Malattia di Lyme - Approccio Huaier per i pazienti ARLA (Artrite di Lyme Antibiotico-Resistente)

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Aggiornato - 2 febbraio 2026

La malattia di Lyme è causata da Borrelia burgdorferi, un batterio a forma di spirale che può Borreliosi di Lyme (nota anche come malattia di Lyme).

È uno dei pochi patogeni che sono così affascinanti dal punto di vista scientifico e allo stesso tempo rappresentano le infezioni batteriche più difficili in immunologia e nella pratica clinica:

• Genetica insolita: Cromosoma lineare e sistema plasmidico complesso
• Maestro dell'invasione immunitaria: Variazione antigenica di VlsE, inibizione del complemento, biofilm
• Patogeni multiorgano: Può interessare quasi tutti i sistemi di organi
• Specialista della persistenza: Può causare infezioni croniche che durano anni
• Dominanza del TLR2: Scatena un'infiammazione massiccia (più del Toll-like Receptor 4)
• Potenziale autoimmune: Porta all'autoimmunità post-infettiva (ARLA)

La maggior parte delle persone affette da artrite di Lyme guarisce dopo la terapia antibiotica. Tuttavia, circa 10% non rispondono a questo trattamento e sviluppano la cosiddetta artrite di Lyme. artrite di Lyme resistente agli antibiotici (ARLA).

Questi 10% sono suddivisi in

• 50% con remissione spontanea (remissione temporanea o permanente dei sintomi della malattia) in x anni
• 30% a DMARD (Farmaci antireumatici modificanti la malattia) / Biologici (agiscono contro strutture bersaglio specifiche del sistema immunitario)
• 20% cronica e resistente alla terapia

In primo luogo, vengono illustrate la patogenesi (causa della malattia), le opzioni terapeutiche convenzionali e quindi l'approccio terapeutico con i principi attivi del fungo di Huaier.

Patogenesi

Invasione diretta:

• Legame collagene/decorina tramite DbpA/B - (consente al patogeno di attaccarsi a strutture ricche di collagene, importanti per l'effettiva invasione dell'ospite e la colonizzazione del patogeno nell'ospite)
• Legame con la fibronectina tramite BBK32 - (consente il rafforzamento dinamico della capacità di legame dell'agente patogeno attraverso la formazione di fibronectina polimerizzata in funzione del carico meccanico (ad esempio nel flusso sanguigno): più alto, più forte)
• Danno tissutale indiretto dovuto alla risposta immunitaria innescata

Innesco immunitario (TLR2-dominante):

• Lipoproteine di superficie (OspA, OspC, OspE) → attivazione dei TLR2/6 (risposta immunitaria precoce, ma anche per la patogenesi, in quanto possono innescare reazioni infiammatorie eccessive)
• Peptidoglicani → attivazione del TLR2 (porta a una forte risposta infiammatoria e all'attivazione del sistema immunitario innato e adattativo)
• Porta a una massiccia Attivazione di NF-κB/MAPK (risulta in un forte rilascio di citochine proinfiammatorie come TNF-α, IL-6 e IL-1β, che intensifica la reazione infiammatoria nella malattia di Lyme)
• Massiccio produzione di citochine pro-infiammatorie

Invasione immunitaria:

• Inibizione del complemento (OspE, OspF - Le proteine di superficie del batterio si legano alla proteina regolatrice H del sistema del complemento, impedendo così l'attivazione del complemento, che altrimenti distruggerebbe il batterio.
  OspF sembra svolgere un ruolo di autoprotezione contro il proprio agente patogeno nelle zecche: i topi immunizzati con OspF hanno mostrato una riduzione delle spirochete fino a 90%. Fonte: Distruzione parziale di Borrelia burgdorferi all'interno di zecche che si sono ingorgate su topi immunizzati con OspE o OspF)
• Variazione antigenica (VlsE - sequenza variabile simile alla proteina maggiore Espressa - impedisce il riconoscimento da parte del sistema immunitario)
• Formazione di biofilm (autoprodotto sostanza polimerica extracellulare per l'autoprotezione dell'agente patogeno)
• Persistenza intracellulare (possibile nelle varianti in forma di spirochete (gruppo di batteri gram-negativi, elicoidali, anaerobi o facultativamente anaerobi, compresi i patogeni della sifilide e della leptospirosi) - si nascondono all'interno della cellula infetta e possono rimanervi senza sintomi per mesi e anni)

Autoimmunità (post-infettiva):

• Reattività incrociata tra OspA e proteine umane (ad es. LFA-1) - (mimetismo molecolare: porta a un'infiammazione autoimmunologica, anche se l'agente patogeno è già stato eliminato.
  La forte risposta delle cellule T nei pazienti geneticamente predisposti è associata a un'eccessiva produzione di citochine pro-infiammatorie (ad es. TNFα, IFNγ), che mantiene il processo infiammatorio)
• Diffusione dell'epitopo (Dopo una prima reazione immunitaria contro gli antigeni della Borrelia, come ad es. OspA l'infiammazione persistente porta al deterioramento dei tessuti e al rilascio di proteine proprie dell'organismo.
  Anche questi vengono riconosciuti e presentati dal sistema immunitario, per cui la risposta immunitaria si espande a nuovi epitopi originariamente indipendenti dall'antigene estraneo. Questo processo è caratterizzato dall'assenza di una regolazione IL-10 che può portare a un'autoimmunità incontrollata).
• I peptidoglicani persistenti innescano le cellule T autoreattive (I componenti della parete cellulare batterica dell'agente patogeno possono rimanere in tessuti come il fegato o le articolazioni anche dopo una terapia antibiotica efficace e continuare a stimolare il sistema immunitario. Inoltre, influenzano il metabolismo energetico delle cellule immunitarie e promuovono la produzione di proteine pro-infiammatorie, che a loro volta aumentano l'autoimmunità).

Forme di terapia convenzionali

FANS

I farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono farmaci che riducono l'infiammazione, alleviano il dolore e riducono la febbre ma, a differenza dei corticosteroidi, non sono steroidi.
A differenza degli steroidi, i FANS non aumentano il tasso di infezione.

