Lymfoom - behandelmogelijkheden

Leestijd 78 minuten

Bijgewerkt – 5 april 2026

Er zijn tientallen soorten lymfomen. Niet elke soort reageert op elke therapie, mogelijk kan een therapie voor een bepaald type lymfoom zelfs contraproductief zijn.

Dit overzicht is bedoeld om enerzijds een solide diagnose te ondersteunen en anderzijds specifieke, afhankelijk van het type en subtype lymfoom geschikte – op planten gerichte – therapieën ter discussie te stellen.

Voor zover er klinische studies bestaan naar een adjuvante therapievorm, worden deze in de tekst gelinkt. Voor in vitro resultaten gelden theoretisch mogelijke denkpistes, respectievelijk zijn deze gebaseerd op laboratoriumexperimenten, die niet noodzakelijk ook direct op de mens overdraagbaar zijn: wat in de petrischaal werkt, waarbij de werkzame stof direct in contact komt met een pathogeen, kan op grond van de afwijkende biologische beschikbaarheid in het organisme mogelijk ook verschillende resultaten opleveren.

Aangezien de geneeskunde over het algemeen echter niet primair geïnteresseerd is in zuiver plantaardige werkzame stoffen en hun grondige onderzoek in de context van gerandomiseerde, dubbelblinde en collegiaal getoetste studies - afhankelijk van passende financiering - zonder mogelijke octrooiering, biedt de theoretische benadering geïnteresseerde artsen de mogelijkheid om hun patiënten op bewijs gebaseerde plantaardige alternatieven aan te bieden, die daarom - aantoonbaar - hun bestaansrecht hebben als hulpstoffen.

Voor elk lymfoomtype wordt een differentiële beschrijving gegeven, die het volgende aspect omvat:

• Klinische kenmerken
• Differentiële diagnostiek
• Diagnostische Methoden
• (Standaard-)behandeling en prognose
• Alternatieve therapiemogelijkheid(en)

Alle hier aufgeführten Informationen zijn naar huidig inzicht zorgvuldig onderzocht, maar vervangen geen consultatie en afstemming met een specialist.

Hoe ontstaan lymfoomziekten?

Lymfomen ontstaan door een kwaadaardige verandering van lymfocyten, de witte bloedcellen van het immuunsysteem. Deze cellen, die normaal gesproken infecties bestrijden, veranderen door Willekeurige processen in het genoom, meestal door genetische veranderingen zoals chromosoomtranslocaties of mutaties. Deze veranderingen zorgen ervoor dat de cellen zich ongecontroleerd vermenigvuldigen, niet meer afsterven en gezond weefsel verdringen. 

Hoewel de precieze oorzaak van de meeste lymfomen niet volledig bekend is bepaalde factoren een rol, die het risico op een ziekte verhogen:

• AlterHet risico neemt toe met de leeftijd, vooral vanaf 60 jaar. 
• Verzwakt immuunsysteemBij mensen met een verzwakt immuunsysteem (bijvoorbeeld na een orgaantransplantatie, hiv of auto-immuunziekten) komen lymfomen vaker voor. 
• Infecties: Sommige virussen (zoals het Epstein-Barrvirus) of bacteriën (zoals Helicobacter pylori) kan bepaalde soorten lymfoom bevorderen. 
• OmgevingsfactorenStraling (bv. röntgenstraling, radioactiviteit) en chemische verontreinigende stoffen (bv. pesticiden, benzeen) kunnen de ontwikkeling ervan bevorderen. 

Invoering

Lymfoomziekten zijn niet overerfbaar, niet besmettelijk, zelden, Nog zeldzamer zijn echter goede prognoses met betrekking tot een herstel met weinig complicaties.
Zelfs als de prognose in eerste instantie zeer gunstig is, kan succesvolle radiotherapie schade veroorzaken die pas jaren of zelfs tien jaar later duidelijk wordt.
Zelfs doelmatige en therapeutisch zinvolle stamceltransplantaties (evenals orgaantransplantaties) kunnen bij immuunontoereikende patiënten in de eerste jaren, respectievelijk in een tweede poging na ongeveer 5-10 jaar nog lymfomen veroorzaken.

Ook al vallen chemotherapeutische middelen min of meer „specifiek“ de doelcellen aan, ze moeten ook systemisch werken, d.w.z. in het hele organisme, vanwege de systemische infectie zijn de bekende bijwerkingen van chemotherapie altijd relevant voor de patiënt wat betreft hun effecten.

Alles moet dus worden gedaan om het organisme te versterken tegen de onvermijdelijk systemisch schadelijke effecten van zowel chemotherapie als radiotherapie.

Dit kan worden bereikt door een geschikte Voedingsverandering, maar ook Gebruik van adjuvante plantaardige actieve ingrediënten gebeuren, die immunversterkend en -regulerend werken.

A sterk(!) immuunsysteem laat zich niet zomaar opjagen en weerstaat – ongewenste – manipulaties van chemotherapie en bestralingstherapie Aanzienlijk beter.
En ja, de Met een oppervlakte van ongeveer 260-300 meter vertegenwoordigt de darm² rund 70-80 % van het menselijk immuunsysteem:

Het grootste deel van deze immuuncellen bevindt zich in het darmslijmvlies en vormt het darmgeassocieerd lymfoïd weefsel (GALT). 
Hier worden immuuncellen opgeleid, getraind en geactiveerd om onderscheid te maken tussen onschadelijke stoffen (zoals voedsel en darmbacteriën) en gevaarlijke indringers (zoals bacteriën of virussen).

De slechtste strategie in elk opzicht is echter de kop-in-het-zand-politiek! Het is absoluut essentieel om je precies aan de onderzoeksintervallen te houden, Dit komt doordat lymfomen kunnen veranderen (transformeren) en als de (vervolg)diagnose niet of te laat wordt gesteld of als gevolg van een verkeerde therapie, is dit meestal duidelijk in het nadeel van de patiënt.
Wie wachzaam en proactief handelt, is duidelijk in het voordeel!

Overzicht van soorten lymfomen

Lymfomen werden nach der WHO-classificatie (2022) ingedeeld in twee hoofdgroepen met diverse ondersoorten:

Hodgkinlymfoom (ca. 10-15% van alle lymfomen)

Klassiek Hodgkinlymfoom (cHL)

• Nodulaire sclerose (NS) (60-70%) - meest voorkomende vorm
• Gemengd geslacht (MC) (15-20%)
• Lymfocytenrijk (5%)
• Lymfocytenarm (cHL) (5%)

Nodulair lymfocytair-predominant HL (NLPHL)

• Zeldzamere variant met betere prognose

Niet-Hodgkinlymfoome (NHL, ca. 85-90%)

B-cellymfomen (80% van alle NHL's)

Indolente (laaggradige) B-cellymfomen:

• Folliculair lymfoom (FL) - Meest voorkomende indolente vorm
• Lymfoplasmocytair lymfoom Waldenström-macroglobulinemie
• Chronische lymfatische leukemie/lymfom (SLL/CLL)
• Nodaal marginaal zone lymfoom (NMZL)
• Splenic marginal zone lymfoom (SMZL)
• Primair cutaan lymfoom Mycosis fungoides/Sézarysyndroom
• Primair duodenale B-cellymfoom (MALT-type)

Agressieve B-cel lymfomen:

• Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) - Meest voorkomende agressieve vorm
  – NOS (Niet Anders Gespecificeerd)
  - Primair mediastinaal DLBCL (pMBCL)
  - Hooggradig getransformeerd lymfoom
• Burkittlymfoom - zeer agressieve, snelle groei
• Lymfoblastisch lymfoom
• Primair cutaan grootcellig B-cellymfoom (centrotaximale variant)

Grauwzones/Grensgevallen:

• B-cel lymfoom, niet-classificeerbaar (tussen DLBCL en Burkitt)

Speciale extranodale lymfomen:

• Hepatosplenisch lymfoom (HSTL)
• Intravasculair grootcellig B-cellymfoom
• Primair effusielymfoom (PEL)
• HHV8-geassocieerde lymfomen
• MALT-lymfoom (Maag, Darm, andere organen)
• Nodale/extranodale marginale zone lymfoom

T- en NK-cellymfomen (20% van alle NHL)

Perifere T-cel lymfomen (PTCL):

• Perifeer T-cellymfoom, NOS - meest voorkomende T-celvorm
• Angio-immunoblastisch T-cellymfoom (AITL)
• Follikulair-helper-T-cellymfoom (PTFCL)
• Hepatosplenisch T-cellymfoom (γδ-Type)
• Enteropathie-geassocieerd T-cel lymfoom
• Anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL)
  - ALK-positief (betere prognose)
  – ALK-negatief
  – Primaire cutane variant

Cutane T-cel lymfomen:

• Mycosis fungoides (meest voorkomende cutane T-celvorm)
• Sézary-syndroom (Bloedbetrokkenheid van MF)
• Primair cutaan anaplastisch grootcellig
• Cutane lymfoom van de marginale zone
• Cutane lymphoma met korrelige middelvingertatoeage

Lymfatische lymfomen:

• B-lymfoblastisch lymfoom/leukemie (B-ALL)
  vaker
• T-lymfoblastair lymfoom/leukemie (T-ALL)
  zeldzaam (en T-cellymfoom)

Aanwijzing: Indien >25% blasten in het KM (beenmerg) of bloed, dan eerder LeukemieDiagnose

NK-cel lymfomen:

• Extranodaal NK-cellymfoom (geassocieerd met EBV)
• Agressieve NK-cel leukemie (ANGL)
• Chronische NK-cel leukemie

Hodgkinlymfoom – Gerelateerde ziekten

• Nodulair lymfocytair predominant HES
• EBV-positieve grote-B-cellymfomen (post-transplantatieve lymfoproliferatieve stoornis)

Immunoproliferatieve aandoeningen en grensgevallen

• MALT-lymfomen (Slijmvliesgeassocieerd lymfoid weefsel)
• Lymfomatoïde granulomatose
• Granulomatose met orgaanbesparende vasculitis (GANZL)
• EBV-geassocieerde B-cel lymfoproliferaties

Epidemiologisch overzicht

Lymfoomtype	Frequentie	Medianen Leeftijd	5-J. Overleving
Non-Hodgkin-lymfoom (NHL) totaal	85-90%	65-70 Jaar.	70%
Hodgkin-lymfoom (HL) totaal	10-15%	40 jaar.	90%+
Belangrijkste NHL-subtypen:
Follikulair lymfoom (FL)	20% (van de NHL)	65 J.	85-90%
DLBCL	35% (van NHL)	70 jaar.	65-75%
Chronische lymfatische leukemie/lymfocytair lymfoom (CLL/SLL)	15% (van NHL)	70 jaar.	75%+
Burkittlymfoom	2-3% (van NHL)	50 J.	80-90%
Angio-immunoblastisch T-cellymfoom (AITL)	2-3% (van NHL)	75 jr.	32%
MALT-lymfoom	5-10% (van NHL)	60 J.	80-90%

Classificatie volgens biologie (Prognose)

Lui (langzame groei, slechtere genezingskansen, maar lange overlevingskansen)

• Follikulair lymfoom, CLL/SLL, MALT

Agressief (snelle groei, betere genezingsvooruitzichten met moderne chemotherapie)

• DLBCL, Burkitt-lymfoom, Hodgkinlymfoom

Differentiële weergave – Non-hodgkinlymfoome

Follikulair lymfoom (FL)

De actuele WHO-classificatie (WHO-HAEM-5) verdeelt folliculaire lymfomen in:

• Klassiek type (cFL)
  komt overeen met eerdere graden 1, 2, 3A (indolent)
• Follikulair grootcellig B-cellymfoom (FLBL)
  komt overeen met eerdere graad 3B (agressief)
• FL met ongebruikelijke kenmerken (uFL)
  nieuwe voorlopige entiteit

Genetische Subtypen: 90% hebben t(14;18)* met BCL2-herschikking; zeldzamer t(8;14) met MYC-translocatie (slechte prognose); 70% Major Breakpoint Region (MBR)**, 10-15% minor breakpoint region (mbr)***.

t(14;18) – staat (vereenvoudigd) voor een translocatie tussen chromosoom 8 en chromosoom 14. Voluit geschreven zou dit t(8;14)(q24;q32) zijn, waarbij de translocatie wordt aangevuld met de bandenposities, die precieze cytogenetische lokalisatie q, die den Bruch in Bande q24 van chromosoom 8 (MYC-gen) en band q32 van chromosoom 14 (IGH-locus) specificeren.

De MBR bevindt zich in de Schakel-μ-bereik (Sμ) de IGH-locus, dichtbij het constante regio-gen Cμ. Deze regio is een doelwit van Klasse-specifieke recombinatie (Class Switch Recombination, CSR) in B-cellen, wat wijst op een verkeerd verlopen fysiologisch proces als oorzaak van de translocatie.

*** Die MBR ligt ook in het Sμ-bereik, maar iets stroomopwaarts (5′) naar de MBR en met ongeveer 10–15 % betrokken bij t(8;14)-translocaties. Ook dit gebied wordt tijdens CSR aangepakt, maar minder vaak dan het MBR.

In beide gevallen (MBR en mbr) leidt de translocatie ertoe dat de MYC-gen (8q24) onder de controle van de sterke versterkers van IGH-locus apparaat, dat tot een konstitutieve overexpressie van MYC en dat leidt tot ongecontroleerde celproliferatie. 

De resterende gevallen hebben breukpunten in andere Switch-regio's (bv. Sα, Sγ) of in het JH-gebied, wat ook tot gevolg heeft dat het MYC-gen (8q24) onder de controle komt van sterke regulerende elementen van de IGH-locus, wat de constitutieve overexpressie van MYC en veroorzaakt daardoor de tumorontwikkeling.

Lymfoplasmocytair lymfoom - macroglobulinemie van Waldenström

De Lymfoplasmacytair lymfoom (LPL)ook Waldenströms macroglobulinemie (WM) genaamd, is een zeldzame, chronische lymfoproliferatieve aandoening die behoort tot de groep van volwassen B-celneoplasmata. 

Ze kenmerkt zich door een lymfo-plasmocytaire infiltratie van het beenmerg, de productie van een monoklonale IgM-antistoffen (paraproteïne) en een meestal latente, langzaam progressieve verloopsvorm. 

De ziekte komt voornamelijk voor bij volwassenen op leeftijd (gemiddelde diagnoseleeftijd: 65–72 jaar), waarbij mannen twee keer zo vaak getroffen worden als vrouwen.

