Borreliose - Huaier-tilgang til ARLA-patienter (Antibiotikaresistent Lyme Arthritis)

Læsetid 17 minutter

Opdateret - 2. februar 2026

Borreliose er forårsaget af Borrelia burgdorferi, en spiralformet bakterie, der kan Lyme-borreliose (også kendt som borreliose).

Det er en af de få patogener, der er så videnskabeligt fascinerende og samtidig repræsenterer de sværeste bakterielle infektioner inden for immunologi og klinisk praksis:

• Usædvanlig genetik: Lineært kromosom og komplekst plasmidsystem
• Mester i immuninvasionen: VlsE-antigenisk variation, komplementhæmning, biofilm
• Multiorgan-patogener: Kan påvirke næsten alle organsystemer
• Specialist i vedholdenhed: Kan forårsage kroniske infektioner, der varer i årevis
• TLR2-dominans: Udløser massiv inflammation (mere end Toll-like Receptor 4)
• Autoimmunt potentiale: Fører til post-infektiøs autoimmunitet (ARLA)

De fleste mennesker med borrelia-gigt bliver helbredt efter antibiotikabehandling. Men omkring 10% reagerer ikke på denne behandling og udvikler det, der er kendt som borrelia-gigt. antibiotikaresistent borrelia-gigt (ARLA).

Disse 10% er opdelt i

• 50% med spontan remission (midlertidig eller permanent remission af sygdomssymptomer) inden for x år
• 30% til DMARD (Sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler). Biologiske lægemidler (virker mod specifikke målstrukturer af immunsystemet)
• 20% kronisk og resistent over for behandling

Først forklares patogenesen (årsagen til sygdommen), konventionelle behandlingsmuligheder og derefter behandlingsmetoden med de aktive ingredienser i Huaier-svampen.

Patogenese

Direkte invasion:

• Kollagen/decorin-binding via DbpA/B - (gør det muligt for patogenet at binde sig til kollagenrige strukturer, hvilket er vigtigt for den faktiske invasion af værten og kolonisering af patogenet i værten)
• Fibronektinbinding via BBK32 - (muliggør dynamisk styrkelse af patogenets bindingskapacitet gennem dannelse af polymeriseret fibronektin afhængigt af den mekaniske belastning (f.eks. i blodbanen): jo højere, jo stærkere)
• Indirekte vævsskade på grund af den udløste immunreaktion

Udløser immunforsvaret (TLR2-dominerende):

• Lipoproteiner på overfladen (OspA, OspC, OspE) → TLR2/6-aktivering (tidlig immunrespons, men også for patogenese, da de kan udløse overdrevne inflammatoriske reaktioner)
• Peptidoglykaner → TLR2-aktivering (fører til en stærk inflammatorisk reaktion og aktivering af det medfødte og adaptive immunsystem)
• Fører til massiv NF-κB/MAPK-aktivering (resulterer i en stærk frigivelse af proinflammatoriske cytokiner ligesom TNF-α, IL-6 og IL-1β, som intensiverer den inflammatoriske reaktion i borreliose)
• Massiv Produktion af pro-inflammatoriske cytokiner

Immuninvasion:

• Hæmning af komplement (OspE, OspF - Bakteriens overfladeproteiner binder sig til det regulerende protein faktor H i komplementsystemet og forhindrer dermed aktiveringen af komplement, som ellers ville ødelægge bakterien.
  OspF ser ud til at spille en rolle i selvbeskyttelsen mod sit eget patogen i flåter: Mus, der blev immuniseret med OspF, viste en reduktion i spirocheter på op til 90%. Kilde: Delvis ødelæggelse af Borrelia burgdorferi i flåter, der satte sig på OspE- eller OspF-immuniserede mus)
• Antigenisk variation (VlsE - variabel stor proteinlignende sekvens Udtrykt - forhindrer genkendelse af immunsystemet)
• Dannelse af biofilm (selvproduceret ekstracellulært polymert stof til selvbeskyttelse af patogenet)
• Intracellulær persistens (muligt i spiroketformede varianter (gruppe af gramnegative, spiralformede, anaerobe eller fakultativt anaerobe bakterier, herunder syfilis- og leptospirose-patogener) - gemmer sig inde i den inficerede celle og kan forblive der uden symptomer i måneder og år)

Autoimmunitet (post-infektiøs):

• Krydsreaktivitet mellem OspA og humane proteiner (f.eks. LFA-1) - (molekylær mimicry: fører til en autoimmunologisk vedligeholdt inflammation, selv om patogenet allerede er blevet elimineret.
  Den stærke T-cellerespons hos genetisk disponerede patienter er forbundet med overdreven produktion af pro-inflammatoriske cytokiner (f.eks. TNFα, IFNγ), som opretholder den inflammatoriske proces)
• Spredning af epitoper (Efter en indledende immunreaktion mod Borrelia-antigener som f.eks. OspA Den vedvarende betændelse fører til nedbrydning af væv og frigivelse af kroppens egne proteiner.
  Disse bliver så også genkendt og præsenteret af immunsystemet, hvorved immunresponsen udvides til nye, oprindeligt fremmede antigenuafhængige epitoper. Denne proces er kendetegnet ved manglen på regulatoriske IL-10 hvilket kan føre til ukontrolleret autoimmunitet).
• Persistente peptidoglycaner udløser autoreaktive T-celler (Komponenter af patogenets bakterielle cellevæg kan forblive i væv som lever eller led, selv efter vellykket antibiotikabehandling, og fortsætter med at stimulere immunsystemet. De påvirker også immuncellernes energimetabolisme og fremmer produktionen af pro-inflammatoriske proteiner, hvilket igen øger autoimmuniteten).