Inibiscono in modo non selettivo gli enzimi COX (ciclossigenasi) -1 e COX-2, produttori di prostaglandine e trombossano.
Mentre la COX-1 è sempre attiva (se inattiva o inibita, provoca, ad esempio, ulcere gastriche, problemi renali e tendenza al sanguinamento), la COX-2 è regolata durante l'infiammazione.
Bloccando la COX-2 si ottengono gli effetti desiderati, ad esempio riduzione dell'infiammazione e del dolore, riduzione della febbre.

Poiché i FANS non selettivi inibiscono entrambi gli enzimi in egual misura, presentano anche gli effetti indesiderati (collaterali) sopra menzionati.

I FANS hanno solo un effetto sintomatico. L'agente patogeno è ancora presente e attivo, i mediatori infiammatori (citochine pro-infiammatorie) continuano a essere prodotti senza ostacoli e l'erosione della cartilagine prosegue senza sosta.

I principi attivi più comuni dei FANS non selettivi sono

• Acido acetisalicilico
• Diclofenac
• Ibuprofene
• Indometacina
• Ketoprofene
• Meloxicam
• Naprossene
• Piroxicam

I principi attivi selettivi più comuni degli inibitori della (COX-2) sono

• Celecoxib
• Etoricoxib

Il rofecoxib (a causa di un aumento del rischio di infarto) e il valdecoxib sono stati ritirati dal mercato.

I FANS COX-2-selettivi non devono essere somministrati a pazienti con malattia coronarica (CHD) o dopo un attacco cardiaco, poiché favoriscono queste patologie.

DMARD

La categoria dei DMARD comprende sostanze che non solo alleviano i sintomi (come i FANS), ma anche rallentare o arrestare attivamente la progressione della malattia e il sistema immunitario a lungo termine.

Esempio di paziente ARLA - FANS e DMARDs

Paziente: uomo di 42 anni con ARLA (monartrite del ginocchio dopo Lyme)

Iniziale:

• Naproxene 500 mg 2 volte al giorno
• Omeprazolo 20 mg una volta al giorno (protezione dello stomaco)

Dolore 7/10
Versamento articolare 200 ml

Dopo 2 settimane:

Dolore 4/10 (migliore „benessere“)
Versamento articolare ancora 180 ml
Il gonfiore non migliora quasi mai

Escalation a DMARD:

• + metotrexato 15 mg/settimana

O

• + biologici (TNFi o JAKi)

Dopo 8-12 settimane di terapia combinata:

Dolore 0-1/10
Versamento articolare < 50 ml
Mobilità ripristinata
Remissione raggiunta!

Biologici

I biologici sono molecole più grandi prodotte biotecnologicamente e modellate su proteine, acidi nucleici o anticorpi umani, che non possono essere somministrati sotto forma di compresse a causa della rottura prematura da parte dei succhi gastrici, ma solo come iniezioni o infusioni sottocutanee. Solo gli inibitori della JAK vengono assunti per via orale.
Possono avere un effetto regolatore su citochine, recettori o cellule immunitarie. Anche l'insulina è un biologico (il primo del 1982).

Nel contesto ARLA, sono suddivisi in quattro gerarchie

1a scelta - Inibitori del TNF-α (TNFi) - Risposta con 50-70% dopo 4-8 settimane

• Adalimumab
• Infliximab
• Etanercept

2a scelta - Inibitori dell'IL-6 (IL-6i) - Risposta a 50-60% dopo 4-12 settimane

• Tocilizumab
• Sarilumab

Efficace anche nei non responder al TNFi (~30-50% dei pazienti)

3a scelta - Inibitori della JAK (JAKi) - Risposta già dopo 2-4 settimane - ancora in fase di sviluppo
Bloccano JAK1 (primario, forte), JAK2 (secondario, debole) e TYK2 (secondario, debole), per cui STAT3 non può essere fosforilato e quindi rimane inattivo e i geni IL-6-dipendenti non vengono trascritti. JAK3, invece, non viene bloccata, il che è positivo per una migliore difesa contro l'infezione (fonte - testo completo con costi): Artrite cronica di Lyme. Differenziazione clinica e immunogenetica dall'artrite reumatoide).

• Upadacitinib
• Baricitinib
• Tofacitinib

4a scelta - Depuratori delle cellule B - Risposta a 40-50% - solo per i non responder a TNFi + IL-6i + JAKi

• Rituximab

Fungo Huaier: un'alternativa?

IL Studio Tanaka fa luce sull'effetto dei principi attivi di Huaier soprattutto in relazione ai tumori di qualsiasi genesi (ad eccezione dei tumori cerebrali, poiché le grandi molecole dei principi attivi non sono in grado di superare la barriera emato-encefalica).
Esiste una sezione separata Contributo, anche con Istruzioni per il dosaggio E Fonte di approvvigionamento dei granuli utilizzati nello studio con 32 polisaccaridi %.

Gli studi hanno dimostrato che i principi attivi del fungo Huaier hanno un'ampia gamma di proprietà puramente regolatorie e programmatiche. Sono in grado di riportare i geni mal indirizzati alla loro gamma di funzioni originali e persino di riprogrammarli verso una funzione normale.

I geni possono essere accesi o spenti, regolati in alto o in basso. Tutte le condizioni che non rientrano nell'intervallo normale comportano reazioni eccessive o inibite ai segnali. I principi attivi Huaier sono in grado di ripristinare selettivamente il comportamento regolatorio individualmente corretto.

Esistono paralleli meccanicistici con l'ARLA, ed è per questo che ci sono quattro punti critici di intervento molecolare in cui Huaier può esercitare il suo effetto nella patogenesi dell'ARLA:

Inibizione della via NF-κB (segnalazione della membrana plasmatica)

Nell'artrite di Lyme post-infettiva, dopo un trattamento antibiotico di successo della borrelia, la cosiddetta peptidoglicani persistenti, i componenti della parete cellulare della borrelia morta, nel liquido sinoviale e nel tessuto articolare. Questi peptidoglicani vengono continuamente riconosciuti dal sistema immunitario, in particolare dal Recettore Toll-like 2 (TLR2), localizzato sulla superficie di macrofagi, cellule dendritiche e altre cellule immunitarie innate.