Klinisch-morfologische kenmerken

• Histologisch vertoont het lymfoom een dichte, diffuse of folliculaire infiltratie van kleine lymfocyten, plasmacytoïde lymfocyten en plasmacellen in het beenmerg en andere organen
• De tumorcellen zijn CD19+, CD20+, CD22+ (zwak), CD5–, CD10–, CD23–, CD103–, CD27+, FMC7+, CD38+, CD52+ En IgM+
• BCL2 wordt in ca. 98 % van de gevallen tot expressie gebracht en vormt een therapeutisch doel
• De Stijging van het IgM-niveau leidt tot een verhoogde bloedviscositeit, wat kan leiden tot symptomen zoals hoofdpijn, duizeligheid, visuele en auditieve stoornissen, neusbloedingen en het fenomeen van Raynaud
• Karakteristieke symptomen omvatten: B-symptomen (koorts, nachtzweten, gewichtsverlies), anemie (bleekheid, zwakte), trombocytopenie (bloedingsneiging), polyneuropathie (tintelingen, pijn in ledematen) en cryoglobulinemie/koude-agglutinatieziekte bij koudeafhankelijkheid van IgM-aggregatie
• Complicaties Kan amyloïdose van lichte ketens (orgaanschade), orgaaninfiltratie (vergrote milt, lever), infecties door immunosuppressie zijn

Differentiaaldiagnosetik

De differentiële diagnose omvat andere aandoeningen met monoklonale IgM-productie of lymfoplasmacytaire infiltratie:

• IgM-monoklonale gammopathie van onduidelijke betekenis (IgM-MGUS)
  IgM < 30 g/l, < 10 % plasmacellen in het beenmerg, geen symptomen
  Progressiesnelheid: 1,5–2 % per jaar
• Andere Non-Hodgkin-lymfomen:
  - Marginale zone lymfoom (MZL)
  Kan IgM of IgG secreteren, maar meestal zonder beenmergbetrokkenheid
  - Chronische lymfatische leukemie (B-CLL)
  CD5+, CD23+, CD20+, IgM-positief, maar meestal zonder IgM-paraproteïne
  - Diffuus groot B-cel lymfoom (DLBCL)
  Agressief verloop, andere immunofenotypie
• Multipel Myeloom (Plasmacelmyeloom)
  Osteolytische laesies, hypercalciëmie, slechts zelden IgM-secretie
• Hepatitis, HIV, reumatoïde artritis
  kunnen secundair IgM verhogen
• Andere IgM-LPL zonder beenmerginfiltratie (niet-Morbus Waldenström LPL): bijv. IgG/IgA-LPL, niet-secreterende LPL (WHO 2022)

Diagnostische Methoden

De diagnose is gebaseerd op een combinatie van klinisch, laboratoriumchemisch en moleculair genetisch onderzoek:

• Serum- en urine-elektroforese + Immunofixatie
  Bewijs van een monoklonaal IgM-eiwit
• Beenmergbiopsie
  Bevestiging van lymfoplasmacitaire infiltratie (>10 % klonale cellen)
• Zytomorfologie
  Beoordeling van bloed- en beenmerguitstrijkjes
• Immunofenotypering (flowcytometrie)
  CD19+, CD20+, CD22+, CD27+, CD38+, CD52+, IgM+, CD5–, CD23–
• Chromosomenanalyse
  Verlies van de lange arm van chromosoom 6 (del(6q)) bij ~50 %, 6p-winst, winsten van chromosomen 4, 8, 3, 18, deleties in de lange arm van chromosoom 13
• FISH (Fluorescentie in-situ-hybridisatie)Aantonen van del(6q), del(11q) (ATM), del(17p) (TP53) – de laatste met een ongunstige prognose
• Moleculaire genetica (NGS)
  - MYD88 L265P-mutatieBij ~90-95 % van de WM-patiënten diagnostisch zeer specifiek
  - CXCR4-S338X (WHIM-variant)
  Met ~30 % – geassocieerd met een minder goede reactie op ibrutinib, agressiever beloop

Therapie

De therapie is gericht op symptomen, risico, leeftijd, algemene toestand en genotype:

• Asymptomatische WM Macroglobulinemie van Waldenström
  Observatie („observeren en afwachten“), levensverwachting vergelijkbaar met leeftijdsgroep
• Symptomatische WM – Eerstelijnsbehandeling
  Chemo-immunotherapie (CIT)
  - DRC (Dexamethason-Rituximab-Cyclofosfamide): Voor oudere of fragiele patiënten
  - BR (Bendamustine-Rituximab): Voor fitte patiënten, snelle ziektecontrole
  BTK-remmers (BTKi)
  - Ibrutinib, Zanubrutinib: Eerste-lijns indicatie, vooral bij patiënten met MYD88 L265P
  niet geschikt bij MYD88 WT / CXCR4 WT
  – Hoge responspercentages (>80 %), goede verdraagbaarheid, continue therapie
• Bortezomib-gebaseerde therapieën
  (bv. Bortezomib-Rituximab) – Snelle controle, voor patiënten met een hoge ziektebelasting
• Stamceltransplantatie
  Bij jonge, beweeglijke patiënten met terugkerende ziekte (zeldzaam)

Prognose

• Medianale algehele overleving
  >10 jaar (bij asymptomatische patiënten zelfs dicht bij de algemene bevolking)
• Prognostische factoren
  GoedkoopMYD88 L265P-mutatie, CXCR

Chronische lymfatische leukemie / Lymfocytair lymfoom (CLL/SLL)

Dit is een homogene entiteit (geen subtype in de klassieke zin), maar met prognostische subcategorieën:

• Gevulde IGHV (~50%)
  Betere prognose
• Ongemuteerde IGHV (~50%)
  Slechtere prognose
• Del(13q)
  Gunstige risicofactor
• Del(11q) / TP53-mutatie
  ongunstige risicofactoren
• Del(17p) / TP53-mutatie
  Zeer ongunstige prognose
• Complex Karyotype (≥3 afwijkingen)
  slecht

De chronische lymfatische leukemie (CLL) en dat kleinzellig B-cellymfoom (SLL) werden volgens de WHO-classificatie 2022 beschouwd als een gezamenlijke entiteit van indolente B-cellymfomen. 

Beide aandoeningen vertonen een identiek immunofenotypisch en histologisch profiel, maar verschillen klinisch door de locatie van de betrokkenheid: Bij de CLL domineert die leukemische infiltratie van het perifere bloed en beenmerg, terwijl bij de SLL de Extramedullaire betrokkenheid van lymfeklieren, milt of andere organen op de voorgrond staat (lymfocyten < 5 × 10⁹/l).

Klinische kenmerken

• Frequentie
  CLL is de meest voorkomende leukemieziekte in Duitsland met ongeveer 5.600 nieuwe gevallen per jaar.
• Medianleeftijd van de ziekte
  72 jaar (mannen), 76 jaar (vrouwen)
• Symptomen
  Veel patiënten zijn asymptomatisch bij diagnose. Bij een gevorderde ziekte treden B-symptomen (Koorts, nachtelijk zweten, gewichtsverlies), Lymfadenopathie, Hepatomegalie en splenomegalie, Cytopenieën (anemie, trombocytopenie) of Auto-immuun cytopenieën op
• Bloeduitstrijkje
  Dominantie van kleine, rijpe lymfocyten met dicht, klonterig chromatine, smalle cytoplasmatische rand En Gumprechts kernschaduw (typisch, maar niet pathognomonisch)
• Beenmerg
  Infiltratie door kleine lymfocyten, vaak met verlies van de kiemcentra

Differentiële diagnostiek

Diagnostische criteria (volgens IWCLL)

• Blijvende lymfocytose (> 3 maanden) met ≥ 5 × 10⁹/L monoklonale B-cellen in het perifere bloed
• Morfologisch: overwegend kleine, rijpe lymfocyten in het bloeduitstrijkje
• Immunofenotype: CD5+, CD19+, CD23+, CD20(dim), CD79b(dim), CD200+, ROR1+; zwakke/ig, geen CD10, geen FMC7
• Monoklonaliteit: Aantonen van een lichte kettingrestrictie (kappa of lambda) middels CD19/Igκ of CD19/Igγ

Differentiaaldiagnoses

Ziekte	Criteria voor afbakening
Monoklonale B-cellymfocytose (MBL)	< 5 × 10⁹/L monoklonale B-cellen, geen symptomen, geen vergrote lymfeklieren, geen cytopenieën
Mantelcellymfoom (MCL)	t(11;14)(q13;q32), CD5+, maar CD23–, cycline D1+, CD5+ prolymfocyten > 15% (bij prolymfocytaire progressie)
B-cellige prolymfocytenleukemie (B-PLL)	55% Prolymfocyten in het bloed, CD5–, CD23–, CD20+, CD200–
Hairycell-leukemie (HCL)	„haartjes“ met een onregelmatige cytoplasmastructuur, CD103+, CD123+, CD25+, VAL, reticulaire fibrose in het beenmerg
Richter-transformatie (CLL → DLBCL)	Extramedullaire lymfoomprogressie (2–5% van de gevallen), agressiever verloop, DLBCL-type (zentroblastisch/immunoblastisch), CD30+, CD10+, BCL6+, BCL2–

Diagnostische Methoden

• Zytomorfologie
  EDTA-bloed, verplicht
• Immunofenotypering
  EDTA of heparine
  Matutes-Score voor classificatie
• VIS
  Standaardpaneel
  del(13q), del(11q), +12, del(17p), IGH-herschikkingen (bijv. t(11;14), t(14;18))
• Chromosomenanalyse
  HeparineBloed; complex karyotype (≥3 afwijkingen) is prognostisch ongunstig
• Moleculaire genetica
  IGHV-mutatiestatus (ongunstig), TP53, ATM, NOTCH1, SF3B1Mutaties
• MRD-detectie
  Gevoeligheid ≥ 10⁻⁴; belangrijk voor therapiebewaking

Prognose

De prognose is hoogst heterogeen en wordt bepaald door verschillende factoren:

• IGHV-mutatiestatus: Ongemuteerd (U-CLL) ongunstig
• Hypermutaties (H-CLL) = goedkoop
• Chromosomale Afwijkingen (FISH):
  - del(17p): Ongunstig, TP53-verandering Therapieresistentie.
  - del(11q)Ongunstig, vaak met lymfadenopathie.
• Complex karyotype
  Onafhankelijke prognostische factor (ongunstig). 
• Moleculaire genetica
  NOTCH1, SF3B1, BIRC3-Mutaties → ongunstig, vooral bij terugval
• CLL-IPI (Internationale Prognostische Index)
  Leeftijd, Binet-stadium, β₂-microglobuline, IGHV, del(17p), TP53-mutatie
  Waardig voor PFS (overlevingsmodus zonder progressie), minder voor besturingssysteem (Algemeen overlevingspercentage) onder doelgerichte therapie

Therapie

De therapie is afhankelijk van Behandelingsbehoefte, Prognostische factoren En Patiëntprofiel. 

Indicatie voor therapie (volgens iwCLL/Onkopedia)

• SymptomenB-symptomen, cytopenieën, progressie van lymfadenopathie
• Laborcriteria: Lymfocyten > 30 × 10⁹/L, Celverdubbelingstijd < 12 maanden, progressieve cytopenieën

Behandelingsopties

• Gerichte therapieën (eerste behandeling)
  - Ibrutinib (BTK-remmer)
  Standaard bij TP53-afwijkingen of ong emuteerd IGHV
  - Venetoclax (BCL-2-remmer)
  Combinatie met Obinutuzumab
  vooral bij del(17p) of TP53-mutatie
• Combinatietherapie (voor fitte patiënten)
  - Obinutuzumab + Chloorambucil of FCR (Fludarabine, Cyclofosfamide, Rituximab)
  alleen bij gering risico (hypermutated, geen TP53-verandering)

Mantoomcellymfoom

Marginale zone lymfomen (MZL) zijn een groep indolente B-cellymfomen die, naar hun primaire lokale locatie, worden onderverdeeld in drie hoofdsubtypen:

• extranodale MZL (MALT-lymfoom)
• nodales MZL (nMZL)
• milt MZL (SMZL)

Alle drie de subtypen gaan uit van rijp cellig B-celweefsel, maar vertonen verschillende klinische, genetische en therapeutische kenmerken. 

Extranodale marginale zone-lymfoom (MALT-lymfoom)

• Oorsprong
  Primair in niet-lymfatische organen (bv. maag, speekselklieren, oog, huid, longen)
• Frequentie
  ongeveer 8%van alle lymfomen, met de maag als meest voorkomende locatie (30–35%)
• Pathogenese
  Vaak geassocieerd met chronische antigene stimulatie door Helicobacter pylori-Infectie (maag)
  of auto-immuunziekten (bijv. syndroom van Sjögren, Hashimoto-thyreoïditis)

Differentiële diagnostiek

• Af te bakenen van diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), follikellymfoom En chronische lymfatische leukemie (CLL)
• Klassieke lymfoepitheliale laesies met invasie van het epitheel door klonale B-cellen die kenmerkend zijn

Diagnostische methodiek

• Histologisch onderzoek van het aangedane orgaan (bijv. maagbiopsie)
• Gastroscopie, Colonoscopie, Echografie, PET-CT (tijdens staging)
• Immunohistochemie: CD20+, CD79a+, CD10–, CD5–, CD23–

Therapie en prognose

• Eerstelijns: Antibiotica-eradicatie van H. pylori (Remissieraten tot 80%)
• Bij geen reactie of extragastrische MALT-lymfoom: Radiotherapie (24 Gy) of Systeemtherapie bv.  Rituximab + Bendamustine, Rituximab + Chloorambucil)
• Zanubrutinib (BTK-remmer) als nieuwe benadering bij recidief respectievelijk refractairheid

Nodulair lymfocytair non-hodgkinlymfoom

De Nodaal marginaal zone lymfoom is een zeldzame, indolente B-cel-lymfoom, die voornamelijk voorkomt bij ongeveer 0,5–1% van alle lymfomen en 10% van alle MZL, Lymfeklieren, zonder extranodale of miltbetrokkenheid optreedt.
Het behoort tot de groep van de marginale zone lymfomen (MZL), waartoe ook het extranodale (MALT-lymfoom) en het splenische marginale zone lymfoom behoren.