Konventionelle former for terapi

NSAIDS

Ikke-steroide antiinflammatoriske lægemidler (NSAID'er) er lægemidler, der reducerer inflammation, lindrer smerte og reducerer feber, men i modsætning til kortikosteroider er de ikke steroider.
I modsætning til steroider øger NSAID'er ikke infektionsraten.

De hæmmer ikke-selektivt de prostaglandin- og tromboxanproducerende COX (cyclooxygenase)-1- og COX-2-enzymer.
Mens COX-1 altid er aktiv (hvis den er inaktiv eller hæmmet, forårsager den f.eks. mavesår, nyreproblemer og blødningstendens), bliver COX-2 opreguleret under inflammation.
Blokering af COX-2 resulterer i de ønskede effekter, f.eks. reduktion af inflammation og smerte, reduktion af feber.

Da ikke-selektive NSAID'er hæmmer begge enzymer lige meget, har de også de uønskede (side)virkninger, der er nævnt ovenfor.

NSAID'er har kun en symptomatisk effekt. Patogenet er stadig til stede og aktivt, de inflammatoriske mediatorer (pro-inflammatoriske cytokiner) produceres fortsat uhindret, og bruskerosionen fortsætter med uformindsket styrke.

De mest almindelige aktive ingredienser i ikke-selektive NSAID'er er

• Acetysalicylsyre
• Diclofenac
• Ibuprofen
• Indometacin
• Ketoprofen
• Meloxicam
• Naproxen
• Piroxicam

De mest almindelige selektive aktive stoffer i (COX-2)-hæmmerne er

• Celecoxib
• Etoricoxib

Rofecoxib (på grund af en øget risiko for hjerteanfald) og valdecoxib blev trukket tilbage fra markedet.

COX-2-selektive NSAID'er må ikke gives til patienter med koronar hjertesygdom (CHD) eller efter et hjerteanfald, da de fremmer disse sygdomme.

DMARD

DMARD-kategorien omfatter stoffer, der ikke kun lindrer symptomer (såsom NSAID'er), men også aktivt at bremse eller stoppe udviklingen af sygdommen og immunsystemet på lang sigt.

Eksempel på ARLA-patient - NSAID'er og DMARD'er

Patient: 42-årig mand med ARLA (monartrit i knæet efter Lyme)

Til at begynde med:

• Naproxen 500 mg 2x dagligt
• Omeprazol 20 mg en gang om dagen (mavebeskyttelse)

Smerte 7/10
Ledudtrædning 200 ml

Efter 2 uger:

Smerter 4/10 (bedre „velbefindende“)
Ledudtrædning stadig 180 ml
Hævelse næsten ikke bedre

Eskalering til DMARD:

• + methotrexat 15 mg/uge

eller

• + biologiske lægemidler (TNFi eller JAKi)

Efter 8-12 ugers kombinationsbehandling:

Smerte 0-1/10
Ledudtrædning < 50 ml
Mobilitet genoprettet
Remission opnået!

Biologiske lægemidler

Biologiske lægemidler er bioteknologisk fremstillede, større molekyler, der er modelleret efter menneskelige proteiner, nukleinsyrer eller antistoffer, som ikke kan indgives i tabletform på grund af for tidlig nedbrydning af mavesyre, men kun som subkutane indsprøjtninger eller infusioner. Kun JAK-hæmmere tages oralt.
De kan have en regulerende effekt på cytokiner, receptorer eller immunceller. Insulin er også et biologisk middel (det første i 1982).

I ARLA-sammenhæng er de inddelt i fire hierarkier

1. valg - TNF-α-hæmmere (TNFi) - Respons med 50-70% efter 4-8 uger

• Adalimumab
• Infliximab
• Etanercept

2. valg - IL-6-hæmmere (IL-6i) - Respons ved 50-60% efter 4-12 uger

• Tocilizumab
• Sarilumab

Også effektiv hos patienter, der ikke responderer på TNFi (~30-50% af patienterne)

3. valgmulighed - JAK-hæmmere (JAKi) - Respons allerede efter 2-4 uger - stadig under udvikling
De blokerer JAK1 (primær, stærk), JAK2 (sekundær, svag) og TYK2 (sekundær, svag), hvorfor STAT3 ikke kan fosforyleres og derfor forbliver inaktiv, og IL-6-afhængige gener ikke transkriberes. JAK3 er derimod ikke blokeret, hvilket er positivt for et forbedret forsvar mod infektion (kilde - fuld tekst med omkostninger): Kronisk Lyme-gigt. Klinisk og immunogenetisk differentiering fra reumatoid artrit).

• Upadacitinib
• Baricitinib
• Tofacitinib

4. valgmulighed - B-celle depletorer - Respons ved 40-50% - kun for TNFi + IL-6i + JAKi non-responders

• Rituximab

Huaier-champignon - et alternativ?

Den Tanaka-undersøgelsen belyser effekten af Huaiers aktive ingredienser primært i forhold til kræft uanset oprindelse (med undtagelse af hjernesvulster, da de store aktive ingrediensmolekyler ikke er i stand til at passere blod-hjerne-barrieren).
Der er en separat Bidrag, også med Doseringsinstruktioner og Forsyningskilde af det granulat, der blev brugt i undersøgelsen, med 32 %-polysaccharider.

Undersøgelser har vist, at de aktive ingredienser i Huaier-svampen har en lang række rent regulatoriske og programmatiske egenskaber. De er i stand til at genoprette vildledte gener til deres oprindelige funktioner og endda omprogrammere dem til normal funktion.

Gener kan tændes eller slukkes og op- eller nedreguleres. Alle forhold, der ikke ligger inden for normalområdet, resulterer i tilsvarende overdrevne eller hæmmede reaktioner på signaler. De aktive ingredienser fra Huaier er i stand til selektivt at genoprette den individuelt korrekte reguleringsadfærd.

