Linfoma: opciones terapéuticas

Tiempo de leer 78 minutos

Actualizado – 5 de abril de 2026

Existen docenas de tipos de linfoma. No todos los tipos responden a todas las terapias, y una terapia puede incluso ser contraproducente para un determinado tipo de linfoma.

Por un lado, esta visión de conjunto pretende apoyar un diagnóstico sólido y, por otro, discutir opciones terapéuticas específicas -a base de plantas- adecuadas en función del tipo y subtipo de linfoma.

Cuando existen estudios clínicos sobre una forma de terapia adyuvante, se relacionan en el texto. Los resultados in vitro son enfoques teóricamente posibles o se basan en pruebas de laboratorio que no son necesariamente transferibles directamente al ser humano: Lo que funciona en la placa de Petri, en la que la sustancia activa entra en contacto directo con un patógeno, también puede dar lugar a resultados diferentes debido a la distinta biodisponibilidad en el organismo.

Sin embargo, dado que la medicina no suele estar interesada principalmente en las sustancias activas puramente vegetales y su investigación exhaustiva en el contexto de estudios aleatorizados, doble ciego y revisados por pares -dependientes de una financiación adecuada- en ausencia de posibles patentes, el enfoque teórico es una oportunidad para que los médicos interesados ofrezcan a sus pacientes alternativas vegetales basadas en pruebas, que por lo tanto -de forma demostrable- tienen su justificación como coadyuvantes.

Para cada tipo de linfoma se presenta una descripción diferencial que incluye los siguientes aspectos:

• Características clínicas
• Diagnóstico diferencial
• Métodos de diagnóstico
• Terapia y pronóstico estándar
• Posibilidad(es) de terapia alternativa

Toda la información aquí facilitada ha sido cuidadosamente investigada hasta donde alcanza nuestro conocimiento actual, pero no sustituye la consulta y el acuerdo con un especialista.

¿Cómo se desarrollan las enfermedades del linfoma?

Los linfomas se originan por una alteración maligna de los linfocitos, los glóbulos blancos del sistema inmunológico. Estas células, que normalmente combaten las infecciones, se alteran debido a Procesos aleatorios en el material genético, principalmente a través de alteraciones genéticas como translocaciones cromosómicas o mutaciones. Estos cambios hacen que las células se reproducirse sin control, no morir más y desplazar al tejido sano. 

Aunque la causa exacta de la mayoría de los linfomas no se comprende por completo, determinados factores juegan un papel, que aumentan el riesgo de padecer una enfermedad:

• AlterarEl riesgo aumenta con la edad, especialmente a partir de los 60 años. 
• Sistema inmunológico debilitadoEn personas con inmunosupresión (p. ej., tras un trasplante de órganos, VIH o enfermedades autoinmunes), los linfomas son más frecuentes. 
• Infecciones: Algunos virus (como el virus de Epstein-Barr) o bacterias (como Helicobacter pyloripueden favorecer ciertos tipos de linfoma. 
• Factores medioambientalesLa radiación (por ejemplo, rayos X, radiactividad) y los contaminantes químicos (por ejemplo, pesticidas, benceno) pueden promover su desarrollo. 

Introducción

Los trastornos linfoides son no heredable, no contagioso, raro, – sin embargo, son aún más raras las buenas perspectivas de una recuperación sin complicaciones.
Incluso si el pronóstico es inicialmente muy positivo, las radioterapias exitosas causan daños que, en algunos casos, pueden manifestarse años o incluso una década después.
Incluso los trasplantes de células madre (al igual que los trasplantes de órganos) que son útiles y terapéuticamente beneficiosos pueden causar linfomas en pacientes inmunocomprometidos en los primeros años, o en un segundo intento después de unos 5-10 años.

Aunque los quimioterápicos atacan las células diana más o menos „selectivamente“, pero debido a la diseminación sistémica también deben actuar sistémicamente, es decir, en todo el organismo, los efectos secundarios conocidos de la quimioterapia son siempre relevantes para el paciente en sus efectos.

Por lo tanto, se debe hacer todo lo posible para fortalecer el organismo frente a las inevitablemente dañinas para el sistema de la quimioterapia y la radioterapia.

Esto puede ser por un apropiado Cambio de dieta, sino también Uso de principios activos vegetales coadyuvantes ocurrir, que actúan fortaleciendo y regulando el sistema inmunológico.

A fuerte(!) sistema inmunológico no se deja intimidar tan fácilmente y resiste de – manipulaciones no deseadas de las medidas quimioterapéuticas y radioterapéuticas mucho mejor.
Y sí, el El intestino representa con una superficie de unos 260-300 m² Alrededor del 70-80% % del sistema inmunitario humano:

La mayor parte de estas células inmunitarias se encuentra en la mucosa intestinal y forma el tejidos linfoides asociados al intestino (GALT). 
Aquí se entrenan, capacitan y activan las células inmunes para que distingan entre sustancias inofensivas (como alimentos y bacterias intestinales) y agentes invasores peligrosos (como bacterias o virus).

La peor estrategia en todos los aspectos, sin embargo, es la política del avestruz. Es definitivamente esencial cumplir con precisión los intervalos de investigación., ya que los linfomas pueden cambiar (transformarse) y esto, si no se diagnostica o se diagnostica tardíamente (seguimiento) o como resultado de una terapia incorrecta, suele ser perjudicial para el paciente.
¡Quien actúa con atención y proactividad tiene una clara ventaja!

Tipos de linfoma

Los linfomas se clasifican según Clasificación de la OMS (2022) se dividen en dos grupos principales con varias subespecies:

Linfoma de Hodgkin (aprox. 10-15% de todos los linfomas)

Linfoma de Hodgkin clásico (LHc)

• Esclerosis nodular (EN) (60-70%) - forma más común
• Mosaicismo (MC) (15-20%)
• Rico en linfocitos (5%)
• Pobre en linfocitos (cloro) (5%)

LH nodular con predominio linfocítico (NLPHL)

• Variante más rara con mejor pronóstico

NoLinfoma de Hodgkinmi (NHL, aprox. 85-90%)

Linfomas de células B (80% de todos los LNH)

Linfomas de células B indolentes (poco malignos):

• Linfoma folicular (Florida) – forma indolente más común
• Linfoma linfoplasmocítico / Macroglobulinemia de Waldenström
• Leucemia/linfoma linfocítico pequeño (SLL/CLL)
• Linfoma de la zona marginal ganglionar (NMZL)
• Linfoma esplénico de la zona marginal (SMZL)
• Linfoma cutáneo primario (Micosis fungoide/Síndrome de Sézary)
• Linfoma duodenal primario de células B (tipo MALT)

Linfomas agresivos de células B:

• Linfoma difuso de células B grandes (LBDCG) – forma agresiva más común
  – NOS (No especificado de otra manera)
  - DLBCL mediastínico primario (pMBCL)
  Linfoma altamente transformado
• Linfoma de Burkitt - muy agresivo, crecimiento rápido
• Linfoma linfoblástico
• Linfoma cutáneo primario de células grandes (variante centrotaximal)

Zonas grises/casos límite:

• Linfoma de células B, inclasificable (entre DLBCL y Burkitt)

Linfomas extraganglionares especializados:

• Linfoma hepatoesplénico (HSTL)
• Linfoma intravascular de células B grandes
• Linfoma de efusión primaria (PEL)
• Linfomas asociados al VHH8
• Linfoma MALT (estómago, intestino, otros órganos)
• Linfoma de la zona marginal nodal/extranodal

Linfomas de células T y células NK (20% de todos los LNH)

Linfomas de células T periféricas (LCTP):

• Linfoma periférico de células T, NOS - forma más común de células T
• Linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL)
• Linfoma folicular de células T colaboradoras (PTFCL)
• Linfoma hepatoesplénico de células T (tipo γδ)
• Linfoma de células T asociado a enteropatía
• Linfoma anaplásico de células grandes (ALCL)
  – ALK-positivo (mejor pronóstico)
  – ALK-negativo
  – Variante cutánea primaria

Linfomas cutáneos de células T:

• Micosis fungoide (forma cutánea de células T más frecuente)
• Síndrome de Sézary (afectación sanguínea del MF)
• Linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario
• Linfoma cutáneo de la zona marginal
• Linfoma cutáneo con tatuaje granular en el dedo corazón

Linfomas linfoblásticos:

• Linfoma/Leucemia linfoblástica B (B-LLA)
  con frecuencia
• Linfoma/Leucemia linfoblástica T (T-ALL)
  raro (y linfoma de células T)

Nota: Si >25% blastos en médula ósea (MO) o sangre, entonces más probable LeucemiaDiagnosticar

Linfomas de células NK:

• Linfoma extraganglionar de células NK (asociado al VEB)
• Leucemia agresiva de células NK (ANKL)
• Leucemia crónica de células NK

Linfoma de Hodgkin - Enfermedades relacionadas

• LH nodular con predominio linfocítico
• Linfoma de células B grandes VEB positivo (trastorno linfoproliferativo postrasplante)

Enfermedades inmunoproliferativas y casos límite

• Linfomas MALT (Tejido linfoide asociado a la mucosa)
• Granulomatosis linfomatoide
• Granulomatosis con vasculitis órgano-preservadora (GANZL)
• Linfoproliferaciones de células B asociadas al VEB

Panorama epidemiológico

Tipo de linfoma	Frecuencia	Edad media	5-Y. Supervivencia
Linfomas no Hodgkin (LNH) totales	85-90%	65-70 J.	70%
Total Linfoma de Hodgkin (LH)	10-15%	40 J.	90%+
Subtipos de LNH más importantes:
Linfoma folicular (FL)	20% (de NHL)	65 J.	85-90%
DLBCL	35% (de NHL)	70 J.	65-75%
Leucemia/linfoma linfocítico pequeño (CLL/SLL)	15% (de NHL)	70 J.	75%+
Linfoma de Burkitt	2-3% (de NHL)	50 J.	80-90%
Linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL)	2-3% (de NHL)	75 J.	32%
Linfoma MALT	5-10% (de NHL)	60 J.	80-90%

Clasificación según la biología (pronóstico)

Indolente (crecimiento lento, menores posibilidades de recuperación, pero largos periodos de supervivencia)

• Linfoma folicular, CLL/SLL, MALT

Agresivo (crecimiento rápido, mejores posibilidades de recuperación con quimioterapia moderna)

• LDCBG, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin

Representación diferencial – Linfoma no Hodgkinmi

Linfoma folicular (FL)

La clasificación actual de la OMS (WHO-HAEM-5) subdivide los linfomas foliculares en:

• Tipo clásico (cFL)
  corresponde a grados anteriores 1, 2, 3A (indolente)
• Linfoma difuso de células B grandes (FLBL)
  corresponde al Grado 3B anterior (agresivo)
• FL con características inusuales (uFL)
  nueva entidad provisional

Subtipos genéticos: 90%% tienen t(14;18)* con reorganización de BCL2; menos común es t(8;14) con translocación de MYC (mal pronóstico); 70%% en la región principal de rotura (MBR)**, 10-15%% en la región de rotura menor (mbr)***.

* t(14;18) – caracteriza (representado de forma simplificada) una translocación entre los cromosomas 8 y 14. Completamente escrito sería t(8;14)(q24;q32), la translocación con las posiciones de las bandas añadidas, que localización citogenética precisa q, que rompe la cadena q24 del cromosoma 8 (gen MYC) y banda q32 especifican desde el cromosoma 14 (locus IGH).

El MBR se encuentra en el Área de conmutación-μ (Sμ) des IGH-Lokus, kurz vor dem Gen der konstanten Region Cμ. Diese Region ist ein Ziel für Recombinación de cambio de clase (Class Switch Recombination, CSR) en células B, lo que sugiere un proceso fisiológico desregulado como causa de la translocación.

El mbr también se encuentra en el rango de Sμ, pero un poco aguas arriba (5′) hacia el MBR y con aprox. 10–15 % involucradas en las translocaciones t(8;14). Esta región también se ve afectada durante la CSR, aunque con menor frecuencia que la MBR.

En ambos casos (MBR y mbr), la translocación resulta en que el MYC-Gen (8q24) bajo el control de los potentes potenciadores de los Locus IGH dispositivo que resultó en sobreexpresión constitutiva de MYC y con ello conduce a la proliferación celular incontrolada. 

Los casos restantes tienen puntos de ruptura en otras regiones de switch (por ejemplo, Sα, Sγ) o en el área JH, lo que también provoca que el MYC-Gen (8q24) queda bajo el control de elementos regulatorios fuertes del locus IGH, lo que sobreexpresión constitutiva de MYC y con ello causa el desarrollo del tumor.

Linfoma linfoplasmocítico – Macroglobulinemia de Waldenström

El Linfoma linfoplasmocítico (LLP)también Macroglobulinemia de Waldenström (MW) llamada, es una enfermedad rara y crónica de linfocitos B, que pertenece al grupo de las neoplasias de linfocitos B maduros. 

Se caracteriza por una infiltración linfoplasmocitaria de la médula ósea, la producción de un anticuerpo IgM monoclonal (paraproteína) y una forma de curso mayormente indolente y de progresión lenta. 

La enfermedad afecta predominantemente a adultos mayores (edad media de diagnóstico: 65-72 años), y los hombres se ven afectados el doble de veces que las mujeres.

Características clínico-morfológicas

• Histológico El linfoma muestra un infiltrado denso, difuso o folicular de linfocitos pequeños, linfocitos plasmocitoides y células plasmáticas en la médula ósea y otros órganos.
• Las células tumorales son CD19+, CD20+, CD22+ (débil), CD5–, CD10–, CD23–, CD103–, CD27+, FMC7+, CD38+, CD52+ y IgM+
• BCL2 wird in ca. 98 % der Fälle exprimiert und stellt ein therapeutisches Ziel dar
• El Aumento de los niveles de IgM conduce a una mayor viscosidad de la sangre, lo que puede provocar síntomas como dolor de cabeza, mareos, trastornos visuales y auditivos, hemorragias nasales y fenómeno de Raynaud
• Síntomas característicos incluyen: síntomas B (fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso), anemia (palidez, debilidad), trombocitopenia (tendencia a sangrar), polineuropatía (hormigueo, dolor en las extremidades) y crioglobulinemia/enfermedad de anticuerpos fríos con dependencia del frío de la agregación de IgM
• Complicaciones amiloidosis de cadenas ligeras (daño orgánico), infiltración orgánica (agrandamiento del bazo y el hígado), infecciones debido a la inmunosupresión

Diagnóstico diferencialtik

El diagnóstico diferencial incluye otras enfermedades con producción de IgM monoclonal o infiltración linfoplasmocítica:

• Gammopatía monoclonal IgM de significado indeterminado (GMSI-IgM)
  IgM < 30 g/l, < 10 % Células plasmáticas en la médula ósea, sin síntomas
  Tasa de progresión: 1,5–2 % por año
• Otros linfomas no Hodgkin:
  - Linfoma de la zona marginal (MZL)
  Puede ser IgM o IgG secretor, pero generalmente sin afectación de la médula ósea.
  - Leucemia linfática crónica (LLC-B)
  CD5+, CD23+, CD20+, IgM positivo, pero mayormente sin paraproteína IgM
  - Linfoma difuso de células B grandes (LDCBG)
  Curso agresivo, fenotipo inmunitario diferente
• Mieloma Múltiple (Plasmacitoma)
  Lesiones osteolíticas, hipercalcemia, solo raramente secreción de IgM
• Hepatitis, VIH, Artritis reumatoide
  pueden aumentar los IgM secundarios
• Otras LPL de IgM sin afectación de médula ósea (LPL no Waldenström): por ejemplo, LPL IgG/IgA, LPL no secretora (OMS 2022)

Métodos de diagnóstico

El diagnóstico se basa en una combinación de exámenes clínicos, de laboratorio y moleculares genéticos:

• Electroforesis de suero y orina + Inmunofijación
  Detección de una proteína IgM monoclonal
• Biopsia de médula ósea
  Confirmación de infiltración linfoplasmocítica (>10 % células clonales)
• Citomorfología
  Evaluación del frotis de sangre y médula ósea
• Inmunofenotipado (citometría de flujo)
  CD19+, CD20+, CD22+, CD27+, CD38+, CD52+, IgM+, CD5–, CD23–
• Análisis de cromosomas
  Deleción del brazo largo del cromosoma 6 (del(6q)) en ~50 %, ganancia de 6p, ganancias de los cromosomas 4, 8, 3, 18, deleciones en el brazo largo del cromosoma 13
• FISH (Hibridación in situ fluorescente): Detección de del(6q), del(11q) (ATM), del(17p) (TP53) – esta última con evolución desfavorable
• Genética molecular (NGS)
  - Mutación L265P de MYD88Bien ~90-95 % del paciente de WC – altamente específico para el diagnóstico
  - CXCR4-S338X (variante WHIM)
  Con ~30 % - asociado con una peor respuesta a ibrutinib, curso más agresivo

Terapia

La terapia se basa en los síntomas, el riesgo, la edad, el estado general y el genotipo:

• WM asintomática Macroglobulinemia de Waldenström
  Observación („observar y esperar“), esperanza de vida comparable al grupo de edad
• Síntomas WM – Terapia de primera línea
  Inmunoterapia con quimioterapia (CIT)
  - DRC (Dexametasona-Rituximab-Ciclofosfamida): Para pacientes mayores o frágiles
  - BR (Bendamustina-Rituximab)Para pacientes en forma, control rápido de la enfermedad.
  Inhibidores de BTK (BTKi)
  - Ibrutinib, Zanubrutinib: Indicación de primera línea, especialmente en pacientes con MYD88 L265P
  no apto en MYD88 WT / CXCR4 WT
  – Altas tasas de respuesta (>80 %), buena tolerabilidad, terapia continua
• Terapias basadas en bortezomib
  (por ej. bortezomib-rituximab) – Control rápido, para pacientes con alta carga de enfermedad
• Trasplante de células madre
  En pacientes jóvenes y ágiles con enfermedad recurrente (raro)

Pronóstico

• Mediana de supervivencia global
  10 años (en pacientes asintomáticos incluso cerca de la población general)
• Factores pronósticos
  Económico: Mutación L265P de MYD88, CXCR

Leucemia linfocítica crónica / Linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC/LCS)

Esto es un Entidad homogénea (sin subtipo en el sentido clásico), pero con subcategorías pronósticas:

• IGHV mutado (~50%)
  mejor pronóstico
• IGHV no mutada (~50%)
  peor pronóstico
• Del(13q)
  factor de riesgo bajo
• Del(11q) / Mutación TP53
  factores de riesgo desfavorables
• Del (17p) / Mutación TP53
  pronóstico muy desfavorable
• Cariotipo complejo (≥3 Aberraciones)
  malo

El leucemia linfática crónica (LLC) y el Linfoma de células B de tipo pequeño se consideran según la Clasificación de la OMS de 2022 como una entidad común de los linfomas de células B indolentes. 

Ambas enfermedades presentan un perfil inmunofenotípico e histológico idéntico, pero difieren clínicamente en el lugar de afectación: en la LCL domina infiltración leucémica de la sangre periférica y la médula ósea, mientras que en la SLL el involucro extramedular de ganglios linfáticos, bazo u otros órganos En primer plano se encuentran (linfocitos < 5 × 10⁹/L).

Características clínicas

• Frecuencia
  La LLC es la enfermedad leucémica más común en Alemania, con una tasa de incidencia de aproximadamente 5.600 casos nuevos al año.
• Edad mediana de inicio de la enfermedad
  72 años (hombres), 76 años (mujeres)
• Síntomas
  Muchos pacientes son asintomáticos en el momento del diagnóstico. En la enfermedad avanzada, aparecen Síntomas B (Fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso), Linfadenopatía, Hepatoesplenomegalia, Citopenias (Anemia, trombocitopenia) o Auto inmuno citopenias en
• Frotis de sangre
  Dominancia de linfocitos pequeños y maduros con cromatina densa y globular, estrecho borde citoplasmático y Sombra nuclear de Gumprecht (típico, pero no patognomónico)
• Médula ósea
  Infiltración por linfocitos pequeños, a menudo con pérdida de centros germinales

Diagnóstico diferencial

Criterios de diagnóstico (según IWCLL)

• Linfocitosis persistente (> 3 meses) con ≥ 5 × 10⁹/L de células B monoclonales en sangre periférica
• Morfológico: predominio de linfocitos pequeños y maduros en el frotis sanguíneo.
• Inmunofenotipo CD5+, CD19+, CD23+, CD20(débil), CD79b(débil), CD200+, ROR1+; débil/sIg, ninguna CD10, no FMC7
• Monoclonalidad: Demostración de restricción de cadenas ligeras (kappa o lambda) mediante CD19/Igκ o CD19/Igγ

Diagnósticos diferenciales

Enfermedad	Criterios de delimitación
Linfocitosis monoclonal de células B (MBL)	< 5 × 10⁹/L linfocitos B monoclonales, Sin síntomas, ningún ganglio linfático agrandado, sin citopenias
Linfoma de células del manto (LCM)	t(11;14)(q13;q32), CD5+, pero CD23–, ciclina D1+, Prolinfocitos CD5+ > 15% (en progresión de prolinfocitos)
Leucemia prolinfocítica de células B (B-PLL)	55% Prolinfocitos en la sangre, CD5–, CD23–, CD20+, CD200–
Leucemia de células pilosas (HCL)	„células ciliadas“ con citoplasma de estructura irregular, CD103+, CD123+, CD25+, TRAP+, fibrosis reticular en la médula ósea
Transformación de Richter (LLC → LBDC)	Progresión extramedular del linfoma (2–5% de los casos), curso agresivo, Tipo de LBDCL (zentroblástico/inmunoblástico), CD30+, CD10+, BCL6+, BCL2–

Métodos de diagnóstico

• Citomorfología
  Sangre con EDTA, obligatorio
• Inmunofenotipado
  EDTA o heparina
  Matutes-Puntuación para la clasificación
• PEZ
  Panel estándar
  del(13q), del(11q), +12, del(17p), Reorganizaciones de IGH (por ejemplo, t(11;14), t(14;18))
• Análisis de cromosomas
  HeparinaSangre; cariotipo complejo (≥3 aberraciones) es de pronóstico desfavorable
• Genética molecular
  Estado de mutación de IGHV (no mutado = desfavorable), TP53, ATM, NOTCH1, SF3B1Mutaciones
• Detección de EMR
  Sensibilidad ≥ 10⁻⁴; importante para el seguimiento terapéutico

Pronóstico

El pronóstico es altamente heterogéneo y está determinado por varios factores:

• Estado de mutación de IGHV: No mutado (LCC-UC) desfavorable
• Hipermutado (H-CLL) barato
• Aberraciones cromosómicas (FISH):
  - deleción(17p): Ineficiente, TP53-alteración Resistencia al tratamiento.
  - deleción(11q)Desfavorable, a menudo con linfadenopatía.
• Cariotipo complejo
  Factor pronóstico independiente (desfavorable). 
• Genética molecular
  NOTCH1, SF3B1, BIRC3-mutaciones → desfavorable, especialmente en la recurrencia.
• CLL-IPI (Índice Pronóstico Internacional)
  Edad, estadio Binet, β₂-microglobulina, IGHV, del(17p), mutación de TP53
  Digno de PFS (supervivencia sin progresión), menos para sistema operativo (Supervivencia global) bajo terapia dirigida

Terapia

La terapia depende de Necesidad de tratamiento, Factores pronósticos y Perfil del paciente. 

Indicación para la terapia (según iwCLL/Onkopedia)

• Síntomas: Síntomas B, citopenias, progresión de la linfadenopatía
• Criterios de laboratorio: Linfocitos > 30 × 10⁹/L, Tiempo de duplicación celular < 12 meses, Citopenias progresivas

Opciones de tratamiento

• Terapias dirigidas (terapia primaria)
  - Ibrutinib (Inhibidor de BTK)
  Estándar en mutaciones de TP53 o IGHV no mutado
  - Venetoclax (Inhibidor de BCL-2)
  Combinación con Obinutuzumab
  especialmente en deleción(17p) o Mutación TP53
• Terapia combinada (para pacientes más aptos)
  - Obinutuzumab + Clorambucilo o FCR (Fludarabina, Ciclofosfamida, Rituximab)
  solo en riesgo bajo (hipermutado, sin alteración de TP53)

Linfomas de la zona marginal

Linfomas de la zona marginal (MZL) son un grupo de linfomas de células B indolentes, que se subdividen en tres subtipos principales según su localización primaria:

• Linfoma de la zona marginal extranodal (Linfoma MALT)
• nodos MZL (nMZL)
• linfoma esplénico de la zona marginal (SMZL)

Los tres subtipos se originan a partir de tejido de células B maduras, pero presentan características clínicas, genéticas y terapéuticas diferentes. 

Linfoma extranodal de la zona marginal (linfoma MALT)

• Origen
  Principalmente en órganos no linfoides (por ejemplo, estómago, glándulas salivales, ojos, piel, pulmones)
• Frecuencia
  aprox. 8 todos los linfomas, con el estómago como localización más frecuente (30–35% )
• Patogénesis
  A menudo asociado con estimulación antigénica crónica por Helicobacter pyloriInfección (estómago)
  o enfermedades autoinmunes (p. ej., síndrome de Sjögren, tiroiditis de Hashimoto)

Diagnóstico diferencial

• Separar de linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), linfoma folicular y leucemia linfocítica crónica (LLC)
• Clásico Lesiones linfoepiteliales con invasión del epitelio por células B clonales son característicos

Metodología de diagnóstico

• Examen histológico del órgano afectado (p. ej., biopsia de estómago)
• gastroscopia, Colonoscopia, Ultrasonido, PET-CT (en puesta en escena)
• Inmunohistoquímica CD20+, CD79a+, CD10–, CD5–, CD23–

Terapia y pronóstico

• Corriente principal: Erradicación de H. pylori con antibióticos (Tasas de remisión de hasta el 80%)
• Ante la falta de respuesta o en linfomas MALT extragástricos: Radioterapia (24 Gy) o Terapia sistémica por ejemplo.  Rituximab + Bendamustina, Rituximab + clorambucilo)
• Zanubrutinib (Inhibidor de BTK) como un nuevo enfoque para la recurrencia o refractariedad

Linfoma de la zona marginal nodular (nMZL)

El Linfoma de la zona marginal ganglionar es un linfoma de células B indolente y raro, que representa aproximadamente el 0,5–1% de todos los linfomas y el 10% de todos los LMC, y que se localiza principalmente en Ganglios linfáticos, sin afectación extranodal ni esplénica.
Pertenece al grupo de los linfomas de la zona marginal (MZL), que también incluyen el linfoma extranodal (linfoma MALT) y el linfoma esplénico de la zona marginal.

Características clínicas

• De manera similar a Linfoma folicular
  etapa avanzada al momento del diagnóstico, ganglios linfáticos agrandados, afectación de la médula ósea (aprox. 30%)

Diferenciación del MGL de zona marginal esplénica y extranodal

• nMZL
  La infestación primaria afecta solo los ganglios linfáticos
  Es liegt sin afectación del bazo (esplénica) y ninguna metástasis extranodal (por ejemplo, estómago, glándula salival, ojo)
• MZL esplénico
  La caída de Bazo, a menudo con Infiltración de médula ósea y participación leucémica de la sangre periférica
• Linfoma extranodal de MZL (Linfoma MALT)
  Comienza en órganos no linfáticos (p. ej., estómago, glándula salival, ojo) y a menudo muestra una asociación con inflamaciones crónicas (p. ej.,. Helicobacter pylori, síndrome de Sjögren)

Diferenciación de otros linfomas indolentes de células B

• Linfoma folicular (FL)
  Imagen clínica y enfoque de tratamiento similares, pero con estructura celular histológicamente diferente (arquitectura folicular en LINFOMA FOLICULAR, estructura similar a la de la zona marginal en LINFOMA DE LA ZONA MARGINAL DEL MANTEL)
• Linfoma linfoplasmocítico
  Puede presentar características clínicas e histológicas superpuestas; la diferenciación se logra mediante inmunofenotipos específicos (por ejemplo, ausencia de CD5, CD10, CD23 en nMZL, pero expresión de marcadores de células plasmáticas en LPL).
• Linfomas de células B maduras
  Diferenciación mediante inmunohistoquímica (por ejemplo,. CD20+, CD5–, CD10–, CD23–, típico de nMZL)

Metodología de diagnóstico

• Diagnóstico histológico por Biopsia de ganglio linfático (Diagnóstico de exclusión)
• Puesta en escena después Clasificación Ann Arbor
• PET-CT, Biopsia de médula ósea, Análisis de sangre, Pruebas de función pulmonar, EKG/Eco Cardíaco (antes de la terapia)

Terapia

• Corriente principal
  Rituximab + Quimioterapia (por ejemplo,.  Bendamustina, CVP, CHOP)
• Terapia de mantenimiento con rituximab (2 años) muestra una supervivencia libre de progresión prolongada
• En caso de recaída: 
  rituximab/quimioterapia nueva, Terapia de dosis alta con trasplante autólogo de células madre (en recaídas tempranas)
• En caso de enfermedad refractaria
  Inhibidores de BTK (Ibrutinib, Zanubrutinib) o Inhibidores de PI3K (Idelalisib, Copanlisib)

Linfoma de la zona marginal esplénica (SMZL)

El Linfoma de la zona marginal esplénica (SMZL) es un con aprox. 1–2% linfomas alérgicos; y aprox.  2% Linfoma Manto MZL, neoplasia rara e indolente de células B que se manifiesta principalmente en el bazo y a menudo se asocia con afectación de la médula ósea y la sangre periférica. 
El diagnóstico diferencial es difícil debido a la falta de marcadores celulares específicos y requiere un diagnóstico multimodal.

Características clínicas

• Típicamente son Esplenomegalia, Infiltración de médula ósea y variable infiltración leucémica de la sangre periférica
  Una linfadenopatía generalizada es rara.

Citomorfología

• En la sangre periférica se encuentran células linfáticas con vellosidades cortas y dispuestas polarmente, Linfocitos plasmocitoides y linfocitos inofensivos. Las células muestran una morfología de célula madura y vellosa.

Histología

• El bazo muestra afectación de la pulpa blanca y roja, con la pulpa blanca típicamente agrandada. En la médula ósea, se observan infiltrados micronodulares de linfocitos atípicos

Inmunofenotipo

Las células tumorales expresan Antígeno de Células B Pan (CD19, CD20, CD22, CD79a), sIgM/IgD y FMC7, pero negativo para CD5, CD10, CD23, CD43, CD103, Ciclinas D1 y Anexina A1. 
El Expresión errónea de CD5 es crucial para diferenciar de la leucemia linfocítica crónica (LLC) y el linfoma de células del manto (LCM)

Citogenética y marcadores moleculares

• deleción 7qEn ca. 30–40% de los casos detectable - una característica, pero no específica
• Trisomía 3q y Ganancias de 1q, 8q, 12q, 18 son frecuentes
• Cambios moleculares genéticosMutaciones en NOTCH2 (10–25%), KLF2 (10–40%), TP53 y MYD88 son frecuentes y se asocian con un curso menos favorable.
• Ninguna translocación característica como en el linfoma folicular (t(14;18)) o el linfoma de células del manto (t(11;14))

Diagnóstico diferencial

• Linfoma/leucemia de células B esplénicas con nucleolos prominentes (LCEBNP): Mutaciones en MAP2K1, morfología celular específica
• Leucemia linfocítica crónica (LLC)CD5-positivo, CD23-positivo, morfología celular diferente
• Linfoma de células del manto (LCM)Positivo para CD5, positivo para ciclina D1, presente t(11;14)
• Leucemia de células pilosas (LCP)Mutación BRAF V600E, „células vellosas“ en la sangre, CD11c positivo
• Linfoma linfoplasmocítico (LPL)Mutaición MYD88 L265P, Mutaición CXCR4, Macroglobulinemia IgM
• Linfoma difuso de células B pequeñas esplénico de la pulpa roja (LDBPR)Histológicamente diferente, con mayor frecuencia afecta la pulpa roja.

Metodología de diagnóstico

• Tipificación de linfocitos periféricos, Biopsia de médula ósea, Preparado de esplenectomía (raro)
• Inmunofenotipo: CD20+, CD79a+, sIgM/IgD+, CD5–, CD10–, CD23–, CD43–, Anexina A1–, Ciclin D1–.
• Tinción Ki67: Targetoides Muster característico
• Genética molecular: NOTCH2- (10–25%) y KLF2- (10–40%) Mutaciones → curso menos favorable
• Histología del bazo

Terapia y pronóstico

• Indicación terapéutica
  Sólo en caso de citopenias (Hb <10 g/dl, plaquetas <80.000, neutrófilos <1000) o esplenomegalia sintomática
• Opciones de tratamiento
  - Esplenectomía (opción equivalente).
  - Monoterapia con rituximab
  - o Rituximab + Bendamustina.
• Mediana de supervivencia global >10 años
  POD24 (Progresión dentro de 24 meses) → supervivencia mediana 3-5 años

Linfomas cutáneos primarios (LC)

Los linfomas cutáneos primarios (LC) son un grupo heterogéneo de neoplasias linfoproliferativas de la piel, caracterizadas por afectación cutánea aislada sin compromiso sistémico. Constituyen aproximadamente 70 % linfomas cutáneos de células T y 25 % (Linfomas de células B), y las 5 restantes % comprenden formas raras. La enfermedad afecta predominantemente a personas de mediana edad y mayores, con una incidencia anual de aproximadamente 1.000 casos nuevos en Alemania. 