Quando il TLR2 riconosce i peptidoglicani persistenti, si mette in moto una cascata di segnalazione che porta all'attivazione dei classici Via di segnalazione NF-κB conduce. Ciò avviene attraverso il reclutamento di proteine adattatrici come TIRAP E MyD88 al recettore TLR2 attivato.
Queste proteine adattatrici reclutano poi un complesso di chinasi, tra cui la Complesso IKK (Inhibitor of κB kinase), che è la proteina inibitoria IκBα fosforilato e quindi etichettato per la degradazione proteasomica. Con la degradazione di IκBα, il Fattore di trascrizione dimero p50/p65 viene rilasciato da NF-κB e può traslocare nel nucleo della cellula.

Non appena NF-κB è presente nel nucleo della cellula, si lega ai siti di legame del DNA κB nelle regioni promotrici delle citochine pro-infiammatorie e ne avvia la trascrizione massiva. Questo porta alla produzione continua e persistente di TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-8 e altre chemochine come MCP-1 E KC.
Nei pazienti ARLA, questo processo non è autolimitante. Continua per settimane, mesi e anni finché i peptidoglicani rimangono presenti. Questo è il problema centrale: non c'è una nuova infezione da combattere, ma il sistema immunitario rimane bloccato in una modalità infiammatoria.

Come Huaier può interrompere questo processo:

Huaier è ricco di β-glucani e altri Polisaccaridi, che si legano a un recettore diverso dal TLR2, ovvero i cosiddetti Recettore della dectina-1 (La dectina-1 è un Recettore della lectina di tipo C, che è espresso principalmente sui macrofagi e sulle cellule dendritiche). Quando i β-glucani di Huaier si legano alla dectina-1, attivano anche NF-κB, ma attraverso una via di segnalazione alternativa, meno pro-infiammatoria.
Invece del classico Percorso TIRAP/MyD88 Come per la segnalazione di TLR2, la segnalazione è effettuata da Syk chinasi E Carta9, che porta a una sorta di segnale NF-κB „regolato“.

Inoltre, Huaier lavora attraverso miRNA mediato Meccanismi che portano alla riduzione degli stessi componenti di NF-κB. Specifici microRNA che sono upregolati da Huaier (come ad es. miRNA-223, miRNA-146a e altri), può degradare direttamente l'mRNA delle subunità IKK e di RelA (la subunità p65 di NF-κB). Ciò significa che nelle cellule c'è meno complesso NF-κB che può essere attivato, anche se i peptidoglicani persistenti sono ancora presenti e stimolano il TLR2.

Il risultato pratico di questo duplice intervento di Huaier è che l'attivazione continua di NF-κB da parte dei peptidoglicani si riduce notevolmente. La produzione di TNF-α diminuisce, quella di IL-6 diminuisce e quella di IL-1β diminuisce. Clinicamente, questo porta a una rapida riduzione della proteina C-reattiva (CRP), che è una proteina della fase acuta indotta da NF-κB.
Con una riduzione del TNF-α e dell'IL-6, che agiscono come chemochine, il versamento articolare viene assorbito più rapidamente anche perché si riduce il reclutamento di leucociti nell'articolazione. I pazienti riferiscono una rapida riduzione del gonfiore e del dolore nelle prime 1-2 settimane dopo l'inizio di Huaier. Ciò è coerente con la soppressione di NF-κB.

Modulazione della via JAK/STAT (segnalazione endosomiale + feedback di IL-6)

ARLA è la sovrapproduzione di Interferoni di tipo I (interferone-α e interferone-β), che è noto come „Ciclo di amplificazione dell'IFN“ è etichettato. Non si tratta della classica segnalazione TLR2 di cui abbiamo appena parlato con NF-κB. Si verifica invece attraverso una via diversa: le borrelie persistenti sono segnalate da Macrofagi E cellule dendritiche fagocitati. Quando vengono accolti nel fagosoma, vengono riconosciuti dai recettori Toll-like endosomiali, in particolare TLR7, TLR8 E TLR9. Questi recettori sono situati sulla superficie interna di vescicole endosomiche/fagosomali e riconoscono l'RNA e il DNA della Borrelia.

Quando i TLR7/8/9 sono stimolati dagli acidi nucleici batterici, reclutano la proteina adattatore MyD88 e/o TRIF e portare all'attivazione di fattori regolatori dell'interferone, in particolare IRF3 E IRF7. Questi fattori di trascrizione IRF entrano quindi nel nucleo e avviano la trascrizione dei geni dell'interferone di tipo I: inizialmente Interferone-β e questa è seguita da un'onda secondaria di Interferone-α.

Una volta che l'IFN-α e l'IFN-β vengono rilasciati nel liquido sinoviale e nel sangue, si legano al recettore dell'interferone-α/β (IFNAR), che è presente praticamente su tutte le cellule, tra cui Cellule T, macrofagi E fibroblasti sinoviali.
Il legame dell'IFNAR recluta due chinasi al recettore: JAK1 E TYK2. Queste chinasi fosforilano quindi le proteine STAT STAT1 E STAT2 (non STAT3 in questa particolare via). La STAT1/STAT2 fosforilata insieme alla IRF9 un complesso di fattori di trascrizione che ISGF3 e va nel nucleo della cellula.

Nel nucleo cellulare, ISGF3 si lega a Elementi di risposta stimolati dall'interferone (ISREs) nelle regioni promotrici di Geni stimolati dall'interferone (ISG). Questi ISG comprendono geni come OAS (2′,5′-oligoadenilato sintetasi), MxA (Proteina A di resistenza al Myxovirus), PBR (protein chinasi R) e molti altri. Questi geni sono massicciamente regolati e creano uno „stato antivirale“ nelle cellule. Questo è normale e adattivo in una vera infezione virale, ma nell'ARLA è disadattivo perché non c'è un'infezione virale attiva. Si tratta di una sorta di „falso allarme“.

