Linfoma - opções terapêuticas

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Atualizado – 5 de abril de 2026

Existem dezenas de tipos de linfoma. Nem todos os tipos respondem a todos os tratamentos, e um tratamento pode até ser contraproducente para um determinado tipo de linfoma.

Por um lado, esta visão geral destina-se a apoiar um diagnóstico sólido e, por outro lado, também se destina a discutir opções terapêuticas específicas - à base de plantas - que são adequadas em função do tipo e subtipo de linfoma.

Nos casos em que existem estudos clínicos sobre uma forma de terapia adjuvante, estes são referidos no texto. Os resultados in vitro são abordagens teoricamente possíveis ou baseiam-se em testes laboratoriais que não são necessariamente transferíveis diretamente para os seres humanos: O que funciona na placa de Petri, na qual a substância ativa entra em contacto direto com um agente patogénico, pode também conduzir a resultados diferentes devido a uma biodisponibilidade diferente no organismo.

No entanto, uma vez que a medicina não está, em geral, primariamente interessada em substâncias activas puramente à base de plantas e na sua investigação exaustiva no contexto de estudos aleatórios, duplamente cegos e revistos por pares - dependentes de financiamento adequado - na ausência de um possível registo de patentes, a abordagem teórica constitui uma oportunidade para os médicos interessados oferecerem aos seus pacientes alternativas à base de plantas baseadas em provas, que, por conseguinte - comprovadamente - têm a sua justificação como adjuvantes.

É dada uma apresentação diferenciada para cada tipo de linfoma, que inclui os seguintes aspectos:

• Caraterísticas clínicas
• Diagnóstico diferencial
• Métodos de diagnóstico
• Terapêutica (padrão) e prognóstico
• Opção(ões) terapêutica(s) alternativa(s)

Todas as informações aqui fornecidas foram cuidadosamente pesquisadas de acordo com os nossos conhecimentos actuais, mas não substituem uma consulta e um acordo com um especialista.

Como é que os linfomas se desenvolvem?

Os linfomas são causados por uma alteração maligna dos linfócitos, os glóbulos brancos do sistema imunitário. Estas células, que normalmente combatem as infecções, são alteradas por Processos aleatórios no genoma, normalmente devido a alterações genéticas, como translocações ou mutações cromossómicas. Estas alterações levam as células a multiplicar-se de forma incontrolável, e já não morrem e deslocam o tecido saudável. 

Embora a causa exacta da maioria dos linfomas não seja totalmente compreendida alguns factores desempenham um papel importante, que aumentam o risco de doença:

• IdadeO risco aumenta com a idade, especialmente após os 60 anos. 
• Sistema imunitário enfraquecidoOs linfomas ocorrem mais frequentemente em pessoas com imunossupressão (por exemplo, após transplante de órgãos, VIH ou doenças auto-imunes). 
• InfecçõesAlguns vírus (como o vírus Epstein-Barr) ou bactérias (como Helicobacter pylori) pode favorecer certos tipos de linfoma. 
• Factores ambientaisA radiação (por exemplo, raios X, radioatividade) e os poluentes químicos (por exemplo, pesticidas, benzeno) podem promover o desenvolvimento. 

Introdução

As doenças do linfoma são não herdável, não contagioso, raro, Ainda mais raros são, no entanto, os bons prognósticos no que respeita a uma recuperação com poucas complicações.
Mesmo que o prognóstico seja inicialmente muito favorável, uma radioterapia bem sucedida pode causar danos que podem não se tornar aparentes até anos ou mesmo uma década mais tarde.
Mesmo os transplantes de células estaminais adequados e terapeuticamente úteis (bem como os transplantes de órgãos) podem causar linfomas em doentes imunocomprometidos nos primeiros anos, ou numa segunda tentativa após cerca de 5 a 10 anos.

Embora os agentes quimioterápicos ataquem mais ou menos „especificamente“ as células-alvo, também devem atuar sistemicamente, ou seja, em todo o organismo, devido à infeção sistémica, os efeitos secundários conhecidos da quimioterapia são sempre relevantes para o doente em termos dos seus efeitos.

Por isso, é importante fazer tudo o que for possível para fortalecer o organismo em relação aos inevitáveis efeitos nocivos sistémicos da quimioterapia e da radioterapia.

Isto pode ser conseguido através de um Mudança de dieta, mas também Utilização de ingredientes activos adjuvantes à base de plantas que têm um efeito de reforço imunitário e de regulação.

UM sistema imunitário forte(!) não é tão fácil de enganar e resiste a manipulação - indesejável - das medidas de quimioterapia e radioterapia Significativamente melhor.
E sim, o Com uma superfície de cerca de 260-300 metros, o intestino representa² cerca de 70-80 % do sistema imunitário humano:

A maioria destas células imunitárias está localizada na mucosa intestinal e forma o tecido linfoide associado ao intestino (GALT). 
É aqui que as células imunitárias são educadas, treinadas e activadas para distinguir entre substâncias inofensivas (como alimentos e bactérias intestinais) e intrusos perigosos (como bactérias ou vírus).

No entanto, a pior estratégia em todos os aspectos é a política da avestruz! É essencial respeitar exatamente os intervalos de exame, Isto porque os linfomas podem mudar (transformar-se) e, se o diagnóstico (de acompanhamento) não for efectuado ou se for efectuado demasiado tarde ou em resultado de uma terapia incorrecta, isso é geralmente em claro prejuízo para o doente.
Aqueles que estão atentos e são proactivos têm uma clara vantagem!

Visão geral dos tipos de linfoma

Os linfomas são classificados de acordo com Classificação da OMS (2022) dividem-se em dois grupos principais com várias subespécies:

Linfoma de Hodgkin (aprox. 10-15% de todos os linfomas)

Linfoma de Hodgkin clássico (cHL)

• Esclerose nodular (NL) (60-70%) - forma mais comum
• Célula mista (MC) (15-20%)
• Rica em linfócitos (LR) (5%)
• Pobre em linfócitos (cHL) (5%)

LH nodular com predomínio de linfócitos (NLPHL)

• Variante mais rara com melhor prognóstico

NãoLinfoma de Hodgkine (NHL, aprox. 85-90%)

Linfomas de células B (80% de todos os LNH)

Linfomas de células B indolentes (pouco malignos):

• Linfoma folicular (FL) - Forma indolente mais comum
• Linfoma linfoplasmocitário / Macroglobulinemia de Waldenström
• Leucemia linfocítica pequena/linfoma (SLL/CLL)
• Linfoma da zona marginal nodal (NMZL)
• Linfoma da zona marginal esplénica (SMZL)
• Linfoma cutâneo primário (Micose fungoide/Síndrome de Sézary)
• Linfoma duodenal primário de células B (tipo MALT)

Linfomas agressivos de células B:

• Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) - Forma agressiva mais comum
  - NOS (Não especificado de outra forma)
  - DLBCL mediastinal primário (pMBCL)
  - Linfoma transformado de alto grau
• Linfoma de Burkitt - crescimento muito agressivo e rápido
• Linfoma linfoblástico
• Linfoma cutâneo primário de grandes células (variante centrotaximal)

Áreas cinzentas/casos-limite:

• Linfoma de células B, não classificável (entre DLBCL e Burkitt)

Linfomas extranodais especializados:

• Linfoma hepatoesplénico (HSTL)
• Linfoma intravascular de grandes células B
• Linfoma de efusão primário (PEL)
• Linfomas associados ao HHV8
• Linfoma MALT (estômago, intestino, outros órgãos)
• Linfoma nodal/extranodal da zona marginal

Linfomas de células T e de células NK (20% de todos os LNH)

Linfomas periféricos de células T (PTCL):

• Linfoma periférico de células T, NOS - forma mais comum de células T
• Linfoma angioimunoblástico de células T (AITL)
• Linfoma folicular de células T auxiliares (PTFCL)
• Linfoma hepatoesplénico de células T (tipo γδ)
• Linfoma de células T associado a enteropatia
• Linfoma anaplásico de grandes células (ALCL)
  - ALK-positivo (melhor prognóstico)
  - ALK-negativo
  - Variante cutânea primária

Linfomas cutâneos de células T:

• Micose fungóide (forma cutânea de células T mais comum)
• Síndrome de Sézary (envolvimento sanguíneo da MF)
• Linfoma cutâneo primário anaplásico de grandes células
• Linfoma cutâneo da zona marginal
• Linfoma cutâneo com tatuagem granular do dedo médio

Linfomas linfoblásticos:

• Linfoma/leucemia linfoblástica B (B-ALL)
  mais frequentemente
• Linfoma/leucemia linfoblástica T (T-ALL)
  mais raros (e linfoma de células T)

Nota: Se >25% blastos na BM (medula óssea) ou no sangue, então em vez Leucemia-Diagnóstico

Linfomas de células NK:

• Linfoma extranodal de células NK (associado ao EBV)
• Leucemia agressiva de células NK (ANKL)
• Leucemia crónica de células NK

Linfoma de Hodgkin - Doenças relacionadas

• LH nodular com predominância de linfócitos
• Linfoma de grandes células B EBV-positivo (doença linfoproliferativa pós-transplante)

Doenças imunoproliferativas e casos-limite

• Linfomas MALT (Tecido linfoide associado à mucosa)
• Granulomatose linfomatóide
• Granulomatose com vasculite preservadora de órgãos (GANZL)
• Linfoproliferações de células B associadas ao EBV

Panorama epidemiológico

Tipo de linfoma	Frequência	Idade média	5-Y. Sobrevivência
Total de linfomas não-Hodgkin (LNH)	85-90%	65-70 J.	70%
Total Linfoma de Hodgkin (LH)	10-15%	40 J.	90%+
Subtipos de LNH mais importantes:
Linfoma folicular (FL)	20% (da NHL)	65 J.	85-90%
DLBCL	35% (da NHL)	70 J.	65-75%
Leucemia linfocítica pequena/linfoma (CLL/SLL)	15% (da NHL)	70 J.	75%+
Linfoma de Burkitt	2-3% (da NHL)	50 J.	80-90%
Linfoma angioimunoblástico de células T (AITL)	2-3% (da NHL)	75 J.	32%
Linfoma MALT	5-10% (da NHL)	60 J.	80-90%

Classificação de acordo com a biologia (prognóstico)

Indolente (crescimento lento, menos hipóteses de recuperação, mas longos períodos de sobrevivência)

• Linfoma folicular, CLL/SLL, MALT

Agressivo (crescimento rápido, melhores hipóteses de recuperação com a quimioterapia moderna)

• DLBCL, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin

Representação diferencial - Linfoma não-Hodgkine

Linfoma folicular (FL)

A classificação atual da OMS (WHO-HAEM-5) divide os linfomas foliculares em:

• Tipo clássico (cFL)
  Corresponde aos graus anteriores 1, 2, 3A (indolente)
• Linfoma folicular de grandes células B (FLBL)
  Corresponde ao antigo grau 3B (agressivo)
• FL com caraterísticas invulgares (uFL)
  nova entidade provisória

Subtipos genéticos: 90% têm t(14;18)* com rearranjo BCL2; menos frequentemente t(8;14) com translocação MYC (mau prognóstico); 70% região de rutura maior (MBR)**, 10-15% região de rutura menor (mbr)***.

* t(14;18) - indica (de forma simplificada) uma translocação entre o cromossoma 8 e o cromossoma 14. Escrito por extenso, seria t(8;14)(q24;q32), a translocação complementada pelas posições das bandas que são Localização citogenética exacta q, que quebra a banda q24 do cromossoma 8 (gene MYC) e banda q32 do cromossoma 14 (locus IGH).

** O MBR está localizado no Gama de interruptores-μ (Sμ) do locus IGH, imediatamente antes do gene da região constante Cμ. Esta região é um alvo do gene recombinação específica de classe (recombinação de mudança de classe, CSR) nas células B, o que indica um processo fisiológico mal direcionado como causa da translocação.

*** A mbr também está na gama Sμ, mas um pouco a montante (5′) até ao MBR e com aprox. 10-15 % está envolvida na translocação t(8;14). Esta região também é atacada durante a CSR, mas com menos frequência do que a MBR.

Em ambos os casos (MBR e mbr), a translocação resulta na Gene MYC (8q24) sob o controlo dos potenciadores fortes do IGH-Lokus que conduz a um sobreexpressão constitutiva de MYC e, por conseguinte, conduz a uma proliferação celular descontrolada. 

Os restantes casos têm pontos de quebra noutras regiões de comutação (por exemplo, Sα, Sγ) ou na região JH, o que também significa que a Gene MYC (8q24) está sob o controlo de fortes elementos reguladores do locus IGH, que Sobreexpressão constitutiva de MYC e, por conseguinte, provoca o desenvolvimento de tumores.

Linfoma linfoplasmocitário - Macroglobulinemia de Waldenström

O Linfoma linfoplasmocitário (LPL)também Doença de Waldenström-macroglobulinemia (WM) é uma doença linfoproliferativa crónica rara que pertence ao grupo das neoplasias de células B maduras. 

Caracteriza-se por uma Infiltração linfoplasmocitária da medula óssea, a produção de um anticorpo monoclonal IgM (paraproteína) e uma forma maioritariamente indolente e de progressão lenta. 

A doença ocorre predominantemente em adultos mais velhos (idade média de diagnóstico: 65-72 anos), sendo os homens afectados duas vezes mais do que as mulheres.

Caraterísticas clínico-morfológicas

• Histológico o linfoma apresenta um infiltrado denso, difuso ou folicular de pequenos linfócitos, linfócitos plasmocitóides e plasmócitos na medula óssea e noutros órgãos
• As células tumorais são CD19+, CD20+, CD22+ (fraco), CD5-, CD10-, CD23-, CD103-, CD27+, FMC7+, CD38+, CD52+ e IgM+
• BCL2 é expresso em aproximadamente 98 casos de % e representa um alvo terapêutico
• O Aumento do nível de IgM provoca um aumento da viscosidade do sangue, o que pode resultar em sintomas como dores de cabeça, tonturas, perturbações da visão e da audição, hemorragias nasais e fenómeno de Raynaud
• Sintomas caraterísticos incluem: Sintomas B (febre, suores noturnos, perda de peso), anemia (palidez, fraqueza), trombocitopenia (tendência para hemorragias), polineuropatia (formigueiro, dor nas extremidades) e crioglobulinemia/doença da aglutinina fria com dependência da agregação de IgM do frio
• Complicações pode ser amiloidose de cadeia leve (lesão de órgãos), infiltração de órgãos (baço, aumento do fígado), infecções devido a imunossupressão

Diagnóstico diferencialtique

O diagnóstico diferencial inclui outras doenças com produção de IgM monoclonal ou infiltração linfoplasmocitária:

• Gamopatia monoclonal IgM de significado desconhecido (IgM-MGUS)
  IgM < 30 g/l, < 10 plasmócitos % na medula óssea, sem sintomas
  Taxa de progressão: 1,5-2 % por ano
• Outros linfomas não Hodgkin:
  - Linfoma da zona marginal (MZL)
  Pode ser secretora de IgM ou IgG, mas geralmente sem envolvimento da medula óssea
  - Leucemia linfocítica crónica (B-CLL)
  CD5+, CD23+, CD20+, IgM-positivo, mas maioritariamente sem paraproteína IgM
  - Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL)
  Evolução agressiva, imunofenótipo diferente
• Mieloma múltiplo (plasmocitoma)
  Lesões osteolíticas, hipercalcemia, apenas raramente secreção de IgM
• Hepatite, VIH, artrite reumatoide
  pode aumentar secundariamente a IgM
• Outra IgM-LPL sem envolvimento da medula óssea (LPL não-Morbus Waldenström): por exemplo, LPL IgG/IgA, LPL não-secretora (OMS 2022)

Métodos de diagnóstico

O diagnóstico baseia-se numa combinação de testes clínicos, laboratoriais e de genética molecular:

• Eletroforese do soro e da urina + Imunofixação
  Deteção de uma proteína IgM monoclonal
• Biópsia da medula óssea
  Confirmação de infiltração linfoplasmocitária (>10 células clonais %)
• Citomorfologia
  Avaliação do esfregaço de sangue e de medula óssea
• Imunofenotipagem (citometria de fluxo)
  CD19+, CD20+, CD22+, CD27+, CD38+, CD52+, IgM+, CD5-, CD23-
• Análise cromossómica
  Deleção do braço longo do cromossoma 6 (del(6q)) a ~50 %, ganho de 6p, ganhos dos cromossomas 4, 8, 3, 18, deleções no braço longo do cromossoma 13
• FISH (hibridação in situ por fluorescência)Deteção de del(6q), del(11q) (ATM), del(17p) (TP53) - este último com progressão desfavorável
• Genética molecular (NGS)
  - Mutação MYD88 L265PCom ~90-95 % dos doentes com MW - diagnóstico altamente específico
  - CXCR4-S338X (variante WHIM)
  Com ~30 % - associada a uma resposta mais fraca ao ibrutinib, a uma evolução mais agressiva

Terapia

A terapêutica depende dos sintomas, do risco, da idade, do estado geral e do genótipo:

• WM assintomática (Macroglobulinemia de Waldenström)
  Observação („observar e esperar“), esperança de vida comparável à do grupo etário
• Sintomático WM - Terapia de primeira linha
  Quimioimunoterapia (CIT)
  - DRC (dexametasona-rituximab-ciclofosfamida)Para pacientes idosos ou frágeis
  - BR (Bendamustina-Rituximab)Para os doentes em forma, o controlo rápido da doença
  Inibidores da BTK (BTKi)
  - Ibrutinib, Zanubrutinib: Indicação de primeira linha, especialmente em doentes com MYD88 L265P
  Não adequado para MYD88 WT / CXCR4 WT
  - Taxas de resposta elevadas (>80 %), boa tolerabilidade, terapia contínua
• Terapias à base de bortezomib
  (por exemplo, bortezomib-rituximab) - Controlo rápido, para doentes com elevada carga de doença
• Transplante de células estaminais
  Em doentes jovens e ágeis com doença recorrente (raro)

Previsão

• Sobrevivência global mediana
  >10 anos (em doentes assintomáticos, mesmo próximo da população normal)
• Factores de prognóstico
  FavorávelMutação MYD88 L265P, CXCR

Leucemia linfocítica pequena / linfoma (CLL/SLL)

Este é um entidade homogénea (não um subtipo no sentido clássico), mas com subcategorias de prognóstico:

• IGHV mutado (~50%)
  Melhor prognóstico
• IGHV não mutado (~50%)
  Pior prognóstico
• Del(13q)
  Fator de risco favorável
• Del(11q) / Mutação TP53
  factores de risco desfavoráveis
• Del(17p) / Mutação TP53
  Prognóstico muito desfavorável
• Cariótipo complexo (≥3 aberrações)
  pior

O Leucemia linfocítica crónica (LLC) e isso linfoma de pequenas células B (LBE) são considerados uma entidade comum de linfomas indolentes de células B de acordo com a classificação da OMS de 2022. 

Ambas as doenças têm um perfil imunofenotípico e histológico idêntico, mas diferem clinicamente no local de envolvimento: Na CLL domina o infiltração leucémica do sangue periférico e da medula óssea, enquanto o SLL o Envolvimento extramedular dos gânglios linfáticos, baço ou outros órgãos está em primeiro plano (linfócitos no sangue < 5 × 10⁹/L).

Caraterísticas clínicas

• Frequência
  A LLC é a doença leucémica mais comum na Alemanha, com uma taxa de novos casos de cerca de 5 600 por ano
• Idade média de início
  72 anos (homens), 76 anos (mulheres)
• Sintomas
  Muitos doentes são assintomáticos na altura do diagnóstico. Com a doença avançada Sintomas B (febre, suores noturnos, perda de peso), Linfadenopatia, Hepato- e esplenomegalia, Citopenias (anemia, trombocitopenia) ou Citopenias auto-imunes sobre
• Esfregaço de sangue
  Predominância de linfócitos pequenos e maduros com Cromatina densa e turva, rebordo citoplasmático estreito e A sombra do núcleo de Gumprecht (típico, mas não patognomónico)
• Medula óssea
  Infiltração por pequenos linfócitos, frequentemente com perda dos centros germinativos

Diagnóstico diferencial

Critérios de diagnóstico (de acordo com IWCLL)

• Linfocitose permanente (> 3 meses) com ≥ 5 × 10⁹/L células B monoclonais no sangue periférico
• Morfológico: predominância de linfócitos pequenos e maduros no esfregaço de sangue
• Imunofenótipo: CD5+, CD19+, CD23+, CD20(dim), CD79b(dim), CD200+, ROR1+; fraco/sIg, sem CD10, nenhum FMC7
• MonoclonalidadeDeteção da restrição da cadeia leve (kappa ou lambda) utilizando CD19/Igκ ou CD19/Igγ

Diagnósticos diferenciais

Doença	Critérios de demarcação
Linfocitose monoclonal de células B (MBL)	< 5 × 10⁹/L células B monoclonais, Sem sintomas, Sem aumento dos gânglios linfáticos, Sem citopenias
Linfoma de células do manto (LCM)	t(11;14)(q13;q32), CD5+, mas CD23-, ciclina D1+, Prolinfócitos CD5+ > 15% (para progressão prolinfocítica)
Leucemia prolinfocítica de células B (B-PLL)	> 55% Prolinfócitos no sangue, CD5-, CD23-, CD20+, CD200-
Leucemia de células pilosas (HCL)	„Células ciliadas“ com uma estrutura citoplasmática irregular, CD103+, CD123+, CD25+, TRAP+, fibrose reticular na medula óssea
Transformação de Richter (CLL → DLBCL)	Progressão do linfoma extramedular (2-5% dos casos), Curso agressivo, Tipo DLBCL (centroblástico/imunoblástico), CD30+, CD10+, BCL6+, BCL2-

Métodos de diagnóstico

• Citomorfologia
  Sangue EDTA, obrigatório
• Imunofenotipagem
  EDTA ou heparina
  Pontuação de Matutes Classificação
• PEIXE
  Painel standard
  del(13q), del(11q), +12, del(17p), Rearranjos do IGH (por exemplo, t(11;14), t(14;18))
• Análise cromossómica
  Heparina-sangue; Cariótipo complexo (≥3 aberrações) tem um prognóstico desfavorável
• Genética molecular
  Estado da mutação do IGHV (não mutado = desfavorável), TP53, ATM, NOTCH1, SF3B1-mutações
• Deteção de MRD
  Sensibilidade ≥ 10-⁴; importante para a monitorização da terapêutica

Previsão

O prognóstico é altamente heterogéneo e é determinado por vários factores:

• Estado da mutação do IGHV: Não mutado (U-CLL) = desfavorável
• Hipermutados (H-CLL) = favorável
• Aberrações cromossómicas (FISH):
  - del(17p): Desfavorável, Alteração do TP53 → Resistência à terapia.
  - del(11q)Desfavorável, frequentemente com linfadenopatia.
• Cariótipo complexo
  Fator de prognóstico independente (desfavorável). 
• Genética molecular
  NOTCH1, SF3B1, BIRC3-mutações → desfavoráveis, especialmente em caso de recorrência
• CLL-IPI (Índice Internacional de Prognóstico)
  Tem em conta a idade, o estádio de Binet, a β₂ microglobulina, o IGHV, o del(17p), a mutação TP53
  Valioso para PFS (sobrevivência livre de progressão), menos para OS (sobrevivência global) sob terapêutica dirigida

Terapia

A terapia depende do Necessidade de tratamento, Factores de prognóstico e Perfil do doente. 

Indicação para a terapêutica (de acordo com a iwCLL/Onkopedia)

• SintomasSintomas B, citopenias, progressão da linfadenopatia
• Critérios laboratoriais: Linfócitos > 30 × 10⁹/L, Tempo de duplicação celular < 12 meses, citopenias progressivas

Opções de tratamento

• Terapias direcionadas (terapia primária)
  - Ibrutinib (inibidor da BTK)
  Padrão para alterações TP53 ou IGHV não mutado
  - Venetoclax (inibidor da BCL-2)
  Combinação com Obinutuzumab
  especialmente com del(17p) ou Mutação TP53
• Terapia combinada (para pacientes mais aptos)
  - Obinutuzumab + clorambucil ou FCR (fludarabina, ciclofosfamida, rituximab)
  apenas para risco favorável (hipermutado, sem alteração do TP53)

Linfomas da zona marginal

Linfoma da zona marginal (MZL) são um grupo de linfomas indolentes de células B que podem ser divididos em três subtipos principais de acordo com a sua localização primária:

• MZL extranodal (linfoma MALT)
• MZL nodal (nMZL)
• MZL esplénico (SMZL)

Os três subtipos têm origem no tecido de células B maduras, mas apresentam caraterísticas clínicas, genéticas e terapêuticas diferentes. 

Linfoma extranodal da zona marginal (linfoma MALT)

• Origem
  Principalmente em órgãos não linfáticos (por exemplo, estômago, glândulas salivares, olhos, pele, pulmões)
• Frequência
  Aproximadamente 8% de todos os linfomas, sendo o estômago a localização mais frequente (30-35%)
• Patogénese
  Frequentemente associada à estimulação crónica de antigénios por Helicobacter pylori-Infeção (estômago)
  ou doenças auto-imunes (por exemplo, síndrome de Sjögren, tiroidite de Hashimoto)

Diagnóstico diferencial

• Para ser distinguido de linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), linfoma folicular e leucemia linfocítica crónica (LLC)
• Clássico lesões linfoepiteliais com invasão do epitélio por células B clonais são caraterísticas

Metodologia de diagnóstico

• Exame histológico do órgão afetado (por exemplo, biopsia do estômago)
• Gastroscopia, Colonoscopia, Ultrassom, PET-CT (para encenação)
• Imunohistoquímica: CD20+, CD79a+, CD10-, CD5-, CD23-

Terapia e prognóstico

• Primeira linha: Erradicação antibiótica da H. pylori (taxas de remissão até 80%)
• Em caso de não resposta ou de linfoma MALT extragástrico: Radioterapia (24 Gy) ou Terapia de sistema (por exemplo.  Rituximab + bendamustina, Rituximab + clorambucil)
• Zanubrutinib (inibidor da BTK) como uma nova abordagem para a recorrência ou doença refractária

Linfoma da zona marginal nodal (nMZL)

O Linfoma da zona marginal nodal é um linfoma de células B raro e indolente, que representa cerca de 0,5-1% de todos os linfomas e 10% de todos os MZL. Gânglios linfáticos, sem infestação extranodal ou esplénica.
Pertence ao grupo dos linfomas da zona marginal (MZL), que também inclui o linfoma extranodal (linfoma MALT) e o linfoma da zona marginal esplénica.

Caraterísticas clínicas

• Semelhante ao linfoma folicular
  Estadio avançado aquando do diagnóstico, aumento dos gânglios linfáticos, envolvimento da medula óssea (aprox. 30%)

Diferenciação entre MZL esplénico e extranodal

• nMZL
  A infestação primária afecta apenas os gânglios linfáticos
  Está Sem infestação do baço (esplénico) e Sem infestação extranodal (por exemplo, estômago, glândula salivar, olho) antes de
• MZL esplénico
  Infestação do Baço, frequentemente com Infiltração da medula óssea e envolvimento leucémico do sangue periférico
• MZL extranodal (linfoma MALT)
  Começa em órgãos não linfáticos (por exemplo, estômago, glândula salivar, olho) e mostra frequentemente uma associação com inflamação crónica (por exemplo. Helicobacter pylori, Síndroma de Sjögren)

Diferenciação de outros linfomas indolentes de células B

• Linfoma folicular (FL)
  Quadro clínico e abordagem terapêutica semelhantes, mas estrutura celular histologicamente diferente (arquitetura folicular na FL, estrutura semelhante à zona marginal na nMZL)
• Linfoma linfoplasmocitário
  Podem apresentar caraterísticas clínicas e histológicas sobrepostas; diferenciação por imunofenótipos específicos (por exemplo, ausência de CD5, CD10, CD23 em nMZL, mas expressão de marcadores de células plasmáticas em LPL)
• Linfomas de células B maduras
  Diferenciação por imunohistoquímica (por exemplo. CD20+, CD5-, CD10-, CD23-, típico para nMZL)

Metodologia de diagnóstico

• Diagnóstico histológico por Biópsia de gânglios linfáticos (diagnóstico de exclusão)
• Estadiamento de acordo com Classificação de Ann Arbor
• PET-CT, Biópsia da medula óssea, Contagem sanguínea, Testes de função pulmonar, ECG/eco cardíaco (antes da terapia)

Terapia

• Primeira linha
  Rituximab + quimioterapia (por exemplo.  Bendamustina, CVP, CHOP)
• Terapia de manutenção com rituximab (2 anos) mostra uma sobrevivência prolongada livre de progressão
• Em caso de recidiva: 
  rituximab/quimioterapia renovada, Terapia de alta dose com transplante autólogo de células estaminais (para recaídas precoces)
• Para doença refractária
  Inibidores da BTK (ibrutinib, zanubrutinib) ou Inibidores da PI3K (idelalisib, copanlisib)

Linfoma da zona marginal esplénica (SMZL)

O Linfoma da zona marginal esplénica (SMZL) é um com aprox. 1-2% de todos os linfomas; e aprox.  2% todos os MZL, neoplasia rara e indolente das células B que se manifesta principalmente no baço e é frequentemente acompanhada por envolvimento da medula óssea e do sangue periférico. 
O diagnóstico diferencial é difícil devido à falta de marcadores celulares específicos e requer um diagnóstico multimodal.

Caraterísticas clínicas

• São típicos Esplenomegalia, Infiltração da medula óssea e variável envolvimento leucémico do sangue periférico
  A linfadenopatia generalizada é rara

Citomorfologia

• O sangue periférico contém células linfóides com vilosidades curtas e polares, linfócitos plasmocitoides e linfócitos inconspícuos. As células apresentam uma morfologia vilosa e madura

Histologia

• O baço apresenta uma infestação das polpas branca e vermelha, sendo que a polpa branca está tipicamente aumentada. A medula óssea apresenta infiltrados micronodulares de linfócitos atípicos

Imunofenótipo

As células tumorais expressam Antigénios de células Pan B (CD19, CD20, CD22, CD79a), sIgM/IgD e FMC7, mas são negativo para CD5, CD10, CD23, CD43, CD103, ciclina D1 e anexina A1. 
O Misexpressão de CD5 é crucial para a diferenciação entre a leucemia linfocítica crónica (LLC) e o linfoma das células do manto (LCM)

Citogenética e marcadores moleculares

• Deleção 7qEm aprox. 30-40% dos casos detetável - uma caraterística mas não um traço específico
• Trissomia 3q e Ganhos de 1q, 8q, 12q, 18 são frequentemente
• Alterações genéticas molecularesMutações em NOTCH2 (10-25%), KLF2 (10-40%), TP53 e MYD88 são frequentes e estão associados a uma evolução menos favorável.
• Sem translocação caraterística como no linfoma folicular (t(14;18)) ou no linfoma de células do manto (t(11;14))

Diagnóstico diferencial

• Linfoma/leucemia de células B esplénicas com nucléolos proeminentes (SBLPN)Mutações no MAP2K1, morfologia celular específica
• Leucemia linfocítica crónica (LLC)CD5-positivo, CD23-positivo, morfologia celular diferente
• Linfoma de células do manto (LCM)CD5-positivo, ciclina D1-positivo, t(11;14) presente
• Leucemia de células pilosas (HZL)Mutação BRAF V600E, „células ciliadas“ no sangue, CD11c-positivo
• Linfoma linfoplasmocitário (LPL)Mutação MYD88 L265P, mutação CXCR4, macroglobulinemia IgM
• Linfoma esplénico difuso de pequenas células B da polpa vermelha (SDRPL)Histologicamente diferente, envolvimento mais frequente da polpa vermelha

Metodologia de diagnóstico

• Tipagem de linfócitos periféricos, Biópsia da medula óssea, Preparação para a esplenectomia (raro)
• Imunofenótipo: CD20+, CD79a+, sIgM/IgD+, CD5-, CD10-, CD23-, CD43-, Annexin A1-, Cyclin D1-.
• Ki67 para colorir: Padrão Targetoid (caraterística)
• Genética molecular: NOTCH2- (10-25%) e KLF2- (10-40%) mutações → evolução menos favorável
• Histologia do baço

Terapia e previsão

• Indicação para a terapia
  Apenas em casos de citopenia (Hb <10 g/dl, plaquetas <80.000, neutrófilos <1000) ou esplenomegalia sintomática
• Opções terapêuticas
  - Esplenectomia (opção equivalente).
  - Rituximab em monoterapia
  - ou Rituximab + bendamustina.
• Sobrevivência global mediana >10 anos
  POD24 (progressão no prazo de 24 meses) → sobrevivência mediana 3-5 anos

Linfomas cutâneos primários (LC)

Os linfomas cutâneos primários (LC) são um grupo heterogéneo de doenças linfoproliferativas da pele caracterizadas por um envolvimento cutâneo isolado sem envolvimento sistémico. São responsáveis por cerca de 70 % de linfomas cutâneos (linfomas de células T) e 25 % (linfomas de células B), sendo que os restantes 5 % incluem formas raras. A doença ocorre predominantemente na meia-idade e na idade avançada, com uma incidência anual de cerca de 1.000 novos casos na Alemanha. 

Caraterísticas clínico-morfológicas

• Forma mais comum: Micose fungóide (MF)
  começa normalmente com placas eritematosas que evoluem para lesões escamosas e espessadas (placas „papel de cigarro“)
  Mais tarde, podem ocorrer nódulos tumorais e envolvimento generalizado
• Linfoma cutâneo primário de células B (CBCL)
  - Linfoma folicularPlacas solitárias ou poucas, lisas, vermelhas a castanho-avermelhadas no tronco, na face ou na cabeça. Clinicamente, é frequente assintomático
  - Linfoma da zona marginalPápulas ou placas múltiplas, frequentemente na perna
  - Síndrome de SézaryEritrodermia generalizada, linfadenopatia, prurido, pseudopapilomas, CD4+/CD56+-células do sangue

Diagnóstico diferencial

• Clínica
  Psoríase, eczema atópico, dermatite de contacto crónica, líquen plano, lúpus eritematoso, tuberculose cutânea, micose fungóide vs. pitiríase rubra pilar
• Histológico
  Pseudolinfomas (por exemplo. Linfadenose cutânea benigna), infiltrado linfocitário benigno, linfadenopatia reactiva, cutis laxa, pele frouxa granulomatosa, linfoma subcutâneo tipo paniculite
• Diagnósticos diferenciais específicos para CBCL
  Linfoma folicular cutâneo primário vs. centros germinais reactivos, Linfoma da zona marginal vs. inflamação crónica, linfoma difuso de grandes células vs. melanoma maligno, linfoma de Hodgkin, carcinoma

Métodos de diagnóstico

• Exame clínico
  História clínica pormenorizada, exame da pele e dos gânglios linfáticos
• Histologia
  Biópsia com vários níveis, preferido para lesões não erodidas
• Imunohistoquímica
  CD20, CD79a (células B), CD3, CD4, CD5, CD7 (células T), CD30 (para doenças CD30+), Bcl-2, Bcl-6, CD10
• Biologia molecular
  - PCR para genes de imunoglobulinas clonais (IGK, IGH) - Deteção de uma população clonal de células tumorais
  - FISH ou citogenética
  t(14;18)(q32;q21) no linfoma folicular (apenas em cerca de 30-50 % dos casos cutâneos primários)
• Encenação - Classificação TNM (ISCL/EORTC):
  - T - Tamanho e extensão das lesões cutâneas (T1-T4)
  - N - Envolvimento dos gânglios linfáticos (N0-N3)
  - M - Infestação sistémica (M0-M1)
• Imagiologia
  PET/CT para a deteção de infestação subclínica (recomendado para estádios superiores)
• Biópsia da medula óssea
  Se houver suspeita de disseminação sistémica (por exemplo, linfoma difuso de grandes células)

Terapia

• Lesões localizadas (estádio I/II)
  - RadioterapiaControlo local permanente do tumor para 90-100 % o CTCL e 95-100 % de casos de CBCL
  - Terapia tópica: Mostarda de azoto (mecloretamina), Bexaroteno gel (para MF), Imiquimod, Corticosteróides
• Lesões que se multiplicam ou localmente avançadas
  - FototerapiaUVB, PUVA (para MF)
• Terapia sistémica
  - Rituximab (anticorpo anti-CD20): Padrão para linfomas de células B (R-CHOP, R-CVP)
  - Regime CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) ou R-CHOP para formas agressivas
  - Brentuximab vedotina (CD30+)
• Profilaxia da síndrome de SézaryTerapia sistémica, por exemplo. Metotrexato, Bexaroteno, Alemtuzumab. 
• Terapia baseada em estudosNo caso de lesões precoces („baixo peso“), um „Estratégia “esperar para ver com Rituximab (estudo RESORT) como sendo superior à observação

Previsão

• Bom prognóstico (>5 anos de sobrevivência)
  - Micose fungóide (fases iniciais), principalmente cutânea linfoma folicular de células B, Linfoma da zona marginal, Papulose linfomatóide, Reticulose pagetoide.
  - Taxa de sobrevivência a 5 anos: até 95 % para linfoma folicular sem envolvimento da medula óssea
• Previsão a médio prazo (2-5 anos)
  Síndrome de Sézary, MF foliculotrópica, linfoma difuso de grandes células B (outros tipos)
• Mau prognóstico (<2 anos)
  Linfoma intravascular de grandes células B, linfoma de células T gama/delta, CD4+/CD56+-neoplasia, Linfoma de células NK/T
• Factores de prognóstico
  Localização na perna (pior prognóstico), infiltração da medula óssea, Expressão de Bcl-2, t(14;18)-negatividade, LDH elevada, Positividade para CD56

PerceberO prognóstico melhorou graças às terapias modernas (p. ex. Rituximab, Imunoterapias), mas faltam estatísticas actualizadas e de grande escala que reflictam plenamente esta evolução. O Análise de clonalidade é um importante fator de prognóstico que ainda não foi tido em conta em estudos mais antigos.