Características clínico-morfológicas

• Forma más común: Micosis fungoide (MF)
  típicamente comienza con placas eritematosas que se desarrollan en lesiones engrosadas y escamosas („placas de papel de cigarrillo“)
  Más tarde pueden aparecer nódulos tumorales y afectación generalizada.
• Linfoma Primario de Células B Cutáneas (CBCL)
  - Linfoma folicular: Placa única o pocas, lisas, de color rojo a rojo parduzco en el tronco, la cara o la cabeza. Clínicamente a menudo asintomático
  - Linfoma de la zona marginalMúltiples pápulas o placas, a menudo en la pierna
  - Síndrome de SézaryEritrodermia generalizada, linfadenopatía, prurito, pseudopapilomas, CD4+/CD56+Células T en la sangre

Diagnóstico diferencial

• Clínico
  Psoriasis, eccema atópico, dermatitis de contacto crónica, liquen plano, lupus eritematoso, tuberculosis cutánea, micosis fungoide vs. pitiriasis rubra pilaris
• Histológico
  Pseudolinfomas (p. ej. Linfadenosis cutis benigna), infiltrado linfocítico benigno, linfadenopatía reactiva, cutis laxa, piel laxa granulomatosa, linfoma subcutáneo tipo paniculitis
• Diagnósticos diferenciales específicos de CBCL
  Linfoma folicular cutáneo primario vs. centros germinales reactivos, Linfoma de la zona marginal vs. inflamación crónica, linfoma difuso de células grandes vs. melanoma maligno, linfoma de Hodgkin, carcinoma

Métodos de diagnóstico

• Examen clínico
  Historia clínica detallada, examen de piel y ganglios linfáticos
• Histología
  Biopsia con varios niveles, preferiblemente en lesiones no erosionadas
• Inmunohistoquímica
  CD20, CD79a (células B), CD3, CD4, CD5, CD7 (células T), CD30 (para enfermedades con CD30+), Bcl-2, Bcl-6, CD10
• biología molecular
  - PCR para genes de inmunoglobulina clonal (IGK, IGH) – Evidencia de una población tumoral clonal
  - FISH o Citogenética
  t(14;18)(q32;q21) en linfoma folicular (solo en aprox. 30–50 % de los casos cutáneos primarios)
• Escaleta - Clasificación TNM (ISCL/EORTC):
  - t – Tamaño y extensión de las lesiones cutáneas (T1–T4)
  - N – Ganglios linfáticos afectados (N0–N3)
  - METRO – Infestación sistémica (M0–M1)
• Imágenes
  PET/TC para la detección de infestación subclínica (recomendado en estadios más avanzados)
• Biopsia de médula ósea
  En caso de sospecha de diseminación sistémica (por ejemplo, en linfoma difuso de células grandes)

Terapia

• Lesiones localizadas (Etapa I/II)
  - RadioterapiaControl tumoral local duradero en 90–100 % el CTCL y 95-100 % casos del CBCL
  - Terapia tópica: Mostaza nitrogenada (Mecloretamina), Bexaroteno Gel (para MF), Imiquimod, Corticoesteroide
• Lesiones multiplicativas o localmente avanzadas
  - Fototerapia: UVB, PUVA (para MF)
• Terapia sistémica
  - Rituximab (Anticuerpos anti-CD20): Un estándar en los linfomas de células B (R-CHOP, R-CVP)
  - Esquema CHOP (Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Prednisona) o R-CHOP con formas agresivas
  - Brentuximab vedotin (CD30+)
• Profilaxis del síndrome de SézaryTerapia sistémica, por ejemplo. Metotrexato, Bexaroteno, Alemtuzumab. 
• Terapia basada en evidencia: En lesiones tempranas („baja carga“), se puede „Estrategia de esperar y ver con Rituximab (Estudio RESORT) ser preferible a la observación

Pronóstico

• Buen pronóstico (>5 años de esperanza de vida)
  – Micosis fungoide (estadios tempranos), primariamente cutánea Linfoma de células B folicular, Linfoma de la zona marginal, Linfomatosis papulosa, Pagetoide Reticulose.
  - Tasa de supervivencia a 5 años: hasta 95 % en linfoma folicular sin afectación de la médula ósea
• Pronóstico intermedio (2-5 años)
  Síndrome de Sézary, MF foliculotrópica, linfoma B difuso de células grandes (otros tipos)
• Mal pronóstico (<2 años)
  Linfoma difuso de células B grandes intravascular, Linfoma de células T gamma/delta, CD4+/CD56+Neoplasias, Linfoma de células NK/T
• Factores pronósticos
  Localización en la pierna (peor pronóstico), infiltración de la médula ósea, Expresión de Bcl-2, Negatividad t(14;18), LDH alta, CD56-Positividad

Aviso: El pronóstico ha mejorado gracias a terapias modernas (por ejemplo,. Rituximab, Inmunoterapias) marcadamente mejorada, pero faltan estadísticas actuales a gran escala que reflejen completamente estas developments. Análisis clonal es un factor pronóstico importante que no se tuvo en cuenta en estudios anteriores.

Linfoma primario duodenal de células B (tipo MALT)

Un linfoma primario de células B duodenales del tejido linfoide asociado a las mucosas (linfoma MALT) es una forma rara de linfoma maligno no Hodgkin que se desarrolla en el duodeno. Se origina a partir de células B y crece a expensas del tejido linfoide de las membranas mucosas.
Aunque es raro, es uno de los linfomas extraganglionares más comunes, siendo el estómago la localización más frecuente, seguido por el duodeno y otras regiones gastrointestinales.

Linfomas MALT son en general raro y hacer aproximadamente 7–8 % todos los linfomas no Hodgkin recién diagnosticados. El El estómago es la localización más común (30–60 % de los linfomas MALT), mientras que el Duodeno afectado con mucha menos frecuencia es. 

Según las directrices y estudios actuales, los linfomas MALT se encuentran tracto gastrointestinal completo solo más o menos 5 % de los casos, siendo la localización predominante en el estómago.

No hay datos específicos de incidencia en el duodeno, pero se considera localización más rara en el intestino delgado visto. Se estima que corresponde solo alrededor del 3 % de todos los linfomas MALT en el tracto intestinal, y de ello, la porción duodenal es mínima. 

El Incidencia de todos los linfomas MALT se encuentra en aproximadamente 1 caída por 313.000 personas al año, con una edad media de enfermedad de 65 años.

Una ligera predominio femenino se describe, a diferencia de los linfomas gástricos, que afectan más a los hombres.

Un linfoma MALT primario duodenal es enfermedad indolora, que suele estar limitada a un área específica, que por H. pyloriErradicación puede ser tratada. La El diagnóstico requiere una confirmación histológica e inmunohistoquímica, complementado por métodos moleculares y de imagen.

Características clínicas

• Síntomas
  A menudo inespecífico, como Astenia, pérdida de peso, dolor abdominal, náuseas o sangrado del tracto gastrointestinal superior
  En algunos casos, puede producirse síntomas obstructivos venir cuando el linfoma infiltra la pared intestinal o causa una estenosis
• Imagen clínicaLa enfermedad suele progresar indolente, pero con progresión puede ser Transformación en linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) venir. Esto se considera un desarrollo clínicamente desfavorable

Diagnóstico diferencial

Los diagnósticos diferenciales incluyen:

• Enfermedades inflamatorias benignas del duodeno (p. ej. enteritis crónica, enfermedad de Crohn)
• Tumores malignos del duodeno (por ejemplo, adenocarcinoma, GIST)
• Otros linfomas no Hodgkin (por ejemplo, LBDCG, linfoma folicular)
• Infecciones (por ejemplo,. Helicobacter pylori-gastritis asociada (también relevante en linfomas MALT del duodeno)
• Enfermedades autoinmunes (por ejemplo, enfermedad celíaca, enteritis autoinmune) 

Métodos de diagnóstico

• Endoscopia con biopsia
  El Histología muestra una población de linfocitos infiltrantes en la mucosa y submucosa, a menudo con Estructura similar a una zona de mantel
• Inmunohistoquímica
  Confirma la B-génesis: CD20+, CD79a+, PAX5+, CD10–, BCL2+, MUM1–.  CD5– y CD23– ayudar a diferenciar entre LCC/LSL
• Análisis clonal
  Prueba de Clonalidad de células B (por ejemplo, mediante PCR para reordenamientos de genes IgH)
• Investigaciones moleculares biológicas
  - PEZ
  exclusión de translocaciones como t(11;18)(q21;q21) (BIRC3-MALT1), que están asociados con la resistencia al tratamiento
  - Perfil de expresión génica:
  Subclasificación por COO (Célula de Origen) – similar a GCB o similar a ABC – tiene relevancia pronóstica
• Imágenes
  - TC o RM de abdomen a la división en etapas
  - FDG-PET/CT se recomienda en caso de sospecha de estadio avanzado o transformación, ya que los linfomas MALT a menudo baja avidez de FDG presentar

Terapia

• Primera elección en afectación duodenal aislada y evidencia de H. pylori: Terapia antibiótica para la erradicación, estaba hasta 50–70% de los casos lleva a una remisión completa 
• En negativo H. pyloriEstado o resistencia al tratamiento
  - Radioterapia muy eficaces en lesiones localizadas (p. ej. en el duodeno), con altas tasas de remisión
  Quimioterapia en estadio avanzado o transformación a LDCBG: R-CHOP (Rituximab, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Prednisona).
  - Nuevas terapias en caso de curso recurrente o refractario: 
  – – Inhibidores de la BTK (por ejemplo, Ibrutinib)
  – – Inhibidores de BCL2 (p. ej., Venetoclax), especialmente con H. pylori-negativos o t(11;18)casos positivos. 
• Cirugía indicado solo en complicaciones como hemorragia o perforación, no como terapia curativa. 

Pronóstico

El El pronóstico es bueno con el diagnóstico temprano y el reclamo terapéutico., pero se vuelve desfavorable en la transformación o con marcadores genéticos específicos.

• Asequible en aislado, H. pyloriLesión positiva – Tasa de supervivencia a 10 años > 75%.
• Desfavorable en la transformación a DLBCL – empeora significativamente; requiere terapia agresiva. 
• Factores para un pronóstico desfavorable:
  • t(11;18)(q21;q21)-traslado
  • Expresión de CD5
  • Localización fuera del estómago (por ejemplo, duodeno)
  • Estadio III/IV
  • LDH elevado
  • Número de órganos extranodales (después del IPI) 

Características clínico-morfológicas

• Morfología
  Infiltración de la mucosa y la submucosa por linfocitos pequeños a medianos con núcleo celular centrado, buena diferenciación, baja tasa de proliferación (Ki-67 < 10%)
• Inmunofenotipo
  CD20+, CD79a+, CD10–, BCL2+, MUM1–, CD5–, CD23–
• Genética
  t(11;18)(q21;q21) en el 20–40 % de los casos,%, t(1;14)(p22;q32) raro, Translocaciones de BCL10 posible

Linfoma B difuso de células grandes (LBDCG)

El Linfoma difuso de células B grandes (LDCBG) es la forma más común de linfoma no Hodgkin en adultos y se caracteriza por un curso clínico agresivo. 
Se origina a partir de linfocitos B maduros y se clasifica en la clasificación actual de la OMS (WHO-HAEM5) y la Clasificación Internacional de Consenso (ICC) como DLBCL, NOS (no clasificado de otra manera) definido, recomendándose una subdivisión en subtipos moleculares.

Subtipos moleculares (Célula de origen, COO)

• GCB-DLBCL (tipo célula B de centro germinal)
  Se asemeja al desarrollo de las células B en el centro germinal
  presenta un mejor pronóstico con una supervivencia libre de progresión a 5 años de 70–80%
• ABC-DLBCL (tipo célula B activada)
  Se asemeja a las células B activadas fuera del centro germinal
  Con un pronóstico menos favorable, caracterizado por una tasa de supervivencia libre de progresión a 5 años de 40–50%
• 10–15% de los casos no se puede asignar actualmente a ningún subtipo

Características clínicas

• Lugares de manifestación principales
  Ganglios linfáticos, bazo, médula ósea, órganos extraganglionares (por ejemplo, tracto gastrointestinal, piel)
• Síntomas B (Fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso) son comunes
• Factores pronósticos
  >60 años, estadio avanzado (III-IV), LDH elevada, alto puntaje IPI, masa tumoral grande (bulk >7,5 cm), infiltración medular, sexo masculino, deficiencia de vitamina D

Diagnóstico diferencial

El LBDCG, no especificado de otra manera, debe distinguirse de otros linfomas de células B grandes, incluidos:

• Linfomas de células B de alto grado (HGBL) con reordenamientos de MYC y BCL2 y/o BCL6
  (linfomas de „doble golpe“ o „triple golpe“), que se consideran entidades independientes
• Linfoma difuso de células B grandes con reordenamiento de IRF4 (entidad definitiva)
• Linfoma difuso de células B grandes primario del sistema nervioso central, del testículo o la vitroretina
• Linfoma difuso de células B grandes positivo para VEB, LBDCG-positivos para KSHV/HHV8, DLBCL asociado a fibrina y HGBL con aberración 11q

Criterios de diagnóstico

El diagnóstico estándar incluye:

• Examen histopatológico biopsia de un ganglio linfático
• Inmunohistoquímica con panel de marcadores (CD20, CD10, BCL6, MUM1, CD5, CD30, MYC, BCL2)
• Análisis de expresión génica para la determinación del subtipo de COO (estándar de oro, pero no cubierta por el seguro médico público)
• Citogenética y análisis genéticos moleculares (Translocaciones MYC-, BCL2-, BCL6, mutaciones en EZH2, MYD88, CARD11, CREBBP)
• Imágenes (TC, PET-TC) y examen de médula ósea al staging

Terapia y pronóstico

• Terapia de primera línea
  Esquema R-CHOP (Rituximab, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Prednisona) para pacientes con riesgo bajo a intermedio
• Alternativas
  Pola-R-CHP (con Polatuzumab-Vedotina) en riesgo intermedio a alto
• Recurrente/Refractario
  Terapia con células CAR-T (por ejemplo, Tisagenlecleucel, Axicabtagen-ciloleucel), Anticuerpos biespecíficos (Epcoritamab, Glofitamab, Odronextamab), Loncastuximab tesirin o autólogo trasplante de células madre

El LBDC no tratado progresa rápidamente a un estado mortal, pero con terapias modernas se logra que hasta 70% curación de los pacientes.

Linfoma primario de células B del mediastino (pMBCL)

Linfoma de células B del mediastino primario (PMBCL) es una forma agresiva rara de linfoma no Hodgkin (LNH) que representa aproximadamente.  2–4 % representa la NHL y sobre todo mujeres jóvenes de entre 30 y 40 años concerniente a (edad media de aparición de la enfermedad aproximadamente 35 años).

Originalmente clasificado como un subtipo de linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), desde 2001 se ha mantenido como una entidad separada en la clasificación de la OMS, ya que se distingue por características clínicas, patológicas y moleculares específicas. 

Presentación clínica

PMBCL se origina en mediastino anterior (entre los pulmones, detrás del esternón) y conduce a través del crecimiento invasivo local a síntomas típicos como:

• Congestión venosa superior (p. ej., vena visible de la pared torácica),
• Compresión de las vías respiratorias o obstrucción,
• Estenosis esofágica,
• Taponamiento pericárdico,
• Trombosis de las venas cervicales,
• Derrame pleural,
• Síndrome de lisis tumoral rara vez.

En el análisis químico del trabajo, a menudo se encuentran lactato deshidrogenasa (LDH) elevada y Síntomas B (Fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso) en aproximadamente la mitad de los pacientes. 

Patogénesis y diagnóstico

A nivel molecular, el PMBCL se diferencia significativamente de otros subtipos de DLBCL:

• Activación constitutiva de la vía NF-κB y JAK/STAT
• Amplificación frecuente del locus 9p24.1 con sobreexpresión de PD-L1 y PD-L2 – una razón fundamental de la eficacia de Inhibidores de PD-1 como Pembrolizumab y Nivolumab
• CD30-Positividad (similar al linfoma de Hodgkin clásico)
• Ninguna inmunoglobulina (a diferencia de otros linfomas de células B)
• Similitud con células de Reed-Sternberg del linfoma de Hodgkin clásico (LHc), lo que dificulta el diagnóstico

El diagnóstico se basa en una Biopsia de ganglio linfático con análisis histológico, inmunohistoquímico y molecular.
ADN tumoral circulante (ctDNA) se investiga como un nuevo biomarcador en el diagnóstico y el seguimiento de la enfermedad. 

Terapia y pronóstico

• Terapia de primera línea
  Combinación de R-CHOP (Rituximab, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Prednisona) y Irradiación del mediastino
  complementado frecuentemente por Etopósido (por ejemplo, R-CHOP y programas de referencia).
• Recurrente/Refractario
  Inhibidores de PD-1 (p. ej. Pembrolizumab, Nivolumab) están establecidos y listos para su aprobación
  Brentuximab Vedotin (conjugado anticuerpo-fármaco anti-CD30) y Terapias con células CAR-T (por ejemplo,.  Axicabtagen Ciloleucel) ofrecen opciones prometedoras en la segunda y tercera línea
• Remisión a largo plazo
  Con la terapia inicial Tasa de supervivencia superior al 90 %
  Mal pronóstico en caso de recaída o refractariedad 

Diagnóstico diferencial

Los diagnósticos diferenciales importantes son:

• Linfoma de Hodgkin clásico (Perfiles moleculares similares, pero diferentes tipos de células)
• Linfoma difuso de células B grandes, no especificado (LDCBG, NOS)
• Linfoma de células B de alto grado (LCBG) linfoma de „doble golpe“ con reordenamiento de MYC y BCL2
• Carcinoma tímico o Timo (especialmente en el mediastino)
• Metástasis de ganglios linfáticos de otros tumores (por ejemplo, carcinoma bronquial)

La delimitación se realiza por Inmunohistoquímica, Estudios citogenéticos (por ejemplo, FISH para la amplificación 9p24.1) y Análisis de transcriptomas.

El PMBCL es un linfoma agresivo de células B, raro pero tratable, con localización característica en el mediastino, síntomas clínicos típicos y un perfil molecular específico que terapias dirigidas como Inhibidores de PD-1 y Células CAR-T permite.

Linfoma de Burkitt

El linfoma de Burkitt (LB) es un linfoma no Hodgkin de células B altamente maligno y agresivo con tasa de división celular extraordinariamente alta y una tasa de proliferación casi del 100 % %.

Características clínicas

Morfológicamente muestra un difunde, infiltrado de blastos de riñón de células de tamaño mediano con núcleos redondos, basófilos, múltiples nucléolos y un citoplasma característico, basófilo con vacuolización.Una característica histológica típica es el „Patrón de cielo estrellado, generado por Hola macrófagos, fagocitan las células tumorales apoptóticas. Clínicamente se distinguen tres variantes:

• BL endémico: Común en África, Brasil y Papúa Nueva Guinea; principalmente en Mandíbula u huesos faciales Manifestación, sobre todo en niños.  >95 % asociado con VEB
• BL esporádicoA nivel mundial, especialmente en niños y adultos jóvenes; típico Manifestación abdominal (válvula ileocecal, mesenterio), puede provocar obstrucción intestinal.  ~20 % asociado al VEB
• BL asociado a inmunodeficiencia: Frecuente en la infección por VIH (enfermedad definitoria del SIDA), con participación nodal y Infiltración de médula ósea

Diagnóstico diferencialtik

• Linfoma de células B de alto grado (HGBL) con translocaciones MYC y BCL2 y/o BCL6
  Linfoma de „doble golpe“
  se superponee clínica y biológicamente en gran medida con BL
  peor pronóstico
• Leucemia linfoide aguda (LLA) forma L3
  (Leucemia de Burkitt), cuando la afectación de la médula ósea es del >25% %
• Linfoma difuso de células B grandes (LDCBG)
  especialmente en reordenamientos de MYC, pero sin la genética y morfología típicas del BL
• Enfermedades linfoproliferativas en pacientes inmunosuprimidos 
  (por ejemplo, después de un trasplante)
  pueden presentar patrones similares asociados con el VEB

Métodos de diagnóstico

• Citomorfología
  El frotis de médula ósea y la biopsia de tejido muestran células blastulares características con un patrón de „cielo estrellado“.
• Inmunofenotipado
  Positivo para CD19, CD20, CD10, CD38, CD43, CD81, FMC-7, MYC
  Negativo para BCL2, CD44, TdT, CD34
• Análisis de cromosomas
  Prueba de Translocación t(8;14)(q24;q32) (85 %), seltener t(2;8) oder t(8;22)
• PEZ
  Por defecto Reordenamiento MYC (con IGH::MYC* o sonda independiente de MYC) se puede detectar.  11q23/11q24-Sonda ayuda en la delimitación contra HGBL11q
  * Notación de genética molecular „::“, para un Reagrupamiento o Reordenamiento simbolizar;
  aquí la fusión del oncogén MYC con el gen IGH
• Genética molecularMutaciones en ID3, MYC, TP53, FOXO1 (especialmente en BL EBV negativo)
• Imágenes: PET-CT (alta captación de FDG), IRM en caso de afectación del SNC
• Análisis de licores: Debido a la alta probabilidad de afectación del SNC, es obligatorio
• Nivel de LDH: >500 U/L es un factor de riesgo

Terapia

El tratamiento es de emergencia iniciar:

• Terapia de primera línea
  Quimioterapia intensiva y corta con Rituximab
  (por ejemplo,.  R-CODOX-M/R-IVAC o GMALL-B-ALL/NHL-Protokoll)
• Profilaxis del SNC
  Intratecal y sistémico Metotrexato
• Profilaxis del síndrome de lisis tumoral
  Hidratación intravenosa, Alopurinol o Rasburicasa (¡Contraindicado en deficiencia de G6PD!)
• Terapia de rescate
  En caso de recidiva o fracaso terapéutico autólogo trasplante de células madre (perspectivas de éxito limitadas)
• Indicaciones raras
  Radioterapia o intervención quirúrgica en caso de sintomatología complicada (p. ej., obstrucción intestinal). 

Pronóstico

• En países ricos en recursos
  Supervivencia global >80 % en adultos, >90 % en niños bajo inmunoterapias modernas (p. ej., con rituximab)
• En países con pocos recursos
  Pronóstico considerablemente peor debido a retrasos en el diagnóstico y tratamiento.
• BL-IPI (Índice Pronóstico Internacional)
  Ayuda en la evaluación de riesgos (por ejemplo, LDH, estadio, edad, afectación del SNC)
• Subgrupos moleculares genéticos
  (por ejemplo, con mutaciones en TP53, ID3 o FOXO1) influyen en el curso de la enfermedad

Linfoma linfoblástico (LL)

El diagnóstico diferencial del linfoma linfoblástico (BL) requiere una cuidadosa delimitación frente a otras neoplasias de células B, en particular el Linfoma de Burkitt, dem linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) y el Leucemia linfoblástica aguda de células B (LLA-B).

Las características clínico-morfológicas, inmunofenotípicas y moleculares genéticas son cruciales para la clasificación correcta. 

Características clínico-morfológicas

• Citomorfología
  En el Linfoma de Burkitt Las células muestran formas blastulares de tamaño mediano con citoplasma basófilo profundo, vacuolización característica, núcleos redondos y múltiples nucléolos basófilos
  La tasa de división celular es extremadamente alta.
• Tamaño celular y citoplasma celular
  A diferencia del LLA-B, las células en el LBA no pequeño, sino de tamaño mediano, y muestran ninguna alteración citoplasmática celular significativa como en la ALL
• Índice de proliferación
  Ki67 > 95% – un marcador central para la alta proliferación celular en el LB

Diagnóstico diferencial

• Frente a B-ALL
  – Falta de expresión de marcadores inmaduros: BL es CD34- y TdT-negativo,
  mientras B-ALL CD34+ y TdT+ es
• - Expresión de cadena ligeraBL muestra expresión concentrada de cadenas ligeras (kappa/lambda),
  Qué falta en la LLA-B
• Frente a DLBCL
  - Reordenamiento MYCEn el BL es Translocación de MYC (t(8;14), t(8;22), t(2;8)) central,
  pero no específico – también ocurre en el LLGCB
  - CariotipoBL muestra cariotipos menos complejos als DLBCL
  - Inmunofenotipo
  BL es CD10+, CD19+, CD20+, CD38+++, CD81+++, CD43+, MYC+++, pero BCL2-, CD5-, CD44-, CD138-
• Frente a HGBL con aberraciones 11q
  La entidad HGBL con aberración 11q (HGBL11q) fue redefinido en 2022 por la OMS y se caracteriza por 11q23/11q24-cambios aus
  A diferencia molecularmente del LC clásico (por ejemplo, a través de mutaciones en ID3, TP53, FOXO1)

Métodos de diagnóstico

• Citomorfología – Obligatorio
• Inmunofenotipado (Citometría de flúor)
  EDTA o heparina Como anticoagulante. Detección de CD19+, CD20+, CD10+, CD38++, CD81+++, CD43+, MYC+++, BCL2-
• PEZ – Obligatorio
  Prueba de Reordenamientos de MYC (IG::MYC-Sonde) y 11q-Anomalías (11q23/24-Sonda)
  Distinción entre BL, HGBL11q y DLBCL/HGBL-MYC/BCL2
• Genética molecular
  Análisis de ID3, TP53, FOXO1, MYC. Reordenamiento BCL2 faltante en BL
  A diferencia de HGBL
• Análisis de cromosomas
  Heparina (como anticoagulante para el cultivo) recomendado, confirmación de cambios complejos

Terapia

• Terapia estándar
  Inmunocuimioterapia intensiva (por ejemplo,.  R-CODOX-M/IVAC, DA-EPOCH-R) con Rituximab
• Profilaxis del SNC
  Necesario debido a una alta afectación del SNC
• Terapias dirigidas
  Investigado en ensayos clínicos: Inhibidores de BCL2 (Venetoclax), Inhibidores de BTK (Ibrutinib), Inhibidores de BCL6, Inhibidores de PI3K
• Trasplante de células madre
  En caso de recurrencia o casos de alto riesgo

Pronóstico

• Adultos
  Supervivencia general > 80% en la terapia moderna en países con abundantes recursos.
• Jardín de niños
  Más de 90% Supervivencia a 5 años. 
• Factores pronósticos:
  - BL-IPI (Índice Pronóstico Internacional del Linfoma de Burkitt)Considera edad, estadio, LDH, estado general, afectación extranodal
  - Subgrupos moleculares - BL sin EBV con mutaciones de TP53 o ID3 muestra un pronóstico peor
  - Participación del SNC y LDH alta son factores desfavorables

El diagnóstico correcto requiere un enfoque integrado aus Morfología, Inmunofenotipificación, FISH y genética molecular, para diferenciar el linfoma de Burkitt de otros linfomas agresivos de células B y permitir una terapia precisa.

Linfoma primario cutáneo difuso de células B grandes, tipo pierna

El Linfoma difuso de células B grandes primario cutáneo, tipo pierna (DLBCL, LT) es un linfoma cutáneo primario agresivo con mal pronóstico, que por Características clínicas, histológicas y moleculares específicas. caracterizado y se manifiesta principalmente en las piernas.

El diagnóstico requiere una diagnóstico generalizado de propagación, y la terapia se basa en R-CHOP Como estándar.

El pronóstico es moderado a pesar de la terapia, por lo que un tratamiento temprano e intensivo es crucial.

Se diferencia clínicamente, histológicamente y pronósticamente de forma marcada de las formas indolentes como el linfoma primario cutáneo de zona marginal (LPCMZM) o el linfoma primario cutáneo de centro germinal (LPCCG).

Características clínicas

• Localización
  Típicamente individualmente o en grupos en una o ambas piernas
• Aspecto
  Tumores duros, indurados, de color rojo oscuro a lívido y eritematoso, que se presentan como placas o nódulos
• Curso
  Agresivo, con rápido crecimiento y alto riesgo de recurrencia
• Síntomas sistémicos
  En estadios avanzados, pueden aparecer síntomas B (fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso).

Características clínico-morfológicas

• Histología
  Difusa infiltración de grandes linfocitos B maduros con características nucleares como gran tamaño celular, nucléolos grandes y numerosas mitosis. 
• Inmunohistoquímicami
  - Positivo para CD20, CD79a, CD10 (en partes), Bcl-6, MUM1/IRF4
  - Negativo para CD5, CD10 (generalmente), Bcl-2 (generalmente negativo, a diferencia de los DLBCL sistémicos) 
• biología molecular
  Mutaciones frecuentes en Bcl-2, MYD88, MALT-1, Myc e INK4, promueve la resistencia a la muerte celular y la desregulación del ciclo celular.
  Sin embargo, la patogénesis aún no se comprende completamente

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial es crucial, ya que el DLBCL, LT puede confundirse clínica e histológicamente con otros tumores cutáneos o enfermedades linfoproliferativas.

• Pseudolinfomas de células B reactivas
  Imágenes histológicas similares, pero ninguna reorganización clonal de inmunoglobulinas, sin participación sistémica
• Linfoma difuso de células B grandes sistémico con afectación cutánea primaria
  Debe pasar por Diagnóstico de propagación (TC, PET-TC, médula ósea) se puede excluir
• Linfomas cutáneos primarios
  LBCL, LT debe de PCFCL, PCMZL y Linfoma de células B grandes intravascular ser delimitado
• Otros tumores malignos de la piel
  Melanoma, carcinoma y sarcoma se diferencian mediante inmunohistoquímica (p. ej., S100, HMB-45, desmina).

Métodos de diagnóstico

• Biopsia
  Biopsia por escisión atraumática de tamaño suficiente para el análisis histológico, inmunohistoquímico y de biología molecular
• Inmunohistoquímica
  Prueba de CD20, CD79a, Bcl-6, MUM1/IRF4, exclusión de CD5, CD10
• biología molecular
  Prueba de reordenamiento de cadena pesada de inmunoglobulina clonal
• Diagnóstico de propagación
  - Laboratorio químico – Hemograma completo, función hepática y renal, LDH
  - Imágenes - PET-CT o CT del tórax, abdomen y pelvis
  - Biopsia de médula ósea - Obligatorio en DLBCL, LT dado el curso agresivo
  - Examen de los ganglios linfáticos – ganglios linfáticos cervicales y axilares 

Terapia

• Terapia de primera línea
  Esquema R-CHOP Rituximab, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Prednisona
• alternativa
  Otras poliquimioterapias con rituximab, si procede Trasplante de células madre en caso de recurrencia o enfermedad resistente al tratamiento
• Terapia local
  En lesiones solitarias – Radioterapia o Totalexzision, sin embargo, solo como Adjunción, no solo en LBDCL, LT
• Terapia sistémica
  En caso de lesiones múltiples o diseminadas – Rituximab intravenoso en combinación con quimioterapia

Pronóstico

• Tasa de supervivencia a 5 años
  aprox. 55 % – notablement mauvaise comparativement aux formes indolentes
• Factores con pronóstico desfavorable
  Adultos > 60 años, LDH alta, afectación de la médula ósea, estadios tumorales avanzados (T3/T4), ausencia de expresión de CD10
• tasa de recaída
  Hola, 40–50 % de los pacientes sufren recaídas
• Seguimiento
  Controles regulares (por ejemplo, cada 3 meses en los primeros 3 años, luego cada 6 meses) con examen clínico, análisis de laboratorio y, si es necesario, imágenes.

Zonas grises/casos límite

Linfoma difuso de células B grandes, NOS (LDCLBG, NOS) y Linfoma de Burkitt

El Linfoma difuso de células B grandes, no especificado (LDCLBG, no especificado) y Linfoma de Burkitt son ambos linfomas de células B agresivos con características morfológicas e inmunofenotípicas superpuestas, lo que requiere una diferenciación precisa.

La actual clasificación de la OMS de 2022 ha hecho más clara la diferenciación al definir marcadores genéticos específicos como cruciales para la clasificación. 

Cuadro clínico y morfológico

• DLBCL, NO ESPECIFICADO
  Típicamente, muestra una infiltración difusa de células grandes con células centroblásticas, inmunoblásticas o anaplásicas
  Las células son de tamaño mediano a grande, con cromatina laxa y nucléolos prominentes. Nekrosis son frecuentes
  El cuadro clínico incluye afectación de ganglios linfáticos, infiltración esplénica y de médula ósea, así como síntomas B (fiebre, sudoración nocturna, pérdida de peso).
  Las manifestaciones extranodales no son infrecuentes
• Linfoma de Burkitt
  Caracterizado por una tasa de proliferación extremadamente alta (Ki67 >95 %), ein „Patrón “cielo estrellado" debido a macrófagos en la masa tumoral y blastos pequeños y homogéneos con poco citoplasma
  A menudo se presenta de forma extranodal (por ejemplo, en la cavidad abdominal, médula ósea, SNC) y se asocia con un curso rápido y potencialmente mortal

Diagnóstico diferencial y metodología

La diferenciación se basa en una diagnóstico multimodal, existen similitudes morfológicas:

• Citomorfología e Histología
  El Citomorfología es el primer paso.
  BL típicamente muestra blastos pequeños y homogéneos, mientras que el LBLCG, NOS presenta células más grandes y heterogéneas.
  El Citología de médula ósea es esencial, ya que las infiltraciones pueden ser discordantes con la afectación de los ganglios linfáticos. 
• Inmunofenotipificación (inmunohistoquímica)
  - DLBCL, NO ESPECIFICADO
  Positivo para CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10 (30–50 %), BCL6 (75–89 %), MUM1/IRF4 (17–42 %)
  BCL2 y MYC se expresan en muchos casos („fenotipo de doble expresión“)
  - Linfoma de Burkitt
  Positivo para CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10, BCL6, CD56, LMO2
  BCL2 negativo
  MYC stark exprimiert
  TdT positivo en hasta % de los casos
• Diagnóstico genético y molecular
  - FISH (Hibridación in situ fluorescente)
  la diferencia crucial:
  – – DLBCL, NO ESPECIFICADO
  – – – Sin Rearreglo MYC-BCL2
  – – – Reordenamiento MYC solo (hasta 14 %) es posible, pero no hay indicación de BL
  – – Linfoma de Burkitt
  – – – Translocación típica t(8;14)(q24;q32) → Translocación del gen MYC con IGH
  – – – Además, puede translocación doble (t(8;14); t(2;8)) actuación
  - Análisis de la expresión génica (estándar de oro para COO)
  Sirve para determinar el Célula de origen-Subtipos (GCB vs. ABC), sin embargo sin prestación de servicios por parte de las aseguradoras de enfermedad
  El subtipo GCB tiene genes similares a las células B del centro germinal, el subtipo ABC se parece a las células B activadas
  - Genética molecular
  BL muestra mutaciones típicas en ID3, CCND3, TP53
  DLBCL, NOS frecuentemente presenta CREBBP, EZH2, KMT2D, TP53 en
• Diferenciación de linfomas de células B de alto grado (HGBL)
  - Linfoma B difuso de células grandes (LBDCG) con reordenamientos de MYC y BCL2 („doble golpe“)
  Es ya no parte de DLBCL, NOS, sino una entidad separada.
  Pronóstico desfavorable
  requiere terapia intensiva
  - HGBL con aberración 11q
  MYC-Rearrangement negativo, pero 11q23.3-Ganancia y 11q24.1-qter-Pérdida
  La morfología e inmunofenotipo se parecen a BL, pero BCL2 negativo

A experimentado hematopatólogo y Patología de referencia ¡son recomendados!

Terapia

• DLBCL, NO ESPECIFICADO
  La terapia estándar es R-CHOP Rituximab, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Prednisona
  Con Recurrencia o refractariedad son Terapias con células CAR-T (por ejemplo, Axicabtagene ciloleucel) aprobado
• Linfoma de Burkitt
  Requiere quimioterapias intensivas y cortas (por ejemplo,.  CODOX-M/IVAC), ya que las células tumorales proliferan muy rápidamente
  Rituximab se integra (R-CODOX-M/IVAC)
  Profilaxis del SNC es obligatorio

Pronóstico

• DLBCL, NO ESPECIFICADO
  Tasa de supervivencia a 5 años
  – con 70–80 % (Subtipo GCB)
  - 40–50 % (Subtipo ABC)
  Fenotipo de doble intensificador (MYC+BCL2) es un factor desfavorable. 
• Linfoma de Burkitt
  Con terapia intensiva se alcanza Tasas de curación de hasta el 80-90 %, pese a su evolución agresiva. 

Linfomas extranodales específicos

Linfoma hepatoesplénico (HSTL)

Linfoma T hepatoesplénico (LTHE) es una forma rara y agresiva de linfoma de células T periféricas (LCTP) que se caracteriza por una afectación hepática y esplénica pronunciada. Aparece predominantemente en la edad adulta y presenta una tríada clínica típica de 

• Hepatoesplenomegalia
• Citopenias
• fiebre persistente

El diagnóstico requiere una delimitación diferencial frente a otras enfermedades con hallazgos clínicos y de laboratorio similares. 

Características clínicas

• Imagen clínica
  HSTL se presenta con curso agudo y grave, a menudo con fiebre, pérdida de peso, hepatoesplenomegalia e afectación multiorgánica (p. ej., disfunción hepática, diátesis hemorrágica)
• Citomorfología
  Las células de linfoma son pequeño a mediano, con núcleos irregulares y escaso citoplasma. En la médula ósea o en el bazo, muestran una infiltración difusa
• Inmunofenotipo
  Las células expresan Antígeno de células T pan (CD2, CD3, CD5, CD7) y son CD4+ o CD8+, a menudo con positividad doble (CD4+/CD8+). Puede ocurrir una pérdida de antígenos de células T. La detección de Clonalidad Mediante el reordenamiento del gen del receptor de células T (TCR) es útil

Diagnóstico diferencial

• Linfohistiocitosis hemofagocítica primaria (HLH)
  Aquí también se encuentran fiebre, hepatoesplenomegalia, citopenias e hiperferritinemia. La hemófagocitosis en la médula ósea es característica de la HLH, pero no específicamente. El HSTL generalmente carece de esto. El Criterios de diagnóstico para HLH (por ejemplo, 5 de 8 criterios) deben cumplirse para excluir la HLH. 
• Enfermedades sistémicas de origen infeccioso
  La sepsis, las infecciones virales (p. ej. VEB, VIH), la tuberculosis u otras infecciones pueden causar síntomas similares. PCR de EBV e ISH de EBER son importantes para la delimitación, ya que HSTL no está asociado con EBV. 
• Otros linfomas con afectación hepática y esplénica:
  • Linfoma difuso de células B grandes (LDCBG)
    Linfoma difuso de células B grandes, CD20+, CD10+, BCL6+
    Generalmente no hay fenotipo CD4+/CD8+
  • Linfomas de células T helper foliculares (linfomas nTFH)
    participación clínica similar, pero con CD10+, BCL6+, PD1+, CXCL13+ y CD4+ Fenotipo
    a diferencia del LTH, el linfoma nTFH a menudo CD8-
  • Linfoma anaplásico de células grandes (ALCL)
    Puede ser CD30+, a menudo con curso ALK-positivo o ALK-negativo.
    menor afectación hepática y esplénica
• Síndromes hemófagoíticos en enfermedades autoinmunes
  En el Lupus Eritematoso Sistémico (LES) o la Artritis Reumatoide Juvenil (ARJ), un Síndrome de activación macrofágica (SAM) presentación, diferenciada por criterios clínicos y bioquímicos. 