Il problema è aggravato da un meccanismo di feedback: le cellule produttrici di interferone producono più interferone, che innesca una segnalazione IFNAR ancora più forte in altre cellule, che a sua volta porta a una maggiore trascrizione di ISG, che a sua volta aumenta la probabilità di una maggiore produzione di IFN. Questo è il „Ciclo di amplificazione dell'IFN„, caratteristica dell'ARLA post-infettiva. Questo ciclo si auto-perpetua: anche dopo che tutte le borrelia vive sono state uccise, questo percorso continua perché i batteri morti e i loro acidi nucleici vengono ancora fagocitati.

Allo stesso tempo, questo stato di IFN di tipo I porta anche all'attivazione e all'espansione delle cellule T, in particolare Cellule Th1 e successivamente anche Cellule Th17. Le cellule Th17 sono attivate da un meccanismo diverso: hanno bisogno di IL-6 in combinazione con TGF-β. L'IL-6 è prodotta anche da NF-κB, ma anche dai geni stimolati dall'interferone. Esistono quindi diverse vie che portano all'IL-6.

Non appena l'IL-6 è presente in quantità significative, accade qualcosa di interessante: L'IL-6 si lega al suo recettore (IL-6R) insieme ad un co-recettore chiamato gp130 sulla superficie di cellule T, fibroblasti sinoviali e altre cellule. Questo legame recluta JAK1 e JAK2 sul recettore. JAK1 e JAK2 fosforilano quindi la proteina STAT STAT3. Con questa fosforilazione, STAT3 viene attivata ed entra nel nucleo della cellula, dove si lega ai siti di legame del DNA e avvia la trascrizione di IL-17 e del fattore di trascrizione RORγt.

Questo porta a una massiccia espansione delle cellule Th17, che a loro volta producono più IL-17. L'IL-17 è altamente pro-infiammatoria e agisce sui fibroblasti sinoviali (i cosiddetti FLS - fibroblast-like synoviocytes) per produrre una quantità ancora maggiore di IL-6. Si crea così un secondo sistema di feedback: IL-6 → espansione dei Th17 → produzione di IL-17 → più IL-6 dagli FLS → ancora più Th17 → ancora più IL-17. Come nel caso del ciclo di amplificazione dell'IFN, questo si auto-perpetua e conferisce all'ARLA il suo carattere cronico e difficile da controllare.

Come Huaier può interrompere questo processo:

Huaier interferisce con questa via JAK/STAT a un livello più fondamentale rispetto al blocco diretto di JAK1 o JAK2 (in quanto Inibitori di JAK come Upadacitinib fare). Huaier agisce invece attraverso la regolazione trascrizionale mediata da un miRNA.. Specifici microRNA upregolati dai polisaccaridi di Huaier distruggono o degradano l'mRNA delle stesse proteine JAK.

Ciò avviene attraverso un elegante meccanismo di regolazione: quando i polisaccaridi di Huaier si legano alla Dectina-1 e stimolano la cellula con segnali, non solo viene attivata una singola via di segnalazione, ma vengono anche attivati gli enzimi di elaborazione dei miRNA. Questi portano alla biogenesi di diversi miRNA canonici e non canonici. Alcuni di questi miRNA, come ad esempio miR-223, miR-146a E miR-34a, hanno siti di legame nella regione 3′ non tradotta (3′-UTR) da JAK1, JAK2 E STAT3 mRNA.
Quando questi miRNA si ibridano con queste sequenze, etichettano l'mRNA per la degradazione dell'interferenza dell'RNA da parte della Complesso RISC (RNA-Induced Silencing Complex). Il risultato è che l'mRNA viene degradato e queste proteine non vengono più prodotte con la stessa efficienza.

Nel giro di pochi giorni o di una settimana dopo l'esposizione a Huaier, le cellule hanno semplicemente meno JAK1-, JAK2- E Proteina STAT3. Questo è più fondamentale del semplice blocco dell'attività della chinasi. Significa che anche quando il recettore è attivato e cerca di fosforilare la JAK, ci sono meno molecole JAK da fosforilare. Il Risposta alla segnalazione delle citochine JAK-dipendenti è quindi notevolmente ridotto.

Questa riduzione dell'espressione di JAK interrompe il ciclo di amplificazione dell'IFN di tipo I. Anche se i TLR7/8/9 continuano a tentare la produzione di interferone, le cellule che producono IFN-α/β hanno meno JAK1/TYK2, quindi STAT1/STAT2 possono essere fosforilate in modo meno efficiente. Questo porta a una minore attivazione di ISGF3, una minore trascrizione di ISG e quindi meno „stato antivirale“.

Allo stesso tempo, la riduzione di JAK1 e JAK2 interrompe anche il ciclo di feedback di IL-6. Anche se l'IL-6 è presente e si lega all'IL-6R sulle cellule T, ci sono meno JAK1 e JAK2 da fosforilare, quindi STAT3 è meno fosforilata. Con una STAT3 meno attiva, viene prodotta meno RORγt e IL-17, e quindi le cellule Th17 non si espandono in modo così aggressivo. Ciò significa una minore produzione di IL-17, una minore stimolazione di FLS a produrre IL-6, e il ciclo si interrompe.

In termini di laboratorio, questo è un Diminuzione dei livelli di IFN-γ (marcatore dell'attività Th1, che è anche upregolata con l'IFN di tipo I), Diminuzione dei livelli di IL-6 (marcatore del sistema di feedback dell'IL-6) e Diminuzione dei livelli di IL-17 (marcatore dei Th17). Questo avviene più lentamente rispetto alla soppressione di NF-κB (che si verifica nel giro di pochi giorni): ci vogliono circa 2-4 settimane perché gli effetti basati sui miRNA si concretizzino completamente, ma una volta ottenuti sono più duraturi.