Linfoma duodenal primário de células B (tipo MALT)

Um linfoma duodenal primário de células B do tecido linfoide associado à mucosa (linfoma MALT) é uma forma rara de linfoma maligno não-Hodgkin que se desenvolve no duodeno. Desenvolve-se a partir de células B e cresce à custa do tecido linfoide da mucosa.
Embora seja raro, é um dos linfomas extranodais mais comuns, sendo o estômago o local mais comum, seguido do duodeno e de outras regiões gastrointestinais.

Em geral, os linfomas MALT são raro e fazer cerca de 7-8 % de todos os linfomas não-Hodgkin recentemente diagnosticados. O O estômago é a localização mais comum (30-60 % de linfomas MALT), enquanto a Duodeno significativamente menos frequentemente afetado é. 

De acordo com as diretrizes e estudos actuais, os linfomas MALT encontram-se na todo o trato gastrointestinal apenas aproximadamente 5 % de casos, A maioria está localizada no estômago.

Não estão disponíveis dados específicos sobre a incidência no duodeno, mas considera-se que é Localização mais rara no intestino delgado são considerados. De acordo com as estimativas apenas cerca de 3 % de todos os linfomas MALT afectam o trato intestinal, e a porção duodenal é mínima. 

O Incidência de todos os linfomas MALT é sobre 1 caso por cada 313.000 pessoas por ano, com uma idade média de início de 65 anos.

Uma luz domínio feminino é descrita, em contraste com os linfomas gástricos, que tendem a afetar os homens.

Um linfoma MALT duodenal primário é um Doença indolente, maioritariamente localizada, que se caracterizam por H. pylori-erradicação pode ser tratada. O O diagnóstico requer confirmação histológica e imunohistoquímica, complementado por Métodos de biologia molecular e de imagiologia.

Caraterísticas clínicas

• Sintomas
  Muitas vezes inespecíficos, como Fadiga, perda de peso, dor abdominal, náuseas ou hemorragias do trato gastrointestinal superior
  Em alguns casos, pode levar a sintomas obstrutivos pode ocorrer se o linfoma se infiltrar na parede intestinal ou causar uma estenose
• Imagem clínicaA doença geralmente progride indolente, mas a progressão pode levar a uma Transformação em linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) ocorrer. Esta é considerada uma evolução clinicamente desfavorável

Diagnóstico diferencial

Os diagnósticos diferenciais incluem:

• Doenças inflamatórias benignas do duodeno (por exemplo, enterite crónica, doença de Crohn)
• Tumores malignos do duodeno (por exemplo, adenocarcinoma, GIST)
• Outros linfomas não Hodgkin (por exemplo, DLBCL, linfoma folicular)
• Infecções (por exemplo. Helicobacter pylori-gastrite associada, também relevante para os linfomas MALT do duodeno)
• Doenças auto-imunes (por exemplo, doença celíaca, enterite autoimune) 

Métodos de diagnóstico

• Endoscopia com biopsia
  O Histologia apresenta um População de linfócitos infiltrantes na mucosa e submucosa, frequentemente com Estrutura semelhante a uma zona de bainha
• Imunohistoquímica
  Confirma a génese das células B: CD20+, CD79a+, PAX5+, CD10-, BCL2+, MUM1-.  CD5- e CD23- ajuda a diferenciar de CLL/SLL
• Análise de clonalidade
  Prova de um Clonalidade das células B (por exemplo, por PCR para rearranjos do gene IgH)
• Análises biológicas moleculares
  - PEIXE
  Exclusão de translocações como t(11;18)(q21;q21) (BIRC3-MALT1), que estão associados à resistência à terapia
  - Perfil de expressão dos genes:
  Subclassificação de acordo com COO (Célula de Origem) - Tipo GCB ou tipo ABC - tem relevância prognóstica
• Imagiologia
  - TAC ou RMN do abdómen para a fase de preparação
  - FDG-PET/CT é recomendado em casos de suspeita de estádio avançado ou de transformação, uma vez que os linfomas MALT são frequentemente baixa avidez de FDG exposição

Terapia

• Primeira escolha para o envolvimento duodenal isolado e evidência de H. pylori: Terapia antibiótica para erradicação, que em até 50-70% dos casos conduz a uma remissão completa 
• Com negativo H. pylori-estado ou resistência à terapêutica
  - Radioterapia Muito eficaz para lesões localizadas (por exemplo, no duodeno), com elevadas taxas de remissão
  - Quimioterapia em estado avançado ou transformação em DLBCL: R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona).
  - Novas terapias para cursos recidivantes ou refractários: 
  – – Inibidores da BTK (por exemplo, ibrutinib)
  – – Inibidores de BCL2 (por exemplo, venetoclax), especialmente com H. pylori-negativo ou t(11;18)-casos positivos. 
• Cirurgia apenas indicado para complicações como hemorragia ou perfuração, e não como terapia curativa. 

Previsão

O O prognóstico é bom com diagnóstico e tratamento precoces, mas torna-se desfavorável em caso de transformação ou de marcadores genéticos específicos.

• Favorável para isolados, H. pylori-lesão positiva - Taxa de sobrevivência a 10 anos > 75%.
• Menos favorável à transformação em DLBCL - deteriora-se significativamente; requer uma terapia agressiva. 
• Factores de prognóstico desfavorável:
  • t(11;18)(q21;q21)-translocação
  • Expressão de CD5
  • Localização fora do estômago (por exemplo, duodeno)
  • Fase III/IV
  • LDH elevada
  • Número de órgãos extranodais (de acordo com o IPI) 

Caraterísticas clínico-morfológicas

• Morfologia
  Infiltração da mucosa e da submucosa por Linfócitos de tamanho pequeno a médio com forma centrípeta do núcleo da célula, Boa diferenciação, Baixa taxa de proliferação (Ki-67 < 10%)
• Imunofenótipo
  CD20+, CD79a+, CD10-, BCL2+, MUM1-, CD5-, CD23-
• Genética
  t(11;18)(q21;q21) em 20-40% dos casos, t(1;14)(p22;q32) raro, Translocações BCL10 possível

Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL)

O Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) é a forma mais comum de linfoma não-Hodgkin em adultos e caracteriza-se por uma evolução clínica agressiva. 
Desenvolve-se a partir de células B maduras e é classificada na atual classificação da OMS (WHO-HAEM5) e na Classificação Internacional de Consenso (ICC) como DLBCL, NOS (não classificado noutra parte) é definido, pelo que se recomenda uma subdivisão em subtipos moleculares.

Subtipos moleculares (célula de origem, COO)

• GCB-DLBCL (células B do tipo centro germinal)
  Semelhante ao desenvolvimento de células B no centro germinal
  Tem um melhor prognóstico com uma sobrevivência livre de progressão a 5 anos de 70-80%
• ABC-DLBCL (células B activadas)
  Semelhante às células B activadas fora do centro germinal
  Caracterizada por um prognóstico menos favorável, com uma sobrevivência sem progressão de 5 anos de 40-50%
• 10-15% dos casos não pode atualmente ser atribuído a um subinfotipo

Caraterísticas clínicas

• Principais locais de manifestação
  Gânglios linfáticos, baço, medula óssea, órgãos extranodais (por exemplo, trato gastrointestinal, pele)
• Sintomas B (febre, suores noturnos, perda de peso) são comuns
• Factores de prognóstico
  Idade >60 anos, estádio avançado (III-IV), LDH elevada, pontuação IPI elevada, massa tumoral grande (volume >7,5 cm), infiltração da medula óssea, sexo masculino, deficiência de vitamina D

Diagnóstico diferencial

O DLBCL, NOS deve ser diferenciado de outros linfomas de grandes células B, incluindo:

• Linfomas altamente malignos de células B (HGBL) com rearranjos MYC e BCL2 e/ou BCL6
  (linfomas „double-hit“ ou „triple-hit“), que são considerados entidades independentes
• Linfoma de grandes células B com rearranjo IRF4 (entidade definitiva)
• DLBCL primário do sistema nervoso central, do testículo ou a Vitroretina
• DLBCL EBV-positivo, DLBCL positivo para KSHV/HHV8, DLBCL associado à fibrina e HGBL com aberração 11q

Critérios de diagnóstico

Os diagnósticos padrão incluem

• Exame histopatológico de uma biopsia de gânglio linfático
• Imunohistoquímica com painel de marcadores (CD20, CD10, BCL6, MUM1, CD5, CD30, MYC, BCL2)
• Análise da expressão genética para determinar o subtipo de COO (padrão de ouro, mas não um serviço padrão fornecido pelas companhias de seguros de saúde)
• Citogenética e análises de genética molecular (translocações MYC, BCL2, BCL6, mutações em EZH2, MYD88, CARD11, CREBBP)
• Imagiologia (TAC, PET-CT) e Exame da medula óssea para a fase de preparação

Terapia e previsão

• Terapia de primeira linha
  Esquema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) para doentes com risco baixo a intermédio
• Alternativas
  Pola-R-CHP (com polatuzumab vedotina) para risco intermédio a elevado
• Recorrente/refratário
  Terapia com células CAR-T (por exemplo, tisagenlecleucel, axicabtagen-ciloleucel), Anticorpos biespecíficos (epcoritamab, glofitamab, odronextamab), Loncastuximab tesirina ou Transplante autólogo de células estaminais

Se não for tratado, o DLBCL torna-se rapidamente letal, mas com as terapias modernas, até 70% de cura do doente.

Linfoma primário de células B do mediastino (pMBCL)

Linfoma primário de células B do mediastino (PMBCL) é um subtipo raro e agressivo de linfoma não-Hodgkin (LNH), que pode causar cerca de.  2-4 representa % de todos os LNH e sobretudo mulheres jovens com idades compreendidas entre os 30 e os 40 anos, em média (idade média de início de cerca de 35 anos).

Originalmente classificado como um subtipo de linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), foi incluído como uma entidade independente na classificação da OMS desde 2001, uma vez que se distingue por caraterísticas clínicas, patológicas e moleculares específicas. 

Apresentação clínica

O PMBCL é criado no mediastino anterior (entre os pulmões, atrás do esterno) e conduz a sintomas típicos como o crescimento invasivo local:

• Acumulação de influência superior (por exemplo, uma veia visível na parede torácica),
• Compressão das vias aéreas ou obstrução,
• Constrição do esófago,
• Tamponamento pericárdico,
• Trombose das veias cervicais,
• Derrames pleurais,
• Síndrome de lise tumoral (raro).

A química laboratorial apresenta frequentemente uma Aumento da desidrogenase láctica (LDH) e Sintomas B (febre, suores noturnos, perda de peso) em cerca de metade dos doentes. 

Patogénese e diagnóstico

O PMBCL difere significativamente de outros subtipos de DLBCL a nível molecular:

• Ativação constitutiva da via de sinalização NF-κB e JAK/STAT
• Amplificação frequente do locus 9p24.1 com sobreexpressão de PD-L1 e PD-L2 - uma razão central para a eficácia do Inibidores PD-1 como Pembrolizumab e Nivolumab
• Positividade CD30 (semelhante ao linfoma de Hodgkin clássico)
• Sem imunoglobulinas (em contraste com outros linfomas de células B)
• Semelhança com as células de Reed-Sternberg do linfoma de Hodgkin clássico (LHc), o que torna o diagnóstico mais difícil

O diagnóstico é baseado numa Biópsia de gânglios linfáticos com análises histológicas, imunohistoquímicas e de biologia molecular.
ADN tumoral circulante (ctDNA) está a ser investigado como um novo biomarcador para diagnóstico e acompanhamento. 

Terapia e prognóstico

• Terapia de primeira linha
  Combinação de R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) e Irradiação do mediastino
  frequentemente complementado por Etoposido (por exemplo, programas de referência R-CHOP Plus).
• Recorrente/refratário
  Inibidores PD-1 (por exemplo. Pembrolizumab, Nivolumab) estão estabelecidos e prontos para autorização
  Brentuximab vedotina (conjugado anticorpo-fármaco anti-CD30) e Terapias com células T CAR (por exemplo.  Axicabtagen Ciloleucel) oferecem opções promissoras na segunda e terceira linhas
• Remissão a longo prazo
  Com a terapia inicial, o Taxa de sobrevivência superior a 90 %
  Mau prognóstico em caso de recorrência ou refractariedade 

Diagnóstico diferencial

Os diagnósticos diferenciais importantes são

• Linfoma de Hodgkin clássico (perfis moleculares semelhantes, mas tipos de células diferentes)
• Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL, NOS)
• Linfoma de células B de alto grau (HGBL) com rearranjo MYC e BCL2 („linfoma de duplo efeito“)
• Carcinoma do timo ou Timoma (especialmente no mediastino)
• Metástases de gânglios linfáticos de outros tumores (por exemplo, carcinoma dos brônquios)

A demarcação é efectuada por Imunohistoquímica, análises citogenéticas (por exemplo, FISH para amplificação de 9p24.1) e Análises do transcriptoma.

O PMBCL é um linfoma agressivo de células B raro, mas facilmente tratável, com localização caraterística no mediastino, sintomas clínicos típicos e um perfil molecular específico que Terapias direcionadas como Inibidores PD-1 e Células CAR-T tornada possível.

Linfoma de Burkitt (BL)

O linfoma de Burkitt (BL) é um linfoma não-Hodgkin de células B altamente maligno e agressivo com taxa de divisão celular extraordinariamente elevada e uma taxa de proliferação de quase 100 1TP3.

Caraterísticas clínicas

Morfologicamente, apresenta uma Infiltrado difuso, puramente blástico de células de tamanho médio com núcleos redondos e basófilos, vários nucléolos e um citoplasma basófilo caraterístico, com vacuolização. Uma caraterística histológica típica é a „Padrão “Céu estrelado, gerado por macrófagos de cor clara, que fagocitam células tumorais apoptóticas. Clinicamente, distinguem-se três variantes:

• BL endémicaComum em África, Brasil e Papua-Nova Guiné; principalmente na Ossos do maxilar ou da face manifestou-se, sobretudo em crianças.  >95 % associado ao EBV
• BL esporádicoEm todo o mundo, especialmente em crianças e jovens adultos; típico manifestação abdominal (válvula ileocecal, mesentério), pode levar à obstrução intestinal.  ~20 % associado ao EBV
• Lesão associada à imunodeficiênciaComum na infeção pelo VIH (doença definidora de SIDA), com participação nodal e Infiltração da medula óssea

Diagnóstico diferencialtique

• Linfoma de células B de alto grau (HGBL) com translocações MYC e BCL2 e/ou BCL6
  (linfoma de „duplo golpe“)
  sobrepõe-se clínica e biologicamente à BL
  Pior prognóstico
• Leucemia linfoblástica aguda (LLA) Forma L3
  (leucemia de Burkitt), se houver envolvimento da medula óssea >25 %
• Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL)
  especialmente com o rearranjo MYC, mas sem a genética e a morfologia típicas da BL
• Doenças linfoproliferativas em doentes imunocomprometidos 
  (por exemplo, após um transplante)
  podem apresentar padrões semelhantes associados ao EBV

Métodos de diagnóstico

• Citomorfologia
  O esfregaço da medula óssea e a biopsia de tecido mostram células blásticas caraterísticas com um padrão de „céu estrelado“
• Imunofenotipagem
  Positivo para CD19, CD20, CD10, CD38, CD43, CD81, FMC-7, MYC
  Negativo para BCL2, CD44, TdT, CD34
• Análise cromossómica
  Prova da Translocação t(8;14)(q24;q32) (85 %), mais raramente t(2;8) ou t(8;22)
• PEIXE
  Por defeito Rearranjo MYC (com IGH::MYC* ou sonda independente de MYC).  Sonda 11q23/11q24 ajuda a diferenciar contra HGBL11q
  * Notação genética molecular „::“ para indicar um Fusão ou rearranjo de genes para simbolizar;
  aqui a fusão do oncogene MYC com o gene IGH
• Genética molecularMutações em ID3, MYC, TP53, FOXO1 (especialmente com BL EBV-negativa)
• Imagiologia: PET-CT (captação elevada de FDG), RMN com envolvimento do SNC
• Exame do líquido cefalorraquidiano: Obrigatório devido à elevada probabilidade de envolvimento do SNC
• Nível de LDH: >500 U/L é um fator de risco

Terapia

O tratamento é emergência para iniciar:

• Terapia de primeira linha
  Quimioterapia intensiva e curta com Rituximab
  (por exemplo.  R-CODOX-M/R-IVAC ou Protocolo GMALL-B-ALL/NHL)
• Profilaxia do SNC
  Intratecal e sistémica Metotrexato
• Profilaxia da síndrome de lise tumoral
  Hidratação intravenosa, Alopurinol ou rasburicase (contraindicado em caso de deficiência de G6PD!)
• Terapia de resgate
  Em caso de recidiva ou de insucesso do tratamento Transplante autólogo de células estaminais (perspectivas limitadas de sucesso)
• Indicações raras
  Radioterapia ou intervenção cirúrgica para sintomas complicados (por exemplo, obstrução intestinal). 

Previsão

• Em países ricos em recursos
  Sobrevivência global >80 % em adultos, >90 % em crianças sob imunoterapia moderna (por exemplo, com rituximab)
• Nos países com recursos reduzidos
  Prognóstico significativamente pior devido a atrasos no diagnóstico e no tratamento
• BL-IPI (Índice Internacional de Prognóstico)
  Ajuda na avaliação do risco (por exemplo, LDH, estádio, idade, envolvimento do SNC)
• Subgrupos genéticos moleculares
  (por exemplo, com mutações TP53, ID3 ou FOXO1) influenciam o curso da doença

Linfoma linfoblástico (BL)

O diagnóstico diferencial do linfoma linfoblástico (LB) requer uma diferenciação cuidadosa de outras neoplasias de células B, em particular Linfoma de Burkitt (BL)a linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) e o Leucemia linfoblástica aguda da linhagem B (B-ALL).

As caraterísticas clínicas morfológicas, imunofenotípicas e de genética molecular são decisivas para a classificação correta. 

Caraterísticas clínico-morfológicas

• Citomorfologia
  No Linfoma de Burkitt as células apresentam formas blásticas de tamanho médio com citoplasma basófilo profundo, vacuolização caraterística, núcleos redondos e vários nucléolos basófilos
  A taxa de divisão celular é extremamente elevada.
• Tamanho da célula e citoplasma da célula
  Em contraste com as células B-ALL, as células em BL não pequeno, mas de tamanho médio, e mostram sem alterações significativas do citoplasma celular tal como acontece com o ALL
• Índice de proliferação
  Ki67 > 95% - um marcador central para a elevada proliferação celular em BL

Diagnóstico diferencial

• Comparado com B-ALL
  - Ausência de expressão de marcadores imaturosBL é CD34- e TdT-negativo,
  enquanto B-ALL CD34+ e TdT+ é
• - Expressão da cadeia leveProgramas BL expressão concentrada da cadeia ligeira (kappa/lambda),
  o que falta na B-ALL
• Comparado com DLBCL
  - Rearranjo MYC: O BL é Translocação MYC (t(8;14), t(8;22), t(2;8)) central,
  mas não específico - também ocorre com DLBCL
  - CariótipoProgramas BL cariótipos menos complexos como DLBCL
  - Imunofenótipo
  BL é CD10+, CD19+, CD20+, CD38+++, CD81+++, CD43+, MYC+++, mas BCL2-, CD5-, CD44-, CD138-
• Comparado com HGBL com aberrações 11q
  A entidade HGBL com aberração 11q (HGBL11q) foi redefinido pela OMS em 2022 e caracteriza-se por 11q23/11q24-Veränderungen de
  Difere molecularmente da LN clássica (por exemplo, devido a mutações em ID3, TP53, FOXO1)

Métodos de diagnóstico

• Citomorfologia - Obrigatório
• Imunofenotipagem (citometria de fluxo)
  EDTA ou heparina como anticoagulante. Deteção de CD19+, CD20+, CD10+, CD38++, CD81+++, CD43+, MYC+++, BCL2-
• PEIXE - Obrigatório
  Prova de Rearranjos MYC (sonda IG::MYC) e Aberrações 11q (sonda 11q23/24)
  Distinção entre BL, HGBL11q e DLBCL/HGBL-MYC/BCL2
• Genética molecular
  Análise de ID3, TP53, FOXO1, MYC. Rearranjo BCL2 em falta com BL
  em contraste com o HGBL
• Análise cromossómica
  Heparina (como anticoagulante para a cultura) recomendado, confirmação de alterações complexas

Terapia

• Terapia padrão
  Imunoquimioterapia intensiva (por exemplo.  R-CODOX-M/IVAC, DA-EPOCH-R) com Rituximab
• Profilaxia do SNC
  Necessário devido ao elevado envolvimento do SNC
• Terapias direcionadas
  Investigado em estudos clínicos: Inibidores da BCL2 (venetoclax), Inibidores da BTK (ibrutinib), Inibidores de BCL6, Inibidores da PI3K
• Transplante de células estaminais
  Para casos de recorrência ou de alto risco

Previsão

• Adultos
  Sobrevivência global > 80% na terapia moderna em países ricos em recursos.
• Crianças
  Acerca do 90% Sobrevivência em 5 anos. 
• Factores de prognóstico:
  - BL-IPI (Índice Internacional de Prognóstico do Linfoma de Burkitt)Tem em conta a idade, o estádio, a LDH, o estado geral, o envolvimento extranodal
  - Subgrupos moleculares - BL negativo para EBV com Mutações TP53 ou ID3 apresenta um pior prognóstico
  - Envolvimento do SNC e LDH elevada são factores desfavoráveis

O diagnóstico correto requer um abordagem integrada de Morfologia, imunofenotipagem, FISH e genética molecular, para diferenciar o linfoma de Burkitt de outros linfomas agressivos de células B e permitir uma terapia precisa.

Linfoma cutâneo primário difuso de grandes células B, tipo perna (DLBCL, LT)

O Linfoma cutâneo primário difuso de grandes células B, tipo perna (DLBCL, LT) é um Linfoma cutâneo primário agressivo com mau prognóstico, que se caracteriza por caraterísticas clínicas, histológicas e biológicas moleculares específicas e manifesta-se sobretudo nas pernas.

O diagnóstico requer um Diagnósticos de propagação abrangentes, e a terapia baseia-se em R-CHOP de série.

O prognóstico é moderado apesar da terapia, razão pela qual é crucial um tratamento precoce e intensivo.

Difere em termos clínicos, histológicos e de prognóstico das formas indolentes, como o linfoma cutâneo primário da zona marginal (PCMZL) ou o linfoma cutâneo primário do centro germinativo (PCFCL).

Caraterísticas clínicas

• Localização
  Tipicamente individualmente ou em grupo, numa ou em ambas as pernas
• Aparência
  Tumores escuros eritematosos a lívidos, duros e endurecidos, que se apresentam como placas ou nódulos
• Curso
  Agressivo, com taxa de crescimento rápido e elevado risco de recorrência
• Sintomas sistémicos
  Em fases avançadas, podem ocorrer sintomas B (febre, suores noturnos, perda de peso)

Caraterísticas clínico-morfológicas

• Histologia
  Infiltrados difusos de células B grandes e maduras com caraterísticas nucleares, tais como células de grandes dimensões, nucléolos grandes e numerosas mitoses. 
• Imunohistoquímicae
  - Positivo para CD20, CD79a, CD10 (em partes), Bcl-6, MUM1/IRF4
  - Negativo para CD5, CD10 (geralmente), Bcl-2 (geralmente negativo, em contraste com DLBCL sistémico) 
• Biologia molecular
  Mutações frequentes em Bcl-2, MYD88, MALT-1, Myc e INK4, que promove a resistência à morte celular e a desregulação do ciclo celular.
  No entanto, a patogénese ainda não é totalmente compreendida

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial é crucial, uma vez que o DLBCL, LT pode ser clínica e histologicamente confundido com outros tumores cutâneos ou doenças linfoproliferativas:

• Pseudolinfomas reactivos de células B
  Imagens histológicas semelhantes, mas Sem rearranjo clonal de imunoglobulinas, sem envolvimento sistémico
• DLBCL sistémico com envolvimento primário da pele
  Deve passar por Diagnóstico de propagação (TC, PET-CT, medula óssea) podem ser excluídos
• Outros linfomas cutâneos
  DLBCL, a LT deve ser obtida de PCFCL, PCMZL e linfoma intravascular de grandes células B ser delimitado
• Outros tumores malignos da pele
  O melanoma, o carcinoma e o sarcoma são diferenciados por imunohistoquímica (por exemplo, S100, HMB-45, desmina)

Métodos de diagnóstico

• Biópsia
  Biópsia de amostra suficientemente grande e não traumática para exames histológicos, imunohistoquímicos e de biologia molecular
• Imunohistoquímica
  Prova de CD20, CD79a, Bcl-6, MUM1/IRF4, exclusão de CD5, CD10
• Biologia molecular
  Prova de um rearranjo clonal da cadeia pesada de imunoglobulina
• Diagnóstico de propagação
  - Química laboratorial - Hemograma, função hepática e renal, LDH
  - Imagiologia - PET-CT ou TC do tórax, do abdómen e da pélvis
  - Biópsia da medula óssea - Obrigatório para DLBCL, LT devido à trajetória agressiva
  - Exame dos gânglios linfáticos - Gânglios linfáticos cervicais e axilares 

Terapia

• Terapia de primeira linha
  Esquema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona)
• alternativa
  Outras poliquimioterapias com rituximab, se necessário Transplante de células estaminais Em caso de recidiva ou de doença resistente à terapêutica
• Terapia local
  Para lesões solitárias - Radioterapia ou Excisão total, mas apenas como Adjunção, não apenas para DLBCL, LT
• Terapia sistémica
  Para lesões múltiplas ou disseminadas - rituximab intravenoso em combinação com quimioterapia

Previsão

• Taxa de sobrevivência a 5 anos
  aprox. 55 % - significativamente pior do que nas formas indolentes
• Factores de prognóstico desfavorável
  Idade > 60 anos, LDH elevada, envolvimento da medula óssea, estádios tumorais elevados (T3/T4), ausência de expressão de CD10
• Taxa de recorrência
  Elevado, 40-50 % dos doentes sofrem recorrências
• Cuidados posteriores
  Controlos regulares (por exemplo, de 3 em 3 meses nos primeiros 3 anos e depois de 6 em 6 meses) com exames clínicos, laboratoriais e imagiológicos, se necessário

Áreas cinzentas/casos-limite

Linfoma difuso de grandes células B, NOS (DLBCL, NOS) e Linfoma de Burkitt (BL)

O Linfoma difuso de grandes células B, NOS (DLBCL, NOS) e Linfoma de Burkitt (BL) são ambos linfomas agressivos de células B com caraterísticas morfológicas e imunofenotípicas que se sobrepõem, o que exige uma diferenciação precisa.

A atual classificação 2022 da OMS clarificou a diferenciação ao definir marcadores genéticos específicos como decisivos para a classificação. 

Quadro clínico e morfológico

• DLBCL, NOS
  Normalmente, mostra um Infiltração difusa de células grandes com células centroblásticas, imunoblásticas ou anaplásicas
  As células são de tamanho médio a grande, com cromatina frouxa e nucléolos distintos. Necrose são frequentemente
  O quadro clínico inclui envolvimento dos gânglios linfáticos, infiltração do baço e da medula óssea, bem como sintomas B (febre, suores noturnos, perda de peso)
  As manifestações extranodais não são invulgares
• Linfoma de Burkitt
  Caracterizado por um Taxa de proliferação extremamente elevada (Ki67 >95 %), um „Padrão do céu estrelado devido a macrófagos na massa tumoral e Explosões pequenas e homogéneas com pouco citoplasma
  Ocorre frequentemente de forma extranodal (por exemplo, na cavidade abdominal, medula óssea, SNC) e está associada a uma progressão rápida e com risco de vida

Diagnóstico diferencial e metodologia

A diferenciação baseia-se numa diagnóstico multimodal, pois existem semelhanças morfológicas:

• Citomorfologia e Histologia
  O Citomorfologia é o primeiro passo.
  A BL apresenta normalmente Explosões pequenas e homogéneas, enquanto o DLBCL, NOS tem células maiores e heterogéneas.
  O Citologia da medula óssea é essencial, uma vez que as infiltrações podem ser discordantes do envolvimento dos gânglios linfáticos. 
• Imunofenotipagem (imunohistoquímica)
  - DLBCL, NOS
  Positivo para CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10 (30-50 %), BCL6 (75-89 %), MUM1/IRF4 (17-42 %)
  BCL2 e MYC são expressos em muitos casos (fenótipo de „duplo expressor“)
  - Linfoma de Burkitt
  Positivo para CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10, BCL6, CD56, LMO2
  BCL2 negativo
  MYC fortemente expresso
  TdT positivo em até 2 % dos casos
• Diagnóstico genético e molecular
  - FISH (hibridação in situ por fluorescência)
  a diferença decisiva:
  – – DLBCL, NOS
  – – – Sem rearranjo MYC-BCL2
  – – – Rearranjo MYC isolado (até 14 %) é possível, mas não há indicação de BL
  – – Linfoma de Burkitt
  – – – Translocação típica t(8;14)(q24;q32) → Translocação MYC com IGH
  – – – Além disso, um translocação dupla (t(8;14);t(2;8)) ocorrer
  - Análise da expressão genética (padrão de excelência para COO)
  Utilizado para determinar o Célula de origem (COO)-subtipo (GCB vs. ABC), mas Não é uma prestação normal das companhias de seguros de saúde
  O subtipo GCB tem genes semelhantes aos das células B do centro germinal, o subtipo ABC assemelha-se às células B activadas
  - Genética molecular
  BL apresenta mutações típicas em ID3, CCND3, TP53
  O DLBCL, NOS apresenta frequentemente CREBBP, EZH2, KMT2D, TP53 sobre
• Diferenciação dos linfomas de células B de alto grau (HGBL)
  - HGBL com rearranjo MYC e BCL2 („double-hit“)
  É já não faz parte de DLBCL, NOS, mas uma entidade distinta.
  Previsão desfavorável
  requer terapia intensiva
  - HGBL com aberração 11q
  Rearranjo MYC negativo, mas 11q23.3 ganho e 11q24.1 qter perda
  A morfologia e o imunofenótipo são semelhantes aos da BL, mas BCL2 negativo

UM hematopatologista experiente e Patologia de referência são recomendados!

Terapia

• DLBCL, NOS
  A terapia padrão é R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona)
  Com Recorrência ou refractariedade são Terapias com células T CAR (por exemplo, Axicabtagene ciloleucel) autorizado
• Linfoma de Burkitt
  Requer sessões de quimioterapia intensivas e curtas (por exemplo.  CODOX-M/IVAC), uma vez que as células tumorais proliferam muito rapidamente
  Rituximab está integrado (R-CODOX-M/IVAC)
  Profilaxia do SNC é obrigatório

Previsão

• DLBCL, NOS
  Taxa de sobrevivência a 5 anos
  - com 70-80 % (subtipo GCB)
  - 40-50 % (subtipo ABC)
  Fenótipo de expressão dupla (MYC+BCL2) é um fator desfavorável. 
• Linfoma de Burkitt
  Com Terapia intensiva é alcançado Taxas de cicatrização de até 80-90 %, apesar de um percurso agressivo. 

Linfomas extranodais especiais

Linfoma hepatoesplénico (HSTL)

Linfoma hepatoesplénico de células T (HSTL) é uma forma rara e agressiva de linfoma periférico de células T (PTCL), caracterizada por um envolvimento acentuado do fígado e do baço. Ocorre geralmente na idade adulta e apresenta uma tríade clínica típica de 

• Hepatoesplenomegalia
• Citopenias
• febre persistente

O diagnóstico requer a diferenciação de outras doenças com achados clínicos e laboratoriais semelhantes. 

Caraterísticas clínicas

• Imagem clínica
  A HSTL apresenta-se com Evolução aguda e grave, frequentemente com febre, perda de peso, hepatoesplenomegalia e envolvimento de múltiplos órgãos (por exemplo, disfunção hepática, diátese hemorrágica)
• Citomorfologia
  As células do linfoma são Pequenas e médias empresas, com núcleos irregulares e pouco citoplasma. Apresentam uma infiltração difusa na medula óssea ou no baço
• Imunofenótipo
  As células expressam antigénios pan-células T (CD2, CD3, CD5, CD7) e são CD4+ ou CD8+, frequentemente com dupla positividade (CD4+/CD8+). Pode ocorrer uma perda de antigénios das células T. A deteção de um Clonalidade por rearranjos do gene do recetor das células T (TZR) é útil

Diagnóstico diferencial

• Linfohistiocitose hemofagocítica primária (HLH)
  Também se verificam febre, hepatoesplenomegalia, citopenia e hiperferritinémia. A hemofagocitose na medula óssea é caraterística da HLH, mas não específico. Este aspeto está normalmente ausente nas HSTL. O Critérios de diagnóstico de HLH (por exemplo, 5 de 8 critérios) devem ser cumpridos para excluir a HLH. 
• Doenças sistémicas infecciosas
  A sépsis, as infecções virais (por exemplo, EBV, VIH), a tuberculose ou outras infecções podem causar sintomas semelhantes. EBV-PCR e EBER-ISH são importantes para a diferenciação, uma vez que a HSTL não está associada ao EBV. 
• Outros linfomas com envolvimento do fígado e do baço:
  • Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL)
    maioritariamente CD20+, CD10+, BCL6+
    Normalmente sem fenótipo CD4+/CD8
  • Linfomas nodais de células auxiliares T-foliculares (linfomas nTFH)
    envolvimento clínico semelhante, mas com CD10+, BCL6+, PD1+, CXCL13+ e CD4+ Fenótipo
    Em contraste com o HSTL, o linfoma nTFH é frequentemente CD8-
  • Linfoma anaplásico de grandes células (ALCL)
    Pode ser CD30+, frequentemente com evolução ALK-positiva ou ALK-negativa
    Menor envolvimento do fígado e do baço
• Síndromes hemofagocíticas em doenças auto-imunes
  No caso do lúpus eritematoso sistémico (LES) ou da artrite reumatoide juvenil (ARJ), um Síndrome de ativação dos macrófagos (MAS) diferenciados por critérios clínicos e laboratoriais. 