Klinische kenmerken

• Vergelijkbaar met de follikulair lymfoom
  gevorderd stadium bij diagnose, lymfekliervergrotingen, beenmergbetrokkenheid (ca. 30%)

Differentiatie van splenisch en extranodaal MZL

• nMZL
  De primaire infestatie betreft alleen de lymfeklieren
  Het ligt geen miltbevinding (splenisch) En geen extranodale uitbreiding (bijv. maag, speekselklier, oog) voordat
• Milt-MZL
  Val van de Milt, of met Beenmergpathologie En leukemische betrokkenheid van het perifere bloed
• Extranodale MZL (MALT-lymfoom)
  Begint in niet-lymfatische organen (bv. maag, speekselklier, oog) en toont vaak een associatie met chronische ontstekingen (bv. Helicobacter pylori, syndroom van Sjögren)

Differentiatie van andere indolente B-cel-lymfomen

• Follikulair lymfoom (FL)
  Een vergelijkbaar klinisch beeld en behandelingsaanpak, maar histologisch verschillende celstructuur (follikelstructuur bij FL, marginaalzone-achtig bij nMZL).
• Lymfoplasmacytair lymfoom
  Kan klinische en histologische overlappende kenmerken vertonen; differentiatie door specifieke immunofenotypen (bijv. verlies van CD5, CD10, CD23 bij nMZL, maar expressie van plasmacelmarkers bij LPL)
• Volwassen B-cel-lymfomen
  Differentiatie met immunohistochemie (bijv. CD20+, CD5–, CD10–, CD23–, kenmerkend voor nMZL)

Diagnostische methodiek

• Histologische diagnose door Lymfeklierbiopsie (Uitsluitingsdiagnose)
• Staging na Ann-Arbor-Classificatie
• PET-CT, Beenmergbiopsie, Bloedbeeld, Longfunctieonderzoeken, EKG/Echo van het hart (voor therapie)

Therapie

• Eerstelijns
  Rituximab + Chemotherapie bijv.  Bendamustine, CVP, CHOP)
• Rituximab-onderhoudstherapie (2 jaar) toont verlengde progressievrije overleving
• Bij recidief: 
  herhaalde rituximab/chemotherapie, Hooggedoseerde therapie met autologe stamceltransplantatie (bij vroegtijdige terugval)
• Bij refractaire ziekte
  BTK-remmers (Ibrutinib, Zanubrutinib) of PI3K-remmers (Idelalisib, Copanlisib)

Miltzone-lymfoom

De Miltzone-lymfoom is een met ongeveer. 1–2% alle lymfomen; en ongeveer.  2% milt-MZL, zeldzame, indolente B-celneoplasie die zich primair in de milt manifesteert en vaak gepaard gaat met betrokkenheid van beenmerg en perifeer bloed. 
De differentiële diagnose is moeilijk vanwege het ontbreken van specifieke cellulaire markers en vereist een multimodale diagnostiek.

Klinische kenmerken

• Typische zee Splenomegalie, Beenmergpathologie en variabele leukemische betrokkenheid van het periferale bloed
  Een gegeneraliseerde lymfadenopathie is zeldzaam

Zytomorfologie

• In het perifere bloed worden gevonden lymfoïde cellen met korte, polair gerangschikte villi, plasmoïde lymfocyten en onopvallende lymfocyten. De cellen vertonen een rijpcellig, villocent morfologie

Histologie

• De milt vertoont aantasting van de witte en rode pulpa, waarbij de witte pulpa typisch is vergroot. In het beenmerg tonen zich micronodulaire infiltraten van atypische lymfocyten

Immunofenotype

De tumorcellen drukken het uit Pan-B-celantigenen (CD19, CD20, CD22, CD79a), sIgM/IgD En FMC7, maar toch negatief voor CD5, CD10, CD23, CD43, CD103, Cycline D1 en Annexine A1. 
De Foutieve expressie van CD5 is cruciaal voor de differentiatie van chronische lymfatische leukemie (CLL) en mantelcellymfoom (MCL)

Cytogenetica en moleculaire markers

• Deletie 7q: Circa. 30–40% van de gevallen aantoonbaar – een kenmerkend, maar niet specifiek kenmerk
• Trisomie 3q En Winsten van 1q, 8q, 12q, 18 zijn vaak
• Moleculair genetische veranderingen: Mutaties in NOTCH2 (10–25%), KLF2 (10–40%), TP53 En MYD88 komen vaak voor en gaan gepaard met een ongunstiger beloop.
• Geen karakteristieke translocatie zoals bij folliculair lymfoom (t(14;18)) of mantelcellymfoom (t(11;14))

Differentiële diagnostiek

• Milt-B-cel lymfoom/leukemie met prominente nucleoli (SBLPN)Mutaties in MAP2K1, specifieke celmorfologie
• Chronische lymfatische leukemie (CLL)CD5-positief, CD23-positief, celmorfologie anders
• Manto-cel lymfoom (MCL)CD5-positief, Cycline D1-positief, t(11;14) aanwezig
• HaarleukemieBRAF V600E-mutatie, „hairy cells“ in het bloed, CD11c-positief
• Lymfoplasmocytair lymfoom (LPL)MYD88 L265P-mutatie, CXCR4-mutatie, IgM-macroglobulinemie
• Milt diffuus kleincellig B-cellymfoom van de rode pulpa (SDRPL)Histologisch anders, vaker aantasting van de rode pulpa

Diagnostische methodiek

• Perifere lymfocyten typering, Beenmergbiopsie, Miltpreparaat (zelden)
• Immunofenotype: CD20+, CD79a+, sIgM/IgD+, CD5–, CD10–, CD23–, CD43–, Annexin A1–, Cycline D1–.
• Ki67-kleuring: Doelwitpatroon kenmerkend
• Moleculaire genetica: NOTCH2- (10–25%) en KLF2- (10–40%) Mutaties → ongunstiger beloop
• Milt histologie

Therapie en voorspelling

• Therapie-indicatie
  Alleen bij cytopenieën (Hb <10 g/dl, trombocyten <80.000, neutrofielen <1000) of symptomatische splenomegalie
• Therapie-opties
  - Splenectomie (gelijkwaardige optie).
  - Rituximab-monotherapie
  - of Rituximab + Bendamustine.
• Mediane totale overleving >10 jaar
  POD24 (Progressie binnen 24 maanden) → mediane overleving 3–5 jaar

Primaire cutane lymfomen (CL)

Primaire cutane lymfomen (CL) zijn een heterogene groep van lymfoproliferatieve ziekten van de huid, gekenmerkt door geïsoleerde huidlaesies zonder systemische betrokkenheid. Ze vertegenwoordigen ongeveer 70 % kutane lymfomen (T-cel lymfomen) en 25 % (B-cel lymfomen), waarbij de resterende 5 % zeldzame vormen omvatten. De ziekte komt voornamelijk voor op middelbare tot hogere leeftijd, met een jaarlijkse incidentie van ongeveer 1.000 nieuwe gevallen in Duitsland. 

Klinisch-morfologische kenmerken

• Meest voorkomende vorm: Mycosis fungoides (MF)
  begint typisch met erythemateuze plaques die zich ontwikkelen tot schilferige, verdikte laesies („sigarettenpapier“-plaques)
  Later kunnen tumorknobbels en algemene verspreiding optreden
• Primair cutaan B-cellymfoom
  - Folliculair lymfoomSolitaire of enkele, gladde, rode tot bruinrode plaques op de romp, het gezicht of het hoofd. Klinisch vaak symptoomloos
  - MANTELZONELYMPHOOMMeerdere papels of plaques, vaak aan het been
  - Sézary-syndroom: Gegeneraliseerde ery troder mie, lymfadenopathie, jeuk, pseudopapilomen, CD4+/CD56+T-cellen in het bloed

Differentiaaldiagnose

• Klinisch
  Psoriasis, atopisch eczeem, chronische contactdermatitis, lichen planus, lupus erythematosus, huidtuberculose, mycosis fungoides versus pityriasis rubra pilaris
• Histologisch
  Pseudolymfomen (bijv. Lymphadenosis cutis benigna), goedaardig lymfocytair infiltraat, reactieve lymfadenopathie, cutis laxa, granulomateuze slappe huid, subcutaan panniculitisachtig lymfoom
• Specifieke differentiaaldiagnoses bij CBCL
  Primair cutaan folliculair lymfoom vs. reactieve kiemcentra, MANTELZONELYMPHOOM vs. chronische ontsteking, diffuus grootcellig lymfoom vs. melanoom, Hodgkinlymfoom, carcinoom

Diagnostische Methoden

• Klinisch onderzoek
  Uitgebreide anamnese, huid- en lymfeklieronderzoek
• Histologie
  Biopsie met meerdere niveaus, bij voorkeur bij niet-geërodeerde laesies
• Immunohistochemie
  CD20, CD79a (B-cellen), CD3, CD4, CD5, CD7 (T-cellen), CD30 (voor CD30+-aandoeningen), Bcl-2, Bcl-6, CD10
• Moleculaire biologie
  - PCR voor klonale immunoglobulinegenen (IGK, IGH) – Aanwezigheid van een klonale tumorcelpopulatie
  - FISH of Cytogenetica
  t(14;18)(q32;q21) bij folliculair lymfoom (slechts in ca. 30–50 % van de primair cutane gevallen)
• Staging - TNM-classificatie (ISCL/EORTC):
  - T – Grootte en uitbreiding van de huidlaesies (T1–T4)
  - N – Lymfeklieruitbreiding (N0–N3)
  - M – Systemische aantasting (M0–M1)
• Beeldvorming
  PET/CT voor de detectie van subklinische aantasting (aanbevolen bij hogere stadia)
• Beenmergbiopsie
  Bij verdenking op systemische verspreiding (bijvoorbeeld bij diffuus grootcellig lymfoom)

Therapie

• Lokaal begrensde laesies (Stadium I/II)
  - Radiotherapie: Permanente lokale tumorcontrole bij 90–100 % de CTCL- en 95–100 % de CBCL-gevallen
  - Topische Therapie: Stikstofmosterd (Mechlorethamine), Bexaroteen-gel (voor MF), Imiquimod, Corticosteroïde
• Multiplicatieve of lokaal geavanceerde laesies
  - FototherapieUVB, PUVA (voor MF)
• Systemische Therapie
  - Rituximab (Anti-CD20-antilichamen): Standaard bij B-cellymfomen (R-CHOP, R-CVP)
  - CHOP-Schema (Cyclofosfamide, Doxorubicine, Vincristine, Prednison) of R-CHOP bij agressieve vormen
  - Brentuximab vedotine (CD30+)
• Profylaxe bij SézarysyndroomSystemische Therapie, bijvoorbeeld. Methotrexaat, Bexaroteen, Alemtuzumab. 
• Op studies gebaseerde therapieBij vroege laesies („low burden“) kan een „afwachtende“ strategie met Rituximab (RESORT-studie) superieur aan observatie

Prognose

• Goede prognose (>5 jaar levensverwachting)
  – Mycosis fungoides (vroege stadia), primair cutaan follikulair lymfoom, MANTELZONELYMPHOOM, Lymfomatoïde papulose, Pagetoïde reticulosis.
  - 5-jaarsoverlevingskans: tot % bij folliculair lymfoom zonder beenmerginfiltratie
• Middellange prognose (2-5 jaar)
  Sézary-syndroom, follikeltrópisch MF, diffuus grootcellig B-cellymfoom (andere typen)
• Slechte prognose (<2 jaar)
  Intravasculair grootcellig B-cellymfoom, gamma/delta T-cellymfoom, CD4+/CD56+Neoplasie, NK/T-cel lymfoom
• Prognostische factoren
  Lokalisatie aan het been (slechtere prognose), beenmergfiltratie, Bcl-2-Expressie, t(14;18)-Negativität, hoog LDH, CD56-positiviteit

Kennisgeving: De prognose is, door moderne therapieën (bijvoorbeeld. Rituximab, Immunotherapieënaanzienlijk verbeterd, maar er ontbreken actuele, grootschalige statistieken die deze ontwikkelingen volledig weerspiegelen. De Klonaliteitsanalyse is een belangrijke prognostische factor die in oudere studies nog niet meegenomen werd.

Primair duodenaal B-cellymfoom (MALT-type)

Een primair duodenaal B-cellymfoom van mucosa-geassocieerd lymfoid weefsel (MALT-lymfoom) is een zeldzame vorm van kwaadaardig non-hodgkinlymfoom die zich in het duodenum ontwikkelt. Het ontstaat uit B-cellen en groeit ten koste van het lymfoïde weefsel van de slijmvliezen.
Hoewel het zeldzaam is, behoort het tot de meer voorkomende extranodale lymfomen, waarbij het maag de meest voorkomende locatie is, gevolgd door het duodenum en andere gastro-intestinale regio's.

MALT-lymfomen zijn in het algemeen zelden en maken ongeveer 7–8 % aller nieuw gediagnosticeerde non-Hodgkin-lymfoom. De Maag is de meest voorkomende locatie (30–60 % van de MALT-lymfoom), terwijl de Duodenum veel minder vaak getroffen is. 

Volgens de huidige richtlijnen en studies worden MALT-lymfoomen aangetroffen in de gehele spijsverteringskanaal ongeveer 5 % van de gevallen, waarbij het grootste deel in de maag is gelokaliseerd.

Specifieke gegevens over de incidentie in het duodenum zijn niet beschikbaar, maar het wordt beschouwd als zeldzaamste lokalisatie in de dunne darm aanzien. Naar schatting is slechts ongeveer 3 % van alle MALT-lymfomen op het maag-darmkanaal, en daarvan is het duodenale deel minimaal. 

De Incidentie van alle MALT-lymfoomen ligt bij ongeveer 1 val per 313.000 personen per jaar, met een gemiddelde leeftijd bij aanvang van de ziekte van 65 jaar.

Een licht vrouwelijke dominantie wordt beschreven, in tegenstelling tot mainglymfomen, die vaker mannen treffen.

een primair duodenale MALT-lymfoom is een slapende, meestal lokaal beperkte ziekte, die durch H. pyloriUitroeiing behandeld kan worden. De Diagnose vereist een histologische en immunohistochemische bevestiging, aangevuld met moleculair-biologische en beeldvormende technieken.