Confronto: JAK1i (come upadacitinib) vs Huaier:

UN Inibitore di JAK1 come Upadacitinib (nome commerciale Rinvoq) agisce con un meccanismo completamente diverso da quello di Huaier, anche se entrambi in ultima analisi modulano le vie di segnalazione JAK/STAT. L'upadacitinib è una piccola molecola che può essere direttamente Tasca di legame dell'ATP IL JAK1 chinasi e li blocca fisicamente. Si tratta di una sorta di „inibitore meccanico“.
Quando JAK1 è bloccato, non può più fosforilare l'amminoacido tirosina sulle proteine STAT, indipendentemente da quanto il recettore cerchi di attivare JAK. L'effetto è rapido: una volta che upadacitinib viene assorbito nel flusso sanguigno e raggiunge le cellule, JAK1 viene inibito. Per questo motivo gli inibitori della JAK hanno un'insorgenza rapida, in genere 2-4 settimane per ottenere miglioramenti clinici evidenti.

Tuttavia, questo blocco diretto presenta anche degli svantaggi. Gli inibitori della JAK1 non inibiscono solo la JAK1, ma anche altre chinasi JAK in misura variabile, a seconda della loro selettività. Anche gli inibitori „JAK1-selettivi“ inibiscono debolmente JAK2 e TYK2 in una certa misura. Questo porta a Effetti collaterali, in particolare un aumento del rischio di Herpes zoster (herpes zoster) perché il blocco di JAK3 compromette la proliferazione delle cellule T e quindi il controllo dei virus latenti come Varicella zoster si indebolisce. Complessivamente, il blocco di JAK2 porta a Attivazione del tromboembolismo invece dell'inibizione (in particolare baricitinib, che blocca JAK2 in modo più deciso).

Huaier agisce a un livello completamente diverso. Non blocca direttamente la proteina JAK. Invece ridotto esso la quantità di proteina JAK, che la cellula produce. Ciò avviene attraverso la degradazione mediata da miRNA dell'mRNA di JAK. Il vantaggio è che questo meccanismo è più sottile e forse più fisiologico. Le cellule si limitano a ridurre la quantità di JAK prodotta, invece di bloccare forzatamente la proteina con un farmaco. Lo svantaggio è che questo processo è più lento. Ci vogliono da alcuni giorni a una settimana perché i miRNA siano regolati in quantità sufficiente, e poi ci vogliono altri giorni perché l'mRNA della JAK sia degradato a sufficienza e i livelli della proteina JAK diminuiscano in modo evidente. Questo è il motivo per cui Huaier ha un esordio più lento, probabilmente 4-8 settimane prima di ottenere effetti evidenti sui processi JAK/STAT-dipendenti.

Un'altra differenza importante è la reversibilità. Quando un paziente interrompe l'assunzione di upadacitinib, il blocco di JAK termina entro 24-48 ore, poiché l'emivita di upadacitinib è breve. La JAK1 torna attiva e può fosforilare STAT. Questo è utile se un paziente è affetto da infezioni e ha bisogno di sospendere il farmaco, ma significa anche che è necessaria un'assunzione giornaliera costante. Huaier potrebbe avere un effetto più duraturo perché la regolazione basata sui miRNA dura più a lungo. I miRNA stessi hanno un'emivita più lunga rispetto alle piccole molecole e il recupero della proteina JAK richiede più tempo quando l'esposizione a Huaier si interrompe.

Una differenza ancora più sottile risiede nella specificità. Upadacitinib è selettivo per JAK1, il che significa che blocca fortemente JAK1, blocca debolmente JAK2 e blocca appena JAK3. Questo è in effetti l'obiettivo della selettività di JAK1, ovvero evitare di bloccare JAK3 per preservare meglio le funzioni delle cellule T.
Huaier probabilmente riduce JAK1, JAK2 ed eventualmente TYK2 in modo più o meno proporzionale, a seconda dei miRNA upregolati. Ciò potrebbe significare che Huaier ha un soppressione più ampia di JAK il che potrebbe essere positivo per cose come la segnalazione dell'IFN di tipo I (che ha bisogno di TYK2), ma porta anche potenzialmente a maggiori effetti di JAK2 (rischio di tromboembolismo in teoria).

Attivazione PI3K/AKT (ripristino mitocondriale + supporto Treg)

Un terzo problema importante dell'ARLA non è solo la produzione persistente di citochine pro-infiammatorie, ma anche la rottura dei sistemi che normalmente limitano l'infiammazione. Il sistema più importante che controlla l'infiammazione è la popolazione di cellule T regolatorie (Tregs), in particolare CD4+CD25+Foxp3+ Tregs.

Nelle persone sane, le Tregs sono parte integrante del sistema immunitario e agiscono attraverso la produzione di citochine antinfiammatorie come IL-10 E TGF-β, così come attraverso il contatto diretto cellula-cellula, al fine di indurre le cellule T pro-infiammatorie (Cellule T effettrici) da sopprimere.
Le Tregs sono metabolicamente molto attive e si affidano alla fosforilazione ossidativa nella loro Mitocondri Ciò significa che hanno bisogno di mitocondri funzionanti e di un costante rifornimento di ATP. Hanno inoltre bisogno della capacità di sintetizzare le proteine, in particolare per produrre la Trascrizione regolatoria La proteina Foxp3 e le citochine soppressive IL-10 e TGF-β.

Nei pazienti ARLA sono andate storte diverse cose. In primo luogo, a causa della stimolazione continua di TLR2 e TLR7/8, la Mitocondri cronicamente stressati. La produzione continua di ROS (specie reattive dell'ossigeno) da parte delle cellule infiammatorie attivate ossida la membrana mitocondriale interna e danneggia i complessi della catena di trasporto degli elettroni. Il DNA mitocondriale può essere ossidato, portando a una trascrizione difettosa. I mitocondri non sono in grado di produrre abbastanza ATP per rifornire tutte le cellule in uno stato infiammatorio cronico.

