Monoklonale antilichamen in therapie

Leestijd 4 minuten

Monoklonale antilichamen (MAK) werden voor het eerst geproduceerd met behulp van de hybridoma-techniek door G. Köhler en C. Milstein en gepubliceerd in het tijdschrift Nature in 1975. gepubliceerd.

Ze zijn altijd gericht tegen een epitoop (structuur waartegen antilichamen of T-celreceptoren worden gevormd in de loop van een adaptieve immuunrespons, of moleculaire structuren, moleculaire delen van een antigeen die een verworven immuunrespons kunnen uitlokken). Of: antilichamen gevormd door identieke immuuncellen die gericht zijn tegen een specifieke stof, deze identificeren en zich eraan binden.

Vervaardiging

Ze worden geproduceerd door een B-cel (B-lymfocyt; B afgeleid van Bursa fabriciieen vogelorgaan waarin B-lymfocyten voor het eerst werden beschreven). Het zijn de enige cellen in het lichaam die plasmacellen kunnen vormen die antilichamen afscheiden. Samen met T-lymfocyten zijn ze daarom een belangrijk onderdeel van het adaptieve immuunsysteem.

Het eerste antilichaam dat therapeutisch werd gebruikt om afstotingsreacties na nier-, hart- en levertransplantaties te voorkomen, was in 1986. Muromonab-CD3 (mon -Y monoklonaal, van -> antilichaam). Het bindt specifiek aan het CD3-oppervlakteantigeen van T-lymfocyten en onderbreekt zo de immuunrespons (afstotingsreactie).

nomenclatuur

De nomenclatuur van preparaatnamen, ontwikkeld door de WHO in 1950 als onderdeel van het systeem van internationale merknamen (Internationale algemene benaming - INN) en gepubliceerd in 1953. Het stamwoord -mab staat voor Monoclonaal anti body en werd voor het eerst voorgesteld in 1990 en het huidige systeem werd vervolgens ontwikkeld tussen 1991 en 1993. Eind 2008 heeft de WHO de nomenclatuur herzien, waarbij sinds 2009 ook het werkingsgebied van het antilichaam en het organisme van oorsprong zijn opgenomen.

De volgorde van lettergrepen is als volgt gedefinieerd: Voorvoegsel + actiegebied + organisme van oorsprong + woordstam

Bijvoorbeeld de naam van het preparaat Tezepelumab van het woord componenten -l, –u en -mab dat het een geneesmiddel is met een werkingsspectrum Immunsysteem, huals de plaats van oorsprong van het antilichaam en monoclonaal anti bdy is erbij betrokken. Tezepe staat voor het vrij te kiezen voorvoegsel van de handelsnaam.

Wijze van actie

Het enige verschil in het werkingsmechanisme van alle MAK's is de epitoop waartegen het gericht is. Hoe Muromonab-CD3 verminderde de afstotingsreactie van het transplantaat en neutraliseerde zo Tezepelumab als antilichaam van het type IgG2 (immunoglobuline G2) het cytokine (cytokinen zijn een inhomogene groep regulerende peptiden of eiwitten die verantwoordelijk zijn voor intercellulaire signalering en proliferatie (groei) en differentiatie regelen. Ze worden geproduceerd door onder andere macrofagen, B-lymfocyten, T-lymfocyten, natural killer cellen (NK's) en fibroblasten). TSLP (Thymisch Stromal LymphoPoietine).

TSLP wordt gevormd in huid- en mucosale epithelia (cellen van weefsellagen met een vergelijkbare structuur en functie), waaronder het longepitheel.

IgG2-deficiëntie leidt tot frequente infecties met ingekapselde bacteriën van de bovenste en diepe luchtwegen, evenals auto-immuunziekten en trombocytopenie. Gecombineerde IgG2/IgG4-deficiëntiesyndromen zijn waargenomen bij kinderen. IgG2-deficiëntie (norm: serumconcentratie 14 - 20 %, 115 - 570 mg/dl) kan worden veroorzaakt door een verminderde IFNγ-synthese. IFNγ is antiviraal, antitumoraal en immunostimulerend.

Astma wordt veroorzaakt door allergische en niet-allergische uitlokkende factoren die de productie van TSLP in gang zetten. TSLP zet dus een immuunreactie in gang door antigenpresenterende cellen vrij te maken, die vervolgens leiden tot ontstekingsreacties.

Tezepelumab grijpt in een vroeg stadium in op het ontstekingsproces door TSLP te neutraliseren en de concentratie eosinofiele granulocyten en FeNO (gefractioneerd uitgeademd stikstofmonoxide (NO); biomarker voor de diagnose en bewaking van bronchiale astma), evenals IL-5 en IL-13 binnen twee weken blijvend te verlagen. De afname van serum IG-E was langzamer. Na vier weken was het aantal eosinofielen in de submucosa verminderd met 89%, onafhankelijk van de ontstekingsbiomarkers.