Klinische kenmerken

• Symptomen
  Vaak onspecifiek, zoals Lusteloosheid, gewichtsverlies, buikpijn, misselijkheid of bloedingen uit het bovenste deel van het spijsverteringskanaal
  In sommige gevallen kan het leiden tot obstructieve symptomen komen, wanneer het lymfoom de darmwand infiltreert of een stenose veroorzaakt
• Klinisch beeldDe ziekte verloopt meestal onverschillig, maar bij progressie kan het leiden tot een Transformatie naar een diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) komen. Dit wordt als een klinisch ongunstige ontwikkeling beschouwd

Differentiële diagnostiek

Differentiaaldiagnosen omvatten:

• Goedaardige ontstekingsziekten van het duodenum (bijv. chronische enteritis, ziekte van Crohn)
• Kwaadaardige tumoren van de twaalfvingerige darm (bijv. adenocarcinoom, GIST)
• Andere Non-Hodgkin-lymfomen (bv. DLBCL, folliculair lymfoom)
• Infecties bijv. Helicobacter pylori-geassocieerde gastritis, ook relevant bij MALT-lymfoom van het duodenum)
• Auto-immuunziekten (bv. Coeliakie, Auto-immuunenteritis) 

Diagnostische Methoden

• Endoscopie met biopsie
  De Histologie toont een infiltrerende lymfocytenpopulatie in het slijmvlies en het onderliggende weefsel, vaak met Mantelzone-achtige structuur
• Immunohistochemie
  Bevestigt de B-celgeneratie: CD20+, CD79a+, PAX5+, CD10–, BCL2+, MUM1–.  CD5– En CD23– helpen om te onderscheiden van CLL/SLL
• Klonaliteitsanalyse
  Bewijs van een B-cel klonaliteit (bijv. door PCR voor IgH-genherschikkingen)
• Moleculair-biologisch onderzoek
  - VIS
  uitsluiting van translocaties zoals t(11;18)(q21;q21) (BIRC3-MALT1), die geassocieerd zijn met therapieresistentie
  - Genexpressieprofiel:
  Subklassen conform COO (Cel van Herkomst) – GCB-achtig of ABC-achtig – heeft prognostische relevantie
• Beeldvorming
  - CT- of MRI-scan van het abdomen naar de stadia-indeling
  - FDG-PET/CT wordt bij verdenking van een vergevorderd stadium of transformatie aanbevolen, omdat MALT-lymfomen vaak lage FDG-aviditeit vertonen

Therapie

• Eerste keuze bij geïsoleerde duodenale betrokkenheid en detectie van H. pylori: Antibiotische therapie ter uitroeiing, was in tot aan 50–70% van de gevallen leidt tot volledige remissie 
• Bij negatieve H. pyloriStatus of therapieresistentie
  - Radiotherapie zeer effectief bij lokaal begrensde laesies (bijv. in het duodenum), met hoge remissieratio's
  – Chemo in een gevorderd stadium of transformatie naar DLBCL: R-CHOP (Rituximab, Cyclofosfamide, Doxorubicine, Vincristine, Prednison).
  - Nieuwe therapieën bij recidiverend of refractair verloop: 
  – – BTK-inhibitoren (bv. Ibrutinib)
  – – BCL2-remmers (bv. Venetoclax), vooral bij H. pylori-negatieven of t(11;18)-positieve gevallen. 
• Chirurgie alleen geïndiceerd bij complicaties zoals bloeding of perforatie, niet als curatieve therapie. 

Prognose

De Prognose is goed bij vroege diagnose en behandelingsintentie, maar wordt ongunstig bij transformatie of specifieke genetische markers.

• Goedkoop bij geïsoleerd, H. pyloripositieve laesie – 10-jaars overlevingspercentage > 75%.
• Ongunstiger bij transformatie naar DLBCL – verslechtert aanzienlijk; vereist agressieve therapie. 
• Factoren voor een ongunstige prognose:
  • t(11;18)(q21;q21)Translocatie
  • CD5-expressie
  • Lokalisatie buiten de maag (bijv. Twaalfvingerige darm)
  • Stadium III/IV
  • Verhoogd LDH
  • Aantal extranodale organen (naar IPI) 

Klinisch-morfologische kenmerken

• Morfologie
  Infiltratie van de mucosa en submucosa door kleine tot middelgrote lymfocyten met centrischer kernvorm, goede differentiatie, lage proliferatiesnelheid (Ki-67 < 10%)
• Immunofenotype
  CD20+, CD79a+, CD10–, BCL2+, MUM1–, CD5–, CD23–
• Genetica
  t(11;18)(q21;q21) in 20-40% van de gevallen, t(1;14)(p22;q32) zelden, BCL10-translocaties mogelijk

Diffuus grootcellig B-cellymfoom

De Diffuus grootcellig B-cellymfoom is de meest voorkomende vorm van non-hodgkinlymfoom bij volwassenen en kenmerkt zich door een agressief klinisch beloop. 
Het ontstaat uit volwassen B-cellen en wordt in de huidige WHO-classificatie (WHO-HAEM5) en de International Consensus Classification (ICC) beschouwd als DLBCL, NOS (niet anderszins gespecificeerd) gedefinieerd, waarbij een onderverdeling in moleculaire subtypes wordt aanbevolen.

Moleculaire Subtypen (Cel van Herkomst, COO)

• GCB-DLBCL (kiemcentrum B-celachtige)
  Lijkt op de ontwikkeling van B-cellen in het kiemcentrum
  Vertoont een betere prognose met een 5-jaar progressievrije overleving van 70–80%
• ABC-DLBCL (activated B-cel-achtig)
  Lijkt op geactiveerde B-cellen buiten het kiemcentrum
  Gekenmerkt door een ongunstigere prognose met een 5-jaar progressievrij overleven van 40–50%
• 10–15% van de gevallen kunnen momenteel niet aan een subgroep worden toegewezen

Klinische kenmerken

• Belangrijkste manifestatieplaatsen
  Lymfeklieren, milt, beenmerg, extranodale organen (bv. maag-darmkanaal, huid)
• B-symptomen (Koorts, nachtzweten, gewichtsverlies) komen vaak voor
• Prognostische factoren
  Leeftijd >60 jaar, gevorderd stadium (III-IV), verhoogde LDH, hoge IPI-score, grote tumor (bulk >7,5 cm), beenmergfiltratie, mannelijk geslacht, vitamine D-tekort

Differentiële diagnostiek

DLBCL, NOS moet worden onderscheiden van andere grootcellige B-cel-lymfomen, waaronder:

• Hooggradige B-cel-lymfomen (HGBL) met MYC- en BCL2- en/of BCL6-herschikkingen
  („Double-Hit“- of „Triple-Hit“-lymfomen), die als zelfstandige entiteiten worden beschouwd
• Grootcellig B-cellymfoom met IRF4-herschikking (definitieve entiteit)
• Primaire lymfoom van het centrale zenuwstelsel van B-cel oorsprong, van de testikel of het glasvocht
• EBV-positieve DLBCL, KSHV/HHV8-positieve DLBCL, fibrinegeassocieerd DLBCL En HGBL met 11q-afwijking

Diagnostische Criteria

De standaarddiagnostiek omvat:

• Histopathologisch onderzoek een biopsie van een lymfeklier
• Immunohistochemie met Markerpanel (CD20, CD10, BCL6, MUM1, CD5, CD30, MYC, BCL2)
• Genexpressieanalyse voor bepaling van het COO-subtype (gouden standaard, maar geen reguliere vergoeding door zorgverzekeraars)
• Cytogenetische en moleculair genetische analyses (MYC-, BCL2-, BCL6-translocaties, mutaties in EZH2, MYD88, CARD11, CREBBP)
• Beeldvorming (CT, PET-CT) en Beenmergonderzoek naar staging

Therapie en voorspelling

• Eerstelijnsbehandeling
  R-CHOP-schema (Rituximab, Cyclofosfamide, Doxorubicine, Vincristine, Prednison) voor patiënten met een laag tot gemiddeld risico
• Alternatieven
  Pola-R-CHP (met Polatuzumab-Vedotin) bij intermediair tot hoog risico
• Recidiverend/Resistent
  CAR-T-celtherapie (bijv. Tisagenlecleucel, Axicabtagen-ciloleucel), Bispecifieke antilichamen (Epcoritamab, Glofitamab, Odronextamab), Loncastuximab tesirine of autologe stamceltransplantatie

Onbehandeld verloopt DLBCL snel fataal, maar met moderne therapieën bereiken tot 70% van de patiënten genezing.

Primair mediastinaal B-cellymfoom (pMBCL)

Primair mediastinaal B-cellymfoom (PMBCL) is een zeldzame, agressieve subvorm van non-hodgkinlymfoom (NHL), die ongeveer.  2–4 % van de NHL vertegenwoordigt en vooral jonge vrouwen van gemiddeld 30-40 jaar betreft (mediane leeftijd bij aanvang van de ziekte ongeveer 35 jaar).

Oorspronkelijk geclassificeerd als een subgroep van diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), wordt het sinds 2001 in de WHO-classificatie beschouwd als een aparte entiteit, omdat het zich onderscheidt door specifieke klinische, pathologische en moleculaire kenmerken. 

Klinische presentatie

PMBCL ontstaat in Mediastinale doorgroei (tussen de longen, achter het borstbeen) en leidt via lokale invasieve groei tot typische symptomen zoals:

• Bovenste stuwing (bv. zichtbare ader van de borstwand),
• Ademhalingscompressie of -obstructie,
• Vernauwing slokdarm,
• Pericardtamponade,
• Trombose van de cervicale venen,
• Pleura-effusies,
• Tumorlysesyndroom (zelden).

Laborchemisch finden sich häufig eine verhoogde lactaatdehydrogenase (LDH) En B-symptomen (Koorts, nachtzweten, gewichtsverlies) bij ongeveer de helft van de patiënten. 

Pathogenese en diagnostiek

Moleculair gezien verschilt PMBCL aanzienlijk van andere DLBCL-subtypen:

• Constitutionele activering van de NF-κB- en JAK/STAT-signaalroute
• Veelvuldige amplificatie van de 9p24.1-locus met overexpressie van PD-L1 en PD-L2 – een centrale reden voor de effectiviteit van PD-1-remmers zoals Pembrolizumab En Nivolumab
• CD30-positiviteit (vergelijkbaar met de klassieke vorm van Hodgkinlymfoom)
• Geen immunoglobulinen (in tegenstelling tot andere B-cel-lymfomen)
• Gelijkenis met Reed-Sternbergcellen van klassiek Hodgkinlymfoom (cHL), wat de diagnose bemoeilijkt

Die Diagnose is gebaseerd op een Lymfeklierbiopsie met histologische, immunohistochemische en moleculair biologische analyse.
Circulerend tumor-DNA (ctDNA) wordt onderzocht als nieuwe biomarker voor diagnostiek en monitoring. 

Therapie en prognose

• Eerstelijnsbehandeling
  Combinatie van R-CHOP (Rituximab, Cyclofosfamide, Doxorubicine, Vincristine, Prednison) en Bestraling van het mediastinum
  vaak aangevuld met Etoposide (bijv. R-CHOP-plus-ondersteuningsprogramma's).
• Recidiverend/Resistent
  PD-1-remmers (bv. Pembrolizumab, Nivolumabzijn gevestigd en klaar voor toelating
  Brentuximab Vedotine (Anti-CD30-antilichaam-geneesmiddelconjugaat) en CAR-T-celtherapieën bijv.  Axicabtagencileucel) bieden veelbelovende opties in de tweede en derde lijn
• Langdurige remissie
  Bij initiële therapie is de Overlevingspercentage boven 90 %
  Slechte prognose in geval van recidief of refractoriteit 

Differentiële diagnostiek

Belangrijke differentiële diagnoses zijn:

• Klassiek Hodgkinlymfoom (vergelijkbare moleculaire profielen, maar andere celtypen)
• Diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL, NOS)
• Hooggradig B-cellymfoom (HGBL) met MYC- en BCL2-herschikking („Double-Hit-lymfoom“)
• Thymuskanker of Thymoom (vooral in het mediastinum)
• Lymfekliermetastasen van andere tumoren (bijv. bronchuskanker)

De afbakening wordt gedaan door Immunohistochemie, cytogenetisch onderzoek (bijv. FISH voor 9p24.1-amplificatie) en Transcriptom analyses.

PMBCL is een zeldzaam, maar goed behandelbaar, agressief B-cellymfoom met een kenmerkende lokalisatie in het mediastinum, typische klinische symptomen en een specifiek moleculair profiel dat gerichte therapieën zoals PD-1-remmers En CAR-T-cellen maakt mogelijk.

Burkittlymfoom

Het Burkittlymfoom (BL) is een zeer kwaadaardig, agressief B-cel non-Hodgkinlymfoom met buitengewoon hoge celdeling en een proliferatiesnelheid van bijna 100 %.

Klinische kenmerken

Morphologisch vertoont het een diffus, rein blastair infiltraat uit middelgrote cellen met runden, basofiele kernen, meerdere nucleoli en een karakteristiek, basofiel cytoplasma met vacuolisering.Een typisch histologisch kenmerk is de „Sterrenhemel“ patroon, gegenwoordig in Hallo Makrophagen, die apoptotische tumorcellen fagocytiseren. Klinisch wordt er onderscheid gemaakt tussen drie varianten:

• Endemische BLKomt veel voor in Afrika, Brazilië en Papoea-Nieuw-Guinea; meestal in Jukbeen of gezichtsbot manifestatie, meestal bij kinderen.  >95 % EBV-geassocieerd
• Sporadisch bloedverlies: Wereldwijd, vooral bij kinderen en jongvolwassenen; typisch abdominale manifestatie (ileocoecale klep, mesenterium), kan leiden tot darmobstructie.  ~20 % EBV-geassocieerd
• Immunodeficiëntie-geassocieerde BL: Vaak bij HIV-infectie (AIDS-definiërende aandoening), met nodale participatie En Beenmergpathologie

Differentiaaldiagnosetik

• Hooggradig B-cellymfoom (HGBL) met MYC- en BCL2- en/of BCL6-translocaties
  (Dubbel-hit-lymfoom)
  snijdt klinisch en biologisch sterk met BL
  Slechtere prognose
• Acute lymfatische leukemie (ALL) L3-vorm
  (Burkitt-leukemie), wanneer beenmergbetrokkenheid >25 % aanwezig is
• Diffuus grootcellig B-cellymfoom
  vooral bij MYC-herschikking, maar zonder de typische genetica en morfologie van BL
• Lymfoproliferatieve aandoeningen bij immuungecompromitteerde patiënten 
  (bijv. na transplantatie)
  kunnen vergelijkbare EBV-geassocieerde patronen vertonen

Diagnostische Methoden

• Zytomorfologie
  Beenmergaspreiding en weefselbiopsie vertonen karakteristieke blasten met een „sterrenhemel“-patroon
• Immunofenotypering
  Positief voor CD19, CD20, CD10, CD38, CD43, CD81, FMC-7, MYC
  Negatief voor BCL2, CD44, TdT, CD34
• Chromosomenanalyse
  Bewijs van de Translokatie t(8;14)(q24;q32) (85 %), seltener t(2;8) of t(8;22)
• VIS
  Standaard MYC-herschikking (met IGH::MYC* of MYC-onafhankelijke sonde) aantonen.  11q23/11q24-sonde helpt bij afbakening tegenover HGBL11q
  * Moleculair-genetische schrijfwijze „::“, om een Genfusie of herschikking te symboliseren;
  hier is de fusie van het MYC-oncogen met het IGH-gen
• Moleculaire genetica: Mutaties in ID3, MYC, TP53, FOXO1 (vooral bij EBV-negatieve BL)
• Beeldvorming: PET-CT (hoge FDG-opname), MRI bij ZNS-betrokkenheid
• Drankonderzoek: Vanwege de hoge waarschijnlijkheid van betrokkenheid van het CZS verplicht
• LDH-spiegel: >500 U/L is een risicofactor

Therapie

De behandeling is spoedeisend inleiden

• Eerstelijnsbehandeling
  Intensieve, korte chemotherapie Rituximab
  bijv.  R-CODOX-M/R-IVAC of GMALL-B-ALL/NHL-Protokol)
• Profylaxe van het CZS
  Intrathecale en systemische Methotrexaat
• Tumorlysesyndroomprofylaxe
  Intraveneuze hydratatie, Allopurinol of Rasburicase (gecontra-indiceerd bij G6PD-deficiëntie!)
• Redtherapie
  Bij recidief of falen van de therapie autologe stamceltransplantatie (beperkte kans op succes)
• Zeldzame indicaties
  Radiotherapie of chirurgische interventie bij gecompliceerde symptomen (bv. darmobstructie). 

