Anticorps monoclonaux en thérapie

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Les anticorps monoclonaux (MAK) ont été produits pour la première fois en utilisant la technique dite des hybridomes par G. Köhler et C. Milstein et publiés dans la revue Nature en 1975. publié.

Ils sont toujours dirigés contre un épitope (structure contre laquelle se forment des anticorps ou des récepteurs de lymphocytes T dans le cadre d'une réponse immunitaire adaptative, ou structures moléculaires, sections moléculaires d'un antigène pouvant déclencher une réponse immunitaire acquise). Ou encore : des anticorps formés par des cellules immunitaires identiques qui sont dirigés contre une substance spécifique, l'identifient et s'y lient.

Fabrication

Ils sont fabriqués à partir d’une cellule B (lymphocyte B ; b dérivé de Bourse tissulaire, un organe aviaire dans lequel les lymphocytes B ont été décrits pour la première fois). Ce sont les seules cellules du corps capables de produire des plasmocytes sécrétant des anticorps. Cela en fait, avec les lymphocytes T, un élément crucial du système immunitaire adaptatif.

Le premier anticorps utilisé à des fins thérapeutiques pour prévenir les réactions de rejet après une greffe de rein, de cœur et de foie date de 1986. Muromonab-CD3 (Lun -Y monoclonal, loin -> anti-corps). Il se lie spécifiquement à l'antigène de surface CD3 des lymphocytes T et interrompt ainsi la réponse immunitaire (réaction de rejet).

nomenclature

La nomenclature des noms de médicaments, par l'OMS en 1950 dans le cadre du système des dénominations communes internationales (Dénomination commune internationale – INN) et publié en 1953. La racine du mot –mab représente monoclonal unnti body et a été proposé pour la première fois en 1990 et le système actuel a ensuite été développé entre 1991 et 1993. Fin 2008, l'OMS a révisé la nomenclature qui, depuis 2009, inclut également la zone d'action et l'organisme d'origine de l'anticorps.

La séquence de syllabes est définie comme suit : Préfixe + Zone d'effet + Organisme d'origine + Racine du mot

Par exemple, il est dérivé du nom du produit Tézépelumab à partir des parties de mots –je, –toi et -mab du fait qu'il s'agit d'un médicament ayant une gamme d'effets jesystème immunitaire, htoiun comme lieu d'origine de l'anticorps et Lunoclonal unnti bcorps agit. Tézepe représente le préfixe librement sélectionnable du nom commercial.

Mode d'action

Le mode d’action de tous les MAK ne diffère que par l’épitope contre lequel il est dirigé. Comment Muromonab-CD3 la réaction de rejet de greffe réduite, donc neutralisée Tézépelumab comme anticorps de type IgG2 (immunoglobuline G2) la cytokine (les cytokines sont un groupe inhomogène de peptides ou de protéines régulateurs qui sont responsables de la transmission du signal intercellulaire et contrôlent leur prolifération (croissance) et leur différenciation. Elles sont produites, entre autres, par les macrophages , lymphocytes B, lymphocytes T, cellules tueuses naturelles (NK) et fibroblastes.) TSLP (Thymique Stromal LymphoP.oiétine).

La TSLP se forme dans les épithéliums cutanés et muqueux (cellules de couches tissulaires de structure et de fonction similaires), y compris dans l'épithélium pulmonaire.

Le déficit en IgG2 entraîne de fréquentes infections par des bactéries encapsulées des voies respiratoires supérieures et profondes, ainsi que des maladies auto-immunes et une thrombocytopénie. Des syndromes de déficit combiné en IgG2/IgG4 ont été observés chez les enfants. La cause du déficit en IgG2 (norme : concentration sérique 14 - 20 %, 115 - 570 mg/dl) peut être une synthèse altérée de l'IFNγ. L'IFNγ est antiviral, antitumoral et immunostimulant.

L'asthme est causé par des facteurs déclencheurs allergiques et non allergiques qui déclenchent la production de TSLP. La TSLP sert à déclencher une réaction immunitaire en libérant des cellules présentatrices d’antigène, qui conduisent ensuite à des réactions inflammatoires.

Tézépelumab intervient à un stade précoce du processus inflammatoire en neutralisant la TSLP et en augmentant la concentration de granulocytes éosinophiles et de FeNO (oxyde d'azote exhalé fractionné (NO) ; biomarqueur pour le diagnostic et le suivi de l'asthme bronchique), ainsi que d'IL-5, IL- 13 définitivement réduit pendant deux semaines. La réduction des IG-E sériques s'est produite plus lentement. Après quatre semaines, le nombre d’éosinophiles sous-muqueux a été réduit de 89%, indépendamment des biomarqueurs inflammatoires.