Der er mekanistiske paralleller til ARLA, og derfor er der fire kritiske molekylære interventionspunkter, hvor Huaier kan udøve sin virkning i ARLA-patogenesen:

Hæmning af NF-KB-stien (plasmamembransignalering)

Ved post-infektiøs borrelia-gigt, efter vellykket antibiotikabehandling af borrelia, er den såkaldte vedvarende peptidoglykaner, cellevægskomponenterne fra de døde borreliaer i synovialvæsken og i ledvævet. Disse peptidoglycaner genkendes løbende af immunsystemet, især af Toll-lignende receptor 2 (TLR2), som er lokaliseret på overfladen af makrofager, dendritiske celler og andre medfødte immunceller.

Når TLR2 genkender de persistente peptidoglycaner, sættes en signalkaskade i gang, som fører til aktivering af den klassiske NF-κB signalvej fører. Det sker gennem rekruttering af adaptorproteiner som f.eks. TIRAP og MyD88 til den aktiverede TLR2-receptor.
Disse adaptorproteiner rekrutterer derefter et kompleks af kinaser, herunder IKK-kompleks (Inhibitor of κB kinase), som er det hæmmende protein IκBα phosphoryleret og dermed mærket til proteasomal nedbrydning. Med nedbrydningen af IκBα bliver Transkriptionsfaktor-dimer p50/p65 frigøres fra NF-KB og kan bevæge sig ind i cellekernen.

Så snart NF-KB er til stede i cellekernen, binder det sig til κB DNA-bindingssteder i promotorregionerne for proinflammatoriske cytokiner og igangsætter deres massive transkription. Dette fører til en kontinuerlig, vedvarende produktion af TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-8 og andre kemokiner som f.eks. MCP-1 og KC.
Hos ARLA-patienter er denne proces ikke selvbegrænsende. Den fortsætter i uger, måneder og år, så længe peptidoglycanerne er til stede. Dette er det centrale problem: Der er ingen ny infektion, der skal bekæmpes, men immunsystemet sidder fast i en inflammatorisk tilstand.

Hvordan Huaier kan afbryde denne proces:

Huaier er rig på β-glukaner og andre Polysakkarider, der binder til en anden receptor end TLR2, nemlig den såkaldte Dectin-1-receptor (Dectin-1 er en C-type lektin-receptor, som primært udtrykkes på makrofager og dendritiske celler). Når β-glukanerne fra Huaier binder sig til Dectin-1, aktiverer de også NF-κB, men via en alternativ, mindre pro-inflammatorisk signalvej.
I stedet for den klassiske TIRAP/MyD88-rute Som med TLR2-signalering udføres signaleringen af Syk-kinase og Kort9, hvilket fører til en slags „reguleret“ NF-κB-signal.

Derudover arbejder Huaier gennem miRNA-medieret Mekanismer, der fører til reduktion af selve NF-KB-komponenterne. Specifikke mikroRNA'er, der opreguleres af Huaier (som f.eks. miRNA-223, miRNA-146a og andre), kan direkte nedbryde mRNA af IKK-underenheder og af RelA (p65-underenheden af NF-κB). Det betyder, at der er mindre samlet NF-κB-kompleks i cellerne, som kan aktiveres, selv om der stadig er vedvarende peptidoglycaner til stede, som stimulerer TLR2.

Det praktiske resultat af denne dobbelte intervention fra Huaier er, at den kontinuerlige NF-KB-aktivering af peptidoglycaner reduceres kraftigt. Produktionen af TNF-α falder, produktionen af IL-6 falder, og produktionen af IL-1β falder. Klinisk fører dette til en hurtig reduktion af C-reaktivt protein (CRP), som er et NF-κB-induceret akutfaseprotein.
Med mindre TNF-α og IL-6, som fungerer som kemokiner, absorberes ledvæsken også hurtigere, fordi rekrutteringen af leukocytter til leddet reduceres. Patienterne rapporterer om hurtig reduktion af hævelse og smerte i de første 1-2 uger efter Huaier-behandlingens start. Dette er i overensstemmelse med NF-KB-undertrykkelse.

Modulering af JAK/STAT-vejen (endosomal signalering + IL-6-feedback)

ARLA er overproduktion af Type I interferoner (interferon-α og interferon-β), som er kendt som „IFN-forstærkningsloop“ er mærket. Dette er ikke den klassiske TLR2-signalering, som vi lige har diskuteret med NF-KB. I stedet sker det via en anden vej: De vedvarende borreliaer signaleres af Makrofager og dendritiske celler fagocyteret. Når de optages i fagosomet, genkendes de af endosomale Toll-lignende receptorer, især TLR7, TLR8 og TLR9. Disse receptorer er placeret på den indre overflade af endosomale/fagosomale vesikler og genkende Borrelia RNA og DNA.

Når TLR7/8/9 stimuleres af bakterielle nukleinsyrer, rekrutterer de adaptorproteinet MyD88 og/eller TRIF og fører til aktivering af interferon-regulerende faktorer, især IRF3 og IRF7. Disse IRF-transkriptionsfaktorer går derefter ind i kernen og starter transkriptionen af type I interferon-gener: i første omgang Interferon-β og dette efterfølges af en sekundær bølge af Interferon-α.

Når IFN-α og IFN-β er frigivet i synovialvæsken og blodet, binder de sig til interferon-α/β-receptoren (IFNAR), som findes på stort set alle celler, herunder T-celler, makrofager og synoviale fibroblaster.
IFNAR-binding rekrutterer to kinaser til receptoren: JAK1 og TYK2. Disse kinaser fosforylerer derefter STAT-proteinerne STAT1 og STAT2 (ikke STAT3 i denne særlige vej). Den fosforylerede STAT1/STAT2 sammen med IRF9 et transkriptionsfaktorkompleks, der ISGF3 og går ind i cellekernen.