Métodos de diagnóstico

• Citomorfología e inmunofenotipificación
  obligatorio para la identificación del fenotipo de las células T
• FISH y genética molecular
  Detección de reordenamientos TZR
  posibles mutaciones en TP53, NOTCH2, KLF2
• EBER-ISH
  para excluir linfomas asociados al VPE (p. ej., linfoma de células NK/T) 
• Biopsia
  Médula ósea, bazo o ganglios linfáticos
  para confirmar la infiltración y la fagocitosis de hematíes en su caso

Terapia y pronóstico

• Terapia
  HSTL se usa principalmente con protocolos inmunocitoterapéuticos trata, p. ej.  Picar o ÉPOCA.
  En casos recurrentes o refractarios, Trasplantes de células madre en consideración
• Pronóstico
  Curso agresivo, supervivencia mediana <2 años con terapia inadecuada, peor que muchos subtipos de PTCL

El diagnóstico diferencial de la TLSH es crucial, ya que la terapia y el pronóstico dependen de la entidad exacta. Es necesaria una estrecha colaboración entre hematólogos, patólogos e inmunólogos.

Linfoma de células B grandes intravasculares

Linfoma intravascular de células B grandes es una forma rara y agresiva de linfoma difuso de células B grandes (LDCBG), caracterizada por una proliferación intravascular de linfocitos B malignos en pequeños y medianos vasos sanguíneos de varios órganos, sin infiltración ganglionar significativa ni células tumorales circulantes. 

Características clínicas

• Manifestaciones cutáneas
  Eritemas reticulares o homogéneos frecuentes mal definidos, placas induradas, nódulos subcutáneos (a veces panniculíticos), telangiectasias o focos petequiales
  Los cambios en la piel a menudo son asintomáticos, pero pueden ser dolorosos
• Síntomas sistémicos (síntomas B)
  Fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso, malestar general – se presentan en la mayoría de los pacientes, especialmente los de origen asiático o con enfermedad avanzada
• Participación del SNC
  Común en pacientes caucásicos: encefalopatías subagudas, convulsiones epilépticas, déficits neurológicos, infartos cerebrales, mielopatías, neuropatías periféricas
• Infestación de órganos
  Médula ósea, bazo, hígado (especialmente en ascendencia asiática), pulmón, corazón – conduce a síntomas relacionados con órganos (por ejemplo, dificultad para respirar, insuficiencia cardíaca)

Diagnóstico

• Histología
  Linfocitos B intra-vasculares pleomórficos, altamente pleomórficos con núcleos redondos/ovales, densos en cromatina
  Los vasos están dilatados, a menudo con trombos y depósitos de fibrina
• Inmunohistoquímica
  Positivo para CD20, CD79a, CD19, alta tasa de proliferación (Ki-67: 70–80 %).  Negativo para marcadores endoteliales (por ejemplo, CD31, CD34)
  Sin expresión clonal de células T o NK
• Laboratorio
  Anemia frecuente (80–90 %), LDH elevada, microglobulina beta-2 elevada, trombocitopenia (65 %), leucopenia (25 %), VSG elevada (43 %). Valores hepáticos, renales y tiroideos patológicos en 15–20 %. 
• Imágenes
  La resonancia magnética muestra lesiones inespecíficas (por ejemplo, múltiples infartos cerebrales), que a menudo se malinterpretan.
  La PET-CT puede ser útil, pero carece de especificidad
• Confirmación histológica mediante biopsia de tejido de un órgano afectado (por ejemplo, piel, cerebro, médula ósea)

Diagnóstico diferencial

• Linfomas cutáneos de células B (por ejemplo, linfoma primario de células B grandes de la piel)
• Angioendoteliomatosis reaccionaria (proliferación benigna, no clonal)
• Linfoma de células T intravasculares (raro, morfología similar, pero fenotipo de células T)
• Linfoma primario de efusión
• Sarcoma de Kaposi
• Vaskulitis (p. ej. Poliarteritis nodosa)
• Microangiopatías trombóticas (por ejemplo, HUS/TTP)

Terapia y pronóstico

• Terapia estándar
  Protocolo R-CHOP (Rituximab, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Prednisolona), a menudo 6 ciclos
• Terapias aditivas
  En caso de afectación del SNC: Profilaxis del SNC (por ejemplo, metotrexato intratecal), posiblemente Terapia intensiva con rituximab o Trasplante autólogo de células madre al responder
• Pronóstico
  Ineficiente, especialmente en afectación del SNC o multiorgánica
  El diagnóstico y tratamiento tempranos mejoran la tasa de supervivencia.
  La tasa de supervivencia a 5 años es de alrededor de 30-50 %, dependiendo de la gravedad de la infestación y la respuesta al tratamiento.

Aviso: La enfermedad es extremadamente rara y a menudo difícil de diagnosticar. El diagnóstico diferencial debe realizarse cuidadosamente, ya que los hallazgos clínicos y radiológicos son inespecíficos. Un equipo multidisciplinar (Dermatología, Hematología, Neurología, Patología) es crucial para un diagnóstico y tratamiento correctos.

Linfoma primario de efusión (LPE)

Linfoma primario de efusión (LPE) es un tipo raro y agresivo de linfoma de células B que típicamente se manifiesta en las cavidades corporales (pleura, peritoneo, pericardio) como derrames linfomatosos, sin formar una masa tumoral identificable.
Es invariable con el herpesvirus humano 8 (HHV-8, también KSHV) se asocia y ocurre casi exclusivamente en pacientes inmunocomprometidos, especialmente en personas VIH-positivas con SIDA avanzado.
La enfermedad se manifiesta como una diferenciación plasmablástica con expresión de marcadores como CD38, CD138, MUM1/IRF4 y LANA-1 (antígeno nuclear asociado a latencia-1), pero con ausencia de expresión de marcadores pan-B como CD19, CD20 y CD79a. 

Diagnóstico diferencial

• Linfoma difuso de células B grandes (LDCBG)
  También puede asociarse con derrames, pero se diferencia por la ausencia de asociación con HHV-8 y la expresión de marcadores de células B
  El LBDCL a menudo muestra reordenamientos del gen c-myc que faltan en el PEL.
• Linfoma de Burkitt
  Puede ocurrir raramente con efusiones, pero se caracteriza por Reordenamiento MYC caracteriza y típicamente muestra una citomorfología de células pequeñas y uniformes
  En casos de PEL con morfología similar a Burkitt y HHV-8 negativo, es frecuente la reordenación de MYC.
• Linfoma anaplásico de células grandes (ALCL)
  Puede ir acompañado de efusiones, pero se caracteriza por la expresión de CD30 y ALK (en el ALCL ALK-positivo)
  El PEL es típicamente ALK-negativo y muestra diferenciación plasmablástica.
• Linfoma asociado a piotórax (LAP)
  Se desarrolla en el derrame pleural crónico, principalmente en pacientes con inflamación preexistente
  Es no asociado con HHV-8, frecuentemente muestra fenotipificación de células B y ocurre en un contexto clínico diferente
• Linfomas similares a PEL HHV-8 negativos (PEL tipo II)
  Un subgrupo raro sin infección por HHV-8, que ocurre en pacientes mayores, inmunocompetentes con comorbilidades (p. ej., cirrosis hepática, insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca)
  Estos casos muestran una Fenotipado de células B (CD19, CD20 positivo), reordenamientos frecuentes de MYC y una mejor pronóstico como PEL clásico

Distinción clínica e inmunofenotípica

Característica	PEL clásico (Tipo I)	Linfomas similares a PEL negativos para HHV-8 (Tipo II)
VVH-8	Positivo (obligatorio)	Negativo
Estado de VIH	Mayormente positivo (SIDA avanzado)	Mayormente negativo, pacientes mayores
Inmunosupresión	Muy marcado	Raro, a menudo debido a la debilidad relacionada con la edad (inmunosenescencia)
Morfología celular	Plasmablástico, inmunoblástico	Plasmablástico, inmunoblástico, similar a Burkitt
Marcador de células B	Negativo (CD19, CD20, CD79a)	Positivo (CD19, CD20, CD79a)
Marcador de células plasmáticas	Positivo (CD38, CD138, MUM1)	Negativo
Reordenamiento MYC	Rara vez (3%)	A menudo (29%)
Asociación con el VEB	Hoch (65–80%)	Bajo (13–30%)
Pronóstico	Muy pobre (supervivencia mediana <6 meses)	Mejor (tasa de supervivencia a 1 año del 47%)

El Diagnosticar von PEL setzt Detectabilidad de HHV-8 (vía inmuno-histoquímica LANA-1) adelante.

En caso de sospecha de linfomas de efusión no asociados al HHV-8, es crucial realizar un análisis diferenciado de citomorfología, inmunofenotipificación, genotipificación (MYC, BCL2, BCL6) y antecedentes clínicos.

Un enfoque multidisciplinario que combine citología, citometría de flujo, métodos de biología molecular e inmunohistoquímica es necesario para distinguir correctamente el PEL y sus diagnósticos diferenciales.

Linfoma asociado al HHV8

Linfoma asociado al HHV-8 es una neoplasia poco común causada por el virus del herpes humano 8 (VHH-8) que se observa principalmente en pacientes infectados por el VIH. Pertenece a un grupo de trastornos linfoproliferativos asociados con el VHH-8, incluido el Linfoma de derrame primario (LDP)que Enfermedad de Castleman multicéntrica (ECM) y el Linfoma plasmoblástico asociado a MCD. 

Diagnóstico diferencial

La presentación diferencial del linfoma asociado al HHV-8 incluye las siguientes enfermedades:

• Linfoma primario de efusión (PEL)
  Caracterizado por cavidades llenas de líquido (derrame pleural, peritoneal o pericárdico) con células plasmablásticas que son HHV-8 positivas y EBV positivas
  Ocurre principalmente en pacientes con VIH positivo y no muestra afectación típica de los ganglios linfáticos.
• Enfermedad multicéntrica de Castleman (EMC)
  Una enfermedad sistémica con múltiples ganglios linfáticos agrandados, acompañada de fiebre, pérdida de peso, hepato y esplenomegalia, así como citoquinas elevadas como la IL-6.
  En la MCD asociada a HHV-8, el virus es detectable en las células plasmáticas y existe una estrecha asociación con la infección por VIH.
• Linfoma plasmoblástico asociado a VHC
  Un linfoma plasmablástico altamente maligno, que ocurre con frecuencia en el hígado, la cavidad abdominal o los ganglios linfáticos
  Muestra la positividad del HHV-8 en las células tumorales y puede estar relacionado con un PEL. 

Características clínicas e histológicas

• Citología
  Plasmablastos con núcleos grandes, irregulares, nucléolos prominentes y citoplasma basófilo
• Inmunohistoquímica
  Positivo para CD45, CD79a, CD138, MUM1, cadenas λ o κ, pero negativo para CD20 y CD30
• Prueba de virus
  HHV-8 mediante hibridación in situ (EBER) y detección de la interleucina viral (vIL-6) en células tumorales

Diagnóstico diferencial con otros linfomas

• Linfomas no Hodgkin (LNH)
  Linfomas blastos sin asociación a VHH-8
• Sarcoma de Kaposi
  También asociado con HHV-8, pero histológicamente caracterizado por células fusiformes y proliferación vascular.
• Linfadenopatías reactivas
  En enfermedades infecciosas o autoinmunes, que también pueden causar agrandamiento de los ganglios linfáticos y liberación de citoquinas

El diagnóstico diferencial requiere una combinación de examen clínico, análisis histológico y detección molecular de HHV-8.

Linfomas de células T y células NK

Linfoma periférico de células T (LPC T-NOS)

Linfomas T periféricos (LTP-NOS) son un grupo heterogéneo de linfomas de células T maduras, raros y de curso típicamente agresivo, que surgen del término general „LPTCL“ cuando no es posible una subtipificación específica.

El diagnóstico de PTCL-NOS requiere una diagnóstico multimodal (Histología, ICH, genómica). El diagnóstico diferencial es complejo, especialmente frente a AITL y ALCL.

El pronóstico es malo, sin embargo, la supervivencia varía considerablemente según los subgrupos moleculares. La terapia debería, en la medida de lo posible, estudios clínicos tener lugar.

Características clínico-morfológicas

• Síntomas clínicos
  Las manifestaciones comunes incluyen agrandamiento indoloro de los ganglios linfáticos, Síntomas B (Fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso), Hepatoesplenomegalia y lesiones extranodales (p. ej., piel, tracto gastrointestinal).
  Un Hiper gammaglobulinemia policlonal o Anemia hemolítica Coombs-positiva pueden ocurrir en cursos similares al AITL. 
• Morfología
  Histológicamente, los PTCL-NOS muestran una arquitectura variable:
  - Patrón 1 (infiltración paracortical parcial alrededor de centros germinales hiperplásicos)
  - Patrón 2 (infiltración paracortical extensa alrededor de centros germinales regresivos)
  - Patrón 3 (arquitectura completamente obliterada). Una infiltración rica en células epitelioides e histiocitos requiere diagnóstico diferencial frente a enfermedades granulomatosas o linfoma de Lennert. 

Diagnóstico diferencial

El Diferenciación de otros linfomas es crucial:

• Linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL)
  PTCL-NOS puede ser similar a AITL. Diferenciación por Marcadores inmunohistoquímicos (CD10, PD-1, BCL6, CXCL13) y Análisis de expresión génica
  AITL típicamente muestra una fuerte expresión de marcadores TFH y una reordenación clonal del gen del receptor de células T.
• Linfoma anaplásico de células grandes ALK-positivo (ALCL)
  Caracterizado por expresión fuerte y uniforme de CD30, inmunofenotipo citotóxico (CD8+, granzima B+, TIA-1+) y Reorganización del gen del receptor de células T
  El t(2;5)(p23;q35)La translocación con el gen de fusión NPM-ALK es típica en ALCL, no en PTCL-NOS
• Cambios reactivos en los ganglios linfáticos
  La linfadenitis de Kikuchi (necrosis moteada, ausencia de clonalidad) o las inflamaciones crónicas pueden simular un PTCL-NOS
  Detección de clonalidad (PCR para reordenamiento del gen TCR) es crucial
• Linfomas de células T periféricas nodales con fenotipo de células T foliculares auxiliares
  Una entidad recientemente definida (OMS 2017) que antes pertenecía a PTCL-NOS
  Ella muestra una CD4+/BCL6+/PD-1+Expresión y mutaciones en TET2, IDH2, DNMT3A auf.

Métodos de diagnóstico

• Inmunohistoquímica (IHQ)
  Los marcadores clave son CD3, CD4, CD5, CD2, CD7 (a menudo disminuido).
  - Expresión de CD30 es heterogéneo (CD30+ vs. CD30−), donde CD30+ muestra el grupo con mejor pronóstico y similaridad a ALCL
• Análisis de expresión génica
  Distinción en dos grupos principales:
  - Grupo GATA3 baja supervivencia a 5 años: 19 %)
  - Grupo TBX21 mayor supervivencia a 5 años: 38 %)
• Genética molecular
  - Mutaciones en reguladores epigenéticos (TET2, DNMT3A, IDH2, MLL2, KDM6A) en ca. 25 %
  - t(5;9)(q33;q22) mit ITK/SYK-Fusionsgen (ca. 10 %)
  - Productos de fusión VAV1 (11 %)
• Técnica de microarreglo
  Diferenciación de AITL, ALCL y PTCL-NOS con hasta un 98 % de precisión

Terapia

• Tratamiento primario
  - Quimioterapia basada en antraciclinas CHOP o similar a CHOP es estándar.
  Brentuximab Vedotin (anti-CD30) se utiliza en PTCL-NOS CD30+, observándose respuesta también en casos CD30-negativos
• Consolidación
  Con buena respuesta a la terapia de inducción
  autotransplante de células madre (auto-TCM)
• Recurrente/Refractario
  Trasplante alogénico de células madre (allo-SCT), Romidespina, Belinostat, Pralatrexato
• Terapias dirigidas
  – Sustancias hipometilantes (p. ej., azacitidina) en mutaciones de TET2
  - Inhibidores de JAK/STAT con mutaciones que activan STAT3

Pronóstico

• Mediana de supervivencia global
  10,5 meses para PTL-NOS-CD30−
  19-38 % Tasa de supervivencia a 5 años dependiendo de la firma genética (GATA3 frente a TBX21)
• Factores pronósticos
  Expresión de CD30, Firma génica (GATA3/TBX21), Grupo de edad, Estadio de la enfermedad, Estado de recurrencia
• Solicitud de terapia
  Principalmente curativo, pero Ningún avance terapéutico durante años.
  Estudios clínicos se recomiendan.

Linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL)

El Linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL) es un linfoma periférico de células T agresivo y poco frecuente que se caracteriza por células T helper foliculares (TFH) y sobre 1-2 % de todos los linfomas no Hodgkin es la causa principal. Afecta predominantemente a pacientes de edad avanzada, entre la sexta y la séptima década de vida, y se caracteriza por síntomas clínicos complejos, a menudo inespecíficos. 

Características clínicas y signos morfológicos

• Síntomas comunes
  - Síntomas BFiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso, fatiga
  - Linfadenopatía generalizada (cuello, axila, ingle)
  - Hepatoesplenomegalia
  - Anemia, Trombocitopenia, Linfopenia
  - Hipergammaglobulinemia policlonal y Hipereosinofilia (en 30-40 %)
  - Edema (por ejemplo, edema facial, ascitis, edema pulmonar)
  - Artralgias, Susceptibilidad a la infección, trastornos neurológicos (por ejemplo, polineuropatía)
• Manifestaciones cutáneas (para un máximo de 50 pacientes %)
  - Exantema maculopapular (a menudo primeros síntomas)
  - Picor (prurito)
  - Patrón de manchas y nódulos con „signo de la tumbona“ (omisión de los pliegues cutáneos)
  - Lesiones nodulares o en placas, que trabajan en Micosis fungoide ser capaz de recordar
  - RaroAsociación con dermatosis IgA lineal 

Diagnóstico diferencial

El AITL suele denominarse erróneamente Enfermedad infecciosa o relacionada con las drogas porque los síntomas se solapan en gran medida:

• Síndrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
  - Síntomas similares: Fiebre, exantema, linfadenopatía, eosinofilia, hipergammaglobulinemia.
  - Diferenciación mediante Historial médico (toma de medicamentos), detección negativa del VEB en suero, Ausencia de proliferación clonal de células T
  - AITL: VEB positivo, alteración clonal del genoma de las células T
• Enfermedades infecciosas
  - Virus - VEB, VIH, VHC, VHH-6, hantavirus
  - bacterias - Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma, Borrelia
  - Parásitos - Leishmania
  - Diferencial - PCR, serología, hemocultivos, análisis de contexto clínico 
• Otros linfomas
  - Linfomas periféricos de células T, NOS (no clasificados de otro modo)
  - Micosis fungoide (infiltración cutánea continua, fenotipo CD4+/CD8-)
  - Linfoma de Hodgkin clásico (células de Reed-Sternberg, CD15+/CD30+)
  - Linfoma de Lennert (infiltrados de células epitelioides, fuerte patrón histiocitario) 
• Enfermedades autoinmunes
  - Síndrome de Still, LES, Síndrome de Sjögren
  - Diferencial - autoanticuerpos (ANA, ENA), criterios clínicos

Metodología de diagnóstico

1. Examen clínico
   - Palpación de ganglios linfáticos, hígado, bazo
   - Evaluación de las lesiones cutáneas, edema, enantema 
2. Pruebas de laboratorio
   - Análisis de sangre - Anemia, trombocitopenia, linfopenia, hipereosinofilia
   - Parámetros de inflamación - CRP ↑, BSG ↑
   - Pruebas funcionales - LDH ↑, beta-2-microglobulina ↑.
   - Electroforesis - Hipergammaglobulinemia
   - PCR - ADN VEB en suero (positivo en 80-90 casos %)
3. Imágenes
   - Ecografía/TC/RMAumento de tamaño de los ganglios linfáticos (multilocular), hepato/esplenomegalia, ascitis
4. Biopsia
   - Biopsia de ganglio linfático (no sangre periférica ni biopsia de médula ósea)
   - Patohistología
   - Arquitectura abolida, infiltrado polimorfo de linfocitos, histiocitos, eosinófilos, células plasmáticas.
   – – Vénulas proliferadas y ramificadas
   – – Infiltrados perivasculares y paracorticales
   – – Inmunoblastos B VEB positivos (no en células T)
   – – Células tipo Reed-Sternberg posible
5. Inmunohistoquímica
   - Positivo - CD3, CD4, CD5, CD10, PD-1, ICOS, BCL6, CXCL13, CD20 (en células B)
   - Negativo-CD8, CD30 (no en las células Hodgkin típicas)
   - CXCL13 y CD10 - Máxima especificidad para AITL 
6. Citometría de flujo
   - sCD3-/CD4+ Células T en sangre periférica: alto valor predictivo positivo 
7. biología molecular
   - Reordenamiento clonal del gen receptor de células T (70-90 %)
   - Mutaciones: RHOA (G17V), TET2, IDH2, DNMT3A
   - Fusión génica CTLA4/CD28 en el 50 % de los casos 

Terapia

• Primera línea
  - Quimioterapia basada en antraciclinas
  – – Picar (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona)
  – – R-CHOP (con rituximab)
  – – CHOEP (con etopósido)
  – – Adición de Pegfilgrastim para la profilaxis con granulocitos
• Segunda línea - alto riesgo / recurrencia
  - Trasplante de células madre (autólogo o alogénico) tras la remisión
  - Nuevos fármacos en ensayos clínicos
  – – Brentuximab Vedotin (dirigido a CD30)
  – – Brentuximab Vedotin (dirigido a CD30)
  – – Lenalidomida (inmunomodulador)
• Terapia paliativa en caso de respuesta insuficiente
  - Glucocorticoides (prednisona 80-100 mg/día, descendente)
  - CitostáticosClorambucil, Ciclofosfamida
  - InmunomoduladoresCiclosporina

Pronóstico

La previsión del Linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL) es en general desfavorable, con un Tasa de supervivencia a 5 años de aproximadamente 30-32 % y una mediana de supervivencia de 18-29 meses. 

Se utilizan varias puntuaciones de pronóstico para la estratificación del riesgo:

• Índice Pronóstico Internacional (IPI)
  Factores desfavorables:
  - Edad > 60 años
  - Estado funcional ECOG ≥ 2
  - LDH elevada
  - Estadio Ann Arbor ≥ III
  1 infestación extranodal
• Índice pronóstico del linfoma de células T (PIT)
  Considerado:
  - Edad > 60 años
  - Estado funcional ECOG ≥ 2
  - LDH elevada
  - Infestación de la médula ósea
• EIF modificada (EIFm)
  - Sustituye la infestación de la médula ósea por Índice de proliferación Ki-67 > 75 %

Al utilizar el Resultados PIT las tasas de supervivencia a 5 años para el PTCL (incluido el AITL) son las siguientes:

• Riesgo bajo: 75 %
• Riesgo bajo-intermedio: 30 %
• Riesgo alto-intermedio: 15 %
• Alto riesgo: 0 % 

A Resultado muy desfavorable se utiliza para Estadio IVB, Infiltración de la médula ósea (como en el estudio de caso con 10 %) y Falta de remisión tras la terapia inicial esperado.

Linfoma folicular de células T (PTFCL)

El Linfoma folicular de células T (LCCT) es la misma entidad y también se utiliza con estos sinónimos PTFCL, F-PTCL, nTFHL un tipo muy raro y agresivo de linfoma de células T que puede diferenciarse de células T helper foliculares (TFH) y figura como entidad independiente en la clasificación actual de la OMS (2017). Anteriormente asignado al grupo PTCL-NOS.

El linfoma folicular de células T es un tumor con fenotipo TFH característico, que se caracteriza por Diagnóstico diferencial de AITL, linfoma de Hodgkin y linfoma folicular de células B deben delimitarse.
El diagnóstico requiere Cuidadosa evaluación histológica e inmunohistoquímica.

La terapia es sintomático y empírico, Previsión desfavorable.

Características clínico-morfológicas

• Edad y sexo
  Los afectados son principalmente Personas de mediana y avanzada edad (33-88 años), con un ligera preferencia por los hombres
• Presentación clínica
  Similar a la linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL)
  Los síntomas más comunes son Linfadenopatía generalizada, esplenomegalia, síntomas B (fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso). y Lesiones cutáneas en aproximadamente un tercio de los pacientes
  Se trata de no es típico de MF (sin pápulas/placas escamosas y firmes)
• Histología
  Los ganglios linfáticos muestran un proliferación nodular/folicular de células linfoides monomórficas de tamaño mediano con Infiltración parcial o completa de los folículos linfáticos
  El Zona de la vaina reducida o ausente
  A diferencia de los cambios reactivos y los linfomas de células B (por ejemplo, linfoma folicular), el Difícil diferenciación sin inmunohistoquímica
• Inmunofenotipo
  Las células neoplásicas expresan Antígenos de células Pan-T (CD2, CD3, CD5), son CD4+, CD8-, Mostrar Deficiencia de CD7 y un fenotipo característico TFH con expresión de PD-1, CXCL13, BCL6, CD10 e ICOS
  Inmunoblastos CD20 positivos son frecuentes VEB positivo e incluso puede Células tipo Hodgkin/Reed-Sternberg formulario

Diagnóstico diferencial y metodología

• Diagnósticos diferenciales más importantes
  - Linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL)
  Síntomas clínicos y fenotipo TFH similares, pero el FTCL carece de las características típicas del AITL, tales como vascular proliferan, las células FD y el fondo inflamatorio
  - Linfoma de Hodgkin (clásico)
  Las células CD30+/CD15+ positivas para el VEB pueden presentar el fenotipo de las células de Hodgkin. Diferenciación mediante Inmunofenotipo y morfología celular
  - Linfoma folicular (FL)
  Cuadro morfológico similar (crecimiento folicular), pero el FL es una Linfoma de células B con CD20+, CD5-, BCL6+ y BCL2+ Células
  El fenotipo CD4+ TFH es crucial para el FTCL
  - Linfoma de la zona marginal o linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular
  Diferenciación mediante Análisis inmunofenotípicos y de biología molecular
• Diagnóstico
  - Biopsia de ganglio linfático con evaluación histológica e inmunohistoquímica diferenciada por un patólogo experimentado
  - Inmunohistoquímica - Prueba de CD4, PD-1, CXCL13, BCL6, CD10, ICOS y Ausencia de CD7
  - biología molecular - translocación t(5;9)(q33;q22) (gen de fusión ITK-SYK) en aproximadamente 20 % de casos.
  Mutaciones en RHOA, TET2, IDH2, DNMT3A también se describen
  - Análisis clonal - Detección de un genoma clonal de receptores de células T

Terapia

• Ninguna terapia estándar establecida debido al bajo número de casos
• Terapia de primera línea
  CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona)
  o CHEOP
• Terapia de segunda línea
  Para pacientes adecuados Trasplante autólogo o alogénico de células madre. 
• Estudios clínicos
  Ensayo de nuevas terapias (p. ej. Enfoques inmunoterapéuticos, Terapias dirigidas). 

Pronóstico

• Curso clínico agresivo con Mal pronóstico. 
• Alrededor del 50 % de los pacientes mueren en los primeros 24 meses del diagnóstico. 
• El La tasa de supervivencia es significativamente peor que con la mayoría de los demás subtipos de PTCL.

Linfoma hepatoesplénico de células T (tipo γδ)

El linfoma hepatoesplénico de células T (HSTCL) es un tipo de T-NHL muy raro, clínicamente agresivo y sistémico (<1% de los linfomas no Hodgkin), que se caracteriza principalmente por Células γδ-T desciende de.

Se caracteriza por una Afectación exclusiva del bazo, el hígado y la médula ósea mediante Linfadenopatía o exudación leucémica generalmente ausentes.

La enfermedad se produce predominantemente en el De la adolescencia a la juventud (edad media: 38 años), los hombres se ven afectados con mucha más frecuencia. Una proporción significativa de los casos son inmunosupresión crónica asociados. 

Características clínicas y clínico-morfológicas

Los pacientes suelen presentar Síntomas B (fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso), hepatoesplenomegalia y pancitopenia., que puede recordar a la leucemia aguda.
A síndrome hematofagocítico también se produce.

• Laboratorio
  - aumento de la lactato deshidrogenasa (71,4 %
  - Disfunción hepática (42,9 %
  - Fibrinógeno reducido (35,7 %)
• Histología
  Morfológicamente, el linfoma muestra un infiltrado sinusoidal, monomorfo, de células medianas con citoplasma pálido.
• Inmunofenotipo
  El inmunofenotipo es característico: CD3+, CD5-, CD8-, CD4-, CD56+, TCR γδ+, Granzima B+, sobre todo TCR αβ negativo
• biología molecular
  Genéticamente son Isocromosoma 7q y trisomía 8 las aberraciones cromosómicas más frecuentes
  Mutaciones en STAT3/STAT5B (vía de señalización JAK-STAT) y SETD2, IN080, ARID1 (modificación de la cromatina) son frecuentes y posiblemente relevantes desde el punto de vista terapéutico 

Diagnóstico diferencial y metodología

El diagnóstico diferencial incluye

• Leucemia aguda (especialmente con pancitopenia y leucocitosis en la sangre periférica) 
• Otros linfomas de células T (por ejemplo,. Leucemia prolinfocítica de células T (TLP), Linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL), Linfomas de células NK-/T (ENKTL))
• Síndrome hemofagocítico (HLH) puede desencadenarse por causas infecciosas, autoinmunológicas o malignas
• Otros linfomas extraganglionares con afectación del hígado/bazo

Para un diagnóstico fiable obligatorio Se requieren los siguientes métodos:

• Citomorfología (sangre periférica, médula ósea, biopsia de bazo)
• Inmunofenotipado (citometría de flujo) con detección del fenotipo de células T γδ
• Análisis de cromosomas y PEZ para la detección de 7q y trisomía 8
• Genética molecular (PCR para reordenamientos del gen TCR, secuenciación para detección de mutaciones en STAT3, SETD2, etc.)

Terapia

Existen ninguna norma de tratamiento uniforme. Actualmente el Trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) el único enfoque con eficacia clínica demostrada y se utiliza en pacientes con tratamiento de primera línea en remisión recomendadas para su consolidación.

Quimioterapias (p. ej. CHOP, EPOCH) tienen un éxito limitado y las recidivas son frecuentes.  

Pronóstico

El El pronóstico es malo
- La mediana de supervivencia es inferior a tres años.
- la tasa de supervivencia a 5 años es inferior al 20 %

El La enfermedad se asocia a un alto riesgo de recurrencia y baja respuesta a la terapia conectado. 

AvisoEl diagnóstico requiere una aclaración interdisciplinar por parte de oncólogos, hematólogos y patólogos. La situación actual de los datos es limitada, ya que la HSTCL es una enfermedad muy poco frecuente.

Linfoma de células T asociado a enteropatía (LTAE)

El Linfoma de células T asociado a enteropatía (LTAE) es un linfoma no Hodgkin agresivo del tracto gastrointestinal que se desarrolla a partir de células T citotóxicas intraepiteliales intestinales.

La clasificación actual de la OMS (2017) utiliza el término EATL exclusivamente para el EATL tipo 1, que se asocia a una enteropatía sensible al gluten (enfermedad celíaca).

El Tipo γδ es un subtipo poco frecuente pero clínicamente relevante que se caracteriza por un fenotipo de células T γδ y requiere especial atención en el diagnóstico diferencial.

Imagen clínica

• Infestación más frecuenteIntestino delgado (especialmente yeyuno), mesenterio; localizaciones más raras en el tracto gastrointestinal. 
• Síntomas clínicosDolor abdominal (síntoma más frecuente), esteatorrea, pérdida de peso, mala absorción, hemorragia gastrointestinal, anemia, síntomas B, obstrucción o perforación intestinal.

Características morfológicas

• EATL tipo 1 (clásico)Asociada a la enfermedad celíaca; CD56 negativo, CD8+, CD56 negativo; Proliferación clonal de células T con morfología citotóxica
• EATL tipo 2 (nueva nomenclatura: linfoma intestinal epiteliotrópico monomórfico de células T, MEITL): CD56 positivo, Ninguna asociación con la enfermedad celíaca, más común en pacientes de edad avanzada, curso agresivo
• Subtipo de células γδ-TRaro, caracterizado por Expresión del receptor de células γδ-T, CD3+, CD56+, CD4-, CD8-; a menudo con epiteliotropismo pronunciado y morfología diferenciada. La diferenciación de linfoproliferación indolente de células T (por ejemplo, enfermedad linfoproliferativa indolente de células T del tracto gastrointestinal) es crucial, ya que puede causar una Enfermedad benigna de progresión lenta con baja tasa de proliferación (10-15%) y infiltrado superficial representar.

Diagnóstico diferencial

• Enfermedad celíaca refractaria (ECR) tipo IILinfocitos T intraepiteliales clonales con fenotipo aberrante (por ejemplo, CD8-, CD56+, TCRγδ+), alta tasa de transformación en EATL.
• Linfoproliferación indolente de células T del tracto gastrointestinalInfiltrado superficial, no destructivo, baja tasa de proliferación, Ningún proceso tumoral masivo, Citología blanda, Lesiones persistentes sin progresión
• Enteropatía/gastropatía indolente por células NKCD3+, CD56+, CD4-, CD8-, células atípicas de tamaño medio, ningún arreglo genético de células T
• Linfomas extraganglionares de células NK/TAsociada al virus de Epstein-Barr (VEB), no celíacos, CD56+, TIA1+, granzima B+, VEB-LMP1+
• Linfomas gastrointestinales de otros orígenesLinfomas de células B (por ejemplo, linfoma difuso de células B grandes), linfoma folicular, linfoma de la zona marginal

Metodología de diagnóstico

• Endoscopia con biopsia de intestino delgado
  Macroscópico: úlceras múltiples, perforaciones posibles
• Histología
  Prueba de Clonalidad de las células T (PCR para reordenamientos del gen TCR), 
  perfiles inmunohistoquímicos (CD3, CD4, CD8, CD56, TCRαβ/γδ, CD57, granzima B)
• biología molecular
  Prueba mutaciones recurrentes en la vía de señalización JAK/STAT (por ejemplo, STAT3, JAK1),
  ganancias cromosómicas (9q33-q34).
• Reordenamientos DUSP22
  Raro en EATL, puede aparecer en linfoproliferaciones cutáneas CD30+, ampliando el diagnóstico diferencial. 

Terapia

• Dieta sin gluten constante
  Profilaxis, puede impedir el desarrollo. 
• Quimioterapia
  Esquema CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona), si es necesario con Etopósido para pacientes < 60 años
• Trasplante autólogo de células madre
  Opción para pacientes jóvenes con enfermedad recidivante o refractaria
• corticosteroides
  Para los síntomas refractarios de la enfermedad celíaca
• Estrategia de observación (observar y esperar)
  Sólo para linfoproliferaciones indolentes, no para EATL. 

