Lyme hastalığı - ARLA hastaları için Huaier yaklaşımı (Antibiyotiğe Dirençli Lyme Artriti)

Okuma süresi 17 dakika

Güncellendi - 2 Şubat 2026

Lyme hastalığına şunlar neden olur Borrelia burgdorferi, spiral şeklinde bir bakteri olan Lyme borreliosis (Lyme hastalığı olarak da bilinir).

Bilimsel açıdan bu kadar büyüleyici olan ve aynı zamanda immünoloji ve klinik uygulamada en zor bakteriyel enfeksiyonları temsil eden birkaç patojenden biridir:

• Sıradışı genetik: Doğrusal kromozom ve karmaşık plazmid sistemi
• Bağışıklık istilasının efendisi: VlsE antijenik varyasyonu, kompleman inhibisyonu, biyofilm
• Çoklu organ patojenleri: Neredeyse tüm organ sistemlerini etkileyebilir
• Israr uzmanı: Yıllarca süren kronik enfeksiyonlara neden olabilir
• TLR2 baskınlığı: Kitlesel enflamasyonu tetikler (Toll benzeri Reseptör 4'ten daha fazla)
• Otoimmün potansiyel: Enfeksiyon sonrası otoimmüniteye yol açar (ARLA)

Lyme artriti olan çoğu insan antibiyotik tedavisinden sonra iyileşir. Bununla birlikte, yaklaşık 10% bu tedaviye yanıt vermez ve Lyme artriti olarak bilinen durum gelişir. antibiyotiğe dirençli Lyme artriti (ARLA).

Bu 10% aşağıdakilere ayrılmıştır

• x yıl içinde spontan remisyon (hastalık semptomlarının geçici veya kalıcı olarak gerilemesi) ile 50%
• 30% ila DMARD (Hastalık Modifiye Edici Antiromatizmal İlaçlar) / Biyolojikler (belirli hedef yapılara karşı hareket eder bağışıklık sisteminin)
• 20% kronik ve tedaviye dirençli

İlk olarak patogenez (hastalığın nedeni), geleneksel tedavi seçenekleri ve ardından Huaier mantarının etken maddeleri ile tedavi yaklaşımı açıklanmaktadır.

Patogenez

Doğrudan istila:

• DbpA/B aracılığıyla kolajen/dekorin bağlanması - (patojenin kolajen bakımından zengin yapılara bağlanmasını sağlar, bu da konağın gerçek istilası ve patojenin konakta kolonizasyonu için önemlidir)
• BBK32 aracılığıyla fibronektin bağlanması - (mekanik yüke bağlı olarak (örn. kan dolaşımında) polimerize fibronektin oluşumu yoluyla patojenin bağlanma kapasitesinin dinamik olarak güçlendirilmesini sağlar: ne kadar yüksek, o kadar güçlü)
• Tetiklenen bağışıklık tepkisi nedeniyle dolaylı doku hasarı

Bağışıklık tetikleyici (TLR2 baskın):

• Yüzey lipoproteinleri (OspA, OspC, OspE) → TLR2/6 aktivasyonu (erken bağışıklık yanıtı, aynı zamanda aşırı inflamatuar reaksiyonları tetikleyebildikleri için patogenez için)
• Peptidoglikanlar → TLR2 aktivasyonu (güçlü bir enflamatuar yanıta ve doğal ve adaptif bağışıklık sisteminin aktivasyonuna yol açar)
• Büyük çaplı NF-κB/MAPK aktivasyonu (güçlü bir şekilde salınmasına neden olur proinflamatuvar sitokinler gibi TNF-α, IL-6 ve IL-1β, Lyme hastalığında enflamatuar reaksiyonu yoğunlaştırır)
• Massive pro-enflamatuar sitokin üretimi

Bağışıklık istilası:

• Kompleman inhibisyonu (OspE, OspF - Bakterinin yüzey proteinleri kompleman sisteminin düzenleyici protein faktörü H'ye bağlanır ve böylece aksi takdirde bakteriyi yok edecek olan kompleman aktivasyonunu önler.
  OspF, kenelerde kendi patojenine karşı kendini korumada bir rol oynuyor gibi görünmektedir: OspF ile aşılanmış fareler spiroketlerde 90%'ye kadar bir azalma göstermiştir. Kaynak: OspE veya OspF ile aşılanmış farelere yapışan kenelerdeki Borrelia burgdorferi'nin kısmen yok edilmesi)
• Antijenik varyasyon (VlsE - değişken majör protein benzeri sekans İfade edilen - bağışıklık sistemi tarafından tanınmayı önler)
• Biyofilm oluşumu (kendi yapımımız hücre dışı polimerik madde patojenin kendini koruması için)
• Hücre içi kalıcılık (spiroket formundaki varyantlarda mümkündür (sifiliz ve leptospiroz patojenleri de dahil olmak üzere gram negatif, sarmal, anaerobik veya fakültatif anaerobik bakteri grubu) - enfekte hücrenin içinde saklanır ve aylarca ve yıllarca semptom vermeden orada kalabilir)

Otoimmünite (enfeksiyon sonrası):

• OspA ve insan proteinleri arasında çapraz reaktivite (örn. LFA-1) - (moleküler taklit: patojen ortadan kaldırılmış olsa bile, otoimmünolojik olarak sürdürülen bir enflamasyona yol açar.
  Genetik olarak yatkın hastalarda güçlü T-hücresi yanıtı, pro-enflamatuar sitokinlerin aşırı üretimi ile ilişkilidir (örn. TNFα, IFNγ), iltihaplanma sürecini devam ettiren)
• Epitop Yayılımı (Borrelia antijenlerine karşı ilk immün reaksiyondan sonra, örneğin OspA Kalıcı iltihap doku çürümesine ve vücudun kendi proteinlerinin salınmasına yol açar.
  Daha sonra bunlar da bağışıklık sistemi tarafından tanınır ve sunulur, böylece bağışıklık tepkisi yeni, orijinal olarak yabancı antijenden bağımsız epitoplara doğru genişler. Bu süreç, bağışıklık sisteminde düzenleyici IL-10 bu da kontrolsüz otoimmüniteye yol açabilir).
• Kalıcı peptidoglikanlar otoreaktif T hücrelerini tetikler (Patojenin bakteriyel hücre duvarının bileşenleri, başarılı antibiyotik tedavisinden sonra bile karaciğer veya eklemler gibi dokularda kalabilir ve bağışıklık sistemini uyarmaya devam edebilir. Ayrıca bağışıklık hücrelerinin enerji metabolizmasını etkiler ve pro-enflamatuar proteinlerin üretimini teşvik eder, bu da otoimmüniteyi artırır)

Geleneksel terapi biçimleri

NSAIDS

Non-steroid anti-inflamatuar ilaçlar (NSAID'ler) inflamasyonu azaltan, ağrıyı dindiren ve ateşi düşüren ilaçlardır ancak kortikosteroidlerin aksine steroid değildirler.
Steroidlerin aksine, NSAİİ'ler enfeksiyon oranını artırmaz.