In secondo luogo, attraverso la cronico Situazione di stress ER (perché le cellule infiammatorie producono costantemente grandi quantità di citochine e la Capacità di ripiegamento delle proteine del reticolo endoplasmatico è sopraffatto), il Capacità di sintesi proteica delle cellule si riduce globalmente.
I ribosomi sono lo strumento di produzione delle proteine e quando l'ER è sotto stress, anche i ribosomi sono sotto stress. Di conseguenza, proteine importanti come Foxp3, IL-10 e TGF-β non possono essere prodotte in modo ottimale.

In terzo luogo, attraverso tutti questi problemi metabolici sono Tregs semplice disfunzionale. Anche se le Treg possono ancora essere rilevate (spesso sono addirittura aumentate di numero), la loro capacità di avere un effetto soppressivo è notevolmente ridotta. Non sono in grado di produrre una quantità sufficiente di IL-10. Le Tregs non sono quindi in grado di sopprimere adeguatamente le cellule Th17 e Th1. Con una minore quantità di IL-10 nell'ambiente, il „freno“ antinfiammatorio del sistema immunitario non può avere luogo e il sistema Th17 e Th1 non è in grado di sopprimere adeguatamente le cellule Th17 e Th1. L„“accelerazione" pro-infiammatoria rimane attivata.

Come Huaier attiva/ripristina questo processo:

Huaier affronta questo problema con il metodo Percorso di segnalazione PI3K/AKT su. Quando i polisaccaridi Huaier si legano al recettore Dectin-1, non solo attivano le vie NF-κB e dell'interferone, ma anche la PI3K (fosfoinositide 3-chinasi). La PI3K catalizza la fosforilazione del fosfatidilinositolo-(4,5)-bisfosfato (PIP2) a fosfatidilinositolo-(3,4,5)-trisfosfato (PIP3). Il PIP3 è un „secondo messaggero“, una molecola di segnalazione intracellulare che attira altre proteine.

La proteina che viene attratta dal PIP3 è ATTO (chiamata anche proteina chinasi B). L'AKT è prodotta dalla proteina chinasi 1 dipendente dal 3-fosfoinositide (PDK1) viene fosforilata e attivata. Una volta attivata, AKT è un „regolatore principale“ di molti processi cellulari. Nel contesto di ARLA, due funzioni di AKT sono particolarmente importanti:

In primo luogo, AKT attiva mTOR (mechanistic Target Of Rapamycin), un grande complesso proteico che controlla la traduzione dell'mRNA e la biogenesi dei ribosomi.
Quando AKT attiva mTOR, accadono due cose: (1) mTOR fosforila S6K (ribosomal S6 kinase), che fosforila le proteine S6 nei ribosomi, determinando un aumento dell'efficienza di traduzione. (2) mTOR fosforila inoltre 4E-BP1 (4E-Binding Protein 1), che permette di legare la 4E-BP1 alla eIF4E e quindi aumenta la traduzione degli mRNA dipendenti da eIF4E.
Il risultato netto è che la cellula può produrre più proteine in meno tempo. Per Tregs questo significa che ora possono possono produrre in modo ottimale IL-10 e Foxp3, le proteine di cui hanno bisogno, avere un effetto soppressivo.

In secondo luogo, AKT attiva la biogenesi di nuovi mitocondri. Ciò è in parte dovuto all'attivazione del gene PGC1α da parte di AKT.
PGC1α è un cosiddetto „regolatore principale“ della biogenesi mitocondriale. È un co-attivatore che lavora insieme a diversi fattori di trascrizione per attivare i geni che codificano per le proteine mitocondriali.
Con la funzione attiva PGC1α nelle cellule vengono creati nuovi mitocondri. Nell'arco di diverse settimane, ciò significa che le Treg possono rinnovare le loro popolazioni mitocondriali, i mitocondri vecchi e danneggiati vengono sostituiti da quelli nuovi e funzionali, e la la capacità delle Tregs di produrre ATP viene ripristinata.

Con una migliore funzione mitocondriale e una migliore sintesi proteica, le Treg riacquistano la capacità di lavorare efficacemente. Possono produrre nuovamente quantità significative di IL-10. Con la presenza di IL-10 nel liquido sinoviale, le cellule Th17 possono essere soppresse, le cellule Th1 possono essere inibite e l'autoimmunità cronica può essere risolta.

Si tratta di un processo lento, la biogenesi di nuovi mitocondri richiede settimane, ma sostenibile. Mentre la soppressione di NF-κB da parte di Huaier ha un effetto rapido (giorni) e la modulazione di JAK/STAT ha un effetto a medio termine (settimane), l'effetto di JAK/STAT è molto più lento. Attivazione di PI3K/AKT un intervento lungo, che non cambierà la situazione di fondo. ripristina le condizioni metaboliche per la tolleranza immunitaria.

Effetti specifici con ARLA:

In un paziente con ARLA allo stato basale prima della terapia Huaier, sono presenti diverse caratteristiche patologiche. In primo luogo, i mitocondri delle cellule sinoviali, dei macrofagi e delle cellule T sono cronicamente attaccati. La catena di trasporto degli elettroni non funziona in modo ottimale e la sintesi di ATP è ridotta. Ciò può essere dimostrato da test metabolici quali Analisi dei cavallucci marini (che misurano i tassi reali di produzione di ATP). I pazienti con ARLA presentavano tassi di OXPHOS inferiori rispetto ai soggetti di controllo.

In secondo luogo, le cellule T regolatorie (Tregs) sono numerose. Possono essere identificate mediante Citometria a flusso osservando i marcatori CD4+CD25+Foxp3+. I pazienti affetti da ARLA presentano spesso un numero assoluto di Tregs maggiore, a volte persino superiore a quello degli individui sani. Ci si aspetterebbe che un maggior numero di Tregs porti a una migliore soppressione, ma è vero il contrario perché queste Tregs sono disfunzionali. Producono meno IL-10 per cellula, la loro attività soppressiva è bassa e quindi non possono controllare efficacemente le cellule T autoreattive.