Pronóstico

• Curso agresivo, alta frecuencia de metástasis (hígado, bazo, piel)
• Perforación intestinal como complicación típica
• Tiempo medio de supervivencia desde el diagnóstico 10 meses
• Factores pronósticos
  Edad, estadio, proliferación clonal de células T, mutaciones en la vía JAK/STAT, estado de CD56, respuesta al tratamiento. 

ResumenEl diagnóstico diferencial de la γδ-T-cell EATL requiere una estrecha combinación de análisis clínicos, endoscópicos, histológicos y de biología molecular.

El Diagnóstico de exclusión de las linfoproliferaciones indolentes es crucial para evitar una quimioterapia excesiva y perjudicial.

La terapia es agresiva, el pronóstico malo, el diagnóstico precoz y el tratamiento son vitales.

Linfoma anaplásico de células grandes (ALCL)

El Linfoma anaplásico de células grandes (LACG) es rara y agresiva, Linfoma no Hodgkin CD30 positivo, que se origina principalmente en las células T y se encuentra en grandes cantidades en el Infancia y primeros años de la edad adulta ocurre.

Se divide en dos grupos principales: ALK positivo (ALK+ ALCL) y ALK negativo (ALK- ALCL), La expresión de ALK provoca diferencias clínico-patológicas y pronósticas decisivas. 

Imagen clínica

• ALCL sistémico
  Normalmente lleva Síntomas B (fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso), generalmente en fases avanzadas (III/IV)
  Infiltrados extranodales frecuentes afectan a la piel, el hígado, los pulmones, los tejidos blandos, los huesos y la médula ósea (aprox. 15 %)
• ALCL cutáneo primario (cALCL)
  Ocurre sobre todo en hombres mayores, se presenta como Tumores cutáneos solitarios y ulcerados con Previsión favorable (tasa de supervivencia a 10 años >90 %)
  A diferencia del ALCL sistémico, el cALCL ALK negativo y EMA negativo
• ALCL asociado a implantes mamarios (BIA-ALCL)
  Una forma rara pero documentada, que puede ser tras años o décadas después de la implantación se manifiesta en la cavidad serosa (por ejemplo, alrededor de los implantes mamarios)
  Clínicamente como Exudados serosos con infiltración linfocítica. Mayoritariamente ALK negativo, CD30 positivo, EMA negativo

Morfología

• Las características son „Células Hallmark“, Células grandes, anaplásicas, con núcleos excéntricos en forma de herradura y blanqueamiento eosinofílico paranuclear.
• Variantes morfológicas: común, linfohistiocítico, Hodgkin-like, pequeña célula (a menudo mal diagnosticada) y Tipos combinados

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico se basa en una combinación de análisis morfológico, inmunohistoquímico y biológico molecular:

• Inmunohistoquímica (IHC)
  - positivoCD30 (constante), CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO, granzima B, perforina, TIA-1, EMA (sólo para ALK+).
  - Expresión de ALK - Core-positivo en ALK+ ALCL; Diferenciación central de ALK- ALCL
• biología molecular
  - PEZ y PCRPrueba de la t(2;5)(p23;q35)-translocación (NPM-ALK) en ALK+ ALCL
  - NGSIdentifica reordenamientos relevantes para el pronóstico
  – – Reorganización DUSP22/IRF4 → Mejor pronóstico
  – – Reorganización TP63 → Peor pronóstico
• Diagnósticos diferenciales
  - Linfoma de HodgkinCD30+ y CD15+; pero CD20+, CD30- para las células de Reed-Sternberg, ALK negativo.
  - Linfoma anaplásico de células B grandes (ABC)CD20+ (en comparación con CD30+ para ALCL), CD30-, ALK negativo
  - Linfomas cutáneos primarios CD30 positivos
  – – ALK negativo, EMA negativo, Previsiones más favorables
  - Linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL)
  – – Fenotipo del folículo T auxiliar, Mutaciones TET2/RHOA/IDH2, Coombs positivo, Hipergammaglobulinemia policlonal

Terapia

• ALCL sistémico (ALK+)
  - estándar: Terapia CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona)
  - Combinación con brentuximab vedotin (BV): Alto índice de respuesta (86 %), mejorado Supervivencia global y sin enfermedad (Estudio ECHELON-2)
• ALK- ALCL
  - Menos sensible a CHOP; Combinación BV es una opción terapéutica central
  Nuevos enfoques:
  - 5-Azacitidina (desmetilación)
  - Células CAR-T contra CD30
• BIA-ALCL
  - Extracción del implante y la cápsula; tratamiento quimioterapéutico de seguimiento en caso de propagación (por ejemplo, CHOP + BV)

Pronóstico

• ALK+ ALCL
  Económico - Tasa de supervivencia a 5 años 70-90 %
• ALK- ALCL
  Menos favorable - Tasa de supervivencia a 5 años 40-60 %
• cALCL
  Muy buena - Tasa de supervivencia a 10 años >90 %
• BIA-ALCL
  Económico, si se reconoce y se trata precozmente (retirada del implante)

El Subclasificación biológica molecular (ALK, DUSP22, TP63) es crucial para el pronóstico y la planificación del tratamiento.

Micosis fungoide

Micosis fungoide es el linfoma cutáneo primario de células T más frecuente, una forma de linfoma no Hodgkin que afecta principalmente a la piel.

Se caracteriza por una proliferación clonal de linfocitos T atípicos en la piel y pertenece a los linfomas cutáneos de células T, que representan alrededor del 70 % de todos los linfomas cutáneos primarios. 

Cuadro clínico y características clínico-morfológicas

La enfermedad suele progresar en tres fases:

• Etapa de eczema
  Focos (manchas) eritemato-descamativos crónicos, pruriginosos y bien definidos que pueden persistir durante años o décadas.
• Fase de infiltración
  Crecimiento de placas marrones y elevadas en los focos existentes, a menudo con zonas de piel sana conservadas. 
• Estadio tumoral
  Formación de tumores hemisféricos, ulcerados, que tienden a sobreinfectarse y pueden dar lugar a un proceso de generalización con afectación de ganglios linfáticos y órganos (hígado, bazo, pulmones, SNC). 

Variantes:

• Micosis fungoide foliculotrópica (FMF)
  Se caracteriza por pápulas córneas folicularmente acentuadas, cónicas puntiagudas, de color piel, a menudo con alopecia (por ejemplo, cejas, nacimiento del pelo), lesiones similares al acné y quistes en la cara y el cuello. La epidermis no suele estar afectada („epidermis superficialmente lisa“).
• Pagetoide Reticulose
  Lesiones localizadas, delimitadas, con fuerte proliferación intraepidérmica de células T neoplásicas, sobre todo en las extremidades.
• Piel flácida granulomatosa (GSS)
  Forma poco frecuente con piel flácida y colgante en los grandes pliegues cutáneos, acompañada de cambios tisulares granulomatosos y pérdida de fibras elásticas. Pronóstico peor que en la MF clásica.
• Micosis fungoide hipopigmentada: Variante poiquilodérmica con buen pronóstico. 

Diagnóstico diferencial y metodología

El diagnóstico es difícil, ya que el cuadro clínico suele ser atípico y el tiempo medio entre la manifestación inicial y el diagnóstico es de 3-4 años. El factor decisivo es la pruebas histopatológicas:

• Rasgos histológicos característicos
  Infiltrado linfocitario en forma de banda en la dermis superior y Microabscesos de Pautrier en la epidermis
• Inmunohistología
  CD3+, CD4+, CD8-, CD45Ro+, CD45Ra- (fenotipo T helper de memoria). CD30 puede ser positivo en estadios avanzados
• biología molecular
  Reordenamiento clonal del gen receptor de células T (puede estar ausente en lesiones tempranas)
• Imágenes
  TC, RM, PET-TC para el examen de estadificación (especialmente en casos de sospecha de afectación extracutánea).

Diagnósticos diferenciales:

• Síndrome de Sézary
  Eritrodermia (>80 % superficie corporal), linfadenopatía, células de Sézary en la sangre periférica.
• Urticaria pigmentosa
  Manchas pardo-grisáceas con reacción urticarial (ausente en MF)
• Tiña corporal
  Hinchazón marginal, descamación, evidencia cultural de hongos.
• Otros linfomas cutáneos de células T
  Sin curso escalonado, principalmente formación de nódulos primarios.
• Linfomas cutáneos primarios de células B
  Aquí también falta la secuencia fásica; las pruebas histológicas

Terapia

La terapia depende del estadio de la enfermedad:

• Fase inicial (parches/placas)
  Terapia local con PUVA, UVB de banda estrecha, glucocorticoide externo o radioterapia tópica agresiva (especialmente con FMF)
• Fase avanzada
  Combinación de PUVA + retinoides (por ejemplo, acitretina >10 mg/día), Interferón-α, irradiación local con rayos X (3-5 Gy). 
• Fase IIb y posteriores
  Quimioterapia (CHOP, doxorrubicina, gemcitabina)
  experimental: Trasplante alogénico de células madre
• Terapia paliativa en el estadio tumoral
  Clorambucil o poliquimioterapia

Pronóstico

• Fase inicial
  Buen pronóstico, remisión posible, esperanza de vida media de 7-10 años tras el diagnóstico
• Fase avanzada
  Pronóstico significativamente peor; tasa de supervivencia a 5 años para FMF en estadio IIA: 87 %, para IIb: 83 %
• GSS*
  Tasa de supervivencia a 5 años en torno al 60 %
  *Piel floja granulomatosa - una variante muy poco frecuente de la micosis fungoide (MF), que se clasifica como linfoma cutáneo primario de células T
• Transformación en linfoma de células grandes (aprox. 25 % de cajas)
  Empeora significativamente el pronóstico

Factores pronósticos
Estadio en el momento del diagnóstico, extensión de la afectación cutánea, afectación ganglionar, manifestaciones extracutáneas.

Un tratamiento precoz y agresivo mejora la calidad de vida y ralentiza la progresión de la enfermedad.

Síndrome de Sézary

El Síndrome de Sézary (SS) es una forma agresiva de linfoma cutáneo primario de células T (CTCL) y se caracteriza por la clásica Tríada de eritrodermia, linfadenopatía generalizada y linfocitos T atípicos circulantes (células de Sézary). en la sangre periférica.

Es la variante leucémica del linfoma cutáneo de células T y suele aparecer en la 5ª década de la vida, más frecuentemente en hombres. La enfermedad progresa más rápidamente que la micosis fungoide y tiene un pronóstico desfavorable. 

Imagen clínica

• Manifestaciones cutáneasIncluir un eritrodermia escamosa generalizada con picor intenso (prurito), a menudo acompañado de Alopecia (caída del cabello), Malformaciones ungueales (onicodistrofia), hiperqueratosis palmoplantar y Ectropión (desplazamiento del párpado). La piel puede Facies leontina (cara de león). 
• Síntomas sistémicosLas quejas más comunes son Fatiga general, sensación de frío y temblores. Otros signos son Hepatoesplenomegalia y agrandamiento de los ganglios linfáticos. 

Morfología

Características morfológicas de las células de Sézary
Caracterizado por núcleos cerebriformes (contorneados), suelen ser CD4 positivo, CD7 y CD26 negativo.

Las células circulantes se detectan en la sangre, mediante un Número de ≥1000 células de Sézary/mm³ se considera diagnóstico. 

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial del síndrome de Sézary es crucial, ya que puede confundirse clínica e histológicamente con otras enfermedades.
Diagnósticos diferenciales importantes:

• Micosis fungoide (forma más común de CTCL)
  La diferenciación se basa principalmente en la Afectación sanguínea (para SS, no para fases iniciales de MF)
• Dermatosis inflamatorias
  - Dermatitis atópica (neurodermatitis),
  - Psoriasis
  - Pitiriasis rubra pilaris
• Linfomas cutáneos primarios
  Otros subtipos primarios de CTCL como la MF foliculotrópica, la reticulosis pagetoide. 
• Efectos secundarios de los medicamentos y Enfermedades sistémicas con manifestaciones eritrodérmicas

Metodología de diagnóstico

• Examen clínico centrándose en los cambios en la piel, los ganglios linfáticos y el recuento sanguíneo.
• Histopatología de la biopsia cutánea
  suele mostrar un cuadro de „pseudodermatitis“ inespecífica en la fase inicial; en la fase avanzada núcleos cerebriformes y Infiltrados en forma de banda visible
• Citometría de flujo de la sangre periférica
  Prueba de Células T CD4+/CD8- con negatividad CD7 y CD26 y Proporción CD4/CD8 ≥10
• Análisis biológicos moleculares
  Detección de clonalidad (PCR del gen del receptor de células T) en la sangre y la piel, como Expansión clonal de células T una característica central es
• Procedimientos de diagnóstico por imagen
  Sonografía, TC, PET-TC para la estadificación y detección de afectación extracutánea. 

Terapia

La terapia es Depende del estadio y es principalmente paliativo, con el objetivo de controlar los síntomas y retrasar la progresión. 

• Primera línea
  - Terapia PUVA (Psoraleno + UV-A)
  - Fotoféresis extracorpórea (PFE) Especialmente eficaz para SS
  - Esteroides tópicos o retinoides (por ejemplo, Bexaroteno)
  - Terapia combinada - ECP con dosis bajas de metotrexato, Interferón-alfa o Bexaroteno 
• Segunda línea (avanzada / resistente a la terapia)
  - Quimioterapia con doxorrubicina liposomal, Gemcitabina, Alemtuzumab
  - Anticuerpos monoclonicos - Mogamulizumab (anti-CCR4) autorizado en la UE desde 2018
• Opciones de terapia radical
  - Trasplante alogénico de células madre en pacientes jóvenes con un curso resistente a la terapia
  - Terapia de haz de electrones en toda la piel con progresión local

Pronóstico

El pronóstico del síndrome de Sézary es desfavorable:

• Mediana de supervivencia de unos 5 años
• El tiempo de supervivencia viene determinado por Síntomas iniciales, afectación sanguínea y evolución de la enfermedad influenciado
• El La tasa de supervivencia a 5 años es de alrededor del 50 % 
• Un peor pronóstico en comparación con la micosis fungoide, especialmente en estadios avanzados y con un elevado recuento de células de Sézary en sangre

El diagnóstico del síndrome de Sézary requiere una enfoque multimodal con clínica, histología, citometría de flujo y análisis de clonalidad de biología molecular.

La terapia es compleja y depende de la fase en la que se encuentre, con nuevos enfoques como el mogamulizumab y el trasplante de células madre que amplían las opciones de tratamiento.

A pesar de los avances, el pronóstico sigue siendo limitado.

Linfoma anaplásico primario cutáneo de células grandes CD30 positivo (cALCL)

El linfoma anaplásico primario cutáneo de células grandes CD30 positivo (cALCL) es una forma rara pero clínicamente benigna de linfoma cutáneo que difiere significativamente del ALCL sistémico.

Ocurre Predomina en hombres mayores de 60 años y se caracteriza por Nódulos o placas de crecimiento rápido, a menudo solitarios o agrupados. caracterizado, que a menudo ulcerar puede.

En algunos de los casos, un regresión espontánea posible. La previsión es muy bueno, con un Tasa de supervivencia a 10 años superior al 90 %. 

Cuadro clínico y morfológico

• Clínico
  Protuberancias o placas lisas de color rojo, rojo parduzco o rojo azulado, a menudo en la cabeza, el cuello o el cuerpo. 
• Histológico
  Infiltrados difusos en la dermis y el subcutis superior, la epidermis suele permanecer libre.
  Las células tumorales muestran características anaplásicas:
  núcleo excéntrico en forma de herradura, zona perinuclear eosinofílica en el citoplasma
• Inmunofenotipo
  - CD30 positivo (constante)
  - ALK negativo
  - EMA negativo
  - CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO positivo (fenotipo de células T)
  - Ausencia de expresión de la proteína ALK, que diferencia los ALCL sistémicos.

Diagnóstico diferencial y metodología

El diagnóstico diferencial es crucial, ya que puede haber solapamientos clínicos e histológicos.

Diagnósticos diferenciales importantes:

• Linfoma anaplásico sistémico de células grandes (sALCL)
  La diferenciación se realiza mediante Ausencia de manifestaciones extracutáneas (médula ósea, ganglios linfáticos, órganos) para cALCL
  Estado de ALK es decisivo: el sALCL suele ser ALK-positivo, el cALCL ALK-negativo
• Linfoma difuso de células B grandes (LDCBG)
  Lesiones clínicamente similares. Diferenciación por fenotipo negativo de células B (CD20-, CD79a-, CD10-), CD30 positivo en cALCL
  Detección molecular de un reordenación clonal de la cadena pesada de la inmunoglobulina Ayuda con DLBCL
• Pseudolinfomas de células B reactivas (B-PSL)
  Infiltrados histológicamente similares, pero no clonal, CD30 negativo, sin anaplasia
• Micosis fungoide (MF)
  Puede estar asociado con células CD30-positivas.
  Diferenciación mediante Fenotipo de células T (CD4+, CD5-, CD7-)
  sin expresión de CD30 con MF clásico
• Linfoma cutáneo con pseudolinfomas CD30 positivos (LPE)
  Imágenes clínica e histológicamente similares.
  El diagnóstico requiere Combinación de cuadro clínico, morfología histológica e inmunofenotipado. 

Terapia

• Principal
  Irradiación (única o localizada) o Escisión para lesiones solitarias
• Alternativa
  Rituximab (anticuerpos monoclonales anti-CD20), Interferón alfa (dosis baja)
• Poliquimioterapia (por ejemplo, esquema CHOP) Sólo se requiere para lesiones múltiples o recurrentes, rara vez es necesario
• Ninguno Quimioterapia sistémica para la afectación cutánea aislada

Pronóstico

• Muy buena - Tasa de supervivencia a 10 años > 90 %
• Las metástasis extracutáneas son extremadamente raras
• Recurrencias pueden producirse, pero suelen ser localizadas y fácilmente tratables
• Transformación en formas altamente malignas es muy raro

El diagnóstico requiere un enfoque multimodal: Evaluación clínica, examen histológico, inmunohistoquímica (especialmente CD30, ALK, CD20, CD3, CD45RO) y si es necesario Análisis biológicos moleculares (por ejemplo, reordenamiento clonal de inmunoglobulinas).

La diferenciación del ALCL sistémico es crucial para el tratamiento y el pronóstico.

Linfoma cutáneo de la zona marginal

El Linfoma cutáneo primario de la zona marginal (LPCZM) es un linfoma de células B poco maligno que se produce principalmente en la piel y se caracteriza por un crecimiento lento y un curso benigno.

Representa un equivalente cutáneo de los linfomas MALT (tejido linfoide asociado a mucosas), por lo que en ocasiones se denomina Linfoma SALT (tejido linfoide asociado a la piel). 

Cuadro clínico y características clínico-morfológicas

• Presentación
  Típicamente como pápulas, placas o infiltrados nodulares múltiples, únicos o agrupados a la Extremidades, tronco o cuello
• Aspecto clínico
  Cambios cutáneos de color marrón rojizo, bien definidos, a menudo ligeramente escamosos o indurados, con progresión lenta en tamaño
• Características histológicas
  Infiltrados nodulares a difusos de linfocitos de tamaño pequeño a mediano, que se localizan principalmente en la dermis.
  Las células tumorales son bcl-2-positivo, no muestran epidermotropismo y presentan las características Estructuras similares a zonas marginales auf.
  El inmunohistograma muestra CD20+, CD79a+, CD5-, CD10-, CD23- y inmunoglobulinas de membrana expresado

Diagnóstico diferencial y metodología

El diagnóstico diferencial es difícil debido a la similitud morfológica con procesos reactivos y otros linfomas cutáneos.

Los diagnósticos diferenciales importantes incluyen

• Pseudolinfomas de células B reactivas (B-PSL)
  A menudo difícil de distinguir clínica e histológicamente
  El factor decisivo es la Correlación clínico-patológica y el Detección de clonalidad (por ejemplo, mediante PCR para reordenamientos clonales de la cadena pesada de la inmunoglobulina)
• Linfoma folicular (PCFCL)
  Pueden ser morfológicamente similares
  Diferenciación por inmunohistoquímica (por ejemplo, expresión de BCL6, CD10)
• Linfoma difuso de células B grandes (LDCBG)
  Muestra un patrón de crecimiento más agresivo, células más grandes, mayor índice de proliferación (Ki-67) y es CD20+, pero a menudo BCL2-positivo y MYC-positivo (linfoma de doble golpe)
• Centros de germinación reactivos en enfermedades inflamatorias
  A través de Inmunohistoquímica (por ejemplo, CD10, BCL6, MUM1) y Análisis clonal delimitar

Diagnóstico

• Biopsia atraumática de gran superficie (al menos 4-6 mm) para una evaluación histológica e inmunohistoquímica suficiente
• Inmunohistoquímica
  CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23, BCL6, MUM1, bcl-2, CD21 (para la red FDC)
• Detección biológica molecular de la clonalidad
  PCR o Southern blot para genes de inmunoglobulinas
• Escaleta
  Procedimientos de diagnóstico por imagen (TC, PET-TC) para excluir la afectación extracutánea, ya que el LPCZM es principalmente cutáneo.

Terapia

• Lesiones asintomáticas y limitadas
  „Estrategia de observación y espera (observación, sin terapia inmediata)
• Terapia local
  Escisión lesiones individuales o radioterapia local (por ejemplo, 20-30 Gy).
• Infestación multifocal
  Terapia local en combinación con opciones sistémicas como Rituximab (anticuerpo CD20), Inmunomoduladores (por ejemplo, interferón-α) o Quimioterapia oral (por ejemplo, clorambucil)
• Raro Necesario - En caso de progresión o propagación Quimioterapia sistémica (por ejemplo, R-CHOP)

Pronóstico

• Muy buena - Tasas de supervivencia a cinco años superiores a 90 %
• La enfermedad progresa lentamente progresiva, con raras recurrencias localizadas
• Las metástasis en ganglios linfáticos u órganos internos son raras
• Segundo linfoma (por ejemplo, el linfoma de Hodgkin) pueden diagnosticarse hasta en 1/3 de los casos e influyen indirectamente en el pronóstico

El diagnóstico requiere un Correlación clínico-patológica exacta y no puede basarse únicamente en los resultados de la biología molecular.

La actual directriz S2k (2021) hace hincapié en el papel central de la presentación clínica en la clasificación de los linfomas cutáneos.

Linfoma cutáneo con tatuaje granular en el dedo corazón

El Linfoma cutáneo es un grupo heterogéneo de enfermedades malignas que se manifiestan principalmente en la piel y se originan a partir de linfocitos T o B.

La presentación clínica puede variar mucho y a menudo es inespecífica, lo que dificulta el diagnóstico.

Un tatuaje granulado del dedo corazón podría indicar un cambio cutáneo local en el contexto de un linfoma cutáneo, especialmente si se asocia a una placa o bulto rojizo a parduzco de crecimiento lento.

Este cambio puede desarrollarse a lo largo de meses o años y suele ser No es doloroso, pero a menudo pica. 

Cuadro clínico y características clínico-morfológicas

• Micosis fungoide (MF)
  la forma más frecuente de linfoma cutáneo de células T (aprox. 75-80 %), suele evolucionar en tres estadios:
  - Etapa de parches
  Máculas planas, nítidamente definidas, eritematosas, ligeramente escamosas (similares al eczema), generalmente en el tronco, los lados flexores de las extremidades o partes del cuerpo sin exposición al sol.
  - Fase de placa
  Placas elevadas de color rojizo-lívido a parduzco con escamas, costras y liquenificación; a menudo persisten durante 2-5 años.
  - Estadio tumoral
  Tumores hemisféricos o lobulados, posiblemente con ulceración y sobreinfección; se da en 10-20 %
• Síndrome de Sézary (SS)
  Contraparte leucémica de la MF con eritrodermia generalizada, prurito intenso, aumento del tamaño de los ganglios linfáticos, distrofias ungueales y detección de células linfoides atípicas (células de Sézary) en la sangre.
• Papulosis linfomatosa (PL)
  Se caracteriza por pápulas y nódulos agrupados, espontáneamente regresivos, que desaparecen en semanas.
  Histológicamente, varios tipos se solapan con el CTCL agresivo, por lo que la correlación clínico-patológica es crucial.
• Linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primario (LACGc)
  Nódulos únicos, eritematosos a parduscos, posiblemente con ulceración.
  CD30-positivo, pero mayoritariamente ALK-negativo
  Posible regresión espontánea (aprox. 20 %)
• Linfoma acral cutáneo primario de células T CD8 positivo (ATCL CD8+)
  Nódulos solitarios o bilaterales en zonas acrales (por ejemplo, cara, orejas, pies).
  Infiltrados histológicamente densos de linfocitos atípicos de tamaño pequeño a mediano sin epidermotropía.
  Excelente previsión. 

Diagnóstico diferencial y diagnóstico

El diagnóstico diferencial es crucial, ya que los linfomas cutáneos pueden confundirse a menudo con enfermedades inflamatorias o benignas de la piel:

• Enfermedades inflamatorias de la piel
  Psoriasis, eczema atópico, dermatitis de contacto, liquen plano
• Linfoproliferaciones benignas
  Pseudolinfomas, papulosis linfomatosa (PL)
• Otras enfermedades malignas
  Melanoma, carcinoma cutáneo de células de Merkel, linfoma cutáneo difuso de células B grandes (curso agresivo)
• Enfermedades infecciosas
  Tuberculosis, lepra, infecciones fúngicas

Metodología de diagnóstico

• Historia clínica y examen clínico
  Evolución a largo plazo, localización, síntomas (picor, dolor)
• Biopsia cutánea con análisis histológico e inmunohistoquímico
  Detección de células tumorales (CD3, CD4, CD8, CD30, genes TCR), epidermotropismo, clonalidad
• Análisis clonal (PCR para genes TCR-gamma o IgH)
  Confirmación de la proliferación neoplásica
• Procedimientos de diagnóstico por imagen
  TC, PET-TC, RM para exámenes de estadificación (ganglios linfáticos, órganos)
• Análisis de sangre
  Detección de células de Sézary en la sangre (para SS), LDH, SpSp en suero

Terapia

La terapia es en función de la fase y la entidad:

• Etapas iniciales (parche/placa)
  Terapia tópica (glucocorticoides de clase III-IV), Fototerapia (UVB, PUVA), radioterapia local
• Estadios avanzados (estadio tumoral, SS)
  Terapias sistémicas (retinoides, interferón-α, citostáticos), terapias dirigidas como mogamulizumab (CCR4), brentuximab vedotin (CD30), inhibidores de la histona deacetilasa
• Formas agresivas (por ejemplo, linfoma cutáneo de células T γ/δ)
  Poliquimioterapia, trasplante de células madre hematopoyéticas
• Linfoma acral de células T CD8
  La escisión quirúrgica o la radioterapia son suficientes; No requiere terapia sistémica

Pronóstico

• Micosis fungoide
  Tasa de supervivencia a 5 años 20-60 %; posible diseminación extracutánea
• Síndrome de Sézary
  Mal pronóstico, mediana de supervivencia inferior a 3 años
• Papulosis linfomatosa
  Excelente previsión, tasa de supervivencia a 5 y 10 años cercana al 100 %
• Linfoma acral de células T CD8
  Excelente previsión, no se conocen muertes por la enfermedad
• Linfoma anaplásico de células grandes cutáneo primarioPronóstico favorable, posible regresión espontánea

El Correlación clínico-patológica es crucial para un diagnóstico y una planificación del tratamiento correctos.

En el caso de lesiones eccematosas refractarias al tratamiento, debe considerarse la posibilidad de un linfoma cutáneo en una fase temprana.

Linfoma/Leucemia linfoblástica B (B-LLA)

El Linfoma/leucemia linfoblástica B (LLA-B) es una neoplasia agresiva y aguda de las células precursoras de las células B que puede manifestarse clínicamente como leucemia o linfoma.

El diagnóstico diferencial incluye otras neoplasias linfáticas, en particular la linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), que Linfoma de Burkitt y Leucemia aguda de células T (T-ALL).

Un diagnóstico diferenciado es crucial, ya que el tratamiento y el pronóstico dependen en gran medida de la categorización exacta. 

Cuadro clínico y características clínico-morfológicas

• Síntomas
  Insuficiencia de la médula ósea con anemia (fatiga, disnea), neutropenia (infecciones), trombocitopenia (hemorragias), síntomas B (fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso). Son posibles manifestaciones extramedulares como el aumento del tamaño de los ganglios linfáticos, hepato y esplenomegalia, masas mediastínicas (especialmente en la LLA-T) o afectación del SNC (5-8% en el momento del diagnóstico).
• Citomorfología
  Linfoblastos con un núcleo grande, cromatina finamente distribuida, varios nucléolos y poco citoplasma. Las células muestran una elevada actividad de proliferación (índice Ki67 elevado).
• Inmunofenotipo
  Positivo para CD19, CD20, CD22, CD79a, TdT (desoxinucleotidil transferasa terminal), CD34 (frecuentes), HLA-DR
  Negativo para marcadores mieloides (CD13, CD33) y marcadores de células T (CD2, CD3, CD5)
• Marcadores genéticos
  Translocaciones típicas como t(9;22) (BCR-ABL1), t(12;21) (ETV6-RUNX1), t(1;19) (E2A-PBX1), IGH::IL3, TCF3::PBX1, así como BCR::ABL1-like Variantes con activación de las vías de señalización JAK/STAT o ABL quinasa.
  Supresiones de IKZF1 son frecuentes y se asocian a un pronóstico desfavorable.

Diagnóstico diferencial

• Diagnóstico diferencial
  • LDCBG (linfoma difuso de células B grandes)Tamaño y morfología celular similares, pero TdT negativo, CD10 positivo (para el tipo GCB), BCL2 positivo, BCL6 positivo, MYC negativo. No leucemia o insuficiencia de la médula ósea
  • Linfoma de BurkittMorfología similar (blastos), Translocación MYC (t(8;14)), índice Ki67 elevado (>95%), CD10 positivo, BCL2 negativo. Principalmente extranodal (abdomen, SNC)
  • T-ALLCD3+, CD7+, TdT+, ausencia de marcadores de células B, a menudo agrandamiento de los ganglios linfáticos mediastínicos.
  • Linfomas linfoblásticos (B-LBL)Clínicamente similar a la LLA-B, pero sin cambios significativos en el recuento sanguíneo ni afectación linfática primaria.

Métodos de diagnóstico

• Citomorfología (sangre periférica, médula ósea, biopsia de ganglios linfáticos).
• Inmunofenotipado (citometría de flujo, inmunohistoquímica).
• Citogenética (cariotipo).
• PEZ (para translocaciones: t(9;22), t(12;21), t(1;19), IGH::IL3, CRLF2).
• Genética molecular (NGS) para la identificación de mutaciones (p. ej.  IKZF1, PAX5, EBF1, JAK/STAT, Vía de señalización RAS).
• Análisis de licores por sospecha de SNC.

Terapia

• Terapia de primera línea
  Regímenes intensivos de quimioterapia, por ejemplo. Blinatumomab (anticuerpos BiTE) o Inotuzumab ozogamicina (conjugado anticuerpo-fármaco) en combinación con quimioterapia
  Para adultos: Hiper-CVAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, dexametasona) o Blinatumomab
• Trasplante alogénico de células madre
  En pacientes con una genética desfavorable (p. ej. BCR::ABL1, Supresión de IKZF1, recuento bajo de glóbulos blancos), alto riesgo o recurrencia
• Profilaxis del SNC
  Metotrexato (intratecal), terapia con corticosteroides, a menudo combinada con quimioterapia sistémica.

Pronóstico

• Económico
  T-ALL con t(12;21), BCR::ABL1-negativo, Pacientes mayores de bajo riesgo
• Ineficiente
  BCR::ABL1-positivo, BCR::ABL1-like Variantes, Supresión de IKZF1, recuento bajo de glóbulos blancos, Pacientes de edad avanzada, Participación del SNC
  La tasa de supervivencia a 5 años es de alrededor de 60-70% en niños, significativamente inferior en adultos (aprox.  40–50%), especialmente con perfiles genéticos desfavorables

Diagnóstico moderno mediante NGS y FISH permite una clasificación precisa del riesgo y enfoques terapéuticos personalizados.

Linfoma/Leucemia linfoblástica T (T-ALL)

El Leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL) y linfoma linfoblástico de células T (T-LBL) son enfermedades malignas de las células precursoras linfáticas caracterizadas por la proliferación incontrolada de linfocitos T inmaduros (linfoblastos).

La enfermedad puede aparecer principalmente en la médula ósea (leucemia) o en los ganglios linfáticos y órganos extraganglionares (linfoma), distinguiéndose en función de la proporción de blastos en la médula ósea (normalmente >20-25%).

La LLA-T ocurre con menos frecuencia en niños y adolescentes que la LLA-B (aproximadamente 15 % de todos los casos de LLA), pero es más común en adultos (aproximadamente 25 %).
La enfermedad tiene dos picos de incidencia: en la infancia (menores de 5 años) y en la edad adulta (mayores de 50 años).

Clínicamente, la T-ALL se manifiesta típicamente con síntomas de insuficiencia de la médula ósea (anemia, trombocitopenia, neutropenia), fiebre, pérdida de peso, sudores nocturnos y dolor óseo.

Las características son Hepatoesplenomegalia, Linfadenopatía y en alrededor de 5-8 % de los pacientes un Participación del SNC.

En el caso de las T-ALL del tipo de células T masas mediastínicas en el tórax que adquieren relevancia clínica como síntomas de presión (por ejemplo, dificultad respiratoria, tos) o como indicación de radioterapia.

Características clínico-morfológicas

• Citomorfología
  Los linfoblastos muestran un elevado número de células, núcleos celulares grandes con cromatina fina y 1-3 nucléolos. La cantidad de citoplasma es pequeña
• Inmunofenotipado (fundamental para el diagnóstico)
  Los blastos expresan antígenos de superficie específicos de las células T como CD2, CD3, CD5, CD7 (en su mayoría muy positivas), CD1a (para los subtipos tímicos), TdT (desoxinucleotidil transferasa terminal) y CD4/CD8 (según el estadio de diferenciación: LLA-T inmadura temprana, tímica o madura)
  CD7 es positivo en más de 90 casos de %. El fenotipo CD4+/CD8- es típico de la LLA-T inmadura temprana.
• Citogenética y marcadores genéticos moleculares
  Las aberraciones genéticas más comunes son t(14;14)(q11;q32), inv(14)(q11q32), t(X;14)(q11;q32) y deleción(11q)
  Otros marcadores de riesgo son Mutaciones ATM (en 60 %), Mutaciones TP53 (para 20-30 %) y Supresiones de IKZF1
  El Secuenciación de nueva generación (NGS)-El análisis se utiliza cada vez más para identificar cambios genéticos complejos y para la evaluación de riesgos.

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial incluye otras enfermedades linfoproliferativas:

• LLA de células B/LBL
  Diferenciación por ausencia de antígenos de células T (CD3, CD7, CD2), marcadores positivos de células B (CD19, CD20, CD79a)
• Leucemia prolinfocítica de células T (TLP)
  Diferenciación por progresión más lenta, morfología celular típica (núcleos grandes, cerebriformes), fenotipo CD4+/CD8- con CD26+, CD52+, TCL1A+, así como Cariotipo complejo y inv(14)
• Leucemia linfocítica crónica (LLC)
  En la LLC-T (poco frecuente), faltan los marcadores típicos de la LLC (CD5+, CD23+, CD79b-).
• Síndrome de Sézary
  Una forma de linfoma cutáneo de células T con eritrodermia, prurito, alopecia y fenotipo CD4+/CD8- con CD7-, CD26-
• Leucemia/linfoma de células T del adulto (LTA)
  Causado por HTLV-I, se da en zonas endémicas (Japón, Caribe)
  muestra CD25++, CD4+/CD8-, CD7-, Mutaciones TP53 y HTLV-I-DNA en la sangre
• Linfoma linfoblástico T (LBL-T)
  Diferenciación de la LLA-T por afectación extramedular primaria (por ejemplo, mediastino), sin o con escasa afectación de la médula ósea (<20 blastos %).