Prostaglandin ve tromboksan üreten COX (siklooksijenaz)-1 ve COX-2 enzimlerini seçici olmayan bir şekilde inhibe ederler.
COX-1 her zaman aktifken (inaktif veya inhibe edilmişse, örneğin mide ülserlerine, böbrek sorunlarına ve kanama eğilimine neden olur), COX-2 iltihaplanma sırasında yukarı doğru düzenlenir.
COX-2'nin bloke edilmesi, inflamasyon ve ağrının azaltılması, ateşin düşürülmesi gibi istenen etkilerle sonuçlanır.

Seçici olmayan NSAİİ'ler her iki enzimi de eşit derecede inhibe ettiğinden, yukarıda belirtilen istenmeyen (yan) etkilere de sahiptirler.

NSAİİ'lerin sadece semptomatik etkisi vardır. Patojen hala mevcut ve aktiftir, inflamatuar mediatörler (pro-inflamatuar sitokinler) engellenmeden üretilmeye devam eder ve kıkırdak erozyonu hız kesmeden devam eder.

Seçici olmayan NSAİİ'lerin en yaygın aktif bileşenleri şunlardır

• Asetizalisilik asit
• Diklofenak
• İbuprofen
• İndometasin
• Ketoprofen
• Meloksikam
• Naproksen
• Piroksikam

(COX-2) inhibitörlerinin en yaygın seçici aktif maddeleri şunlardır

• Selekoksib
• Etorikoksib

Rofecoxib (kalp krizi riskinin artması nedeniyle) ve valdecoxib piyasadan çekilmiştir.

COX-2-seçici NSAİİ'ler koroner kalp hastalığı (KKH) olan hastalara veya kalp krizinden sonra verilmemelidir, çünkü bu hastalıkları desteklerler.

DMARD

DMARD kategorisi sadece semptomları hafifletmekle kalmayıp (NSAİİ'ler gibi) aynı zamanda hastalığın ilerlemesini aktif olarak yavaşlatır veya durdurur ve uzun vadede bağışıklık sistemi.

Örnek ARLA hastası - NSAİİ'ler ve DMARD'lar

Hasta: ARLA'lı 42 yaşında erkek (Lyme sonrası diz monartriti)

Başlangıç:

• Naproksen 500 mg günde 2 kez
• Günde bir kez 20 mg omeprazol (mide koruması)

Ağrı 7/10
Eklem efüzyonu 200 ml

2 hafta sonra:

Ağrı 4/10 (daha iyi „esenlik“)
Eklem efüzyonu hala 180 ml
Şişlik neredeyse hiç düzelmedi

DMARD'a yükseltme:

• + metotreksat 15 mg/hafta

veya

• + biyolojikler (TNFi veya JAKi)

8-12 haftalık kombinasyon tedavisinden sonra:

Ağrı 0-1/10
Eklem efüzyonu < 50 ml
Hareketlilik yeniden sağlandı
İyileşme sağlandı!

Biyolojikler

Biyolojik ilaçlar, biyoteknolojik olarak üretilen, insan proteinleri, nükleik asitler veya antikorlar örnek alınarak modellenen daha büyük moleküllerdir ve mide asidi tarafından erken parçalanmaları nedeniyle tablet şeklinde uygulanamazlar, ancak deri altına enjeksiyon veya infüzyon şeklinde uygulanabilirler. Sadece JAK inhibitörleri ağızdan alınır.
Sitokinler, reseptörler veya bağışıklık hücreleri üzerinde düzenleyici bir etkiye sahip olabilirler. İnsülin de (1982'de ilk kez) bir biyolojiktir.

ARLA bağlamında, bunlar dört hiyerarşiye ayrılır

1. seçim - TNF-α inhibitörleri (TNFi) - 4-8 hafta sonra 50-70% ile yanıt

• Adalimumab
• İnfliksimab
• Etanersept

2. seçenek - IL-6 inhibitörleri (IL-6i) - 4-12 hafta sonra 50-60%'de yanıt

• Tocilizumab
• Sarilumab

TNFi'ye yanıt vermeyenlerde de etkilidir (hastaların ~30-50%'si)

3. seçenek - JAK inhibitörleri (JAKi) - 2-4 hafta sonra yanıt alındı - hala geliştirme aşamasında
JAK1 (birincil, güçlü), JAK2 (ikincil, zayıf) ve TYK2'yi (ikincil, zayıf) bloke ederler, bu nedenle STAT3 fosforile edilemez ve bu nedenle inaktif kalır ve IL-6'ya bağlı genler transkribe edilmez. Öte yandan JAK3 engellenmez, bu da enfeksiyona karşı daha iyi bir savunma için olumludur (kaynak - maliyetli tam metin): Kronik Lyme artriti. Romatoid artritten klinik ve immünogenetik farklılaşma).

• Upadacitinib
• Baricitinib
• Tofacitinib

4. seçenek - B-hücresi tüketenler - 40-50%'de yanıt - sadece TNFi + IL-6i + JAKi yanıtsızları için

• Rituximab

Huaier mantarı - bir alternatif mi?

Bu Tanaka çalışması Huaier'in aktif bileşenlerinin öncelikle tüm kökenlerden kanserle ilgili etkisine ışık tutmaktadır (beyin tümörleri hariç, çünkü büyük aktif bileşen molekülleri kan-beyin bariyerini geçememektedir).
Ayrı bir Katkı, ayrıca Dozaj talimatları ve Tedarik kaynağı Çalışmada kullanılan granüllerin 32 % polisakkarit ile.

Çalışmalar, Huaier mantarının aktif bileşenlerinin geniş bir yelpazede tamamen düzenleyici ve programlayıcı özelliklere sahip olduğunu göstermiştir. Yanlış yönlendirilmiş genleri orijinal işlevlerine geri döndürebilir ve hatta onları normal işlevlerine doğru yeniden programlayabilirler.

Genler açılabilir veya kapatılabilir ve yukarı veya aşağı düzenlenebilir. Normal aralıkta olmayan tüm koşullar, sinyallere karşı buna bağlı olarak aşırı veya engellenmiş tepkilerle sonuçlanır. Huaier aktif bileşenleri, bireysel olarak doğru düzenleyici davranışı seçici olarak geri yükleyebilir.