I cellekernen binder ISGF3 sig til Interferon-stimulerede responselementer (ISRE'er) i promotorregionerne af Interferon-stimulerede gener (ISG'er). Disse ISG'er omfatter gener som OAS (2′,5′-oligoadenylatsyntetase), MxA (Myxovirus Resistance Protein A), PBR (proteinkinase R) og mange andre. Disse gener opreguleres massivt og skaber en „antiviral tilstand“ i cellerne. Dette er normalt og adaptivt ved ægte virusinfektion, men ved ARLA er det maladaptivt, fordi der ikke er nogen aktiv virusinfektion. Det er en slags „falsk alarm“.

Problemet forværres af en feedback-mekanisme: De interferonproducerende celler producerer mere interferon, som udløser endnu stærkere IFNAR-signalering i andre celler, hvilket igen fører til mere ISG-transkription, som igen øger sandsynligheden for mere IFN-produktion. Dette er „IFN-forstærkningsloop„, hvilket er karakteristisk for post-infektiøs ARLA. Dette kredsløb er selvforstærkende: Selv efter at alle levende borreliaer er blevet dræbt, fortsætter denne vej, fordi de døde bakterier og deres nukleinsyrer stadig bliver fagocyteret.

Samtidig fører denne type I IFN-tilstand også til aktivering og udvidelse af T-celler, især Th1-celler og senere også Th17-celler. Th17-cellerne aktiveres af en anden mekanisme: De har brug for IL-6 i kombination med TGF-β. Og IL-6 produceres også af NF-KB, men også af de interferon-stimulerede gener. Der er derfor flere veje, der fører til IL-6.

Så snart IL-6 er til stede i betydelige mængder, sker der noget interessant: IL-6 binder sig til sin receptor (IL-6R) sammen med en co-receptor kaldet gp130 på overfladen af T-celler, synoviale fibroblaster og andre celler. Denne binding rekrutterer JAK1 og JAK2 til receptoren. JAK1 og JAK2 fosforylerer derefter STAT-proteinet STAT3. Med denne fosforylering aktiveres STAT3 og kommer ind i cellekernen, hvor det binder sig til DNA-bindingssteder og starter transkriptionen af IL-17 og transkriptionsfaktoren RORγt.

Det fører til en massiv udvidelse af Th17-celler, som igen producerer mere IL-17. IL-17 er meget pro-inflammatorisk og virker på synoviale fibroblaster (såkaldte FLS - fibroblastlignende synoviocytter), så de producerer endnu mere IL-6. Dette skaber et andet feedback-system: IL-6 → Th17-ekspansion → IL-17-produktion → mere IL-6 fra FLS → endnu mere Th17 → endnu mere IL-17. Ligesom med IFN-forstærkningssløjfen er dette selvforstærkende og giver ARLA sin kroniske karakter, der er svær at kontrollere.

Hvordan Huaier kan afbryde denne proces:

Huaier griber ind i denne JAK/STAT-vej på et mere grundlæggende niveau end ved direkte blokering af JAK1 eller JAK2 (da den JAK-hæmmere ligesom Upadacitinib gøre). I stedet virker Huaier gennem miRNA-medieret transkriptionel regulering. Specifikke mikroRNA'er, som opreguleres af Huaier-polysaccharider, ødelægger eller nedbryder mRNA'et for selve JAK-proteinerne.

Det sker gennem en elegant reguleringsmekanisme: Når Huaier-polysakkarider binder sig til Dectin-1 og stimulerer cellen med signaler, aktiveres ikke kun en enkelt signalvej, men også miRNA-bearbejdende enzymer sættes i gang. Det fører til biogenese af flere kanoniske og ikke-kanoniske miRNA'er. Nogle af disse miRNA'er, som f.eks. miR-223, miR-146a og miR-34a, har bindingssteder i den 3′-untranslaterede region (3′-UTR) fra JAK1, JAK2 og STAT3 mRNA.
Når disse miRNA'er hybridiserer med disse sekvenser, mærker de mRNA'et til RNA-interferensnedbrydning ved hjælp af RISC-kompleks (RNA-induceret lydløsheds-kompleks). Resultatet er, at mRNA'et nedbrydes, og at disse proteiner ikke længere produceres så effektivt.

Inden for et par dage til en uge efter eksponering for Huaier blev cellerne simpelthen mindre JAK1-, JAK2- og STAT3-protein. Dette er mere grundlæggende end blot at blokere kinaseaktiviteten. Det betyder, at selv når receptoren er aktiveret og forsøger at fosforylere JAK, er der færre JAK-molekyler at fosforylere. Den Reaktion på JAK-afhængig cytokin-signalering er derfor stærkt reduceret.

Denne reduktion i JAK-ekspression afbryder type I IFN-amplifikationssløjfen. Selv om TLR7/8/9 fortsat forsøger at producere interferon, har de celler, der producerer IFN-α/β, mindre JAK1/TYK2, så STAT1/STAT2 kan phosphoryleres mindre effektivt. Dette fører til mindre ISGF3-aktivering, mindre ISG-transskription og dermed mindre „antiviral tilstand“.

Samtidig afbryder reduktionen af JAK1 og JAK2 også IL-6-feedback-loopet. Selv om IL-6 er til stede og binder til IL-6R på T-cellerne, er der mindre JAK1 og JAK2 at fosforylere, og derfor er STAT3 mindre fosforyleret. Med mindre aktiv STAT3 produceres der mindre RORγt og IL-17, og derfor ekspanderer Th17-cellerne ikke så aggressivt. Det betyder mindre IL-17-produktion, mindre stimulering af FLS til at producere IL-6, - og kredsløbet er brudt.