Métodos de diagnóstico

• Citomorfologia e imunofenotipagem
  Obrigatório para a identificação do fenótipo das células T
• FISH e genética molecular
  Deteção de rearranjos TZR
  Mutações em TP53, NOTCH2, KLF2
• EBER-ISH
  para excluir linfomas associados ao EBV (por exemplo, linfoma de células NK/T) 
• Biópsia
  Medula óssea, baço ou gânglios linfáticos
  para confirmar a infiltração e a hemofagocitose, se presente

Terapia e prognóstico

• Terapia
  HSTL é principalmente utilizado com protocolos imuno-quimioterapêuticos tratados, por exemplo.  CHOP ou EPOCH.
  Em casos recorrentes ou refractários, o seguinte Transplantes de células estaminais em análise
• Previsão
  Curso agressivo, sobrevivência mediana inferior a 2 anos com terapêutica inadequada, pior do que muitos outros subtipos de PTCL

O diagnóstico diferencial da HSTL é crucial, uma vez que a terapêutica e o prognóstico dependem da entidade exacta. É necessária uma colaboração estreita entre hematologistas, patologistas e imunologistas.

Linfoma intravascular de grandes células B

Linfoma intravascular de grandes células B (IVBZL) é uma forma rara e agressiva de linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), caracterizada por proliferação intravascular pura de linfócitos B malignos em vasos sanguíneos de pequeno e médio porte de vários órgãos, sem infiltração significativa de linfonodos ou células tumorais circulantes. 

Caraterísticas clínicas

• Manifestações cutâneas
  Eritema frequente, indistinto, reticular ou homogéneo, placas endurecidas, nódulos subcutâneos (por vezes paniculíticos), telangiectasias ou focos petequiais
  As alterações cutâneas são frequentemente assintomáticas, mas podem ser dolorosas
• Sintomas sistémicos (sintomas B)
  Febre, suores noturnos, perda de peso, fadiga - ocorrem na maioria dos doentes, especialmente nos de origem asiática ou com doença avançada
• Envolvimento do SNC
  Comum em doentes caucasianos: encefalopatias subagudas, crises epilépticas, défices neurológicos, enfartes cerebrais, mielopatias, neuropatias periféricas
• Infestação de órgãos
  Medula óssea, baço, fígado (especialmente em pessoas de ascendência asiática), pulmões, coração - conduz a sintomas relacionados com os órgãos (por exemplo, falta de ar, insuficiência cardíaca)

Diagnóstico

• Histologia
  Linfócitos de células B estritamente intravasculares, pleomórficos e altamente pleomórficos com núcleos redondos/ovais, estanques à cromatina
  Os vasos estão dilatados, frequentemente com trombos e depósitos fibrinosos
• Imunohistoquímica
  Positivo para CD20, CD79a, CD19, elevada taxa de proliferação (Ki-67: 70-80 %).  Negativo para marcadores endoteliais (por exemplo, CD31, CD34)
  Sem expressão clonal de células T ou de células NK
• Laboratório
  Anemia frequente (80-90 %), aumento da LDH, aumento da beta-2-microglobulina, trombocitopenia (65 %), leucopenia (25 %), aumento da velocidade de sedimentação dos eritrócitos (43 %). Valores patológicos do fígado, dos rins e da tiroide a 15-20 %. 
• Imagiologia
  A ressonância magnética mostra lesões não específicas (por exemplo, enfartes cerebrais múltiplos), que são frequentemente mal interpretadas
  A PET-CT pode ser útil, mas sem especificidade
• Confirmação histológica por biopsia de tecido de um órgão afetado (por exemplo, pele, cérebro, medula óssea)

Diagnóstico diferencial

• Linfomas cutâneos de células B (por exemplo, linfoma primário de grandes células B da pele)
• Angioendoteliomatose reactiva (proliferação benigna, não clonal)
• Linfoma intravascular de células T (raro, morfologia semelhante, mas fenótipo de células T)
• Linfoma de efusão primária
• Sarcoma de Kaposi
• Vasculite (por exemplo, poliarterite nodosa)
• Microangiopatias trombóticas (por exemplo, HUS/TTP)

Terapia e prognóstico

• Terapia padrão
  Protocolo R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisolona), frequentemente 6 ciclos
• Terapias aditivas
  Com envolvimento do SNC: Profilaxia do SNC (por exemplo, metotrexato intratecal), possivelmente Terapia intensiva com rituximab ou Transplante autólogo de células estaminais sobre a resposta
• Previsão
  Desfavorável, especialmente no caso de infestação do SNC ou de múltiplos órgãos
  O diagnóstico e o tratamento precoces melhoram a taxa de sobrevivência
  A taxa de sobrevivência a 5 anos é de cerca de 30-50 %, dependendo da gravidade da infeção e da resposta à terapêutica

PerceberA doença é extremamente rara e muitas vezes difícil de diagnosticar. O diagnóstico diferencial deve ser efectuado cuidadosamente, uma vez que os achados clínicos e radiológicos são inespecíficos. A equipa multidisciplinar (dermatologia, hematologia, neurologia, patologia) é crucial para um diagnóstico e uma terapia corretos.

Linfoma de efusão primária (PEL)

Linfoma de efusão primária (PEL) é um tipo raro e agressivo de linfoma de células B que se manifesta tipicamente como derrames linfomatosos nas cavidades corporais (pleura, peritoneu, pericárdio) sem formar uma massa tumoral reconhecível.
É invariável com o herpesvírus humano 8 (HHV-8, também KSHV) e ocorre quase exclusivamente em doentes imunocomprometidos, especialmente em pessoas seropositivas com SIDA avançada.
A doença apresenta uma Diferenciação plasmoblástica com expressão de marcadores como CD38, CD138, MUM1/IRF4 e LANA-1 (antigénio nuclear associado à latência-1), mas sem expressão de marcadores de células pan-B como CD19, CD20 e CD79a. 

Diagnóstico diferencial

• Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL)
  Pode também estar associada a efusões, mas difere pela ausência de associação com o HHV-8 e pela expressão de marcadores de células B
  O DLBCL apresenta frequentemente rearranjos do gene c-myc que estão ausentes no PEL
• Linfoma de Burkitt
  Raramente pode ocorrer com efusões, mas caracteriza-se por uma Rearranjo MYC caracterizado e apresenta tipicamente uma citomorfologia homogénea de células pequenas
  O rearranjo MYC é comum em casos de PEL negativos para HHV-8 com morfologia tipo Burkitt
• Linfoma anaplásico de grandes células (ALCL)
  Pode estar associado a efusões, mas caracteriza-se pela expressão de CD30 e ALK (em ALCL ALK-positivo)
  O PEL é tipicamente ALK-negativo e apresenta diferenciação plasmablástica
• Linfoma associado ao piotórax (BAL)
  Desenvolve-se em períodos pleurais crónicos, geralmente em doentes com inflamação pré-existente
  É não associado ao HHV-8, apresenta frequentemente um fenótipo de células B e ocorre num contexto clínico diferente
• HHV-8-negativo, linfomas do tipo PEL (PEL de tipo II)
  Um subgrupo raro sem infeção por HHV-8 que ocorre em doentes mais velhos, imunocompetentes e com doenças subjacentes (por exemplo, cirrose hepática, insuficiência renal, insuficiência cardíaca)
  Estes casos mostram uma Fenotipagem de células B (CD19, CD20 positivo), Rearranjos MYC frequentes e um Melhor prognóstico como um PEL clássico

Diferenciação clínica e imunofenotípica

Caraterística	PEL clássico (Tipo I)	Linfomas tipo PEL negativos para HHV-8 (tipo II)
HHV-8	Positivo (obrigatório)	Negativo
Estado de VIH	Maioritariamente positivo (SIDA avançada)	Maioritariamente negativo, doentes mais velhos
Imunossupressão	Muito pronunciado	Raro, frequentemente devido a fraqueza relacionada com a idade (imunosenescência)
Morfologia celular	Plasmablástico, imunoblástico	Plasmablástica, imunoblástica, também do tipo Burkitt
Marcador de células B	Negativo (CD19, CD20, CD79a)	Positivo (CD19, CD20, CD79a)
Marcadores de células plasmáticas	Positivo (CD38, CD138, MUM1)	Negativo
Rearranjo MYC	Raro (3%)	Frequente (29%)
Associação do EBV	Alta (65-80%)	Baixo (13-30%)
Previsão	Muito mau (sobrevivência mediana <6 meses)	Melhor (taxa de sobrevivência a 1 ano 47%)

O Diagnóstico do PEL define o Detetabilidade do HHV-8 (através de imunohistoquímica LANA-1) à frente.

Se se suspeitar de linfomas de efusão negativos para o HHV-8, é crucial uma análise diferenciada da citomorfologia, imunofenotipagem, genotipagem (MYC, BCL2, BCL6) e antecedentes clínicos.

É necessária uma abordagem multidisciplinar que combine citologia, citometria de fluxo, métodos biológicos moleculares e imunohistoquímicos para diferenciar corretamente a PEL e os seus diagnósticos diferenciais.

Linfoma associado ao HHV8

Linfoma associado ao HHV-8 é uma neoplasia rara causada pelo herpesvírus humano 8 (HHV-8), que ocorre principalmente em doentes infectados pelo VIH. Pertence a um grupo de doenças linfoproliferativas associadas ao HHV-8, incluindo a linfoma de efusão primária (PEL)que doença de Castleman multicêntrica (MCD) e isso Linfoma plasmoblástico associado à MCD. 

Diagnóstico diferencial

A apresentação diferencial do linfoma associado ao HHV-8 inclui as seguintes doenças:

• Linfoma de efusão primária (PEL)
  Caracterizada por cavidades cheias de líquido (derrames pleurais, peritoneais ou pericárdicos) com células plasmablásticas positivas para HHV-8 e EBV
  Ocorre geralmente em doentes seropositivos e não apresenta um envolvimento típico dos gânglios linfáticos
• Doença de Castleman multicêntrica (DMC)
  Doença sistémica com aumento de múltiplos gânglios linfáticos, acompanhada de febre, perda de peso, hepato- e esplenomegalia e citocinas elevadas, como a IL-6
  Na DMC associada ao HHV-8, o vírus é detetável nos plasmócitos e existe uma estreita associação com a infeção pelo VIH
• Linfoma plasmoblástico associado à MCD
  Um linfoma plasmablástico altamente maligno que ocorre frequentemente no fígado, no abdómen ou nos gânglios linfáticos
  Apresenta positividade para o HHV-8 nas células tumorais e pode estar relacionado com um PEL 

Caraterísticas clínicas e histológicas

• Citologia
  Plasmablastos com núcleos grandes e irregulares, nucléolos proeminentes e citoplasmas basófilos
• Imunohistoquímica
  Positivo para CD45, CD79a, CD138, MUM1, cadeias λ ou κ, mas negativo para CD20 e CD30
• Deteção de vírus
  HHV-8 por hibridação in situ (EBER) e deteção da interleucina viral (vIL-6) em células tumorais

Diagnóstico diferencial com outros linfomas

• Linfoma não-Hodgkin (LNH)
  Especialmente linfomas plasmablásticos sem associação com o HHV-8
• Sarcoma de Kaposi
  Também associada ao HHV-8, mas histologicamente caracterizada por células fusiformes e proliferação vascular
• Linfadenopatias reactivas
  Em doenças infecciosas ou auto-imunes, que também podem causar aumento dos gânglios linfáticos e libertação de citocinas

O diagnóstico diferencial requer uma combinação de achados clínicos, análise histológica e deteção biológica molecular do HHV-8.

Linfomas de células T e de células NK

Linfoma periférico de células T (PTCL-NOS)

Linfomas periféricos de células T (PTCL-NOS) são um grupo heterogéneo de linfomas de células T maduras raros, geralmente agressivos, que resultam do termo coletivo „PTCL“ se não for possível uma subtipagem específica.

O diagnóstico de PTCL-NOS requer um diagnóstico multimodal (histologia, ICH, análise genética). O diagnóstico diferencial é complexo, especialmente em comparação com AITL e ALCL.

O prognóstico é mau, mas a sobrevivência é fortemente diferenciada de acordo com os subgrupos biológicos moleculares. Se possível, a terapia deve ser estudos clínicos ter lugar.

Caraterísticas clínico-morfológicas

• Sintomas clínicos
  As manifestações mais comuns são aumento indolor dos gânglios linfáticos, Sintomas B (febre, suores noturnos, perda de peso), Hepatoesplenomegalia e lesões extranodais (por exemplo, pele, trato gastrointestinal).
  Um Hipergamaglobulinemia policlonal ou Anemia hemolítica positiva de Coombs pode ocorrer em cursos do tipo AITL. 
• Morfologia
  Histologicamente, o PTCL-NOS apresenta uma arquitetura variável:
  - Padrão 1 (infiltração paracortical parcial em torno de centros germinais hiperplásicos)
  - Padrão 2 (infiltração paracortical extensa em torno de centros de germinação regressivos)
  - Padrão 3 (arquitetura completamente anulada). Uma infiltração rica em células epitelioides e histiócitos requer um diagnóstico diferencial com doenças granulomatosas ou linfoma de Lennert. 

Diagnóstico diferencial

O Diferenciação de outros linfomas é fundamental:

• Linfoma angioimunoblástico de células T (AITL)
  O PTCL-NOS pode ser semelhante ao AITL. Diferenciação por marcadores imunohistoquímicos (CD10, PD-1, BCL6, CXCL13) e Análises de expressão génica
  Os AITL apresentam normalmente uma forte expressão de marcadores TFH e um rearranjo clonal do gene do recetor de células T
• Linfoma anaplásico de grandes células (ALCL) ALK-negativo
  Caracterizado por expressão forte e uniforme de CD30, imunofenótipo citotóxico (CD8+, granzima B+, TIA-1+) e Rearranjo do gene do recetor de células T
  O t(2;5)(p23;q35)-A translocação com o gene de fusão NPM-ALK é típica do ALCL, mas não do PTCL-NOS
• Alterações reactivas dos gânglios linfáticos
  A linfadenite de Kikuchi (necrose irregular, ausência de clonalidade) ou a inflamação crónica podem simular PTCL-NOS
  Prova de clonalidade (PCR para o rearranjo do gene TCR) é crucial
• Linfomas nodais periféricos de células T com fenótipo T-folicular auxiliar
  Uma entidade recentemente definida (OMS 2017) que costumava pertencer ao PTCL-NOS
  Tem um CD4+/BCL6+/PD-1+-expressão e mutações em TET2, IDH2, DNMT3A sobre.

Métodos de diagnóstico

• Imunohistoquímica (ICH)
  - Os principais marcadores são CD3, CD4, CD5, CD2, CD7 (frequentemente reduzido).
  - Expressão de CD30 é heterogéneo (CD30+ vs. CD30-), sendo que o grupo CD30+ apresenta melhor prognóstico e semelhança com o ALCL
• Análises de expressão génica
  Diferenciação em dois grupos principais:
  - Grupo GATA3 (baixa sobrevivência aos 5 anos: 19 %)
  - Grupo TBX21 (maior sobrevida em 5 anos: 38 %)
• Genética molecular
  - Mutações nos reguladores epigenéticos (TET2, DNMT3A, IDH2, MLL2, KDM6A) em cerca de 25 %
  - t(5;9)(q33;q22) com gene de fusão ITK/SYK (aprox. 10 %)
  - Produtos de fusão VAV1 (11 %)
• Tecnologia de microarray
  Diferenciação de AITL, ALCL e PTCL-NOS com uma exatidão de até 98 %

Terapia

• Terapia primária
  - Quimioterapia à base de antraciclinas CHOP ou semelhante a CHOP é normal.
  - Brentuximab vedotina (anti-CD30) é utilizado em PTCL-NOS CD30+; também foi observada uma resposta em casos CD30-negativos
• Consolidação
  Com boa resposta à terapêutica de indução
  Transplante autólogo de células estaminais (auto-SZT)
• Recorrente/refratário
  Transplante alogénico de células estaminais (allo-SZT), Romidepsina, Belinostato, Pralatrexato
• Terapias direcionadas
  - Substâncias hipometilantes (por exemplo, azacitidina) para mutações TET2
  - Inibidores JAK/STAT para mutações activadoras de STAT3

Previsão

• Sobrevivência global mediana
  10,5 meses para PTL-NOS-CD30-
  19-38 % Taxa de sobrevivência a 5 anos dependendo da assinatura genética (GATA3 vs. TBX21)
• Factores de prognóstico
  Expressão de CD30, Assinatura de genes (GATA3/TBX21), Grupo etário, Estadio da doença, Estado de recorrência
• Pedido de terapia
  Principalmente curativo, mas Nenhum avanço terapêutico durante anos.
  Estudos clínicos são recomendados.

Linfoma angioimunoblástico de células T (AITL)

O Linfoma angioimunoblástico de células T (AITL) é um linfoma periférico de células T raro e agressivo que se caracteriza por células T helper foliculares (TFH) e sobre 1-2 % de todos os linfomas não-Hodgkin é a principal causa. Afecta predominantemente doentes idosos na 6ª a 7ª década de vida e caracteriza-se por sintomas clínicos complexos e frequentemente inespecíficos. 

Caraterísticas clínicas e sinais morfológicos

• Sintomas comuns
  - Sintomas BFebre, suores noturnos, perda de peso, fadiga
  - Linfadenopatia generalizada (pescoço, axila, virilha)
  - Hepatoesplenomegalia
  - Anemia, Trombocitopenia, Linfopenia
  - Hipergamaglobulinemia policlonal e Hipereosinofilia (em 30-40 %)
  - Edema (por exemplo, edema facial, ascite, edema pulmonar)
  - Artralgias, Suscetibilidade à infeção, doenças neurológicas (por exemplo, polineuropatia)
• Manifestações cutâneas (para um máximo de 50 doentes %)
  - Exantema maculopapular (frequentemente os primeiros sintomas)
  - coceira (prurido)
  - Padrão de manchas e nódulos com „sinal da cadeira de convés“ (omissão das pregas cutâneas)
  - Lesões nodulares ou em forma de placa, que são Micose fungóide ser capaz de se lembrar
  - RaroAssociação com dermatose IgA linear 

Diagnóstico diferencial

O AITL é muitas vezes erradamente designado por Doença infecciosa ou relacionada com drogas diagnosticada porque os sintomas se sobrepõem fortemente:

• Síndrome DRESS (Reação medicamentosa com eosinofilia e sintomas sistémicos)
  - Sintomas semelhantes: Febre, exantema, linfadenopatia, eosinofilia, hipergamaglobulinemia
  - Diferenciação através de Historial médico (ingestão de medicamentos), deteção negativa do EBV no soro, Ausência de proliferação clonal de células T
  - AITL: EBV-positivo, alteração clonal do genoma das células T
• Doenças infecciosas
  - Vírus - EBV, VIH, VHC, HHV-6, hantavírus
  - bactérias - Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma, Borrelia
  - Parasitas - Leishmania
  - Diferencial - PCR, serologia, hemoculturas, análise do contexto clínico 
• Outros linfomas
  - Linfomas periféricos de células T, NOS (não classificado de outra forma)
  - Micose fungóide (infiltração cutânea contínua, fenótipo CD4+/CD8-)
  - Linfoma de Hodgkin clássico (células de Reed-Sternberg, CD15+/CD30+)
  - Linfoma de Lennert (infiltrados de células epitelioides, forte padrão histiocitário) 
• Doenças auto-imunes
  - Síndrome de Still, LES, Síndroma de Sjögren
  - Diferencial - auto-anticorpos (ANA, ENA), critérios clínicos

Metodologia de diagnóstico

1. Exame clínico
   - Palpação dos gânglios linfáticos, fígado, baço
   - Avaliação de lesões cutâneas, edema, enantema 
2. Testes laboratoriais
   - Contagem sanguínea - Anemia, trombocitopenia, linfopenia, hipereosinofilia
   - Parâmetros de inflamação - CRP ↑, BSG ↑
   - Testes de função - LDH ↑, beta-2-microglobulina ↑
   - Eletroforese - Hipergamaglobulinemia
   - PCR - ADN do EBV no soro (positivo em 80-90 casos de %)
3. Imagiologia
   - Sonografia/CT/RMLinfonodomegalia (multilocular), hepato-/esplenomegalia, ascite
4. Biópsia
   - Biópsia de gânglios linfáticos (não sangue periférico ou biopsia da medula óssea)
   - Pato-histologia
   - Arquitetura abolida, infiltrado polimórfico de linfócitos, histiócitos, eosinófilos, plasmócitos
   – – Vénulas proliferadas e ramificadas
   – – Infiltrados perivasculares e paracorticais
   – – Imunoblastos B positivos para EBV (não nas células T)
   – – Células do tipo Reed-Sternberg possível
5. Imunohistoquímica
   - Positivo - CD3, CD4, CD5, CD10, PD-1, ICOS, BCL6, CXCL13, CD20 (em células B)
   - Negativo-CD8, CD30 (não em células Hodgkin típicas)
   - CXCL13 e CD10 - Especificidade mais elevada para AITL 
6. Citometria de fluxo
   - sCD3-/CD4+ Células T no sangue periférico: valor preditivo positivo elevado 
7. Biologia molecular
   - Rearranjo clonal do gene do recetor de células T (70-90 %)
   - Mutações: RHOA (G17V), TET2, IDH2, DNMT3A
   - Fusão do gene CTLA4/CD28 em 50 % dos casos 

Terapia

• Primeira linha
  - Quimioterapia à base de antraciclinas
  – – CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona)
  – – R-CHOP (com rituximab)
  – – CHOEP (com etoposido)
  – – Adição de Pegfilgrastim para profilaxia com granulócitos
• Segunda linha - risco elevado / recorrência
  - Transplante de células estaminais (autólogo ou alogénico) após remissão
  - Novos medicamentos em ensaios clínicos
  – – Brentuximab vedotina (direcionado para CD30)
  – – Brentuximab vedotina (direcionado para CD30)
  – – Lenalidomida (imunomodulador)
• Terapia paliativa em caso de resposta insuficiente
  - Glicocorticóides (prednisona 80-100 mg/dia, decrescente)
  - CitostáticosClorambucil, ciclofosfamida
  - ImunomoduladoresCiclosporina

Previsão

A previsão do Linfoma angioimunoblástico de células T (AITL) é global desfavorável, com um Taxa de sobrevivência a 5 anos de cerca de 30-32 % e um tempo médio de sobrevivência de 18-29 meses. 

São utilizadas várias classificações de prognóstico para a estratificação do risco:

• Índice Internacional de Prognóstico (IPI)
  Factores desfavoráveis:
  - Idade > 60 anos
  - Estado de desempenho ECOG ≥ 2
  - LDH elevada
  - Estádio de Ann Arbor ≥ III
  1 infestação extranodal
• Índice de Prognóstico para Linfoma de Células T (PIT)
  Considerado:
  - Idade > 60 anos
  - Estado de desempenho ECOG ≥ 2
  - LDH elevada
  - Infestação da medula óssea
• PIT modificado (mPIT)
  - Substitui a infestação da medula óssea por Índice de proliferação Ki-67 > 75 %

Ao utilizar o Pontuações PIT as taxas de sobrevivência a 5 anos para PTCL (incluindo AITL) são as seguintes

• Baixo risco: 75 %
• Risco baixo-intermédio: 30 %
• Risco elevado-intermédio: 15 %
• Risco elevado: 0 % 

UM Resultado altamente desfavorável é utilizado para Fase IVB, Infiltração da medula óssea (como no estudo de caso com 10 %) e Ausência de remissão após a terapia inicial esperado.

Linfoma folicular de células T (PTFCL)

O Linfoma folicular de células T (FTCL) é a mesma entidade e é também utilizada sob estes sinónimos PTFCL, F-PTCL, nTFHL um tipo muito raro e agressivo de linfoma de células T que pode ser diferenciado de células T helper foliculares (TFH) e consta como uma entidade independente na atual classificação da OMS (2017). Anteriormente atribuído ao grupo PTCL-NOS.

O linfoma folicular de células T é um tumor com fenótipo caraterístico do TFH, que se caracteriza por Diagnóstico diferencial de AITL, linfoma de Hodgkin e linfoma folicular de células B devem ser delimitados.
O diagnóstico requer Avaliação histológica e imunohistoquímica cuidadosa.

A terapia é sintomático e empírico, Previsão desfavorável.

Caraterísticas clínico-morfológicas

• Idade e género
  Os afectados são principalmente Pessoas de idade média a avançada (33-88 anos), com um ligeira preferência por homens
• Apresentação clínica
  Semelhante ao linfoma angioimunoblástico de células T (AITL)
  Os sintomas mais comuns são Linfadenopatia generalizada, esplenomegalia, sintomas B (febre, suores noturnos, perda de peso) e Lesões cutâneas em cerca de um terço dos doentes
  Estes são não é típico do MF (sem pápulas/placas escamosas e firmes)
• Histologia
  Os gânglios linfáticos apresentam uma proliferação nodular/folicular de células linfóides monomórficas de tamanho médio com Infiltração parcial ou total dos folículos linfáticos
  O A zona da bainha está reduzida ou ausente
  Em contraste com as alterações reactivas e os linfomas de células B (por exemplo, linfoma folicular), o Diferenciação difícil sem imunohistoquímica
• Imunofenótipo
  As células neoplásicas expressam Antigénios de células Pan-T (CD2, CD3, CD5), são CD4+, CD8-, mostrar Deficiência de CD7 e um fenótipo caraterístico do TFH com expressão de PD-1, CXCL13, BCL6, CD10 e ICOS
  Imunoblastos CD20-positivos são frequentemente EBV-positivo e pode mesmo Células tipo Hodgkin/Reed-Sternberg forma

Diagnóstico diferencial e metodologia

• Diagnósticos diferenciais mais importantes
  - Linfoma angioimunoblástico de células T (AITL)
  Sintomas clínicos e fenótipo de TFH semelhantes, mas o FTCL não apresenta caraterísticas típicas de AITL, tais como proliferação vascular, células FD e fundo inflamatório
  - Linfoma de Hodgkin (clássico)
  As células CD30+/CD15+ positivas para EBV podem apresentar o fenótipo de células de Hodgkin. A diferenciação através de Imunofenótipo e morfologia celular
  - Linfoma folicular (FL)
  Quadro morfológico semelhante (crescimento folicular), mas a FL é uma Linfoma de células B com CD20+, CD5-, BCL6+ e BCL2+ Células
  O fenótipo CD4+ TFH é crucial para o FTCL
  - Linfoma da zona marginal ou linfoma de Hodgkin com predominância de linfócitos nodulares
  Diferenciação através de Análises de imunofenótipo e de biologia molecular
• Diagnóstico
  - Biópsia de gânglios linfáticos com avaliação histológica e imunohistoquímica distinta por um patologista experiente
  - Imunohistoquímica - Prova de CD4, PD-1, CXCL13, BCL6, CD10, ICOS e Ausência de CD7
  - Biologia molecular - translocação t(5;9)(q33;q22) (gene de fusão ITK-SYK) em cerca de 20 % de casos.
  Mutações em RHOA, TET2, IDH2, DNMT3A também são descritos
  - Análise de clonalidade - Deteção de um genoma clonal do recetor de células T

Terapia

• Nenhuma terapia padrão estabelecida devido ao número reduzido de casos
• Terapia de primeira linha
  CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona)
  ou CHEOP
• Terapia de segunda linha
  Para pacientes adequados Transplante autólogo ou alogénico de células estaminais. 
• Estudos clínicos
  Ensaio de novas terapêuticas (por exemplo. Abordagens imunoterapêuticas, Terapias direcionadas). 

Previsão

• Evolução clínica agressiva com Mau prognóstico. 
• Cerca de 50 % dos doentes morrem nos primeiros 24 meses após o diagnóstico. 
• O A taxa de sobrevivência é significativamente pior do que na maioria dos outros subtipos de PTCL.

Linfoma hepatoesplénico de células T (tipo γδ)

O linfoma hepatoesplénico de células T (HSTCL) é um tipo de T-NHL sistémico, muito raro, clinicamente agressivo (<1% dos linfomas não Hodgkin), que se caracteriza principalmente por Células γδ-T descende de.

Caracteriza-se por uma Envolvimento exclusivo do baço, fígado e medula óssea em que Linfadenopatia ou exsudação leucémica geralmente ausentes.

A doença ocorre predominantemente na Da adolescência à idade adulta jovem (idade média: 38 anos), os homens são afectados com muito mais frequência. Uma percentagem significativa dos casos é imunossupressão crónica associado. 

Caraterísticas clínicas e clínico-morfológicas

Os doentes apresentam normalmente Sintomas B (febre, suores noturnos, perda de peso), hepatoesplenomegalia e pancitopenia, que pode ser uma reminiscência de leucemia aguda.
UM síndrome hematofagocítica também ocorre.

• Laboratório
  - aumento da desidrogenase láctica (71,4 %
  - Disfunção hepática (42,9 %
  - Fibrinogénio reduzido (35,7 %)
• Histologia
  Morfologicamente, o linfoma apresenta uma infiltrado sinusoidal, monomórfico, de células de tamanho médio com citoplasma pálido.
• Imunofenótipo
  O imunofenótipo é caraterístico: CD3+, CD5-, CD8-, CD4-, CD56+, TCR γδ+, Granzima B+, principalmente TCR αβ negativo
• Biologia molecular
  Geneticamente são Isocromossoma 7q e trissomia 8 as aberrações cromossómicas mais comuns
  Mutações em STAT3/STAT5B (via de sinalização JAK-STAT) e SETD2, IN080, ARID1 (modificação da cromatina) são frequentes e possivelmente relevantes do ponto de vista terapêutico 

Diagnóstico diferencial e metodologia

O diagnóstico diferencial inclui

• Leucemia aguda (especialmente com pancitopenia e leucocitose no sangue periférico) 
• Outros linfomas de células T (por exemplo. Leucemia prolinfocítica de células T (T-PLL), Linfoma angioimunoblástico de células T (AITL), Linfomas de células NK-/T (ENKTL))
• Síndrome hemofagocítica (HLH) pode ser desencadeada por causas infecciosas, auto-imunológicas ou malignas
• Outros linfomas extranodais com envolvimento do fígado/baço

Para um diagnóstico fiável obrigatório São necessários os seguintes métodos:

• Citomorfologia (sangue periférico, medula óssea, biopsia do baço)
• Imunofenotipagem (citometria de fluxo) com deteção do fenótipo das células T γδ
• Análise cromossómica e PEIXE para a deteção de 7q e trissomia 8
• Genética molecular (PCR para rearranjos do gene TCR, sequenciação para deteção de mutações em STAT3, SETD2, etc.)

Terapia

Existem não existe uma norma de tratamento uniforme. Atualmente, o Transplante alogénico de células estaminais hematopoiéticas (HSCT) a única abordagem com eficácia clínica comprovada e é utilizada em terapia de primeira linha pacientes com remissão recomendado para consolidação.

Quimioterapias (por ex. CHOP, EPOCH) têm um sucesso limitado e as recidivas são frequentes.  

Previsão

O O prognóstico é mau
- O tempo médio de sobrevivência é inferior a três anos
- a taxa de sobrevivência a 5 anos é inferior a 20 %

O A doença está associada a um elevado risco de recorrência e baixa resposta à terapia ligado. 

PerceberO diagnóstico exige um esclarecimento interdisciplinar por parte de oncologistas, hematologistas e patologistas. A situação atual em termos de dados é limitada, uma vez que a HSTCL é uma doença muito rara.

Linfoma de células T associado a enteropatia (EATL)

O Linfoma de células T associado a enteropatia (EATL) é um linfoma não-Hodgkin agressivo do trato gastrointestinal que se desenvolve a partir de células T citotóxicas intraepiteliais intestinais.

A classificação atual da OMS (2017) utiliza o termo EATL exclusivamente para o EATL tipo 1, que está associada a uma enteropatia sensível ao glúten (doença celíaca).

O Tipo γδ é um subtipo raro, mas clinicamente relevante, que se caracteriza por um fenótipo de células T γδ e requer uma atenção especial no diagnóstico diferencial.

Imagem clínica

• Infestação mais frequenteIntestino delgado (especialmente jejuno), mesentério; localizações mais raras no trato gastrointestinal. 
• Sintomas clínicosDor abdominal (sintoma mais comum), esteatorreia, perda de peso, má absorção, hemorragia gastrointestinal, anemia, sintomas B, obstrução ou perfuração intestinal.

Caraterísticas morfológicas

• EATL tipo 1 (clássico)Associado à doença celíaca; CD56-negativo, CD8+, CD56-negativo; Proliferação clonal de células T com morfologia citotóxica
• EATL tipo 2 (nova nomenclatura: linfoma epiteliotrópico monomórfico de células T intestinais, MEITL): CD56-positivo, Nenhuma associação com a doença celíaca, mais comum em pacientes mais velhos, curso agressivo
• Subtipo de células T γδRaro, caracterizado por Expressão do recetor de células T γδ, CD3+, CD56+, CD4-, CD8-; frequentemente com epiteliotropismo pronunciado e morfologia distinta. A diferenciação de linfoproliferações indolentes de células T (por exemplo, doença linfoproliferativa indolente das células T do trato gastrointestinal) é crucial, uma vez que pode causar uma Doença benigna, de progressão lenta com baixa taxa de proliferação (10-15%) e infiltrado superficial representar.

Diagnóstico diferencial

• Doença celíaca refractária (DCR) tipo IILinfócitos T intra-epiteliais clonais com fenótipo aberrante (por exemplo, CD8-, CD56+, TCRγδ+), elevada taxa de transformação em EATL
• Linfoproliferações indolentes de células T do trato gastrointestinalInfiltrado superficial, não destrutivo, baixa taxa de proliferação, Sem processo tumoral maciço, Citologia de manchas, Lesões persistentes sem progressão
• Enteropatia/gastropatia indolente por células NKCD3+, CD56+, CD4-, CD8-, células atípicas de tamanho médio, nenhum arranjo de genes de células T
• Linfomas extranodais de células NK/TAssociado ao vírus Epstein-Barr (EBV), não celíacos, CD56+, TIA1+, granzima B+, EBV-LMP1+
• Linfomas gastrointestinais de outras origensLinfomas de células B (por exemplo, linfoma difuso de grandes células B), linfoma folicular, linfoma da zona marginal

Metodologia de diagnóstico

• Endoscopia com biopsia do intestino delgado
  Macroscópico: úlceras múltiplas, possibilidade de perfurações
• Histologia
  Prova de Clonalidade das células T (PCR para rearranjos do gene TCR), 
  perfis imunohistoquímicos (CD3, CD4, CD8, CD56, TCRαβ/γδ, CD57, granzima B)
• Biologia molecular
  Prova mutações recorrentes na via de sinalização JAK/STAT (por exemplo, STAT3, JAK1),
  ganhos cromossómicos (9q33-q34).
• Rearranjos de DUSP22
  Raro na EATL, pode ocorrer em linfoproliferações cutâneas CD30+, alargando o diagnóstico diferencial. 