ARLA ile mekanistik paralellikler vardır, bu nedenle Huaier'in ARLA patogenezinde etkisini gösterebileceği dört kritik moleküler müdahale noktası vardır:

NF-κB yolağı inhibisyonu (plazma membran sinyalizasyonu)

Enfeksiyon sonrası Lyme artritinde, borrelia'nın başarılı antibiyotik tedavisinden sonra, sözde kalıcı peptidoglikanlar, ölü borrelia'nın hücre duvarı bileşenleri, sinovyal sıvıda ve eklem dokusunda. Bu peptidoglikanlar bağışıklık sistemi tarafından sürekli olarak tanınır, özellikle de Toll benzeri Reseptör 2 (TLR2), makrofajların, dendritik hücrelerin ve diğer doğuştan gelen bağışıklık hücrelerinin yüzeyinde bulunur.

TLR2 kalıcı peptidoglikanları tanıdığında, klasik peptidoglikanların aktivasyonuna yol açan bir sinyal kaskadı harekete geçer NF-κB sinyal yolu yol açar. Bu, aşağıdaki gibi adaptör proteinlerin işe alınmasıyla gerçekleşir TIRAP ve MyD88 aktive edilmiş TLR2 reseptörüne.
Bu adaptör proteinler daha sonra aşağıdakiler de dahil olmak üzere bir kinaz kompleksini işe alır IKK kompleksi (κB kinaz inhibitörü), inhibitör protein olan IκBα fosforile edilmiş ve böylece proteazomal bozunma için etiketlenmiştir. IκBα'nın bozunması ile Transkripsiyon faktörü dimeri p50/p65 NF-κB'den salınır ve hücre çekirdeğine translokasyon yapabilir.

NF-κB hücre çekirdeğinde bulunur bulunmaz, pro-inflamatuar sitokinlerin promotör bölgelerindeki κB DNA bağlanma bölgelerine bağlanır ve bunların kitlesel transkripsiyonunu başlatır. Bu da sürekli ve kalıcı olarak TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-8 ve diğer kemokinler gibi MCP-1 ve KC.
ARLA hastalarında bu süreç kendi kendini sınırlamaz. Peptidoglikanlar mevcut kaldığı sürece haftalar, aylar ve yıllar boyunca devam eder. Temel sorun budur: savaşılması gereken yeni bir enfeksiyon yoktur, ancak bağışıklık sistemi iltihaplanma modunda takılı kalır.

Huaier bu süreci nasıl kesintiye uğratabilir?

Huaier şu açıdan zengindir β-glukanlar ve diğerleri Polisakkaritler, TLR2 dışında bir reseptöre bağlanan, yani sözde Dectin-1 reseptörü (Dectin-1 bir C-tipi lektin reseptörü, öncelikle makrofajlar ve dendritik hücreler üzerinde ifade edilir). Huaier'den elde edilen β-glukanlar Dectin-1'e bağlandığında, NF-κB'yi de aktive eder, ancak alternatif, daha az pro-inflamatuar bir sinyal yolu üzerinden.
Klasik yerine TIRAP/MyD88 rotası TLR2 sinyalleşmesinde olduğu gibi, sinyalleşme aşağıdakiler tarafından gerçekleştirilir Syk kinaz ve Kart9, Bu da bir tür „düzenlenmiş“ NF-κB sinyaline yol açar.

Buna ek olarak Huaier, aşağıdakiler aracılığıyla çalışmaktadır miRNA aracılı NF-κB bileşenlerinin kendilerinin azalmasına yol açan mekanizmalar. Huaier tarafından yukarı regüle edilen spesifik mikroRNA'lar (örneğin miRNA-223, miRNA-146a ve diğerleri), IKK alt birimlerinin ve RelA'nın (NF-κB'nin p65 alt birimi) mRNA'sını doğrudan bozabilir. Bu, kalıcı peptidoglikanlar hala mevcut olsa ve TLR2'yi uyarsa bile, hücrelerde aktive edilebilecek daha az genel NF-κB kompleksi olduğu anlamına gelir.

Huaier'in bu ikili müdahalesinin pratik sonucu, peptidoglikanlar tarafından sürekli NF-κB aktivasyonunun büyük ölçüde azaltılmasıdır. TNF-α üretimi azalır, IL-6 üretimi azalır ve IL-1β üretimi azalır. Klinik olarak bu durum, NF-κB ile indüklenen bir akut faz proteini olan C-reaktif proteinde (CRP) hızlı bir azalmaya yol açar.
Kemokin olarak görev yapan TNF-α ve IL-6'nın azalmasıyla, eklem efüzyonu da daha hızlı emilir çünkü lökositlerin ekleme alınması azalır. Hastalar, Huaier uygulamasının başlamasından sonraki ilk 1-2 hafta içinde şişlik ve ağrıda hızlı bir azalma olduğunu bildirmektedir. Bu durum NF-κB baskılanması ile tutarlıdır.

JAK/STAT yolağı modülasyonu (endosomal sinyalizasyon + IL-6 geri bildirimi)

ARLA aşırı üretimdir Tip I interferonlar (interferon-α ve interferon-β) olarak bilinen „IFN amplifikasyon döngüsü“ olarak etiketlenmiştir. Bu, az önce NF-κB ile tartıştığımız klasik TLR2 sinyali değildir. Bunun yerine, bu farklı bir yolla gerçekleşir: kalıcı borrelia Makrofajlar ve dendritik hücreler fagosite edilir. Fagozom içine alındıklarında, endozomal Toll benzeri reseptörler tarafından tanınırlar, özellikle TLR7, TLR8 ve TLR9. Bu reseptörler vücudun iç yüzeyinde bulunur. endozomal/fagozomal veziküller ve Borrelia RNA ve DNA'sını tanır.

TLR7/8/9 bakteriyel nükleik asitler tarafından uyarıldığında, adaptör proteini alırlar MyD88 ve/veya TRIF ve interferon düzenleyici faktörlerin aktivasyonuna yol açar, özellikle IRF3 ve IRF7. Bu IRF transkripsiyon faktörleri daha sonra çekirdeğe girer ve tip I interferon genlerinin transkripsiyonunu başlatır: başlangıçta İnterferon-β ve bunu ikincil bir dalga takip eder İnterferon-α.

IFN-α ve IFN-β sinovyal sıvıya ve kana salındıktan sonra, aşağıdakiler de dahil olmak üzere neredeyse tüm hücrelerde bulunan interferon-α/β reseptörüne (IFNAR) bağlanırlar T hücreleri, makrofajlar ve sinovyal fibroblastlar.
IFNAR bağlanması iki kinazı reseptöre bağlar: JAK1 ve TYK2. Bu kinazlar daha sonra STAT proteinlerini fosforile eder STAT1 ve STAT2 (değil STAT3 bu özel yolakta). Fosforlanmış STAT1/STAT2 ile birlikte IRF9 bir transkripsiyon faktörü kompleksi ISGF3 ve hücre çekirdeğine gider.