I laboratoriesammenhæng ser vi det som en Fald i IFN-γ-niveauer (markør for Th1-aktivitet, som også opreguleres med type I IFN), Fald i IL-6-niveauer (markør for IL-6-feedback-systemet) og Fald i IL-17-niveauer (markør for Th17). Dette sker langsommere end NF-KB-undertrykkelse (som sker inden for få dage) - det tager ca. 2-4 uger, før de miRNA-baserede effekter slår fuldt igennem, men når de først gør det, er de mere vedvarende.

Sammenligning: JAK1i (som upadacitinib) vs Huaier:

A JAK1-hæmmer ligesom Upadacitinib (handelsnavn Rinvoq) virker efter en helt anden mekanisme end Huaier, selv om begge i sidste ende modulerer JAK/STAT-signalveje. Upadacitinib er et lille molekyle, der kan være direkte ATP-bindende lomme den JAK1-kinase og blokerer dem fysisk. Det er en slags „mekanisk hæmmer“.
Når JAK1 er blokeret, kan det ikke længere fosforylere aminosyren tyrosin på STAT-proteiner, uanset hvor hårdt receptoren forsøger at aktivere JAK. Virkningen er hurtig: Når upadacitinib først er optaget i blodbanen og har nået cellerne, er JAK1 hæmmet. Det er grunden til, at JAK-hæmmere virker hurtigt, typisk 2-4 uger før mærkbare kliniske forbedringer.

Denne direkte blokade har dog også ulemper. JAK1-hæmmere hæmmer ikke kun JAK1, men også andre JAK-kinaser i varierende grad, afhængigt af deres selektivitet. Selv de „JAK1-selektive“ hæmmere hæmmer til en vis grad JAK2 og TYK2. Dette fører til Bivirkninger, især øget risiko for Herpes zoster (helvedesild), fordi blokaden af JAK3 forringer T-celleproliferationen og dermed kontrollen af latente vira som f.eks. Varicella zoster svækkes. Samlet set fører blokaden af JAK2 til Aktivering af tromboembolisme i stedet for hæmning (især baricitinib, som blokerer JAK2 kraftigere).

Huaier virker på et helt andet niveau. Det blokerer ikke direkte for JAK-proteinet. I stedet reduceret det mængden af JAK-protein, at cellen overhovedet producerer. Det sker gennem miRNA-medieret nedbrydning af JAK-mRNA'et. Fordelen er, at denne mekanisme er mere subtil og muligvis mere fysiologisk. Cellerne nedregulerer simpelthen, hvor meget JAK de producerer, i stedet for at et lægemiddel med magt blokerer proteinet. Ulempen er, at denne proces er langsommere. Det tager flere dage til en uge, før miRNA'erne er opreguleret i tilstrækkelige mængder, og derefter tager det endnu flere dage, før der er nedbrudt nok JAK-mRNA til, at JAK-proteinniveauet falder mærkbart. Det er grunden til, at Huaier har en langsommere start, sandsynligvis 4-8 uger, før der er mærkbare effekter på JAK/STAT-afhængige processer.

En anden vigtig forskel er reversibiliteten. Når en patient stopper med at tage upadacitinib, er JAK-blokaden overstået inden for 24-48 timer, da halveringstiden for upadacitinib er kort. JAK1 bliver aktiv igen og kan fosforylere STAT. Det er nyttigt, hvis en patient lider af infektioner og har brug for at sætte medicinen på pause, men det betyder også, at det er nødvendigt med et konstant dagligt indtag. Huaier kan have en længerevarende effekt, fordi den miRNA-baserede regulering varer længere. Selve miRNA'erne har længere halveringstider end små molekyler, og det tager længere tid at genoprette JAK-proteinet, når eksponeringen for Huaier ophører.

En endnu mere subtil forskel ligger i specificiteten. Upadacitinib er JAK1-selektiv, hvilket betyder, at det blokerer JAK1 kraftigt, JAK2 svagt og knap nok JAK3. Dette er faktisk målet med JAK1-selektivitet, nemlig at undgå at blokere JAK3 for bedre at kunne bevare T-cellefunktionerne.
Huaier reducerer sandsynligvis JAK1, JAK2 og muligvis TYK2 mere eller mindre proportionalt, afhængigt af hvilke miRNA'er der er opreguleret. Det kan betyde, at Huaier har en bredere JAK-undertrykkelse hvilket kan være godt for ting som type I IFN-signalering (som kræver TYK2), men også potentielt fører til flere JAK2-effekter (teoretisk risiko for tromboembolisme).

PI3K/AKT-aktivering (mitokondriel genoprettelse + Treg-støtte)

Et tredje stort problem med ARLA er ikke kun den vedvarende produktion af proinflammatoriske cytokiner, men også nedbrydningen af de systemer, der normalt ville begrænse denne inflammation. Det vigtigste system, der kontrollerer inflammation, er populationen af regulatoriske T-celler (Tregs), i særdeleshed CD4+CD25+Foxp3+. Tregs.

Hos raske mennesker er Tregs en integreret del af immunsystemet og virker gennem produktion af antiinflammatoriske cytokiner som f.eks. IL-10 og TGF-β, såvel som gennem direkte celle-til-celle-kontakt for at aktivere pro-inflammatoriske T-celler (Effektor-T-celler), der skal undertrykkes.
Tregs er metabolisk meget aktive og er afhængige af oxidativ fosforylering i deres Mitokondrier Det betyder, at de har brug for fungerende mitokondrier og en konstant tilførsel af ATP. De har også brug for evnen til at syntetisere proteiner, især for at producere Regulering af transkription Foxp3-protein og de undertrykkende cytokiner IL-10 og TGF-β.