In terzo luogo, il rapporto IL-10/IFN-γ è altamente squilibrato. Nelle persone sane, l'IL-10 è in genere almeno pari all'IFN-γ, se non superiore. Nei pazienti con ARLA, l'IFN-γ è molto elevato (centinaia di volte più alto nel liquido sinoviale rispetto alle persone sane) e l'IL-10 è basso. Questo squilibrio è probabilmente uno dei migliori marcatori biologici della gravità dell'ARLA.

In quarto luogo, i titoli di autoanticorpi sono elevati. Questi possono essere Anticorpi anti-OspA (contro l'antigene della Borrelia, ma la reazione persiste), anticorpi contro le proteine della cartilagine dell'organismo, come ad esempio Collagene di tipo II E Aggrecan, a volte anche il Fattore reumatoide E Anticorpi anti-CCP.

Dopo aver iniziato la terapia Huaier con 20 g/giorno e per diverse settimane o mesi, si notano i seguenti cambiamenti:

IL la respirazione mitocondriale si normalizza. Questo può essere misurato con l'analisi del cavalluccio marino. Il Respirazione basale e il tasso di produzione di ATP aumentano fino a raggiungere valori normali.. Questo risultato è misurabile e riproducibile. Il meccanismo è la biogenesi mitocondriale mediata da PI3K/AKT attraverso l'induzione di PGC1α, come descritto sopra.

IL Le Treg diventano funzionali. Si tratta di un fenomeno più sottile da misurare, ma ci sono diverse vie: la produzione di IL-10 per Treg aumenta (può essere misurata mediante colorazione intracellulare delle citochine e citometria a flusso). L'espressione di Foxp3 aumenta (più proteina Foxp3 per cellula). La funzione soppressiva in vitro può essere misurata con saggi di soppressione. Quando le Treg dei pazienti ARLA sono co-coltivate con cellule T autoreattive, le Treg sopprimono meglio la proliferazione delle cellule T dopo la terapia Huaier.

IL Il rapporto IL-10/IFN-γ si normalizza drasticamente. Il livello di IFN-γ spesso diminuisce di 50-70% e il livello di IL-10 aumenta di 100-200%. Questo porta a un rapporto che sembra di nuovo normale, non più un rapporto patologico di 1:100, ma più vicino a 1:1 o addirittura a una predominanza di IL-10.

IL Diminuzione dei titoli di autoanticorpi. Questo processo richiede più tempo, spesso 8-12 settimane, ma i titoli diminuiscono in modo costante. Gli anticorpi anti-OspA diminuiscono per primi, mentre gli anticorpi contro le proteine cartilaginee dell'organismo diminuiscono successivamente. Questo è un segno che la risposta delle cellule B sta diminuendo a causa della normalizzazione del controllo delle cellule T (le Treg inibiscono le risposte delle cellule B).

IL Il versamento articolare è ridotto. È il segno più visibile e può essere misurato mediante esame clinico, misurazione circonferenziale o ecografia. Con una maggiore quantità di IL-10 e una minore quantità di TNF-α/IL-6, la chemiotassi dei leucociti nell'articolazione si riduce e il versamento esistente viene riassorbito. Un versamento di 200-300 mL può ridursi a 50-100 mL o scomparire completamente.

IL i sintomi clinici migliorano di conseguenzaIl dolore diminuisce, la mobilità aumenta e i pazienti possono utilizzare nuovamente le loro articolazioni. La qualità della vita migliora notevolmente. Molti pazienti ARLA raccontano di poter svolgere per la prima volta dopo anni le normali attività quotidiane (salire le scale, andare a fare la spesa, fare sport).

Omeostasi ribosomiale (scoperta principale di Tanaka)

Il quarto punto di intervento è sottile ma potenzialmente critico, basato sugli studi di Tanaka sulla disfunzione ribosomiale. Ecco l'ipotesi: nell'ARLA, la segnalazione cronica e persistente di TLR2 e TLR7/8 porta a uno stress cronico dell'ER. Il reticolo endoplasmatico (ER) deve costantemente ripiegare e rilasciare grandi quantità di nuove citochine e chemochine, per cui i suoi sistemi di proteostatasi sono costantemente sovraccaricati.

Quando l'ER è sottoposto a stress cronico, la cellula reagisce con la cosiddetta „risposta alle proteine dispiegate“ (UPR). L'UPR è un meccanismo di sopravvivenza, ma se viene attivato cronicamente può diventare problematico.
Una parte dell'UPR è la fosforilazione di eIF2α (fattore di iniziazione eucariotica 2 alfa) da parte di HRI (Heme-Regulated Inhibitor Kinase) o altre chinasi. Quando eIF2α viene fosforilato, il tasso globale di sintesi proteica si riduce. Questo è un fenomeno adattativo, perché la cellula non dovrebbe ripiegare ancora più proteine se l'ER è già sovraccarico.

Quando il Tasso di sintesi proteica è complessivamente ridotta, anche le proteine che normalmente devono essere prodotte in modo continuo per mantenere la tolleranza immunitaria non sono prodotte in modo ottimale. Queste includono IL-10, TGF-β e Foxp3. Si tratta di proteine relativamente grandi e strutturalmente complesse che richiedono una particolare qualità ribosomiale per essere ripiegate in modo ottimale.

Inoltre, i ribosomi stessi possono essere danneggiati in caso di stress da ER. Le grandi subunità ribosomiali (60S) e le piccole subunità ribosomiali (40S) hanno una struttura e una composizione complessa.
Quando l'ER è stressato e la cellula produce troppe proteine mal ripiegate, queste ultime possono interagire con le proteine ribosomiali e danneggiarle, il che a sua volta porta a strutture anomale dell'RNA ribosomiale, come descritto da Tanaka nel suo studio sulla vaccinazione con mRNA.