Hücre çekirdeğinde, ISGF3 aşağıdakilere bağlanır İnterferonla Uyarılmış Yanıt Unsurları (ISRE'ler) promotör bölgelerinde İnterferon ile uyarılan genler (ISG'ler). Bu ISG'ler aşağıdakiler gibi genleri içerir OAS (2′,5′-oligoadenilat sentetaz), MxA (Miksovirüs Direnç Proteini A), PBR (protein kinaz R) ve diğerleri. Bu genler büyük ölçüde yukarı doğru düzenlenir ve hücrelerde bir „anti-viral durum“ yaratır. Bu durum gerçek viral enfeksiyonda normal ve adaptiftir, ancak ARLA'da aktif viral enfeksiyon olmadığı için maladaptiftir. Bu bir tür „yanlış alarm “dır.

Sorun bir geri besleme mekanizmasıyla daha da kötüleşir: interferon üreten hücreler daha fazla interferon üretir, bu da diğer hücrelerde daha güçlü IFNAR sinyalini tetikler, bu da daha fazla ISG transkripsiyonuna yol açar ve bu da daha fazla IFN üretimi olasılığını artırır. Bu, „IFN amplifikasyon döngüsü„, enfeksiyon sonrası ARLA'nın karakteristiğidir. Bu döngü kendi kendini devam ettirir: tüm canlı borrelia öldürüldükten sonra bile bu yol devam eder çünkü ölü bakteriler ve nükleik asitleri hala fagosite edilmektedir.

Aynı zamanda, bu tip I IFN durumu T hücrelerinin aktivasyonuna ve genişlemesine de yol açar, özellikle Th1 hücreleri ve daha sonra da Th17 hücreleri. Th17 hücreleri farklı bir mekanizma ile aktive olurlar: bu hücrelerin IL-6 ile birlikte TGF-β. IL-6 ayrıca NF-κB tarafından ve aynı zamanda interferonla uyarılan genler tarafından da üretilir. Dolayısıyla IL-6'ya yol açan birkaç yol vardır.

IL-6 önemli miktarlarda bulunur bulunmaz ilginç bir şey olur: IL-6 kendi reseptörüne bağlanır (IL-6R) adı verilen bir yardımcı reseptör ile birlikte gp130 T hücrelerinin, sinovyal fibroblastların ve diğer hücrelerin yüzeyinde. Bu bağlanma JAK1 ve JAK2'yi reseptöre bağlar. JAK1 ve JAK2 daha sonra STAT proteini STAT3'ü fosforile eder. Bu fosforilasyon ile STAT3 aktive olur ve hücre çekirdeğine girer, burada DNA bağlanma bölgelerine bağlanır ve IL-17 ve transkripsiyon faktörü RORγt'nin transkripsiyonunu başlatır.

Bu da daha fazla IL-17 üreten Th17 hücrelerinin muazzam bir şekilde genişlemesine yol açar. IL-17 yüksek oranda pro-enflamatuardır ve sinovyal fibroblastlar (FLS - fibroblast benzeri sinoviyositler) üzerinde etki ederek daha da fazla IL-6 üretir. Bu ikinci bir geri bildirim sistemi oluşturur: IL-6 → Th17 genişlemesi → IL-17 üretimi → FLS'den daha fazla IL-6 → daha da fazla Th17 → daha da fazla IL-17. IFN amplifikasyon döngüsünde olduğu gibi, bu kendi kendini sürdürür ve ARLA'ya kronik, kontrol edilmesi zor karakterini verir.

Huaier bu süreci nasıl kesintiye uğratabilir?

Huaier, JAK1 veya JAK2'yi doğrudan bloke etmekten daha temel bir düzeyde bu JAK/STAT yolağına müdahale eder (çünkü JAK inhibitörleri gibi Upadacitinib yap). Bunun yerine, Huaier miRNA aracılı transkripsiyonel düzenleme yoluyla hareket eder. Huaier polisakkaritleri tarafından yukarı regüle edilen spesifik mikroRNA'lar JAK proteinlerinin mRNA'sını yok eder veya bozar.

Bu, zarif bir düzenleyici mekanizma aracılığıyla gerçekleşir: Huaier polisakkaritleri Dectin-1'e bağlandığında ve hücreyi sinyallerle uyardığında, yalnızca tek bir sinyal yolu aktive olmakla kalmaz, aynı zamanda miRNA işleme enzimleri de hızlanır. Bunlar, çeşitli kanonik ve kanonik olmayan miRNA'ların biyogenezine yol açar. Bu miRNA'lardan bazıları, örneğin miR-223, miR-146a ve miR-34a, 3′ çevrilmemiş bölgede bağlanma bölgelerine sahiptir (3′-UTR) dan JAK1, JAK2 ve STAT3 mRNA.
Bu miRNA'lar bu dizilerle hibridize olduklarında, mRNA'yı RNA interferans bozunması için işaretlerler. RISC kompleksi (RNA-İndüklenmiş Susturma Kompleksi). Sonuç, mRNA'nın bozulması ve bu proteinlerin artık verimli bir şekilde üretilmemesidir.

Huaier'e maruz kaldıktan sonra birkaç gün ila bir hafta içinde, hücreler basitçe daha az JAK1-, JAK2- ve STAT3 proteini. Bu, basitçe kinaz aktivitesini bloke etmekten daha temeldir. Bu, reseptör aktive olduğunda ve JAK'ı fosforile etmeye çalıştığında bile fosforile edilecek daha az JAK molekülü olduğu anlamına gelir. Bu da JAK'a bağlı sitokin sinyaline yanıt bu nedenle büyük ölçüde azaldı.

JAK ifadesindeki bu azalma tip I IFN amplifikasyon döngüsünü kesintiye uğratır. TLR7/8/9 interferon üretimini denemeye devam etse bile, IFN-α/β üreten hücreler daha az JAK1/TYK2'ye sahiptir, bu nedenle STAT1/STAT2 daha az verimli bir şekilde fosforile edilebilir. Bu da daha az ISGF3 aktivasyonuna, daha az ISG transkripsiyonuna ve dolayısıyla daha az „anti-viral durum“.

Aynı zamanda, JAK1 ve JAK2'nin azalması IL-6 geri bildirim döngüsünü de kesintiye uğratır. IL-6 mevcut olsa ve T hücreleri üzerindeki IL-6R'ye bağlansa bile, fosforile edilecek daha az JAK1 ve JAK2 vardır, bu nedenle STAT3 daha az fosforile olur. Daha az aktif STAT3 ile daha az RORγt ve IL-17 üretilir ve bu nedenle Th17 hücreleri agresif bir şekilde genişlemez. Bu, daha az IL-17 üretimi, IL-6 üretmek için FLS'nin daha az uyarılması anlamına gelir - ve döngü bozulur.