Terapia

• Dieta consistente sem glúten
  Profilaxia, pode impedir o desenvolvimento. 
• Quimioterapia
  Regime CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona), se necessário com Etoposido para pacientes com menos de 60 anos de idade
• Transplante autólogo de células estaminais
  Opção para doentes mais jovens com doença recidivante ou refractária
• Corticosteroides
  Para sintomas refractários de doença celíaca
• Estratégia de observação (Watch & Wait)
  Apenas para linfoproliferações indolentes, não para EATL. 

Previsão

• Curso agressivo, elevada frequência de metástases (fígado, baço, pele)
• Perfuração intestinal como uma complicação típica
• Tempo médio de sobrevivência desde o diagnóstico 10 meses
• Factores de prognóstico
  Idade, estádio, proliferação clonal de células T, mutações na via JAK/STAT, estado CD56, resposta à terapêutica. 

ResumoO diagnóstico diferencial da EATL de células T γδ requer uma combinação estreita de análises clínicas, endoscópicas, histológicas e de biologia molecular.

O Diagnóstico de exclusão de linfoproliferações indolentes é crucial para evitar uma quimioterapia excessiva e prejudicial.

A terapia é agressiva, o prognóstico é mau, o diagnóstico e o tratamento precoces são vitais.

Linfoma anaplásico de grandes células (ALCL)

O Linfoma anaplásico de grandes células (ALCL) é raro e agressivo, Linfoma não-Hodgkin CD30-positivo, que se origina principalmente das células T e se encontra em grandes quantidades no Infância e início da idade adulta ocorre.

Divide-se em dois grupos principais: ALK-positivo (ALK+ ALCL) e ALK-negativo (ALK- ALCL), A expressão de ALK causa diferenças clínicas, patológicas e de prognóstico decisivas. 

Imagem clínica

• ALCL sistémico
  Normalmente transporta Sintomas B (febre, suores noturnos, perda de peso), geralmente em fases avançadas (III/IV)
  Infiltrados extranodais frequentes afectam a pele, o fígado, os pulmões, os tecidos moles, os ossos e a medula óssea (aprox. 15 %)
• ALCL cutâneo primário (cALCL)
  Ocorre principalmente em homens mais velhos, apresenta-se como Tumores cutâneos solitários e ulcerados com Previsão favorável (taxa de sobrevivência a 10 anos >90 %)
  Em contraste com o ALCL sistémico, o cALCL ALK-negativo e EMA-negativo
• ALCL associado a implantes mamários (BIA-ALCL)
  Uma forma rara mas documentada, que pode ser após anos ou décadas após o implante manifestada na cavidade serosa (por exemplo, à volta de implantes mamários)
  Clinicamente como Exsudados serosos com infiltração linfocítica. Principalmente ALK-negativo, CD30-positivo, EMA negativo

Morfologia

• As caraterísticas são „Células Hallmark“, células anaplásicas grandes, com núcleos em forma de ferradura localizados excentricamente e branqueamento eosinofílico paranuclear.
• Variantes morfológicas: comum, linfo-histiocítico, Tipo Hodgkin, célula pequena (frequentemente mal diagnosticada) e Tipos de combinação

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico baseia-se numa combinação de análises morfológicas, imunohistoquímicas e de biologia molecular:

• Imunohistoquímica (IHC)
  - PositivoCD30 (constante), CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO, granzima B, perforina, TIA-1, EMA (apenas para ALK+).
  - Expressão de ALK - Núcleo positivo em ALK+ ALCL; Diferenciação central de ALK- ALCL
• Biologia molecular
  - PEIXE e PCR: Prova da t(2;5)(p23;q35)-translocação (NPM-ALK) em ALK+ ALCL
  - NGSIdentifica rearranjos relevantes para o prognóstico
  – – Rearranjo DUSP22/IRF4 → Melhor prognóstico
  – – Rearranjo de TP63 → pior prognóstico
• Diagnósticos diferenciais
  - Linfoma de HodgkinCD30+ e CD15+; mas CD20+, CD30- para células Reed-Sternberg, ALK-negativo.
  - Linfoma anaplásico de grandes células B (ABC)CD20+ (em comparação com CD30+ para ALCL), CD30-, ALK-negativo
  - Linfomas cutâneos primários CD30-positivos
  – – ALK-negativo, EMA-negativo, Previsão mais favorável
  - Linfoma angioimunoblástico de células T (AITL)
  – – Fenótipo do folículo T auxiliar, Mutações TET2/RHOA/IDH2, Coombs-positivo, Hipergamaglobulinemia policlonal

Terapia

• ALCL sistémico (ALK+)
  - padrão: Terapia CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona)
  - Combinação com brentuximab vedotina (BV): Elevada taxa de resposta (86 %), melhorado Sobrevivência global e livre de doença (Estudo ECHELON-2)
• ALK- ALCL
  - Menos sensível ao CHOP; Combinação BV é uma opção terapêutica central
  Novas abordagens:
  - 5-Azacitidina (desmetilação)
  - Células CAR-T contra CD30
• BIA-ALCL
  - Remoção do implante e da cápsula; tratamento quimioterapêutico de acompanhamento em caso de disseminação (por exemplo, CHOP + BV)

Previsão

• ALK+ ALCL
  Favorável - Taxa de sobrevivência a 5 anos 70-90 %
• ALK- ALCL
  Menos favorável - Taxa de sobrevivência a 5 anos 40-60 %
• cALCL
  Muito bom - Taxa de sobrevivência a 10 anos >90 %
• BIA-ALCL
  Favorável, se for reconhecido e tratado precocemente (remoção de implantes)

O Subclassificação biológica molecular (ALK, DUSP22, TP63) é crucial para o prognóstico e o planeamento da terapêutica.

Micose fungóide

Micose fungóide é o linfoma cutâneo primário de células T mais comum, uma forma de linfoma não-Hodgkin que afecta principalmente a pele.

Caracteriza-se por uma proliferação clonal de linfócitos T atípicos na pele e pertence aos linfomas cutâneos de células T, que representam cerca de 70 % de todos os linfomas cutâneos primários. 

Quadro clínico e caraterísticas clínico-morfológicas

A doença evolui normalmente em três fases:

• Fase do eczema
  Focos (manchas) eritemato-escamosos crónicos, com comichão, bem definidos, que podem persistir durante anos ou décadas
• Fase de infiltração
  Crescimento de placas acastanhadas e elevadas em focos existentes, muitas vezes com áreas preservadas de pele saudável 
• Estadio do tumor
  Formação de tumores hemisféricos, ulcerados, que tendem a tornar-se superinfectados e podem levar a um processo de generalização com envolvimento de gânglios linfáticos e órgãos (fígado, baço, pulmões, SNC). 

Variantes:

• Micose fungóide foliculotrópica (FMF)
  Caracteriza-se por pápulas córneas folicularmente acentuadas, cónicas e pontiagudas, da cor da pele, frequentemente com alopecia (por exemplo, sobrancelhas, linha do cabelo), lesões semelhantes a acne e quistos na face e no pescoço. A epiderme geralmente não é afetada („epiderme lisa superficial“)
• Reticulose pagetoide
  Lesões localizadas e demarcadas com forte proliferação intra-epidérmica de células T neoplásicas, principalmente nas extremidades
• Pele flácida granulomatosa (GSS)
  Forma rara com pele flácida e pendular nas grandes pregas cutâneas, acompanhada por alterações granulomatosas dos tecidos e perda de fibras elásticas. O prognóstico é pior do que no caso da MF clássica.
• Micose fungóide hipopigmentadaVariante poiquilodérmica com bom prognóstico. 

Diagnóstico diferencial e metodologia

O diagnóstico é um desafio, uma vez que o quadro clínico é frequentemente atípico e o tempo médio entre a manifestação inicial e o diagnóstico é de 3-4 anos. O fator decisivo é a provas histopatológicas:

• Caraterísticas histológicas
  Infiltrado linfocitário em forma de faixa na derme superior e Microabscessos de Pautrier na epiderme
• Imunohistologia
  CD3+, CD4+, CD8-, CD45Ro+, CD45Ra- (fenótipo de auxiliar T de memória). O CD30 pode ser positivo em fases avançadas
• Biologia molecular
  Rearranjo clonal do gene do recetor das células T (pode estar ausente nas lesões iniciais)
• Imagiologia
  TC, RMN, PET-CT para exame de estadiamento (especialmente em casos de suspeita de envolvimento extracutâneo)

Diagnósticos diferenciais:

• Síndrome de Sézary
  Eritrodermia (>80 % de superfície corporal), linfadenopatia, células de Sézary no sangue periférico.
• Urticária pigmentosa
  Manchas cinzento-acastanhadas com reação urticariforme (ausente na MF)
• Tinha corporal
  Inchaço marginal, descamação, evidência cultural de fungos
• Outros linfomas cutâneos de células T
  Sem evolução faseada, principalmente formação de nódulos primários
• Linfomas cutâneos primários de células B
  A sequência fásica também está ausente aqui; evidência histológica

Terapia

O tratamento depende da fase da doença:

• Fase inicial (patches/placas)
  Terapia local com PUVA, UVB de banda estreita, glucocorticoide externo ou radioterapia tópica agressiva (especialmente com FMF)
• Fase avançada
  Combinação de PUVA + retinóides (por exemplo, acitretina >10 mg/dia), Interferão-α, irradiação local com raios X (3-5 Gy). 
• Fase IIb e seguintes
  Quimioterapia (CHOP, doxorrubicina, gemcitabina)
  experimental: Transplante alogénico de células estaminais
• Terapia paliativa no estádio do tumor
  Clorambucil ou poliquimioterapia

Previsão

• Fase inicial
  Bom prognóstico, remissão possível, esperança média de vida 7-10 anos após o diagnóstico
• Fase avançada
  Prognóstico significativamente pior; taxa de sobrevivência a 5 anos para FMF no estádio IIA: 87 %, para IIb: 83 %
• GSS*
  Taxa de sobrevivência a 5 anos cerca de 60 %
  *Pele frouxa granulomatosa - uma variante muito rara da micose fungóide (MF), que é classificada como linfoma cutâneo primário de células T
• Transformação em linfoma de grandes células (cerca de 25 % de caixas)
  Piora significativamente o prognóstico

Factores de prognóstico
Estádio no momento do diagnóstico, extensão do envolvimento da pele, envolvimento dos gânglios linfáticos, manifestações extracutâneas.

Uma terapia precoce e agressiva melhora a qualidade de vida e atrasa a progressão da doença.

Síndrome de Sézary

O Síndrome de Sézary (SS) é uma forma agressiva de linfoma cutâneo primário de células T (CTCL) e caracteriza-se pela clássica Tríade de eritrodermia, linfadenopatia generalizada e linfócitos T atípicos circulantes (células de Sézary) no sangue periférico.

É a variante leucémica do linfoma cutâneo de células T e ocorre tipicamente na 5ª década de vida, sendo mais frequente nos homens. A doença progride mais rapidamente do que a micose fungóide e tem um prognóstico desfavorável. 

Imagem clínica

• Manifestações cutâneasIncluir um eritrodermia escamosa e generalizada com prurido intenso (prurido), muitas vezes acompanhado de Alopécia (queda de cabelo), Malformações das unhas (onicodistrofia), hiperqueratose palmoplantar e Ectropiona (deslocação da pálpebra). A pele pode Facies leontina (cara de leão). 
• Sintomas sistémicosAs queixas mais comuns são Cansaço geral, sensação de frio e tremores. Outros sinais são Hepatoesplenomegalia e aumento dos gânglios linfáticos. 

Morfologia

Caraterísticas morfológicas das células de Sézary
Caracterizado por núcleos cerebriformes (convolutos), são normalmente CD4-positivo, CD7- e CD26-negativo.

As células em circulação são detectadas no sangue, pelo que é efectuada uma Número de ≥1000 células de Sézary/mm³ é considerado diagnóstico. 

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial da síndrome de Sézary é crucial, uma vez que pode ser confundida clínica e histologicamente com outras doenças.
Diagnósticos diferenciais importantes:

• Micose fungóide (forma mais comum de CTCL)
  A diferenciação baseia-se principalmente nos Envolvimento do sangue (para SS, não para as fases iniciais de MF)
• Dermatoses inflamatórias
  - Dermatite atópica (neurodermatite),
  - Psoríase
  - Pitiríase rubra pilar
• Outros linfomas cutâneos
  Outros subtipos primários de CTCL, tais como MF foliculotrópica, reticulose pagetóide. 
• Efeitos secundários dos medicamentos e Doenças sistémicas com manifestações eritrodérmicas

Metodologia de diagnóstico

• Exame clínico centrando-se nas alterações cutâneas, nos gânglios linfáticos e na contagem sanguínea.
• Histopatologia da biopsia cutânea
  apresenta frequentemente um quadro inespecífico de „pseudo-dermatite“ na fase inicial; na fase avançada núcleos cerebriformes e Infiltrados em forma de banda visível
• Citometria de fluxo do sangue periférico
  Prova de Células T CD4+/CD8- com negatividade para CD7 e CD26 e Rácio CD4/CD8 ≥10
• Análises biológicas moleculares
  Prova de clonalidade (PCR do gene do recetor de células T) no sangue e na pele, como Expansão clonal de células T uma caraterística central é
• Procedimentos de imagiologia
  Sonografia, TAC, PET-CT para estadiamento e deteção de envolvimento extracutâneo. 

Terapia

A terapia é Dependente do estádio e maioritariamente paliativo, com o objetivo de controlar os sintomas e atrasar a progressão. 

• Primeira linha
  - Terapia PUVA (Psoraleno + UV-A)
  - Fotoferese extracorporal (ECP) Particularmente eficaz para SS
  - Esteróides tópicos ou retinóides (por exemplo, Bexarotene)
  - Terapia combinada - PCE com metotrexato em dose baixa, Interferão-alfa ou Bexaroteno 
• Segunda linha (avançado / resistente à terapêutica)
  - Quimioterapia com doxorrubicina lipossómica, Gemcitabina, Alemtuzumab
  - Anticorpos monoclonais - Mogamulizumab (anti-CCR4) autorizado na UE desde 2018
• Opções de terapia radical
  - Transplante alogénico de células estaminais em doentes mais jovens com uma evolução resistente à terapêutica
  - Terapia de feixe de electrões em toda a pele com progressão local

Previsão

O prognóstico da síndrome de Sézary é desfavorável:

• Sobrevivência média de cerca de 5 anos
• O tempo de sobrevivência é determinado por Sintomas iniciais, envolvimento sanguíneo e progressão da doença influenciado
• O A taxa de sobrevivência a 5 anos é de cerca de 50 % 
• Um Pior prognóstico em comparação com a micose fungóide, especialmente em fases avançadas e com uma contagem elevada de células de Sézary no sangue

O diagnóstico da síndrome de Sézary requer um abordagem multimodal com clínica, histologia, citometria de fluxo e análise de clonalidade biológica molecular.

A terapia é complexa e dependente do estádio, com novas abordagens, como o mogamulizumab e o transplante de células estaminais, a expandir as opções de tratamento.

Apesar dos progressos, o prognóstico continua a ser limitado.

Linfoma cutâneo primário anaplásico de grandes células CD30-positivo (cALCL)

O linfoma primário cutâneo anaplásico de grandes células CD30-positivo (cALCL) é uma forma rara mas clinicamente benigna de linfoma cutâneo que difere significativamente do ALCL sistémico.

Ocorre Predominantemente em homens com mais de 60 anos e caracteriza-se por Nódulos ou placas de crescimento rápido, frequentemente solitários ou agrupados caracterizados, que frequentemente ulcerar pode.

Em alguns casos, um regressão espontânea possível. A previsão é muito bom, com um Taxa de sobrevivência de 10 anos superior a 90 %. 

Quadro clínico e morfológico

• Clínica
  Nódulos ou placas vermelhas, vermelho-acastanhadas ou vermelho-azuladas, lisas, frequentemente na cabeça, no pescoço ou no corpo. 
• Histológico
  Infiltrados difusos na derme e no subcutâneo superior, a epiderme permanece normalmente livre
  As células tumorais apresentam caraterísticas anaplásicas:
  núcleo em forma de ferradura, disposto de forma excêntrica, zona perinuclear eosinofílica no citoplasma
• Imunofenótipo
  - CD30-positivo (constante)
  - ALK-negativo
  - EMA-negativo
  - CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO positivo (fenótipo de células T)
  - Sem expressão da proteína ALK, que diferencia o ALCL sistémico

Diagnóstico diferencial e metodologia

O diagnóstico diferencial é crucial, uma vez que podem existir sobreposições clínicas e histológicas.

Diagnósticos diferenciais importantes:

• Linfoma anaplásico sistémico de grandes células (sALCL)
  A diferenciação é feita por Ausência de manifestações extracutâneas (medula óssea, gânglios linfáticos, órgãos) para cALCL
  Estado da ALK é decisivo: sALCL é frequentemente ALK-positivo, cALCL ALK-negativo
• Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL)
  Lesões clinicamente semelhantes. Diferenciação por fenótipo de células B negativas (CD20-, CD79a-, CD10-), CD30 positivo no cALCL
  Deteção molecular de um rearranjo clonal da cadeia pesada de imunoglobulina Ajuda no DLBCL
• Pseudolinfomas reactivos de células B (B-PSL)
  Infiltrados histologicamente semelhantes, mas não clonais, CD30-negativo, sem anaplasia
• Micose fungóide (MF)
  Pode estar associado a células CD30-positivas.
  Diferenciação através de Fenótipo das células T (CD4+, CD5-, CD7-)
  sem expressão de CD30 com MF clássico
• Linfoma cutâneo com pseudolinfomas CD30-positivos (LPE)
  Imagens semelhantes do ponto de vista clínico e histológico.
  O diagnóstico requer Combinação de quadro clínico, morfologia histológica e imunofenotipagem. 

Terapia

• Primário
  Irradiação (única ou localizada) ou Excisão para lesões solitárias
• Alternativa
  Rituximab (anticorpos monoclonais anti-CD20), Interferão-alfa (dose baixa)
• Poliquimioterapia (por exemplo, esquema CHOP) Apenas necessário para lesões múltiplas ou recorrentes, raramente necessário
• Nenhum Quimioterapia sistémica para envolvimento cutâneo isolado

Previsão

• Muito bom - Taxa de sobrevivência a 10 anos > 90 %
• As metástases extracutâneas são extremamente raras
• Recorrências podem ocorrer, mas são geralmente localizadas e facilmente tratáveis
• Transformação em formas altamente malignas é muito raro

O diagnóstico requer um abordagem multimodal: Avaliação clínica, exame histológico, imunohistoquímica (especialmente CD30, ALK, CD20, CD3, CD45RO) e, se necessário Análises biológicas moleculares (por exemplo, rearranjo clonal de imunoglobulinas).

A diferenciação do ALCL sistémico é crucial para a terapia e o prognóstico.

Linfoma cutâneo da zona marginal

O Linfoma cutâneo primário da zona marginal (PCMZL) é um linfoma de células B pouco maligno que ocorre principalmente na pele e se caracteriza por uma evolução benigna e de crescimento lento.

Representa um equivalente cutâneo dos linfomas MALT (tecido linfoide associado à mucosa), pelo que é ocasionalmente designado por Linfoma SALT (tecido linfoide associado à pele). 

Quadro clínico e caraterísticas clínico-morfológicas

• Apresentação
  Tipicamente como pápulas, placas ou infiltrados nodulares múltiplos, isolados ou agrupados para o Extremidades, tronco ou pescoço
• Aspeto clínico
  Alterações cutâneas vermelho-acastanhadas, bem definidas, frequentemente ligeiramente escamosas ou endurecidas, com progressão lenta em termos de tamanho
• Caraterísticas histológicas
  Infiltrados nodulares a difusos de linfócitos de tamanho pequeno a médio, que se localizam principalmente na derme.
  As células tumorais são bcl-2-positivo, não apresentam epidermotropismo e exibem caraterísticas Estruturas do tipo zona marginal sobre.
  O imunohistograma mostra CD20+, CD79a+, CD5-, CD10-, CD23- e imunoglobulinas de membrana expresso

Diagnóstico diferencial e metodologia

O diagnóstico diferencial é difícil devido à semelhança morfológica com processos reactivos e outros linfomas cutâneos.

Os diagnósticos diferenciais importantes incluem

• Pseudolinfomas reactivos de células B (B-PSL)
  Frequentemente difícil de distinguir clínica e histologicamente
  O fator decisivo é a Correlação clínico-patológica e o Prova de clonalidade (por exemplo, por PCR para rearranjos clonais da cadeia pesada da imunoglobulina)
• Linfoma folicular (PCFCL)
  Podem ser morfologicamente semelhantes
  Diferenciação por imunohistoquímica (por exemplo, expressão de BCL6, CD10)
• Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL)
  Apresenta um padrão de crescimento mais agressivo, células maiores, índice de proliferação mais elevado (Ki-67) e é CD20+, mas frequentemente BCL2-positivo e MYC-positivo (linfoma de dupla lesão)
• Centros de germinação reactivos nas doenças inflamatórias
  Através de Imunohistoquímica (por exemplo, CD10, BCL6, MUM1) e Análise de clonalidade para delimitar

Diagnóstico

• Biópsia atraumática de amostras de grandes áreas (pelo menos 4-6 mm) para uma avaliação histológica e imunohistoquímica suficiente
• Imunohistoquímica
  CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23, BCL6, MUM1, bcl-2, CD21 (para a rede FDC)
• Deteção biológica molecular da clonalidade
  PCR ou Southern blot para genes de imunoglobulinas
• Encenação
  Procedimentos de imagiologia (TC, PET-CT) para excluir o envolvimento extracutâneo, uma vez que o PCMZL é principalmente cutâneo

Terapia

• Lesões assintomáticas e limitadas
  „Estratégia de “vigiar e esperar (observação, sem terapia imediata)
• Terapia local
  Excisão lesões individuais ou radioterapia local (por exemplo, 20-30 Gy).
• Infestação multifocal
  Terapia local em combinação com opções sistémicas, tais como Rituximab (anticorpo CD20), Imunomoduladores (por exemplo, interferão-α) ou Quimioterapia oral (por exemplo, clorambucil)
• Raro Necessário - Em caso de progressão ou propagação Quimioterapia sistémica (por exemplo, R-CHOP)

Previsão

• Muito bom - Taxas de sobrevivência a cinco anos superiores a 90 %
• A doença progride lentamente progressivo, com recidivas raras e localizadas
• As metástases nos gânglios linfáticos ou nos órgãos internos são raras
• Segundo linfoma (por exemplo, linfoma de Hodgkin) pode ocorrer em até 1/3 dos casos e influenciam indiretamente o prognóstico

O diagnóstico requer um Correlação clínico-patológica exacta e não pode basear-se apenas em resultados de biologia molecular.

A atual diretriz S2k (2021) salienta o papel central da apresentação clínica na classificação dos linfomas cutâneos.

Linfoma cutâneo com tatuagem granular do dedo médio

O Linfoma cutâneo é um grupo heterogéneo de doenças malignas que se manifestam principalmente na pele e têm origem nos linfócitos T ou B.

A apresentação clínica pode variar muito e é frequentemente inespecífica, o que dificulta o diagnóstico.

Um tatuagem granulada do dedo médio pode indicar uma alteração cutânea local no contexto do linfoma cutâneo, especialmente se estiver associada a uma placa ou nódulo de crescimento lento, avermelhado a acastanhado.

Esta alteração pode desenvolver-se ao longo de meses ou anos e é normalmente Não é doloroso, mas muitas vezes dá comichão. 

Quadro clínico e caraterísticas clínico-morfológicas

• Micose fungóide (MF)
  a forma mais comum de linfoma cutâneo de células T (cerca de 75-80 %), progride tipicamente em três fases:
  - Fase de remendo
  Máculas planas, bem definidas, eritematosas, ligeiramente escamosas (semelhantes ao eczema), geralmente no tronco, nos lados flexores das extremidades ou em partes do corpo sem exposição solar
  - Fase de placa
  Placas elevadas, avermelhadas-livres a acastanhadas, com escamas, crostas e liquenificação; persistem frequentemente durante 2-5 anos
  - Estadio do tumor
  Tumores hemisféricos ou lobulados, possivelmente com ulceração e superinfeção; ocorre em 10-20 %
• Síndrome de Sézary (SS)
  Contraparte leucémica da MF com eritrodermia generalizada, prurido intenso, aumento dos gânglios linfáticos, distrofias das unhas e deteção de células linfóides atípicas (células de Sézary) no sangue
• Papulose linfomatosa (LyP)
  Caracterizada por pápulas e nódulos agrupados, espontaneamente regressivos, que desaparecem no espaço de semanas
  Histologicamente, vários tipos apresentam uma sobreposição com o CTCL agressivo, razão pela qual a correlação clínico-patológica é crucial
• Linfoma cutâneo primário anaplásico de grandes células (cALCL)
  Nódulos únicos, eritematosos a acastanhados, possivelmente com ulceração
  CD30-positivo, mas maioritariamente ALK-negativo
  Regressão espontânea possível (aprox. 20 %)
• Linfoma cutâneo primário de células T acrais CD8-positivo (CD8+ ATCL)
  Nódulos solitários ou bilaterais em áreas acrais (por exemplo, rosto, orelhas, pés)
  Infiltrados histologicamente densos de linfócitos atípicos de tamanho pequeno a médio sem epidermotropia
  Excelente previsão. 

Diagnóstico diferencial e diagnóstico

O diagnóstico diferencial é crucial, uma vez que os linfomas cutâneos podem ser frequentemente confundidos com doenças inflamatórias ou benignas da pele:

• Doenças inflamatórias da pele
  Psoríase, eczema atópico, dermatite de contacto, líquen plano
• Linfoproliferações benignas
  Pseudolinfomas, papulose linfomatosa (LyP)
• Outras doenças malignas
  Melanoma, carcinoma cutâneo de células de Merkel, linfoma cutâneo difuso de grandes células B (evolução agressiva)
• Doenças infecciosas
  Tuberculose, lepra, infecções fúngicas

Metodologia de diagnóstico

• História médica e exame clínico
  Evolução a longo prazo, localização, sintomas (comichão, dor)
• Biópsia da pele com análise histológica e imunohistoquímica
  Deteção de células tumorais (CD3, CD4, CD8, CD30, genes TCR), epidermotropismo, clonalidade
• Análise de clonalidade (PCR para os genes TCR-gama ou IgH)
  Confirmação da proliferação neoplásica
• Procedimentos de imagiologia
  TAC, PET-CT, RMN para exames de estadiamento (gânglios linfáticos, órgãos)
• Análises ao sangue
  Deteção de células de Sézary no sangue (para SS), LDH, SpSp sérica

Terapia

A terapia é dependente da fase e da entidade:

• Fases iniciais (mancha/placa)
  Terapia tópica (glucocorticóides classe III-IV), Fototerapia (UVB, PUVA), radioterapia local
• Estadios avançados (estádio do tumor, SS)
  Terapêuticas sistémicas (retinóides, interferão-α, citostáticos), Terapias direcionadas como o mogamulizumab (CCR4), o brentuximab vedotin (CD30), os inibidores da histona desacetilase
• Formas agressivas (por exemplo, linfoma cutâneo de células T γ/δ)
  Poliquimioterapia, transplante de células estaminais hematopoiéticas
• Linfoma de células T acral CD8+
  A excisão cirúrgica ou a radioterapia são suficientes; Não é necessária terapia sistémica

Previsão

• Micose fungóide
  Taxa de sobrevivência de 5 anos 20-60 %; é possível a disseminação extracutânea
• Síndrome de Sézary
  Mau prognóstico, tempo médio de sobrevivência inferior a 3 anos
• Papulose linfomatosa
  Excelente previsão, taxa de sobrevivência a 5 e 10 anos próxima de 100 %
• Linfoma de células T acral CD8+
  Excelente previsão, nenhuma morte conhecida devido à doença
• Linfoma cutâneo primário anaplásico de grandes célulasSíndroma: Prognóstico favorável, possibilidade de regressão espontânea

O Correlação clínico-patológica é crucial para um diagnóstico e um planeamento de tratamento corretos.

No caso de lesões eczematosas que são refractárias à terapia, o linfoma cutâneo deve ser considerado numa fase inicial.

Linfoma/leucemia linfoblástica B (B-ALL)

O Linfoma/leucemia linfoblástica B (B-ALL) é uma neoplasia aguda e agressiva das células precursoras das células B que pode manifestar-se clinicamente como leucemia ou linfoma.

O diagnóstico diferencial inclui outras neoplasias linfáticas, em particular a linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), que Linfoma de Burkitt e Leucemia aguda de células T (T-ALL).

Um diagnóstico diferenciado é crucial, uma vez que o tratamento e o prognóstico dependem fortemente da categorização exacta. 

Quadro clínico e caraterísticas clínico-morfológicas

• Sintomas
  Insuficiência da medula óssea com anemia (fadiga, dispneia), neutropenia (infecções), trombocitopenia (hemorragias), sintomas B (febre, suores noturnos, perda de peso). São possíveis manifestações extramedulares, como linfonodomegalia, hepato- e esplenomegalia, massas mediastínicas (especialmente em T-ALL) ou envolvimento do SNC (5-8% aquando do diagnóstico)
• Citomorfologia
  Linfoblastos com um núcleo grande, cromatina finamente distribuída, vários nucléolos e pouco citoplasma. As células apresentam uma elevada atividade de proliferação (índice Ki67 elevado)
• Imunofenótipo
  Positivo para CD19, CD20, CD22, CD79a, TdT (desoxinucleotidil transferase terminal), CD34 (frequente), HLA-DR
  Negativo para marcadores mieloides (CD13, CD33) e marcadores de células T (CD2, CD3, CD5)
• Marcadores genéticos
  Translocações típicas, tais como t(9;22) (BCR-ABL1), t(12;21) (ETV6-RUNX1), t(1;19) (E2A-PBX1), IGH::IL3, TCF3::PBX1, assim como BCR::ABL1-like Variantes com ativação das vias de sinalização JAK/STAT ou ABL quinase.
  Deleções de IKZF1 são comuns e estão associadas a um prognóstico desfavorável.

Diagnóstico diferencial

• Diagnóstico diferencial
  • DLBCL (linfoma difuso de grandes células B)O tamanho e a morfologia das células são semelhantes, mas TdT-negativo, CD10 positivo (para o tipo GCB), BCL2 positivo, BCL6 positivo, MYC negativo. Sem leucemia ou insuficiência da medula óssea
  • Linfoma de BurkittMorfologia semelhante (blastos), Translocação MYC (t(8;14)), índice Ki67 elevado (>95%), CD10 positivo, BCL2 negativo. Principalmente extranodal (abdómen, SNC)
  • T-ALLCD3+, CD7+, TdT+, marcadores de células B em falta, frequentemente linfonodomegalia mediastínica
  • Linfomas linfoblásticos (B-LBL)Clinicamente semelhante ao LLA-B, mas sem alterações significativas da contagem sanguínea, envolvimento linfático primário

Métodos de diagnóstico

• Citomorfologia (sangue periférico, medula óssea, biopsia de gânglios linfáticos).
• Imunofenotipagem (citometria de fluxo, imunohistoquímica).
• Citogenética (cariotipagem).
• PEIXE (para translocações: t(9;22), t(12;21), t(1;19), IGH::IL3, CRLF2).
• Genética molecular (NGS) para a identificação de mutações (por exemplo.  IKZF1, PAX5, EBF1, JAK/STAT, Via de sinalização RAS).
• Exame do líquido cefalorraquidiano para suspeita do SNC.

Terapia

• Terapia de primeira linha
  Regimes de quimioterapia intensiva, por exemplo. Blinatumomab (anticorpos BiTE) ou Inotuzumab ozogamicina (conjugado anticorpo-fármaco) em combinação com quimioterapia
  Para adultos: Hiper-CVAD (ciclofosfamida, vincristina, doxorrubicina, dexametasona) ou Blinatumomab
• Transplante alogénico de células estaminais
  Em doentes com uma genética desfavorável (por exemplo. BCR::ABL1, Deleção de IKZF1, contagem baixa de glóbulos brancos), risco elevado ou recorrência
• Profilaxia do SNC
  Metotrexato (intratecal), terapia com corticosteróides, frequentemente combinada com quimioterapia sistémica

Previsão

• Favorável
  T-ALL com t(12;21), BCR::ABL1-negativo, Doentes idosos com baixo risco
• Desfavorável
  BCR::ABL1-positivo, BCR::ABL1-like Variantes, Deleção de IKZF1, contagem baixa de glóbulos brancos, Pacientes idosos, Envolvimento do SNC
  A taxa de sobrevivência de 5 anos é de cerca de 60-70% nas crianças, significativamente inferior nos adultos (aprox.  40-50%), especialmente com perfis genéticos desfavoráveis

Diagnósticos modernos utilizando NGS e FISH permite uma classificação exacta dos riscos e abordagens terapêuticas personalizadas.

Linfoma/leucemia linfoblástica T (T-ALL)

O Leucemia linfoblástica aguda de células T (T-ALL) e linfoma linfoblástico de células T (T-LBL) são doenças malignas das células precursoras linfáticas caracterizadas pela proliferação descontrolada de linfócitos T imaturos (linfoblastos).

A doença pode ocorrer principalmente na medula óssea (leucemia) ou nos gânglios linfáticos e órgãos extranodais (linfoma), sendo a distinção feita com base na proporção de blastos na medula óssea (geralmente >20-25%).

A LLA-T ocorre menos frequentemente em crianças e adolescentes do que a LLA-B (cerca de 15 % de todos os casos de LLA), mas é mais comum em adultos (cerca de 25 %).
A doença tem dois picos de incidência: na infância (menos de 5 anos de idade) e na idade adulta (mais de 50 anos de idade).

Clinicamente, o T-ALL manifesta-se tipicamente com sintomas de insuficiência da medula óssea (anemia, trombocitopenia, neutropenia), febre, perda de peso, suores noturnos e dores ósseas.

As caraterísticas são Hepatoesplenomegalia, Linfadenopatia e em cerca de 5-8 % dos doentes uma Envolvimento do SNC.

No caso de LLA-T do tipo de células T massas mediastinais no tórax que se tornam clinicamente relevantes como sintomas de pressão (por exemplo, falta de ar, tosse) ou como indicação para radioterapia.