Diagnóstico

• Frotis sanguíneo y biopsia de médula ósea
  Detección de linfoblastos (>20 % en la médula ósea para la LLA)
• Inmunofenotipado (citometría de flujo)
  Obligatorio para la identificación del fenotipo de células T
• Análisis cromosómico (cariotipo)
  Identificación de translocaciones como t(14;14), inv(14)
• FISH (Hibridación in situ fluorescente)
  Detección rápida de aberraciones crípticas (p. ej. t(14;14))
• Genética molecular (PCR, NGS)
  Detección de transcritos de fusión (p. ej. TAL1, LYL1, HOXA-genes), mutaciones (TP53, ATM, IKZF1).

Terapia

• Terapia de inducción
  Quimioterapia intensiva con esteroides (por ejemplo, dexametasona), vincristina, ciclofosfamida, daunorrubicina y metotrexato (por ejemplo. Protocolo UKALL2003)
• Consolidación y conservación
  Fase de terapia intensiva con profilaxis nerviosa central (por ejemplo, metotrexato intratecal).
• Trasplante alogénico de células madre (TCP)
  Indicado para alto riesgo (p. ej. Mutación TP53, Reorganización de KMT2A, Ausencia de remisión tras la inducción)
• Terapia dirigida
  Para determinados subtipos (por ejemplo. Mutaciones activadoras de JAK-STAT) son Inhibidores JAK (por ejemplo, ruxolitinib) se están investigando
  Blinatumomab (anticuerpo BiTE) se utiliza en casos individuales

Pronóstico

Factores pronósticos desfavorables:
Edad >50 años, Recuento elevado de leucocitos, Infiltración de médula ósea, Participación del SNC, Mutación TP53, Mutación ATM, Reorganización de KMT2A, T-ALL con fenotipo maduro

En los niños, la tasa de curación es 85 %

El pronóstico es peor para los adultos: 50-60 % lograr una remisión a largo plazo

Linfomas de células NK

Linfoma extraganglionar de células NK

El Linfoma extraganglionar de células NK/T de tipo nasal (ENKTL-NT) es un también asociado al VEB, una forma rara y agresiva de linfoma no Hodgkin, que se caracteriza predominantemente por células asesinas naturales (células NK) o células T y está estrechamente vinculada a la Infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) asociado a Positividad CD56, detección VEB y crecimiento angiocéntrico se caracteriza.

Se da predominantemente en Asia, Centroamérica y Sudamérica y afecta sobre todo a adultos, aunque los hombres se ven afectados con más frecuencia.

 La terapia es combinado (radioterapia + quimioterapia), el pronóstico sigue siendo relativamente pobre, Sin embargo, la situación está mejorando con las nuevas inmunoterapias. 

Cuadro clínico y características morfológicas

• Clínico
  Los síntomas típicos comienzan con congestión nasal crónica, hemorragias nasales y lesiones dolorosas y ulceradas en la cavidad nasal.
  Los estadios avanzados muestran destrucción centrofacial, destrucción de la base del cráneo, necrosis de las fosas nasales y del tabique, y síntomas B como fiebre, sudores nocturnos y pérdida de peso.
• Morfológico
  Histológicamente, el linfoma se caracteriza por Crecimiento angiocéntrico y angiodestructivo con necrosis de coagulación extensa
  Las células tumorales son de tamaño mediano a grande, con núcleos irregulares y cromatina granular. A menudo están rodeadas por un denso infiltrado de células reactivas (linfocitos, macrófagos, granulocitos eosinófilos).
• Inmunofenotipo
  CD56 positivo (idéntica a la N-CAM), CD4 positivo, CD8 negativo, CD20 negativo, CD30 en unos 20% positivos.
  El Detección del ARN del VEB mediante Hibridación in situ EBER es innovadora

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial incluye

• Granuloma gangraenescens nasi (designación antigua)
  Enfermedad inflamatoria que puede tener un aspecto clínico e histológico similar pero que no es maligna.
• Enfermedades infecciosas o granulomatosas (por ejemplo, tuberculosis, leishmaniasis, sarcoidosis) - que deben diferenciarse mediante exámenes clínicos, microbiológicos e histológicos.
• Otros linfomas de células T, en particular linfomas cutáneos de células T, linfoma angioinmunoblástico de células T o Linfomas de células T asociados a enteropatías, diferenciarse mediante inmunofenotipado y análisis molecular (por ejemplo, genes receptores de células T)
• Neoplasia asociada al VEB en la infección por VIH, consideración especial para pacientes inmunocomprometidos

El diagnóstico diferencial requiere un cuidadoso esclarecimiento histológico y biológico molecular

Metodología de diagnóstico

• Biopsia del tejido afectado (por ejemplo, pared nasal, piel, tracto gastrointestinal), base diagnóstica central
• Inmunohistoquímica
  Detección de CD56, CD4, CD3, CD30, CD20 (negativo), así como VEB (hibridación EBER)
• Métodos de biología molecular
  Detección de genes clonales de receptores de células T (para linaje de células T), FISH para la detección de alteraciones genéticas
• Imágenes
  TC o RM para evaluar la extensión (por ejemplo, infestación de la base del cráneo, lesiones extraganglionares).

Terapia

• Enfermedad localizada
  Radioterapia como tratamiento estándar. 
• Enfermedad sistémica o alta tasa de recurrencia
  Terapia combinada aus Quimioterapia (por ejemplo, regímenes que contienen asparaginasa como SMILE o DA-EPOCH-R) y Irradiación
• Nuevos enfoques
  Para casos avanzados estrategias inmunoterapéuticas (por ejemplo, inhibidores de PD-1) y Terapias celulares (por ejemplo, células CAR-T) se están evaluando en ensayos clínicos

Pronóstico

• La previsión es desfavorable, especialmente en fases avanzadas
• Tiempo medio de supervivencia se trata de 15-36 meses, dependiendo del estadio y de la respuesta a la terapia. 
• CD30-Positividad se correlaciona con un mejor pronóstico (tiempo medio de supervivencia >35 meses frente a aproximadamente 9,6 meses para los casos CD30 negativos).
• Cantidad de ADN del VEB en suero puede servir como marcador pronóstico, los valores altos se asocian a un peor pronóstico

Leucemia agresiva de células NK (ANKL)

La leucemia agresiva de células NK (ANKL) es una enfermedad rara, altamente maligna, causada por la proliferación de células asesinas naturales (células NK) y tiene un curso clínico rápido y agresivo. Está fuertemente asociada a la Virus de Epstein-Barr (VEB) aunque también se conocen casos EBV-negativos.

La enfermedad es más común en Asia, sobre todo en Japón y el sudeste asiático, que en Europa o Norteamérica.

Cuadro clínico y morfológico

• Imagen clínica
  - Progresión rápida y agresiva con B síntomas (fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso)
  - Frecuentes Hepatoesplenomegalia y Linfadenopatía
  - Pancitopenia en el recuento sanguíneo (anemia, neutropenia, trombocitopenia)
  - Para algunos pacientes
  Hipersensibilidad a las picaduras de insectos con hinchazón pronunciada y necrosis
  - Complicaciones frecuentes
  Coagulación intravascular diseminada (CID), Síndrome hemofagocítico (SHF), fallo multiorgánico
  
• Características morfológicas (biopsia de médula ósea)
  - Infiltración intersticial o sinusoidal debida a Células neoplásicas de tamaño medio
  - Distintos tipos de núcleo, nucleolos prominentes, necrosis focal y células apoptóticas
  - Recuento sanguíneo diferencial - Células leucémicas atípicas con gránulos azurófilos y cambios atípicos en el núcleo

Diagnóstico diferencial y metodología

El diagnóstico del LNAK requiere una combinación de exámenes clínicos, morfológicos, inmunohistoquímicos y de biología molecular para diferenciarlo de otras neoplasias linfáticas:

Diagnósticos diferenciales

• Linfoma difuso de células B grandes (LDCBG)
  - A diferencia de los ANKL, los DLBCL son típicamente CD20 positivo, CD56 negativo y VEB negativo
  - A diferencia de los ANKL, los DLBCL muestran una Previsiones más favorables para terapia con R-CHOP
• Linfomas nasales de células NK/T (ENKTL)
  - Al igual que los ANKL, los ENKTL están asociados al VEB y muestran CD56 positivo, CD2 positivo, CD3 negativo
  - Diferenciación: ENKTL afecta sobre todo a Nariz y senos paranasales, mientras que ANKL es sistémico
  - Hibridación in situ EBER es positivo para ambos, pero en ANKL sobre todo sistémico verificable
• Linfomas periféricos de células T, NOS (PTCL, NOS)
  - PTCL, NOS son en su mayoría CD56 negativo, CD2 positivo, genes de receptores de células T reordenados clonalmente
  - Espectáculos ANKL ausencia de genes clonales de receptores de células T, que se refiere a Linaje de células NK indica
• Síndrome hemofagocítico (SHF)
  - ANKL puede utilizarse como enfermedad causante se producen para HPS
  - Diferenciación
  HPS es un Síndrome, no es una neoplasia, el ANKL es el Enfermedad tumoral predisponente 
• Otros linfomas asociados al VEB (por ejemplo, linfoma de Hodgkin, DLBCL VEB-positivo, NOS)
  Diferenciación mediante Inmunohistoquímica, EBER-ISH, Análisis de expresión génica y Pruebas de clonalidad

Su diagnóstico diferencial requiere un Diagnóstico exhaustivo, en particular Inmunohistoquímica, EBER-ISH, PCR para genes receptores de células T y Análisis biológicos moleculares.

Metodología de diagnóstico

• Inmunohistoquímica
  - PositivoCD2, CD16, CD56, CD45, CD43, TIA-1, Granzima B
  - Negativo: CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD57, CD20, CD30
  - CD56 positivo es característico, pero no específico (también en ENKTL, DLBCL)
• Investigaciones moleculares biológicas
  - Hibridación in situ EBER (positivo obligatorio en la mayoría de los casos)
  - PCR para genes clonales de receptores de células T: Negativo - habla a favor del linaje de células NK
  - Análisis del genoma completo (NGS)
  - Mutaciones en Vía de señalización JAK/STAT (JAK3, STAT3), TP53, Deleciones en el cromosoma 6q
  - Diferenciación de otros linfomas por Subtipado molecular
• Imágenes
  - TC/RM para la evaluación de la hepatoesplenomegalia, la afectación ganglionar y las lesiones extraganglionares
  - FDG-PET/CT para la estadificación y el seguimiento del tratamiento (no es estándar, pero es útil en caso de complicaciones)

Terapia

• Terapia de primera línea
  - Picar (Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Prednisona) o R-CHOP (con rituximab), pero Baja eficacia en ANKL
  - Regímenes basados en etopósido (por ejemplo,. Hiper-CVAD) se utilizan con más frecuencia porque responden mejor a los tumores más agresivos
  - Trasplante alogénico de células madre (allo-SCT)
  – – Norma de oro para pacientes adecuados, especialmente en remisión
  - Ofrece la Mayor probabilidad de remisión o curación a largo plazo
• Terapia de segunda línea
  - Terapia con células T CAR (por ejemplo, contra CD19 o CD22), en ensayos clínicos, datos limitados para ANKL
  - Inmunoterapia con anti-EBV-CTL (trasplante de células T), experimental, pero prometedor
  - Inhibidores de BCL2 (Venetoclax), en combinación con otros regímenes, en presencia de expresión de BCL2

Pronóstico

• Muy desfavorable - la mediana de supervivencia es inferior a 12 meses
• Tasa de supervivencia a 5 años en 20%
• Factores pronósticos desfavorables
  - LDH elevada, síntomas B, infiltración de la médula ósea, CID, hemofagocitosis.
  Sin respuesta a la quimioterapia estándar (por ejemplo, R-CHOP)
• Trasplante alogénico de células madre es el único enfoque con efecto potencialmente curativo

Leucemia crónica de células NK

La leucemia crónica de células NK, también conocida como leucemia agresiva de células NK o linfoma agresivo de células NK, es una enfermedad maligna rara y muy agresiva de las células asesinas naturales (células NK).

Presenta un perfil clínico-morfológico e inmunofenotípico característico que requiere un diagnóstico diferenciado. 

Cuadro clínico y características clínico-morfológicas

• Grupo de edad
  Afectados sobre todo son Adolescentes y jóvenes adultos, menos frecuentemente pacientes de edad avanzada
• Presentación clínica
  Típicos son Infestación sistémica con Hepatoesplenomegalia, Linfadenopatía, Infiltración de médula ósea y Afectación de la sangre periférica
• Morfología
  En la sangre periférica y la médula ósea Células linfoides grandes y atípicas con cambios citoplasmáticos granulares, que pueden mostrar un alto índice de proliferación y destrucción celular necrosante.
  Las células tienen un morfología celular pleomórfica con frecuentes deformaciones nucleares y un núcleo muy rico en cromatina
• Inmunofenotipo
  Las células tumorales expresan CD56, CD2, CD3ε citoplotípico, Granzima B, TIA-1, Perforin y otras moléculas citotóxicas. Son CD3-, CD4-, CD8- y CD5- negativos, que difiere de las células T
  La expresión de CD56 por sí sola no es específica, sino que debe interpretarse en el contexto de otros marcadores NK
• Patología molecular
  En el El virus de Epstein-Barr (VEB) está presente clonalmente en la gran mayoría de los casos., detectables mediante Hibridación in situ EBER
  Existen Sin reordenamientos clonales del gen TCR, que demuestra el linaje de células NK

Diagnóstico diferencial y metodología

El diagnóstico requiere una análisis multimodal:

• Examen clínico
  Diferenciación de la inflamación sistémica, las infecciones y otras enfermedades hematológicas.
• Recuento sanguíneo y biopsia de médula ósea
  Detección de células linfoides atípicas en sangre periférica y médula ósea
• Inmunofenotipado (citometría de flujo)
  Confirmación del fenotipo CD56+, CD2+, CD3ε+, moléculas citotóxicas+ y antígeno de células T negativo
• Patología molecular: Hibridación in situ EBER para la detección del VEB
  PCR para reordenamientos clonales del TCR (normalmente negativo)
• Diagnósticos diferenciales
  - Linfoma nasal de células NK/T
  Fenotipo similar, pero Localización (nariz, nasofaringe)
  Fuerte crecimiento angiocéntrico
  también EBV+
  - Linfomas agresivos de células B (por ejemplo, LDCBG)
  CD20+, CD5-, CD10+
  no CD56+; no EBV+
  - Linfomas de células T
  CD3+, CD4+ o CD8+
  Reordenación clonal del TCR; CD56- o débil
  - Linfadenopatías reactivas (por ejemplo, linfadenitis de Kikuchi):
  Infiltrados focales, apoptosis masiva, jóvenes asiáticas
  no EBV+
  No hay infestación sistémica
  - Leucemias mieloides
  CD3-, CD13/CD33+, no CD56+

Terapia

• Terapia estándar
  Quimioterapia intensiva (por ejemplo, CHOP, Hyper-CVAD) en combinación con anticuerpos anti-CD52 (alemtuzumab) o anticuerpos anti-CD25 (denileukina diftitox)
• Terapias dirigidas
  Inhibidores de BTK (por ejemplo, ibrutinib) y Inhibidores de PI3K (por ejemplo, idelalisib) son eficaces en casos individuales, especialmente en tumores VEB positivos
• Trasplante alogénico de células madre (TCP)
  La única terapia potencialmente curativa, especialmente en pacientes con buena salud general y con un donante adecuado.
  Indicado para Fracaso del tratamiento de primera línea o recaída
• Inmunoterapia
  Terapias celulares basadas en células NK y Células CAR-NK se evalúan en estudios clínicos

Pronóstico

• Muy desfavorable
  El La tasa de supervivencia a 5 años es inferior al 20 %, especialmente en una fase avanzada. 
• Factores con pronóstico desfavorable
  - Infestación sistémica
  - Afectación de la médula ósea
  - Masa tumoral elevada
  - Positividad VEB
  - Alto índice de proliferación
• Factores pronósticos favorables
  - Diagnóstico precoz
  - Buen estado general
  . Reacción a la quimioterapia
  - Éxito del TCP alogénico

El diagnóstico y la terapia requieren un cooperación multidisciplinar entre hematólogos, oncólogos, patólogos y laboratorios de biología molecular.

Linfoma de Hodgkin - Enfermedades relacionadas

Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular (NLPHL)

El Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular (NLPHL) es un subtipo raro de linfoma de Hodgkin, que puede causar alrededor de 5-10 % de todos los casos de linfoma de Hodgkin marca la diferencia.

Se caracteriza por una Previsión favorable, a Edad típica de manifestación antes de los 40 años y una Prevalencia masculina de 3:1 de.

Cuadro clínico y morfológico

• Características clínicas
  - Con frecuencia Enfermedad limitada a los ganglios linfáticos periféricos (cuello, axila, región inguinal)
  - Raramente síntomas B (fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso)
  - Afectación del mediastino rara, sin dispersión espacial continua
  - Más de 80 % de casos en estadio I o II
  - La afectación extraganglionar (bazo, hígado, médula ósea, pulmones) sólo se produce en 10-15 % (bazo), <5 % (hígado, médula ósea, pulmón) en
• Características morfológicas
  - Ausencia de células típicas de Hodgkin y Reed-Sternberg (HRS)
  - Células con predominio linfocítico maligno (LP) - células B monoclonales del centro germinal
  - CD20 positivo, CD15 negativo, CD30 negativo (diferenciado del HL clásico)
  - Formas típicas de crecimiento
  – – Forma nodular (patrón A) - Previsiones más favorables
  - - Forma difusa (atípica) (patrón C, E) - Más a menudo en estadio avanzado, mayor tasa de recurrencia
  - Angiogénesis - Baja densidad vascular (MVD), distribución vascular difusa
  difiere del HL clásico y del AITL

Diagnóstico diferencial y metodología

El diagnóstico diferencial es crucial, ya que el NLPHL se solapa morfológica e inmunofenotípicamente con otros linfomas:

Diagnóstico diferencial	Características principales	Características distintivas
HL clásico rico en linfocitos (cHL)	Células HRS, CD30+/CD15+, CD20-	Las células LP en el NLPHL son CD20+ y CD30-.
Transformación progresiva de los centros germinales (PTC)	Proliferación del centro germinal, linfocitos B CD20	Sin destrucción estructural, sin células LP; la NLPHL muestra estructuras nodulares características
Linfoma de células B grandes rico en células T/histiocitos (THRLBCL)	Crecimiento agresivo, recuento elevado de células T/histiocitos	Morfología similar a la NLPHL difusa; Diferenciación sólo por inmunofenotipo (linfocitos B CD20+) y examen molecular (reordenamiento clonal de linfocitos B).
Linfoma folicular (FL)	CD10+, BCL2+, BCL6+	No hay células LP; sin células CD20+ LP, pero una proliferación uniforme de células B
Linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL)	Células T CD4+, cambios HEV, células T CD10+.	CD20- en células T, reordenamiento clo-nal de células T; en contraste con el NLPHL, que tiene células B clonales
Linfoma folicular de células T (LCCT)	Células T, CD4	reordenamiento clo-nal de células T, sin linaje de células B

Diagnóstico

• Biopsia de un ganglio linfático
• Inmunohistoquímica
  CD20+, CD15-, CD30-, CD45+, BCL2+ (en células LP)
• biología molecular
  Detección de reordenamientos clonales de células B (genes Ig)
• Biopsia de recidiva
  Obligatorio, como hasta 10 % de los pacientes se transforman en un linfoma agresivo de células B (por ejemplo, DLBCL) experiencia

Terapia

• Fase inicial (AI sin factores de riesgo)
  - Irradiación de la zona afectada (IFRT) con 30-36 Gy
  - Rituximab solo (anti-CD20) como opción alternativa sin radiación en estudios
• Fase inicial (no IA o con factores de riesgo)
  - Terapia análoga al HL clásicoQuimioterapia (por ejemplo. ABVD-protocolo)
  - Protocolos de LNH de células B (por ejemplo,. R-CHOP) también puede ser eficaz
• Recurrencia
  - Rituximab (anti-CD20) es Eficaz para NLPHL recurrente
  - Quimioterapia a dosis altas + trasplante autólogo de células madre solo en pocos pacientes obligatorio
  - Terapias de salvamento como ICE o según los protocolos de cHL

Pronóstico

• Muy favorable
  - Tasa de supervivencia a 10 años >90 % (escenario limitado)
  - El tratamiento de primera línea conduce a la remisión en 90-100 %
  - Recurrencias en 10-15 %, sobre todo 3-6 años después del diagnóstico
• Consecuencias a largo plazo
  - Neoplasias malignas secundarias (por ejemplo, linfoma difuso de células B grandes - 25 % Riesgo después de 20 años)
  - Carcinomas (pulmón, mama, tracto gastrointestinal) - a menudo en regiones tratadas con radioterapia.
• Seguimiento a largo plazo obligatorio
  - Detección de neoplasias malignas secundarias
  - Detección de enfermedades cardiopulmonares (causadas por la radioterapia)

Linfoma difuso de células B grandes EBV-positivo (PTLD)

El linfoma difuso de células B grandes EBV-positivo (EBV+ DLBCL) en el contexto de un trastorno linfoproliferativo postrasplante (PTLD) es una complicación poco frecuente pero potencialmente mortal tras un trasplante de órganos o células madre.

Suele desarrollarse en pacientes con una respuesta inmunitaria inmunodeprimida que son incapaces de controlar los linfocitos B infectados por el virus de Epstein-Barr (VEB).

La incidencia es mayor en los primeros años tras el trasplante, aunque puede producirse un segundo pico de incidencia entre cinco y diez años después. 

Cuadro clínico y morfológico

• Imagen clínica
  La enfermedad suele manifestarse extranodal (por ejemplo, en el tracto gastrointestinal, los pulmones, la piel o el SNC), pero también pueden aparecer a nivel ganglionar.
  Los síntomas son inespecíficos e incluyen fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso (síntomas B) y disfunción orgánica dependiendo de la localización.
  Es posible la afectación sistémica, especialmente en la forma cutánea primaria.
• Características morfológicas
  - Infiltrado linfocítico difuso y polimorfo con blastos de células B grandes y atípicos
  - Frecuentes Células tipo Hodgkin y Reed-Sternberg (HRS-like), necrosis y ulceración
  - CD30-Positividad en alrededor del 10-20 % de los casos, CD138 negativo (se diferencia de la neoplasia de células plasmáticas)
  - Latencia EBV tipo III con expresión de EBNA-2, LMP1 y LMP2 - típico de PTLD
  - Inmunohistoquímica
  Positivo para CD20, CD79a, PAX5, MUM1
  negativo para CD5, CD10 (en contraste con GCB-DLBCL)
  - Índice Ki67
  Alta (>90 %), lo que indica una rápida proliferación

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial incluye

• LDCBG EBV negativo
  principalmente en adultos mayores, sin inmunosupresión
• DLBCL cutáneo primario (PCDLBCL)
  Localizado en la piel, raramente sistémico
• Úlcera mucocutánea EBV-positiva (EBVMCU)
  Curso autolimitado, buena tasa de respuesta a las medidas conservadoras, sin crecimiento sistémico.
• Linfoma cutáneo intravascular primario de células B grandes (PCIVLBL)
  Infiltrados intra y perivasculares, alta morbilidad por trombosis.
• Otras formas de PTLD
  - PTLD monomórfica (VEB negativo)
  Más frecuentes, monoclonales, menos sensibles a la reducción de la inmunosupresión
  - PTLD policlonal
  Autolimitada, a menudo responde a la reducción de la inmunosupresión.

Diagnóstico

• Histología
  Biopsia de ganglio linfático u órgano
• Inmunohistoquímica
  CD20, CD79a, MUM1, CD30, CD138
• Detección del VEB
  Hibridación in situ (ISH) para EBV-miRNA (EBER-ISH) - Obligatorio para la confirmación. 
• PEZ
  Exclusión de reordenamientos MYC/BCL2/BCL6 (por ejemplo, para DLBCL/HGBL-MYC/BCL2)
• Genética molecular
  PCR para ADN VEB en suero o tejido (cuantificación para seguimiento)
• Imágenes
  PET-CT para la planificación de la estadificación y el tratamiento
• Biopsia de médula ósea
  Si se sospecha afectación sistémica

Terapia

• Corriente principal
  - Reducción de la inmunosupresión (con funciones orgánicas estables)
  - Rituximab (anticuerpo anti-CD20) - eficaz para EBV+ PTLD, a menudo solos o en combinación
  - En una fase avanzada: R-CHOP Rituximab, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Prednisona
• Segunda línea
  - Terapia con células T CAR (por ejemplo, tisagenlecleucel, axicabtagene-ciloleucel) en caso de recaída o refractariedad.
  - Preparados de células T específicas del VEB (en centros especializados)
  - Anticuerpos biespecíficos (por ejemplo, epcoritamab, glofitamab)
• Quimioterapia a dosis altas con trasplante autólogo de células madre
  En pacientes seleccionados con recidivas tempranas

Pronóstico

• Económico con diagnóstico y terapia precoces
• Factores desfavorables
  Edad >60 años, estadio avanzado (III/IV), múltiples localizaciones extraganglionares
  mayor LDH, Sin tasa de respuesta a la reducción de la inmunosupresión
• Mediana de supervivencia
  Tras el tratamiento con rituximab, la mediana de supervivencia es de aproximadamente 8,7 meses, con una mejora significativa mediante terapias modernas
• Pronóstico para EBV+ PTLD
  generalmente mejor que en PTLD EBV-negativo, especialmente en respuesta a la reducción de la inmunosupresión y rituximab.

El reconocimiento y el tratamiento precoz son cruciales. Un Conferencia interdisciplinar sobre tumores especialmente en casos complejos.

Enfermedades inmunoproliferativas y casos límite

Linfomas MALT

El Linfoma MALT (linfoma del tejido linfoide asociado a mucosas) es una forma rara de linfoma no Hodgkin maligno que se origina a partir de células B y suele desarrollarse en las membranas mucosas, especialmente en el estómago, los pulmones, las glándulas lagrimales, la glándula tiroides o las glándulas salivales.

Se trata de un indolente (progresa lentamente) El linfoma, que es una 5 % de linfomas no Hodgkin diagnosticados anualmente se produce. Una etiología decisiva es la Estimulación inmunitaria crónica debido a infecciones (por ejemplo. Helicobacter pylori en el estómago) o enfermedades autoinmunes (por ejemplo, síndrome de Sjögren, tiroiditis de Hashimoto).

En cambio, el trastorno linfoproliferativo postrasplante (TLPT) después de un trasplante de órganos sólidos o de células madre alogénicas y está estrechamente asociado a una Infección por el virus de Epstein-Barr (VEB) conectado.

La PTLD se produce con 0,5-12 % de pacientes trasplantados y muestra un espectro que va desde las lesiones tempranas hasta los linfomas monomórficos agresivos. 

Cuadro clínico y características morfológicas

Linfoma MALT

• Imagen clínica
  Los síntomas suelen ser inespecíficos: Fatiga, fiebre, pérdida de peso, náuseas, anemia
  La infestación localizada provoca síntomas orgánicos: Dolor abdominal superior, reflujo, sangrado en el estómago, Alteraciones visuales con afectación de la glándula lagrimal, Infecciones de las vías respiratorias con afectación pulmonar
  Los síntomas B (fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso) son poco frecuentes
  Sin linfadenopatías es típico
• Morfología
  Histológicamente, el linfoma MALT muestra un infiltrado polimorfo de células pequeñas con folículos reactivos que colonizan la zona marginal y la región interfolicular
  Las células B neoplásicas son CD20+, CD19+, CD22+, pero CD5-, CD10-, CD23-
  Translocaciones frecuentes como t(11;18)(q21;q21) (fusión BIRC3-MALT1) son relevantes desde el punto de vista pronóstico

Trastorno linfoproliferativo postrasplante (TLPT)

• Imagen clínica
  PTLD puede principios de (después de 3-6 meses) o tarde (después de varios años) se producen
  Los síntomas dependen de la infestación: Aumento de los ganglios linfáticos, hepatoesplenomegalia, insuficiencia orgánica (por ejemplo, insuficiencia renal tras un trasplante de riñón)
  VEB positivo en más del 90 % de las lesiones tempranas, pero a menudo VEB negativo para linfomas monomórficos
• Morfología
  PTLD muestra un espectro: lesiones tempranas (policlonal, EBV+), PTLD polimórfica (oligoclonal, EBV±), PTLD monomórfica (monoclonal, a menudo EBV-)
  Histológicamente suele parecerse a una linfoma difuso de células B grandes (DLBCL)
  CD20+ y CD79a+; a menudo CD30+, CD5–

Diagnóstico diferencial y diagnóstico

Diagnóstico diferencial del linfoma MALT

• Linfoproliferaciones reactivas (por ejemplo, en caso de H. pylori-gastritis)
• Otros linfomas no Hodgkin (LDCBG, linfoma folicular)
• Infecciones (por ejemplo. H. pylori, Chlamydia psittaci)
• Enfermedades autoinmunes (por ejemplo, síndrome de Sjögren, lupus) 

Diagnóstico diferencial de la PTLD

• Linfadenopatía reactiva
• Infecciones crónicas (por ejemplo, infección por VEB)
• Otros linfomas (por ejemplo, LDCBG, linfoma de Hodgkin)
• Rechazo de órganos

Metodología de diagnóstico

• Biopsia la localización afectada (patrón oro)
• Histología, inmunofenotipado
  CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23
• Análisis PCR del reordenamiento IgH
  al análisis de clonalidad
• FISH/Genética
  sobre la obligación de detectar translocaciones (t(11;18), t(14;18))
• Imágenes
  (CT, MRT, PET-CT) para la estadificación
• Punción de médula ósea
  excluir la afectación de la médula ósea
• PCR del ADN del VEB en suero
  para el diagnóstico y seguimiento de PTLD 

Terapia

Linfoma MALT

• Linfoma gástrico positivo para H. pylori: Terapia antibiótica (erradicación) → a menudo Regresión de linfoma
• Linfoma gástrico H. pylori negativo o Linfoma MALT no gástrico
  - Radioterapia (por ejemplo, para el linfoma conjuntival)
  - QuimioterapiaClorambucil, ciclofosfamida, fludarabina
  - Rituximab (anticuerpo CD20) para casos avanzados
• Curso indolente → Tratamiento a menudo no es necesario, si es asintomático („Observar“) 

Trastorno linfoproliferativo postrasplante (TLPT)

• Primera línea
  Reducción de la inmunosupresión (Terapia básica)
• Anticuerpo monoclonal
  Rituximab (CD20) - solo o en combinación
• Quimioterapia
  para progresión avanzada o agresiva (por ejemplo, CHOP)
• Citoquinas
  (por ejemplo, interferón-α) para formas específicas
• Extirpación quirúrgica
  para lesiones localizadas 

Pronóstico

Linfoma MALT

• Buena previsión
  El Tasa de supervivencia a 10 años para los linfomas aislados tratados es de 75 %
  Mediana de supervivencia >10 años
  El riesgo de transformación en DLBCL agresivo es bajo (aprox. 5-10 %)

PTLD

• Tasa de supervivencia a 1 año depende de 90 % en caso de PTLD reconocida y tratada precozmente, en función del estadio y de la terapia
• Los PTLD monomórficos tienen peor pronóstico
• La supervivencia a largo plazo se ve comprometida por la inmunosupresión y el riesgo de infección.

Resumen

Característica	Linfoma MALT	PTLD
Etiología	Infección crónica (por ejemplo.  H. pylori), autoinmune	Infección por VEB, inmunosupresión
Localización típica	Estómago, pulmones, anejos oculares, glándula tiroides	Ganglios linfáticos, hígado, intestino delgado, pulmones
Clonalidad	Monoclonal	Oligo/policlonal (temprana), monoclonal (tardía)
Estado del VEB	Raramente positivo	Mayoritariamente positivo (temprano), a menudo negativo (tardío)

Granulomatosis linfomatoide

El Granulomatosis linfomatoide es una enfermedad linfoproliferativa rara, angiocéntrica y destructiva que pertenece al grupo de enfermedades proliferativas de células B con diversos grados de potencial maligno.

Se conoce como enfermedad sistémica granulomatosa con un Asociación con el virus de Epstein-Barr (VEB) (detectable por la expresión de LMP1) y muestra una Expresión de CD20 y CD30 de las células tumorales. 

Cuadro clínico y características clínico-morfológicas

• Manifestaciones cutáneas se producen en torno a 45 % de los pacientes y son poco característicos:
  - Sin dolor Manchas, pápulas, placas o nódulos de color marrón rojizo
  - Raro: Nódulos similares al eritema nodoso con tendencia a Ulceración
  - Sin epidermotropismo
• Afectación de órganos extracutáneos
  - pulmónTos, dificultad respiratoria, dolor torácico, fiebre, pérdida de peso
  - Sistema nervioso central (SNC)A aprox. 26 % de los pacientes - Cefaleas, ataxia, hemiplejía, calambres
  - Hígado y riñónValores de laboratorio patológicos (por ejemplo, valores hepáticos elevados, insuficiencia renal)
• Síntomas generalesFiebre, fenómenos inflamatorios inespecíficos, síntomas B (pérdida de peso, sudores nocturnos)

Diagnóstico diferencial y metodología

El diagnóstico diferencial es crucial, ya que el cuadro clínico es inespecífico.
Principales candidatos:

• Sarcoidosis
  Procesos granulomatosos, pero No hay destrucción angiocéntrica, ninguna asociación VEB, Ausencia de linfocitos atípicos
• Linfomas de células B (especialmente linfoma difuso de células B grandes)
  Proliferación de células B monoclonales, Ausencia de estructuras granulomatosas, mayor índice de ráfagas (Grado III)
• Granulomatosis de Wegener (GPA)
  Vasculitis de pequeños vasos, ANCA positivo, no asociado al VEB, sin expresión de CD20 de las células
• Linfomas cutáneos
  Diferenciación mediante Epidermotropismo (ausente en la granulomatosis linfomatoide)
• Síndrome de mialgia eosinofílica
  Sin infiltración granulomatosa, generalmente con eosinofilia y mialgia
• Granulomatosis infecciosas
  (por ejemplo, tuberculosis, histoplasmosis)
  Detección de patógenos en el tejido. 

Métodos de diagnóstico:

• Biopsia de piel y órganos (pulmón, riñón) con análisis histológico
• Inmunohistoquímica
  CD20+, CD30+, LMP1+ (EBV)
• Análisis biológico molecular
  Detección del ADN del VEB en tejidos
• Imágenes
  TC/RM (pulmones, SNC), PET-TC para la estadificación y el seguimiento del tratamiento (por ejemplo, aumento de la captación de FDG).
• Laboratorio
  Parámetros inflamatorios elevados (PCR, SED), serología VEB positiva, LDH elevada

Terapia

Existe No hay una terapia estándar establecida.