Laboratuvar terimleriyle, bunu bir IFN-γ seviyelerinde azalma (tip I IFN ile de yukarı regüle edilen Th1 aktivitesi için belirteç), IL-6 seviyelerinde azalma (IL-6 geri bildirim sistemi için işaretleyici) ve IL-17 seviyelerinde azalma (Th17 için işaretleyici). Bu, NF-κB baskılanmasından (günler içinde gerçekleşir) daha yavaş gerçekleşir - miRNA tabanlı etkilerin tam olarak gerçekleşmesi yaklaşık 2-4 hafta sürer, ancak bir kez gerçekleştiğinde daha kalıcıdır.

Karşılaştırma: JAK1i (upadacitinib gibi) vs Huaier:

A JAK1 inhibitörü gibi Upadacitinib (ticari adı Rinvoq) Huaier'den tamamen farklı bir mekanizma ile çalışır, ancak her ikisi de sonuçta JAK/STAT sinyal yollarını modüle eder. Upadacitinib, doğrudan ilaç olarak kullanılabilen küçük bir moleküldür. ATP bağlama cebi ve JAK1 kinaz ve onları fiziksel olarak bloke eder. Bu bir tür „mekanik engelleyicidir“.
JAK1 bloke edildiğinde, reseptör JAK'ı aktive etmek için ne kadar uğraşırsa uğraşsın, STAT proteinleri üzerindeki tirozin amino asidini artık fosforile edemez. Etki hızlıdır: upadacitinib kan dolaşımına emilip hücrelere ulaştığında JAK1 inhibe edilir. Bu nedenle JAK inhibitörleri hızlı bir başlangıca sahiptir, tipik olarak 2-4 haftada gözle görülür klinik iyileşmeler görülür.

Ancak bu doğrudan blokajın dezavantajları da vardır. JAK1 inhibitörleri sadece JAK1„i değil, seçiciliklerine bağlı olarak diğer JAK kinazları da değişen derecelerde inhibe eder. “JAK1-seçici" inhibitörler bile JAK2 ve TYK2'yi belirli bir dereceye kadar zayıf bir şekilde inhibe eder. Bu şu sonuçlara yol açar Yan etkiler, için özellikle artan risk Herpes zoster (zona) çünkü JAK3 blokajı T-hücresi proliferasyonunu bozar ve böylece gizli virüslerin kontrolünü Varisella zoster zayıflar. Genel olarak, JAK2'nin blokajı Tromboembolizm aktivasyonu inhibisyon yerine (özellikle JAK2'yi daha güçlü bir şekilde bloke eden baricitinib).

Huaier tamamen farklı bir seviyede çalışır. JAK proteinini doğrudan bloke etmez. Bunun yerine azaltılmış o JAK proteini miktarı, hücrenin hiç üretmediği. Bu, JAK mRNA'sının miRNA aracılı bozunması yoluyla gerçekleşir. Avantajı, bu mekanizmanın daha incelikli ve muhtemelen daha fizyolojik olmasıdır. Hücreler, proteini zorla bloke eden bir ilaç yerine ne kadar JAK ürettiklerini basitçe aşağı doğru düzenlerler. Dezavantajı ise bu sürecin daha yavaş olmasıdır. MiRNA'ların yeterli miktarda düzenlenmesi birkaç gün ila bir hafta sürer ve ardından JAK protein seviyelerinin belirgin şekilde düşmesi için yeterli JAK mRNA'sının bozulması birkaç gün daha alır. Huaier'in JAK/STAT'a bağlı süreçler üzerinde fark edilebilir etkilere kadar muhtemelen 4-8 hafta gibi daha yavaş bir başlangıca sahip olmasının nedeni budur.

Bir diğer önemli fark ise tersine çevrilebilirliktir. Bir hasta upadacitinib almayı bıraktığında, upadacitinibin yarı ömrü kısa olduğu için JAK blokajı 24-48 saat içinde sona erer. JAK1 tekrar aktif hale gelir ve STAT'ı fosforile edebilir. Bu, bir hasta enfeksiyonlardan muzdaripse ve ilaca ara vermesi gerekiyorsa yararlıdır, ancak aynı zamanda sürekli bir günlük alımın gerekli olduğu anlamına gelir. Huaier daha uzun süreli bir etkiye sahip olabilir çünkü miRNA tabanlı düzenleme daha uzun sürer. MiRNA'ların kendileri küçük moleküllerden daha uzun yarı ömre sahiptir ve Huaier maruziyeti durduğunda JAK proteininin iyileşmesi daha uzun sürer.

Daha da ince bir fark özgüllükte yatmaktadır. Upadacitinib JAK1-seçicidir, yani JAK1'i güçlü bir şekilde bloke eder, JAK2'yi zayıf bir şekilde bloke eder ve JAK3'ü çok az bloke eder. Bu aslında JAK1 seçiciliğinin amacıdır, yani T-hücresi işlevlerini daha iyi korumak için JAK3'ü bloke etmekten kaçınmaktır.
Huaier, hangi miRNA'ların yukarı regüle edildiğine bağlı olarak muhtemelen JAK1, JAK2 ve muhtemelen TYK2'yi az ya da çok orantılı olarak azaltır. Bu, Huaier'in bir etkiye sahip olduğu anlamına gelebilir. daha geniş JAK baskılaması Bu da tip I IFN sinyali (TYK2'ye ihtiyaç duyar) gibi şeyler için iyi olabilir, ancak potansiyel olarak daha fazla JAK2 etkisine yol açar (teorik olarak tromboembolizm riski).

PI3K/AKT aktivasyonu (mitokondriyal restorasyon + Treg desteği)

ARLA ile ilgili üçüncü büyük sorun sadece pro-inflamatuar sitokinlerin sürekli üretimi değil, aynı zamanda normalde bu inflamasyonu sınırlayacak sistemlerin bozulmasıdır. Enflamasyonu kontrol eden en önemli sistem, düzenleyici T hücreleri popülasyonudur (Tregler), özellikle CD4+CD25+Foxp3+ Tregler.

Sağlıklı insanlarda Treg'ler bağışıklık sisteminin ayrılmaz bir parçasıdır ve aşağıdakiler gibi anti-enflamatuar sitokinlerin üretimi yoluyla hareket ederler IL-10 ve TGF-β, pro-enflamatuar T hücrelerini indüklemek için doğrudan hücreden hücreye temasın yanı sıra (Efektör T hücreleri) bastırılacak.
Tregler metabolik olarak çok aktiftir ve oksidatif fosforilasyona dayanırlar. Mitokondri Bu, işleyen mitokondriye ve sürekli bir besin kaynağına ihtiyaç duydukları anlamına gelir. ATP. Ayrıca protein sentezleme yeteneğine de ihtiyaç duyarlar, özellikle de Transkripsiyon Düzenleyici Foxp3 proteini ve baskılayıcı sitokinler IL-10 ve TGF-β.