Prognose

• In landen met veel middelen
  Algemeen overlevingspercentage >80 % bij volwassenen, >90 % bij kinderen onder moderne immunochemotherapieën (bv. met rituximab)
• In landen met beperkte middelen
  Prognose aanzienlijk slechter door diagnose- en behandelingsvertragingen
• BL-IPI (Internationale Prognostische Index)
  Helpt bij risico-inschatting (bv. LDH, stadium, leeftijd, CZS-betrokkenheid)
• Moleculair-genetische subgroepen
  (bijv. met TP53-, ID3- of FOXO1-mutaties) beïnvloeden het ziekteverloop

Lymfoom van de lymfoblasten (BL)

De differentiële diagnose van lymfoblastair lymfoom (BL) vereist een zorgvuldige afbakening ten opzichte van andere B-cel-neoplasieën, met name het Burkittlymfoom, dem diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL) en de B-allele acute lymfatische leukemie (B-ALL).

De klinisch-morfologische, immunofenotypische en moleculair-genetische kenmerken zijn cruciaal voor de correcte classificatie. 

Klinisch-morfologische kenmerken

• Zytomorfologie
  Bij de Burkittlymfoom tonen die cellen middelgrote, blastaire vormen met basofiel cytoplasma, karakteristieke vacuolisatie, runden Kernen En meerdere basofiele kernen
  De celdelingssnelheid is extreem hoog.
• Celgrootte en celcytoplasma
  In tegenstelling tot B-ALL zijn de cellen bij BL niet klein, maar middelgroot, en vertonen geen significante veranderingen in celcytoplasma zoals bij de ALL
• Proliferatie-index
  Ki67 > 95% – een centrale marker voor de hoge celproliferatie bij BL

Differentiële diagnostiek

• Tegenüber B-ALL
  – Ontbreken van expressie van onrijpe markers: BB is CD34- en TdT-negatief,
  terwijl B-ALL CD34+ en TdT+ is
• - Lichte kettingexpressieBL toont geconcentreerde lichtekettingexpressie (kappa/lambda),
  wat ontbreekt bij B-ALL
• Tegenover DLBCL
  - MYC-herschikkingBij de BL MYC-translocatie (t(8;14), t(8;22), t(2;8)) centraal,
  maar niet specifiek – het komt ook voor bij DLBCL
  - KaryotypeBL toont minder complexe karyotypen als DLBCL
  - Immunofenotype
  BL is CD10+, CD19+, CD20+, CD38+++, CD81+++, CD43+, MYC+++, maar BCL2-, CD5-, CD44-, CD138-
• Tegenover HGBL met 11q-afwijkingen
  De entiteit HGBL met 11q-aberratie (HGBL11q) werd in 2022 door de WHO opnieuw gedefinieerd en wordt gekenmerkt door 11q23/11q24-veranderingen uit
  Het verschilt moleculair van klassiek BL (bijvoorbeeld door mutaties in ID3, TP53, FOXO1)

Diagnostische Methoden

• Zytomorfologie – Verplicht
• Immunofenotypering (Flowcytometrie)
  EDTA of heparine als Anticoagulans. Nabeuwings van CD19+, CD20+, CD10+, CD38++, CD81+++, CD43+, MYC+++, BCL2-
• VIS – Verplicht
  Bewijs van MYC-herschikkingen (IG::MYC-Sonde) en 11q-afwijkingen (11q23/24-sonde)
  Onderscheid tussen BL, HGBL11q en DLBCL/HGBL-MYC/BCL2
• Moleculaire genetica
  Analyse van ID3, TP53, FOXO1, MYC. Ontbrekend BCL2-herschikking bij BL
  in tegenstelling tot HGBL
• Chromosomenanalyse
  Heparine (als anticoagulant voor kweek) aanbevolen, bevestiging van complexe veranderingen

Therapie

• Standaardbehandeling
  Intensieve immunochemotherapie bijv.  R-CODOX-M/IVAC, DA-EPOCH-R) met Rituximab
• CNS profylaxe
  Noodzakelijk door hoge betrokkenheid bij het CZS
• Gerichte therapieën
  Onderzocht in klinische studies: BCL2-remmers (venetoclax), BTK-remmers (ibrutinib), BCL6-remmers, PI3K-remmers
• Stamceltransplantatie
  Voor gevallen van recidief of hoog risico

Prognose

• Volwassenen
  Totale overleving > 80% in moderne therapie in landen met veel natuurlijke hulpbronnen.
• Kinderen
  Over 90% 5-jaars overleving. 
• Prognostische factoren:
  - BL-IPI (Burkitt Lymfoom Internationale Prognostische Index)Houdt rekening met leeftijd, stadium, LDH, algemene conditie, extranodale betrokkenheid
  - Moleculaire subgroepen - EBV-negatief BL met TP53- of ID3-mutaties slechtere prognose
  - Betrokkenheid bij het CZS En hoog LDH zijn ongunstige factoren

De juiste diagnose vereist een geïntegreerde aanpak uit Morfologie, immunofenotypering, FISH en moleculaire genetica, om Burkitt lymfoom te onderscheiden van andere agressieve B-cel lymfomen en een precieze therapie mogelijk te maken.

Primair cutaan diffuus grootcellig B-cellymfoom, beensubtype (DLBCL, LT)

De Primair cutaan diffuus groot B-cellymfoom, beentype (DLBCL, LT) is een Agressief, primair cutaan lymfoom met slechte prognose, die wordt gekenmerkt door specifieke klinische, histologische en moleculair biologische kenmerken en manifesteert zich vooral op de benen.

De diagnose vereist een Uitgebreide propagatiediagnostiek, en de therapie is gebaseerd op R-CHOP standaard.

De prognose is matig ondanks therapie, daarom is vroegtijdige en intensieve behandeling cruciaal.

Het verschilt klinisch, histologisch en prognostisch van indolente vormen zoals primair cutaan marginaal zone lymfoom (PCMZL) of primair cutaan kiemcentrum lymfoom (PCFCL).

Klinische kenmerken

• Lokalisatie
  Typisch individueel of in groepen op één of beide benen
• Uiterlijk
  Donker erythemateuze tot livide, harde, verharde tumoren, die zich presenteren als plaques of knobbeltjes
• Cursus
  Agressief, met snelle groei en hoog risico op herhaling
• Systemische symptomen
  In een gevorderd stadium kunnen B-symptomen (koorts, nachtelijk zweten, gewichtsverlies) optreden.

Klinisch-morfologische kenmerken

• Histologie
  Diffuse infiltraten van grote, rijpe B-cellen met nucleaire kenmerken zoals grote cellen, grote nucleoli en veel mitosen. 
• Immunohistochemiee
  - Positief voor CD20, CD79a, CD10 (gedeeltelijk), Bcl-6, MUM1/IRF4
  - Negatief voor CD5, CD10 (meestal), Bcl-2 (meestal negatief, in tegenstelling tot systemisch DLBCL) 
• Moleculaire biologie
  Frequente mutaties in Bcl-2, MYD88, MALT-1, Myc en INK4, wat de weerstand tegen celdood en de ontregeling van de celcyclus bevordert.
  De pathogenese is echter nog niet volledig begrepen

Differentiële diagnostiek

Differentiële diagnose is cruciaal, aangezien DLBCL, LT klinisch en histologisch verward kan worden met andere huidtumoren of lymfoproliferatieve ziekten:

• Reactieve B-cel pseudolymfomen
  Vergelijkbare histologische beelden, maar Geen klonale immunoglobulineherschikking, geen systemische betrokkenheid
• Systemisch DLBCL met primaire huidbetrokkenheid
  Moet doorlopen Diagnose voortplanting (CT, PET-CT, beenmerg) kan worden uitgesloten.
• Andere cutane lymfomen
  DLBCL, LT moet worden verkregen van PCFCL, PCMZL En intravasculair groot B-cel lymfoom worden afgebakend
• Andere kwaadaardige huidtumoren
  Melanoom, carcinoom, sarcoom worden gedifferentieerd door immunohistochemie (bijv. S100, HMB-45, desmine).

Diagnostische Methoden

• Biopsie
  Atraumatische biopsie met een voldoende groot monster voor histologisch, immunohistochemisch en moleculair biologisch onderzoek
• Immunohistochemie
  Bewijs van CD20, CD79a, Bcl-6, MUM1/IRF4, uitsluiting van CD5, CD10
• Moleculaire biologie
  Bewijs van een klonale immunoglobuline zware keten herschikking
• Diagnose voortplanting
  - Laboratoriumchemie - Bloedbeeld, lever- en nierfunctie, LDH
  - Beeldvorming - PET-CT of CT van de thorax, buik en bekken
  - Beenmergbiopsie - Verplicht voor DLBCL, LT door de agressieve koers
  - Lymfeklieronderzoek - Cervicale en axillaire lymfeklieren 

Therapie

• Eerstelijnsbehandeling
  R-CHOP-schema (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednison)
• alternatief
  Andere polychemotherapieën met rituximab, indien nodig Stamceltransplantatie In geval van recidief of therapieresistente ziekte
• Lokale therapie
  Voor solitaire laesies - Radiotherapie of Totale excisie, maar alleen als Aansluiting, niet alleen voor DLBCL, LT
• Systemische Therapie
  Voor meervoudige of verspreide laesies - intraveneus rituximab in combinatie met chemotherapie

Prognose

• 5-jaarsoverlevingskans
  ca. 55 % - significant slechter dan bij indolente vormen
• Factoren met een ongunstige prognose
  Leeftijd > 60 jaar, hoog LDH, beenmergbetrokkenheid, hoog tumorstadium (T3/T4), geen CD10-expressie
• Herhalingspercentage
  Hoog, 40-50 % van de patiënten krijgt recidieven
• Nazorg
  Regelmatige controles (bijv. elke 3 maanden in de eerste 3 jaar, daarna elke 6 maanden) met klinisch onderzoek, laboratoriumonderzoek en beeldvorming indien nodig

Grauzonen/Grenzgevallen

Diffuus groot B-cel lymfoom, NOS (DLBCL, NOS) En Burkittlymfoom

De Diffuus groot B-cel lymfoom, NOS (DLBCL, NOS) En Burkittlymfoom zijn beide agressieve B-cel lymfomen met overlappende morfologische en immunofenotypische kenmerken, wat precieze differentiatie vereist.

De huidige WHO-classificatie 2022 heeft de differentiatie verduidelijkt door specifieke genetische markers te definiëren als bepalend voor de classificatie. 

Klinisch en morfologisch beeld

• DLBCL, NOS
  Meestal toont het een Diffuse, grote celinfiltratie met centroblastische, immunoblastische of anaplastische cellen
  De cellen zijn middelgroot tot groot, met los chromatine en duidelijke nucleoli. Necrose zijn vaak
  Het klinische beeld omvat lymfeklierbetrokkenheid, milt- en beenmerginfiltratie, evenals B-symptomen (koorts, nachtelijk zweten, gewichtsverlies).
  Extranodale manifestaties zijn niet ongewoon
• Burkittlymfoom
  Gekenmerkt door een Extreem hoge proliferatie (Ki67 >95 %), een „Sterrenhemel patroon door macrofagen in de tumormassa en Kleine, homogene ontploffingen met weinig cytoplasma
  Het komt vaak extranodaal voor (bijv. in de buikholte, het beenmerg, het CZS) en gaat gepaard met een snelle, levensbedreigende progressie.

Differentiaaldiagnostiek en methodiek

De differentiatie is gebaseerd op een multimodale diagnostiek, omdat er morfologische overeenkomsten zijn:

• Cytomorfologie en histologie
  De Zytomorfologie is de eerste stap.
  BL toont meestal Kleine, homogene ontploffingen, terwijl DLBCL, NOS grotere, heterogene cellen heeft.
  De Beenmergcytologie is essentieel, omdat infiltraties discordant kunnen zijn met lymfeklierbetrokkenheid. 
• Immunofenotypering (immunohistochemie)
  - DLBCL, NOS
  Positief voor CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10 (30-50 %), BCL6 (75-89 %), MUM1/IRF4 (17-42 %)
  BCL2 En MYC komen in veel gevallen tot expressie („double-expresser“ fenotype)
  - Burkittlymfoom
  Positief voor CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10, BCL6, CD56, LMO2
  BCL2 negatief
  MYC sterk uitgedrukt
  TdT positief in tot 2 % van de gevallen
• Genetische en moleculaire diagnostiek
  - FISH (Fluorescentie in-situ-hybridisatie)
  het beslissende verschil:
  – – DLBCL, NOS
  – – – Geen MYC-BCL2-herschikking
  – – – MYC-herschikking alleen (tot 14 %) is mogelijk, maar er is geen indicatie van BL
  – – Burkittlymfoom
  – – – Typische translocatie t(8;14)(q24;q32) → MYC translocatie met IGH
  – – – Bovendien is een dubbele translocatie (t(8;14);t(2;8)) voorkomen
  - Genexpressieanalyse (gouden standaard voor COO)
  Wordt gebruikt om de Cel van Oorsprong (COO)-subtype (GCB vs. ABC), maar Geen standaardvoordeel van de zorgverzekeraars
  GCB-subtype heeft soortgelijke genen als kiemcentrum-B-cellen, ABC-subtype lijkt op geactiveerde B-cellen
  - Moleculaire genetica
  BL vertoont typische mutaties in ID3, CCND3, TP53
  DLBCL, NOS vertoont vaak CREBBP, EZH2, KMT2D, TP53 op
• Differentiatie van hooggradige B-cel lymfomen (HGBL)
  - HGBL met MYC- en BCL2-herschikking („double-hit“)
  Is niet langer onderdeel van DLBCL, NOS, maar een aparte entiteit.
  Ongunstige prognose
  intensieve therapie nodig heeft
  - HGBL met 11q-afwijking
  MYC-herschikking negatief, maar 11q23.3 winst en 11q24.1 qter verlies
  Morfologie en immuunfenotype zijn vergelijkbaar met BL, maar BCL2 negatief

A ervaren hematopatholoog En Referentie pathologie worden aanbevolen!

