redusert. De kan ikke produsere nok IL-10. Tregs er derfor ikke i stand til å undertrykke Th17- og Th1-celler i tilstrekkelig grad. Med mindre IL-10 i miljøet kan ikke den betennelsesdempende „bremsingen“ av immunsystemet finne sted, og den Pro-inflammatorisk „akselerasjon“ forblir aktivert.

Hvordan Huaier aktiverer/gjenoppretter denne prosessen:

Huaier løser dette problemet ved hjelp av PI3K/AKT-signalvei på. Når Huaier-polysakkarider binder seg til Dectin-1-reseptoren, aktiverer de ikke bare NF-κB- og interferonveiene, men også PI3K (fosfoinositid 3-kinase). PI3K katalyserer fosforyleringen av fosfatidylinositol-(4,5)-bisfosfat (PIP2) til fosfatidylinositol-(3,4,5)-trisfosfat (PIP3). PIP3 er en „second messenger“ - et intracellulært signalmolekyl som tiltrekker seg andre proteiner.

Proteinet som tiltrekkes av PIP3 er ACT (også kalt proteinkinase B). AKT produseres av 3-fosfoinositidavhengig proteinkinase 1 (PDK1) fosforyleres og aktiveres. Når AKT er aktivert, er den en „hovedregulator“ for mange cellulære prosesser. I ARLA-sammenheng er to av AKTs funksjoner spesielt viktige:

For det første.., AKT aktiverer mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin), et stort proteinkompleks som kontrollerer mRNA-translasjon og ribosombiogenese.
Når AKT aktiverer mTOR, skjer det to ting: (1) mTOR fosforylerer S6K (ribosomal S6-kinase), som fosforylerer S6-proteiner i ribosomene, noe som fører til økt translasjonseffektivitet. (2) mTOR fosforylerer også 4E-BP1 (4E-Binding Protein 1), som muliggjør binding av 4E-BP1 til eIF4E og øker dermed translasjonen av eIF4E-avhengige mRNAer.
Nettoresultatet er at cellen kan produsere flere proteiner på kortere tid. For Tregs Dette betyr at de nå kan kan produsere IL-10 og Foxp3 optimalt, proteinene de trenger, å ha en undertrykkende effekt.

For det andre, AKT aktiverer biogenesen av nye mitokondrier. Dette skyldes delvis aktivering av PGC1α-genet av AKT.
PGC1α er en såkalt „masterregulator“ for mitokondriell biogenese. Det er en ko-aktivator som samarbeider med flere transkripsjonsfaktorer for å aktivere gener som koder for mitokondrielle proteiner.
Med aktiv PGC1α nye mitokondrier dannes i cellene. I løpet av flere uker betyr dette at Treg-cellene kan fornye mitokondriepopulasjonen, gamle, skadede mitokondrier erstattes av nye, funksjonelle mitokondrier, og Tregs evne til å produsere ATP er gjenopprettet.

Med forbedret mitokondriefunksjon og bedre proteinsyntese får Tregs tilbake evnen til å arbeide effektivt. De kan igjen produsere betydelige mengder IL-10. Med IL-10 i leddvæsken kan Th17-celler undertrykkes, Th1-celler kan hemmes og kronisk autoimmunitet kan løses.

Dette er en langsom prosess, biogenesen av nye mitokondrier tar uker, men den er bærekraftig. Mens Huaiers NF-κB-undertrykkelse virker raskt (dager) og JAK/STAT-modulering virker på mellomlang sikt (uker), er PI3K/AKT-aktivering en lang intervensjon, som ikke vil endre de grunnleggende Gjenoppretter metabolske forhold for immuntoleranse.

Spesifikke effekter med ARLA:

Hos en ARLA-pasient i basaltilstanden før Huaier-behandling er det flere patologiske trekk. For det første er mitokondriene i synovialcellene, makrofagene og T-cellene kronisk angrepet. Elektrontransportkjeden fungerer ikke optimalt, og ATP-syntesen er redusert. Dette kan påvises ved hjelp av metabolske tester som Sjøhest-analyser (som måler den reelle ATP-produksjonen). ARLA-pasienter hadde lavere OXPHOS-rate enn kontrollpersoner.