Flere ting er gået galt hos ARLA-patienter. For det første, på grund af den kontinuerlige TLR2- og TLR7/8-stimulering, er Mitokondrier er kronisk stressede. Den kontinuerlige produktion af ROS (reaktive oxygenarter) fra de aktiverede inflammatoriske celler oxiderer den indre mitokondriemembran og beskadiger komplekser i elektrontransportkæden. Mitokondrie-DNA kan oxideres, hvilket fører til defekt transkription. Mitokondrierne kan simpelthen ikke producere nok ATP til at forsyne alle celler i en kronisk inflammatorisk tilstand.

For det andet gennem kronisk ER-stress-situation (fordi inflammatoriske celler konstant producerer store mængder cytokiner, og de Kapacitet til at folde proteiner af endoplasmatisk retikulum er overvældet), vil Kapacitet til proteinsyntese af cellerne reduceres globalt.
Ribosomer er værktøjet til proteinproduktion, og når ER er under stress, er ribosomerne også under stress. Resultatet er, at vigtige proteiner som Foxp3, IL-10 og TGF-β ikke kan produceres optimalt.

For det tredje, gennem alle disse metaboliske problemer er Tregs enkel dysfunktionel. Selvom Tregs stadig kan påvises (de er ofte endda øget i antal), er deres evne til at have en undertrykkende effekt stærkt reduceret. De kan ikke producere nok IL-10. Tregs er derfor ikke i stand til at undertrykke Th17- og Th1-celler tilstrækkeligt. Med mindre IL-10 i miljøet kan den anti-inflammatoriske „opbremsning“ af immunsystemet ikke finde sted, og den Pro-inflammatorisk „acceleration“ forbliver aktiveret.

Hvordan Huaier aktiverer/genopretter denne proces:

Huaier tackler dette problem via PI3K/AKT-signalvej på. Når Huaier-polysaccharider binder sig til Dectin-1-receptoren, aktiverer de ikke kun NF-KB og interferon-veje, men også PI3K (phosphoinositid 3-kinase). PI3K katalyserer fosforyleringen af fosfatidylinositol-(4,5)-bisfosfat (PIP2) til phosphatidylinositol-(3,4,5)-trisphosphat (PIP3). PIP3 er en „second messenger“ - et intracellulært signalmolekyle, der tiltrækker andre proteiner.

Det protein, der tiltrækkes af PIP3, er ACT (også kaldet proteinkinase B). AKT produceres af 3-phosphoinositid-afhængig proteinkinase 1 (PDK1) fosforyleres og aktiveres. Når AKT er aktiveret, er det en „hovedregulator“ for mange cellulære processer. I forbindelse med ARLA er to af AKT's funktioner særligt vigtige:

For det første, AKT aktiverer mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin), et stort proteinkompleks, der kontrollerer mRNA-translation og ribosombiogenese.
Når AKT aktiverer mTOR, sker der to ting: (1) mTOR fosforylerer S6K (ribosomal S6-kinase), som fosforylerer S6-proteiner i ribosomer, hvilket fører til en stigning i translationseffektiviteten. (2) mTOR fosforylerer også 4E-BP1 (4E-Binding Protein 1), som gør det muligt at binde 4E-BP1 til eIF4E og øger dermed translationen af eIF4E-afhængige mRNA'er.
Nettoresultatet er, at cellen kan producere flere proteiner på kortere tid. For Tregs Det betyder, at de nu kan kan producere IL-10 og Foxp3 optimalt, de proteiner, de har brug for, at have en undertrykkende effekt.

For det andet, AKT aktiverer biogenesen af nye mitokondrier. Det skyldes til dels, at AKT aktiverer PGC1α-genet.
PGC1α er en såkaldt „master regulator“ af mitokondriebiogenesen. Det er en co-aktivator, der arbejder sammen med flere transkriptionsfaktorer for at aktivere de gener, der koder for mitokondrieproteiner.
Med aktiv PGC1α skabes der nye mitokondrier i cellerne. I løbet af flere uger betyder det, at Tregs kan forny deres mitokondriepopulationer, gamle, beskadigede mitokondrier erstattes af nye, funktionelle mitokondrier, og de Tregs' evne til at producere ATP er genoprettet.

Med forbedret mitokondriefunktion og bedre proteinsyntese genvinder Tregs evnen til at arbejde effektivt. De kan igen producere betydelige mængder IL-10. Med IL-10 i ledvæsken kan Th17-cellerne undertrykkes, Th1-cellerne kan hæmmes, og den kroniske autoimmunitet kan afhjælpes.

Det er en langsom proces, biogenesen af nye mitokondrier tager uger, men den er bæredygtig. Mens Huaier's undertrykkelse af NF-KB har en hurtig effekt (dage), og JAK/STAT-modulering har en mellemlang effekt (uger), har PI3K/AKT-aktivering en lang intervention, som ikke vil ændre de grundlæggende Genopretter metaboliske betingelser for immuntolerance.

Specifikke effekter med ARLA:

Hos en ARLA-patient i den basale tilstand før Huaier-behandling er der flere patologiske træk. For det første er mitokondrierne i synovialcellerne, makrofagerne og T-cellerne kronisk angrebet. Elektrontransportkæden fungerer ikke optimalt, og ATP-syntesen er reduceret. Dette kan påvises ved hjælp af metaboliske tests som f.eks. Søheste-analyser (som måler den reelle ATP-produktionshastighed). ARLA-patienter havde lavere OXPHOS-rater end kontrolpersoner.

For det andet er de regulatoriske T-celler (Tregs) talrige. De kan identificeres ved hjælp af Flowcytometri ved at se på CD4+CD25+Foxp3+ markører. ARLA-patienter har ofte et øget absolut antal Tregs, nogle gange endda højere end hos raske personer. Man kunne forvente, at flere Tregs ville føre til bedre undertrykkelse, men det modsatte er tilfældet, fordi disse Tregs er dysfunktionelle. De producerer mindre IL-10 pr. celle, deres undertrykkende aktivitet er lav, og de kan derfor ikke effektivt kontrollere autoreaktive T-celler.