Therapie

• DLBCL, NOS
  De standaardtherapie is R-CHOP (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednison)
  Met Terugval of refractoriteit Zijn CAR-T-celtherapieën (bijv. Axicabtagene ciloleucel) toegestaan
• Burkittlymfoom
  Vereist intensieve, korte chemotherapiesessies bijv.  CODOX-M/IVAC), omdat de tumorcellen zich zeer snel vermenigvuldigen
  Rituximab is geïntegreerd (R-CODOX-M/IVAC)
  CNS profylaxe is verplicht

Prognose

• DLBCL, NOS
  5-jaarsoverlevingskans
  - met 70-80 % (subtype GCB)
  - 40-50 % (ABC-subtype)
  Fenotype met dubbele expressie (MYC+BCL2) is een ongunstige factor. 
• Burkittlymfoom
  Met Intensieve therapie is bereikt Genezingssnelheden tot 80-90 %, ondanks een agressieve koers. 

Specifieke extranodale lymfomen

Hepatosplenisch lymfoom (HSTL)

Hepatosplenisch T-cel lymfoom (HSTL) is een zeldzame, agressieve vorm van perifeer T-cellymfoom (PTCL) die wordt gekenmerkt door uitgesproken betrokkenheid van de lever en milt. Het komt meestal voor op volwassen leeftijd en vertoont een typische klinische triade van 

• Leverplenomegalie
• Cytopenieën
• aanhoudende koorts

De diagnose moet worden onderscheiden van andere ziekten met vergelijkbare klinische en laboratoriumresultaten. 

Klinische kenmerken

• Klinisch beeld
  HSTL presenteert zichzelf met Acuut, ernstig verloop, vaak met koorts, gewichtsverlies, hepatosplenomegalie en betrokkenheid van meerdere organen (bijv. leverdisfunctie, hemorragische diathese)
• Zytomorfologie
  De lymfoomcellen zijn Klein tot middelgroot, met onregelmatige kernen en weinig cytoplasma. Ze vertonen diffuse infiltratie in het beenmerg of de milt.
• Immunofenotype
  De cellen uiten pan-T-cel antigenen (CD2, CD3, CD5, CD7) en zijn CD4+ of CD8+, of met dubbele positiviteit (CD4+/CD8+). Een verlies van T-cel antigenen kan optreden. De detectie van een Klonaliteit door T-cel receptor genherschikkingen (TZR) is nuttig

Differentiële diagnostiek

• Primaire hemofagocytische lymfohistiocytose (HLH)
  Koorts, hepatosplenomegalie, cytopenie en hyperferritinemie komen hier ook voor. Hemofagocytose in het beenmerg is kenmerkend voor HLH, maar niet specifiek. Dit ontbreekt meestal in HSTL. De Diagnostische criteria voor HLH (bijv. 5 van 8 criteria) moet voldoen om HLH uit te sluiten. 
• Infectieuze systemische ziekten
  Sepsis, virale infecties (bijv. EBV, HIV), tuberculose of andere infecties kunnen soortgelijke symptomen veroorzaken. EBV-PCR en EBER-ISH zijn belangrijk voor differentiatie, omdat HSTL niet EBV-geassocieerd is. 
• Andere lymfomen met lever- en miltbetrokkenheid:
  • Diffuus grootcellig B-cellymfoom
    meestal CD20+, CD10+, BCL6+
    Meestal geen CD4+/CD8+ fenotype
  • Nodale T-folliculaire helpercellymfomen (nTFH-lymfomen)
    vergelijkbare klinische betrokkenheid, maar met CD10+, BCL6+, PD1+, CXCL13+ En CD4+ Fenotype
    In tegenstelling tot HSTL is nTFH-lymfoom vaak CD8-
  • Anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL)
    Kan CD30+ zijn, vaak met ALK-positief of ALK-negatief beloop
    Minder betrokkenheid bij lever en milt
• Hemofagocytaire syndromen bij auto-immuunziekten
  In het geval van systemische lupus erythematosus (SLE) of jeugdreumatoïde artritis (JRA) is een Macrofaagactiveringssyndroom (MAS) onderscheiden door klinische en laboratoriumcriteria. 

Diagnostische Methoden

• Cytomorfologie en immunofenotypering
  Verplicht voor identificatie van het T-cel fenotype
• FISH en moleculaire genetica
  Detectie van TZR-herschikkingen
  Mutaties in TP53, NOTCH2, KLF2
• EBER-IS
  om EBV-geassocieerde lymfomen uit te sluiten (bijv. NK/T-cellymfoom) 
• Biopsie
  Beenmerg, milt of lymfeklieren
  om infiltratie en hemofagocytose te bevestigen, indien aanwezig

Therapie en prognose

• Therapie
  HSTL wordt meestal gebruikt met immunochemotherapeutische protocollen behandeld, bijv.  HAKKEN of EPOCH.
  In terugkerende of refractaire gevallen, het volgende Stamceltransplantaties in overweging
• Prognose
  Agressieve koers, mediane overleving minder dan 2 jaar met inadequate therapie, slechter dan veel andere PTCL-subtypes

De differentiële diagnose van HSTL is cruciaal, omdat behandeling en prognose afhangen van de exacte entiteit. Nauwe samenwerking tussen hematologen, pathologen en immunologen is noodzakelijk.

Intravasculair grootcellig B-cellymfoom

Intravasculair groot B-cel lymfoom (IVBZL) is een zeldzame, agressieve vorm van diffuus groot B-cellymfoom (DLBCL), gekenmerkt door zuivere intravasculaire proliferatie van kwaadaardige B-lymfocyten in kleine en middelgrote bloedvaten van verschillende organen, zonder significante lymfeklierinfiltratie of circulerende tumorcellen. 

Klinische kenmerken

• Huidmanifestaties
  Frequent, vaag, reticulair of homogeen erytheem, geïndureerde plaques, subcutane noduli (soms panniculitis), telangiectasia of petechiale foci
  Huidveranderingen zijn vaak asymptomatisch, maar kunnen pijnlijk zijn
• Systemische symptomen (B-symptomen)
  Koorts, nachtelijk zweten, gewichtsverlies, vermoeidheid - komen voor bij de meerderheid van de patiënten, vooral bij patiënten van Aziatische afkomst of met een gevorderde ziekte
• Betrokkenheid bij het CZS
  Vaak bij Kaukasische patiënten: subacute encefalopathieën, epileptische aanvallen, neurologische stoornissen, herseninfarcten, myelopathieën, perifere neuropathieën
• Aantasting van organen
  Beenmerg, milt, lever (vooral bij mensen van Aziatische afkomst), longen, hart - leidt tot orgaangerelateerde symptomen (bijv. kortademigheid, hartfalen)

Diagnostiek

• Histologie
  Strikt intravasculaire, pleomorfe, zeer pleomorfe B-cellymfocyten met ronde/ovale, chromatine-dichte kernen
  Vaten zijn verwijd, vaak met trombi en fibrineachtige afzettingen
• Immunohistochemie
  Positief voor CD20, CD79a, CD19, hoge proliferatie (Ki-67: 70-80 %).  Negatief voor endotheelmarkers (bijv. CD31, CD34)
  Geen klonale T-cel of NK-celexpressie
• Laboratorium
  Frequente anemie (80-90 %), verhoogd LDH, verhoogd bèta-2-microglobuline, trombocytopenie (65 %), leukopenie (25 %), verhoogde erytrocytenbezinking (43 %). Lever-, nier- en schildklierwaarden pathologisch bij 15-20 %. 
• Beeldvorming
  MRI toont niet-specifieke laesies (bijvoorbeeld meervoudige herseninfarcten), die vaak verkeerd geïnterpreteerd worden.
  PET-CT kan nuttig zijn, maar geen specificiteit
• Histologische bevestiging door weefselbiopsie van een aangetast orgaan (bijv. huid, hersenen, beenmerg)

Differentiële diagnostiek

• Cutane B-cel lymfomen (bijv. primair groot B-cellymfoom van de huid)
• Reactieve angioendotheliomatose (goedaardige, niet-klonale proliferatie)
• Intravasculair T-cel lymfoom (zeldzaam, vergelijkbare morfologie, maar T-cel fenotype)
• Primair effusie lymfoom
• Sarcoom van Kaposi
• Vasculitis (bijv. polyarteritis nodosa)
• Trombotische microangiopathieën (bijv. HUS/TTP)

Therapie en prognose

• Standaardbehandeling
  R-CHOP protocol (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednisolon), vaak 6 cycli
• Additieve therapieën
  Met betrokkenheid bij het CZS: CNS profylaxe (bijv. intrathecaal methotrexaat), mogelijk Intensieve therapie met Rituximab of Autologe stamceltransplantatie als reactie
• Prognose
  Ongunstig, vooral in het geval van aantasting van het CZS of meerdere organen
  Vroege diagnose en behandeling verbeteren de overlevingskans
  De 5-jaarsoverleving is ongeveer 30-50 %, afhankelijk van de ernst van de infectie en de respons op therapie.

KennisgevingDe ziekte is uiterst zeldzaam en vaak moeilijk te diagnosticeren. De differentiële diagnose moet zorgvuldig worden gesteld omdat de klinische en radiologische bevindingen aspecifiek zijn. A multidisciplinair team (dermatologie, hematologie, neurologie, pathologie) is cruciaal voor een juiste diagnose en therapie.

Primair Effusie lymfoom

Primair effusie lymfoom (PEL) is een zeldzaam, agressief type B-cellymfoom dat zich typisch manifesteert als lymfomateuze effusies in lichaamsholten (pleura, peritoneum, pericardium) zonder een herkenbare tumormassa te vormen.
Het is onveranderlijk met humaan herpesvirus 8 (HHV-8, ook KSHV) en komt bijna uitsluitend voor bij immuungecompromitteerde patiënten, vooral bij HIV-positieve mensen met gevorderde AIDS.
De ziekte vertoont een Plasmablastische differentiatie met expressie van markers zoals CD38, CD138, MUM1/IRF4 en LANA-1 (latent-geassocieerd nucleair antigeen-1), maar zonder expressie van pan-B-cel markers zoals CD19, CD20 en CD79a. 

Differentiële diagnostiek

• Diffuus groot B-cel lymfoom (DLBCL)
  Kan ook geassocieerd zijn met effusies, maar verschilt door het ontbreken van HHV-8 associatie en de expressie van B-cel markers
  DLBCL vertoont vaak c-myc-genherschikkingen die afwezig zijn in PEL.
• Burkittlymfoom
  Kan zelden voorkomen met effusies, maar wordt gekenmerkt door een MYC-herschikking gekarakteriseerd en vertoont meestal een kleincellige, homogene cytomorfologie
  MYC-herschikking komt vaak voor in HHV-8-negatieve PEL-gevallen met Burkitt-achtige morfologie
• Anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL)
  Kan gepaard gaan met effusies, maar wordt gekenmerkt door expressie van CD30 en ALK (in ALK-positief ALCL)
  PEL is typisch ALK-negatief en vertoont plasmablastische differentiatie.
• Pyothorax-geassocieerd lymfoom (BAL)
  Ontwikkelt zich in chronische pleurale perioden, meestal bij patiënten met reeds bestaande ontsteking
  Het is niet geassocieerd met HHV-8, vertoont vaak B-cel fenotypering en komt voor in een andere klinische context
• HHV-8-negatieve, PEL-achtige lymfomen (type II PEL)
  Een zeldzame subgroep zonder HHV-8 infectie die voorkomt bij oudere, immunocompetente patiënten met onderliggende ziekten (bijv. levercirrose, nierfalen, hartfalen)
  Deze gevallen laten een Fenotypering van B-cellen (CD19, CD20 positief), Frequente MYC-herschikkingen en een Betere prognose als een klassieke PEL

Klinische en immunofenotypische differentiatie

Functie	Klassieke PEL (Type I)	HHV-8-negatieve PEL-achtige lymfomen (type II)
HHV-8	Positief (verplicht)	Negatief
HIV-status	Meestal positief (gevorderde AIDS)	Meestal negatief, oudere patiënten
Immunosuppressie	Sterk uitgesproken	Zelden, vaak door leeftijdgerelateerde zwakte (immunosenescentie)
Celmorfologie	Plasmablastisch, immunoblastisch	Plasmablastisch, immunoblastisch, ook Burkitt-achtig
B-cel marker	Negatief (CD19, CD20, CD79a)	Positief (CD19, CD20, CD79a)
Plasmacelmarkers	Positief (CD38, CD138, MUM1)	Negatief
MYC-herschikking	Zeldzaam (3%)	Regelmatig (29%)
EBV-associatie	Hoog (65-80%)	Laag (13-30%)
Prognose	Zeer slecht (mediane overleving <6 maanden)	Beter (1-jaarsoverleving 47%)

De Diagnose van PEL stelt de Detecteerbaarheid van HHV-8 (via LANA-1 immunohistochemie) vooruit.

Als HHV-8-negatieve effusielymfomen worden vermoed, is een gedifferentieerde analyse van cytomorfologie, immunofenotypering, genotypering (MYC, BCL2, BCL6) en klinische achtergrond cruciaal.

Een multidisciplinaire aanpak met een combinatie van cytologie, flowcytometrie, moleculair biologische en immunohistochemische methoden is nodig om PEL en de differentiële diagnoses correct te kunnen differentiëren.

HHV8-geassocieerd lymfoom

HHV-8-geassocieerd lymfoom is een zeldzame neoplasie veroorzaakt door het humaan herpesvirus 8 (HHV-8), die voornamelijk voorkomt bij patiënten met HIV. Het behoort tot een groep van lymfoproliferatieve ziekten die geassocieerd zijn met HHV-8, waaronder primair effusie-lymfoom (PEL)die multicentrische ziekte van Castleman (MCD) en dat MCD-geassocieerd plasmoblastisch lymfoom. 