La terapia se basa en la Estadio histológico:

• Grado I (bajo grado)
  - Espera vigilante con inmunomodulación (por ejemplo, mejora del estado inmunitario), ya que es posible que se produzcan remisiones espontáneas.
• Grados II y III (alto grado) o múltiples órganos afectados
  - Terapia combinada: Esquema CHOP (Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Prednisona) o R-CHOP (con rituximab)
  - Terapia inmunosupresora a Esquema Fauci (prednisona + ciclofosfamida)
  - Terapia agresiva para recidiva o grado III
  – – Quimioterapia a altas dosis (por ejemplo, BEAM) + Trasplante autólogo de células madre (TACM)
  – – Radioinmunoterapia con Y-90-Ibritumomab-Tiuxetan en combinación con ASCT (probado para recidivas)
  – – Interferón-α2b como opción adicional (de eficacia demostrada en casos concretos)

Pronóstico

• Progresión variable
  Posible Remisiones espontáneas, sino también rápida progresión
• Complicación frecuente
  Desarrollo de una linfoma agresivo de células B (por ejemplo, linfoma difuso de células B grandes)
• Causa de la muerte
  En su mayoría insuficiencia respiratoria o complicaciones sépticas
• Tasa de supervivencia a largo plazo
  Aprox. 25 % (según la gravedad y la respuesta al tratamiento)
• Factores pronósticos
  Estadio, afectación de órganos (especialmente SNC), carga de VEB, valores de LDH.

Un Confirmación histológica precoz y terapia multimodal son decisivos para el pronóstico.

Biopsias cutáneas puede proporcionar la pista decisiva, pero Participación sistémica debe aclararse siempre.

Granulomatosis con vasculitis órgano-preservadora (GANZL)

La granulomatosis con poliangeítis (GPA), antes también conocida como enfermedad de Wegener, es una rara vasculitis sistémica necrotizante de pequeños vasos causada por una Inflamación granulomatosa extravascular en las vías respiratorias y un Vasculitis de pequeños y medianos vasos está etiquetado.

Pertenece a las vasculitis asociadas a ANCA (AAV) y suele asociarse a PR3-ANCA asociados. 

Cuadro clínico y características clínico-morfológicas

El cuadro clínico varía en función de la afectación de los órganos, siendo el síndrome pulmonar-renal (hemorragia alveolar, glomerulonefritis rápidamente progresiva) y la Afectación de las vías respiratorias superiores son típicos. 

• Tracto respiratorio superior
  Rinitis sanguinolenta recurrente, hemorragias nasales, costras nasales, la mucosa aparece granulada, Nariz de silla (colapso del puente nasal), sinusitis, estenosis subglótica
• Tracto respiratorio inferior
  Tos, hemoptisis, nódulos pulmonares con cavitación, cambios pulmonares intersticiales, hemorragia alveolar (disnea aguda, sangre en el esputo).
• riñones
  Glomerulonefritis con glomerulonefritis necrotizante focal, a menudo con formación de semilunas, hipertensión, edema, creatinina sérica elevada.
• piel
  Púrpura palpable, nódulos subcutáneos, pioderma ganglionar
• Sistema nervioso
  Mononeuritis múltiple, parálisis de los nervios craneales
• Ojos
  Conjuntivitis, escleritis, uveítis, infiltrados retroorbitarios (exoftalmos, trastornos visuales)
• Otros órganos
  Corazón (raramente afectación coronaria), articulaciones (artritis no erosiva), hígado, bazo

Histológicamente, la biopsia muestra un Vasculitis necrotizante de pequeños y medianos vasos, inflamación granulomatosa con células epitelioides, células gigantes y necrosis geográfica.

Sin embargo, la tríada clásica (inflamación granulomatosa, vasculitis necrotizante, necrosis geográfica) no está presente en la PAM localizado raramente detectables. 

Diagnóstico diferencial y metodología

El diagnóstico requiere una aclaración diferenciada, ya que muchas enfermedades presentan síntomas similares. 

• Síntomas clínicos
  (por ejemplo, hemorragias nasales, nódulos pulmonares, glomerulonefritis) deben diferenciarse de otras causas.
• Pruebas serológicasPrueba de PR3-ANCA (específico para GPA) o MPO-ANCA (para MPA/EGPA)
  La positividad ANCA no es 100 % segura, ya que también se producen casos ANCA negativos.
• Biopsia
  Muestras de tejido de los órganos afectados (por ejemplo, nariz, pulmón, riñón) son el patrón oro para confirmar el diagnóstico.
  Histológicamente detectable: vasculitis necrotizante, inflamación granulomatosa
• Procedimientos de diagnóstico por imagen
  TAC de tórax (nódulos pulmonares, cavitación), RMN (por ejemplo, cerebro, nervios), ecografía (riñones).
• Análisis de licores
  En caso de síntomas neurológicos: aumento del recuento de células y proteínas (LCR inflamatorio), pero sin bandas oligoclonales.

Diagnósticos diferenciales

• Infecciones
  Tuberculosis, infecciones fúngicas (por ejemplo, aspergilosis), endocarditis bacteriana
• Otras vasculitis
  Arteritis de células gigantes, arteritis de Takayasu, poliarteritis nodosa
• Enfermedades autoinmunes
  Lupus eritematoso sistémico (LES), síndrome de Sjögren
• Tumores
  Linfoma, carcinoma (especialmente pulmonar)
• Granulomas infecciosos
  Tuberculosis, sarcoidosis

Terapia

El tratamiento depende de la gravedad y de la afectación orgánica y se divide en Inducción a la remisión y Mantenimiento de la remisión.

• Inducción a la remisión (en caso de enfermedad grave)
  - Rituximab (anticuerpo anti-CD20) o Ciclofosfamida (en combinación con Glucocorticoides, por ejemplo, prednisona)
  - En hemorragia alveolar grave o glomerulonefritis rápidamente progresiva: Intercambio de plasma
• Mantenimiento de la remisión
  - Azatioprina o Metotrexato (eficaz)
  - Micofenolato mofetilo (menos eficaz)
  - Rituximab también para terapia de mantenimiento (para pacientes PR3-ANCA positivos)

Pronóstico

• Con las terapias modernas puedes conseguir más del 80 % de los pacientes alcanzaron la remisión
• Las recurrencias son frecuentes, especialmente con positividad PR3-ANCA, afectación pulmonar o afectación de las vías respiratorias superiores
• Factores pronósticos de mal pronóstico
  - Función renal deficiente en el momento del diagnóstico (por ejemplo, necesidad de diálisis)
  - Actividad elevada de la enfermedad (puntuación de actividad de la vasculitis de Birmingham)
  - Manifestaciones cardiacas o gastrointestinales
  - Edad >65 años
  - Glomerulonefritis esclerosante en la biopsia
• Mortalidad
  aumenta, especialmente con afectación renal grave o infecciones (asociadas al tratamiento)

La GPA es una enfermedad compleja y multiorgánica cuyo diagnóstico se basa en una combinación de presentación clínica, serología ANCA y cambio histológico confirmado por biopsia se basa en.

El tratamiento precoz y centralizado con inmunosupresores es crucial para un pronóstico favorable.

Linfoproliferaciones de células B asociadas al VEB

Las linfoproliferaciones de células B asociadas al virus de Epstein-Barr (VEB) comprenden un espectro de enfermedades que difieren en su biología, manifestación clínica y pronóstico.

Una diferenciación diferenciada es crucial para la decisión de tratamiento. 

Cuadro clínico y características morfológicas

• Enfermedades linfoproliferativas postrasplante (PTLD)
  Se produce tras un trasplante de órganos sólidos o de células madre hematopoyéticas. El cuadro clínico depende del estadio de la enfermedad:
  - Lesiones tempranas (aprox. 5%)
  Oligo o policlonal, casi siempre VEB positivo, a menudo con expansión monoclonal de células B. Morfológicamente, muestran proliferación linfocitaria infiltrativa difusa con atipia celular.
  - PTLD polimórfica y monomórfica
  – – PTLD policlonal: VEB positivo o negativo, a menudo con proliferación policlonal de células B
  – – PTLD monomórfica: a menudo VEB negativo (hasta 50%), monoclonal, morfológicamente similar a un linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), a menudo con morfología inmunoblástica o anaplásica
• LDCBG positivo para el virus de Epstein-Barr en personas mayores
  - Principalmente se reúne personas mayores (en su mayoría >60 años), a menudo no inmunodeprimidos
  - Clínica
  – – Manifestaciones extranodales (por ejemplo, piel, tracto gastrointestinal, SNC)
  – – Síntomas B (fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso)
  – – Progresión rápida
  - Morfología
  – – Población difusa de células grandes con atipia centroblástica o inmunoblástica
  – – Alto índice de proliferación (Ki67 >90%)
• Linfoma cutáneo primario de células B agresivo (DLBCL cutáneo primario, extremidad inferior)
  - Infestación extralinfática (piel, especialmente piernas), sobre todo no sistémico, a menudo sólo una cocina
  - VEB positivo en pacientes de edad avanzada, VEB negativo para los más jóvenes
  - Morfología
  – – proliferación difusa de células B grandes con expresión de tipos celulares (por ejemplo, inmunoblásticos)

Diagnóstico diferencial y metodología

• Citomorfología
  - DLBCL, NO ESPECIFICADO vs. EBV+ DLBCL
  La morfología por sí sola no basta para diferenciar
  - PTLD vs. DLBCL
  La clínica (antecedentes de trasplante), la clonalidad (PCR) y el estado del VEB (EBER-ISH) son decisivos.
• Inmunofenotipado
  - Todos los linfomas asociados al VEB
  – – CD20+, CD79a+, PAX5+, CD45+, CD10+ (para el subtipo GCB)
  – – BCL6+, CD30+ (para 10-20% de casos)
  - EBV+ DLBCL en ancianos
  – – CD30+ en hasta 70% de los casos
  – – CD5–, CD138-, MYC- (no de doble expresión)
• Métodos genéticos y de biología molecular
  - EBER-ISH (hibridación in situ de ARN codificado por el virus de Epstein-Barr), Detección del VEB en las células
  - PEZ
  Exclusión de Translocaciones MYC/BCL2 (entonces: Linfoma de doble golpe)
  - PCR para ADN EBV
  Cuantificación en suero/plasma (no sólo para el diagnóstico, sino para el seguimiento)
  - Análisis de la expresión génica (subtipo COO)
  – – Subtipo GCB (célula B de centro germinal) - más común en EBV+ DLBCL en ancianos
  – – Subtipo ABC (célula B activada) - más común en PTLD
• Diagnóstico diferencial
  - DLBCL, NO ESPECIFICADOSin asociación al VEB, a menudo con translocaciones MYC/BCL2
  - Linfoma de Burkitt
  – – Tasa de proliferación extremadamente alta (Ki67 >95%), Translocación MYC, „motivo “cielo estrellado, CD10+, BCL6+, CD5–
  - Linfoma anaplásico de células grandes (ALCL)
  – – CD30+, ALK+ (para ALCL ALK-positivo), CD15+, Fenotipo de células T
  - Linfoma de Hodgkin
  – – CD15+, CD30+, CD20-, CD45-, Células de Reed-Sternberg

Terapia

• PTLD
  - Corriente principal
  – – Reducción de la inmunosupresión (si es posible)
  – – Rituximab (monoclonal), Primera opción para EBV+ PTLD
  – – Fase avanzada
  – – – R-CHOP o Regímenes tipo R-CHOP
  – – Para los casos que no responden
  – – – Quimioterapia, Terapia celular (por ejemplo, células CAR-T).
• EBV+ DLBCL en ancianos
  - R-CHOP Rituximab, Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina, Prednisona
  - Para pacientes con alto riesgo (por ejemplo, IPI alto) Terapia intensificada (por ejemplo, DA-EPOCH-R)
  - Células CAR-T en caso de recidiva/enfermedad refractaria
• DLBCL cutáneo primario, extremidad inferior
  - Terapia local (radioterapia) Con infestación limitada
  - Terapia sistémica (R-CHOP) para lesiones múltiples o sistémicas

Pronóstico

PTLD

• Económico con diagnóstico precoz y reducción de la inmunosupresión
• Tasa de supervivencia a 5 años: aprox. 60-70%, según el estadio y la respuesta al tratamiento

EBV+ DLBCL en ancianos

• Previsión más pobre en comparación con el DLBCL EBV negativo (especialmente en pacientes de edad avanzada). 
• Tasa de supervivencia a 5 años: aprox. 40–50%.

DLBCL cutáneo primario, extremidad inferior

• Previsiones más favorables, si está limitado localmente
• Tasa de supervivencia a 5 años>80% con terapia local

El diagnóstico diferencial del linfoma de células B asociado al VEB requiere diagnósticos multimodales (histología, inmunofenotipo, EBER-ISH, FISH, análisis de expresión génica).

La terapia se basa en la clínica, la clasificación por estadios y el perfil de riesgo, siendo rituximab y R-CHOP los componentes centrales de la terapia.

El pronóstico varía mucho en función del subtipo y, por lo general, es menos favorable en comparación con el DLBCL EBV negativo, especialmente en pacientes de edad avanzada.

Linfoma de Hodgkin

Linfoma de Hodgkin clásico, esclerosis nodular (LHc, NS)

El linfoma de Hodgkin clásico (LHc) con esclerosis nodular es el tipo más frecuente de linfoma. subtipo más común de cHL, con una prevalencia de aproximadamente 70 % en los países occidentales.

Muestra un distribución bimodal de la edad con un pico de incidencia entre los 20 y los 30 años y un segundo pico después de los 65 años.

Imagen clínica

• Sintomatología
  Aumento indoloro de los ganglios linfáticos, a menudo en el cuello y en la región cervical, supraclavicular y en el mediastino.
  Un Sintomáticos B (fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso >10 %) está presente en aproximadamente el 50 % de los pacientes.
• Localización
  Infestación preferente de ganglios linfáticos mediastínicos, que da lugar a una masa tumoral mediastínica típica (en aproximadamente el 80 % de los casos).
• Resultados de laboratorio
  En aproximadamente una cuarta parte de los pacientes se produce anemia y/o prurito. 

Características clínico-morfológicas

• Histología
  Se caracteriza por una patrón de crecimiento nodular, esclerosis pronunciada (filamentos de tejido conjuntivo colágeno) y Células lacunares (una forma especial de células de Hodgkin-Reed-Sternberg que muestran un citoplasma ópticamente vacío durante la fijación con formalina).
• Población celular
  Sólo unos 1 % de las células son células tumorales malignas (células de Hodgkin-Reed-Sternberg). El resto está formado por infiltrado mixto Células reactivas: Linfocitos, células plasmáticas, granulocitos eosinófilos e histiocitos.
• Inmunofenotipo de las células tumorales
  - CD30+, CD15+, PD-L1+, MUM1+
  - CD20-/+ (positivo en aprox. 20 %), CD45-
  - EBV- o VEB+ (en número variable)
  - Cadena J

Diagnóstico diferencial

El diagnóstico diferencial es crucial debido a la similitud clínica e histológica con otras enfermedades:

• Mononucleosis infecciosa (asociado al VEB)
  Diferenciación por cuadro clínico, hallazgos serológicos (anticuerpos heterófilos) y ausencia de población celular clonal.
• Linfoma folicular
  Diferenciación por ausencia de células de Reed-Sternberg, patrón de crecimiento folicular típico e inmunofenotipo CD10+/CD20+/BCL2+.
• Linfoma de Hodgkin con predominio linfocitario (NLPHL)
  Diferenciación por falta de expresión de CD30/CD15, expresión positiva de la cadena CD20/CD45/J y células L&H típicas (células ricas en linfocitos e histiocitos).
• Linfoma agresivo de células T histiocíticas de células B grandes (TCHRBCL)
  Diferenciación debida a la falta de expresión de CD30/CD15 en las células tumorales y otros inmunofenotipos (por ejemplo, CD5+, CD10-).
• Progresión del centro germinal reactivo (PTKZ)
  Diferenciación por ausencia de población celular clonal y ausencia de células HRS típicas.
• Enfermedades asociadas al VEB (por ejemplo, úlcera mucocutánea EBV-positiva)
  Diferenciación por cuadro clínico, localización y detección del ADN del VEB
• Linfoma anaplásico de células grandes (ALK negativo)
  La diferenciación es necesaria para el cHL con bajo recuento de linfocitos, especialmente en pacientes seropositivos.

Diagnóstico

• Biopsia
  Diagnóstico primario por biopsia de ganglio linfático (generalmente mediastínico o cervical)
• Inmunohistoquímica
  Crucial para la confirmación del inmunofenotipo (CD30, CD15, CD20, CD45, PD-L1).
• Imágenes
  Tomografía computarizada (TC) de tórax, cuello, abdomen y pelvis; tomografía por emisión de positrones (PET) para la estadificación y el seguimiento del tratamiento.
• Biopsia de médula ósea
  Sólo indicado para síntomas B o valores de laboratorio anormales

Terapia

Terapia adaptada al estadio

• Estadio I/II sin factores de riesgo
  Radioterapia y quimioterapia combinadas (por ejemplo, ABVD + Radioterapia de Campo Involucrado)
• Estadio I/II con factores de riesgo o estadio III/IV
  Quimioterapia (por ejemplo, ABVD) con o sin radioterapia
• Nuevas terapias
  Conjugados citostáticos con anticuerpos anti-CD30 (por ejemplo, brentuximab vedotin) en terapia de rescate
• Objetivo
  Supervivencia a largo plazo de 80-90 % con una terapia adecuada

Pronóstico

• Sin tratamiento moderadamente agresivo
• Con tratamiento extremadamente favorable, sobre 80 % de los pacientes se curan a largo plazo
• El Subclasificación histológica (por ejemplo, esclerosis nodular) tiene Sin relevancia terapéutica Hoy en día, el tratamiento se adapta al estadio y al riesgo. 

AvisoEl diagnóstico diferencial requiere un Aclaración multidisciplinar por patología, hematología y oncología. El sitio Diagnóstico precoz y correcto es crucial para el éxito de la terapia.

Linfoma de Hodgkin clásico (LHc) - celularidad mixta (CM)

El linfoma de Hodgkin clásico (LHc), celularidad mixta (CM), es un subtipo histológico de cHL, que es aproximadamente 25 % de casos y es especialmente frecuente en pacientes mayores de 50 años y en personas seropositivas. Los hombres se ven afectados con más frecuencia que las mujeres.

Cuadro clínico y características morfológicas

• Clínico
  Infestación favorecida Regiones ganglionares cervicales y abdominales
  En comparación con otros subtipos de LHc, el tipo mixto se diagnostica con mayor frecuencia en un fase avanzada descubierto y muestra frecuentes Sintomáticos B (fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso >10 % en 6 meses)
• Morfológico
  - Se caracteriza por una Infiltrado de células mixtas de células de Hodgkin y Reed-Sternberg (células H-RS), linfocitos, histiocitos, granulocitos (especialmente eosinófilos) y fibrosis fibrilar fina
  - Las células H-RS son multinucleadas (células de Reed-Sternberg) o mononucleares, con nucleolos prominentes („células ojo de búho“) y citoplasma basófilo
  - Las células tumorales sólo constituyen 0,1-10 % de la masa celular total; el resto consiste en un infiltrado inflamatorio reactivo

Diagnóstico diferencial y metodología

El diagnóstico diferencial es crucial, ya que el LHc debe diferenciarse por su patrón bifásico característico (pocas células tumorales, fuerte infiltrado reactivo) e inmunofenotipos específicos. 

• Diagnósticos diferenciales importantes
  - Linfoma folicular (FL)
  Proliferación neoplásica de centrocitos/centroblastos con arquitectura típica de centro germinal, CD10+, bcl-2+, t(14;18)
  - Linfoma difuso de células B grandes (LDCBG)Infiltración difusa de células B grandes y transformadas, CD20+, BCL6+, MUM1+, más frecuentemente con síntomas B y crecimiento rápido.
  - Leucemia linfocítica crónica (LLC)Linfadenopatía periférica, afectación de la médula ósea, CD5+, CD23+, CD20 (débil), CD10-.
  - Linfoma de células del manto (LCM)CD5+, CD23-, CD10-, t(11;14), mayoritariamente avanzado en el momento del diagnóstico, mal pronóstico
  - Mieloma múltipleDolor óseo, fracturas patológicas, infiltración de células plasmáticas en la médula ósea, anemia, hipercalcemia.
  - Linfadenopatía reactivaSin proliferación clonal, típicamente tras infecciones, con arquitectura normal y ausencia de células H-RS.
• Metodología de diagnóstico
  - Histología
  Examen microscópico de la preparación del ganglio linfático con detección de células H-RS e infiltrado reactivo.
  - Inmunohistoquímica
  Las células H-RS son positivas para CD30, CD15, MUM1, PD-L1 y mayoritariamente negativo para CD45, CD20 (positivo en aprox. 20 %), cadena J y BOB.1/Oct2 (negativo en HL clásico).
  - Patología molecular
  Detección de neoplasia clonal de células B (por ejemplo, mediante PCR del gen de la inmunoglobulina, mutaciones).
  - Imágenes
  TC/RM para la estadificación (clasificación de Ann Arbor), PET-TC para la planificación y el seguimiento del tratamiento
  - Biopsia de médula ósea
  En caso de síntomas B o estadio avanzado para descartar afectación de médula ósea

Terapia y pronóstico

• Principio de terapia
  Poliquimioterapia adaptada al estadio (por ejemplo, ABVD: doxorrubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina) en combinación con Radioterapia Para infestaciones localizadas (estadios I-II)
• Pronóstico
  Lograrlo con terapias modernas más del 80 % de los pacientes logran una curación a largo plazo
  La tasa de supervivencia a 5 años se sitúa entre 75 % y 99 %, en función del estadio y de los factores de riesgo
• Factores pronósticos
  Síntomas B, LDH elevada, edad >50 años, extensión de la enfermedad (estadio IV), número de regiones ganglionares afectadas.

El linfoma de Hodgkin clásico, de celularidad mixta, es un Enfermedad bien tratable pero compleja, cuyo diagnóstico y terapia se basan en un enfoque multimodal e individualizado basada.

Linfoma de Hodgkin clásico - tipo rico en linfocitos (cHL, LR)

El Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos (LHL, LR) es una variante histológica poco frecuente del linfoma de Hodgkin clásico, que puede causar alrededor de 4 % de todos los casos.

A través de un Entorno dominante rico en linfocitos caracterizada por sólo unas pocas células de Hodgkin y Reed-Sternberg (células H-RS), que son típicamente CD30 y CD15 positivos son.

Las células tumorales también suelen ser portadoras de CD20 y CD23, pero CD30 negativo.

La enfermedad es más frecuente en pacientes varones en torno a los 30 años y tiene un Muy buena previsión auf.

Cuadro clínico y características morfológicas

• Imagen clínica
  El tipo LR suele manifestarse como Infestación de los ganglios linfáticos periféricos, a menudo en el Región cervical o axilar
  Los pacientes suelen mostrar inflamación indolora de los ganglios linfáticos, que persisten durante semanas o meses.
  Síntomas B (fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso) son menos frecuentes que en otros subtipos. 
• Morfológico
  El cuadro histológico muestra una Infiltrado rico en linfocitos (predominantemente linfocitos T) en las zonas marginal y del manto de los folículos linfáticos
  Se caracteriza por una fibrosis difusa y un pequeño número de células H-RS
  El entorno está formado por una mezcla de linfocitos, histiocitos y granulocitos

Diagnóstico diferencial y metodología

El diagnóstico diferencial es crucial, ya que el tipo LR puede confundirse morfológica e inmunofenotípicamente con otros linfomas:

• Linfoma agresivo de células T histiocíticas de células B grandes (TCHRBCL)
  Este linfoma no Hodgkin agresivo puede presentar características morfológicas similares, en particular un entorno linfocítico rico
  En términos de diagnóstico diferencial, es crucial que el TCHRBCL CD20 positivo es, pero CD30 negativo y CD15 negativo
  Las células tumorales son MUM1-positivo y muestran un alto índice de proliferación
• Proliferación reactiva de los centros germinales (PTKZ)
  Estos pueden ser irritados por un entorno rico en linfocitos y ocasionalmente por células tipo H-RS
  Los criterios de diferenciación son Ausencia de células H-RS CD30 y CD15 positivas y el marcador de células B positivo (CD20, CD79a, CD45) en las células reactivas
  El VEB negativo también es típico
• Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular (NLPHL)
  Aunque el NLPHL también muestra un entorno rico en linfocitos, las células tumorales son CD20 positivo, CD30 negativo y CD15 negativo
  Las células son VEB negativo y muestran una característica Predominio de linfocitos con pequeños linfocitos y células epitelioides

El diagnóstico diferencial requiere un Análisis histológico e inmunofenotípico minuciosos, diferenciar con linfomas agresivos como TCHRBCL o proliferaciones reactivas.

Terapia

Como el tipo LR es un Muy buena previsión a Terapia adaptada al riesgo aplicada.
Los pacientes en estadios iniciales (I-II) suelen recibir quimioterapias cortas (por ejemplo, ABVD) en combinación con cierta irradiación
Para los estadios avanzados (III-IV), un quimioterapia más intensiva (por ejemplo, BEACOPP), pero con menores requisitos de irradiación

Pronóstico

El La tasa de supervivencia a 5 años es superior al 90 %.
La previsión favorable se debe a Alta sensibilidad a la quimioterapia y la radioterapia atribuible.
Sin embargo, las complicaciones tardías (por ejemplo, tumores secundarios, enfermedades cardiovasculares) son posibles en pacientes jóvenes y requieren un seguimiento cuidadoso. 

Linfoma de Hodgkin clásico pobre en linfocitos (LHc)

El Linfoma de Hodgkin clásico pobre en linfocitos (LHc) es una forma rara de linfoma de Hodgkin que puede causar alrededor de 1 % de casos y especialmente con pacientes mayores ocurre.

Se caracteriza por una Infiltrado blástico difuso con pocos linfocitos y células atípicas de Hodgkin y Reed-Sternberg (células H-RS) que suelen ir acompañadas de mitosis y necrosis.

El examen histológico revela una infiltración difusa de células HRS con sólo una escasa reacción acompañante no neoplásica, dando lugar a una imagen sarcomatosa puede llevar. 

Cuadro clínico y características morfológicas

• Localización primaria
  Con frecuencia afectación de los ganglios linfáticos abdominales, especialmente en la zona del mesenterio o retroperitonealmente
• Síntomas
  Típicamente Síntomas B (fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso involuntaria >10 % en 6 meses), que se dan con mayor frecuencia en este subtipo.
• Alterar
  Prefiere pacientes en el edad avanzada (en su mayoría >60 años), con un Preferencia masculina
• Morfología
  Las células H-RS son pleomórfico, con núcleos grandes y granulares y nucleolos prominentes; la presencia de linfocitos es mínima

Diagnóstico diferencial y metodología

El linfoma de Hodgkin clásico (LHc) pobre en linfocitos debe diferenciarse de las siguientes enfermedades en particular:

• Linfoma anaplásico de células grandes (ALK negativo)
  Este diagnóstico diferencial es especialmente importante, ya que ambas enfermedades presentan características morfológicas e inmunofenotípicas similares (por ejemplo, CD30+, CD15+).
  Inmunohistoquímica (CD20-, CD30+, CD15+, ALK-) y Análisis biológicos moleculares (por ejemplo,.  ALK-de género) son cruciales para diferenciar
• Cambios reactivos en los ganglios linfáticos (por ejemplo, en caso de infecciones o enfermedades autoinmunes)
  Debido a la falta de población de células clonales y de células H-RS
• Linfoma agresivo de células B (por ejemplo, linfoma de células B grandes rico en histiocitos T, TCHRBCL)
  Diferenciación mediante Positividad CD20 (en TCHRBCL), CD30-Positividad y CD15 negatividad en TCHRBCL
  A diferencia del cHL, la estructura celular H-RS no es típica del TCHRBCL
• Enfermedades asociadas al VEB, en particular Úlcera mucocutánea EBV-positiva, ya que aquí también pueden aparecer células CD30+ y CD15+.

Diagnóstico

• Diagnóstico histológico
  Sólo a través de Biopsia de ganglio linfático con ganglio linfático completo posible
  Aspiración con aguja fina (citología) ¡es insuficiente!
• Inmunohistoquímica
  CD30+, CD15+, CD20-/±, CD45-, PD-L1+, MUM1+
  Positividad VEB puede ser variable
• Imágenes
  PET-CT para la planificación de la estadificación y el tratamiento
  TAC tórax/abdomen con agente de contraste
• Escaleta
  En Clasificación de Ann Arbor modificada (Estadios I-IV)

Terapia

• Principio de terapia
  Poliquimioterapia (por ejemplo,.  BEACOPP-protocolo) con o sin Irradiación. 
• Terapia adaptada al riesgo
  Debido al mal pronóstico, este subtipo suele tratarse con quimioterapia intensiva recomendado
• Nuevas terapias
  En caso de recurrencia o fracaso del tratamiento: Terapias con anticuerpos (por ejemplo,.  Brentuximab vedotin, un anticuerpo anti-CD30), Inhibidores de los puntos de control (por ejemplo,. Pembrolizumab, Anti-PD-1)

Pronóstico

• Peor previsión de todos los subtipos de linfoma de Hodgkin
• Tasa de supervivencia a 5 años
  Significativamente inferior en comparación con otros subtipos (por debajo de 75 %, dependiendo de la estadificación y la terapia)
• Riesgo de recurrencia
  es elevado, por lo que Cuidados intensivos con PET-CT regular y controles clínicos requeridos

Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular (NLPHL)

El Linfoma de Hodgkin con predominio linfocítico nodular (NLPHL) es un subtipo raro de linfoma de Hodgkin, que puede causar alrededor de 5-10 % de todos los casos de linfoma de Hodgkin marca la diferencia.

Se caracteriza por una Previsión favorable, a Tendencia a la afectación limitada de los ganglios linfáticos (especialmente en el cuello, la axila y la región inguinal) y un Baja frecuencia de síntomas B (fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso). 

Cuadro clínico y características morfológicas

• Alterar
  Suele comenzar antes de los 40 años, con una proporción masculina de aproximadamente 3:1
• Imagen clínica
  En su mayoría Enfermedad limitada en estadio I o II (>80 % de los casos).
  La afectación mediastínica es rara
  Las manifestaciones extranodales sólo se producen en 10-15 % de los casos en el bazo, menos frecuentemente en el hígado, la médula ósea o los pulmones
• Morfología
  Histológicamente se caracteriza por células con predominio linfocítico (LP)que CD20 positivo, CD15 negativo y CD30 negativo son.
  Estas células son células B monoclonales que se originan en el centro germinal.
  A diferencia del linfoma de Hodgkin clásico, las células típicas de Hodgkin y de Reed-Sternberg están ausentes.
  Las células tumorales se localizan en estructuras nodulares, a menudo rodeados por una densa envoltura linfocitaria.

Diagnósticos diferenciales y metodología diferencial

El diagnóstico diferencial es crucial, ya que el NLPHL se solapa morfológica e inmunofenotípicamente con otros linfomas.

Los diagnósticos diferenciales más importantes son

• Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos (LHc, tipo rico en linfocitos)
  - DiferenciaAunque ambos tienen un entorno rico en linfocitos, las células tumorales en el cHL CD20 negativo, CD15 positivo y CD30 positivo, a diferencia de NLPHL
  - Diferenciación: El inmunofenotipo es decisivo
• Transformación progresiva de los centros germinales (PTC)
  - DiferenciaPTC es un premaligno, no clonal Cambio que parece muy similar histológicamente
  - DiferenciaciónClonalidad (por ejemplo, mediante PCR para genes de inmunoglobulina) muestra proliferación monoclonal de células B en NLPHL, pero proliferación policlonal en PTC.
• Linfoma de células B grandes rico en células T/histiocitos (THRLBCL)
  - DiferenciaTHRLBCL muestra Comportamiento clínico agresivo, estadio avanzado y mal pronóstico
  - DiferenciaciónPatrones histológicamente similares (difuso, atípico), pero Predominio de células T, CD20 positivo con células B, Sin células LP
  - MolecularTHRLBCL muestra Reordenamiento clonal del receptor de células T - a diferencia del NLPHL, que Reordenamiento clonal de células B tiene
• Linfoma folicular (FL)
  - DiferenciaFL es un Linfoma no Hodgkin, con proliferación folicular y Células Bque CD20 positivo, CD10 positivo son
  - DiferenciaciónNo hay células LP, ni superposición de células T y histiocitos. CD21 positivo en los folículos (a diferencia de la NLPHL)
• Linfoma angioinmunoblástico de células T (AITL)
  - DiferenciaEspectáculos Reordenamiento clonal de células T, CD4 positivo, CD10 negativo, CD21 negativo
  - Diferenciación: Densidad vascular e infiltrado de células T (alto para AITL, bajo para NLPHL) y CD20 positivo con células T en el AITL
• Linfoma folicular de células T (LCCT)
  - Diferencia: Reordenamiento clonal de células T, CD4 positivo, CD8 negativo, CD20 negativo
  - Diferenciación: Detección molecular de un Reordenamiento del receptor de células T

Diagnóstico

• Biopsia de ganglio linfático con análisis histológico e inmunofenotípico
• Marcador central
  CD20+, CD15-, CD30-, PAX5+, BCL6+, CD45+. 
• biología molecular
  PCR para genes de inmunoglobulina para garantizar la clonalidad de las células B
• Escaleta
  Sistema de montaje Cotswold determinar el grado de gravedad y propagación
• Biopsia de recidiva
  Obligatorio, como Transformación en linfoma difuso de células B grandes (DLBCL) aproximadamente 10 % de casos en 10 años aparición

Terapia

• Estadio IA sin factores de riesgo
  - Irradiación de la zona afectada (IFRT) con 30-36 Gy 
• Estadio IA con factores de riesgo o estadio superior (II-IV)
  - Similar al clásico HL: Quimioterapia (por ejemplo, ABVD) o Terapia combinada
  - Protocolos de la terapia del linfoma no Hodgkin de células B (LNHB) también son eficaces
• Recurrencia
  - Rituximab (anticuerpo anti-CD20) es Muy eficaz
  - Quimioterapia a altas dosis con trasplante autólogo de células madre solo en pocos casos obligatorio
• Nuevos enfoques
  Compruebe los estudios clínicos Rituximab + Quimioterapia en primera línea, especialmente en etapas superiores

Pronóstico

• Muy buena
  - Tasa de supervivencia a 10 años >90 % por enfermedad limitada
  - La terapia de primera línea conduce a la remisión en 90-100 %
• tasa de recaída
  10-15 %, sobre todo 3-6 años después del diagnóstico
• Consecuencias a largo plazo
  - Neoplasias malignas secundarias
  – – Linfoma difuso de células B grandes (LDCBG): 25 % Riesgo después de 20 años
  – – Carcinomas (pulmón, mama, tracto gastrointestinal) a menudo en regiones irradiadas
  – – Enfermedades cardiopulmonares como consecuencia de la radioterapia

El El diagnóstico diferencial es fundamental, especialmente con THRLBCL, PTC, FL y AITL.

La terapia es adaptado al escenario, con Radioterapia en estadios iniciales y Quimioterapia para casos avanzados. Rituximab es la terapia de elección.

Terapéutica estándar (quimio)

La quimioterapia para los linfomas depende del tipo (linfoma de Hodgkin frente a linfoma no Hodgkin), del estadio y del perfil de riesgo.

Los efectos secundarios indeseables más frecuentes son (véanse a continuación los efectos secundarios específicos):

• Mielosupresión (anemia, neutropenia, trombocitopenia)
• Náuseas, vómitos, cansancio (fatiga)
• Pérdida de cabello
• Inmunosupresión
• Deterioro de la fertilidad (en hombres y mujeres)
• Tumores secundarios (a largo plazo, especialmente con alquilantes e inhibidores de la topoisomerasa II como el etopósido).

Linfoma de Hodgkin

ABVD

Estándar en fases tempranas y avanzadas:

• Bleomicina
  Fibrosis pulmonar (dependiente de la dosis), neumonitis (rara pero grave)
• Doxorrubicina
  Cardiotoxicidad (dosis dependiente), caída del cabello, náuseas
• Vinblastina
  Neuropatía (alteraciones sensoriales), estreñimiento
• Dacarbazina
  Náuseas, fatiga, mielodepresor.
  → Menor hematotoxicidad que BEACOPP, pero riesgo pulmonar y cardiaco.