Farmacokinetiek

Tezepelumab heeft een biologische beschikbaarheid van ongeveer 77% onafhankelijk van de plaats van injectie, een centraal verdelingsvolume van 3,9 liter en een perifeer verdelingsvolume van 2,2 liter voor een persoon van 70 kg*, en een eliminatiehalfwaardetijd van 26 dagen. Het wordt gemetaboliseerd door proteolytische enzymen, niet door leverenzymen.
De maximale serumconcentratie wordt na 3 - 10 dagen bereikt.
De klaring is 0,17 liter/dag*.

Dosering

Tezepelumab wordt subcutaan toegediend (bovenarm, buik of dij) met 210 mg om de vier weken gedurende een jaar. Een controle aan het einde van de cyclus beslist of de therapie moet worden voortgezet.

Tijdens therapie met Tezepelumab elke lopende corticosteroïdentherapie wordt op een gecontroleerde manier voortgezet of verminderd. Abrupt stoppen is gecontra-indiceerd.

Bijwerkingen

(frequent (≥1/100, <1/10)

Overgevoeligheidsreacties (optreden binnen enkele uren tot enkele dagen na injectie):

• Anafylaxie (stopzetten van de behandeling)
• Artralgie (gewrichtspijn, 3,8 %)
• Faryngitis (keelontsteking, 4.1 %)
  Faryngitis, bacteriële faryngitis, streptokokkenfaryngitis en virale faryngitis
• Exantheem
  (huiduitslag, erythemateuze huiduitslag, maculopapuleuze huiduitslag, maculaire huiduitslag)
• Klachten op de plaats van toediening

bron

Studies

Tezepelumab werd geanalyseerd in de studie PATHWAY (04/02/2014, update 04/12/2018) en NAVIGATOR (20.11.2017, update 26.11.2021) gerandomiseerd, dubbelblind, placebogecontroleerd in parallelle groepen.

PATHWAY was een exacerbatiestudie van 52 weken waaraan 550 patiënten (van 18 jaar en ouder) met ernstig, ongecontroleerd astma deelnamen die werden behandeld met tezepelumab 70 mg subcutaan Q4W, tezepelumab 210 mg subcutaan Q4W, tezepelumab 280 mg subcutaan Q2W of placebo. Patiënten moesten in de voorgaande 12 maanden ten minste 2 astma-exacerbaties hebben gehad waarvoor behandeling met orale of systemische corticosteroïden nodig was of een astma-exacerbatie die leidde tot ziekenhuisopname*.

NAVIGATOR was een exacerbatiestudie van 52 weken waaraan in totaal 1061 patiënten deelnamen.
(volwassenen en adolescenten van 12 jaar en ouder) met ernstige, ongecontroleerde astma opgenomen
en die behandeld werden met tezepelumab 210 mg subcutaan Q4W of placebo. De
Patiënten moesten minstens 2 astma-exacerbaties hebben gehad in de afgelopen 12 maanden
behandeling met orale of systemische corticosteroïden nodig waren of hebben geleid tot een
ziekenhuisopname.*

In zowel de PATHWAY als de NAVIGATOR (Fase 3-studies) moesten de patiënten bij de screening een ACQ6-score (Asthma Control Questionnaire-6) hebben van ten minste 1,5 en bij aanvang een verminderde longfunctie (voorspelde één-seconde-capaciteit [FEV1] vóór bronchusverwijding lager dan 80 % bij volwassenen en lager dan 90 % bij adolescenten). Patiënten moesten regelmatig zijn behandeld met inhalatiecorticosteroïden (ICS) in middelhoge of hoge dosering en moesten ten minste één ander medicijn tegen astma hebben gekregen, met of zonder orale corticosteroïden (OCS). Een hoge ICS-dosis werd gedefinieerd als > 500 µg fluticasonpropionaat of gelijkwaardig per dag. Een gemiddelde ICS-dosis werd gedefinieerd als > 250 tot 500 µg fluticasonpropionaat of gelijkwaardig per dag in PATHWAY en 500 µg fluticasonpropionaat of gelijkwaardig per dag in NAVIGATOR. Patiënten zetten hun astmatherapie op de achtergrond voort tijdens de duur van het onderzoek*.

*bron

Nog twee fase 3-studies BRON (NCT03406078 - 23.01.2018, update 09.12.2021 en BESTEMMING (ID NCT03706079 - 15.10.2018, update 06.06.2023), evenals een fase 2-studie CASCADE (NCT03688074 - 28/09/2018, update 21/02/2022) lopen momenteel.