Caraterísticas clínico-morfológicas

• Citomorfologia
  Os linfoblastos apresentam um elevado número de células, núcleos celulares grandes com cromatina fina e 1-3 nucléolos. A quantidade de citoplasma é pequena
• Imunofenotipagem (fundamental para o diagnóstico)
  Os blastos expressam antigénios de superfície específicos das células T, tais como CD2, CD3, CD5, CD7 (maioritariamente muito positivos), CD1a (para os subtipos tímicos), TdT (desoxinucleotidil transferase terminal) e CD4/CD8 (consoante o estádio de diferenciação: imaturo precoce, tímico ou maduro T-ALL)
  CD7 é positivo em mais de 90 casos de %. A fenotipagem CD4+/CD8- é típica de LLA-T imatura precoce
• Citogenética e marcadores genéticos moleculares
  As aberrações genéticas mais comuns incluem t(14;14)(q11;q32), inv(14)(q11q32), t(X;14)(q11;q32) e del(11q)
  Outros marcadores de risco são Mutações ATM (em 60 %), Mutações TP53 (para 20-30 %) e Deleções de IKZF1
  O Sequenciação de nova geração (NGS)-A análise está a ser cada vez mais utilizada para identificar alterações genéticas complexas e para a avaliação de riscos

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial inclui outras doenças linfoproliferativas:

• LLA de células B/LBL
  Diferenciação por antigénios de células T em falta (CD3, CD7, CD2), marcadores de células B positivos (CD19, CD20, CD79a)
• Leucemia prolinfocítica de células T (T-PLL)
  Diferenciação por progressão mais lenta, morfologia celular típica (núcleos grandes e cerebriformes), fenótipo CD4+/CD8- com CD26+, CD52+, TCL1A+, assim como Cariótipo complexo e inv(14)
• Leucemia linfocítica crónica (LLC)
  Nas LLA-T (raras), estão ausentes os marcadores típicos das LLA (CD5+, CD23+, CD79b-)
• Síndrome de Sézary
  Uma forma de linfoma cutâneo de células T com eritrodermia, prurido, alopécia e fenótipo CD4+/CD8- com CD7-, CD26-
• Leucemia/linfoma de células T do adulto (ATLL)
  Causado por HTLV-I, ocorre em zonas endémicas (Japão, Caraíbas)
  espectáculos CD25++, CD4+/CD8-, CD7-, Mutações TP53 e HTLV-I-DNA no sangue
• Linfoma linfoblástico T (T-LBL)
  Diferenciação de LLA-T por envolvimento extramedular primário (por exemplo, mediastino), sem ou com baixo envolvimento da medula óssea (<20 blastos %)

Diagnóstico

• Esfregaço de sangue e biopsia da medula óssea
  Deteção de linfoblastos (>20 % na medula óssea para a LLA)
• Imunofenotipagem (citometria de fluxo)
  Obrigatório para a identificação do fenótipo das células T
• Análise cromossómica (cariótipo)
  Identificação de translocações como a t(14;14), inv(14)
• FISH (hibridação in situ por fluorescência)
  Deteção rápida de aberrações crípticas (por exemplo. t(14;14))
• Genética molecular (PCR, NGS)
  Deteção de transcrições de fusão (por exemplo. TAL1, LYL1, HOXA-genes), mutações (TP53, ATM, IKZF1).

Terapia

• Terapia de indução
  Quimioterapia intensiva com esteróides (por exemplo, dexametasona), vincristina, ciclofosfamida, daunorubicina e metotrexato (por exemplo. Protocolo UKALL2003)
• Consolidação e preservação
  Fase de terapia intensiva com profilaxia do sistema nervoso central (por exemplo, metotrexato intratecal)
• Transplante alogénico de células estaminais (SCT)
  Indicado para o risco elevado (por exemplo. Mutação TP53, Rearranjo KMT2A, Sem remissão após a indução)
• Terapia dirigida
  Para certos subtipos (por exemplo. Mutações activadoras de JAK-STAT) são Inibidores da JAK (por exemplo, ruxolitinib) estão a ser investigados
  Blinatumomab (anticorpo BiTE) é utilizado em casos individuais

Previsão

Factores de prognóstico desfavoráveis:
Idade >50 anos, Contagem elevada de leucócitos, Infiltração da medula óssea, Envolvimento do SNC, Mutação TP53, Mutação ATM, Rearranjo KMT2A, T-ALL com fenótipo maduro

Nas crianças, a taxa de cura é de 85 %

O prognóstico é pior para os adultos: 50-60 % alcançar uma remissão a longo prazo

Linfomas de células NK

Linfoma extranodal de células NK

O Linfoma extranodal de células NK/T de tipo nasal (ENKTL-NT) é um também associado ao EBV, uma forma rara e agressiva de linfoma não-Hodgkin, que se caracteriza predominantemente por células assassinas naturais (células NK) ou células T e está intimamente ligada à Infeção pelo vírus Epstein-Barr (EBV) associado a Positividade de CD56, deteção de EBV e crescimento angiocêntrico é caracterizado.

Ocorre predominantemente na Ásia, América Central e do Sul e afecta principalmente adultos, embora os homens sejam mais frequentemente afectados.

 A terapia é combinado (radioterapia + quimioterapia), o prognóstico permanece relativamente pobre, No entanto, a situação está a melhorar com as novas imunoterapias. 

Quadro clínico e caraterísticas morfológicas

• Clínica
  Os sintomas típicos começam com congestão nasal crónica, hemorragias nasais e lesões ulceradas e dolorosas na cavidade nasal
  As fases avançadas mostram destruição centrofacial, destruição da base do crânio, necrose das narinas e do septo, e sintomas B como febre, suores noturnos e perda de peso
• Morfológico
  Histologicamente, o linfoma caracteriza-se por Crescimento angiocêntrico e angiodestrutivo com necrose de coagulação extensa
  As células tumorais são de tamanho médio a grande, com núcleos irregulares e cromatina granular. Estão frequentemente rodeadas por um denso infiltrado de células reactivas (linfócitos, macrófagos, granulócitos eosinofílicos)
• Imunofenótipo
  CD56 positivo (idêntico ao N-CAM), CD4 positivo, CD8 negativo, CD20 negativo, CD30 em cerca de 20% positivos.
  O Deteção do ARN do EBV por meio de Hibridação in situ EBER é inovador

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial inclui

• Granuloma gangraenescens nasi (designação mais antiga)
  Doença inflamatória que pode ter um aspeto clínico e histológico semelhante, mas que não é maligna
• Doenças infecciosas ou granulomatosas (por exemplo, tuberculose, leishmaniose, sarcoidose) - a diferenciar através de exames clínicos, microbiológicos e histológicos
• Outros linfomas de células T, em particular linfomas cutâneos de células T, linfoma angioimunoblástico de células T ou Linfomas de células T associados a enteropatias, a diferenciar por imunofenotipagem e análise molecular (por exemplo, genes de receptores de células T)
• Neoplasia associada ao EBV na infeção pelo VIH, consideração especial para pacientes imunocomprometidos

O diagnóstico diferencial requer uma clarificação histológica e biológica molecular cuidadosa

Metodologia de diagnóstico

• Biópsia do tecido afetado (por exemplo, parede nasal, pele, trato gastrointestinal), base central de diagnóstico
• Imunohistoquímica
  Deteção de CD56, CD4, CD3, CD30, CD20 (negativo), bem como de EBV (hibridação EBER)
• Métodos de biologia molecular
  Deteção de genes clonais de receptores de células T (para a linhagem de células T), FISH para a deteção de alterações genéticas
• Imagiologia
  TC ou RMN para avaliar a extensão (por exemplo, infestação da base do crânio, lesões extranodais)

Terapia

• Doença localizada
  Radioterapia como tratamento padrão. 
• Doença sistémica ou taxa de recorrência elevada
  Terapia combinada de Quimioterapia (por exemplo, regimes contendo asparaginase, como SMILE ou DA-EPOCH-R) e Irradiação
• Novas abordagens
  Para casos avançados estratégias imunoterapêuticas (por exemplo, inibidores PD-1) e Terapias celulares (por exemplo, células CAR-T) estão a ser avaliadas em ensaios clínicos

Previsão

• A previsão é desfavorável, especialmente em fases avançadas
• Tempo médio de sobrevivência é sobre 15-36 meses, dependendo do estádio e da resposta à terapêutica. 
• Positividade CD30 correlaciona-se com um melhor prognóstico (tempo médio de sobrevivência >35 meses vs. aprox. 9,6 meses para os casos CD30-negativos)
• Quantidade de ADN do EBV no soro pode servir como um marcador de prognóstico, valores elevados estão associados a um pior prognóstico

Leucemia agressiva de células NK (ANKL)

A leucemia agressiva das células NK (ANKL) é uma doença rara, altamente maligna, causada pela proliferação de células assassinas naturais (células NK) e tem uma evolução clínica rápida e agressiva. Está fortemente associada à Vírus Epstein-Barr (EBV) embora também sejam conhecidos casos EBV-negativos.

A doença é mais comum na Ásia, nomeadamente no Japão e no Sudeste Asiático, do que na Europa ou na América do Norte.

Quadro clínico e morfológico

• Imagem clínica
  - Progressão rápida e agressiva com Sintomas B (febre, suores noturnos, perda de peso)
  - Frequente Hepatoesplenomegalia e Linfadenopatia
  - Pancitopenia no hemograma (anemia, neutropenia, trombocitopenia)
  - Para alguns doentes
  Hipersensibilidade a picadas de insectos com inchaço e necrose pronunciados
  - Complicações frequentes
  Coagulação intravascular disseminada (CID), Síndrome hemofagocítica (HPS), falência múltipla de órgãos
  
• Caraterísticas morfológicas (biopsia da medula óssea)
  - Infiltração intersticial ou sinusoidal devido a Células neoplásicas de tamanho médio
  - Tipos de núcleo distintos, nucléolos proeminentes, necrose focal e células apoptóticas
  - Contagem diferencial de sangue - Células leucémicas atípicas com grânulos azurófilos e alterações atípicas essenciais

Diagnóstico diferencial e metodologia

O diagnóstico de ANKL requer uma combinação de exames clínicos, morfológicos, imuno-histoquímicos e de biologia molecular, de modo a diferenciá-lo de outras neoplasias malignas linfáticas:

Diagnósticos diferenciais

• Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL)
  - Em contraste com os ANKL, os DLBCL são tipicamente CD20-positivo, CD56-negativo e EBV-negativo
  - Em contraste com os ANKL, os DLBCL mostram uma Previsão mais favorável para terapia com R-CHOP
• Linfomas nasais de células NK/T (ENKTL)
  - À semelhança dos ANKL, os ENKTL estão associados ao EBV e mostram CD56-positivo, CD2-positivo, CD3-negativo
  - Diferenciação: os ENKTL afectam sobretudo Nariz e seios paranasais, enquanto a ANKL é sistémica
  - Hibridação in situ EBER é positivo para ambos, mas no ANKL a maioria dos sistémico verificável
• Linfomas periféricos de células T, NOS (PTCL, NOS)
  - PTCL, NOS são maioritariamente CD56-negativo, CD2-positivo, Rearranjo clonal dos genes dos receptores das células T
  - Exposições ANKL ausência de genes clonais de receptores de células T, que se refere a Linhagem de células NK indica
• Síndrome hemofagocítica (HPS)
  - ANKL pode ser utilizado como doença causal ocorrer para HPS
  - Diferenciação
  O HPS é um Síndroma, não é uma neoplasia, ANKL é o Doença tumoral predisponente 
• Outros linfomas associados ao EBV (por exemplo, linfoma de Hodgkin, DLBCL EBV-positivo, NOS)
  Diferenciação através de Imunohistoquímica, EBER-ISH, Análise da expressão genética e Testes de clonalidade

O seu diagnóstico diferencial requer um Diagnóstico exaustivo, em particular Imunohistoquímica, EBER-ISH, PCR para genes de receptores de células T e Análises biológicas moleculares.

Metodologia de diagnóstico

• Imunohistoquímica
  - PositivoCD2, CD16, CD56, CD45, CD43, TIA-1, Granzima B
  - Negativo: CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD57, CD20, CD30
  - CD56-positivo é caraterístico mas não específico (também em ENKTL, DLBCL)
• Análises biológicas moleculares
  - Hibridação in situ EBER (obrigatoriamente positivo na maioria dos casos)
  - PCR para genes clonais de receptores de células T: Negativo - é favorável à linhagem de células NK
  - Análises de todo o genoma (NGS)
  - Mutações em Via de sinalização JAK/STAT (JAK3, STAT3), TP53, Deleções no cromossoma 6q
  - Diferenciação de outros linfomas por Subtipagem molecular
• Imagiologia
  - TC/RM para a avaliação de hepatoesplenomegalia, envolvimento de gânglios linfáticos e lesões extranodais
  - FDG-PET/CT para estadiamento e monitorização da terapia (não é padrão, mas é útil em caso de complicações)

Terapia

• Terapia de primeira linha
  - CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) ou R-CHOP (com rituximab), mas Baixa eficácia na ANKL
  - Regimes à base de etoposídeo (por exemplo. Hiper-CVAD) são utilizados mais frequentemente porque respondem melhor a tumores mais agressivos
  - Transplante alogénico de células estaminais (allo-SCT)
  – – Padrão de ouro para pacientes adequados, especialmente em remissão
  - Oferece o Melhor hipótese de remissão ou cura a longo prazo
• Terapia de segunda linha
  - Terapia com células T CAR (por exemplo, contra CD19 ou CD22), em ensaios clínicos, dados limitados para ANKL
  - Imunoterapia com anti-EBV-CTL (transplante de células T), experimental, mas prometedor
  - Inibidores da BCL2 (venetoclax), em combinação com outros regimes, na presença da expressão de BCL2

Previsão

• Muito desfavorável - o tempo médio de sobrevivência é inferior a 12 meses
• Taxa de sobrevivência a 5 anos no âmbito do 20%
• Factores de prognóstico desfavoráveis
  - LDH elevada, sintomas B, infiltração da medula óssea, DIC, hemofagocitose
  Sem resposta à quimioterapia padrão (por exemplo, R-CHOP)
• Transplante alogénico de células estaminais é a única abordagem com efeito potencialmente curativo

Leucemia crónica de células NK

A leucemia crónica das células NK, também conhecida como leucemia agressiva das células NK ou linfoma agressivo das células NK, é uma doença maligna rara e altamente agressiva das células assassinas naturais (células NK).

Apresenta um perfil clínico-morfológico e imunofenotípico caraterístico que exige um diagnóstico diferenciado. 

Quadro clínico e caraterísticas clínico-morfológicas

• Grupo etário
  São sobretudo afectados Adolescentes e jovens adultos, menos frequentemente doentes idosos
• Apresentação clínica
  Típicos são Infestação sistémica com Hepato- e esplenomegalia, Linfadenopatia, Infiltração da medula óssea e Envolvimento do sangue periférico
• Morfologia
  No sangue periférico e na medula óssea Células linfóides grandes e atípicas com alterações citoplasmáticas granulares que podem apresentar uma elevada taxa de proliferação e destruição celular necrosante.
  As células têm um morfologia celular pleomórfica com deformações nucleares frequentes e um núcleo fortemente rico em cromatina
• Imunofenótipo
  As células tumorais expressam CD56, CD2, CD3ε citoplotípico, Granzima B, TIA-1, Perforin e outras moléculas citotóxicas. São elas CD3-, CD4-, CD8- e CD5- negativos, que difere das células T
  A expressão de CD56 por si só não é específica, mas deve ser interpretada no contexto de outros marcadores NK
• Patologia molecular
  No O vírus Epstein-Barr (EBV) está presente de forma clonal na grande maioria dos casos, detetável por meio de Hibridação in situ EBER
  Existem Sem rearranjos do gene TCR clonal, o que prova a linhagem das células NK

Diagnóstico diferencial e metodologia

O diagnóstico requer um análise multimodal:

• Exame clínico
  Diferenciação com inflamação sistémica, infecções e outras doenças hematológicas
• Hemograma e biopsia da medula óssea
  Deteção de células linfóides atípicas no sangue periférico e na medula óssea
• Imunofenotipagem (citometria de fluxo)
  Confirmação do fenótipo CD56+, CD2+, CD3ε+, moléculas citotóxicas+ e antigénio negativo das células T
• Patologia molecular: Hibridação in situ EBER para a deteção do EBV
  PCR para rearranjos clonais de TCR (geralmente negativo)
• Diagnósticos diferenciais
  - Linfoma nasal de células NK/T
  Fenótipo semelhante, mas Localização local (nariz, nasofaringe)
  Forte crescimento angiocêntrico
  também EBV+
  - Linfomas agressivos de células B (por exemplo, DLBCL)
  CD20+, CD5-, CD10+
  sem CD56+; sem EBV+
  - Linfomas de células T
  CD3+, CD4+ ou CD8+
  Rearranjo clonal do TCR; CD56- ou fraco
  - Linfadenopatias reactivas (por exemplo, linfadenite de Kikuchi):
  Infiltrados focais, apoptose em massa, jovens mulheres asiáticas
  sem EBV+
  Sem infestação sistémica
  - Leucemias mielóides
  CD3-, CD13/CD33+, sem CD56+

Terapia

• Terapia padrão
  Quimioterapia intensiva (por exemplo, CHOP, Hyper-CVAD) em combinação com anticorpos anti-CD52 (alemtuzumab) ou anticorpos anti-CD25 (denileukin diftitox)
• Terapias direcionadas
  Inibidores da BTK (por exemplo, ibrutinib) e Inibidores da PI3K (por exemplo, idelalisib) são eficazes em casos individuais, especialmente em tumores EBV-positivos
• Transplante alogénico de células estaminais (SCT)
  A única terapia potencialmente curativa, especialmente em doentes com bom estado geral de saúde e com um dador adequado.
  Indicado para Falha do tratamento de primeira linha ou recidiva
• Imunoterapia
  Terapias celulares baseadas em células NK e Células CAR-NK são avaliados em estudos clínicos

Previsão

• Muito desfavorável
  O A taxa de sobrevivência a 5 anos é inferior a 20 %, especialmente numa fase avançada. 
• Factores de prognóstico desfavorável
  - Infestação sistémica
  - Envolvimento da medula óssea
  - Massa tumoral elevada
  - Positividade ao EBV
  - Elevada taxa de proliferação
• Factores de prognóstico favoráveis
  - Diagnóstico precoce
  - Bom estado geral
  . Reação à quimioterapia
  - Sucesso do SCT alogénico

O diagnóstico e a terapia requerem um cooperação multidisciplinar entre hematologistas, oncologistas, patologistas e laboratórios de biologia molecular.

Linfoma de Hodgkin - Doenças relacionadas

Linfoma de Hodgkin nodular com predominância de linfócitos (NLPHL)

O Linfoma de Hodgkin nodular com predominância de linfócitos (NLPHL) é um subtipo raro de linfoma de Hodgkin, que pode causar cerca de 5-10 % de todos os casos de linfoma de Hodgkin faz a diferença.

Caracteriza-se por uma Previsão favorável, a Idade típica de manifestação antes dos 40 anos e um Prevalência masculina de 3:1 de.

Quadro clínico e morfológico

• Caraterísticas clínicas
  - Frequentemente Doença limitada aos gânglios linfáticos periféricos (pescoço, axila, região da virilha)
  - Raramente sintomas B (febre, suores noturnos, perda de peso)
  - Envolvimento do mediastino raro, sem propagação espacialmente contínua
  - Mais de 80 % de casos de estádio I ou II
  - O envolvimento extranodal (baço, fígado, medula óssea, pulmões) só ocorre em 10-15 % (baço), <5 % (fígado, medula óssea, pulmão) sobre
• Caraterísticas morfológicas
  - Sem células típicas de Hodgkin e Reed-Sternberg (HRS)
  - Células com predominância de linfócitos malignos (LP) - células B monoclonais do centro germinal
  - CD20-positivo, CD15-negativo, CD30-negativo (diferenciado do clássico HL)
  - Formas de crescimento típicas
  – – Forma nodular (nodular) (padrão A) - Previsão mais favorável
  - - Forma difusa (atípica) (padrão C, E) - Mais frequentemente em fase avançada, maior taxa de recorrência
  - Angiogénese - Baixa densidade de vasos (MVD), distribuição difusa dos vasos
  difere do clássico HL e AITL

Diagnóstico diferencial e metodologia

O diagnóstico diferencial é crucial, uma vez que o NLPHL se sobrepõe morfológica e imunofenotípicamente a outros linfomas:

Diagnóstico diferencial	Caraterísticas principais	Caraterísticas distintivas
LH clássico rico em linfócitos (cHL)	Células HRS, CD30+/CD15+, CD20-	As células LP no NLPHL são CD20+ e CD30-
Transformação progressiva dos centros germinais (PTC)	Proliferação do centro germinal, células B CD20+	Sem destruição estrutural, sem células LP; a NLPHL apresenta estruturas nodulares caraterísticas
Linfoma de grandes células B rico em células T/histiócitos (THRLBCL)	Crescimento agressivo, contagem elevada de células T/histiócitos	Morfologia semelhante à do NLPHL difuso; Diferenciação apenas por imunofenótipo (células B CD20+) e exame molecular (rearranjo clonal de células B)
Linfoma folicular (FL)	CD10+, BCL2+, BCL6+	Sem células LP; sem células LP CD20+, mas proliferação uniforme de células B
Linfoma angioimunoblástico de células T (AITL)	Células T CD4+, alterações do VHE, células T CD10	CD20- em células T, rearranjo clo-nal das células T; em contraste com a LNPHL, que tem células B clonais
Linfoma folicular de células T (FTCL)	Baseado em células T, CD4+	rearranjo clo-nal das células T, sem linhagem de células B

Diagnóstico

• Biopsia de um gânglio linfático
• Imunohistoquímica
  CD20+, CD15-, CD30-, CD45+, BCL2+ (em células LP)
• Biologia molecular
  Deteção de rearranjos clonais de células B (genes Ig)
• Biópsia para deteção de recidiva
  Obrigatório, como até 10 % dos doentes transformam-se num linfoma agressivo de células B (por exemplo, DLBCL) experiência

Terapia

• Fase inicial (IA sem factores de risco)
  - Irradiação da zona afetada (IFRT) com 30-36 Gy
  - Rituximab isolado (anti-CD20) como uma opção alternativa, sem radiação, em estudos
• Fase inicial (não IA ou com factores de risco)
  - Terapia análoga à clássica HLQuimioterapia (por ex. ABVD-protocolo)
  - Protocolos de LNH de células B (por exemplo. R-CHOP) também pode ser eficaz
• Recorrência
  - Rituximab (anti-CD20) é Eficaz para NLPHL recorrente
  - Quimioterapia de alta dose + transplante autólogo de células estaminais apenas para poucos pacientes necessário
  - Terapias de recuperação como o ICE ou de acordo com os protocolos da cHL

Previsão

• Muito favorável
  - Taxa de sobrevivência a 10 anos >90 % (fase limitada)
  - O tratamento de primeira linha conduz à remissão em 90-100 %
  - Recorrências em 10-15 %, principalmente 3-6 anos após o diagnóstico
• Consequências a longo prazo
  - Doenças malignas secundárias (por exemplo, linfoma difuso de grandes células B - 25 % Risco após 20 anos)
  - Carcinomas (pulmão, mama, trato gastrointestinal) - frequentemente em regiões tratadas com radioterapia
• Controlo a longo prazo necessário
  - Deteção de tumores malignos secundários
  - Rastreio de doenças cardiopulmonares (causadas pela radioterapia)

Linfoma difuso de grandes células B (PTLD) EBV-positivo

O linfoma difuso de grandes células B EBV-positivo (EBV+ DLBCL) no contexto de uma doença linfoproliferativa pós-transplante (PTLD) é uma complicação rara, mas potencialmente fatal, após o transplante de órgãos ou de células estaminais.

Desenvolve-se normalmente em doentes com uma resposta imunitária imunossuprimida que não conseguem controlar as células B infectadas pelo vírus Epstein-Barr (EBV).

A incidência é maior nos primeiros anos após o transplante, embora possa ocorrer um segundo pico de incidência cinco a dez anos mais tarde. 

Quadro clínico e morfológico

• Imagem clínica
  A doença manifesta-se frequentemente extranodal (por exemplo, no trato gastrointestinal, pulmões, pele, SNC), mas também pode ocorrer nodalmente
  Os sintomas são inespecíficos e incluem febre, suores noturnos, perda de peso (sintomas B) e disfunção orgânica, dependendo da localização
  É possível o envolvimento sistémico, especialmente na forma cutânea primária
• Caraterísticas morfológicas
  - Infiltrado linfocítico difuso e polimórfico com blastos de células B grandes e atípicos
  - Frequente Células tipo Hodgkin e Reed-Sternberg (tipo HRS), necrose e ulceração
  - Positividade CD30 em cerca de 10-20 % dos casos, CD138-negativo (diferencia-se da neoplasia de células plasmáticas)
  - Latência do EBV tipo III com expressão de EBNA-2, LMP1 e LMP2 - típico de PTLD
  - Imunohistoquímica
  Positivo para CD20, CD79a, PAX5, MUM1
  negativo para CD5, CD10 (em contraste com GCB-DLBCL)
  - Índice Ki67
  Elevada (>90 %), indicando uma proliferação rápida

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial inclui

• DLBCL negativo para EBV
  principalmente em adultos mais velhos, sem imunossupressão
• DLBCL cutâneo primário (PCDLBCL)
  Localizada na pele, raramente sistémica
• Úlcera mucocutânea EBV-positiva (EBVMCU)
  Curso auto-limitado, boa taxa de resposta a medidas conservadoras, sem crescimento sistémico
• Linfoma cutâneo primário intravascular de grandes células B (PCIVLBL)
  Infiltrados intra e perivasculares, elevada morbilidade devido a trombose
• Outras formas de PTLD
  - PTLD monomórfica (EBV-negativo)
  Mais frequente, monoclonal, menos reativo à redução da imunossupressão
  - PTLD policlonal
  Autolimitada, respondendo frequentemente à redução da imunossupressão

Diagnóstico

• Histologia
  Biópsia de um gânglio linfático ou de um órgão
• Imunohistoquímica
  CD20, CD79a, MUM1, CD30, CD138
• Deteção do EBV
  Hibridação in situ (ISH) para EBV-miRNA (EBER-ISH) - Obrigatório para confirmação. 
• PEIXE
  Exclusão de rearranjos MYC/BCL2/BCL6 (por exemplo, para DLBCL/HGBL-MYC/BCL2)
• Genética molecular
  PCR para o ADN do EBV no soro ou no tecido (quantificação para controlo)
• Imagiologia
  PET-CT para estadiamento e planeamento do tratamento
• Biópsia da medula óssea
  Se houver suspeita de envolvimento sistémico

Terapia

• Primeira linha
  - Redução da imunossupressão (com funções orgânicas estáveis)
  - Rituximab (anticorpo anti-CD20) - Eficaz para EBV+ PTLD, muitas vezes isoladamente ou em combinação
  - Numa fase avançada: R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona)
• Segunda linha
  - Terapia com células T CAR (por exemplo, tisagenlecleucel, axicabtagene-ciloleucel) em caso de recaída ou refractariedade
  - Preparações de células T específicas do EBV (em centros especializados)
  - Anticorpos biespecíficos (por exemplo, epcoritamab, glofitamab)
• Quimioterapia de alta dose com transplante autólogo de células estaminais
  Em doentes selecionados com recorrências precoces

Previsão

• Favorável com diagnóstico e terapia precoces
• Factores desfavoráveis
  Idade >60 anos, estádio avançado (III/IV), múltiplas localizações extranodais
  LDH mais elevada, Taxa de não resposta à redução da imunossupressão
• Sobrevivência mediana
  Após a terapêutica com rituximab, o tempo médio de sobrevivência é de aproximadamente 8,7 meses, com melhorias significativas através de terapias modernas
• Prognóstico da PTLD EBV+
  geralmente melhor do que na PTLD EBV-negativa, especialmente em resposta à redução da imunossupressão e ao rituximab

O reconhecimento e o tratamento precoce são cruciais. Um Conferência interdisciplinar sobre tumores é recomendado, especialmente para casos complexos.

Doenças imunoproliferativas e casos-limite

Linfomas MALT

O Linfoma MALT (linfoma do tecido linfoide associado à mucosa) é uma forma rara de linfoma não-Hodgkin maligno que tem origem nas células B e que se desenvolve normalmente nas membranas mucosas, especialmente no estômago, nos pulmões, nas glândulas lacrimais, na glândula tiroide ou nas glândulas salivares.

É um indolente (evolução lenta) O linfoma, que é cerca de 5 % de linfomas não-Hodgkin diagnosticados anualmente ocorre. Uma etiologia decisiva é a Estimulação imunitária crónica devido a infecções (por exemplo. Helicobacter pylori no estômago) ou doenças auto-imunes (por exemplo, síndrome de Sjögren, tiroidite de Hashimoto).

Em contrapartida, o doença linfoproliferativa pós-transplante (PTLD) após transplante de órgãos sólidos ou de células estaminais alogénicas e está intimamente associada a uma Infeção pelo vírus Epstein-Barr (EBV) ligado.

A PTLD ocorre com 0,5-12 % de doentes transplantados e apresenta um espetro que vai desde lesões precoces a linfomas monomórficos agressivos. 

Quadro clínico e caraterísticas morfológicas

Linfoma MALT

• Imagem clínica
  Os sintomas são frequentemente inespecíficos: Fadiga, febre, perda de peso, náuseas, anemia
  A infestação localizada provoca sintomas orgânicos: Dor abdominal superior, refluxo, hemorragia no estômago, Distúrbios visuais com envolvimento da glândula lacrimal, Infecções do trato respiratório com envolvimento dos pulmões
  Os sintomas B (febre, suores noturnos, perda de peso) são raros
  Sem linfadenopatia é típico
• Morfologia
  Histologicamente, o linfoma MALT apresenta uma infiltrado polimórfico de pequenas células com folículos reactivos que colonizam a zona marginal e a região interfolicular
  As células B neoplásicas são CD20+, CD19+, CD22+, mas CD5-, CD10-, CD23-
  Translocações frequentes, tais como t(11;18)(q21;q21) (fusão BIRC3-MALT1) são relevantes em termos de prognóstico

Doença linfoproliferativa pós-transplante (PTLD)

• Imagem clínica
  PTLD pode cedo (após 3-6 meses) ou tardio (após vários anos) ocorrem
  Os sintomas dependem da infestação: Aumento dos gânglios linfáticos, hepatoesplenomegalia, falência de órgãos (por exemplo, insuficiência renal após transplante de rim)
  EBV-positivo em mais de 90 % das lesões iniciais, mas frequentemente EBV-negativo para linfomas monomórficos
• Morfologia
  O PTLD apresenta um espetro: lesões precoces (policlonal, EBV+), PTLD polimórfica (oligoclonal, EBV±), PTLD monomórfica (monoclonal, frequentemente EBV-)
  Histologicamente, assemelha-se frequentemente a um linfoma difuso de grandes células B (DLBCL)
  CD20+ e CD79a+; frequentemente CD30+, CD5-

Diagnóstico diferencial e diagnóstico

Diagnósticos diferenciais para Linfoma MALT

• Linfoproliferações reactivas (por exemplo, no caso de H. pylori-gastrite)
• Outros linfomas não-Hodgkin (DLBCL, linfoma folicular)
• Infecções (por exemplo. H. pylori, Chlamydia psittaci)
• Doenças auto-imunes (por exemplo, síndroma de Sjögren, lúpus) 

Diagnósticos diferenciais para PTLD

• Linfadenopatia reactiva
• Infecções crónicas (por exemplo, infeção por EBV)
• Outros linfomas (por exemplo, DLBCL, linfoma de Hodgkin)
• Rejeição de órgãos

Metodologia de diagnóstico

• Biópsia a localização afetada (padrão de ouro)
• Histologia, imunofenotipagem
  CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23
• Análise PCR do rearranjo IgH
  para a análise de clonalidade
• FISH/Genética
  sobre a obrigação de detetar translocações (t(11;18), t(14;18))
• Imagiologia
  (TC, MRT, PET-CT) para o estadiamento
• Punção da medula óssea
  para excluir o envolvimento da medula óssea
• PCR do ADN do EBV no soro
  para o diagnóstico e monitorização de PTLD 

Terapia

Linfoma MALT

• Linfoma gástrico positivo para H. pylori: Terapia antibiótica (erradicação) → frequentemente Regressão de linfoma
• Linfoma gástrico negativo para H. pylori ou Linfoma MALT não gástrico
  - Radioterapia (por exemplo, para o linfoma da conjuntiva)
  - QuimioterapiaClorambucil, ciclofosfamida, fludarabina
  - Rituximab (anticorpo CD20) para casos avançados
• Curso indolente → Tratamento frequente não é necessário, se assintomático („Observar“) 

Doença linfoproliferativa pós-transplante (PTLD)

• Primeira linha
  Redução da imunossupressão (Terapia de base)
• Anticorpo monoclonal
  Rituximab (CD20) - isoladamente ou em combinação
• Quimioterapia
  para progressão avançada ou agressiva (por exemplo, CHOP)
• Citocinas
  (por exemplo, interferão-α) para formas específicas
• Remoção cirúrgica
  para lesões localizadas 

Previsão

Linfoma MALT

• Boa previsão
  O Taxa de sobrevivência a 10 anos para linfomas isolados tratados é de cerca de 75 %
  Sobrevivência mediana >10 anos
  O risco de transformação em DLBCL agressivo é baixo (aprox. 5-10 %)

PTLD

• Taxa de sobrevivência a 1 ano é até 90 % no caso de PTLD reconhecida e tratada precocemente, consoante o estádio e a terapêutica
• As PTLD monomórficas têm um pior prognóstico
• A sobrevivência a longo prazo é comprometida pela imunossupressão e pelo risco de infeção

Resumo

Caraterística	Linfoma MALT	PTLD
A etiologia	Infeção crónica (por exemplo.  H. pylori), autoimune	Infeção por EBV, imunossupressão
Localização típica	Estômago, pulmões, anexos oculares, glândula tiroide	Gânglios linfáticos, fígado, intestino delgado, pulmões
Clonalidade	Monoclonal	Oligo-/policlonal (precoce), monoclonal (tardio)
Estado do EBV	Raramente positivo	Maioritariamente positivo (precoce), frequentemente negativo (tardio)

Granulomatose linfomatóide

O Granulomatose linfomatóide é uma doença linfoproliferativa rara, angiocêntrica e destrutiva que pertence às doenças proliferativas das células B com diferentes graus de potencial maligno.

É conhecido como doença sistémica granulomatosa com um Associação do vírus Epstein-Barr (EBV) (detetável pela expressão de LMP1) e mostra uma Expressão de CD20 e CD30 das células tumorais. 

Quadro clínico e caraterísticas clínico-morfológicas

• Manifestações cutâneas ocorrem a cerca de 45 % dos pacientes e são incaracterísticos:
  - Sem dor Manchas, pápulas, placas ou nódulos castanho-avermelhados
  - Raro: Nódulos semelhantes a eritema nodoso com tendência para Ulceração
  - Sem epidermotropismo
• Envolvimento de órgãos extracutâneos
  - pulmãoTosse, falta de ar, dor no peito, febre, perda de peso
  - Sistema nervoso central (SNC)Em aprox. 26 % dos pacientes - Dores de cabeça, ataxia, hemiplegia, cãibras
  - Fígado e rimValores laboratoriais patológicos (por exemplo, valores hepáticos elevados, insuficiência renal)
• Sintomas geraisFebre, fenómenos inflamatórios inespecíficos, sintomas B (perda de peso, suores noturnos)

Diagnóstico diferencial e metodologia

O diagnóstico diferencial é crucial, uma vez que o quadro clínico é inespecífico.
Principais candidatos:

• Sarcoidose
  Processos granulomatosos, mas Sem destruição angiocêntrica, nenhuma associação com o EBV, Sem linfócitos atípicos
• Linfomas de células B (especialmente linfoma difuso de grandes células B)
  Proliferação de células B monoclonais, Ausência de estruturas granulomatosas, maior velocidade de explosão (Grau III)
• Granulomatose de Wegener (GPA)
  Vasculite de pequenos vasos, ANCA positivo, não associada ao VEB, sem expressão de CD20 das células
• Linfomas cutâneos
  Diferenciação através de Epidermotropismo (ausente na granulomatose linfomatóide)
• Síndrome de mialgia eosinofílica
  Sem infiltração granulomatosa, geralmente com eosinofilia e mialgia
• Granulomatoses infecciosas
  (por exemplo, tuberculose, histoplasmose)
  Deteção de agentes patogénicos no tecido. 

Métodos de diagnóstico:

• Biópsia de pele e de órgãos (pulmão, rim) com análise histológica
• Imunohistoquímica
  CD20+, CD30+, LMP1+ (EBV)
• Análise biológica molecular
  Deteção do ADN do EBV em tecidos
• Imagiologia
  TC/RM (pulmões, SNC), PET-CT para estadiamento e monitorização da terapêutica (por exemplo, aumento da captação de FDG)
• Laboratório
  Parâmetros inflamatórios elevados (CRP, SED), serologia positiva para o EBV, LDH elevada

Terapia

Existe Nenhum padrão terapêutico estabelecido.