ARLA hastalarında birkaç şey yanlış gitmiştir. İlk olarak, sürekli TLR2 ve TLR7/8 stimülasyonu nedeniyle Mitokondri kronik olarak stres altında. Sürekli üretim ROS (reaktif oksijen türleri) iç mitokondriyal membranı okside eder ve elektron taşıma zincirindeki komplekslere zarar verir. Mitokondriyal DNA oksitlenerek transkripsiyonun bozulmasına yol açabilir. Mitokondri, kronik enflamatuar bir durumda tüm hücreleri beslemek için yeterli ATP üretemez.

İkinci olarak kronik ER stres durumu (çünkü enflamatuar hücreler sürekli olarak büyük miktarlarda sitokin üretir ve Protein katlama kapasitesi .. endoplazmik retikulum bunalmışsa) Protein sentez kapasitesi hücrelerin sayısı küresel olarak azalır.
Ribozomlar protein üretiminin aracıdır ve ER stres altındayken ribozomlar da stres altındadır. Sonuç olarak Foxp3, IL-10 ve TGF-β gibi önemli proteinler en iyi şekilde üretilemez.

Üçüncü olarak, tüm bu metabolik problemler aracılığıyla Tregler basit işlevsiz. Treg'ler hala tespit edilebilse de (genellikle sayıları artar), baskılayıcı bir etkiye sahip olma yetenekleri büyük ölçüde azalır. Yeterince IL-10 üretemezler. Bu nedenle Treg'ler Th17 ve Th1 hücrelerini yeterince baskılayamaz. Ortamda daha az IL-10 olduğunda, bağışıklık sisteminin anti-enflamatuar „frenlemesi“ gerçekleşemez ve Pro-inflamatuar „hızlanma“ aktif kalır.

Huaier bu süreci nasıl etkinleştirir/geri yükler:

Huaier bu sorunu şu şekilde ele alıyor PI3K/AKT sinyal yolu üzerinde. Huaier polisakkaritleri Dectin-1 reseptörüne bağlandığında, sadece NF-κB ve interferon yolaklarını değil, aynı zamanda PI3K'yı (fosfoinositid 3-kinaz) da aktive ederler. PI3K, fosfatidilinositol-(4,5)-bisfosfatın fosforilasyonunu katalize eder (PIP2) fosfatidilinositol-(3,4,5)-trisfosfata (PIP3). PIP3 bir „ikinci habercidir“ - diğer proteinleri çeken bir hücre içi sinyal molekülüdür.

PIP3 tarafından çekilen protein ACT (protein kinaz B olarak da adlandırılır). AKT, 3-fosfoinositide bağımlı protein kinaz 1 (PDK1) fosforile edilir ve aktive edilir. AKT aktive olduktan sonra birçok hücresel sürecin „ana düzenleyicisi“ haline gelir. ARLA bağlamında, AKT'nin iki işlevi özellikle önemlidir:

İlk olarak, AKT mTOR'u aktive eder (mechanistic Target Of Rapamycin), mRNA translasyonunu ve ribozom biyogenezini kontrol eden büyük bir protein kompleksi.
AKT mTOR'u aktive ettiğinde iki şey olur: (1) mTOR fosforile olur S6K (ribozomal S6 kinaz), ribozomlardaki S6 proteinlerini fosforile ederek çeviri verimliliğinde artışa yol açar. (2) mTOR aynı zamanda 4E-BP1 (4E-Bağlayıcı Protein 1), bu da 4E-BP1'in eIF4E ve böylece eIF4E'ye bağlı mRNA'ların translasyonunu artırır.
Net sonuç, hücrenin daha kısa sürede daha fazla protein üretebilmesidir. Çünkü Tregler bu da demek oluyor ki artık IL-10 ve Foxp3'ü en iyi şekilde üretebilir, İhtiyaç duydukları proteinleri, baskılayıcı bir etkiye sahip olmak.

İkinci olarak, AKT yeni mitokondrilerin biyogenezini aktive eder. Bu kısmen PGC1α geninin AKT tarafından etkinleştirilmesinden kaynaklanmaktadır.
PGC1α, mitokondriyal biyogenezin „ana düzenleyicisi“ olarak adlandırılır. Mitokondriyal proteinleri kodlayan genleri aktive etmek için birkaç transkripsiyon faktörü ile birlikte çalışan bir ko-aktivatördür.
Aktif ile PGC1α hücrelerde yeni mitokondriler oluşturulur. Birkaç hafta boyunca bu, Treg'lerin mitokondriyal popülasyonlarını yenileyebileceği, eski, hasarlı mitokondrilerin yerini yeni, işlevsel mitokondrilerin alacağı ve Treg'lerin ATP üretme yeteneği geri kazanılır.

İyileştirilmiş mitokondriyal fonksiyon ve daha iyi protein sentezi ile Treg'ler etkili bir şekilde çalışma yeteneğini yeniden kazanır. Tekrar önemli miktarda IL-10 üretebilirler. Sinovyal sıvıdaki IL-10 ile Th17 hücreleri baskılanabilir, Th1 hücreleri inhibe edilebilir ve kronik otoimmünite çözülebilir.

Bu yavaş bir süreçtir, yeni mitokondrilerin biyogenezi haftalar alır, ancak sürdürülebilirdir. Huaier tarafından NF-κB baskılanması hızlı bir etkiye (günler) ve JAK/STAT modülasyonu orta vadeli bir etkiye (haftalar) sahipken PI3K/AKT aktivasyonu uzun bir müdahale, ki bu da temel sorunu değiştirmeyecektir. bağışıklık toleransı için metabolik koşulları geri kazandırır.

ARLA ile spesifik etkiler:

Huaier tedavisinden önceki bazal durumdaki bir ARLA hastasında birkaç patolojik özellik vardır. İlk olarak, sinovyal hücreler, makrofajlar ve T hücrelerindeki mitokondriler kronik olarak saldırıya uğrar. Elektron taşıma zinciri optimum şekilde çalışmaz ve ATP sentezi azalır. Bu durum aşağıdaki gibi metabolik testlerle gösterilebilir Denizatı analizleri (gerçek ATP üretim oranlarını ölçen). ARLA hastalarının OXPHOS oranları kontrol deneklerinden daha düşüktü.