BEACOPP

Para riesgo medio a alto:

• Bleomicina
  Fibrosis pulmonar (dependiente de la dosis), neumonitis (rara pero grave)
• Adriamicina
• vincristina (Oncovin)
  Neuropatía (hormigueo, piel enrojecida), estreñimiento
  → Mayor toxicidad aguda, especialmente hematológicos; mayor riesgo de tumores secundarios a largo plazo
• Prednisolona
  Con frecuenciaAumento de peso, aumento del apetito, retención de agua (edema), redistribución del tejido adiposo (obesidad troncular, cara de luna, cuello de toro), aumento del azúcar en sangre (riesgo de diabetes), inmunosupresión (mayor susceptibilidad a las infecciones), osteoporosis, pérdida muscular, trastornos del sueño.
  OcasionalmenteAlteraciones cutáneas (piel fina, estrías, acné), problemas oculares (cataratas, glaucoma), hipertensión arterial, afecciones gastrointestinales (úlceras). 
  Más raroCambios de humor, depresión, euforia, estados psicóticos, cefaleas, trastornos menstruales, impotencia. 
  Aplicación a largo plazoRiesgo de daño renal, arteriosclerosis prematura, disfunción suprarrenal.
• Etopósido
  Mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia), mayor riesgo de infección
• Ciclofosfamida
  Daños en la vejiga (cistitis hemorrágica), mielosupresores
• Procarbazina
  Mielosupresión, toxicidad gastrointestinal, interacción con inhibidores de la MAO
• vincristina
  Neuropatía (hormigueo, piel enrojecida), estreñimiento
  → Mayor toxicidad aguda, especialmente hematológicos; mayor riesgo de tumores secundarios a largo plazo

BrECADD

Nueva norma en fases avanzadas (18-60 años)

• Brentuximab Vedotin
  Neuropatía periférica (sensorial/motor), efecto secundario específico más frecuente, en hasta el 50 % de los pacientes, conduce a la interrupción del tratamiento en 23 %
  Polineuropatía desmielinizante, poco frecuentes pero graves (por ejemplo, tipo Guillain-Barré). 
  Reacciones a la infusión y reacciones anafilácticas debido al componente anticuerpo. 
  !- Toxicidad pulmonar, contraindicación absoluta con Bleomicina – Posible fibrosis pulmonar potencialmente mortal - ¡- !
  Reacciones cutáneas raras pero graves - Síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica
  Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) debido a la reactivación del virus JC, Potencialmente mortal
  Síndrome de lisis tumoral para una carga tumoral elevada
  Restricción de la fertilidad, Posible alteración de la fertilidad masculina: se recomienda congelar el esperma antes de iniciar el tratamiento.
• Etopósido
  Mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia), mayor riesgo de infección
• Ciclofosfamida
  Daños en la vejiga (cistitis hemorrágica), mielosupresores
• Doxorrubicina
  Cardiotoxicidad (dosis dependiente), caída del cabello, náuseas
• Dacarbazina
  Náuseas, fatiga, mielodepresor.
  → Menor hematotoxicidad que BEACOPP, pero riesgo pulmonar y cardiaco.

Linfoma no Hodgkin (LNH)

Picar

Régimen básico, a menudo combinado con Rituximab (R-CHOP)

• Ciclofosfamida
  Daños en la vejiga (cistitis hemorrágica), mielosupresores
• vincristina (Oncovin)
  Neuropatía (hormigueo, piel enrojecida), estreñimiento
  → Mayor toxicidad aguda, especialmente hematológicos; mayor riesgo de tumores secundarios a largo plazo
• Doxorrubicina
  Cardiotoxicidad (dosis dependiente), caída del cabello, náuseas
• Prednisona - La prednisona es un Prodrug y debe activarse a través del hígado → es preferible la prednisolona en caso de disfunción hepática.
  Con frecuenciaAumento de peso, aumento del apetito, retención de agua (edema), redistribución del tejido adiposo (obesidad troncular, cara de luna, cuello de toro), aumento del azúcar en sangre (riesgo de diabetes), inmunosupresión (mayor susceptibilidad a las infecciones), osteoporosis, pérdida muscular, trastornos del sueño.
  OcasionalmenteAlteraciones cutáneas (piel fina, estrías, acné), problemas oculares (cataratas, glaucoma), hipertensión arterial, afecciones gastrointestinales (úlceras). 
  Más raroCambios de humor, depresión, euforia, estados psicóticos, cefaleas, trastornos menstruales, impotencia. 
  Aplicación a largo plazoRiesgo de daño renal, arteriosclerosis prematura, disfunción suprarrenal.
  

R-Bendamustina

Alternativa a R-CHOP, especialmente para pacientes mayores

• Rituximab
  Reacciones a la infusión.
  → Posible daño renal y nervioso grave
• Bendamustina
  Mielosupresión, susceptibilidad a las infecciones, reacciones cutáneas
  Menor riesgo de caída del cabello y neuropatía

R-DHAP / R-ICE

Terapias intensivas para la recaída, antes del trasplante de células madre

• Rituximab
  Reacciones a la infusión.
  → Posible daño renal y nervioso grave
• Dexametasona
  Mayor riesgo de osteoporosis en comparación con otros glucocorticoides, especialmente debido a la pérdida de calcio. 
  Crisis de feocromocitoma Poco frecuente, pero potencialmente mortal, con síntomas como hipertensión arterial, cefaleas, sudoración y palpitaciones en el caso de un tumor suprarrenal desconocido.
  Reacciones anafilácticas gravesRaro, pero posible, hasta insuficiencia circulatoria, parada cardiaca o broncoespasmo.
  Efectos secundarios centrales Trastornos mentales (euforia, intoxicación, depresión), insomnio, cefaleas, raramente crisis epilépticas o pseudotumor cerebral (aumento de la presión intracraneal).
  Administración intravenosa demasiado rápida puede provocar parestesias breves (hormigueo, ardor), enrojecimiento o irritación de las venas, por lo que debe introducirse lentamente (2-3 minutos)
  Contraindicación para ciertas infecciones debido al riesgo de activación de infecciones latentes (por ejemplo, varicela, sarampión, gusano rosado enano)
  Ojos Riesgo de glaucoma y cataratas, especialmente con el uso ocular o prolongado. 
  Inyección articular Raramente rotura del tendón o fractura del cuerpo vertebral
• Dosis altas de citarabina (Citarabina)
  Ataxia, conjuntivitis, mielosupresores
• Platino (Cisplatino)
  

R-ICE

Terapias intensivas para la recaída, antes del trasplante de células madre

• Rituximab
  Reacciones a la infusión.
  → Posible daño renal y nervioso grave
• Ifosfamida
  Neurotoxicidad (encefalopatía), daños en la vejiga urinaria (requiere protección con mesna)
• Carboplatino
  Mielosupresión (descenso brusco de los valores sanguíneos)
• Etopósido
  Mielosupresión, riesgo de leucemia secundaria.
  → Menor nefro y ototoxicidad que el cisplatino, pero mayor toxicidad neuro y vesical.

CVP

Para formas indolentes como el linfoma folicular

• Ciclofosfamida
  Daños en la vejiga (cistitis hemorrágica), mielosupresores
• vincristina (Oncovin)
  Neuropatía (hormigueo, piel enrojecida), estreñimiento
  → Mayor toxicidad aguda, especialmente hematológicos; mayor riesgo de tumores secundarios a largo plazo
• Prednisona - La prednisona es un Prodrug y debe activarse a través del hígado → es preferible la prednisolona en caso de disfunción hepática.
  Con frecuenciaAumento de peso, aumento del apetito, retención de agua (edema), redistribución del tejido adiposo (obesidad troncular, cara de luna, cuello de toro), aumento del azúcar en sangre (riesgo de diabetes), inmunosupresión (mayor susceptibilidad a las infecciones), osteoporosis, pérdida muscular, trastornos del sueño.
  OcasionalmenteAlteraciones cutáneas (piel fina, estrías, acné), problemas oculares (cataratas, glaucoma), hipertensión arterial, afecciones gastrointestinales (úlceras). 
  Más raroCambios de humor, depresión, euforia, estados psicóticos, cefaleas, trastornos menstruales, impotencia. 
  Aplicación a largo plazoRiesgo de daño renal, arteriosclerosis prematura, disfunción suprarrenal.

Moldes especiales

• Linfoma de células del manto
  A menudo intensivo con R-DHAP o R-CHOP, seguido de quimioterapia a dosis altas + trasplante de células madre.
• Linfomas de células T
  Regímenes basados en CHOP, posiblemente con etopósido (CHOEP)

Terapéutica estándar: vías de señalización

Bendamustina

• Alquilación del ADNLa bendamustina es un alquilano bifuncional (derivado del óxido de nitrógeno), que forma grupos alquilo electrofílicos. Estos se unen covalentemente al Posición N7 de la guanina en el ADN → conduce a enlaces cruzados intra e interhebra de ADN
• Los enlaces cruzados interfieren replicación del ADN, Transcripción y Repare → roturas de la cadena de ADN (especialmente roturas de la doble cadena)
• Activación de p53 y Respuesta al daño del ADN → Detención del ciclo celular y apoptosis
• Inhibe la Vía de reparación de la alquiltransferasa y en su lugar favorece la Vía de reparación por escisión de nucleótidos, lo que dificulta la reparación

Efecto adicionalestructura análoga a la purina → inhibe la síntesis de purinas (propiedades antimetabólicas). 

Eficaz Ciclo no específico, también contra las células latentes. 

Muestra actividad en tumores resistentes al alquilansieno, ya que la reparación del daño en el ADN es más lenta y menos eficaz.

Bleomicina

• Se une a Hierro(II) (Fe²⁺) y forma un Complejo bleomicina-Fe(II)
• Este complejo reacciona con oxígeno y formularios especies reactivas del oxígeno (ROS) como los radicales superóxido e hidroxilo
• La causa ROS Se rompe la cadena de ADN (roturas de cadena simple y doble), especialmente en Secuencias ricas en G-C
• Daños específicos causados por Abstracción del átomo 4′-H en la desoxirribosa → rotura en el esqueleto del ADN
• Resultado propenales de base libre (por ejemplo, de timina) contribuyen a la citotoxicidad
• Los daños en el ADN provocan Detención del ciclo celular en la fase G₂. → Inhibición de la mitosis → apoptosis
• La bleomicina actúa como Pseudoenzima, que puede catalizar múltiples daños en el ADN. 
• La inhibición adicional de la ADN polimerasa dependiente de ADN.

Cisplatino / Carboplatino

Ambos actúan como Alquilanos a base de platino, se forman tras la activación intracelular Acuocomplejos electrófilos. Se unen preferentemente a Posición N7 de la guanina y la adenina en el ADN.
Emergencia Enlaces cruzados de ADN:

• Entrecruzamiento de filamentos (dentro de una cadena)
• Reticulación entre filamentos (entre ambos hilos)

Bloqueo de la deformación del ADN Replicación y transcripción. 
Activación de Respuestas al daño del ADN:

• activación de p53 → Detención del ciclo celular (normalmente en la fase G2/M)
• Inducción de apoptosis a través de vías mitocondriales y dependientes de la caspasa

Efectos adicionales:

• Inhibición de la Reparación del ADN
• Inhibición de la Actividad de la telomerasa
• Inducción de Mutaciones puntuales
• En altas concentraciones: Hiperactivación PARP → Degradación NAD+/ATP → Necrosis

Carboplatino actúa más lentamente, pero tiene el mismo mecanismo de acción que el cisplatino → Resistencia cruzada posible.

Ciclofosfamida

La ciclofosfamida es un Prodrug, que se produce en el hígado por CYP2B6 a 4-hidroxiciclofosfamida se convierte. 

• Esto se descompone en Aldofosfamida y a Mostaza fosforamida (activo) y Acroleína
• Mostaza fosforamida actúa como alquilano bifuncionalTransfiere grupos alquilo al Posición N7 de la guanina en el ADN
• El resultado es Enlaces cruzados ADN-ADN (enlaces cruzados) y Reticulación ADN-proteína, que fijan las hebras de ADN
• Bloquear los enlaces cruzados replicación del ADN y Transcripción, conducen a Rotura de filamentos y activar p53-dependiente apoptosis

El efecto es Ciclo no específico, pero especialmente eficaz en células proliferantes.

Acroleína provoca la Daños en la vejiga (cistitis hemorrágica).

Citarabina (Ara-C)

• La citarabina se convierte intracelularmente en Ara-CTP fosforilado, el metabolito activo
• Ara-CTP inhibe la ADN polimerasa y se incorpora incorrectamente al ADN → Terminación de la cadena de ADN
• Bloqueo del Replicación y reparación del ADN → Detención del ciclo celular en el Fase S
• Inducción de apoptosis a través de la respuesta al daño del ADN (por ejemplo, activación de p53)

El efecto es Específico de la fase del ciclo (sólo en células proliferantes)

Dacarbacina

La dacarbazina es un Prodrug, que se produce en el hígado por Citocromo P450 a Carboxamida de monometiltriazenilimidazol (MTIC) se metaboliza. El MTIC se descompone espontáneamente en un reactivo Catión metilo, que se conoce como Alquilanos funciona. 

• Alquilación del ADNEl catión metilo se une principalmente al Posición O-6 y N-7 de la guanina en el ADN
• Esto conduce a Roturas de la cadena de ADN, Desajustes durante la replicación y Bloqueo de la síntesis de ADN
• Activar los daños Sistemas de reparación del ADN, pero la sobrecarga o la reparación ineficaz (por ejemplo, baja actividad de MGMT) da lugar a apoptosis

El efecto es Independiente del ciclo, pero especialmente eficaz en células proliferantes

Dexametasona

Se une a las células intracelulares Receptores de glucocorticoides → El complejo migra al núcleo celular. 

• TransrepresiónInhibe los factores de transcripción NF-κB y AP-1 → Reduce la expresión de genes proinflamatorios (citocinas como IL-1, IL-6, TNF-α; enzimas como fosfolipasa A2, COX-2).
• TransactivaciónActiva genes antiinflamatorios (por ejemplo, para IκB, que inhibe NF-κB)
• En las células linfáticas
  activa el vía intrínseca de la apoptosis → Permeabilización mitocondrial, liberación de citocromo c, activación de la caspasa-9.
• En fibroblastos
  muestra efecto antiapoptótico más o menos:
  - Inducción de la Esfingosina quinasa 1 → Aumento de la producción de Esfingosina-1-fosfato (S1P)
  - Activación del Vía de señalización PI3K/Akt
  - Regulación al alza de la proteína antiapoptótica Bcl-xL
  - Conservación del potencial de membrana mitocondrial
• Inhibe Fosfolipasa A2 → Reducción de la liberación de mediadores proinflamatorios.

Doxorrubicina

• Intercalación de ADNLa molécula planar se intercala entre pares de bases de ADN de forma específica para cada secuencia → interfiere con las helicasas, bloquea replicación del ADN y Transcripción
• Inhibición de la topoisomerasa II: La doxorrubicina estabiliza el Complejo de escisión del ADN de la topoisomerasa II → Impide la reunificación de las cadenas de ADN → Da lugar a Roturas de doble cadena
• Formación de ROSLa estructura de quinona se reduce a un radical semiquinona → generado especies reactivas del oxígeno (ROS) → Daños oxidativos en el ADN, los lípidos y las proteínas → Roturas de la cadena de ADN
• Dinámica de la cromatina: Aumenta la Tensión de torsión en el ADN y promueve Cambio de nucleosoma → Expone el ADN a más daños
• Detención del ciclo celular y apoptosisActivar el daño del ADN p53 y Sistemas de reparación del ADN → en caso de sobrecarga: detención del ciclo celular (G2/M) y apoptosis

El efecto es Ciclo no específico, pero especialmente eficaz en células proliferantes.

Etopósido

• Inhibe Topoisomerasa II, enzima que desenrolla el ADN durante la replicación y la transcripción
• Se une al Complejo ADN topoisomerasa II y la estabiliza → impide la Religación (reconexión) de las cadenas de ADN tras la escisión
• Conduce a roturas persistentes de doble cadena en el ADN
• Activar el daño del ADN p53 y otros mecanismos de reparación → en caso de sobrecarga: Detención del ciclo celular en la fase G2
• Inducción de la apoptosis a través de vías de señalización mitocondriales y dependientes de caspasas

El efecto es Específico de la fase del ciclo, especialmente en el fase S tardía y fase G2.

Glucocorticoides (prednisona / prednisolona)

• Efecto genómico
  La prednisona se convierte en el hígado en Prednisolona (activo). Ambas se unen al citoplasma Receptores de glucocorticoides (GKR). El complejo se transloca al núcleo celular y modula la expresión génica a través de:
  - TransactivaciónVinculación a Elementos de respuesta a los glucocorticoides (GRE) → aumento de la expresión de genes antiinflamatorios (p. ej.  Lipocortina, que inhibe la fosfolipasa A2)
  - TransrepresiónInhibición de los factores de transcripción NF-κB y AP-1 → Reducción de la producción de citoquinas proinflamatorias (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, IFN-γ), enzimas (COX-2, fosfolipasa A2) y leucotrienos.
• Efecto no genómico
  - A dosis altas (p. ej. intravenosas) efecto rápido a través de receptores de membrana → mejora de la microcirculación en shock, aumento del efecto de las catecolaminas.
• Otros efectos
  - Inhibición de la proliferación de fibroblastos y de la síntesis de colágeno (antiproliferativo)
  - Inmunosupresión mediante la inhibición de la proliferación de linfocitos T
  - Efectos metabólicos: Gluconeogénesis, lipólisis, proteólisis → aumento del azúcar en sangre.

Ifosfamida

ProdrugSe produce en el hígado por Enzimas CYP450 (por ejemplo, CYP3A4) a 4-Hidroxi-Ifosfamida activado.

• Conversión espontánea a Isoaldofosfamida, que en Isophosphamide-Lost (alquilante) y Acroleína se desintegra
• Isophosphamide-Lost transfiere grupos alquilo al Posición N7 de la guanina en el ADN → provoca Se rompe la cadena de ADN y Reticulación inter e intrastrongada
• Este daño en el ADN bloquea Replicación y Transcripción → conducen a Detención del ciclo celular en la fase G2
• Si los mecanismos de reparación están sobrecargados (por ejemplo, por MGMT) → apoptosis
• Acroleína provoca la efectos urotóxicos (por ejemplo, cistitis hemorrágica)

El efecto es Ciclo no específico, pero especialmente eficaz en células proliferantes.

Posible resistencia cruzada con ciclofosfamida, sino también Actividad en tumores resistentes a la ciclofosfamida.

Procarbazina

Se oxida en el hígado (vía CYP450) y espontáneamente a Azo-procarbazina, a continuación, siga Metilazoxi- y Compuestos de bencilazoxi. 

• Alquilación del ADNmetabolitos activos (por ejemplo. Ión metil diazonio) alquilan el Posición N7 de la guanina → conduce a Roturas de una sola hebra de ADN, Reticulación y Desajustes
• Inhibición de la síntesis de proteínas inhibe la Transmetilación de la metionina en el ARN-t → ARN-t defectuoso → Cese de la síntesis de proteínas → Inhibición secundaria de la síntesis de ADN y ARN.
• Formación de ROS - se forma durante la autooxidación Peróxido de hidrógeno → Daños oxidativos en las proteínas (por ejemplo, grupos sulfhidrilos).
• Detención del ciclo celular - Los daños activan los mecanismos de reparación del ADN → Detención del ciclo celular → en caso de sobrecarga apoptosis
• Otros efectos es un débil Inhibición de la MAO (sistema nervioso central)

Rituximab

El nombre resulta de

• RI - Variable (definida por el fabricante)
• tu - para „tumor“
• xi - para „quimérico“ (la región variable es murina, la región constante es humana)
• mab - para „anticuerpo monoclonal“ 

El rituximab se une al Antígeno CD20 en las células B y activa varios mecanismos de acción:

• Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos (ADCC)La región Fc del anticuerpo activa las células asesinas naturales que destruyen la célula diana
• Citotoxicidad dependiente del complemento (CDC)Activación del sistema del complemento (a través de C1q) → Formación del complejo de ataque de membrana → Lisis celular
• Inducción directa de la apoptosisVía de señalización mediada por CD20 → Activación de cinasa MAP p38 → muerte celular programada (apoptosis), especialmente tras la reticulación del anticuerpo.
• FagocitosisLos macrófagos reconocen y fagocitan las células B marcadas.

Estos mecanismos conducen a eliminación selectiva de los linfocitos B CD20 positivos sin afectar a las células madre de la médula ósea.

El rituximab es un cAnticuerpo monoclonal himérico, que proviene de murino (ratón) y dominios constantes (humanos), interactúa de forma óptima con Receptores Fc (fragmento cristalizable / fragmento cristalizable) en células efectoras (Células NK, monocitos, macrófagos) y el sistema del complemento.

• Receptores Fc son Proteínas de membrana en la superficie de las células inmunitarias, que reconoc. 
  Combinan la inmunidad humoral (anticuerpos) con la defensa mediada por células, activando las células inmunitarias tan pronto como se unen a células diana marcadas con anticuerpos, como bacterias, células tumorales o virus.

• Células NK son un Tipo de linfocito del sistema inmunitario innato, reconocer y destruir las células infectadas y tumorales sin tener que reconocer antígenos específicos.
  En cuanto una célula tiene menos Moléculas MHC-I (Proteínas de superficie para la presentación de péptidos del interior de la célula, por ejemplo en infecciones virales o formación de tumores) Si se presentan tal como es habitual, se reconocen como extrañas y se destruyen.

• Monocitos como las células B (linfocitos B), en la médula ósea y circulan por la sangre como Parte de la defensa inmunitaria inespecífica. Una vez que han migrado a los tejidos, se diferencian en macrófagos.

• macrófagos se derivan de los monocitos como fagocitos maduros Todos los macrófagos juntos gestionan alrededor de un millón de células por segundo. Eliminan las células muertas y destruidas y los restos celulares. Un macrófago puede fagocitar entre cientos y miles de células al día.

• Sistema de complementos es Componente esencial del sistema inmunitario innato, compuesto por 30 proteínas que se producen en el hígado y circulan por el plasma para complementar el efecto de los anticuerpos.

Es decir:

La estructura del rituximab:

├─ Dominios variables (parte Fab): MURINA (secuencia de ratón).
│ └─ Esta parte reconoce CD2020
├─ Dominios constantes (parte Fc): HUMAN (secuencia humana)
│ └─ Esta parte activa ADCC, CDC

Descubrir cómo y por qué surgió la historia de su creación es un avance muy emocionante que aquí ¡se describe con más detalle a continuación...!

Vincristina / vinblastina

• Vinculación a β-Tubulina e inhiben la Polimerización de microtúbulos. 
• Perturbar la estructura del huso mitótico durante la metafase → Mitosearrest. 
• Llevar a Detención del ciclo celular en la fase M y, en última instancia, a apoptosis. 
• Efecto Específico de la fase del ciclo contra células que se dividen rápidamente (por ejemplo, células tumorales).
• La vinblastina también puede Cristalizar la tubulina vete. 
• Ambas sustancias deterioran el transporte axonal → contribuyen a la efecto secundario neurotóxico con. 
• Inhibición adicional de Síntesis de ADN y ARN (efecto secundario).

Opciones de fitoterapia

Todas las referencias proceden de la NIH National Library of Medicine del National Center of Biotechnology Information, 8600 Rockville Pike, Bethesda, MD 20894, o editoriales reconocidas. Se veló por que no hubiera conflictos de intereses, a fin de garantizar un nivel científico ampliamente objetivo.
Los artículos pueden contener sólo resúmenes. Sin embargo, los textos completos suelen estar enlazados en la parte superior derecha, ya sean publicaciones gratuitas o de pago.

Los agentes radioprotectores más conocidos son

Champiñón de Huaier (Trametes robiniophila Murr.)

El hongo huaier se utiliza en la medicina tradicional china (MTC) desde hace siglos y cada vez se le presta más atención en la terapia complementaria del cáncer. Los estudios indican que los extractos de huaier pueden Favorecer la función inmunitaria, Reducir los efectos secundarios de la radioterapia y el Reducir el riesgo de recidiva puede.
Especialmente relevante es su efecto sobre la Función protectora de la médula ósea y el Estimulación de las células inmunitarias, que es de gran importancia en radioterapia, ya que la radiación puede dañar la médula ósea y perjudicar la hematopoyesis.
El hongo contiene polisacáridos bioactivos y peptidoglicanos, que tienen un efecto inmunomodulador y antitumoral.

Cabe señalar que el porcentaje de Polisacáridos 32% el contenido de las fracciones de β-glucano también debe determinarse utilizando Análisis de laboratorio ¡se ha demostrado que es de alrededor de 47%, ya que ambos son los principales ingredientes activos para los que los efectos probados por los estudios también están presentes!

Fuentes

- Hong Tang, Yujuan Yi, Yuru Yang, Qi Dai, Ziyan Zhao, Ning Jiang, Han Wang, Kangzi Li, Jianing Liu, Jia Li, 
Zheng - Sol 3 Junio 2024 - Posibles beneficios terapéuticos del huaier en el cáncer del aparato digestivo: sus componentes químicos, aplicaciones farmacológicas y dirección futura
- Hongrong Long, Zhngcai Wu - Front Immunol. 2023 Jun 28 - Efectos inmunorreguladores del huaier (Trametes robiniophila Murr) y aplicaciones clínicas relevantes
- Qu P, Han J, Qiu Y, Yu H, Hao J, Jin R, Zhou F. - Farmacoterapéutica biomédica. 2019 Sep - El extracto de huaier mejora la eficacia del tratamiento con imatinib en la leucemia linfoblástica aguda Ik6(+) Ph(+).

Reishi (Ganoderma lucidum)

Conocido como el „hongo de la inmortalidad“, el reishi tiene los siguientes efectosinmunomodulador, antiinflamatorio y protege el hígado.
Puede aumentar la resistencia al estrés y favorecer la regeneración tras daños por radiación.
Los triterpenos y los betaglucanos favorecen la actividad de los macrófagos y las células NK.

Fuentes

- Jiao C, Chen W, Tan X, Liang H, Li J, Yun H, He C, Chen J, Ma X, Xie Y, Yang BB - J Ethnopharmacol. 2020 Jan 30 - El aceite de esporas de Ganoderma lucidum induce la apoptosis de células de cáncer de mama in vitro e in vivo mediante la activación de la caspasa-3 y la caspasa-9
- Lihua Chen, Abudumijiti Abulizi, Min Li - 28 de noviembre de 2019 - Efecto protector del Ganoderma (Lingzhi) en la radiación y la quimioterapia
- Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang,
Zefeng Zhao - 06 de abril de 2017 - Ganoderma lucidum (hongo Reishi) para el tratamiento del cáncer
- Calviño E, Pajuelo L, Casas JA, Manjón JL, Tejedor MC, Herráez A, Alonso MD, Diez JC. - Phytother Res. 2011 Jan - Acción citotóxica de Ganoderma lucidum sobre células DA-1 de linfoma dependiente de interleuquina 3: implicación de proteínas de apoptosis
- Müller CI, Kumagai T, O'Kelly J, Seeram NP, Heber D, Koeffler HP. - Leuk Res. 2006 Jul - El Ganoderma lucidum provoca apoptosis en células de leucemia, linfoma y mieloma múltiple.
- Dra. Silke Fischer - 11 de diciembre de 2025 - El hongo medicinal Ganoderma lucidum (Reishi) en la medicina moderna: Un artículo de revisión basado en la evidencia para el público profesional

Shiitake (Lentinula edodes)

Contiene lentinan y beta-glucanos, que Actividad de las células inmunitarias como las células NK y los macrófagos.
Los estudios muestran un Efecto antimicrobiano y antiviral, que es útil en caso de riesgos infecciosos tras la radioterapia.

Fuentes

- Egilius L.H. Spierings, Hajime Fujii, Buxiang Sun, Thomas Walshe - 14 de marzo de 2007 - Un estudio de fase I sobre la seguridad del suplemento nutricional, compuesto correlacionado de hexosa activa, AHCC, en voluntarios sanos.
- Joichi Matsui, Juna Uhara, Sohei Satoi, Masaki Kaibori, Hitoshi Yamada, Hiroaki Kitade, Atsusi Imamura, Soichiro Takai, Yusai Kawaguchi, A-Hon Kwon, Yasuo Kamiyama - 18 de marzo de 2002 - Mejora del pronóstico de los pacientes con carcinoma hepatocelular postoperatorio cuando son tratados con alimentos funcionales: un estudio prospectivo de cohortes
- Kyoku Shimizu, Shinya Watanabe, Seiji Watanabe, Kenji Matsuda, Tetsuya Suga, Sabburo Nakazawa, Keiko Shiratori - Hepatogastroenterología 2009 Ene-Feb - Eficacia del lentinan disperso superfino administrado por vía oral para el cáncer de páncreas avanzado Fuente 4
- Aplicación clínica de una terapia combinada de lentinan, RFA multielectrodo y TACE en HCC Fuente 5

Maitake (Grifola frondosa)

Rico en betaglucanos, que Reforzar las defensas inmunitarias y el Promover la regeneración celular.
Los estudios indican un papel Regulación de la glucemia y Gestión del peso aspectos importantes de la nutrición durante y después de la radioterapia.

Fuentes

- Yanli He, Lijuan Zhang, Hua Wang - 2019 Mar 25 - Las actividades biológicas del antitumoral polisacárido de Grifola frondosa
- Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang, 
Zefeng Zhao - 6 de abril de 2017 - Revista Internacional de Macromoléculas Biológicas - Polysaccharides in Grifola frondosa mushroom and their health promoting properties: A review.

Coriolus (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

A menudo se utiliza como Terapia de acompañamiento para quimioterapia y radioterapia usado.
Él mejora la calidad de vida, refuerza el sistema inmunitario y aumenta la Radiosensibilidad de las células cancerosas (la respuesta a la radioterapia, - Sin embargo, la radiosensibilidad varía mucho entre los distintos tipos de tumores e incluso dentro de un mismo tumor.
El ingrediente PSK (crestina polisacárida) ha sido bien estudiada clínicamente.

Fuentes

- Habtemariam S. Biomedicinas. - 2020 May 25 - Polisacáridos de Trametes versicolor (Synn. Coriolus versicolor) en la terapia del cáncer: objetivos y eficacia
- Yang CL, Chik SC, Lau AS, Chan GC, J Ethnopharmacol - 2023 Ene 30 - Coriolus versicolor y su molécula bioactiva son inmunomoduladores potenciales contra la metástasis de células cancerosas mediante la inactivación de la vía MAPK
- Pilkington K, Wieland LS, Teng L, Jin XY, Storey D, Liu JP. - Cochrane Database Syst Rev - 2022 Nov 29 - (Spanish)Seta Coriolus (Trametes) versicolor para reducir los efectos adversos de la quimioterapia o la radioterapia en personas con cáncer colorrectal
- Lau CB, Ho CY, Kim CF, Leung KN, Fung KP, Tse TF, Chan HH, Chow MS. - Life Sci. 2004 Jul 2 - Actividades citotóxicas del extracto de Coriolus versicolor (Yunzhi) en células humanas de leucemia y linfoma por inducción de apoptosis

Berbería (Berberis vulgaris)

• Daños por radioterapiaLos estudios preclínicos y los primeros estudios clínicos indican que la berberina tiene propiedades radioprotectoras, en particular gracias a sus efectos antioxidantes y antiinflamatorios. Un estudio piloto demostró una reducción de los efectos secundarios relacionados con la radiación en pacientes con cáncer. 

• LinfomasLos estudios in vitro y en animales demuestran que la berberina puede inhibir el crecimiento de células de linfoma, por ejemplo suprimiendo el mecanismo de escape inmunitario CD47 en el linfoma difuso de células B grandes. También se han observado efectos sinérgicos con agentes quimioterapéuticos.

Fuentes

- Mohammadian Haftcheshmeh S, Musavi M, Lotfi S, Soleimani A, Dodangeh M, Mohammadi A, Momtazi-Borojeni AA. - Inflammopharmacology. 2025 Aug - La berberina como inmunomodulador natural de los linfocitos B
- Cao YQ, Sun C, Li JY, Zhou X. - Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2024 abr -. Avances de la investigación sobre el papel de Berberina en neoplasias hematológicas y sus mecanismos relacionados -Revisión
- Chang S, Li B, Xie Y, Wang Y, Xu Z, Jin S, Yu D, Wang H, Lu Y, Zhang Y, Ma R, Huang C, Lai W, Wu X, Zhu W, Shi J. - Neoplasia. 2022 Ene -. DCZ0014, un nuevo compuesto para el tratamiento del linfoma difuso de células B grandes a través de la vía de señalización del receptor de células B
- Ren S, Cai Y, Hu S, Liu J, Zhao Y, Ding M, Chen X, Zhan L, Zhou X, Wang X. - Biochem Pharmacol. 2021 Jun -. La berberina ejerce actividad antitumoral en células B grandes difusas linfoma modulando el eje c-myc/CD47

Equinácea (coneflower)

Refuerza la Inmunidad innata estimulando los fagocitos y las células NK.
A menudo se utiliza para los resfriados y como parte de terapias para Defensa contra las infecciones usado.

Fuentes

- Salama AAA, Elgohary R, Elwahab SA, Mostafa RE. - Sci Rep. 2025 Sep 2 - La equinácea purpúrea mejora la fibrosis pulmonar inducida por bleomicina en ratas mediante la modulación de la NADPH oxidasa-4 y el eje de señalización endotelina-1/factor de crecimiento del tejido conectivo/metaloproteinasas de matriz.
- Mishima S, Saito K, Maruyama H, Inoue M, Yamashita T, Ishida T, Gu Y. - Biol Pharm Bull. 2004 Jul - Efectos antioxidantes e inmunomoduladores de Echinacea purpurea
- Hussien SM, Rashed ER - Respuesta a la dosis 2023 Jun 21 - Impactos inmunobioquímicos de la irradiación gamma en ratas macho: un estudio dosis-respuesta
- Joksić G, Petrović S, Joksić I, Leskovac A. - Arh Hig Rada Toksikol. 2009 Jun - Efectos biológicos de la Echinacea purpurea en las células sanguíneas humanas

Cúrcuma (curcumina)

Eficaz antiinflamatorio, antioxidante y protege las células del estrés oxidativo, causada por la radiación.
La curcumina puede mejorar la Favorecer la regeneración celular y el Potenciar el efecto de la radioterapia, sin dañar las células sanas.

Fuentes

- Zhang X, Cui Q, Yin L, Zhu J, Mao Y, Yin R, Shao H, Wang W, Sun X, Zhang Z, Gu C, Zhang M, Zhang R, Lu H, Cai Z, Li H, Yang Z. - Gut Microbes. 2025 Dic - Nanopartículas similares a vesículas derivadas del jengibre cargadas con curcumina para aliviar el daño intestinal inducido por la radiación ionizante mediante la regulación de la microbiota intestinal
- Xiu Z, Sun T, Yang Y, He Y, Yang S, Xue X, Yang W. - Oxid Med Cell Longev. 2022 Oct 4 - La curcumina mejora la muerte celular inmunogénica inducida por radiación ionizante en células de glioma a través de vías de señalización de estrés del retículo endoplásmico
- Jagetia GC. - int J Radiat Biol. 2021 - La actividad antioxidante de la curcumina protege contra la formación de micronúcleos inducida por la radiación en linfocitos de sangre periférica humana cultivados expuestos a varias dosis de radiación gamma.

Jengibre (gingeroles)

Tiene propiedades antimicrobianas y antiinflamatorias.
Favorece la digestión y puede mejorar Mitigar los efectos secundarios de las terapias.