Differentiële diagnostiek

De differentiële presentatie van HHV-8-geassocieerd lymfoom omvat de volgende ziekten:

• Primair effusie lymfoom (PEL)
  Gekenmerkt door met vocht gevulde holtes (pleurale, peritoneale of pericardiale effusies) met plasmablastische cellen die HHV-8-positief en EBV-positief zijn.
  Het komt meestal voor bij HIV-positieve patiënten en vertoont geen typische lymfeklierbetrokkenheid.
• Multicentrische ziekte van Castleman (MCD)
  Een systemische ziekte met meervoudige lymfekliervergroting, gepaard met koorts, gewichtsverlies, hepato- en splenomegalie en verhoogde cytokinen zoals IL-6.
  Bij HHV-8-geassocieerd MCD is het virus aantoonbaar in de plasmacellen en is er een nauw verband met HIV-infectie.
• MCD-geassocieerd plasmoblastisch lymfoom
  Een zeer kwaadaardig, plasmablastisch lymfoom dat vaak voorkomt in de lever, buik of lymfeklieren
  Het toont HHV-8 positiviteit in de tumorcellen en kan gerelateerd zijn aan een PEL 

Klinische en histologische kenmerken

• Cytologie
  Plasmablasten met grote, onregelmatige kernen, prominente nucleoli en basofiele cytoplasmata
• Immunohistochemie
  Positief voor CD45, CD79a, CD138, MUM1, λ- of κ-ketens, maar negatief voor CD20 en CD30
• Virusdetectie
  HHV-8 door in situ hybridisatie (EBER) en detectie van het virale interleukine (vIL-6) in tumorcellen

Differentiaaldiagnostiek bij andere lymfomen

• Non-Hodgkin lymfoom (NHL)
  Vooral plasmablastische lymfomen zonder HHV-8 associatie
• Sarcoom van Kaposi
  Ook HHV-8-geassocieerd, maar histologisch gekenmerkt door spoelcellen en vasculaire proliferatie.
• Reactieve lymfadenopathieën
  Bij infectie- of auto-immuunziekten, die ook kunnen leiden tot vergroting van de lymfeklieren en afgifte van cytokinen

Differentiële diagnose vereist een combinatie van klinische bevindingen, histologische analyse en moleculair-biologische detectie van HHV-8.

T- en NK-cellymfomen

Perifeer T-cellymfoom (PTCL-NOS)

Perifere T-cel lymfomen (PTCL-NOS) zijn een heterogene groep zeldzame, meestal agressieve rijpe T-cel lymfomen, die onder de verzamelnaam „PTCL“ vallen als er geen specifieke subtypering mogelijk is.

De diagnose PTCL-NOS vereist een multimodale diagnostiek (histologie, ICH, genetische analyse). De differentiële diagnose is complex, vooral in vergelijking met AITL en ALCL.

De prognose is slecht, maar de overleving is sterk gedifferentieerd volgens moleculair-biologische subgroepen. Indien mogelijk moet de therapie klinische studies plaatsvinden.

Klinisch-morfologische kenmerken

• Klinische symptomen
  Veel voorkomende symptomen zijn pijnloze vergroting van de lymfeklieren, B-symptomen (Koorts, nachtelijk zweten, gewichtsverlies), Leverplenomegalie en extranodale laesies (bijv. huid, maagdarmkanaal).
  Een Polyklonale hypergammaglobulinemie of Coombs-positieve hemolytische anemie kan voorkomen in AITL-achtige cursussen. 
• Morfologie
  Histologisch vertoont PTCL-NOS een variabele architectuur:
  - Patroon 1 (gedeeltelijke paracorticale infiltratie rond hyperplastische kiemcentra)
  - Patroon 2 (uitgebreide paracorticale infiltratie rond regressieve kiemcentra)
  - Patroon 3 (volledig geannuleerde architectuur). Een epithelioïde celrijke, histiocytenrijke infiltratie vereist differentiële diagnose tegen granulomateuze aandoeningen of Lennert's lymfoom. 

Differentiële diagnostiek

De Differentiatie van andere lymfomen is cruciaal:

• Angio-immunoblastisch T-cellymfoom (AITL)
  PTCL-NOS kan lijken op AITL. Differentiatie door immunohistochemische markers (CD10, PD-1, BCL6, CXCL13) en Genexpressie-analyses
  AITL vertoont meestal een sterke expressie van TFH-markers en klonale T-celreceptor-genherschikking.
• ALK-negatief groot anaplastisch cellymfoom (ALCL)
  Gekenmerkt door sterke, uniforme CD30-expressie, cytotoxisch immunofenotype (CD8+, granzyme B+, TIA-1+) en T-cel receptor genherschikking
  De t(2;5)(p23;q35)-translocatie met NPM-ALK fusiegen is typisch voor ALCL, niet voor PTCL-NOS
• Reactieve lymfeklierveranderingen
  Kikuchi-lymfadenitis (vlekkerige necrose, gebrek aan klonaliteit) of chronische ontsteking kan PTCL-NOS nabootsen.
  Bewijs van klonaliteit (PCR voor TCR-genherschikking) is cruciaal
• Nodale perifere T-cel lymfomen met T-folliculair helperfenotype
  Een nieuw gedefinieerde entiteit (WHO 2017) die voorheen behoorde tot PTCL-NOS
  Het heeft een CD4+/BCL6+/PD-1+-expressie en mutaties in TET2, IDH2, DNMT3A op.

Diagnostische Methoden

• Immunohistochemie (ICH)
  - De belangrijkste markers zijn CD3, CD4, CD5, CD2, CD7 (vaak verminderd).
  - CD30 expressie is heterogeen (CD30+ vs. CD30-), waarbij CD30+ de groep met betere prognose en gelijkenis met ALCL
• Genexpressie-analyses
  Differentiatie in twee hoofdgroepen:
  - GATA3-groep (lage 5-jaars overleving: 19 %)
  - TBX21 Groep (hogere 5-jaars overleving: 38 %)
• Moleculaire genetica
  - Mutaties in epigenetische regulatoren (TET2, DNMT3A, IDH2, MLL2, KDM6A) in ongeveer 25 %
  - t(5;9)(q33;q22) met ITK/SYK-fusiegen (ongeveer 10 %)
  - VAV1 fusieproducten (11 %)
• Microarray-technologie
  Differentiatie van AITL, ALCL en PTCL-NOS met een nauwkeurigheid tot 98 %

Therapie

• Primaire therapie
  - CHOP of CHOP-achtige chemotherapie op basis van anthracyclines is standaard.
  - Brentuximab vedotine (anti-CD30) wordt gebruikt in CD30+ PTCL-NOS; er is ook een respons waargenomen in CD30-negatieve gevallen.
• Consolidatie
  Met goede respons op inductietherapie
  Autologe stamceltransplantatie (auto-SZT)
• Recidiverend/Resistent
  Allogene stamceltransplantatie (allo-SZT), Romidepsine, Belinostat, Pralatrexaat
• Gerichte therapieën
  - Hypomethylerende stoffen (bijv. azacitidine) voor TET2-mutaties
  - JAK/STAT-remmers voor STAT3-activerende mutaties

Prognose

• Medianale algehele overleving
  10,5 maanden voor PTL-NOS-CD30-
  19-38 % 5-jaarsoverleving afhankelijk van de gen signatuur (GATA3 vs. TBX21)
• Prognostische factoren
  CD30 expressie, Gen-handtekening (GATA3/TBX21), Leeftijdsgroep, Stadium van de ziekte, Herhalingsstatus
• Therapieclaim
  Voornamelijk curatief, maar Geen therapeutische doorbraak al jaren.
  Klinische onderzoeken worden aanbevolen.

Angio-immunoblastisch T-cellymfoom (AITL)

De Angio-immunoblastisch T-cellymfoom (AITL) is een zeldzaam, agressief perifeer T-cellymfoom dat wordt gekenmerkt door folliculaire T-helpercellen (TFH) en over 1-2 % van alle non-Hodgkin-lymfomen is de belangrijkste oorzaak. Het komt voornamelijk voor bij oudere patiënten in het 6e tot 7e levensdecennium en wordt gekenmerkt door complexe, vaak aspecifieke klinische symptomen. 

Klinische kenmerken en morfologische tekenen

• Veelvoorkomende symptomen
  - B-symptomenKoorts, nachtelijk zweten, gewichtsverlies, vermoeidheid
  - Gegeneraliseerde lymfadenopathie (nek, oksel, lies)
  - Leverplenomegalie
  - Bloedarmoede, Trombocytopenie, Lymfopenie
  - Polyklonale hypergammaglobulinemie En Hypereosinofilie (in 30-40 %)
  - Oedeem (bijv. oedeem in het gezicht, ascites, longoedeem)
  - Artralgie, Gevoeligheid voor infectie, neurologische aandoeningen (bijv. polyneuropathie)
• Huidmanifestaties (voor maximaal 50 %-patiënten)
  - Maculopapuleus exantheem (vaak eerste symptomen)
  - jeuk (pruritus)
  - Vlekken- en knobbeltjespatroon met „deck-chair sign“ (weglaten van huidplooien)
  - Nodulaire of plaque-achtige laesies, die werken aan Mycosis fungoides kunnen onthouden
  - Zeldzaam: Vereniging met lineaire IgA-dermatose 

Differentiaaldiagnose

Het AITL wordt vaak ten onrechte aangeduid als Besmettelijke of drugsgerelateerde ziekte omdat de symptomen elkaar sterk overlappen:

• DRESS-syndroom (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
  - Soortgelijke symptomen: Koorts, exantheem, lymfadenopathie, eosinofilie, hypergammaglobulinemie
  - Differentiatie door Medische voorgeschiedenis (medicijngebruik), negatieve EBV-detectie in serum, Gebrek aan klonale T-celproliferatie
  - AITL: EBV-positief, klonale T-cel genoomverandering
• Besmettelijke ziekten
  - Virussen - EBV, HIV, HCV, HHV-6, hantavirussen
  - bacteriën - Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma, Borrelia
  - Parasieten - Leishmania
  - Differentieel - PCR, serologie, bloedkweken, klinische contextanalyse 
• Ander lymfoom
  - Perifere T-cel lymfomen, NOS (niet elders geclassificeerd)
  - Mycosis fungoides (continue huidinfiltratie, CD4+/CD8- fenotype)
  - Klassiek Hodgkinlymfoom (Reed-Sternbergcellen, CD15+/CD30+)
  - Lennert lymfoom (epithelioïde celinfiltraten, sterk histiocytenpatroon) 
• Auto-immuunziekten
  - Toch syndroom, SLE, Syndroom van Sjögren
  - Differentieel - autoantilichamen (ANA, ENA), klinische criteria

Diagnostische methodologie

1. Klinisch onderzoek
   - Palpatie van lymfeklieren, lever, milt
   - Beoordeling van huidlaesies, oedeem, enantheem 
2. Laboratoriumtests
   - Bloedbeeld - Anemie, trombocytopenie, lymfopenie, hypereosinofilie
   - Ontstekingsparameters - CRP ↑, BSG ↑
   - Functietests - LDH ↑, beta-2-microglobuline ↑
   - Elektroforese - Hypergammaglobulinemie
   - PCR - EBV DNA in serum (positief in 80-90 % gevallen)
3. Beeldvorming
   - Sonografie/CT/MRILymfekliervergroting (multiloculair), hepato-/splenomegalie, ascites
4. Biopsie
   - Lymfeklierbiopsie (geen perifeer bloed- of beenmergbiopsie)
   - Pathohistologie
   - Afgebroken architectuur, polymorf infiltraat van lymfocyten, histiocyten, eosinofielen, plasmacellen
   – – Gewoekerde, vertakte venules
   – – Perivasculaire en paracorticale infiltraten
   – – EBV-positieve B-immunoblasten (niet in T-cellen)
   – – Reed-Sternbergachtige cellen mogelijk
5. Immunohistochemie
   - Positief - CD3, CD4, CD5, CD10, PD-1, ICOS, BCL6, CXCL13, CD20 (in B-cellen)
   - Negatief-CD8, CD30 (niet in typische Hodgkin-cellen)
   - CXCL13 en CD10 - Hoogste specificiteit voor AITL 
6. Flowcytometrie
   - sCD3-/CD4+ T-cellen in perifeer bloed: hoge positief voorspellende waarde 
7. Moleculaire biologie
   - Clonale T-cel receptor genherschikking (70-90 %)
   - Mutaties: RHOA (G17V), TET2, IDH2, DNMT3A
   - CTLA4/CD28-genfusie in 50 % van de gevallen 

Therapie

• Eerste regel
  - Chemotherapie op basis van anthracyclines
  – – HAKKEN (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednison)
  – – R-CHOP (met rituximab)
  – – CHOEP (met etoposide)
  – – Toevoeging van Pegfilgrastim voor granulocytprofylaxe
• Tweede lijn - hoog risico / recidief
  - Stamceltransplantatie (autoloog of allogeen) na remissie
  - Nieuwe medicijnen in klinisch onderzoek
  – – Brentuximab Vedotine (CD30-gericht)
  – – Brentuximab Vedotine (CD30-gericht)
  – – Lenalidomide (immunomodulerend)
• Palliatieve therapie bij onvoldoende respons
  - Glucocorticoïden (prednison 80-100 mg/dag, aflopend)
  - CytostaticaChlorambucil, Cyclofosfamide
  - ImmunomodulatorenCyclosporine

Prognose

De voorspelling van de Angioimmunoblastisch T-cel lymfoom (AITL) is algemeen ongunstig, met een 5-jaarsoverleving van ongeveer 30-32 % en een mediane overlevingstijd van 18-29 maanden. 

Er worden verschillende prognosescores gebruikt voor risicostratificatie:

• Internationale prognostische index (IPI)
  Ongunstige factoren:
  - Leeftijd > 60 jaar
  - ECOG-prestatiestatus ≥ 2
  - Verhoogd LDH
  - Ann Arbor Stadion ≥ III
  1 extranodale aantasting
• Prognostische index voor T-cellymfoom (PIT)
  Overwogen:
  - Leeftijd > 60 jaar
  - ECOG-prestatiestatus ≥ 2
  - Verhoogd LDH
  - Aantasting beenmerg
• Gewijzigde PIT (mPIT)
  - Vervangt beenmergaantasting door Ki-67 proliferatie-index > 75 %

Bij gebruik van de PIT scores zijn de 5-jaars overlevingspercentages voor PTCL (inclusief AITL) als volgt:

• Laag risico: 75 %
• Laag-middelhoog risico: 30 %
• Hoog intermediair risico: 15 %
• Hoog risico: 0 % 

A Zeer ongunstige uitkomst wordt gebruikt voor Stadium IVB, Beenmerginfiltratie (zoals in de casestudie met 10 %) en Geen remissie na initiële therapie verwacht.

Follikulair T-cellymfoom (PTCL)

De Folliculair T-cel lymfoom (FTCL) is dezelfde entiteit en wordt ook gebruikt onder deze synoniemen PTFCL, F-PTCL, NTFHL een zeer zeldzaam, agressief type T-cellymfoom dat kan worden onderscheiden van folliculaire T-helpercellen (TFH) en is opgenomen als een onafhankelijke entiteit in de huidige WHO-classificatie (2017). Voorheen ingedeeld bij de PTCL-NOS groep.