A terapia baseia-se na Estádio histológico:

• Grau I (Baixo grau)
  - Espera vigilante com imunomodulação (por exemplo, melhoria do estado imunitário), uma vez que são possíveis remissões espontâneas.
• Graus II e III (alto grau) ou múltiplos órgãos afectados
  - Terapia combinada: Regime CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona) ou R-CHOP (com rituximab)
  - Terapia imunossupressora para Esquema Fauci (prednisona + ciclofosfamida)
  - Terapia agressiva para recorrência ou grau III
  – – Quimioterapia de alta dose (por exemplo, BEAM) + Transplante autólogo de células estaminais (ASCT)
  – – Radioimunoterapia com Y-90-Ibritumomab-Tiuxetan em combinação com ASCT (comprovado para recorrências)
  – – Interferão-α2b como opção adicional (comprovadamente eficaz em casos individuais)

Previsão

• Progressão variável
  Possível Remissões espontâneas, mas também rápida progressão
• Complicação frequente
  Desenvolvimento de um linfoma agressivo de células B (por exemplo, linfoma difuso de grandes células B)
• Causa da morte
  Principalmente insuficiência respiratória ou complicações sépticas
• Taxa de sobrevivência a longo prazo
  Aprox. 25 % (consoante a gravidade e a resposta à terapêutica)
• Factores de prognóstico
  Estádio, envolvimento de órgãos (especialmente o SNC), carga de EBV, valores de LDH.

Um Confirmação histológica precoce e terapia multimodal são decisivos para o prognóstico.

Biópsias cutâneas pode fornecer a pista decisiva, mas Participação sistémica deve ser sempre esclarecido.

Granulomatose com vasculite preservadora de órgãos (GANZL)

A granulomatose com poliangiite (GPA), anteriormente também conhecida como doença de Wegener, é uma vasculite rara, sistémica e necrosante de pequenos vasos causada por uma Inflamação granulomatosa extravascular no trato respiratório e um Vasculite de vasos pequenos e médios é rotulado.

Pertence ao grupo das vasculites associadas a ANCA (AAV) e está tipicamente associada a PR3-ANCA associado. 

Quadro clínico e caraterísticas clínico-morfológicas

O quadro clínico varia consoante o envolvimento dos órgãos, sendo o síndrome pulmonar-renal (hemorragia alveolar, glomerulonefrite rapidamente progressiva) e a Envolvimento do trato respiratório superior são típicos. 

• Trato respiratório superior
  Rinite sanguinolenta recorrente, hemorragias nasais, crostas nasais, mucosa com aspeto granulado, Nariz de sela (colapso da ponte nasal), sinusite, estenose subglótica
• Trato respiratório inferior
  Tosse, hemoptise, nódulos pulmonares com cavitação, alterações pulmonares intersticiais, hemorragia alveolar (dispneia aguda, sangue na expetoração)
• Rins
  Glomerulonefrite com glomerulonefrite necrosante focal, frequentemente com formação de crescentes, hipertensão, edema, creatinina sérica elevada
• pele
  Púrpura palpável, nódulos subcutâneos, pioderma gangraenosum
• Sistema nervoso
  Mononeurite múltipla, paralisias dos nervos cranianos
• Olhos
  Conjuntivite, esclerite, uveíte, infiltrações retro-orbitárias (exoftalmia, perturbações visuais)
• Outros órgãos
  Coração (raramente envolvimento coronário), articulações (artrite não erosiva), fígado, baço

Histologicamente, a biopsia revela uma Vasculite necrosante dos pequenos e médios vasos, inflamação granulomatosa com células epitelioides, células gigantes e necrose geográfica.

No entanto, a tríade clássica (inflamação granulomatosa, vasculite necrosante, necrose geográfica) não está presente na GPA localizado raramente detetável. 

Diagnóstico diferencial e metodologia

O diagnóstico requer um esclarecimento diferenciado, uma vez que muitas doenças têm sintomas semelhantes. 

• Sintomas clínicos
  (por exemplo, hemorragias nasais, nódulos pulmonares, glomerulonefrite) devem ser diferenciadas de outras causas
• Testes serológicos: Prova de PR3-ANCA (específico para GPA) ou MPO-ANCA (para MPA/EGPA)
  A positividade ANCA não é 100 % certa, uma vez que também ocorrem casos ANCA-negativos
• Biópsia
  Amostras de tecido dos órgãos afectados (por exemplo, nariz, pulmão, rim) são o padrão de ouro para confirmar o diagnóstico.
  Histologicamente detetável: vasculite necrosante, inflamação granulomatosa
• Procedimentos de imagiologia
  TAC do tórax (nódulos pulmonares, cavitação), RMN (por exemplo, cérebro, nervos), ultra-sons (rins)
• Exame do líquido cefalorraquidiano
  Em caso de sintomas neurológicos: aumento da contagem de células e proteínas (LCR inflamatório), mas sem bandas oligoclonais

Diagnósticos diferenciais

• Infecções
  Tuberculose, infecções fúngicas (por exemplo, aspergilose), endocardite bacteriana
• Outras vasculites
  Arterite de células gigantes, arterite de Takayasu, poliarterite nodosa
• Doenças auto-imunes
  Lúpus eritematoso sistémico (LES), síndrome de Sjögren
• Tumores
  Linfoma, carcinoma (especialmente pulmonar)
• Granulomas infecciosos
  Tuberculose, sarcoidose

Terapia

O tratamento depende da gravidade e do envolvimento dos órgãos e divide-se em Indução da remissão e Manutenção da remissão.

• Indução da remissão (em caso de doença grave)
  - Rituximab (anticorpo anti-CD20) ou Ciclofosfamida (em combinação com Glucocorticóides, por exemplo, prednisona)
  - Em caso de hemorragia alveolar grave ou glomerulonefrite rapidamente progressiva: Troca de plasma
• Manutenção da remissão
  - Azatioprina ou Metotrexato (efetivo)
  - Micofenolato de mofetil (menos eficaz)
  - Rituximab também para terapia de manutenção (para pacientes PR3-ANCA-positivos)

Previsão

• Com as terapias modernas, pode conseguir mais de 80 % dos doentes atingem a remissão
• As recorrências são frequentes, especialmente com positividade para PR3-ANCA, envolvimento pulmonar ou envolvimento do trato respiratório superior
• Factores de prognóstico para um mau resultado
  - Função renal deficiente na altura do diagnóstico (por exemplo, necessidade de diálise)
  - Atividade elevada da doença (Birmingham Vasculitis Activity Score)
  - Manifestações cardíacas ou gastrointestinais
  - Idade >65 anos
  - Glomerulonefrite esclerosante na biopsia
• Mortalidade
  está aumentado, especialmente com envolvimento renal grave ou infecções (associadas à terapêutica)

A GPA é uma doença complexa, de múltiplos órgãos, cujo diagnóstico se baseia numa combinação de apresentação clínica, serologia ANCA e alteração histológica confirmada por biópsia é baseado em.

A terapia precoce e centralizada com imunossupressores é crucial para um prognóstico favorável.

Linfoproliferações de células B associadas ao EBV

As linfoproliferações de células B associadas ao vírus Epstein-Barr (EBV) compreendem um espetro de doenças que diferem na sua biologia, manifestação clínica e prognóstico.

A diferenciação é crucial para a decisão de tratamento. 

Quadro clínico e caraterísticas morfológicas

• Doenças linfoproliferativas pós-transplante (PTLD)
  Ocorre após o transplante de órgãos sólidos ou de células estaminais hematopoiéticas. O quadro clínico depende da fase da doença:
  - Lesões precoces (aprox. 5%)
  Oligo- ou policlonal, quase sempre EBV-positivo, frequentemente com expansão monoclonal de células B. Morfologicamente, apresentam uma proliferação infiltrativa difusa de linfócitos com atipia celular
  - PTLD poli e monomórfica
  – – PTLD policlonal: EBV-positivo ou -negativo, frequentemente com proliferação policlonal de células B
  – – PTLD monomórfica: frequentemente EBV-negativo (até 50%), monoclonal, morfologicamente semelhante a um linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), frequentemente com morfologia imunoblástica ou anaplásica
• DLBCL positivo para o vírus Epstein-Barr em pessoas idosas
  - Principalmente reuniões adultos mais velhos (maioritariamente >60 anos), frequentemente não imunocomprometidos
  - Clínica
  – – Manifestações extranodais (por exemplo, pele, trato gastrointestinal, SNC)
  – – Sintomas B (febre, suores noturnos, perda de peso)
  – – Progressão rápida
  - Morfologia
  – – População difusa de células grandes com atipia centroblástica ou imunoblástica
  – – Elevada taxa de proliferação (Ki67 >90%)
• Linfoma cutâneo primário agressivo de células B (DLBCL cutâneo primário, extremidade inferior)
  - Infestação extralinfática (pele, especialmente pernas), principalmente não sistémico, frequentemente apenas um único fogão
  - EBV-positivo em doentes idosos, EBV-negativo para os mais jovens
  - Morfologia
  – – proliferação difusa de grandes células B com expressão de tipos de células (por exemplo, imunoblásticas)

Diagnóstico diferencial e metodologia

• Citomorfologia
  - DLBCL, NOS vs. EBV+ DLBCL
  A morfologia por si só não é suficiente para diferenciar
  - PTLD vs. DLBCL
  A clínica (história de transplante), a clonalidade (PCR) e o estatuto do EBV (EBER-ISH) são decisivos
• Imunofenotipagem
  - Todos os linfomas associados ao EBV
  – – CD20+, CD79a+, PAX5+, CD45+, CD10+ (para o subtipo GCB)
  – – BCL6+, CD30+ (para 10-20% de casos)
  - EBV+ DLBCL em idosos
  – – CD30+ em até 70% dos casos
  – – CD5-, CD138-, MYC- (não é de dupla expressão)
• Métodos genéticos e de biologia molecular
  - EBER-ISH (hibridação in situ do ARN codificado pelo vírus Epstein-Barr), Deteção do EBV nas células
  - PEIXE
  Exclusão de Translocações MYC/BCL2 (então: Linfoma de duplo efeito)
  - PCR para o ADN do EBV
  Quantificação no soro/plasma (não apenas para diagnóstico, mas para monitorização)
  - Análise da expressão genética (subtipo COO)
  – – Subtipo GCB (células B do centro germinal) - mais comum em EBV+ DLBCL em idosos
  – – Subtipo ABC (células B activadas) - mais comum em PTLD
• Diagnóstico diferencial
  - DLBCL, NOSSem associação com o EBV, frequentemente com translocações MYC/BCL2
  - Linfoma de Burkitt
  – – Taxa de proliferação extremamente elevada (Ki67 >95%), Translocação MYC, „padrão “céu estrelado, CD10+, BCL6+, CD5-
  - Linfoma anaplásico de grandes células (ALCL)
  – – CD30+, ALK+ (para ALCL ALK-positivo), CD15+, Fenótipo das células T
  - Linfoma de Hodgkin
  – – CD15+, CD30+, CD20-, CD45-, Células de Reed-Sternberg

Terapia

• PTLD
  - Primeira linha
  – – Redução da imunossupressão (se possível)
  – – Rituximab (monoclonal), Primeira escolha para EBV+ PTLD
  – – Fase avançada
  – – – R-CHOP ou Regimes do tipo R-CHOP
  – – Para os casos que não respondem
  – – – Quimioterapia, Terapia celular (por exemplo, células CAR-T).
• EBV+ DLBCL em idosos
  - R-CHOP (rituximab, ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina, prednisona)
  - Para doentes com risco elevado (por exemplo, IPI elevado) Terapia intensificada (por exemplo, DA-EPOCH-R)
  - Células CAR-T em caso de recidiva/doença refractária
• DLBCL cutâneo primário, extremidade inferior
  - Terapia local (radioterapia) Com infestação limitada
  - Terapia sistémica (R-CHOP) para lesões múltiplas ou sistémicas

Previsão

PTLD

• Favorável com diagnóstico precoce e redução da imunossupressão
• Taxa de sobrevivência a 5 anos: aprox. 60-70%, consoante o estádio e a resposta à terapêutica

EBV+ DLBCL em idosos

• Previsão mais fraca em comparação com o DLBCL negativo para EBV (especialmente em doentes mais velhos). 
• Taxa de sobrevivência a 5 anos: aprox. 40-50%.

DLBCL cutâneo primário, extremidade inferior

• Previsão mais favorável, se limitado localmente
• Taxa de sobrevivência a 5 anos>80% com terapia local

O diagnóstico diferencial do linfoma de células B associado ao EBV requer um diagnóstico multimodal (histologia, imunofenótipo, EBER-ISH, FISH, análise da expressão genética).

A terapêutica baseia-se na clínica, na classificação do estádio e no perfil de risco, sendo o rituximab e o R-CHOP os principais componentes terapêuticos.

O prognóstico varia muito consoante o subtipo e é geralmente menos favorável em comparação com o DLBCL negativo para o EBV, especialmente em doentes mais velhos.

Linfoma de Hodgkin

Linfoma de Hodgkin clássico, esclerose nodular (cHL, NS)

O linfoma de Hodgkin clássico (LHc) com esclerose nodular é o tipo mais comum de linfoma. subtipo mais comum de cHL, com uma prevalência de cerca de 70 % nos países ocidentais.

Mostra um distribuição etária bimodal com um pico de ocorrência entre os 20 e os 30 anos e um segundo pico após os 65 anos.

Imagem clínica

• Sintomatologia
  Aumento indolor dos gânglios linfáticos, frequentemente no pescoço e na região cervical, supraclavicular e no mediastino.
  Um B-sintomáticos (febre, suores noturnos, perda de peso >10 %) está presente em cerca de 50 % dos doentes.
• Localização
  Infestação preferencial de gânglios linfáticos mediastinais, que conduz a uma massa tumoral mediastínica típica (em cerca de 80 % dos casos).
• Resultados laboratoriais
  A anemia e/ou o prurido ocorrem em cerca de um quarto dos doentes. 

Caraterísticas clínico-morfológicas

• Histologia
  Caracterizado por um padrão de crescimento nodular, esclerose pronunciada (fios de tecido conjuntivo colagénico) e Células lacunares (uma forma especial de células de Hodgkin-Reed-Sternberg que apresentam um citoplasma opticamente vazio durante a fixação em formalina)
• População celular
  Apenas cerca de 1 % das células são células tumorais malignas (células de Hodgkin-Reed-Sternberg). O restante é constituído por infiltrado misto células reactivas: Linfócitos, plasmócitos, granulócitos eosinófilos e histiócitos
• Imunofenótipo das células tumorais
  - CD30+, CD15+, PD-L1+, MUM1+
  - CD20-/+ (positivo em cerca de 20 %), CD45-
  - EBV- ou EBV+ (em números variáveis)
  - Cadeia J

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial é crucial devido à semelhança clínica e histológica com outras doenças:

• Mononucleose infecciosa (associada ao EBV)
  Diferenciação por quadro clínico, achados serológicos (anticorpos heterófilos) e ausência de população celular clonal
• Linfoma folicular
  Diferenciação por ausência de células Reed-Sternberg, padrão de crescimento folicular típico e imunofenótipo CD10+/CD20+/BCL2
• Linfoma de Hodgkin com predominância de linfócitos (NLPHL)
  Diferenciação por ausência de expressão de CD30/CD15, expressão positiva da cadeia CD20/CD45/J e células L&H típicas (células ricas em linfócitos e histiócitos)
• Linfoma agressivo de grandes células B rico em histiócitos de células T (TCHRBCL)
  Diferenciação devido à falta de expressão de CD30/CD15 nas células tumorais e noutros imunofenótipos (por exemplo, CD5+, CD10-)
• Progressão dos centros germinais reactivos (PTKZ)
  Diferenciação por ausência de população de células clonais e ausência de células HRS típicas
• Doenças associadas ao EBV (por exemplo, úlcera mucocutânea EBV-positiva)
  Diferenciação por quadro clínico, localização e deteção do ADN do EBV
• Linfoma anaplásico de grandes células (ALK-negativo)
  Nos LHC pobres em linfócitos, especialmente em doentes seropositivos, é necessária uma diferenciação

Diagnóstico

• Biópsia
  Diagnóstico primário por biopsia de gânglios linfáticos (geralmente mediastínicos ou cervicais)
• Imunohistoquímica
  Crucial para a confirmação do imunofenótipo (CD30, CD15, CD20, CD45, PD-L1).
• Imagiologia
  Tomografia computorizada (TC) do tórax, pescoço, abdómen e pélvis; tomografia por emissão de positrões (PET) para estadiamento e monitorização da terapêutica
• Biópsia da medula óssea
  Apenas indicado para sintomas B ou valores laboratoriais anormais

Terapia

Terapia adaptada à fase

• Estadio I/II sem factores de risco
  Radioterapia e quimioterapia combinadas (por exemplo, ABVD + Radioterapia de campo envolvido)
• Estadio I/II com factores de risco ou estadio III/IV
  Quimioterapia (por exemplo, ABVD) com ou sem radioterapia
• Novas terapias
  Conjugados citostáticos de anticorpos anti-CD30 (por exemplo, brentuximab vedotina) na terapêutica de recuperação
• Objetivo
  Sobrevivência a longo prazo de 80-90 % com terapia adequada

Previsão

• Sem tratamento moderadamente agressivo
• Com tratamento extremamente favorável, sobre 80 % dos pacientes são curados a longo prazo
• O Subclassificação histológica (por exemplo, esclerose nodular) tem Sem relevância terapêutica Atualmente, o tratamento é adaptado à fase e ao risco. 

PerceberO diagnóstico diferencial requer um Esclarecimento multidisciplinar por patologia, hematologia e oncologia. Os Diagnóstico precoce e correto é crucial para o sucesso da terapia.

Linfoma de Hodgkin clássico (cHL) - celularidade mista (MC)

O linfoma de Hodgkin clássico (cHL), celularidade mista (MC), é um subtipo histológico de cHL, que é aproximadamente 25 % de casos e é particularmente frequente em doentes com mais de 50 anos e em pessoas seropositivas. Os homens são mais frequentemente afectados do que as mulheres.

Quadro clínico e caraterísticas morfológicas

• Clínica
  Infestação favorecida Regiões de gânglios linfáticos cervicais e abdominais
  Em comparação com outros subtipos de LCC, o tipo misto é diagnosticado mais frequentemente numa fase avançada descoberto e apresenta frequentes B-sintomáticos (febre, suores noturnos, perda de peso >10 % num período de 6 meses)
• Morfológico
  - Caracterizado por um Infiltrado celular misto de células de Hodgkin e Reed-Sternberg (células H-RS), linfócitos, histiócitos, granulócitos (especialmente eosinófilos) e fibrose fibrilar fina
  - As células H-RS são multinucleadas (células de Reed-Sternberg) ou mononucleares, com nucléolos proeminentes („células em olho de coruja“) e citoplasma basófilo
  - As células tumorais constituem apenas cerca de 0,1-10 % da massa celular total; o resto é constituído por um infiltrado inflamatório reativo

Diagnóstico diferencial e metodologia

O diagnóstico diferencial é crucial, uma vez que o LHCC deve ser diferenciado pelo seu padrão bifásico caraterístico (poucas células tumorais, forte infiltrado reativo) e imunofenótipos específicos. 

• Diagnósticos diferenciais importantes
  - Linfoma folicular (FL)
  Proliferação neoplásica de centrócitos/centroblastos com arquitetura típica de centro germinal, CD10+, bcl-2+, t(14;18)
  - Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL)Infiltração difusa de células B grandes e transformadas, CD20+, BCL6+, MUM1+, mais frequentemente com sintomas B e crescimento rápido
  - Leucemia linfocítica crónica (LLC)Linfadenopatia periférica, envolvimento da medula óssea, CD5+, CD23+, CD20 (fraco), CD10-
  - Linfoma de células do manto (LCM)CD5+, CD23-, CD10-, t(11;14), maioritariamente avançado no momento do diagnóstico, mau prognóstico
  - Mieloma múltiploDor óssea, fracturas patológicas, infiltração de células plasmáticas na medula óssea, anemia, hipercalcemia
  - Linfadenopatia reactivaSem proliferação clonal, tipicamente após infecções, com arquitetura normal e ausência de células H-RS
• Metodologia de diagnóstico
  - Histologia
  Exame microscópico da preparação do gânglio linfático com deteção de células H-RS e infiltrado reativo
  - Imunohistoquímica
  As células H-RS são positivas para CD30, CD15, MUM1, PD-L1 e maioritariamente negativo para CD45, CD20 (positivo em cerca de 20 %), cadeia J e BOB.1/Oct2 (negativo no LH clássico)
  - Patologia molecular
  Deteção de neoplasia clonal de células B (por exemplo, por PCR do gene da imunoglobulina, mutações)
  - Imagiologia
  TC/RM para estadiamento (classificação de Ann Arbor), PET-CT para planeamento e monitorização da terapia
  - Biópsia da medula óssea
  Em caso de sintomas B ou de estádio avançado, para excluir o envolvimento da medula óssea

Terapia e prognóstico

• Princípio da terapia
  Poliquimioterapia adaptada à fase (por exemplo, ABVD: doxorrubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina) em combinação com Radioterapia Para infestações localizadas (fases I-II)
• Previsão
  Conseguir com terapias modernas mais de 80 % dos doentes alcançam uma cura a longo prazo
  A taxa de sobrevivência a 5 anos situa-se entre 75 % e 99 %, em função do estádio e dos factores de risco
• Factores de prognóstico
  B sintomas, LDH elevada, idade >50 anos, extensão da doença (estádio IV), número de regiões de gânglios linfáticos afectadas

O linfoma de Hodgkin clássico, de celularidade mista, é um Doença bem tratável mas complexa, cujo diagnóstico e terapêutica se baseiam numa abordagem multimodal e individualizada baseado.

Linfoma de Hodgkin clássico - tipo rico em linfócitos (cHL, LR)

O Linfoma de Hodgkin clássico rico em linfócitos (cHL, LR) é uma variante histológica rara do linfoma de Hodgkin clássico, que pode causar cerca de 4 % de todos os casos.

Através de um Ambiente dominante rico em linfócitos caracterizado por apenas algumas células de Hodgkin e Reed-Sternberg (células H-RS), que são tipicamente CD30- e CD15-positivo são.

As células tumorais também transportam frequentemente CD20 e CD23, mas são CD30-negativo.

A doença ocorre mais frequentemente em doentes do sexo masculino com cerca de 30 anos e tem um Previsão muito boa sobre.

Quadro clínico e caraterísticas morfológicas

• Imagem clínica
  O tipo LR manifesta-se normalmente como Infestação dos gânglios linfáticos periféricos, frequentemente no Região cervical ou axilar
  Os doentes apresentam frequentemente inchaço indolor dos gânglios linfáticos, que persistem durante semanas ou meses.
  Sintomas B (febre, suores noturnos, perda de peso) são menos comuns do que noutros subtipos. 
• Morfológico
  A imagem histológica mostra uma Infiltrado rico em linfócitos (predominantemente linfócitos T) nas zonas marginal e do manto dos folículos linfáticos
  Caracteriza-se por uma fibrose difusa e um pequeno número de células H-RS
  O ambiente é constituído por uma mistura de linfócitos, histiócitos e granulócitos

Diagnóstico diferencial e metodologia

O diagnóstico diferencial é crucial, uma vez que o tipo LR pode ser confundido morfológica e imunofenotípicamente com outros linfomas:

• Linfoma agressivo de grandes células B rico em histiócitos de células T (TCHRBCL)
  Este linfoma não-Hodgkin agressivo pode ter caraterísticas morfológicas semelhantes, em particular um ambiente linfocítico rico
  Em termos de diagnóstico diferencial, é crucial que o TCHRBCL CD20-positivo é, mas CD30-negativo e CD15-negativo
  As células tumorais são MUM1-positivo e apresentam uma elevada taxa de proliferação
• Proliferação reactiva dos centros germinais (PTKZ)
  Estas podem ser irritadas por um ambiente rico em linfócitos e ocasionalmente por células do tipo H-RS
  Os critérios de diferenciação são os seguintes Ausência de células H-RS positivas para CD30 e CD15 e o marcador positivo de células B (CD20, CD79a, CD45) nas células reactivas
  O Negatividade do EBV também é típico
• Linfoma de Hodgkin nodular com predominância de linfócitos (NLPHL)
  Embora o NLPHL também apresente um ambiente rico em linfócitos, as células tumorais são CD20-positivo, CD30-negativo e CD15-negativo
  As células são EBV-negativo e apresentam uma caraterística Predominância de linfócitos com pequenos linfócitos e células epitelioides

O diagnóstico diferencial requer um Análise histológica e imunofenotípica cuidadosa, para diferenciação com linfomas agressivos como o TCHRBCL ou proliferações reactivas.

Terapia

Como o tipo de LR é um Previsão muito boa a Terapia adaptada ao risco aplicado.
Os doentes com estádios iniciais (I-II) recebem frequentemente quimioterapias curtas (por exemplo, ABVD) em combinação com determinada irradiação
Para estádios avançados (III-IV), um quimioterapia mais intensiva (por exemplo, BEACOPP), mas com requisitos de irradiação mais baixos

Previsão

O A taxa de sobrevivência a 5 anos é superior a 90 %.
A previsão favorável deve-se ao facto de Elevada sensibilidade à quimioterapia e à radioterapia atribuível.
No entanto, as complicações tardias (por exemplo, tumores secundários, doenças cardiovasculares) são possíveis em doentes mais jovens e requerem um acompanhamento cuidadoso. 

Linfoma de Hodgkin clássico pobre em linfócitos (cHL)

O Linfoma de Hodgkin clássico pobre em linfócitos (cHL) é uma forma rara de linfoma de Hodgkin que afecta cerca de 1 % de casos e especialmente com doentes idosos ocorre.

Caracteriza-se por uma Infiltrado difuso e blástico com poucos linfócitos e células de Hodgkin e Reed-Sternberg atípicas (células H-RS) que são frequentemente acompanhadas por mitoses e necrose.

O exame histológico revela uma infiltração difusa de células HRS com apenas uma reação acompanhante não neoplásica esparsa, resultando numa imagem sarcomatosa pode levar. 

Quadro clínico e caraterísticas morfológicas

• Localização primária
  Frequentemente envolvimento dos gânglios linfáticos abdominais, especialmente na zona do mesentério ou retroperitonealmente
• Sintomas
  Tipicamente Sintomas B (febre, suores noturnos, perda de peso não intencional >10 % em 6 meses), que ocorrem mais frequentemente neste subtipo
• Idade
  Prefere pacientes no idade avançada (maioritariamente >60 anos), com uma Preferência masculina
• Morfologia
  As células H-RS são pleomórfico, com núcleos grandes e granulares e nucléolos proeminentes; os linfócitos estão minimamente presentes

Diagnóstico diferencial e metodologia

O linfoma de Hodgkin clássico pobre em linfócitos (cHL) deve ser diferenciada, nomeadamente, das seguintes doenças:

• Linfoma anaplásico de grandes células (ALK-negativo)
  Este diagnóstico diferencial é particularmente importante, uma vez que ambas as doenças têm caraterísticas morfológicas e imunofenotípicas semelhantes (por exemplo, CD30+, CD15+)
  Imunohistoquímica (CD20-, CD30+, CD15+, ALK-) e Análises biológicas moleculares (por exemplo.  ALK-de género) são cruciais para diferenciar
• Alterações reactivas dos gânglios linfáticos (por exemplo, no caso de infecções ou doenças auto-imunes)
  Devido à falta de população de células clonais e de células H-RS
• Linfoma agressivo de células B (por exemplo, linfoma de grandes células B rico em histiócitos de células T, TCHRBCL)
  Diferenciação através de Positividade CD20 (em TCHRBCL), Positividade CD30 e Negatividade CD15 em TCHRBCL
  Em contraste com o cHL, a estrutura celular H-RS não é típica do TCHRBCL
• Doenças associadas ao EBV, em particular Úlcera mucocutânea EBV-positiva, uma vez que as células CD30+ e CD15+ também podem ocorrer aqui

Diagnóstico

• Diagnóstico histológico
  Só através de Biópsia de gânglios linfáticos com gânglio linfático inteiro possível
  Aspiração por agulha fina (citologia) é insuficiente!
• Imunohistoquímica
  CD30+, CD15+, CD20-/±, CD45-, PD-L1+, MUM1+
  Positividade ao EBV pode ser variável
• Imagiologia
  PET-CT para estadiamento e planeamento do tratamento
  TC tórax/abdómen com agente de contraste
• Encenação
  Depois de classificação de Ann Arbor modificada (Fase I-IV)

Terapia

• Princípio da terapia
  Poliquimioterapia (por exemplo.  BEACOPP-protocolo) com ou sem Irradiação. 
• Terapia adaptada ao risco
  Devido ao mau prognóstico, este subtipo é frequentemente tratado com quimioterapia intensiva recomendado
• Novas terapias
  Em caso de recidiva ou de fracasso do tratamento: Terapias com anticorpos (por exemplo.  Brentuximab vedotina, um anticorpo anti-CD30), Inibidores do ponto de controlo (por exemplo. Pembrolizumab, Anti-PD-1)

Previsão

• Pior previsão de todos os subtipos de linfoma de Hodgkin
• Taxa de sobrevivência a 5 anos
  Significativamente menor em comparação com outros subtipos (abaixo de 75 %, dependendo do estadiamento e da terapia)
• Risco de recorrência
  é elevado, pelo que Cuidados posteriores intensivos com PET-CT regular e controlos clínicos necessários

Linfoma de Hodgkin nodular com predominância de linfócitos (NLPHL)

O Linfoma de Hodgkin nodular com predominância de linfócitos (NLPHL) é um subtipo raro de linfoma de Hodgkin, que pode causar cerca de 5-10 % de todos os casos de linfoma de Hodgkin faz a diferença.

Caracteriza-se por uma Previsão favorável, a Tendência para um envolvimento limitado dos gânglios linfáticos (especialmente no pescoço, axila e virilha) e uma Baixa frequência de sintomas B (febre, suores noturnos, perda de peso). 

Quadro clínico e caraterísticas morfológicas

• Idade
  Normalmente começa antes dos 40 anos de idade, com uma proporção de homens de cerca de 3:1
• Imagem clínica
  Principalmente Doença limitada em estádio I ou II (>80 % dos casos).
  O envolvimento do mediastino é raro
  As manifestações extranodais só ocorrem em 10-15 % de casos no baço, menos frequentemente no fígado, na medula óssea ou nos pulmões
• Morfologia
  Histologicamente caracterizado por células com predominância de linfócitos (LP)que CD20-positivo, CD15-negativo e CD30-negativo são.
  Estas células são células B monoclonais com origem no centro germinal.
  Em contraste com o linfoma de Hodgkin clássico, as células típicas de Hodgkin e Reed-Sternberg estão ausentes.
  As células tumorais estão localizadas em estruturas nodulares, frequentemente rodeado por um envelope denso de linfócitos.

Diagnósticos diferenciais e metodologia diferencial

O diagnóstico diferencial é crucial, uma vez que o NLPHL se sobrepõe morfológica e imunofenotípicamente a outros linfomas.

Os diagnósticos diferenciais mais importantes são

• Linfoma de Hodgkin clássico rico em linfócitos (cHL, tipo rico em linfócitos)
  - DiferençaEmbora ambos tenham um ambiente rico em linfócitos, as células tumorais no LNHc CD20-negativo, CD15-positivo e CD30-positivo, em contraste com o NLPHL
  - DiferenciaçãoImunofenótipo: o imunofenótipo é decisivo
• Transformação progressiva dos centros germinais (PTC)
  - DiferençaPTC é um pré-maligno, não clonal Alteração que parece muito semelhante do ponto de vista histológico
  - DiferenciaçãoClonalidade (por exemplo, através de PCR para genes de imunoglobulinas) mostra uma proliferação monoclonal de células B no NLPHL, mas uma proliferação policlonal no PTC.
• Linfoma de grandes células B rico em células T/histiócitos (THRLBCL)
  - DiferençaTHRLBCL mostra Comportamento clínico agressivo, estado avançado e mau prognóstico
  - DiferenciaçãoPadrões histologicamente semelhantes (difuso, atípico), mas As células T dominam, CD20-positivo com células B, Sem células LP
  - MolecularTHRLBCL mostra Rearranjo clonal do recetor de células T - em contraste com o NLPHL, que Rearranjo clonal de células B tem
• Linfoma folicular (FL)
  - DiferençaFL é um Linfoma não-Hodgkin, com proliferação folicular e Células Bque CD20-positivo, CD10-positivo são
  - DiferenciaçãoSem células LP, sem sobreposição de células T-histiócitos. CD21-positivo nos folículos (em contraste com a NLPHL)
• Linfoma angioimunoblástico de células T (AITL)
  - DiferençaEspectáculos Rearranjo clonal de células T, CD4-positivo, CD10-negativo, CD21-negativo
  - Diferenciação: Densidade vascular e infiltrado de células T (elevado para AITL, baixo para NLPHL) e CD20-positivo com células T no AITL
• Linfoma folicular de células T (FTCL)
  - Diferença: Rearranjo clonal de células T, CD4-positivo, CD8-negativo, CD20-negativo
  - Diferenciação: Deteção molecular de um Rearranjo do recetor de células T

Diagnóstico

• Biópsia de gânglios linfáticos com análise histológica e imunofenotípica
• Marcador central
  CD20+, CD15-, CD30-, PAX5+, BCL6+, CD45+. 
• Biologia molecular
  PCR para genes de imunoglobulinas para assegurar a clonalidade das células B
• Encenação
  Sistema de preparação Cotswold para determinar o grau de gravidade e de propagação
• Biópsia para deteção de recidiva
  Obrigatório, como Transformação em linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) aproximadamente 10 % de casos no prazo de 10 anos aparência

Terapia

• Estádio IA sem factores de risco
  - Irradiação da zona afetada (IFRT) com 30-36 Gy 
• Estádio IA com factores de risco ou estádio superior (II-IV)
  - Semelhante ao HL clássico: Quimioterapia (por exemplo, ABVD) ou Terapia combinada
  - Protocolos de terapia de linfoma não-Hodgkin de células B (B-NHL) também são eficazes
• Recorrência
  - Rituximab (anticorpo anti-CD20) é Muito eficaz
  - Quimioterapia de alta dose com transplante autólogo de células estaminais apenas para poucos casos necessário
• Novas abordagens
  Verificar estudos clínicos Rituximab + quimioterapia na primeira linha, especialmente nas fases superiores

Previsão

• Muito bom
  - Taxa de sobrevivência a 10 anos >90 % para doença limitada
  - A terapêutica de primeira linha conduz à remissão em 90-100 %
• Taxa de recorrência
  10-15 %, principalmente 3-6 anos após o diagnóstico
• Consequências a longo prazo
  - Doenças malignas secundárias
  – – Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL): 25 % Risco após 20 anos
  – – Carcinomas (pulmão, mama, trato gastrointestinal) frequentemente em regiões irradiadas
  – – Doenças cardiopulmonares como resultado de radioterapia

O O diagnóstico diferencial é fundamental, especialmente com THRLBCL, PTC, FL e AITL.

A terapia é adaptado à fase, com Radioterapia nas fases iniciais e Quimioterapia para casos avançados. Rituximab é a terapia de eleição.

Terapêutica padrão (quimioterapia)

A quimioterapia para os linfomas depende do tipo (linfoma de Hodgkin vs. linfoma não-Hodgkin), do estádio e do perfil de risco.