Pharmacocinétique

Tézépelumab a une biodisponibilité d'environ 77% quel que soit le site d'injection, un volume de distribution centrale de 3,9, périphérique de 2,2 litres pour une personne pesant 70 kg* et une demi-vie d'élimination de 26 jours. Le métabolisme se produit via des enzymes protéolytiques et non des enzymes hépatiques.
La concentration sérique maximale est atteinte après 3 à 10 jours.
La clairance se produit à 0,17 litre/jour*.

dosage

Tézépelumab est administré par voie sous-cutanée (haut du bras, abdomen ou cuisse) à raison de 210 mg toutes les quatre semaines pendant un an. Un contrôle de fin de cycle décide si le traitement doit être poursuivi.

Pendant la thérapie avec Tézépelumab Si nécessaire, la corticothérapie en cours est poursuivie ou réduite de manière contrôlée. L'arrêt brutal est contre-indiqué.

Effets secondaires

(fréquent (≥1/100, <1/10)

Réactions d'hypersensibilité (survenant quelques heures à quelques jours après l'injection) :

• Anaphylaxie (arrêt du traitement)
• Arthralgie (douleurs articulaires, 3,8 %)
• Pharyngite (inflammation de la gorge, 4.1 %)
  Pharyngite, pharyngite bactérienne, pharyngite streptococcique et pharyngite virale
• éruption cutanée
  (éruption cutanée, éruption érythémateuse, éruption maculopapuleuse, éruption maculaire)
• Gêne au site d'administration

source

Études

Tézépelumab était dans l'étude CHEMIN (04/02/2014, mise à jour 04/12/2018) et NAVIGATEUR (20 novembre 2017, mise à jour le 26 novembre 2021) randomisés, en double aveugle, contrôlés par placebo en groupes parallèles.

PATHWAY était une étude d'exacerbation de 52 semaines qui a recruté 550 patients (âgés de 18 ans et plus) souffrant d'asthme sévère et non contrôlé qui ont reçu un traitement par tezepelumab 70 mg sous-cutané toutes les 4 semaines, tezepelumab 210 mg sous-cutané toutes les 4 semaines, tezepelumab 280 mg sous-cutané toutes les 2 semaines ou un placebo. Les patients devaient avoir eu au moins 2 exacerbations de l'asthme nécessitant un traitement par corticostéroïdes oraux ou systémiques ou une exacerbation de l'asthme ayant entraîné une hospitalisation au cours des 12 mois précédents.*

NAVIGATOR était une étude d'exacerbation d'une durée de 52 semaines impliquant un total de 1 061 patients.
(adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus) souffrant d'asthme sévère non contrôlé inclus
et qui ont reçu un traitement par tezepelumab 210 mg par voie sous-cutanée toutes les 4 semaines ou un placebo. Le
Les patients devaient avoir eu au moins 2 exacerbations d'asthme au cours des 12 mois précédents
ont nécessité ou entraîné un traitement par corticostéroïdes oraux ou systémiques
conduit à une hospitalisation.*

Dans les études (phase 3) PATHWAY et NAVIGATOR, les patients devaient avoir un score ACQ6 (Asthma Control Questionnaire-6) d'au moins 1,5 au moment du dépistage et une fonction pulmonaire réduite (capacité estimée d'une seconde [VEMS] avant la bronchodilatation) au moment du dépistage. valeur initiale inférieure à 80 % chez les adultes et inférieure à 90 % chez les adolescents). Les patients devaient avoir été régulièrement traités par des doses moyennes ou élevées de corticostéroïdes inhalés (CSI) et avoir reçu au moins un autre médicament pour contrôler l'asthme, avec ou sans corticostéroïdes oraux (OCS). Une dose élevée de CSI a été définie comme étant supérieure à 500 mcg de propionate de fluticasone ou équivalent par jour. Une dose médiane de CSI a été définie comme étant > 250 à 500 mcg de propionate de fluticasone ou équivalent par jour dans PATHWAY et 500 mcg de propionate de fluticasone ou équivalent par jour dans NAVIGATOR. Les patients ont poursuivi leur traitement de fond contre l’asthme tout au long de la période d’étude.*

*source

Deux études supplémentaires de phase 3 SOURCE (NCT03406078 – 23 janvier 2018, mise à jour le 9 décembre 2021 et DESTINATION (ID NCT03706079 – 15 octobre 2018, mise à jour le 6 juin 2023), ainsi qu'une étude de phase 2 CASCADE (NCT03688074 – 28 septembre 2018, mise à jour le 21 février 2022) sont actuellement en cours d’exécution.