Fuentes

- Zhang L, Hu R, Zhang J, Zhang H. - Coloides Surf B Biointerfaces. 2026 Feb - Nanoplataforma de exosomas de doble diana para la administración conjunta de doxorrubicina y bioactivos de Fuzi Lizhong Tang para la terapia sinérgica de LDCBG y el tratamiento de la diarrea inducida por la quimioterapia.
- Nafees S, Zafaryab M, Mehdi SH, Zia B, Rizvi MA, Khan MA. - Anticancer Agents Med Chem. 2021 - Efecto anticancerígeno del gingerol en la prevención y el tratamiento del cáncer

Cítricos y quercetina

La quercetina de las cebollas y los cítricos muestra Efecto antiviral e inmunomodulador.
Hay estudios que investigan su papel en la Refuerzo de las defensas inmunitarias (también en el contexto de COVID-19).

Fuentes

- Han P, Chu S, Shen J, Li L, Zhang Y, Wang S, Chen Y, Ma Y, Tang X, Gao C, Zheng X, Xu B, Wang Q, Yuan D, Li S. - Cell Metab. 2025 Dic 2 - El metabolito microbiano DOPAC derivado de la quercetina potencia la inmunidad antitumoral de las células T CD8(+) a través de la mitofagia mediada por NRF2.
- Soofiyani SR, Hosseini K, Forouhandeh H, Ghasemnejad T, Tarhriz V, Asgharian P, Reiner Ž, Sharifi-Rad J, Cho WC. - Oxide Med Cell Longev. 2021 Aug 2 - La quercetina como nuevo enfoque terapéutico para el linfoma
- Granato M, Rizzello C, Gilardini Montani MS, Cuomo L, Vitillo M, Santarelli R, Gonnella R, D'Orazi G, Faggioni A, Cirone M. - J Nutr Biochem. 2017 Mar - La quercetina induce la apoptosis y la autofagia en células de linfoma de efusión primaria mediante la inhibición de las vías de señalización PI3K/AKT/mTOR y STAT3
- Li X, Wang X, Zhang M, Li A, Sun Z, Yu Q. - Cell Biochem Biophys. 2014 Nov -. La quercetina potencia la actividad antitumoral del rituximab en el linfoma difuso de células B grandes mediante la inhibición de la vía STAT3

Aceite de semillas de comino negro (Nigella sativa)

Se ha utilizado como refuerzo inmunitario desde tiempos inmemoriales.
El contenido Timoquinonas trabajo Antioxidante, antiinflamatorio e inmunomodulador.
Muestra efectos positivos sobre el azúcar en sangre, los niveles de lípidos en sangre y el sistema inmunitario.

Fuentes

- Arslan BA, Isik FB, Gur H, Ozen F, Catal T. - Pharmacogn Mag. 2017 Oct -. Efecto apoptótico de la Nigella sativa en células de linfoma humano U937
- Salomi NJ, Nair SC, Jayawardhanan KK, Varghese CD, Panikkar KR. - Cancer Lett. 1992 Mar 31 - Principios antitumorales de las semillas de Nigella sativa

Ginseng (Panax ginseng)

Actúa como Adaptógeno, mejora la Resistencia al estrés y apoya la Generación de energía después de las terapias.
¿Puede el Estabilizar la función inmunitaria y el Promover la regeneración.

Fuentes

- Li Q, Chen Y, Zhao X, Lu B, Qu T, Tang L, Zheng Q. - PLoS One. 2023 Mayo 19 - Ginsenósido 24-OH-PD del rojo ginseng inhibe la leucemia linfocítica T aguda activando la vía mitocondrial
- Pradhan P, Wen W, Cai H, Gao YT, Shu XO, Zheng W. - J Nutr. 2023 Abr - Estudio prospectivo de cohortes sobre la relación entre el consumo de ginseng y el riesgo de cáncer: Estudio sobre la salud de las mujeres de Shanghai
- Lee SY, Shin YW, Hahm KB. - J Dig Dis. 2008 Aug - Fitoceúticos: armas poderosas pero ignoradas contra la infección por Helicobacter pylori

Fitoterapéutica - vías de señalización

Huaier (Trametes robiniophila Murr.)

Los principios activos del hongo Huaier -en particular polisacáridos, proteoglicanos y flavonoides- intervienen en varias vías centrales de señalización:

• PI3K/Akt/mTOR
  La inhibición de esta vía de crecimiento y supervivencia → reduce la proliferación e induce la apoptosis en las células cancerosas.
• MAPK/ERK y p38
  La modulación de estas vías → influye en la proliferación celular, la diferenciación y la respuesta al estrés.
• TLR4/NF-κB
  Activación mediante polisacáridos → estimula las células inmunitarias (por ejemplo, células dendríticas, macrófagos) → mejora la respuesta inmunitaria.
• AMPK
  Activación → favorece el equilibrio energético celular e inhibe los procesos anabólicos.
• YAP1 y Wnt/β-catenina
  La inhibición de las vías de señalización oncogénica → reduce el crecimiento tumoral y las propiedades de las células madre tumorales.
• TGF-β/Smad
  Modulación → inhibe los procesos fibróticos en los órganos.
• apoptosis-
  Inducción mediante Caspasa-3/9, Aumento de ROS y Inhibición de mTOR
• Autofagia
  Promoción a través de la inhibición de mTOR y ROS → contribuye a la desintoxicación (por ejemplo, de proteínas de espiga).
• EMT (transición epitelio-mesénquima)
  Escapada a través de Regulación a la baja de caracol y MMP-9 → Reduce la metástasis

Reishi (Ganoderma lucidum)

• Inmunomodulación
  Los polisacáridos (por ejemplo, β-glucanos) se unen a Dectina-1, TLRs y Receptor 3 del complemento → activar NF-κB y MAPK → promover la diferenciación y activación de macrófagos, células dendríticas y células NK
• Inhibición de la inflamación
  Los triterpenos inhiben NF-κB y el NLRP3-Inflammasoma → reducen la producción de citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6).
• Neuroprotección
  Inhibición de la neuroinflamación, modulación de la microglía, regulación al alza de la BDNF → promueve la neuroplasticidad; la activación de la Vía de señalización FGFR1 → Aumenta la neurogénesis en el hipocampo.
• Eje intestino-cerebro
  El hongo reishi modula el microbioma → aumenta Bifidobacterium → mejora el metabolismo del triptófano → aumenta Serotonina (5-HT) en el hipotálamo → promueven el sueño y regulan el estado de ánimo
• Activación de la AMPK
  Regula el metabolismo energético, favorece la absorción de glucosa, mejora la sensibilidad a la insulina (análogo de la metformina)
• Antihipertensivos
  Péptidos inhibidores ACE y activar el Vía de señalización eNOS/NO/cGMP → produce vasodilatación
• Antidiabético
  Activado AMPK, mejora la fosforilación de IR, IRS1 y Actuar → Aumenta la sensibilidad a la insulina; inhibe SREBP1c, FAS, SCD1 → Suprime la lipogénesis
• Antioxidante
  Reduce las ERO mediante la activación de los sistemas antioxidantes endógenos

Shiitake (Lentinula edodes)

• Inmunomodulación
  El polisacárido Lentinan se une a Dectina-1, TLRs y Receptor 3 del complemento → activado NF-κB y MAPK → Estimula los macrófagos, las células dendríticas y las células NK.
• Producción de citoquinas
  Lentinan inducido Interleucina-1 (IL-1), Interleucina-2 (IL-2), Interferón-γ y TNF-α → Potencia la respuesta inmunitaria celular y la apoptosis de las células tumorales.
• Efecto antitumoral
  Lentinan ha Sin citotoxicidad directa, sino que indirectamente refuerza la lucha contra los tumores a través de la activación inmunitaria → aumenta Producción de anticuerpos y interferón endógeno
• Inducción de la apoptosis
  Promueve la apoptosis de las células cancerosas mediante Caspasa-3/8/9-Vías de activación y señalización mitocondrial
• Antiviral
  Aumenta la resistencia a los virus (por ejemplo, la gripe) mediante la inducción de interferón
• Metabolismo de los lípidos
  El ingrediente Eritadenina activado Receptores de lipoproteínas en el hígado → aumenta la captación de LDL → reduce el colesterol LDL y VLDL.
• Antiinflamatorio
  Inhibe NF-κB y NLRP3-Inflammasoma → Reduce la inflamación
• Regulación del microbioma
  Promueve el crecimiento de Bifidobacterias y Lactobacterias → Mejora la barrera intestinal y la regulación inmunológica.

Maitake (Grifola frondosa)

• Inmunomodulación
  Los polisacáridos (por ejemplo, la fracción D, Grifolan) se unen a TLR4, Dectina-1 y Receptor 3 del complemento → activar TLR4-MyD88-IKKβ-NF-κB p65-Signalweg → Estimular macrófagos, células dendríticas, células NK y células T citotóxicas.
• Equilibrio TH1/TH2
  Cambio de respuesta TH2 a TH1 → aumento de la producción de Interferón-γ, IL-12, IL-18 → Refuerza la defensa inmunitaria celular
• Efecto antitumoral
  Inducción de apoptosis sobre el vía de señalización mitocondrial (activación de Caspase-3/9) → Muerte de células tumorales
• Vía de señalización MAPK
  Activar los polisacáridos del maitake p38 MAPK y JNK → Promueven la respuesta inmunitaria y protegen contra la inmunosupresión.
• Regulación de la glucemia
  Inhibición de la Alfa-glucosidasa → Ralentiza la liberación de glucosa; aumenta la Sensibilidad a la insulina vía polisacáridos F2/F3 y glicoproteína SX. 
• Metabolismo
  Activación de PPARδ y vías de señalización independientes de la insulina → mejoran la tolerancia a la glucosa, reducen los triglicéridos y el colesterol.
• Regulación de la presión arterial
  Influencia en la Sistema renina-angiotensina → Disminución de la presión arterial sistólica
• Salud intestinal
  Modulación de la Microbiota intestinal → Aumento de Bifidobacterias y ácidos grasos de cadena corta → Antiinflamatorio y estabilizador metabólico
• Antioxidante
  Activación de enzimas endógenas (SOD, glutatión peroxidasa) → reduce el estrés oxidativo.

Coriolus (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

• Inmunomodulación
  Los péptidos polisacáridos (PSP, PSK) se unen a TLRs (por ejemplo, TLR2, TLR4), Dectina-1 y Receptor 3 del complemento → activar NF-κB y p38 MAPK → Estimular macrófagos, células dendríticas, células NK y células T. 
• Producción de citoquinas
  Inducción de IL-2, IFN-γ, TNF-α y IL-6 → refuerza la respuesta inmunitaria celular
• Efecto antitumoral
  Indirectamente a través de la activación inmunitaria; directamente a través de Detención del ciclo celular y Inducción de la apoptosis en células tumorales (por ejemplo, mediante la activación de caspasas)
• Antiinflamatorio
  Modulación de la Vía de señalización TLR4-MyD88-NF-κB → Regula la respuesta inflamatoria
• Inhibición de las metástasis
  PSK inhibe Metaloproteinasas (MMP) → Reduce la invasión tumoral
• Protección del hígado
  Aumento de PSP Relación GSH/GSSG → Protección antioxidante del daño hepatotóxico.

Berbería (Berberis vulgaris)

• Inducción de la apoptosis
  Activado p53, Caspasa-3/9, Citocromo c; inhibe las proteínas antiapoptóticas como Bcl-2 y Mcl-1
• Detención del ciclo celular
  Bloquea las fases G1 y G2/M mediante la regulación al alza de p21 y GADD153
• Inhibición de las vías de crecimiento
  Inhibido PI3K/Akt/mTOR, MAPK, NF-κB, STAT3 y Wnt/β-catenina
• Efecto mitocondrial
  Altera el potencial de membrana → Aumento de ROS → Crisis energética en las células tumorales
• Interacción del ADN
  Se une directamente al ADN e inhibe Topoisomerasa I
• Inhibición de la inflamación
  Inhibe NF-κB y citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6)
• Antioxidante
  Activado Nrf2/HO-1- y AMPK-vías de señalización → protege las células sanas
• Inmunomodulación
  Suprimido CD47 (señal de „no me comas“) → promueve la fagocitosis de las células tumorales

Equinácea (coneflower)

• Activación del receptor CB2
  Las alquilamidas se unen al receptor cannabinoide 2 (CB2) de las células inmunitarias → modulan la respuesta inmunitaria sin efectos psicoactivos
• Vía de señalización AMPc-PKA
  La activación de CB2 aumenta el AMPc → activa la PKA → regula el NF-κB y la producción de citoquinas.
• Vías de señalización MAPK
  Activación de p38/MAPK, JNK y ERK1 → Influye en la proliferación celular, la diferenciación y la respuesta inflamatoria.
• Inhibición de NF-κB
  A través de la modulación de CB2 y TLR4 → reduce las citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6).
• Antagonismo de TLR4
  Suprime las vías de señalización dependientes de MyD88/TRIF → reduce la inflamación.
• Vía de señalización JAK1/STAT1
  Inducción de genes dependientes del interferón → refuerza la defensa antiviral.
• Modulación de citoquinas
  Aumento de la IL-10 (antiinflamatoria), inhibición de la IL-12 (proinflamatoria) → favorece el equilibrio TH1/TH2
• Regulación de las células T
  Promocionado Expresión de Foxp3 en células T reguladoras → efecto inmunomodulador

Cúrcuma (curcumina)

• Inhibición de NF-κB
  Suprime este factor de transcripción central → reduce la inflamación, la proliferación celular y la inhibición de la apoptosis → disminuye la expresión de COX-2, TNF-α, IL-6, IL-8, MMP-9.
• Activación de p53
  Aumenta el supresor tumoral p53 → promueve la reparación del ADN y la apoptosis.
• Regulación de la relación Bax/Bcl-2
  Aumenta el pro-apoptótico Bax, disminuye el anti-apoptótico Bcl-2 → promueve la apoptosis mediada por mitocondrias.
• Inhibición de mTOR
  Inhibe el crecimiento y la proliferación → efecto anticancerígeno.
• Antiangiogénesis
  Inhibe el VEGF → impide la formación de nuevos vasos tumorales.
• Inhibición de MMP-9
  Reduce la degradación tisular → inhibe la invasión y la metástasis.
• Inhibición de moléculas de adhesión (por ejemplo, CD44)
  Impide la adhesión y la invasión de las células tumorales
• Activación de la vía de señalización Nrf2
  Aumenta los antioxidantes propios del organismo → protege contra el estrés oxidativo.
• Modulación de las proteínas del ciclo celular
  Inhibe la ciclina D1, p16, inhibidores CDK → Detención en el ciclo celular.

Jengibre (gingeroles)

• Activación del receptor TRPV1
  Los gingeroles se unen al canal iónico TRPV1 de las células inmunitarias → ponen en alerta máxima a los granulocitos neutrófilos → aumentan la producción de ROS y la secreción de CXCL8 durante la estimulación bacteriana.
• Inhibición de la inflamación
  Inhibición de NF-κB, p38 MAPK y JNK → reduce la expresión de citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8), COX-2 y PGE2.
• Antioxidante
  Aumento de las enzimas antioxidantes (por ejemplo, SOD), protección contra el daño mitocondrial.
• Antieméticos
  Efecto a través de las vías de señalización serotoninérgica y colinérgica en el centro del vómito → alivia las náuseas.
• Efecto metabólico
  Mejora la sensibilidad a la insulina, favorece la captación de glucosa mediada por GLUT4 → útil para la diabetes.
• Protección del cartílago
  La inhibición de la vía de señalización p38/JNK → reduce la degradación del cartílago en la artrosis
• Inducción de la apoptosis
  6-Shogaol induce la apoptosis en células sinoviales inflamadas → efecto antiinflamatorio.

Cítricos y quercetina

• Inhibición de NF-κB
  Bloquea este interruptor inflamatorio central → reduce el TNF-α, la IL-6, la IL-1β, la COX-2 y la iNOS.
• Activación de Nrf2
  Se une a los elementos de respuesta antioxidante (ARE) → aumenta la expresión de HO-1, NQO1, GCLC → refuerza la defensa antioxidante endógena.
• Modulación MAPK
  Inhibe p38, JNK y ERK → regula la inflamación, la proliferación y la apoptosis.
• Inhibición JAK/STAT
  Suprime la señalización proinflamatoria
• Inhibición de COX-1/2 y LOX
  Reduce la formación de prostaglandinas y leucotrienos → Antiinflamatorio
• Activación de AMPK/SIRT1
  Mejora el metabolismo mitocondrial, favorece la autofagia, protege contra el estrés oxidativo
• Estabilización de mastocitos
  Inhibe la histamina y la liberación de citoquinas (por ejemplo, IL-8, TNF) → antialérgico
• Atenuación del inflamasoma NLRP3
  Suprime la producción de IL-1β
• Efecto senolítico
  Favorece la eliminación de las células viejas y disfuncionales (senescencia)

Aceite de semillas de comino negro (Nigella sativa)

• Activación Nrf2/ARE
  Aumenta las enzimas antioxidantes (HO-1, SOD, CAT) → protege contra el estrés oxidativo.
• Inhibición de NF-κB
  Suprime la inflamación → reduce TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2, iNOS.
• Inhibición de PI3K/Akt/mTOR
  Inhibe el crecimiento y la proliferación → efecto anticancerígeno.
• Modulación MAPK
  Inhibe p38, JNK y ERK → regula la inflamación y la apoptosis.
• Activación de AMPK/SIRT1
  Mejora el metabolismo mitocondrial, promueve la autofagia
• Inducción de la apoptosis
  Activa p53, relación Bax/Bcl-2, caspasas → muerte tumoral celular.
• Inhibición de COX-2
  Reduce los mediadores inflamatorios
• Inhibición JAK/STAT
  Suprime la señalización proinflamatoria
• Aumento de GABA
  Aumenta los niveles cerebrales de GABA → anticonvulsivo, neuroprotector

Ginseng (Panax ginseng)

• Modulación del eje HPA
  Ginsenósidos (por ejemplo. Rd) amortiguan el estrés inducido Producción de cortisol → efecto adaptógeno para el agotamiento y el estrés
• Sistemas neurotransmisores
  Activar colinérgico y vías de señalización dopaminérgica → mejoran el rendimiento cognitivo, la concentración y el estado de ánimo (por ejemplo, mediante el ginsenósido Rg1)
• Inhibición de la inflamación
  Inhibiciones NF-κB y citoquinas proinflamatorias → reducen los procesos neuroinflamatorios.
• Efecto antioxidante
  Activar Nrf2-vía de señalización → aumentar los antioxidantes endógenos (HO-1, SOD) → proteger contra el estrés oxidativo.
• Neuroprotección
  Convey BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) → favorecen la regeneración neuronal y la plasticidad sináptica.
• Inhibición del amiloide β
  Suprimir la formación de Placas de amiloide-β → Potencialmente neuroprotector en la enfermedad de Alzheimer.
• Favorecer la circulación sanguínea
  Aumentar la producción de Óxido nítrico (NO) → Vasodilatación, mejora de la perfusión cerebral y periférica.
• Inmunomodulación
  Regula la actividad de los macrófagos y las células NK mediante TLR4 y MAPK → Reforzar las defensas inmunitarias

Rituximab: historia de su desarrollo

1975 - Desarrollo de la Tecnología del hibridoma

Antes de 1975, los investigadores no podían encontrar grandes cantidades de anticuerpo idéntico producir anticuerpos. Cuando inmunizaban a un ratón con un antígeno, éste producía un número limitado de anticuerpos diferentes contra distintas partes del antígeno (policlonales).

Georges Köhler y César Milstein desarrolló la Tecnología del hibridoma por

• Los linfocitos B del bazo de un ratón inmunizado tomaron
• estos con células de mieloma inmortales (células cancerosas que pueden dividirse indefinidamente) inmunizadas con

Eso fue revolucionario, por lo que, en 1984, tanto Premio Nobel de Fisiología o Medicina recibido.

¿Cómo pueden ser inmortales las células?

Las células tumorales son siempre inmortales porque utilizan un truco para estimular a la célula a dividirse una y otra vez y mantener esta capacidad de división. Las células normales, en cambio, mueren automáticamente, como se explica a continuación.

Plasmocitoma en ratones - la fuente original

Las células inmortales del mieloma proceden de plasmocitomas naturales (tumores linfomatosos) de ratones consanguíneos, en particular de cepas de ratón BALB/c. Estos tumores se desarrollaron espontáneamente o se indujeron mediante inyecciones de aceite.

La primera línea celular común - SP2/0

La primera línea celular común fue la SP2/0 y se estableció en 1979. Estas células fueron utilizadas por Köhler y Milstein para desarrollar la primera tecnología de hibridoma.

Otras líneas celulares importantes son

• NSO (mieloma de ratón NSO/U)
• Ag8 (un mieloma de ratón)
• P3/NS1/1-Ag4-1 (también mieloma de ratón)

¿Por qué son inmortales las células del mieloma?

Células normales - El límite de Hayflick

Las células normales sólo pueden dividirse entre 50 y 70 veces (límite de Hayflick, descubierto en 1961). Entonces la división se detiene y la célula muere. Esto se debe a que los telómeros (extremos de los cromosomas) se acortan con cada división y, a partir de cierto acortamiento, la célula muere (senescencia) o apopta.

Visual:

Célula normal (joven)
├─ Telómeros largos
├─ La célula se divide 1x → telómeros más cortos
├─ La célula se divide 2x → aún más cortos
├─ ...
├─ la célula se divide 50x → telómeros CRÍTICAMENTE cortos
└─ STOP: la célula muere (senescencia)

Las células cancerosas son inventivas: activan la telomerasa

Las células cancerosas (como las del mieloma) se liberan de este sistema:

1. Activación de la telomerasa, que reconstruye los telómeros.
2. Mutaciones de TP53 (inactivación de p53) que desactivan el supresor tumoral
3. otras señales de supervivencia.

Célula de mieloma (tumor)
├─ Se activa la telomerasa ← (¡esta es la clave!)
├─ La célula se divide 1x → Los telómeros se REPARAN
├─ La célula se divide 2x → Los telómeros se reparan de nuevo
├─ La célula se divide 50 veces → Los telómeros siguen siendo largos
├─ La célula se divide 1000 veces → sigue viva
└─ Posibilidad de divisiones ILIMITADAS

¿Por qué la telomerasa?

La telomerasa es una enzima ribonucleoproteica (formada por TERT = transcriptasa inversa de la telomerasa y TERC = componente de ARN de la telomerasa). Añade repetidamente la secuencia TTAGGG a los extremos de los telómeros y repara así el acortamiento causado por el proceso de división, lo que conduce a la inmortalidad de la célula.

Normal:

• La telomerasa está presente en las células normales OFF
• Sólo débilmente presente en células germinales (espermatozoides, óvulos) y células madre
• Por lo tanto: Las células normales envejecen y mueren

Para el cáncer:

• La telomerasa es AN (85-95% de todas las células cancerosas)
• Reparación constante de los telómeros
• La célula se vuelve „inmortal“

Mutación TP53: la otra pieza del rompecabezas

Pero la telomerasa por sí sola no es suficiente, la célula aún desencadenaría un punto de control de senescencia:

Cuando los telómeros se vuelven críticamente cortos, normalmente se activa el TP53 (el „guardián del genoma“), que dice: „Alto, la célula está dañada, muramos“. En las células cancerosas, TP53 mutado o inactivado, por lo que la célula ignora este comando.

Es decir:

• Telómeros cortos → normalmente: p53 activado → muerte celular.
• Célula de mieloma: telómeros cortos → p53 está INACTIVO → la célula dice: „No importa“ → continúa.

Cómo las células del mieloma se hicieron inmortales

Las células del mieloma en ratones se desarrollaron en varios pasos a lo largo de décadas:

1. Una célula plasmática normal sufrió una translocación t(12;15) u otros errores genéticos
2. El gen MYC estaba sobreexpresado (cancer driver)
3. p53 mutado
4. Se activó la telomerasa,
5. Tras muchos ciclos de impresión selectiva, se crearon verdaderas células inmortales.

La primera célula de hibridoma SP2/0

El SP2/0 procede de un mieloma de ratón. El mieloma se aisló de un ratón BALB/c (probablemente tras una inyección de aceite). A continuación se cultivaron y establecieron las células. Tienen TELOMERASA activa y p53 defectuoso.

El nombre se explica por:

• SP representa Bazo (bazo), ya que las células se originan a partir de células del bazo. 
• 2 se refiere a la segunda generación de la línea celular. 
• 0 simboliza la Pérdida de la función HGPRT (actividad „cero“), lo que provoca sensibilidad HAT*.
  * Sensibilidad de las células a un Sombrero medio (hipoxantina-aminopterina-timidina), que se utiliza para la selección de hibridomas

Las críticas de entonces:

• Estas células son cancerígenas.
• En otras palabras, las „células tumorales“ se fusionan con las células B normales
• Eso valía la pena considerarlo desde el punto de vista ético/práctico

La solución:

• Las células se erradicada deliberadamente para la producción de anticuerpos
• Producen inmunoglobulinas (porque parte de la célula B está dentro), pero ningún otro gen „dañino“.

¿Por qué no hay células B normales?

Las células B del bazo (o de la sangre) sólo pueden dividirse de forma limitada (límite de Hayflick). Una vez fusionados con células de mieloma, los nuevos „hibridomas“ también deben poder dividirse indefinidamente, pues de lo contrario resultan inútiles.

Es decir:

Experimento 1: Sólo las células B del bazo
├─ Producen anticuerpos (+)
└─ Se dividen sólo 50 veces, luego mueren (-)

Experimento 2: sólo células de mieloma
├─ Se dividen indefinidamente (+)
└─ No producen anticuerpos específicos (-)

Experimento 3: HIBRIDOMA (fusión)
├─ Se dividen indefinidamente (+) (a partir del mieloma)
├─ Producir anticuerpos (+) (a partir de la célula B)
└─ ¡Perfecto!  (+)

La fusión - el proceso del hibridoma

La fusión se realiza mediante polietilenglicol (PEG) o impulsos eléctricos (electrofusión). El PEG refuerza la adhesión de la membrana: dos células se fusionan para formar una célula con dos núcleos. Después de la citocinesis (la citocinesis garantiza que cada célula hija reciba orgánulos y citoplasma y pueda funcionar como una célula independiente): Una célula con material genético de ambas células progenitoras.

Visual:

Célula B (productora de anticuerpos)
    +
Célula de mieloma (inmortal)
    ↓ (PEG o electrofusión)
Hibridoma (¡ambos!)
    ├─ Inmortalizada (a partir de mieloma).
    └─ Produce anticuerpos (a partir de célula B)

¿Por qué células de mieloma y no de otros tumores?

Se eligieron células de mieloma (linfomas de células plasmáticas) porque:

• se dividen rápidamente (alta tasa de proliferación)
• son genéticamente estables (sin demasiadas mutaciones)
• puede rechazar los anticuerpos no productivos (presión de selección)
• ya están especializados en la secreción de proteínas (producen anticuerpos)

Otros tipos de cáncer no habrían funcionado, por ejemplo:

• Cáncer de próstata - No especializado en la secreción de proteínas
• Melanoma - demasiadas otras mutaciones
• Carcinoma hepatocelular - sin producción de anticuerpos

La paradoja: las células cancerosas como remedio contra el cáncer

La belleza y la paradoja de la tecnología del hibridoma: Las células cancerosas (mieloma) se utilizan para producir medicamentos contra el cáncer (linfoma).

Las células del mieloma son en sí mismas un tipo de cáncer, pero al fusionarse con los linfocitos B se convierten en un lugar de producción terapéutica de anticuerpos monoclonales.

Nuevas alternativas

Hoy en día, las células de mieloma se utilizan con menos frecuencia, sino más bien

• Líneas celulares humanizadas (por ejemplo, CHO = células de ovario de hámster chino)
• Tecnologías de visualización (visualización de fagos, visualización de levaduras)
• Mutagénesis in vitro en lugar de inmunización animal.

¿A qué se debe el cambio?

• (+) Sin contaminación por células de mieloma
• (+) Más directo que los anticuerpos quiméricos
• (+) Más limpio éticamente
• (+) Más rápido

En 1990, la tecnología de hibridoma con células de mieloma para rituximab fue la única solución práctica disponible.

Resumen

Pregunta	Respuesta
¿De dónde proceden las células del mieloma?	Linfomas espontáneos o inducidos por petróleo en ratones
¿Qué línea?	SP2/0, NSO, Ag8 (todas las líneas celulares de mieloma de ratón)
¿Por qué inmortal?	Telomerasa activa + p53 mutado = límite de Hayflick superado
¿Cómo funciona la telomerasa?	Las enzimas TERT + TERC reparan sin cesar los telómeros
¿Por qué no sólo células B?	Moriría después de 50 divisiones (límite Hayflick)
¿Por qué no sólo mieloma?	No produciría anticuerpos
¿Por qué fusión?	Lo mejor de dos mundos: inmortalidad + producción de anticuerpos

1980 - Descubrimiento de la proteína de superficie CD20

Lee Nadler desde Instituto Oncológico Dana Farber de Boston descubrieron la proteína de superficie CD20 como marcador de superficie de los linfocitos B.
Utilizó la nueva tecnología del hibridoma para fabricar anticuerpos contra marcadores de células B. Identificó el CD20 como:

• Una proteína en la superficie de todas las células B
• También presente en las células de linfoma de células B
• Una posible diana terapéutica

Primer experimento

Probó un anticuerpo anti-CD20 murino (ratón) en pacientes con linfoma. El resultado fue débil, pero constituyó la primera prueba de concepto de que es posible atacar al CD20.

El problema de los anticuerpos quiméricos

El anticuerpo de Nadler y otros equipos de investigación disponían de anticuerpos murinos (ratones) contra CD20, pero había dos problemas críticos:

Problema 1: HAMA (anticuerpos humanos anti-ratón)

• El cuerpo humano reconoció el anticuerpo de ratón como „extraño“
• El paciente formó anticuerpos contra el anticuerpo
• El anticuerpo de ratón se neutralizó tras algunas infusiones

Problema 2: escasa eficacia

• La parte Fc de ratón (región constante) activó insuficientemente el sistema inmunitario humano
• La IgG de ratón no se une de forma óptima a los receptores Fc humanos
• La IgG de ratón no activa de forma óptima el complemento humano

la solución

A los genetistas se les ocurrió la idea para combinar la parte del ratón (región variable) con la región humana (región constante):

• Región variable (parte Fab) - Ratón
  Esta es la parte que reconoce CD20
  Los anticuerpos de ratón tienen segmentos genéticos especiales que pueden reconocer CD20 muy específicamente
• Región constante (parte Fc) - Humanos
  Esta es la parte que activa el sistema inmunitario
  Las regiones Fc humanas se unen perfectamente a los receptores Fc humanos

Resultado: el anticuerpo monoclonal quimérico

• Suficientemente específico (debido a la parte de reconocimiento del ratón)
• Suficientemente eficaz (debido a la función efectora humana)
• Menos problemas de HAMA (porque es más humano)

1990-1992 - Desarrollo del rituximab

El equipo de la IDEC

Una empresa de biotecnología llamada IDEC Pharmaceuticals (fundada en 1990) empezó a trabajar en anticuerpos CD20. Querían

• Encontrar anticuerpos murinos contra CD20
• en anticuerpos quiméricos
• probar si funcionan mejor que los intentos anteriores de Nadler

Desarrollo

1. inmunización de ratones

• Se inmunizó a ratones con líneas de células B humanas
• El sistema inmunitario del ratón reconoció: „¡Estas son células extrañas, fabrica anticuerpos contra ellas!‘.“
• Los hibridomas se obtuvieron a partir de las células de empalme de ratón por fusión con las células de mieloma

2. cribado

• El mejor fue seleccionado entre miles de hibridomas
• ¿Cuál reconoce CD20 de forma muy selectiva?
• Debe ser un anticuerpo IgG1 fuerte (el mejor isotipo para ADCC y CDC)

3. quimerización

• Se tomó el mejor gen de anticuerpos murinos
• La región variable (reconocedora de antígenos) siguió siendo murina
• La región constante (IgG1-Fc) se sustituyó por IgG1-Fc humana.
• Resultado: C2B8 (anticuerpo quimérico #2, antígeno de células B #8)

4. producción

• El gen del rituximab se encontró en Células CHO (Ovario de hámster chino) insertado
• Estas células produjeron Rituximab en biorreactores
• Los lotes podrían limpiarse para garantizar la calidad médica

1993-1997 - Análisis clínicos

1994 - Estudio de fase I

El primer documento sobre las pruebas clínicas de Rituximab:

• Reff, M. E., et al. (1994). „Depleción de células B in vivo mediante un anticuerpo monoclonal humano quimérico de ratón frente a CD20„

Este estudio demostró:

• 15 pacientes con linfoma de células B refractario (que no responde a la quimioterapia estándar)
• El rituximab se infundió en dosis de 10 a 500 mg/m².
• Resultado: 6 de 15 pacientes (40%) tuvieron remisiones objetivas
• Efectos secundarios: Sorprendentemente suave para una terapia tan eficaz

Eso fue sensacional. - ¡un anticuerpo SOLO (¡sin quimioterapia!) fue eficaz contra el linfoma!

1997 - Estudio de fase II

Un estudio más amplio de 166 pacientes con linfoma refractario:

• McLaughlin, P., et al. (1998). „Tratamiento con anticuerpos monoclonales anti-CD20 quiméricos con rituximab para linfomas indolentes recidivantes: la mitad de los pacientes responden a un programa de tratamiento de cuatro dosis„

Resultado:

• 48% de los pacientes tuvieron remisión objetiva
• Algunos tuvieron remisiones completas que duraron mucho tiempo
• La tasa de respuesta fue mayor que en los datos históricos con quimioterapia sola

1997 - Aprobación de la FDA (noviembre)

Basándose en los datos de las fases I y II, la IDEC presentó un Solicitud de licencia biológica (BLA) a la FDA. En 26 de noviembre de 1997 Rituximab (bajo el nombre Rituxan) aprobado por la FDA.

Eso fue un hito:

• Primer anticuerpo monoclonal para oncología
• Otros llegaron más tarde (trastuzumab para el cáncer de mama en 1998, etc.).

¿Por qué exactamente este anticuerpo de ratón?

CD20 es una proteína de superficie con una estructura tridimensional reconocida por el anticuerpo del hibridoma IDEC. El sistema inmunitario de los ratones tiene genes V (genes de región variable) diferentes de los humanos. Esto significa que los anticuerpos de ratón a veces pueden reconocer estructuras que los anticuerpos humanos no reconocen.

¿Por qué no se desarrolló directamente un anticuerpo humanizado?

Eso era técnicamente muy difícil en 1990:

• La humanización requiere el trasplante de CDR (Regiones Determinantes de la Complementariedad) murinas a regiones marco humanas
• Eso era posible, pero complejo
• Los anticuerpos quiméricos eran más rápidos y prácticos

La fusión combina lo mejor:

• De la célula B: capacidad de producir anticuerpos específicos
• Del mieloma: capacidad ilimitada de división

Desde 1997

• El rituximab se convirtió en el tratamiento estándar del linfoma no Hodgkin
• Aprobado posteriormente para la artritis reumatoide y otras indicaciones
• Los biólogos lo llamaron „El primer milagro anticuerpo de la medicina moderna„

Recomendaciones de dosificación

Todas las recomendaciones deben considerarse exclusivamente como una base de discusión con los médicos tratantes, especialmente los oncólogos, y no representan una indicación posológica de validez general.

Para el LDCBG ABC

Las dosis de Huaier NO dependen fundamentalmente del peso corporal y, por lo tanto, generalmente no requieren ajuste, ya que el efecto no depende de la concentración en sangre (como por ejemplo los antibióticos), sino que se dirige a vías de señalización y a través de ellas se inducen los efectos deseados.

• FL con t(14;18)
  PI3K/AKT-dominante → Huaier ideal
• DLBCL ABC
  NF-κB-dominante → Huaier + curcumina ideal
• DLBCL-GCB
  BCL2-dominante → similar a FL
• Burkitt
  Inhibidores de MYC → mTOR (sulforafano, berberina)

... continuará ...