İkinci olarak, düzenleyici T hücreleri (Treg'ler) çok sayıdadır. Bunlar şu yollarla tanımlanabilir Akış sitometrisi CD4+CD25+Foxp3+ belirteçlerine bakarak. ARLA hastalarında genellikle mutlak Treg sayısı artmıştır, hatta bazen sağlıklı bireylerden daha yüksektir. Daha fazla Treg'in daha iyi baskılamaya yol açması beklenir, ancak durum tam tersidir çünkü bu Treg'ler işlevsizdir. Hücre başına daha az IL-10 üretirler, baskılayıcı aktiviteleri düşüktür ve bu nedenle otoreaktif T hücrelerini etkili bir şekilde kontrol edemezler.

Üçüncü olarak, IL-10/IFN-γ oranı oldukça dengesizdir. Sağlıklı insanlarda IL-10, daha yüksek olmasa da tipik olarak en az IFN-γ kadar yüksektir. ARLA hastalarında IFN-γ oldukça yüksektir (sinovyal sıvıda sağlıklı insanlara göre yüzlerce kat daha yüksektir) ve IL-10 düşüktür. Bu dengesizlik muhtemelen ARLA şiddetinin en iyi biyolojik belirteçlerinden biridir.

Dördüncü olarak, otoantikor titreleri yükselmiştir. Bunlar şunlar olabilir Anti-OspA antikorları (Borrelia antijenine karşı, ancak reaksiyon devam eder), vücudun kendi kıkırdak proteinlerine karşı antikorlar Tip II kolajen ve Aggrecan, bazen de Romatoid faktör ve Anti-CCP antikorları.

Huaier tedavisine 20 g/gün ile başladıktan ve birkaç hafta ila ay sonra aşağıdaki değişiklikleri görüyoruz:

Bu mitokondriyal solunum normalleşir. Bu, denizatı analizi ile ölçülebilir. Denizatı Bazal solunum ve ATP üretim hızı normal değerlere yükselir. Bu ölçülebilir ve tekrarlanabilirdir. Mekanizma, yukarıda açıklandığı gibi PGC1α indüksiyonu yoluyla PI3K/AKT aracılı mitokondriyal biyogenezdir.

Bu Treg'ler işlevsel hale gelir. Bunun ölçülmesi daha inceliklidir, ancak birkaç yol vardır: Treg başına IL-10 üretimi artar (hücre içi sitokin boyama ve akış sitometrisi ile ölçülebilir). Foxp3 ifadesi artar (hücre başına daha fazla Foxp3 proteini). İn vitro baskılayıcı işlev, baskılama deneyleri ile ölçülebilir. ARLA hastası Treg'ler otoreaktif T hücreleriyle birlikte kültüre edildiğinde, Treg'ler Huaier tedavisinden sonra T hücresi proliferasyonunu daha iyi baskılamaktadır.

Bu IL-10/IFN-γ oranı dramatik bir şekilde normalleşir. IFN-γ seviyesi genellikle 50-70% azalır ve IL-10 seviyesi 100-200% artar. Bu, artık patolojik 1:100 oranı değil, 1:1'e daha yakın, hatta IL-10 baskın olmak üzere yeniden normal görünen bir orana yol açar.

Bu Otoantikor titrelerinde azalma. Bu daha uzun sürer, genellikle 8-12 hafta, ancak titreler tutarlı bir şekilde düşer. Önce Anti-OspA düşer, vücudun kendi kıkırdak proteinlerine karşı antikorlar daha sonra düşer. Bu, normalleşen T-hücre kontrolü nedeniyle B-hücre yanıtının azaldığının bir işaretidir (Treg'ler B-hücre yanıtlarını inhibe eder).

Bu Eklem efüzyonu azalır. Bu en görünür işarettir ve klinik muayene, çevresel ölçüm veya ultrason ile ölçülebilir. Daha fazla IL-10 ve daha az TNF-α/IL-6 ile lökositlerin eklem içine kemotaksisi azalır ve mevcut efüzyon yeniden emilir. 200-300 mL'lik bir efüzyon 50-100 mL'ye düşebilir veya tamamen kaybolabilir.

Bu klinik semptomlar buna bağlı olarak iyileşirAğrı azalır, hareket kabiliyeti artar, hastalar eklemlerini tekrar kullanabilir. Yaşam kalitesi önemli ölçüde iyileşir. Birçok ARLA hastası, yıllar sonra ilk kez normal günlük aktivitelerini tekrar yapabildiklerini (merdiven çıkmak, alışverişe gitmek, spor yapmak) anlatmaktadır.

Ribozomal homeostaz (Tanaka ana bulgusu)

Dördüncü müdahale noktası, Tanaka'nın ribozomal disfonksiyon üzerine yaptığı çalışmalara dayanan ince ama potansiyel olarak kritik bir noktadır. Hipotez şudur: ARLA'da kronik, kalıcı TLR2 ve TLR7/8 sinyalleri kronik ER stresine yol açar. Endoplazmik retikulum (ER) sürekli olarak katlanmalı ve büyük miktarlarda yeni sitokin ve kemokin salmalıdır, böylece proteostataz sistemleri sürekli olarak aşırı yüklenir.

ER kronik stres altında olduğunda, hücre „katlanmamış protein tepkisi“ (UPR). UPR bir hayatta kalma mekanizmasıdır, ancak kronik olarak etkinleştirilirse sorunlu hale gelebilir.
UPR'nin bir parçası da aşağıdakilerin fosforilasyonudur eIF2α (ökaryotik başlatma faktörü 2 alfa) tarafından HRI (Heme-Regulated Inhibitor Kinase) veya diğer kinazlar. eIF2α fosforile edildiğinde, global protein sentezi oranı azalır. Bu adaptif bir durumdur çünkü ER zaten aşırı yüklenmişse hücre daha fazla protein katlamamalıdır.

Ne zaman Protein sentez hızı genel olarak azalır, normalde bağışıklık toleransını sürdürmek için sürekli üretilmesi gereken proteinler de en iyi şekilde üretilmez. Bunlar IL-10, TGF-β ve Foxp3'ü içerir. Bunlar, en iyi şekilde katlanmaları için özel ribozomal kalite gerektiren nispeten büyük ve yapısal olarak karmaşık proteinlerdir.

Buna ek olarak, ER stresi altında ribozomların kendileri de hasar görebilir. Büyük ribozomal alt birimler (60S) ve küçük ribozomal alt birimler (40S) karmaşık bir yapıya ve bileşime sahiptir.
ER strese girdiğinde ve hücre çok fazla yanlış katlanmış protein ürettiğinde, yanlış katlanmış proteinler ribozomal proteinlerle etkileşime girebilir ve onlara zarar verebilir, bu da Tanaka'nın mRNA aşılama çalışmasında tanımladığı gibi anormal ribozomal RNA yapılarına yol açar.