Os efeitos secundários indesejáveis mais comuns são (ver abaixo os efeitos secundários específicos):

• Mielossupressão (anemia, neutropenia, trombocitopenia)
• Náuseas, vómitos, cansaço (fadiga)
• Queda de cabelo
• Imunossupressão
• Diminuição da fertilidade (em homens e mulheres)
• Tumores secundários (a longo prazo, especialmente com alquilantes e inibidores da topoisomerase II, como o etoposido)

Linfoma de Hodgkin

ABVD

Norma nas fases inicial e avançada:

• Bleomicina
  Fibrose pulmonar (dependente da dose), pneumonite (rara mas grave)
• Doxorrubicina
  Cardiotoxicidade (dependente da dose), queda de cabelo, náuseas
• Vinblastina
  Neuropatia (perturbações sensoriais), obstipação
• Dacarbazina
  Náuseas, fadiga, supressor da mielo.
  → Hematotoxicidade inferior à do BEACOPP, mas risco pulmonar e cardíaco

BEACOPP

Para risco médio a elevado:

• Bleomicina
  Fibrose pulmonar (dependente da dose), pneumonite (rara mas grave)
• Adriamicina
• vincristina (Oncovin)
  Neuropatia (formigueiro, pele peluda), obstipação
  → Maior toxicidade aguda, especialmente hematológicos; aumento do risco de tumores secundários a longo prazo
• Prednisolona
  FrequentementeAumento de peso, aumento do apetite, retenção de água (edema), redistribuição do tecido adiposo (obesidade troncular, cara de lua, pescoço de touro), aumento do açúcar no sangue (risco de diabetes), imunossupressão (maior suscetibilidade a infecções), osteoporose, perda muscular, perturbações do sono.
  OcasionalmenteAlterações da pele (pele fina, estrias, acne), problemas oculares (cataratas, glaucoma), tensão arterial elevada, problemas gastrointestinais (úlceras). 
  Mais raroAlterações de humor, depressão, euforia, estados psicóticos, dores de cabeça, perturbações menstruais, impotência. 
  Aplicação a longo prazoRisco de lesões renais, arteriosclerose prematura, disfunção adrenal.
• Etoposido
  Mielossupressão (neutropenia, trombocitopenia), aumento do risco de infeção
• Ciclofosfamida
  Lesões da bexiga (cistite hemorrágica), mielossupressores
• Procarbazina
  Mielossupressão, toxicidade gastrointestinal, interação com inibidores da MAO
• vincristina
  Neuropatia (formigueiro, pele peluda), obstipação
  → Maior toxicidade aguda, especialmente hematológicos; aumento do risco de tumores secundários a longo prazo

BrECADD

Novo padrão em estádios avançados (18-60 anos)

• Brentuximab vedotina
  Neuropatia periférica (sensorial/motor), o efeito secundário específico mais comum, em até 50 % dos doentes, leva à interrupção da terapêutica em 23 %
  Polineuropatia desmielinizante, raros mas graves (por exemplo, tipo Guillain-Barré). 
  Reacções de infusão e reacções anafiláticas devido ao componente anticorpo. 
  !- Toxicidade pulmonar, contraindicação absoluta com Bleomicina – Possibilidade de fibrose pulmonar com risco de vida - !
  Reacções cutâneas raras mas graves - Síndrome de Stevens-Johnson e necrólise epidérmica tóxica
  Leucoencefalopatia multifocal progressiva (PML) devido à reativação do vírus JC, Potencialmente fatal
  Síndrome de lise tumoral para uma carga tumoral elevada
  Restrição da fertilidade, Possível comprometimento da fertilidade masculina - recomenda-se a congelação de esperma antes de iniciar o tratamento
• Etoposido
  Mielossupressão (neutropenia, trombocitopenia), aumento do risco de infeção
• Ciclofosfamida
  Lesões da bexiga (cistite hemorrágica), mielossupressores
• Doxorrubicina
  Cardiotoxicidade (dependente da dose), queda de cabelo, náuseas
• Dacarbazina
  Náuseas, fadiga, supressor da mielo.
  → Hematotoxicidade inferior à do BEACOPP, mas risco pulmonar e cardíaco

Linfoma não-Hodgkin (LNH)

CHOP

Regime de base, frequentemente combinado com Rituximab (R-CHOP)

• Ciclofosfamida
  Lesões da bexiga (cistite hemorrágica), mielossupressores
• vincristina (Oncovin)
  Neuropatia (formigueiro, pele peluda), obstipação
  → Maior toxicidade aguda, especialmente hematológicos; aumento do risco de tumores secundários a longo prazo
• Doxorrubicina
  Cardiotoxicidade (dependente da dose), queda de cabelo, náuseas
• Prednisona - A prednisona é um Prodrug e deve ser ativado através do fígado → a prednisolona é preferível em caso de disfunção hepática.
  FrequentementeAumento de peso, aumento do apetite, retenção de água (edema), redistribuição do tecido adiposo (obesidade troncular, cara de lua, pescoço de touro), aumento do açúcar no sangue (risco de diabetes), imunossupressão (maior suscetibilidade a infecções), osteoporose, perda muscular, perturbações do sono.
  OcasionalmenteAlterações da pele (pele fina, estrias, acne), problemas oculares (cataratas, glaucoma), tensão arterial elevada, problemas gastrointestinais (úlceras). 
  Mais raroAlterações de humor, depressão, euforia, estados psicóticos, dores de cabeça, perturbações menstruais, impotência. 
  Aplicação a longo prazoRisco de lesões renais, arteriosclerose prematura, disfunção adrenal.
  

R-Bendamustina

Alternativa ao R-CHOP, especialmente para doentes mais velhos

• Rituximab
  Reacções de infusão.
  → Possibilidade de lesões graves nos rins e nos nervos
• Bendamustina
  Mielossupressão, suscetibilidade a infecções, reacções cutâneas
  Menor risco de queda de cabelo e neuropatia

R-DHAP / R-ICE

Terapias intensivas para a recaída, antes do transplante de células estaminais

• Rituximab
  Reacções de infusão.
  → Possibilidade de lesões graves nos rins e nos nervos
• Dexametasona
  Maior risco de osteoporose em comparação com outros glucocorticóides, especialmente devido à perda de cálcio. 
  Crise do feocromocitoma Raro, mas com risco de vida, com sintomas como tensão arterial elevada, dores de cabeça, suores e palpitações no caso de um tumor adrenal desconhecido
  Reacções anafilácticas gravesRaros, mas possíveis, até insuficiência circulatória, paragem cardíaca ou broncospasmo
  Efeitos secundários centrais Perturbações mentais (euforia, intoxicação, depressão), insónia, dores de cabeça, raramente crises epilépticas ou pseudotumor cerebral (aumento da pressão intracraniana)
  Administração intravenosa demasiado rápida pode provocar parestesia de curta duração (formigueiro, ardor), rubor ou irritação das veias, pelo que deve ser administrado lentamente (2-3 minutos)
  Contraindicação para determinadas infecções devido ao risco de ativação de infecções latentes (por exemplo, varicela, sarampo, lombriga anã)
  Olhos Risco de glaucoma e catarata, especialmente com uso ocular ou prolongado. 
  Injeção nas articulações Raramente, rutura do tendão ou fratura do corpo vertebral
• Citarabina em dose elevada (citarabina)
  Ataxia, conjuntivite, mielossupressão
• Platina (Cisplatina)
  

R-ICE

Terapias intensivas para a recaída, antes do transplante de células estaminais

• Rituximab
  Reacções de infusão.
  → Possibilidade de lesões graves nos rins e nos nervos
• Ifosfamida
  Neurotoxicidade (encefalopatia), lesões da bexiga urinária (é necessária proteção do mesna)
• Carboplatina
  Mielossupressão (queda acentuada dos valores sanguíneos)
• Etoposido
  Mielossupressão, risco de leucemia secundária.
  → Menor nefro e ototoxicidade do que a cisplatina, mas maior toxicidade a nível neurológico e da bexiga

CVP

Para formas indolentes, como o linfoma folicular

• Ciclofosfamida
  Lesões da bexiga (cistite hemorrágica), mielossupressores
• vincristina (Oncovin)
  Neuropatia (formigueiro, pele peluda), obstipação
  → Maior toxicidade aguda, especialmente hematológicos; aumento do risco de tumores secundários a longo prazo
• Prednisona - A prednisona é um Prodrug e deve ser ativado através do fígado → a prednisolona é preferível em caso de disfunção hepática.
  FrequentementeAumento de peso, aumento do apetite, retenção de água (edema), redistribuição do tecido adiposo (obesidade troncular, cara de lua, pescoço de touro), aumento do açúcar no sangue (risco de diabetes), imunossupressão (maior suscetibilidade a infecções), osteoporose, perda muscular, perturbações do sono.
  OcasionalmenteAlterações da pele (pele fina, estrias, acne), problemas oculares (cataratas, glaucoma), tensão arterial elevada, problemas gastrointestinais (úlceras). 
  Mais raroAlterações de humor, depressão, euforia, estados psicóticos, dores de cabeça, perturbações menstruais, impotência. 
  Aplicação a longo prazoRisco de lesões renais, arteriosclerose prematura, disfunção adrenal.

Moldes especiais

• Linfoma de células do manto
  Frequentemente intensivo com R-DHAP ou R-CHOP, seguido de quimioterapia de alta dose + transplante de células estaminais
• Linfomas de células T
  Regimes baseados em CHOP, possivelmente com etoposido (CHOEP)

Terapêutica padrão - vias de sinalização

Bendamustina

• Alquilação do ADNA bendamustina é um alquilano bifuncional (derivado de óxido de azoto), que forma grupos alquilo electrofílicos. Estes ligam-se covalentemente ao Posição N7 da guanina no ADN → conduz a ligações cruzadas de ADN intra e inter-fitas
• As ligações cruzadas interferem Replicação do ADN, Transcrição e Reparação → Quebras da cadeia de ADN (especialmente quebras da cadeia dupla)
• Ativação de p53 e Resposta aos danos no ADN → Paragem do ciclo celular e Apoptose
• Inibe a Via de reparação das alquiltransferases e, em vez disso, favorece o Via de reparação da excisão nucleotídica, o que torna a reparação mais difícil

Efeito adicionalEstrutura do análogo da purina → inibe a síntese de purinas (propriedades antimetabólicas). 

Eficaz Ciclo não específico, também contra células dormentes. 

Mostra atividade em tumores resistentes aos alquilanos, uma vez que a reparação dos danos no ADN é mais lenta e menos eficiente.

Bleomicina

• Liga-se a Ferro(II) (Fe²⁺) e forma um Complexo de bleomicina-Fe(II)
• Este complexo reage com oxigênio e formulários espécies reactivas de oxigénio (ROS) como os radicais superóxido e hidroxilo
• A causa dos ERO Quebras da cadeia de ADN (quebras de cadeia simples e dupla), especialmente em Sequências ricas em G-C
• Danos específicos causados por Abstração do átomo 4′-H na quebra da desoxirribose → na espinha dorsal do ADN
• Resultante propensoes de base livre (por exemplo, da timina) contribuem para a citotoxicidade
• Os danos no ADN conduzem a Paragem do ciclo celular na fase G₂ → Inibição da mitose → Apoptose
• A bleomicina actua como Pseudoenzima, que pode catalisar danos no ADN várias vezes. 
• Inibição adicional da ADN polimerase dependente de ADN.

Cisplatina / Carboplatina

Ambos actuam como Alquilanos à base de platina, forma após ativação intracelular aquocomplexos electrofílicos. Estes ligam-se preferencialmente a Posição N7 da guanina e da adenina no ADN.
Emergência Ligações cruzadas de ADN:

• Ligação cruzada intratransversal (dentro de um fio)
• Ligação cruzada entre cadeias (entre os dois fios)

Bloqueio da deformação do ADN Replicação e transcrição. 
Ativação de Respostas a danos no ADN:

• ativação do p53 → Paragem do ciclo celular (normalmente na fase G2/M)
• Indução de Apoptose através de vias mitocondriais e dependentes da caspase

Efeitos adicionais:

• Inibição da Reparação do ADN
• Inibição da Atividade da telomerase
• Indução de Mutações pontuais
• Em concentrações elevadas: Hiperactivação da PARP → Degradação de NAD+/ATP → Necrose

Carboplatina actua mais lentamente, mas tem o mesmo mecanismo de ação que a cisplatina → Resistência cruzada possível.

Ciclofosfamida

A ciclofosfamida é um Prodrug, que é produzido no fígado por CYP2B6 para 4-hidroxiciclofosfamida é convertido. 

• Isto decompõe-se em Aldofosfamida e para Fosforamida Mostarda (ativo) e Acroleína
• Fosforamida Mostarda actua como alquilano bifuncionalTransfere grupos alquilo para o Posição N7 da guanina no ADN
• Isto resulta em Ligações cruzadas ADN-ADN (ligações cruzadas) e Ligação cruzada ADN-proteína, que fixam as cadeias de ADN
• Bloquear as ligações cruzadas Replicação do ADN e Transcrição, conduzir a Quebras de fio e ativar p53-dependente Apoptose

O efeito é Ciclo não específico, mas particularmente eficaz em células em proliferação.

Acroleína provoca a Lesões da bexiga (cistite hemorrágica).

Citarabina (Ara-C)

• A citarabina é convertida intracelularmente em Ara-CTP fosforilado, o metabolito ativo
• Ara-CTP inibe a ADN polimerase e é incorretamente incorporado no ADN → Terminação da cadeia de ADN
• Bloqueio do Replicação e reparação do ADN → Paragem do ciclo celular no Fase S
• Indução de Apoptose através da resposta aos danos no ADN (por exemplo, ativação do p53)

O efeito é Específico da fase do ciclo (apenas em células em proliferação)

Dacarbacina

A dacarbazina é um Prodrug, que é produzido no fígado por Citocromo P450 para Monometiltriazenilimidazol carboxamida (MTIC) é metabolizado. O MTIC decompõe-se espontaneamente numa substância reactiva Catião metilo, que é conhecido como Alquilanos obras. 

• Alquilação do ADNO catião metilo liga-se principalmente ao Posição O-6 e N-7 da guanina no ADN
• Isto leva a Quebras da cadeia de ADN, Incompatibilidades durante a replicação e Bloqueio da síntese de ADN
• Ativar os danos Sistemas de reparação do ADN, mas a sobrecarga ou a reparação ineficiente (por exemplo, baixa atividade da MGMT) resulta em Apoptose

O efeito é Independente do ciclo, mas particularmente eficaz em células em proliferação

Dexametasona

Liga-se ao sistema intracelular Receptores de glucocorticóides → O complexo migra para o núcleo da célula. 

• TransrepressãoInibe os factores de transcrição NF-κB e AP-1 → reduz a expressão dos genes pró-inflamatórios (citocinas como a IL-1, IL-6, TNF-α; enzimas como a fosfolipase A2, COX-2)
• TransactivaçãoAtiva genes anti-inflamatórios (por exemplo, para IκB, que inibe o NF-κB)
• Nas células linfáticas
  ativa o via intrínseca da apoptose → Permeabilização mitocondrial, libertação de citocromo c, ativação da caspase-9
• Nos fibroblastos
  espectáculos efeito anti-apoptótico sobre:
  - Indução do Esfingosina quinase 1 → Aumento da produção de Esfingosina-1-fosfato (S1P)
  - Ativação do Via de sinalização PI3K/Akt
  - Regulação positiva da proteína anti-apoptótica Bcl-xL
  - Preservação do potencial de membrana mitocondrial
• Inibe Fosfolipase A2 → Redução da libertação de mediadores pró-inflamatórios

Doxorrubicina

• Intercalação de ADNA molécula planar intercala-se entre os pares de bases do ADN de uma forma específica da sequência → interfere com as hélices, bloqueia Replicação do ADN e Transcrição
• Inibição da Topoisomerase IIA doxorrubicina estabiliza a Complexo de clivagem do ADN da Topoisomerase II → Impede a reunificação das cadeias de ADN → Conduz a Quebras de cadeia dupla
• Formação de EROA estrutura da quinona é reduzida a um radical semiquinona → gerado espécies reactivas de oxigénio (ROS) → Danos oxidativos no ADN, lípidos e proteínas → Quebras da cadeia de ADN
• Dinâmica da cromatinaAumenta o Tensão de torção no ADN e promove Comutação de nucleossomas → Expõe o ADN a mais danos
• Paragem do ciclo celular e apoptoseAtivar danos no ADN p53 e Sistemas de reparação do ADN → em caso de sobrecarga: paragem do ciclo celular (G2/M) e Apoptose

O efeito é Ciclo não específico, mas particularmente eficaz em células em proliferação.

Etoposido

• Inibe Topoisomerase II, uma enzima que desenrola o ADN durante a replicação e a transcrição
• Liga-se ao Complexo de ADN Topoisomerase II e estabiliza-o → impede a Re-ligação (reconexão) das cadeias de ADN após a clivagem
• Conduz a quebras persistentes da cadeia dupla no ADN
• Ativar danos no ADN p53 e outros mecanismos de reparação → em caso de sobrecarga: Paragem do ciclo celular na fase G2
• Indução do Apoptose através de vias de sinalização mitocondriais e dependentes da caspase

O efeito é Específico da fase do ciclo, especialmente no fase S tardia e G2.

Glucocorticóides (prednisona / prednisolona)

• Efeito genómico
  A prednisona é convertida no fígado em Prednisolona (ativo). Ambos se ligam ao citoplasma Receptores de glucocorticóides (GKR). O complexo transloca-se para o núcleo da célula e modula a expressão genética através de:
  - TransactivaçãoVinculação a Elementos de resposta aos glucocorticóides (GRE) → aumento da expressão de genes anti-inflamatórios (ex.  Lipocortina, que inibe a fosfolipase A2)
  - TransrepressãoInibição de factores de transcrição NF-κB e AP-1 → Redução da produção de citocinas pró-inflamatórias (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, IFN-γ), de enzimas (COX-2, fosfolipase A2) e de leucotrienos
• Efeito não genómico
  - Em doses elevadas (por exemplo, por via intravenosa) efeito rápido através dos receptores de membrana → melhoria da microcirculação em caso de choque, aumento do efeito das catecolaminas
• Outros efeitos
  - Inibição da proliferação de fibroblastos e da síntese de colagénio (antiproliferativo)
  - Imunossupressão através da inibição da proliferação de linfócitos T
  - Efeitos metabólicos: Gluconeogénese, lipólise, proteólise → aumento do açúcar no sangue

Ifosfamida

ProdrugÉ produzido no fígado por Enzimas CYP450 (por exemplo, CYP3A4) para 4-Hidroxi-Ifosfamida ativado.

• Conversão espontânea para Isoaldofosfamida, que em Isofosfamida-Perda (alquilante) e Acroleína desintegra-se
• Isofosfamida-Perda transfere grupos alquilo para o Posição N7 da guanina no ADN → provoca Quebras da cadeia de ADN e Reticulação inter e intralonga
• Estes danos no ADN bloqueiam Replicação e Transcrição → conduzem a Paragem do ciclo celular na fase G2
• Se os mecanismos de reparação forem sobrecarregados (por exemplo, pela MGMT) → Apoptose
• Acroleína provoca a efeitos urotóxicos (por exemplo, cistite hemorrágica)

O efeito é Ciclo não específico, mas particularmente eficaz em células em proliferação.

Possibilidade de resistência cruzada com a ciclofosfamida, mas também Atividade em tumores resistentes à ciclofosfamida.

Procarbazina

É oxidado no fígado (via CYP450) e espontaneamente em Azo-procarbazina, depois continuar para Metilazoxi e Compostos benzilazoxi. 

• Alquilação do ADNmetabolitos activos (por exemplo. Ião metil diazónio) alquilam o Posição N7 da guanina → conduz a Quebras de cadeia única de ADN, Reticulação e Incompatibilidades
• Inibição da síntese proteica inibe a Transmetilação da metionina no ARNt → ARN-t defeituoso → Cessação da síntese proteica → Inibição secundária da síntese de ADN e ARN
• Formação de ERO - é formado durante a auto-oxidação Peróxido de hidrogénio → Danos oxidativos nas proteínas (por exemplo, grupos sulfidrilo)
• Paragem do ciclo celular - Os danos activam os mecanismos de reparação do ADN → Paragem do ciclo celular → em caso de sobrecarga Apoptose
• Efeito adicional é um fraco Inibição da MAO (sistema nervoso central)

Rituximab

O nome resulta de

• RI - Variável (definida pelo fabricante)
• tu - para „tumor“
• xi - para „quimérico“ (a região variável é murina, a região constante é humana)
• mãe - para „anticorpo monoclonal“ 

O rituximab liga-se ao Antigénio CD20 nas células B e ativa vários mecanismos de ação:

• Citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC)A região Fc do anticorpo ativa as células assassinas naturais que destroem a célula alvo
• Citotoxicidade dependente do complemento (CDC)Ativação do sistema do complemento (via C1q) → Formação do complexo de ataque à membrana → Lise celular
• Indução direta de apoptoseVia de sinalização mediada por CD20 → Ativação de p38 MAP quinase → morte celular programada (apoptose), especialmente após a ligação cruzada do anticorpo
• FagocitoseMacrófagos reconhecem e fagocitam células B marcadas

Estes mecanismos conduzem a eliminação selectiva de células B CD20-positivas sem afetar as células estaminais da medula óssea.

O rituximab é um cAnticorpo monoclonal Himeric, que provém de murino (rato) e os domínios constantes humanos (humano), interage de forma óptima com Receptores Fc (fragmento cristalizável) em células efetorasCélulas NK, monócitos, macrófagos) e o sistema de complemento.

• Receptores Fc são Proteínas de membrana na superfície de células imunitárias, que reconhecem e se ligam à parte Fc constante dos anticorpos. 
  Combinam a imunidade humoral (anticorpos) com a defesa celular, ativando células imunes assim que estas se ligam a células-alvo marcadas com anticorpos, como bactérias, células tumorais ou vírus.

• Células NK são um Tipo de linfócito do sistema imunitário inato, reconhecer e destruir células infectadas e tumorais sem ter de reconhecer antigénios específicos.
  Assim que uma célula tem menos Moléculas MHC-I (Proteínas de superfície para a apresentação de péptidos do interior da célula, por exemplo, em infeções virais ou formação de tumores) geralmente apresentadas, são reconhecidas como estranhas e destruídas.

• Monócitos surgem, tais como as células B (Linfócitos B), na medula óssea e circulam no sangue como Parte da defesa imunitária não específica. Depois de migrarem para os tecidos, diferenciam-se em macrófagos.

• Macrófagos são derivados de monócitos como fagócitos maduros O conjunto dos macrófagos gere cerca de um milhão de células por segundo! Eliminam as células mortas, destruídas e os detritos celulares. Um macrófago pode fagocitar várias centenas a milhares de células por dia.

• Sistema complemento é Componente essencial do sistema imunitário inato, composto por 30 proteínas que são produzidas no fígado e circulam no plasma para complementar o efeito dos anticorpos.

Isto significa:

A estrutura do rituximab:

Domínios variáveis (parte Fab): MURINA (sequência do rato)
│ └─ Esta parte reconhece CD20
Domínios constantes (parte Fc): HUMAN (sequência humana)
│ └─ Esta parte ativa a ADCC, CDC

Descobrir como e porquê surgiu a história da sua criação é um desenvolvimento muito interessante que aqui é descrito mais detalhadamente abaixo ...!

Vincristina / vinblastina

• Vinculação a β-Tubulina e inibir a Polimerização de microtúbulos. 
• Perturbar a estrutura do fuso mitótico durante a metafase → Mitosearrest. 
• Conduzir a Paragem do ciclo celular na fase M e, por fim, para Apoptose. 
• Efeito Específico da fase do ciclo contra células que se dividem rapidamente (por exemplo, células tumorais).
• A vinblastina pode também Cristalizar a tubulina sair. 
• Ambas as substâncias prejudicam o transporte axonal → contribuem para a efeito secundário neurotóxico com. 
• Inibição adicional de Síntese de ADN e ARN (efeito secundário).

Opções de fitoterapia

Todas as referências são da NIH National Library of Medicine do National Center of Biotechnology Information, 8600 Rockville Pike, Bethesda, MD 20894, ou editoras reconhecidas. Procurou-se assegurar a inexistência de conflitos de interesses, a fim de garantir um padrão científico largamente objetivo.
Os artigos podem conter apenas resumos. No entanto, os textos completos estão normalmente ligados no canto superior direito, quer se trate de publicações gratuitas ou pagas.

Os agentes radioprotectores mais conhecidos incluem

Cogumelo de Huaier (Trametes robiniophila Murr.)

O cogumelo Huaier é utilizado na medicina tradicional chinesa (MTC) há séculos e está a ganhar cada vez mais atenção na terapia complementar do cancro. Estudos indicam que os extractos de huaier podem Apoiar a função imunitária, Reduzir os efeitos secundários da radioterapia e isso Reduzir o risco de recorrência pode.
Particularmente relevante é o seu efeito sobre a Função protetora da medula óssea e o Estimulação das células imunitárias, que é de grande importância na radioterapia, uma vez que a radiação pode danificar a medula óssea e prejudicar a hematopoiese.
O cogumelo contém polissacáridos e peptidoglicanos bioactivos, que têm um efeito imunomodulador e anti-tumoral.

É de notar que a percentagem de Polissacáridos 32% o teor das fracções de β-glucanos deve também ser determinado utilizando Análises laboratoriais é comprovadamente de cerca de 47%, uma vez que ambos são os principais ingredientes activos para os quais os efeitos comprovados por estudos também estão presentes!

Referências

- Hong Tang, Yujuan Yi, Yuru Yang, Qi Dai, Ziyan Zhao, Ning Jiang, Han Wang, Kangzi Li, Jianing Liu, Jia Li, 
Zheng - Sun 3 de junho de 2024 - Potenciais benefícios terapêuticos do Huaier no cancro do aparelho digestivo: os seus componentes químicos, aplicações farmacológicas e orientação futura
- Hongrong Long, Zhngcai Wu - Front Immunol. 2023 Jun 28 - Efeitos imunoreguladores do Huaier (Trametes robiniophila Murr) e aplicações clínicas relevantes
- Qu P, Han J, Qiu Y, Yu H, Hao J, Jin R, Zhou F. - Biomed Pharmacother. 2019 Set - O extrato de Huaier aumenta a eficácia do tratamento com imatinib na leucemia linfoblástica aguda Ik6(+) Ph(+).

Reishi (Ganoderma lucidum)

Conhecido como o „cogumelo da imortalidade“, o reishi tem os seguintes efeitosimunomodulador, anti-inflamatório e protege o fígado.
Pode aumentar a resistência ao stress e apoiar a regeneração após danos causados pela radiação.
Os triterpenos e os beta-glucanos favorecem a atividade dos macrófagos e das células NK.

Referências

- Jiao C, Chen W, Tan X, Liang H, Li J, Yun H, He C, Chen J, Ma X, Xie Y, Yang BB - J Ethnopharmacol. 2020 Jan 30 - O óleo de esporos de Ganoderma lucidum induz a apoptose das células do cancro da mama in vitro e in vivo através da ativação da caspase-3 e da caspase-9
- Lihua Chen, Abudumijiti Abulizi, Min Li - 28 de novembro de 2019 - Efeito protetor do Ganoderma (Lingzhi) na radiação e na quimioterapia
- Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang,
Zefeng Zhao - 06 de abril de 2017 - Ganoderma lucidum (cogumelo Reishi) para o tratamento do cancro
- Calviño E, Pajuelo L, Casas JA, Manjón JL, Tejedor MC, Herráez A, Alonso MD, Diez JC. - Phytother Res. 2011 Jan - Ação citotóxica do Ganoderma lucidum nas células do linfoma dependente de interleucina-3 DA-1: envolvimento de proteínas da apoptose
- Müller CI, Kumagai T, O'Kelly J, Seeram NP, Heber D, Koeffler HP. - Leuk Res. 2006 Jul - Ganoderma lucidum provoca apoptose em células de leucemia, linfoma e mieloma múltiplo.
- Dr. Silke Fischer - 11 de dezembro de 2025 - O cogumelo medicinal Ganoderma lucidum (Reishi) na medicina moderna: um artigo de revisão baseado em provas para o público profissional

Shiitake (Lentinula edodes)

Contém lentinano e beta-glucanos, que Atividade das células imunitárias como as células NK e os macrófagos.
Os estudos mostram uma Efeito antimicrobiano e antiviral, que é útil no caso de riscos infecciosos após a radioterapia.

Referências

- Egilius L.H. Spierings, Hajime Fujii, Buxiang Sun, Thomas Walshe - 14 de março de 2007 - Um estudo de fase I sobre a segurança do suplemento nutricional, composto ativo correlacionado com hexose, AHCC, em voluntários saudáveis
- Joichi Matsui, Juna Uhara, Sohei Satoi, Masaki Kaibori, Hitoshi Yamada, Hiroaki Kitade, Atsusi Imamura, Soichiro Takai, Yusai Kawaguchi, A-Hon Kwon, Yasuo Kamiyama - 18 de março de 2002 - Melhoria do prognóstico de pacientes com carcinoma hepatocelular pós-operatório quando tratados com alimentos funcionais: um estudo de coorte prospetivo
- Kyoku Shimizu, Shinya Watanabe, Seiji Watanabe, Kenji Matsuda, Tetsuya Suga, Sabburo Nakazawa, Keiko Shiratori - Hepatogastroenterology 2009 Jan-Feb - Eficácia do lentinano disperso superfino administrado por via oral no cancro pancreático avançado Fonte 4
- Aplicação clínica de uma terapia combinada de lentinan, RFA multi-electrodo e TACE no CHC Fonte 5

Maitake (Grifola frondosa)

Rico em beta-glucanos, que Reforçar a defesa imunitária e o Favorecer a regeneração celular.
Estudos indicam um papel na Regulação do açúcar no sangue e Gestão do peso aspectos importantes da nutrição durante e após a radioterapia.

Referências

- Yanli He, Lijuan Zhang, Hua Wang - 2019 Mar 25 - Actividades biológicas do polissacárido antitumoral de Grifola frondosa
- Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang, 
Zefeng Zhao - 6 de abril de 2017 - International Journal of Biological Macromolecules - Polissacáridos no cogumelo Grifola frondosa e as suas propriedades promotoras de saúde: uma revisão.

Coriolus (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

Frequentemente utilizado como Terapia de acompanhamento para quimioterapia e radioterapia utilizado.
Ele melhora a qualidade de vida, reforça o sistema imunitário e aumenta a Radiossensibilidade das células cancerígenas (a resposta à radioterapia, - No entanto, a radiossensibilidade varia muito entre os diferentes tipos de tumores e mesmo dentro de um mesmo tumor.
O ingrediente PSK (polissacárido crestina) tem sido bem estudado clinicamente.

Referências

- Habtemariam S. Biomedicines. - 2020 maio 25 - Polissacáridos de Trametes versicolor (Synn. Coriolus versicolor) na terapia do cancro: alvos e eficácia
- Yang CL, Chik SC, Lau AS, Chan GC, J Ethnopharmacol - 2023 Jan 30 - Coriolus versicolor e a sua molécula bioactiva são potenciais imunomoduladores contra a metástase de células cancerígenas através da inativação da via MAPK
- Pilkington K, Wieland LS, Teng L, Jin XY, Storey D, Liu JP. - Cochrane Database Syst Rev - 2022 Nov 29 -O cogumelo Coriolus (Trametes) versicolor para reduzir os efeitos adversos da quimioterapia ou da radioterapia em pessoas com cancro colorrectal
- Lau CB, Ho CY, Kim CF, Leung KN, Fung KP, Tse TF, Chan HH, Chow MS. - Life Sci. 2004 Jul 2 - Actividades citotóxicas do extrato de Coriolus versicolor (Yunzhi) em células humanas de leucemia e linfoma por indução de apoptose

Barbária (Berberis vulgaris)

• Danos causados pela radioterapiaEstudos pré-clínicos e clínicos iniciais indicam que a berberina possui propriedades radioprotectoras, nomeadamente através de efeitos antioxidantes e anti-inflamatórios. Um estudo piloto mostrou uma redução dos efeitos secundários relacionados com a radiação em doentes com cancro. 

• LinfomasEstudos in vitro e em animais mostram que a berberina pode inibir o crescimento de células de linfoma, por exemplo, suprimindo o mecanismo de escape imunitário CD47 no linfoma difuso de grandes células B. Foram igualmente observados efeitos sinérgicos com agentes quimioterapêuticos.

Referências

- Mohammadian Haftcheshmeh S, Musavi M, Lotfi S, Soleimani A, Dodangeh M, Mohammadi A, Momtazi-Borojeni AA. - Inflammopharmacology. 2025 Ago - A berberina como imunomodulador natural dos linfócitos B
- Cao YQ, Sun C, Li JY, Zhou X. - Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2024 Abr - Progresso da investigação sobre o papel dos Berberina em doenças malignas hematológicas e seus mecanismos relacionados -Revisão
- Chang S, Li B, Xie Y, Wang Y, Xu Z, Jin S, Yu D, Wang H, Lu Y, Zhang Y, Ma R, Huang C, Lai W, Wu X, Zhu W, Shi J. - Neoplasia. 2022 Jan - DCZ0014, um novo composto na terapia do linfoma difuso de grandes células B através da via de sinalização do recetor de células B
- Ren S, Cai Y, Hu S, Liu J, Zhao Y, Ding M, Chen X, Zhan L, Zhou X, Wang X. - Biochem Pharmacol. 2021 Jun - A berberina exerce uma atividade antitumoral em grandes células B difusas linfoma através da modulação do eixo c-myc/CD47

Equinácea (flor de cone)

Reforça a Imunidade inata estimulando os fagócitos e as células NK.
Frequentemente utilizado para constipações e como parte de terapias para Defesa contra as infecções utilizado.

Referências

- Salama AAA, Elgohary R, Elwahab SA, Mostafa RE. - Sci Rep. 2025 Sep 2 - A Echinacea purpurea melhora a fibrose pulmonar induzida pela bleomicina em ratos através da modulação do eixo de sinalização da NADPH oxidase-4 e da endotelina-1/fator de crescimento do tecido conjuntivo/matriz de metaloproteinases.
- Mishima S, Saito K, Maruyama H, Inoue M, Yamashita T, Ishida T, Gu Y. - Biol Pharm Bull. 2004 Jul - Efeitos antioxidantes e imuno-reforçadores da Echinacea purpurea
- Hussien SM, Rashed ER - Resposta à dose 2023 Jun 21 - Impactos imuno-bioquímicos da irradiação gama em ratos machos: um estudo de dose-resposta
- Joksić G, Petrović S, Joksić I, Leskovac A. - Arh Hig Rada Toksikol. 2009 Jun - Efeitos biológicos da Echinacea purpurea nas células sanguíneas humanas

Açafrão-da-terra (curcumina)

Eficaz anti-inflamatório, antioxidante e protege as células do stress oxidativo, que é causada pela radiação.
A curcumina pode melhorar a Apoiar a regeneração celular e o Reforçar o efeito da radioterapia, sem danificar as células saudáveis.

Referências

- Zhang X, Cui Q, Yin L, Zhu J, Mao Y, Yin R, Shao H, Wang W, Sun X, Zhang Z, Gu C, Zhang M, Zhang R, Lu H, Cai Z, Li H, Yang Z. - Gut Microbes. 2025 Dez - Nanopartículas semelhantes a vesículas derivadas do gengibre carregadas com curcumina para aliviar os danos intestinais induzidos pela radiação ionizante através da regulação do microbiota intestinal
- Xiu Z, Sun T, Yang Y, He Y, Yang S, Xue X, Yang W. - Oxid Med Cell Longev. 2022 Out 4 - A curcumina melhorou a morte celular imunogénica induzida por radiação ionizante em células de glioma através das vias de sinalização do stress do retículo endoplasmático
- Jagetia GC. - int J Radiat Biol. 2021 - A atividade antioxidante da curcumina protege contra a formação de micronúcleos induzida pela radiação em culturas de linfócitos do sangue periférico humano expostos a várias doses de radiação gama

Gengibre (gingeróis)

Tem propriedades antimicrobianas e anti-inflamatórias.
Apoia a digestão e pode melhorar Atenuar os efeitos secundários das terapêuticas.