For det andre er de regulatoriske T-cellene (Tregs) mange. De kan identifiseres ved hjelp av Strømningscytometri ved å se på CD4+CD25+Foxp3+-markører. ARLA-pasienter har ofte et økt absolutt antall Tregs, noen ganger til og med høyere enn hos friske personer. Man skulle forvente at flere Tregs ville føre til bedre suppresjon, men det motsatte er tilfelle fordi disse Tregs er dysfunksjonelle. De produserer mindre IL-10 per celle, de har lav suppressiv aktivitet og kan derfor ikke effektivt kontrollere autoreaktive T-celler.

For det tredje er forholdet mellom IL-10 og IFN-γ svært ubalansert. Hos friske mennesker er IL-10 vanligvis minst like høyt som IFN-γ, om ikke høyere. Hos ARLA-pasienter er IFN-γ svært forhøyet (hundrevis av ganger høyere i leddvæsken enn hos friske mennesker), mens IL-10 er lavt. Denne ubalansen er sannsynligvis en av de beste biologiske markørene for alvorlighetsgraden av ARLA.

For det fjerde er autoantistofftiter forhøyet. Disse kan være Anti-OspA-antistoffer (mot Borrelia-antigenet, men reaksjonen vedvarer), antistoffer mot kroppens egne bruskproteiner som Type II kollagen og Aggrecan, noen ganger også Revmatoid faktor og Anti-CCP-antistoffer.

Etter å ha startet Huaier-behandlingen med 20 g/dag i flere uker til måneder, ser vi følgende endringer

Den mitokondriell respirasjon normaliseres. Dette kan måles ved hjelp av sjøhesteanalyse. Den Basal respirasjon og ATP-produksjonshastigheten øker til normale verdier. Dette er målbart og reproduserbart. Mekanismen er PI3K/AKT-mediert mitokondriell biogenese gjennom PGC1α-induksjon, som beskrevet ovenfor.

Den Tregs blir funksjonelle. Dette er vanskeligere å måle, men det er flere veier: IL-10-produksjonen per Treg øker (kan måles ved hjelp av intracellulær cytokinfarging og flowcytometri). Foxp3-ekspresjonen øker (mer Foxp3-protein per celle). Suppressiv funksjon in vitro kan måles ved hjelp av suppresjonsanalyser. Når ARLA-pasientens Tregs samdyrkes med autoreaktive T-celler, undertrykker Tregs T-celleproliferasjon bedre etter Huaier-behandling.

Den IL-10/IFN-γ-forholdet normaliseres dramatisk. IFN-γ-nivået synker ofte med 50-70% og IL-10-nivået øker med 100-200%. Dette fører til et forhold som ser normalt ut igjen, ikke lenger et patologisk 1:100-forhold, men nærmere 1:1 eller til og med IL-10-dominans.

Den Reduserte autoantistofftitre. Dette tar lengre tid, ofte 8-12 uker, men titrene faller jevnt og trutt. Anti-OspA faller først, antistoffer mot kroppens egne bruskproteiner faller senere. Dette er et tegn på at B-celleresponsen avtar på grunn av normalisert T-cellekontroll (Tregs hemmer B-celleresponsen).

Den Leddutgjennomstrømningen er redusert. Dette er det mest synlige tegnet og kan måles ved klinisk undersøkelse, periferimåling eller ultralyd. Med mer IL-10 og mindre TNF-α/IL-6 reduseres kjemotaksen av leukocytter inn i leddet, og den eksisterende effusjonen reabsorberes. En effusjon på 200-300 ml kan reduseres til 50-100 ml eller forsvinne helt.

Den kliniske symptomer forbedres tilsvarendeSmertene reduseres, bevegeligheten øker, og pasientene kan bruke leddene sine igjen. Livskvaliteten forbedres dramatisk. Mange ARLA-pasienter beskriver at de for første gang på mange år kan utføre normale hverdagsaktiviteter igjen (gå i trapper, handle, drive med sport).