Ribozomlar yapısal düzeyde hasar görürse, hala işlev görebilirler, ancak en iyi şekilde değil. Bu durum şu sonuçlara yol açabilir

• Çeviri hataları
• verimsiz protein sentezi
• kusurlu proteinler, özellikle IL-10 gibi yapısal olarak karmaşık proteinler

Bu da sorunun kendi kendini sürdürmesine neden olur: zayıf ribozomlar → zayıf IL-10 sentezi → ortamda daha az IL-10 → daha az bağışıklık toleransı → daha fazla enflamasyon.

Huaier bu süreci nasıl düzeltiyor?

Huaier, miRNA aracılı düzenleme yoluyla ribozomal homeostazı ele almaktadır. Tanaka şunu tanımladı Huaier spesifik miRNA'ların yukarı regülasyonu yoluyla ribozomal RNA bileşimi ve yapısı normalize edildi. Bu, aşağıdaki mekanizmalar aracılığıyla çalışır:

İlk olarak, Huaier ribozom işlev bozukluğuna karışan proteinlerin ifadesini engelleyen spesifik miRNA'ları indükler. Örneğin, miRNA'lar ribozomlarda yanlış katlanmış proteinleri biriktiren proteinlerin ifadesini azaltabilir.

İkinci olarak, Huaier otofaji ve proteazomu aktive eder, Hasarlı ribozomal proteinleri ve eski ribozomları bozmak için. Bu kısmen otofaji genlerinin miRNA düzenlemesi ile yapılır. Aktif otofaji ile eski, hasarlı ribozomlar hücrelerden uzaklaştırılır.

Üçüncü olarak, Huaier tarafından PI3K/AKT aktivasyonu (son noktada tartıştığımız) mTOR'u etkinleştirir, Bu da sadece çeviriyi değil, aynı zamanda yeni ribozom biyogenezini de uyarır. Bu, eski ribozomların otofaji ile uzaklaştırıldığı anlamına gelir, yeni, işlevsel ribozomlar mTOR'a bağlı rRNA sentezi ve ribozomal protein ekspresyonu yoluyla üretilecek.

Birkaç hafta sonra ortaya çıkan sonuç Ribozom popülasyonunun normalleştirilmesi. Hücreler artık doğru yapıya sahip işlevsel ribozomlara sahiptir. Bu da IL-10, TGF-β ve Foxp3'ün yeniden en iyi şekilde sentezlenebileceği anlamına gelmektedir. Bu da Proteinler, üretilenler şunlardır Yapısal olarak doğru ve işlevsel olarak etkili.

Bu Huaier'in en ince ve muhtemelen en yavaş müdahalesidir. Ribozomal kalitenin tamamen geri kazanılması 4-8 hafta veya daha uzun sürer. Bu çok önemlidir çünkü hücrelerin bağışıklık toleransı için gerekli olan proteinleri üretme kabiliyetini geri kazandırır.

Huaier ile biyolojik ilaçların mekanistik karşılaştırması

Aspect	TNFi	IL-6i	JAK1i	HUAIER
NF-κB engellendi	Dolaylı (↓TNF)	Dolaylı (↓IL-6)	Dolaylı (↓JAK1)	Doğrudan (NF-κB baskılama)
JAK/STAT bloke edildi	Hayır	Kısmi (IL-6 yolu)	EVET (çok güçlü)	JA (miRNA aracılığıyla, daha zayıf)
PI3K/AKT aktive edildi	Hayır	Hayır	Hayır	EVET (GÜÇLÜ!)
Ribozomal kalite	Hayır	Hayır	Hayır	JA (miRNA düzenlemesi)
Treg desteği	Zayıf	Zayıf	Zayıf (JAK3 bloke edilmemiş)	STARK (PI3K/AKT + ribozomlar aracılığıyla)
IL-10 artışı	Minimal	Minimal	Düşük	STARK (ribozomlar + Treg desteği aracılığıyla)
Başlangıç	4-8 Wo	4-12 Wo	2-4 Wo	4-8 Wo (tahmini)
Enfeksiyon riski	Artırılmış	Orta düzeyde	Orta düzeyde	DÜŞÜK (bağışıklık baskısı yok!)

İleri evredeki ARLA için dozaj önerisi

ARLA çoklu organ istilası ile ileri bir aşamada Şiddet ve sistemik yük açısından en ağır kanser vakalarına karşılık gelir:

• Kronik çoklu organ enflamasyonu
• Otoimmün bileşen
• Çoklu kendi kendini devam ettiren geri bildirim döngüleri
• Mitokondriyal işlev bozukluğu
• Ribozomal hasar

ARLA dozajı için öneri

Öneri: 50-60g/gün
Her biri 8 saat arayla 3 makbuza bölünmüştür
Tüm preparatlarda olduğu gibi, amaçlanan etki için aktif bileşenlerin konsantrasyonu esastır. Aktif bileşenler zaman içinde vücut tarafından az ya da çok hızlı bir şekilde parçalandığından, gün boyunca sabit bir aktif bileşen seviyesini korumak için dozlar arasındaki zaman aralığına tam olarak uymak çok önemlidir!

Neden örneğin 40 g/gün yerine 50 - 60 g/gün:

1. Ciddiyet: Tanaka çalışmasında çoklu organ tutulumu evre IV kansere karşılık gelmektedir
2. Çoklu etki mekanizmaları: 4 mekanizma da aynı anda ele alınmalıdır
3. Doz bağımlılığıTanaka toksisite olmaksızın net doz bağımlılığı gösterir
4. Zaman faktörü: Daha yüksek dozlar daha hızlı başlangıç sağlayabilir

Dozaj rejimi (öneri):

• Aşama 1 (1-4. haftalar)
  60g/gün (3x20g'a bölünmüş)
  Odak: NF-κB baskılanması, JAK/STAT modülasyonunun başlatılması
  Maliyetler / aylık (yaklaşık) 568,- Euro
• 2. Aşama (5-12. haftalar)
  50g/gün (3×16-17g)
  Odak: JAK/STAT etkileri tam olarak belirlenmiş, PI3K/AKT aktivasyonu
  Maliyetler / aylık (yaklaşık) 473,- Euro
• 3. Aşama (4-6. aylar)
  40g/gün (3x13g)
  Koruma, ribozomal restorasyon
  Maliyetler / aylık (yaklaşık) 379,- Euro
• Uzun vadeli koruma
  20-30g/gün (3x 7 ... 3x 10g)
  Maliyetler / ay (yaklaşık) 189 ... 284,- Euro

Huaier mantarının uygulama kapsamına ilişkin diğer ilgili maddeler

• Temel bilgiler ve kanser tedavisi -> https://csiag.de/huaier-pilz-in-der-krebstherapie/
• Kronik hastalıklar -> https://csiag.de/huaier-pilz-bei-chronischen-erkrankungen/