For det tredje er forholdet mellem IL-10 og IFN-γ meget ubalanceret. Hos raske mennesker er IL-10 typisk mindst lige så højt som IFN-γ, hvis ikke højere. Hos ARLA-patienter er IFN-γ stærkt forhøjet (hundredvis af gange højere i synovialvæske end hos raske mennesker), og IL-10 er lavt. Denne ubalance er sandsynligvis en af de bedste biologiske markører for ARLA's sværhedsgrad.

For det fjerde er autoantistoftitrene forhøjede. Disse kan være Anti-OspA-antistoffer (mod Borrelia-antigenet, men reaktionen fortsætter), antistoffer mod kroppens egne bruskproteiner som f.eks. Type II-kollagen og Aggrecan, Nogle gange også Reumatoid faktor og Anti-CCP-antistoffer.

Efter at have startet Huaier-behandlingen med 20 g/dag og flere uger til måneder, ser vi følgende ændringer:

Den Mitokondrie-respirationen normaliseres. Dette kan måles ved hjælp af søhesteanalyse. Den Basal respiration og ATP-produktionshastigheden stiger til normale værdier. Det er målbart og reproducerbart. Mekanismen er PI3K/AKT-medieret mitokondriel biogenese gennem PGC1α-induktion, som beskrevet ovenfor.

Den Tregs bliver funktionelle. Dette er mere subtilt at måle, men der er flere veje: IL-10-produktionen pr. Treg stiger (kan måles ved intracellulær cytokinfarvning og flowcytometri). Foxp3-ekspressionen øges (mere Foxp3-protein pr. celle). Suppressiv funktion in vitro kan måles ved hjælp af suppressionsassays. Når ARLA-patienters Tregs samdyrkes med autoreaktive T-celler, undertrykker Tregs bedre T-celleproliferation efter Huaier-behandling.

Den IL-10/IFN-γ-forholdet normaliseres dramatisk. IFN-γ-niveauet falder ofte med 50-70%, og IL-10-niveauet stiger med 100-200%. Dette fører til et forhold, der ser normalt ud igen, ikke længere et patologisk 1:100-forhold, men tættere på 1:1 eller endda IL-10-dominans.

Den Faldende autoantistoftitre. Det tager længere tid, ofte 8-12 uger, men titrene falder konsekvent. Anti-OspA falder først, antistoffer mod kroppens egne bruskproteiner falder senere. Det er et tegn på, at B-celleresponsen falder på grund af normaliseret T-cellekontrol (Tregs hæmmer B-celleresponsen).

Den Ledudtrædning er reduceret. Dette er det mest synlige tegn og kan måles ved klinisk undersøgelse, omkredsmåling eller ultralyd. Med mere IL-10 og mindre TNF-α/IL-6 reduceres leukocytternes kemotaksis ind i leddet, og den eksisterende effusion reabsorberes. En effusion på 200-300 ml kan falde til 50-100 ml eller forsvinde helt.

Den kliniske symptomer forbedres tilsvarendeSmerterne mindskes, mobiliteten øges, og patienterne kan bruge deres led igen. Livskvaliteten forbedres dramatisk. Mange ARLA-patienter beskriver, at de for første gang i årevis kan udføre normale hverdagsaktiviteter igen (gå på trapper, købe ind, dyrke sport).

Ribosomal homeostase (Tanakas hovedfund)

Det fjerde interventionspunkt er subtilt, men potentielt kritisk, baseret på Tanaka-studierne om ribosomal dysfunktion. Her er hypotesen: I ARLA fører kronisk, vedvarende TLR2- og TLR7/8-signalering til kronisk ER-stress. Det endoplasmatiske retikulum (ER) skal konstant folde og frigive store mængder af nye cytokiner og kemokiner, så dets proteostatasesystemer konstant overbelastes.

Når ER er under kronisk stress, reagerer cellen med det såkaldte „udfoldede proteinrespons“ (UPR). UPR er en overlevelsesmekanisme, men hvis den er kronisk aktiveret, kan den blive problematisk.
En del af UPR er fosforylering af eIF2α (eukaryot initieringsfaktor 2 alfa) af HRI (Heme-Regulated Inhibitor Kinase) eller andre kinaser. Når eIF2α fosforyleres, reduceres den globale proteinsyntesehastighed. Det er adaptivt, fordi cellen ikke bør folde endnu flere proteiner, hvis ER allerede er overbelastet.

Når Proteinsyntesens hastighed reduceres generelt, produceres de proteiner, der normalt skal produceres kontinuerligt for at opretholde immuntolerancen, heller ikke optimalt. Det gælder bl.a. IL-10, TGF-β og Foxp3. Det er relativt store og strukturelt komplekse proteiner, som kræver en særlig ribosomal kvalitet for at blive foldet optimalt.

Desuden kan ribosomerne selv blive beskadiget under ER-stress. De store ribosomale underenheder (60S) og små ribosomale underenheder (40S) har en kompleks struktur og sammensætning.
Når ER er stresset, og cellen producerer for mange fejlfoldede proteiner, kan fejlfoldede proteiner interagere med og beskadige ribosomale proteiner, hvilket igen fører til unormale ribosomale RNA-strukturer, som Tanaka beskrev i sit mRNA-vaccinationsstudie.

Hvis ribosomerne er beskadiget på det strukturelle niveau, kan de stadig fungere, men ikke optimalt. Det kan resultere i

• Oversættelsesfejl
• ineffektiv proteinsyntese
• defekte proteiner, især strukturelt komplekse proteiner som IL-10

Det gør problemet selvforstærkende: dårlige ribosomer → dårlig IL-10-syntese → mindre IL-10 i miljøet → mindre immuntolerance → mere inflammation.