Referências

- Zhang L, Hu R, Zhang J, Zhang H. - Colloids Surf B Biointerfaces. 2026 Fev - Nanoplataforma de exossomas com duplo objetivo de co-entrega de doxorrubicina e bioactivos de Fuzi Lizhong Tang para uma terapia sinérgica de DLBCL e gestão da diarreia induzida por quimioterapia.
- Nafees S, Zafaryab M, Mehdi SH, Zia B, Rizvi MA, Khan MA. - Agentes Anticancerígenos Med Chem. 2021 - Efeito anti-cancerígeno do Gingerol na prevenção e tratamento do cancro

Citrinos e quercetina

A quercetina das cebolas e dos citrinos apresenta Efeito antiviral e imunomodulador.
Os estudos estão a investigar o seu papel na Reforço da defesa imunitária (também no contexto de COVID-19).

Referências

- Han P, Chu S, Shen J, Li L, Zhang Y, Wang S, Chen Y, Ma Y, Tang X, Gao C, Zheng X, Xu B, Wang Q, Yuan D, Li S. - Cell Metab. 2025 Dec 2 - O DOPAC, um metabolito microbiano derivado da quercetina, potencia a imunidade antitumoral das células T CD8(+) através da mitofagia mediada por NRF2
- Soofiyani SR, Hosseini K, Forouhandeh H, Ghasemnejad T, Tarhriz V, Asgharian P, Reiner Ž, Sharifi-Rad J, Cho WC. - Óxido Med Célula Longev. 2021 agosto 2 - A quercetina como uma nova abordagem terapêutica para o linfoma
- Granato M, Rizzello C, Gilardini Montani MS, Cuomo L, Vitillo M, Santarelli R, Gonnella R, D'Orazi G, Faggioni A, Cirone M. - J Nutr Biochem. 2017 Mar - A quercetina induz a apoptose e a autofagia em células de linfoma de efusão primária através da inibição das vias de sinalização PI3K/AKT/mTOR e STAT3
- Li X, Wang X, Zhang M, Li A, Sun Z, Yu Q. - Cell Biochem Biophys. 2014 Nov - A quercetina potencia a atividade antitumoral do rituximab no linfoma difuso de grandes células B através da inibição da via STAT3

Óleo de sementes de cominho preto (Nigella sativa)

Tem sido usado como um reforço imunitário desde tempos imemoriais.
O contido Timoquinonas trabalho Antioxidante, anti-inflamatório e imunomodulador.
Apresenta efeitos positivos sobre o açúcar no sangue, os níveis de lípidos no sangue e o sistema imunitário.

Referências

- Arslan BA, Isik FB, Gur H, Ozen F, Catal T. - Pharmacogn Mag. 2017 Oct - Efeito apoptótico da Nigella sativa em células de linfoma humano U937
- Salomi NJ, Nair SC, Jayawardhanan KK, Varghese CD, Panikkar KR. - Cancer Lett. 1992 Mar 31 - Princípios antitumorais das sementes de Nigella sativa

Ginseng (Panax ginseng)

Actua como Adaptogénio, melhora a Resistência ao stress e apoia o Produção de energia após as terapias.
Pode o Estabilizar a função imunitária e o Promover a regeneração.

Referências

- Li Q, Chen Y, Zhao X, Lu B, Qu T, Tang L, Zheng Q. - PLoS One. 2023 maio 19 - Ginsenósido 24-OH-PD do vermelho ginseng inibe a leucemia linfocítica T aguda activando a via mitocondrial
- Pradhan P, Wen W, Cai H, Gao YT, Shu XO, Zheng W. - J Nutr. 2023 Apr - Estudo de coorte prospetivo sobre o consumo de ginseng em associação com o risco de cancro: Estudo sobre a saúde das mulheres de Xangai
- Lee SY, Shin YW, Hahm KB. - J Dig Dis. 2008 Ago - Fitocêuticos: armas poderosas mas ignoradas contra a infeção por Helicobacter pylori

Fito-terapêutica - vias de sinalização

Huaier (Trametes robiniophila Murr.)

Os princípios activos do cogumelo Huaier - nomeadamente os polissacáridos, os proteoglicanos e os flavonóides - intervêm em várias vias de sinalização centrais:

• PI3K/Akt/mTOR
  A inibição desta via de crescimento e de sobrevivência → reduz a proliferação e a indução da apoptose nas células cancerosas
• MAPK/ERK e p38
  A modulação destas vias → influencia a proliferação celular, a diferenciação e a resposta ao stress
• TLR4/NF-κB
  Ativação através de polissacáridos → estimula as células imunitárias (por exemplo, células dendríticas, macrófagos) → melhora a resposta imunitária
• AMPK
  Ativação → promove o equilíbrio energético celular e inibe os processos anabólicos
• YAP1 e Wnt/β-catenina
  Inibição das vias de sinalização oncogénica → reduz o crescimento do tumor e as propriedades das células estaminais tumorais
• TGF-β/Smad
  Modulação → inibe os processos fibróticos nos órgãos
• Apoptose-
  Indução através de Caspase-3/9, Aumento dos ERO e inibição de mTOR
• Autofagia
  Promoção através da inibição da mTOR e dos ERO → contribui para a desintoxicação (por exemplo, de proteínas de pico)
• EMT (Transição Epitelial-Mesenquimal)
  Escapamento via Regulação negativa de Snail e MMP-9 → Reduz as metástases

Reishi (Ganoderma lucidum)

• Imunomodulação
  Os polissacáridos (por exemplo, β-glucanos) ligam-se a Dectina-1, TLRs e Recetor do complemento 3 → ativar NF-κB e MAPK → promovem a diferenciação e a ativação de macrófagos, células dendríticas e células NK
• Inibição da inflamação
  Os triterpenos inibem NF-κB e isso NLRP3-Inflamassoma → reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• Neuroprotecção
  Inibição da neuroinflamação, modulação da microglia, regulação positiva de BDNF → promove a neuroplasticidade; ativação da Via de sinalização FGFR1 → Aumenta a neurogénese no hipocampo
• Eixo intestino-cérebro
  O Reishi modula o microbioma → aumenta Bifidobactérias → melhora o metabolismo do triptofano → aumenta Serotonina (5-HT) no hipotálamo → promotor do sono e regulador do humor
• Ativação da AMPK
  Regula o metabolismo energético, promove a absorção de glucose, melhora a sensibilidade à insulina (análogo da metformina)
• Anti-hipertensivo
  Inibir os péptidos ACE e ativar o Via de sinalização eNOS/NO/cGMP → leva à vasodilatação
• Antidiabético
  Ativado AMPK, melhora a fosforilação de RI, IRS1 e Ato → Aumenta a sensibilidade à insulina; inibe SREBP1c, FAS, SCD1 → Suprime a lipogénese
• Antioxidante
  Reduz os ERO através da ativação dos sistemas antioxidantes endógenos

Shiitake (Lentinula edodes)

• Imunomodulação
  O polissacárido Lentinan liga-se a Dectina-1, TLRs e Recetor do complemento 3 → ativado NF-κB e MAPK → Estimula macrófagos, células dendríticas e células NK
• Produção de citocinas
  Lentinano induzido Interleucina-1 (IL-1), Interleucina-2 (IL-2), Interferão-γ e TNF-α → Aumenta a resposta imunitária celular e a apoptose das células tumorais
• Efeito antitumoral
  A Lentinan tem Sem citotoxicidade direta, mas reforça indiretamente a luta contra os tumores através da ativação imunitária → aumenta Produção de anticorpos e interferão endógeno
• Indução de apoptose
  Favorece a apoptose das células cancerosas através de Caspase-3/8/9-Ativação e vias de sinalização mitocondrial
• Antivirais
  Aumenta a resistência aos vírus (por exemplo, da gripe) através da indução de interferão
• Metabolismo lipídico
  O ingrediente Eritadenina ativado Receptores de lipoproteínas no fígado → aumenta a absorção de LDL → reduz o colesterol LDL e VLDL
• Anti-inflamatório
  Inibe NF-κB e NLRP3-Inflamassoma → Reduz a inflamação
• Regulação do microbioma
  Promove o crescimento de Bifidobactérias e Lactobactérias → Melhora a barreira intestinal e a regulação imunológica

Maitake (Grifola frondosa)

• Imunomodulação
  Os polissacáridos (por exemplo, fração D, Grifolan) ligam-se a TLR4, Dectina-1 e Recetor do complemento 3 → ativar TLR4-MyD88-IKKβ-NF-κB p65-Signalweg → Estimular macrófagos, células dendríticas, células NK e células T citotóxicas
• Equilíbrio TH1/TH2
  Mudança da resposta TH2 para TH1 → aumento da produção de Interferão-γ, IL-12, IL-18 → Reforça a defesa imunitária celular
• Efeito antitumoral
  Indução de Apoptose sobre o via de sinalização mitocondrial (Ativação da caspase-3/9) → Morte das células tumorais
• Via de sinalização MAPK
  Ativar os polissacáridos do maitake p38 MAPK e JNK → Promover a resposta imunitária e proteger contra a imunossupressão
• Regulação do açúcar no sangue
  Inibição da Alfa-glucosidase → Diminui a libertação de glicose; aumenta a Sensibilidade à insulina através dos polissacáridos F2/F3 e da glicoproteína SX. 
• Metabolismo
  Ativação de PPARδ e vias de sinalização independentes da insulina → melhoram a tolerância à glicose, reduzem os triglicéridos e o colesterol
• Regulação da tensão arterial
  Influência na Sistema renina-angiotensina → Diminuição da pressão arterial sistólica
• Saúde intestinal
  Modulação do Microbiota intestinal → Aumento de Bifidobactérias e ácidos gordos de cadeia curta → Anti-inflamatório e estabilizador do metabolismo
• Antioxidante
  Ativação de enzimas endógenas (SOD, glutatião peroxidase) → reduz o stress oxidativo

Coriolus (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

• Imunomodulação
  Os péptidos polissacáridos (PSP, PSK) ligam-se a TLRs (por exemplo, TLR2, TLR4), Dectina-1 e Recetor do complemento 3 → ativar NF-κB e p38 MAPK → Estimular macrófagos, células dendríticas, células NK e células T 
• Produção de citocinas
  Indução de IL-2, IFN-γ, TNF-α e IL-6 → reforça a resposta imunitária celular
• Efeito antitumoral
  Indiretamente através da ativação imunitária; diretamente através de Paragem do ciclo celular e Indução de apoptose nas células tumorais (por exemplo, através da ativação da caspase)
• Anti-inflamatório
  Modulação do Via de sinalização TLR4-MyD88-NF-κB → Regula a resposta inflamatória
• Inibição de metástases
  O PSK inibe Metaloproteinases (MMPs) → Reduz a invasão tumoral
• Proteção do fígado
  A PSP aumentou Rácio GSH/GSSG → Proteção antioxidante contra danos hepatotóxicos

Barbária (Berberis vulgaris)

• Indução de apoptose
  Ativado p53, Caspase-3/9, Citocromo c; inibe as proteínas anti-apoptóticas, tais como Bcl-2 e Mcl-1
• Paragem do ciclo celular
  Bloqueia as fases G1 e G2/M através da regulação positiva de p21 e GADD153
• Inibição das vias de crescimento
  Inibido PI3K/Akt/mTOR, MAPK, NF-κB, STAT3 e Wnt/β-catenina
• Efeito mitocondrial
  Perturbação do potencial de membrana → Aumento dos ERO → Crise energética nas células tumorais
• Interação do ADN
  Liga-se diretamente ao ADN e inibe Topoisomerase I
• Inibição da inflamação
  Inibe NF-κB e citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-6)
• Antioxidante
  Ativado Nrf2/HO-1- e AMPK-vias de sinalização → protege as células saudáveis
• Imunomodulação
  Suprimido CD47 (sinal „não me comas“) → promove a fagocitose das células tumorais

Equinácea (flor de cone)

• Ativação do recetor CB2
  As alquilamidas ligam-se ao recetor canabinóide 2 (CB2) nas células imunitárias → modulam a resposta imunitária sem efeitos psicoactivos
• Via de sinalização cAMP-PKA
  A ativação do CB2 aumenta o AMPc → ativa a PKA → regula o NF-κB e a produção de citocinas
• Vias de sinalização MAPK
  Ativação de p38/MAPK, JNK e ERK1 → Influencia a proliferação celular, a diferenciação e a resposta inflamatória
• Inibição do NF-κB
  Através da modulação de CB2 e TLR4 → reduz as citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• Antagonismo do TLR4
  Suprime as vias de sinalização dependentes de MyD88/TRIF → reduz a inflamação
• Via de sinalização JAK1/STAT1
  Indução de genes dependentes do interferão → reforça a defesa antiviral
• Modulação de citocinas
  Aumento da IL-10 (anti-inflamatória), inibição da IL-12 (pró-inflamatória) → promove o equilíbrio TH1/TH2
• Regulação das células T
  Promovido Expressão de Foxp3 em células T reguladoras → efeito imunomodulador

Açafrão-da-terra (curcumina)

• Inibição do NF-κB
  Suprime este fator de transcrição central → reduz a inflamação, a proliferação celular e a inibição da apoptose → diminui a expressão de COX-2, TNF-α, IL-6, IL-8, MMP-9
• Ativação do p53
  Aumenta o supressor de tumores p53 → favorece a reparação do ADN e a apoptose
• Regulação do rácio Bax/Bcl-2
  Aumenta o Bax pró-apoptótico, diminui o Bcl-2 anti-apoptótico → promove a apoptose mediada por mitocôndrias
• Inibição de mTOR
  Inibe o crescimento e a proliferação → efeito anticarcinogénico
• Antiangiogénese
  Inibe o VEGF → impede a formação de novos vasos tumorais
• Inibição da MMP-9
  Reduz a degradação dos tecidos → inibe a invasão e as metástases
• Inibição de moléculas de adesão (por exemplo, CD44)
  Impede a adesão e a invasão das células tumorais
• Ativação da via de sinalização Nrf2
  Aumenta os antioxidantes do próprio organismo → protege contra o stress oxidativo
• Modulação das proteínas do ciclo celular
  Inibe a ciclina D1, p16, inibidores de CDK → paragem no ciclo celular

Gengibre (gingeróis)

• Ativação do recetor TRPV1
  Os gengibiróis ligam-se ao canal iónico TRPV1 das células imunitárias → põem os granulócitos neutrófilos em alerta máximo → aumentam a produção de ROS e a secreção de CXCL8 durante a estimulação bacteriana
• Inibição da inflamação
  Inibição de NF-κB, p38 MAPK e JNK → reduz a expressão de citocinas pró-inflamatórias (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8), COX-2 e PGE2
• Antioxidante
  Aumento das enzimas antioxidantes (por exemplo, SOD), proteção contra os danos mitocondriais
• Antiemético
  Efeito através de vias de sinalização serotoninérgicas e colinérgicas no centro do vómito → alivia as náuseas
• Efeito metabólico
  Melhora a sensibilidade à insulina, promove a captação de glicose mediada por GLUT4 → útil para a diabetes
• Proteção da cartilagem
  A inibição da via de sinalização p38/JNK → reduz a degradação da cartilagem na osteoartrite
• Indução de apoptose
  O 6-Shogaol induz a apoptose nas células sinoviais inflamadas → efeito anti-inflamatório

Citrinos e quercetina

• Inibição do NF-κB
  Bloqueia este interrutor inflamatório central → reduz o TNF-α, a IL-6, a IL-1β, a COX-2 e a iNOS
• Ativação de Nrf2
  Liga-se aos elementos de resposta antioxidante (ARE) → aumenta a expressão de HO-1, NQO1, GCLC → reforça a defesa antioxidante endógena
• Modulação de MAPK
  Inibe a p38, a JNK e a ERK → regula a inflamação, a proliferação e a apoptose
• Inibição de JAK/STAT
  Suprime a sinalização pró-inflamatória
• Inibição da COX-1/2 e da LOX
  Reduz a formação de prostaglandinas e leucotrienos → Anti-inflamatório
• Ativação da AMPK/SIRT1
  Melhora o metabolismo mitocondrial, promove a autofagia, protege contra o stress oxidativo
• Estabilização dos mastócitos
  Inibe a libertação de histamina e de citocinas (por exemplo, IL-8, TNF) → anti-alérgico
• Atenuação do inflamassoma NLRP3
  Suprime a produção de IL-1β
• Efeito senolítico
  Promove a eliminação de células velhas e disfuncionais (senescência)

Óleo de sementes de cominho preto (Nigella sativa)

• Ativação Nrf2/ARE
  Aumenta as enzimas antioxidantes (HO-1, SOD, CAT) → protege contra o stress oxidativo
• Inibição do NF-κB
  Suprime a inflamação → reduz o TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2, iNOS
• Inibição da PI3K/Akt/mTOR
  Inibe o crescimento e a proliferação → efeito anti-carcinogénico
• Modulação de MAPK
  Inibe a p38, a JNK e a ERK → regula a inflamação e a apoptose
• Ativação da AMPK/SIRT1
  Melhora o metabolismo mitocondrial, promove a autofagia
• Indução de apoptose
  Ativa p53, relação Bax/Bcl-2, caspases → morte celular do tumor
• Inibição da COX-2
  Reduz os mediadores inflamatórios
• Inibição de JAK/STAT
  Suprime a sinalização pró-inflamatória
• Aumento do GABA
  Aumenta os níveis cerebrais de GABA → anticonvulsivo, neuroprotector

Ginseng (Panax ginseng)

• Modulação do eixo HPA
  Ginsenósidos (por exemplo. Estrada) atenuam a tensão induzida Produção de cortisol → efeito adaptogénico para a exaustão e o stress
• Sistemas de neurotransmissores
  Ativar colinérgico e vias de sinalização dopaminérgicas → melhoram o desempenho cognitivo, a concentração e o humor (por exemplo, através do ginsenósido Rg1)
• Inibição da inflamação
  Inibições NF-κB e citocinas pró-inflamatórias → reduzir os processos neuroinflamatórios
• Efeito antioxidante
  Ativar Nrf2-via de sinalização → aumento dos antioxidantes endógenos (HO-1, SOD) → proteção contra o stress oxidativo
• Neuroprotecção
  Transportar BDNF (fator neurotrófico derivado do cérebro) → favorece a regeneração neuronal e a plasticidade sináptica
• Inibição do amiloide β
  Suprimir a formação de Placas amiloide-β → Potencialmente neuroprotector na doença de Alzheimer
• Favorecer a circulação sanguínea
  Aumentar a produção de Óxido nítrico (NO) → Vasodilatação, melhoria da perfusão cerebral e periférica
• Imunomodulação
  Regulam a atividade dos macrófagos e das células NK através de TLR4 e MAPK → Reforçar a defesa imunitária

Rituximab - a história do desenvolvimento

1975 - Desenvolvimento do Tecnologia de hibridoma

Antes de 1975, os investigadores não conseguiam encontrar grandes quantidades de anticorpo idêntico produzir anticorpos. Quando imunizaram um rato com um antigénio, o rato produziu um número limitado de anticorpos diferentes contra diferentes partes do antigénio (policlonais).

Georges Köhler e César Milstein desenvolveu o Tecnologia de hibridoma por

• Os linfócitos B do baço de um rato imunizado tomaram
• estes com células de mieloma imortais (células cancerosas que se podem dividir indefinidamente) imunizados com

Isso foi revolucionário, É por isso que, em 1984, ambos Prémio Nobel da Fisiologia ou Medicina recebido.

Como é que as células podem ser imortais?

As células tumorais são sempre imortais porque utilizam um truque para estimular a célula a dividir-se repetidamente e mantêm esta capacidade de divisão. As células normais, pelo contrário, morrem automaticamente, como se explica a seguir.

Plasmocitoma em ratos - a fonte original

As células imortais do mieloma múltiplo têm origem em plasmocitomas naturais (tumores linfomatosos) de ratinhos de raça pura, em particular das estirpes de ratinhos BALB/c. Estes tumores desenvolveram-se espontaneamente ou foram induzidos por injecções de óleo.

A primeira linha celular comum - SP2/0

A primeira linha celular comum foi a SP2/0 e foi criada em 1979. Estas células foram utilizadas por Köhler e Milstein para desenvolver a primeira tecnologia de hibridoma.

Outras linhas celulares importantes são

• NSO (mieloma do rato NSO/U)
• Ag8 (um mieloma de ratinho)
• P3/NS1/1-Ag4-1 (também mieloma do ratinho)

Porque é que as células do mieloma são imortais?

Células normais - O limite de Hayflick

As células normais só se podem dividir 50-70 vezes (limite de Hayflick, descoberto em 1961). Depois, a divisão pára e a célula morre. A razão para isto é que os telómeros (extremidades dos cromossomas) se tornam mais curtos em cada divisão e, após um certo encurtamento, a célula morre (senescência), ou apoptose.

Visual:

Célula normal (jovem)
Telómeros longos
├─ A célula divide-se 1x → telómeros mais curtos
├─ A célula divide-se 2x → ainda mais curtos
├─ ...
├─ célula divide-se 50x → telómeros CRITICAMENTE curtos
└─ PARAR: a célula morre (senescência)

As células cancerosas são inventivas - activam a telomerase

As células cancerosas (como as células do mieloma) libertam-se deste sistema:

1. Ativação da telomerase, que reconstrói os telómeros
2. Mutações no TP53 (inativação do p53) que desligam o supressor de tumores
3. outros sinais de sobrevivência.

Célula de mieloma (tumor)
├─ Telomerase activada ← (esta é a chave!)
├─ A célula divide-se 1x → Os telómeros são REPARADOS
├─ A célula divide-se 2x → Os telómeros são reparados novamente
├─ A célula divide-se 50x → Os telómeros ainda são longos
├─ A célula divide-se 1000x → ainda está viva
Possibilidade de divisões ILIMITADAS

Porquê a telomerase?

A telomerase é uma enzima ribonucleoproteica (constituída por TERT = Telomerase Reverse Transcriptase e TERC = Telomerase RNA Component). Adiciona repetidamente a sequência TTAGGG às extremidades dos telómeros e repara assim o encurtamento causado pelo processo de divisão, o que leva à imortalidade da célula.

Normal:

• A telomerase está presente nas células normais DESLIGADO
• Apenas fracamente presente nas células germinativas (espermatozóides, óvulos) e nas células estaminais
• Por conseguinte: As células normais envelhecem e morrem

Para o cancro:

• A telomerase é AN (85-95% de todas as células cancerígenas)
• Reparação constante dos telómeros
• A célula torna-se „imortal“

Mutação TP53 - a outra peça do puzzle

Mas a telomerase, por si só, não é suficiente, pois a célula desencadearia um ponto de controlo de senescência:

Quando os telómeros se tornam criticamente curtos, o TP53 (o „guardião do genoma“) é normalmente ativado, dizendo: „Parem, a célula está danificada, vamos morrer“. Nas células cancerosas, o TP53 mutado ou inactivado, pelo que a célula ignora este comando.

Isto significa:

• Telómeros curtos → normal: p53 ativado → morte celular
• Célula do mieloma múltiplo: telómeros curtos → p53 está INACTIVO → a célula diz: „Não importa“ → continuar

Como é que as células do mieloma se tornaram imortais

As células do mieloma em ratinhos desenvolveram-se em várias etapas ao longo de décadas:

1. Um plasmócito normal sofreu uma translocação t(12;15) ou outros erros genéticos
2. O gene MYC foi sobreexpresso (condutor do cancro)
3. p53 com mutação
4. A telomerase foi activada,
5. Após vários ciclos de impressão selectiva, foram criadas células verdadeiramente imortais.

A primeira célula de hibridoma SP2/0

O SP2/0 é originário de um mieloma de ratinho. O mieloma foi isolado de um rato BALB/c (provavelmente após injeção de óleo). As células foram depois cultivadas e estabelecidas. Têm TELOMERASE ativa e p53 defeituoso.

O nome é explicado por:

• SP significa Baço (baço), uma vez que as células são originárias de células do baço. 
• 2 refere-se à segunda geração da linha celular. 
• 0 simboliza o Perda da função HGPRT (atividade „zero“), o que causa sensibilidade HAT*.
  * Sensibilidade das células a um HAT médio (hipoxantina-aminopterina-timidina), que é utilizada para a seleção de hibridomas

A crítica na altura:

• Estas células são as próprias células cancerosas!
• Por outras palavras, as „células tumorais“ fundem-se com as células B normais
• Valeu a pena considerar isso do ponto de vista ético/prático

A solução:

• As células foram deliberadamente erradicado para a produção de anticorpos
• Produzem imunoglobulinas (porque parte da célula B está no seu interior), mas não produzem outros genes „nocivos“

Porquê a ausência de células B normais?

As células B do baço (ou do sangue) só se podem dividir até um certo limite (limite de Hayflick). Após a fusão com as células do mieloma múltiplo, os novos „hibridomas“ devem também poder dividir-se indefinidamente, caso contrário são inúteis.

Isto significa:

Experiência 1: Apenas células B do baço
Produzem anticorpos (+)
Dividem-se apenas 50x, depois morrem (-)

Experiência 2: Apenas células do mieloma múltiplo
├─ Dividir-se indefinidamente (+)
Não produzem anticorpos específicos (-)

Experiência 3: HIBRIDOMA (fusão)
├─ Dividir-se indefinidamente (+) (do mieloma)
Produzir anticorpos (+) (a partir da célula B)
Perfeito!  (+)

A fusão - o processo de hibridoma

A fusão é feita com polietilenoglicol (PEG) ou com impulsos eléctricos (electrofusão). O PEG reforça a adesão das membranas: duas células fundem-se para formar uma célula com dois núcleos. Após a citocinese (a citocinese assegura que cada célula filha recebe organelos e citoplasma e pode funcionar como uma célula independente): Uma célula com material genético de ambas as células progenitoras.

Visual:

Célula B (produtora de anticorpos)
    +
Célula de mieloma (imortal)
    ↓ (PEG ou electrofusão)
Hibridoma (ambos!)
    ├─ Imortalizada (a partir do mieloma)
    └─ Produz anticorpos (a partir de célula B)

Porquê células de mieloma e não de outros tumores?

As células de mieloma (linfomas de células plasmáticas) foram escolhidas porque:

• dividem-se rapidamente (elevada taxa de proliferação)
• são geneticamente estáveis (sem muitas outras mutações)
• pode rejeitar anticorpos não produtivos (pressão de seleção)
• já são especializados na secreção de proteínas (produzem anticorpos)

Outros tipos de cancro não teriam funcionado, por exemplo

• Cancro da próstata - Não especializado na secreção de proteínas
• Melanoma - demasiadas outras mutações
• Carcinoma hepatocelular - sem produção de anticorpos

O paradoxo - as células cancerosas como remédio para o cancro

A beleza e o paradoxo da tecnologia dos hibridomas: As células cancerosas (mieloma) são utilizadas para produzir medicamentos contra o cancro (linfoma)!

As células do mieloma são, elas próprias, um tipo de cancro, mas ao fundirem-se com as células B tornam-se um local de produção terapêutica de anticorpos monoclonais.

Novas alternativas

Atualmente, as células do mieloma são utilizadas com menos frequência, mas sim

• Linhas celulares humanizadas (por exemplo, CHO = células de ovário de hamster chinês)
• Tecnologias de visualização (visualização de fagos, visualização de leveduras)
• Mutagénese in vitro em vez de imunização animal.

Porquê a mudança?

• (+) Sem contaminação de células de mieloma
• (+) Mais direto do que os anticorpos quiméricos
• (+) Eticamente mais limpo
• (+) Mais rápido

Em 1990, a tecnologia de hibridoma com células de mieloma para rituximab foi a única solução prática disponível.

Resumo

Questão	Resposta
De onde vieram as células do mieloma múltiplo?	Linfomas espontâneos ou induzidos por óleo em ratinhos
Que linha?	SP2/0, NSO, Ag8 (todas as linhas celulares de mieloma de ratinho)
Porquê imortal?	Telomerase ativa + p53 com mutação = limite de Hayflick ultrapassado
Como é que a telomerase funciona?	As enzimas TERT + TERC reparam incessantemente os telómeros
Porque não apenas células B?	Morreria ao fim de 50 divisões (limite de Hayflick)
Porque não apenas o mieloma múltiplo?	Não produziria anticorpos
Porquê a fusão?	O melhor de dois mundos: imortalidade + produção de anticorpos

1980 - Descoberta da proteína de superfície CD20

Lee Nadler do Instituto do Cancro Dana Farber em Boston, descobriu a proteína de superfície CD20 como um marcador de superfície dos linfócitos B.
Utilizou a nova tecnologia de hibridoma para produzir anticorpos contra marcadores de células B. Identificou o CD20 como:

• Uma proteína na superfície de todas as células B
• Também presente em células de linfoma de células B
• Um potencial alvo terapêutico

Primeira experiência

Testou um anticorpo anti-CD20 de murino (rato) em doentes com linfoma. O resultado foi fraco, mas constituiu a primeira prova de conceito de que é possível selecionar o CD20.

O problema dos anticorpos quiméricos

O anticorpo de Nadler e outras equipas de investigação tinham anticorpos murinos (de ratinho) contra o CD20, mas havia dois problemas críticos:

Problema 1: HAMA (Human Anti-Mouse Antibodies)

• O corpo humano reconheceu o anticorpo do rato como „estranho“
• O doente formou anticorpos contra o anticorpo
• O anticorpo do rato foi neutralizado após algumas infusões

Problema 2: Fraca eficácia

• A parte Fc do rato (região constante) activou o sistema imunitário humano de forma insuficiente
• A IgG de ratinho não se liga de forma óptima aos receptores Fc humanos
• A IgG de ratinho não ativa de forma óptima o complemento humano

A solução

Os geneticistas tiveram a ideia para combinar a parte do rato (região variável) com a região humana (região constante):

• Região variável (parte Fab) - Rato
  Esta é a parte que reconhece o CD20
  Os anticorpos de ratinho têm segmentos de genes especiais que podem reconhecer o CD20 muito especificamente
• Região constante (parte Fc) - Humano
  Esta é a parte que ativa o sistema imunitário
  As regiões Fc humanas ligam-se perfeitamente aos receptores Fc humanos

Resultado: o anticorpo monoclonal quimérico

• Suficientemente específico (devido à parte do reconhecimento do rato)
• Suficientemente eficaz (devido à função efectora humana)
• Menos problemas HAMA (porque mais humanos)

1990-1992 - Desenvolvimento do Rituximab

A equipa do IDEC

Uma empresa de biotecnologia chamada Produtos farmacêuticos IDEC (fundada em 1990) começou a trabalhar em anticorpos CD20. Pretendiam

• Procurar anticorpos murinos contra CD20
• em anticorpos quiméricos
• testar se funcionam melhor do que as tentativas anteriores de Nadler

Desenvolvimento

1. imunização de ratinhos

• Os ratinhos foram imunizados com linhas de células B humanas
• O sistema imunitário do rato reconheceu: „Estas são células estranhas, produzam anticorpos contra elas!‘
• Os hibridomas foram obtidos a partir das células de splice do ratinho por fusão com as células do mieloma

2. rastreio

• O melhor foi selecionado entre milhares de hibridomas
• Qual deles reconhece o CD20 de forma muito selectiva?
• Deve ser um anticorpo IgG1 forte (o melhor isótipo para ADCC e CDC)

3. quimerização

• O melhor gene de anticorpo murino foi obtido
• A região variável (que reconhece o antigénio) permaneceu murina
• A região constante (IgG1-Fc) foi substituída por
• Resultado: C2B8 (anticorpo quimérico #2, antigénio de células B #8)

4. produção

• O gene do rituximab foi encontrado em Células CHO (Ovário de hamster chinês) inserido
• Estas células produziram Rituximab em bioreactores
• Os lotes podem ser limpos para garantir a qualidade médica

1993-1997 - Ensaios clínicos

1994 - Estudo de fase I

O primeiro documento sobre os ensaios clínicos do Rituximab:

• Reff, M. E., et al. (1994). „Depleção de células B in vivo por um anticorpo monoclonal humano de ratinho quimérico para CD20„

Este estudo mostrou:

• 15 doentes com linfoma de células B refratário (que não responde à quimioterapia padrão)
• O rituximab foi administrado em doses de 10 a 500 mg/m²
• Resultado: 6 de 15 doentes (40%) tiveram remissões objectivas
• Efeitos secundários: Surpreendentemente suave para uma terapia tão eficaz

Foi sensacional - um anticorpo SOZINHO (sem quimioterapia!) foi eficaz contra o linfoma!

1997 - Estudo de fase II

Um estudo maior de 166 doentes com linfoma refratário:

• McLaughlin, P., et al. (1998). „Terapia com anticorpo monoclonal anti-CD20 quimérico rituximab para linfomas indolentes recidivantes: metade dos doentes responde a um programa de tratamento de quatro doses„

Resultado:

• 48% dos doentes tiveram uma remissão objetiva
• Alguns tiveram remissões completas que duraram muito tempo
• A taxa de resposta foi mais elevada do que nos dados históricos com quimioterapia isolada

1997 - Aprovação da FDA (novembro)

Com base nos dados da Fase I e da Fase II, o IDEC apresentou um Pedido de licença biológica (BLA) à FDA. Em 26 de novembro de 1997 Rituximab (com o nome Rituxan) aprovado pela FDA.

Foi um marco importante:

• Primeiro anticorpo monoclonal para oncologia
• Outros vieram mais tarde (trastuzumab para o cancro da mama em 1998, etc.).

Porquê exatamente este anticorpo de rato?

O CD20 é uma proteína de superfície com uma estrutura 3D reconhecida pelo anticorpo de hibridoma IDEC. Os sistemas imunitários dos ratos têm genes V (genes de região variável) diferentes dos humanos. Isto significa que os anticorpos de ratinho podem, por vezes, reconhecer estruturas que os anticorpos humanos não reconhecem.

Por que razão não foi desenvolvido diretamente um anticorpo humanizado?

Em 1990, isso era tecnicamente muito difícil:

• A humanização requer o transplante de CDRs (regiões determinantes da complementaridade) murinas para regiões-quadro humanas
• Isso era possível, mas complexo
• Os anticorpos quiméricos eram mais rápidos e práticos

A fusão combina o melhor:

• Da célula B: capacidade de produzir anticorpos específicos
• Do mieloma múltiplo: capacidade ilimitada de divisão

Desde 1997

• O rituximab tornou-se o tratamento padrão para o linfoma não-Hodgkin
• Posteriormente aprovado para a artrite reumatoide e outras indicações
• Os biólogos chamaram-lhe „O primeiro milagre anticorpo da medicina moderna„

Recomendações de dosagem

Todas as recomendações devem ser consideradas exclusivamente como uma base para discussão com os médicos responsáveis pelo tratamento, em particular os oncologistas, e não representam uma indicação de dosagem geralmente válida.

Para DLBCL-ABC

As dosagens de Huaier NÃO dependem fundamentalmente do peso corporal e, como tal, geralmente não requerem ajuste, uma vez que o efeito não depende da concentração no sangue (como os antibióticos) mas sim de vias de sinalização que induzem os efeitos pretendidos.

• FL com t(14;18)
  PI3K/AKT-dominante → Huaier ideal
• DLBCL ABC
  NF-κB-dominante → Huaier + curcumina ideal
• DLBCL-GCB
  BCL2-dominante → semelhante à FL
• Burkitt
  Inibidores de MYC → mTOR (sulforafano, berberina)

... será continuado ...