Ribosomal homeostase (Tanakas hovedfunn)

Det fjerde intervensjonspunktet er subtilt, men potensielt kritisk, basert på Tanaka-studiene om ribosomal dysfunksjon. Her er hypotesen: I ARLA fører kronisk, vedvarende TLR2- og TLR7/8-signalering til kronisk ER-stress. Det endoplasmatiske retikulum (ER) må hele tiden folde og frigjøre store mengder nye cytokiner og kjemokiner, slik at proteostatasesystemene stadig blir overbelastet.

Når ER utsettes for kronisk stress, reagerer cellen med den såkalte „unfolded protein response“ (UPR). UPR er en overlevelsesmekanisme, men hvis den aktiveres kronisk, kan den bli problematisk.
En del av UPR er fosforylering av eIF2α (eukaryotisk initieringsfaktor 2 alfa) av HRI (Heme-Regulated Inhibitor Kinase) eller andre kinaser. Når eIF2α fosforyleres, reduseres den globale proteinsyntesehastigheten. Dette er adaptivt fordi cellen ikke bør folde enda flere proteiner hvis ER allerede er overbelastet.

Når Proteinsyntesehastighet er redusert totalt sett, produseres heller ikke de proteinene som normalt må produseres kontinuerlig for å opprettholde immuntoleransen optimalt. Dette gjelder blant annet IL-10, TGF-β og Foxp3. Dette er relativt store og strukturelt komplekse proteiner som krever spesiell ribosomal kvalitet for å kunne foldes optimalt.

I tillegg kan ribosomene selv bli skadet under ER-stress. De store ribosomale underenhetene (60S) og små ribosomale underenheter (40S) har en kompleks struktur og sammensetning.
Når ER er stresset og cellen produserer for mange feilfoldede proteiner, kan feilfoldede proteiner interagere med og skade ribosomale proteiner, noe som i sin tur fører til unormale ribosomale RNA-strukturer, slik Tanaka beskrev i sin mRNA-vaksinasjonsstudie.

Hvis ribosomene er skadet på strukturnivå, kan de fortsatt fungere, men ikke optimalt. Dette kan resultere i

• Oversettelsesfeil
• ineffektiv proteinsyntese
• defekte proteiner, spesielt strukturelt komplekse proteiner som IL-10

Dette gjør problemet selvforsterkende: dårlige ribosomer → dårlig IL-10-syntese → mindre IL-10 i miljøet → mindre immuntoleranse → mer betennelse.

Hvordan Huaier løser denne prosessen:

Huaier tar for seg ribosomal homeostase gjennom miRNA-mediert regulering. Tanaka beskriver at Huaier gjennom oppregulering av spesifikke miRNAer, er ribosomalt RNAs sammensetning og struktur normalisert. Dette fungerer gjennom følgende mekanismer:

For det første induserer Huaier spesifikke miRNAer som hemmer uttrykket av proteiner som er involvert i ribosomdysfunksjon. For eksempel kan miRNA redusere uttrykket av proteiner som akkumulerer feilfoldede proteiner i ribosomene.

For det andre, Huaier aktiverer autofagi og proteasomet, for å bryte ned skadede ribosomale proteiner og gamle ribosomer. Dette gjøres delvis ved hjelp av miRNA-regulering av autofagigener. Når autofagi er aktivert, fjernes gamle, skadede ribosomer fra cellene.

For det tredje er PI3K/AKT-aktiveringen av Huaier (som vi diskuterte i forrige punkt) Aktiverer mTOR, som ikke bare stimulerer translasjon, men også ny ribosombiogenese. Dette betyr at gamle ribosomer fjernes ved hjelp av autofagi, nye, funksjonelle ribosomer gjennom mTOR-avhengig rRNA-syntese og uttrykk av ribosomalt protein bli produsert.

Resultatet etter flere uker er en Normalisering av ribosompopulasjonen. Cellene har nå funksjonelle ribosomer med riktig struktur. Det betyr at IL-10, TGF-β og Foxp3 igjen kan syntetiseres på en optimal måte. Den Proteiner, som produseres er Strukturelt korrekt og funksjonelt effektiv.