Hvordan Huaier løser denne proces:

Huaier behandler ribosomal homeostase gennem miRNA-medieret regulering. Tanaka beskrev, at Huaier gennem opregulering af specifikke miRNA'er. ribosomalt RNA's sammensætning og struktur normaliseret. Dette fungerer gennem følgende mekanismer:

For det første inducerer Huaier specifikke miRNA'er, som hæmmer udtrykket af proteiner, der er involveret i ribosom-dysfunktion. For eksempel kan miRNA'er reducere udtrykket af proteiner, der ophober fejlfoldede proteiner i ribosomerne.

For det andet: Huaier aktiverer autofagi og proteasomet, til at nedbryde beskadigede ribosomale proteiner og gamle ribosomer. Det sker blandt andet ved hjælp af miRNA-regulering af autofagigener. Med aktiveret autofagi fjernes gamle, beskadigede ribosomer fra cellerne.

For det tredje er PI3K/AKT-aktiveringen af Huaier (som vi diskuterede i sidste punkt) Aktiverer mTOR, hvilket ikke kun stimulerer translation, men også stimulerer ny ribosombiogenese. Det betyder, at mens gamle ribosomer fjernes af autofagi, Nye, funktionelle ribosomer gennem mTOR-afhængig rRNA-syntese og udtryk af ribosomalt protein blive produceret.

Resultatet efter flere uger er en Normalisering af ribosompopulationen. Cellerne har nu funktionelle ribosomer med den rigtige struktur. Det betyder, at IL-10, TGF-β og Foxp3 igen kan syntetiseres optimalt. Den Proteiner, der produceres, er Strukturelt korrekt og funktionelt effektiv.

Dette er Huaiers mest subtile og sandsynligvis langsomste indgreb. Det tager 4-8 uger eller længere at genoprette den ribosomale kvalitet fuldt ud. Det er afgørende, fordi det genopretter cellernes evne til at producere netop de proteiner, der er nødvendige for immuntolerancen.

Mekanistisk sammenligning af Huaier og biologiske lægemidler

Aspekt	TNFi	IL-6i	JAK1i	HUAIER
NF-κB blokeret	Indirekte (↓TNF)	Indirekte (↓IL-6)	Indirekte (↓JAK1)	Direkte (undertrykkelse af NF-KB)
JAK/STAT blokeret	Nej	Delvis (IL-6-rute)	JA (meget stærk)	JA (via miRNA, svagere)
PI3K/AKT aktiveret	Nej	Nej	Nej	JA (STÆRKT!)
Ribosomal kvalitet	Nej	Nej	Nej	JA (miRNA-regulering)
Støtte til Tregs	Svag	Svag	Svag (JAK3 ikke blokeret)	STARK (via PI3K/AKT + ribosomer)
Stigning i IL-10	Minimal	Minimal	Lav	STARK (via ribosomer + Treg-støtte)
Begyndelse	4-8 Wo	4-12 Wo	2-4 Wo	4-8 Wo (anslået)
Risiko for infektion	Øget	Moderat	Moderat	LAV (ingen immunosuppression!)

Doseringsanbefaling for ARLA i et fremskredent stadie

ARLA på et fremskredent stadie med angreb på flere organer svarer i sværhedsgrad og systemisk belastning til de mest alvorlige tilfælde af kræft:

• Kronisk betændelse i flere organer
• Autoimmun komponent
• Flere selvforstærkende feedbacksløjfer
• Mitokondriel dysfunktion
• Ribosomal skade

Forslag til ARLA-dosering

Anbefaling: 50-60 g/dag
Opdelt i 3 kvitteringer, hver med 8 timers mellemrum
Som med alle præparater er koncentrationen af aktive ingredienser afgørende for den tilsigtede effekt. Da de aktive ingredienser nedbrydes mere eller mindre hurtigt af kroppen over tid, er det vigtigt at overholde tidsintervallet mellem doserne præcist for at opretholde et konstant niveau af aktive ingredienser i løbet af dagen!

Hvorfor 50-60 g/d i stedet for f.eks. 40 g/d?

1. Alvorlighed: Multiorganinvolvering svarer til stadium IV-kræft i Tanaka-studiet
2. Flere forskellige virkningsmekanismerAlle 4 mekanismer skal behandles samtidigt
3. Afhængighed af dosisTanaka viser klar dosisafhængighed uden toksicitet
4. Tidsfaktor: Højere doser kan give hurtigere virkning

Doseringsregime (forslag):

• Fase 1 (uge 1-4)
  60g/dag (fordelt på 3x20g)
  Fokus: NF-κB-undertrykkelse, start af JAK/STAT-modulering
  Omkostninger / måned (ca.) 568,- Euro
• Fase 2 (uge 5-12)
  50 g/dag (3×16-17 g)
  Fokus: JAK/STAT-effekter fuldt etableret, PI3K/AKT-aktivering
  Omkostninger / måned (ca.) 473,- Euro
• Fase 3 (måned 4-6)
  40g/dag (3x13g)
  Bevaring, restaurering af ribosomer
  Omkostninger / måned (ca.) 379,- Euro
• Langtidsbevaring
  20-30g/dag (3x 7 .. 3x 10g)
  Omkostninger / måned (ca.) 189 ... 284,- Euro

Andre relevante artikler om anvendelsesområdet for Huaier-svampen

• Grundlæggende viden og kræftbehandling -> https://csiag.de/huaier-pilz-in-der-krebstherapie/
• Kroniske sygdomme -> https://csiag.de/huaier-pilz-bei-chronischen-erkrankungen/