Se i ribosomi sono danneggiati a livello strutturale, possono ancora funzionare, ma non in modo ottimale. Ciò potrebbe comportare

• Errori di traduzione
• sintesi proteica inefficiente
• proteine difettose, in particolare proteine strutturalmente complesse come l'IL-10

Questo fa sì che il problema si auto-perpetui: ribosomi scarsi → scarsa sintesi di IL-10 → meno IL-10 nell'ambiente → meno tolleranza immunitaria → più infiammazione.

Come Huaier risolve questo processo:

Huaier si occupa dell'omeostasi ribosomiale attraverso la regolazione mediata da miRNA. Tanaka ha descritto che Huaier attraverso l'upregolazione di specifici miRNA la composizione e struttura dell'RNA ribosomiale normalizzata. Questo funziona attraverso i seguenti meccanismi:

In primo luogo, Huaier induce miRNA specifici che inibiscono l'espressione di proteine implicate nella disfunzione dei ribosomi. Ad esempio, i miRNA possono ridurre l'espressione di proteine che accumulano proteine mal ripiegate nei ribosomi.

In secondo luogo, Huaier attiva l'autofagia e il proteasoma, per degradare le proteine ribosomiali danneggiate e i ribosomi vecchi. Ciò avviene in parte grazie alla regolazione dei geni dell'autofagia da parte dei miRNA. Con l'attivazione dell'autofagia, i ribosomi vecchi e danneggiati vengono rimossi dalle cellule.

In terzo luogo, l'attivazione della PI3K/AKT da parte di Huaier (di cui abbiamo parlato nell'ultimo punto) Attiva mTOR, che non solo stimola la traduzione, ma anche la biogenesi di nuovi ribosomi. Ciò significa che, mentre i vecchi ribosomi vengono rimossi dall'autofagia, nuovi ribosomi funzionali attraverso la sintesi di rRNA e l'espressione di proteine ribosomiali dipendenti da mTOR essere prodotto.

Il risultato dopo alcune settimane è un Normalizzazione della popolazione dei ribosomi. Le cellule hanno ora ribosomi funzionali con la struttura corretta. Ciò significa che IL-10, TGF-β e Foxp3 possono essere nuovamente sintetizzati in modo ottimale. Il Proteine, che vengono prodotti sono Strutturalmente corretto e funzionalmente efficace.

Questo è l'intervento più delicato e probabilmente più lento di Huaier. Ci vogliono 4-8 settimane o più per ripristinare completamente la qualità ribosomiale. Questo è fondamentale perché ripristina la capacità delle cellule di produrre le proteine necessarie per la tolleranza immunitaria.

Confronto meccanicistico tra Huaier e i biologici

Aspetto	TNFi	IL-6i	JAK1i	HUAIER
NF-κB bloccato	Indiretto (↓TNF)	Indiretto (↓IL-6)	Indiretto (↓JAK1)	Diretto (soppressione di NF-κB)
JAK/STAT bloccato	No	Parziale (via IL-6)	SÌ (molto forte)	JA (tramite miRNA, più debole)
PI3K/AKT attivato	No	No	No	SÌ (FORTE!)
Qualità ribosomiale	No	No	No	JA (regolazione dei miRNA)
Supporto delle Treg	Debole	Debole	Debole (JAK3 non bloccato)	STARK (tramite PI3K/AKT + ribosomi)
Aumento dell'IL-10	Minimo	Minimo	Basso	STARK (tramite ribosomi + supporto Treg)
Insorgenza	4-8 Wo	4-12 Wo	2-4 Wo	4-8 Wo (stima)
Rischio di infezione	Aumento	Moderato	Moderato	BASSO (nessuna immunosoppressione!)

Raccomandazioni di dosaggio per l'ARLA in fase avanzata

ARLA in fase avanzata con infestazione multiorgano corrisponde per gravità e carico sistemico ai casi più gravi di cancro:

• Infiammazione cronica multiorgano
• Componente autoimmune
• Molteplici anelli di feedback che si auto-perpetuano
• Disfunzione mitocondriale
• Danno ribosomiale

Proposta di dosaggio ARLA

Raccomandazione: 50-60 g/giorno
Suddiviso in 3 ricevute, ciascuna a distanza di 8 ore
Come per tutti i preparati, la concentrazione dei principi attivi è essenziale per ottenere l'effetto desiderato. Poiché i principi attivi vengono scomposti più o meno rapidamente dall'organismo nel corso del tempo, è essenziale rispettare con precisione l'intervallo di tempo tra una dose e l'altra per mantenere un livello costante di principi attivi nel corso della giornata!

Perché 50-60 g/d invece di 40 g/d, ad esempio:

1. GravitàIl coinvolgimento multiorgano corrisponde allo stadio IV del tumore nello studio Tanaka.
2. Molteplici meccanismi d'azioneTutti e 4 i meccanismi devono essere affrontati contemporaneamente
3. Dipendenza dalla doseTanaka mostra una chiara dipendenza dalla dose senza tossicità
4. Fattore tempoDosi più elevate potrebbero consentire un'insorgenza più rapida.

Regime di dosaggio (suggerimento):

• Fase 1 (settimane 1-4)
  60g/giorno (suddivisi in 3x20g)
  Focus: soppressione di NF-κB, inizio della modulazione JAK/STAT
  Costi / mese (circa) 568,- Euro
• Fase 2 (settimane 5-12)
  50g/giorno (3×16-17g)
  Focus: effetti JAK/STAT completamente consolidati, attivazione PI3K/AKT
  Costi / mese (circa) 473,- Euro
• Fase 3 (mesi 4-6)
  40g/giorno (3x13g)
  Conservazione, restauro ribosomiale
  Costi / mese (circa) 379,- Euro
• Conservazione a lungo termine
  20-30g/giorno (3x 7 ... 3x 10g)
  Costi / mese (circa) 189 ... 284,- Euro

Altri articoli rilevanti sul campo di applicazione del fungo Huaier

• Nozioni di base e terapia del cancro -> https://csiag.de/huaier-pilz-in-der-krebstherapie/
• Malattie croniche -> https://csiag.de/huaier-pilz-bei-chronischen-erkrankungen/