Dette er Huaiers mest subtile og sannsynligvis tregeste inngrep. Det tar 4-8 uker eller mer å gjenopprette den ribosomale kvaliteten fullt ut. Dette er grunnleggende fordi det gjenoppretter cellenes evne til å produsere nettopp de proteinene som er nødvendige for immuntoleranse.

Mekanistisk sammenligning av Huaier og biologiske legemidler

Aspekt	TNFi	IL-6i	JAK1i	HUAIER
NF-κB blokkert	Indirekte (↓TNF)	Indirekte (↓IL-6)	Indirekte (↓JAK1)	Direkte (NF-κB-undertrykkelse)
JAK/STAT blokkert	Nei	Delvis (IL-6-rute)	JA (veldig sterk)	JA (via miRNA, svakere)
PI3K/AKT aktivert	Nei	Nei	Nei	JA (STERKT!)
Ribosomal kvalitet	Nei	Nei	Nei	JA (miRNA-regulering)
Treg-støtte	Svak	Svak	Svak (JAK3 ikke blokkert)	STARK (via PI3K/AKT + ribosomer)
Økning av IL-10	Minimal	Minimal	Lav	STARK (via ribosomer + Treg-støtte)
Begynnelse	4-8 Wo	4-12 Wo	2-4 Wo	4-8 Wo (estimert)
Risiko for infeksjon	Økt	Moderat	Moderat	LAV (ingen immunsuppresjon!)

Dosierungsempfehlung bei ARLA im eit fortgeschrittenen Stadium

ARLA im fortgeschrittenen Stadium mit Multiorganbefall entspricht in der Schwere und systemischen Belastung eher den schwersten Krebsfällen:

• Chronische Multiorganentzündung
• Autoimmunkomponente
• Multiple selbst-perpetuierende Feedback-Schleifen
• Mitochondriale Dysfunktion
• Ribosomale Schäden

Vorschlag für ARLA-Dosierung

Empfehlung: 50-60g/Tag
aufgeteilt auf 3 Einnahmen im Abstand von je 8 Stunden
Wie bei allen Präparaten ist die Wirkstoffkonzentration für die beabsichtigte Wirkung essenziell. Da die Wirkstoffe vom Körper im Laufe der Zeit individuell mehr oder weniger schnell abgebaut werden, ist eine genaue Einhaltung des Zeitabstandes zwischen den Einnahmen obligatorisch, um einen möglichst konstanten Wirkstoffspiegel über den Tag zu halten!

Warum 50 – 60 g/d statt z.B. 40 g/d:

1. Schweregrad: Multiorganbefall entspricht Stadium-IV-Krebs in der Tanaka-Studie
2. Multiple Wirkmechanismen: Alle 4 Mechanismen müssen gleichzeitig adressiert werden
3. Dosisabhängigkeit: Tanaka zeigt klare Dosisabhängigkeit ohne Toxizität
4. Zeitfaktor: Höhere Dosen könnten schnelleren Onset ermöglichen

Dosierungsschema (Vorschlag):

• Phase 1 (Wochen 1-4)
  60g/Tag (aufgeteilt auf 3x20g)
  Fokus: NF-κB-Suppression, Beginn JAK/STAT-Modulation
  Kosten / Mt. (ca.) 568,- Euro
• Phase 2 (Wochen 5-12)
  50g/Tag (3×16-17g)
  Fokus: JAK/STAT-Effekte voll etabliert, PI3K/AKT-Aktivierung
  Kosten / Mt. (ca.) 473,- Euro
• Phase 3 (Monate 4-6)
  40g/Tag (3x13g)
  Erhaltung, ribosomale Restoration
  Kosten / Mt. (ca.) 379,- Euro
• Langzeit-Erhaltung
  20-30g/Tag ( 3x 7 .. 3x 10g)
  Kosten / Mt. (ca.) 189 .. 284,- Euro

Andre relevante artikler om virkeområdet til Huaier-soppen

• Grunnleggende og kreftbehandling -> https://csiag.de/huaier-pilz-in-der-krebstherapie/
• Kroniske sykdommer -> https://csiag.de/huaier-pilz-bei-chronischen-erkrankungen/