Folliculair T-cellymfoom is een tumor met karakteristiek TFH fenotype, die wordt gekenmerkt door Differentiële diagnose van AITL, Hodgkinlymfoom en folliculair B-cellymfoom moet worden afgebakend.
De diagnose vereist Zorgvuldige histologische en immunohistochemische beoordeling.

Therapie is symptomatisch en empirisch, Prognose ongunstig.

Klinisch-morfologische kenmerken

• Leeftijd en geslacht
  Getroffen zijn voornamelijk Mensen van middelbare tot gevorderde leeftijd (33-88 jaar), met een lichte voorkeur voor mannen
• Klinische presentatie
  Vergelijkbaar met de angioimmunoblastisch T-cellymfoom (AITL)
  Veel voorkomende symptomen zijn Gegeneraliseerde lymfadenopathie, splenomegalie, B-symptomen (koorts, nachtelijk zweten, gewichtsverlies) En Huidlaesies bij ongeveer een derde van de patiënten
  Dit zijn niet typisch voor MF (geen schilferige, stevige papels/plekken)
• Histologie
  De lymfeklieren vertonen een nodulaire/folliculaire proliferatie van middelgrote, monomorfe lymfoïde cellen met Gedeeltelijke of volledige infiltratie van de lymfefollikels
  De De schedezone is verkleind of ontbreekt
  In tegenstelling tot reactieve veranderingen en B-cel lymfomen (bijv. folliculair lymfoom) is de Differentiatie moeilijk zonder immunohistochemie
• Immunofenotype
  Neoplastische cellen drukken Pan-T-cel antigenen (CD2, CD3, CD5), zijn CD4+, CD8-, tonen CD7-deficiëntie en een karakteristiek TFH fenotype met uitdrukking van PD-1, CXCL13, BCL6, CD10 en ICOS
  CD20-positieve immunoblasten zijn vaak EBV-positief en kan zelfs Hodgkin/Reed-Sternberg-achtige cellen formulier

Differentiaaldiagnostiek en -methodologie

• Belangrijkste differentiële diagnoses
  - Angio-immunoblastisch T-cellymfoom (AITL)
  Vergelijkbare klinische symptomen en TFH-fenotype, maar FTCL mist typische AITL-kenmerken zoals vasculaire proliferatie, FD-cellen en ontstekingsachtergrond
  - Hodgkinlymfoom (klassiek)
  EBV-positieve, CD30+/CD15+ cellen kunnen het fenotype van Hodgkin-cellen vertonen. Differentiatie door Immunofenotype en celmorfologie
  - Follikulair lymfoom (FL)
  Vergelijkbaar morfologisch beeld (folliculaire groei), maar FL is een B-cel lymfoom met CD20+, CD5-, BCL6+ en BCL2+ Cellen
  CD4+ TFH fenotype is cruciaal voor FTCL
  - Marginaal zone-lymfoom of nodulair lymfocytair overwegend Hodgkin-lymfoom
  Differentiatie door Immunofenotype en moleculair biologische analyses
• Diagnostiek
  - Lymfeklierbiopsie met afzonderlijke histologische en immunohistochemische evaluatie door een ervaren patholoog
  - Immunohistochemie - Bewijs van CD4, PD-1, CXCL13, BCL6, CD10, ICOS En Afwezigheid van CD7
  - Moleculaire biologie - t(5;9)(q33;q22) translocatie (ITK-SYK fusiegen) in ongeveer 20 % van gevallen.
  Mutaties in RHOA, TET2, IDH2, DNMT3A worden ook beschreven
  - Klonaliteitsanalyse - Detectie van een klonaal T-celreceptorgenoom

Therapie

• Geen gevestigde standaardtherapie door lage aantallen
• Eerstelijnsbehandeling
  CHOP (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednison)
  of CHEOP
• Tweedelijnstherapie
  Voor geschikte patiënten Autologe of allogene stamceltransplantatie. 
• Klinische onderzoeken
  Testen van nieuwe therapieën (bijv. Immunotherapeutische benaderingen, Gerichte therapieën). 

Prognose

• Agressief klinisch verloop met Slechte prognose. 
• Ongeveer 50 % van de patiënten overlijdt binnen de eerste 24 maanden na de diagnose. 
• De Overlevingskans is aanzienlijk slechter dan bij de meeste andere PTCL-subtypen.

Hepatosplenisch T-cellymfoom (γδ-type)

Hepatosplenisch T-cel lymfoom (HSTCL) is een type van Zeer zeldzaam, klinisch agressief, systemisch T-NHL (<1% van non-Hodgkinlymfomen), die meestal wordt gekenmerkt door γδ-T-cellen stamt af van.

Het wordt gekenmerkt door een Uitsluitend betrokkenheid van milt, lever en beenmerg waarbij Lymfadenopathie of leukemische exsudatie meestal afwezig.

De ziekte komt voornamelijk voor in de Adolescentie tot jongvolwassenheid (gemiddelde leeftijd: 38 jaar), worden mannen significant vaker getroffen. Een aanzienlijk deel van de gevallen is chronische immunosuppressie verbonden. 

Klinische en klinisch-morfologische kenmerken

Patiënten presenteren zich meestal met B symptomen (koorts, nachtelijk zweten, gewichtsverlies), hepatosplenomegalie en pancytopenie, die kan doen denken aan acute leukemie.
A hematofagocytair syndroom komt ook voor.

• Laboratorium
  - verhoogd lactaatdehydrogenase (71,4 %
  - Leverdisfunctie (42,9 %
  - Verlaagd fibrinogeen (35,7 %)
• Histologie
  Morfologisch vertoont het lymfoom een sinusoïdaal, monomorf infiltraat van middelgrote cellen met bleek cytoplasma.
• Immunofenotype
  Het immunofenotype is karakteristiek: CD3+, CD5-, CD8-, CD4-, CD56+, TCR γδ+, Granzyme B+, meestal TCR αβ negatief
• Moleculaire biologie
  Genetisch zijn Isochromosoom 7q en trisomie 8 de meest voorkomende chromosoomafwijkingen
  Mutaties in STAT3/STAT5B (JAK-STAT signaleringsroute) En SETD2, IN080, ARID1 (chromatinemodificatie) zijn frequent en mogelijk therapeutisch relevant 

Differentiaaldiagnostiek en -methodologie

De differentiële diagnose omvat

• Acute leukemie (vooral met pancytopenie en leucocytose in het perifere bloed) 
• Andere T-cel lymfomen bijv. T-cel prolymfocytaire leukemie (T-PLL), Angio-immunoblastisch T-cellymfoom (AITL), NK-/T-cellymfomen (ENKTL))
• Hemofagocytair syndroom (HLH) kan worden veroorzaakt door infectieuze, auto-immunologische of kwaadaardige oorzaken
• Andere extranodale lymfomen met lever milt betrokkenheid

Voor een betrouwbare diagnose verplicht De volgende methoden zijn vereist:

• Zytomorfologie (perifeer bloed, beenmerg, miltbiopsie)
• Immunofenotypering (flowcytometrie) met detectie van het γδ T-celfenotype
• Chromosomenanalyse En VIS voor de detectie van 7q en trisomie 8
• Moleculaire genetica (PCR voor TCR-genherschikkingen, sequentiebepaling voor mutatiedetectie in STAT3, SETD2, enz.)

Therapie

Er zijn geen uniforme behandelingsstandaard. Momenteel is de Allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) de enige aanpak met bewezen klinische werkzaamheid en wordt gebruikt in eerstelijnstherapie patiënten met remissie aanbevolen voor consolidatie.

Chemotherapieën (bijv. CHOP, EPOCH) hebben slechts een beperkt succes en recidieven komen vaak voor.  

Prognose

De Prognose is slecht
- De mediane overlevingstijd is minder dan drie jaar
- de 5-jaarsoverleving is minder dan 20 %

De De ziekte wordt geassocieerd met een hoog risico op herhaling En lage respons op therapie verbonden. 

KennisgevingDe diagnose vereist interdisciplinaire opheldering door oncologen, hematologen en pathologen. De huidige gegevenssituatie is beperkt, omdat HSTCL een zeer zeldzame ziekte is.

Enteropathie-geassocieerd T-cellymfoom (EATL)

De Enteropathie-geassocieerd T-cel lymfoom (EATL) is een agressief non-Hodgkin-lymfoom van het maagdarmkanaal dat zich ontwikkelt uit intestinale intraepitheliale cytotoxische T-cellen.

De huidige WHO-classificatie (2017) gebruikt de term EATL uitsluitend voor de EATL type 1, die geassocieerd wordt met een glutengevoelige enteropathie (coeliakie).

De Type γδ is een zeldzaam maar klinisch relevant subtype dat wordt gekenmerkt door een γδ T-cel fenotype en speciale aandacht vereist in de differentiële diagnose.

Klinisch beeld

• Meest voorkomende aantastingDunne darm (vooral jejunum), mesenterium; zeldzamere lokalisaties in het maagdarmkanaal. 
• Klinische symptomenBuikpijn (meest voorkomende symptoom), steatorroe, gewichtsverlies, malabsorptie, gastro-intestinale bloeding, anemie, B-symptomen, darmobstructie of perforatie.

Morfologische kenmerken

• EATL type 1 (klassiek)Geassocieerd met coeliakie; CD56-negatief, CD8+, CD56-negatief; Clonale T-celproliferatie met cytotoxische morfologie
• EATL type 2 (nieuwe nomenclatuur: monomorf epitheliotroop intestinaal T-cellymfoom, MEITL): CD56-positief, Geen associatie met coeliakie, komt vaker voor bij oudere patiënten, agressief verloop
• Subtype γδ-T-celZeldzaam, gekenmerkt door γδ-T-cel receptor expressie, CD3+, CD56+, CD4-, CD8-; vaak met uitgesproken epitheliotropisme en een duidelijke morfologie. De differentiatie van indolente T-cel lymfoproliferaties (bijv. indolente T-cel lymfoproliferatieve ziekte van het maagdarmkanaal) is cruciaal, omdat dit een Goedaardige, langzaam voortschrijdende ziekte met lage proliferatie (10-15%) En oppervlakkig infiltraat vertegenwoordigen.

Differentiële diagnostiek

• Refractaire coeliakie (RCD) type IIClonale intraepitheliale T-lymfocyten met afwijkend fenotype (bijv. CD8-, CD56+, TCRγδ+), hoge transformatiegraad in EATL
• Indolente T-cel lymfoproliferaties van het maagdarmkanaalOppervlakkig, niet-destructief infiltraat, lage proliferatiegraad, Geen massaal tumorproces, Bland cytologie, Persisterende laesies zonder progressie
• Indolente NK-cel enteropathie/gastropathieCD3+, CD56+, CD4-, CD8-, atypische middelgrote cellen, geen T-cel gen regelingen
• Extranodale NK/T-cel lymfomenGeassocieerd met het Epstein-Barr virus (EBV), niet met coeliakie, CD56+, TIA1+, granzyme B+, EBV-LMP1+
• Maagdarmlymfomen van andere oorsprongB-cel lymfomen (bijv. diffuus groot B-cel lymfoom), folliculair lymfoom, marginaal zone lymfoom

Diagnostische methodologie

• Endoscopie met dunne darm biopsie
  Macroscopisch: meerdere zweren, perforaties mogelijk
• Histologie
  Bewijs van T-celklonaliteit (PCR voor TCR-genherschikkingen), 
  immunohistochemische profielen (CD3, CD4, CD8, CD56, TCRαβ/γδ, CD57, granzyme B)
• Moleculaire biologie
  Bewijs terugkerende mutaties in de JAK/STAT signaleringsroute (bijv. STAT3, JAK1),
  chromosoomwinsten (9q33-q34).
• DUSP22 herschikkingen
  Zeldzaam in EATL, kan voorkomen in cutane CD30+ lymfoproliferaties, wat de differentiële diagnose verbreedt. 

Therapie

• Consistent glutenvrij dieet
  Profylaxe, kan ontwikkeling voorkomen. 
• Chemotherapie
  CHOP-Schema (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednison), indien nodig met Etoposide voor patiënten < 60 jaar
• Autologe stamceltransplantatie
  Optie voor jongere patiënten met recidiverende of refractaire ziekte
• Corticosteroïden
  Voor refractaire symptomen van coeliakie
• Observatiestrategie (kijken en wachten)
  Alleen voor indolente lymfoproliferaties, niet voor EATL. 

Prognose

• Agressieve koers, hoge frequentie van uitzaaiingen (lever, milt, huid)
• Darmperforatie als een typische complicatie
• Gemiddelde overlevingstijd vanaf diagnose 10 maanden
• Prognostische factoren
  Leeftijd, stadium, klonale T-celproliferatie, mutaties in de JAK/STAT-route, CD56-status, respons op therapie. 

SamenvattingDe differentiële diagnose van de γδ-T-cel EATL vereist een nauwe combinatie van klinische, endoscopische, histologische en moleculair-biologische analyse.

De Uitsluitingsdiagnose van indolente lymfoproliferaties is cruciaal om overmatige, schadelijke chemotherapie te voorkomen.

De therapie is agressief, de prognose slecht en een vroege diagnose en behandeling zijn van vitaal belang.

Anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL)

De Anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL) is een zeldzame, agressieve, CD30-positief non-Hodgkinlymfoom, dat voornamelijk afkomstig is van T-cellen en in grote hoeveelheden wordt aangetroffen in de Kindertijd en vroege volwassenheid zich voordoet.

Het is verdeeld in twee hoofdgroepen: ALK-positief (ALK+ ALCL) En ALK-negatief (ALK- ALCL), ALK-expressie veroorzaakt doorslaggevende klinisch-pathologische en prognostische verschillen. 

Klinisch beeld

• Systemisch ALCL
  Draagt meestal B-symptomen (koorts, nachtelijk zweten, gewichtsverlies), meestal in een vergevorderd stadium (III/IV)
  Frequente extranodale infiltraten treffen de huid, lever, longen, weke delen, botten en beenmerg (ongeveer 15 %).
• Primair cutaan ALCL (cALCL)
  Komt meestal voor bij oudere mannen, presenteert zich als Solitaire, ulcererende huidtumoren met Gunstige prognose (10-jaars overlevingskans >90 %)
  In tegenstelling tot systemisch ALCL is cALCL ALK-negatief En EMA-negatief
• Borstimplantaat-geassocieerd ALCL (BIA-ALCL)
  Een zeldzame maar gedocumenteerde vorm, die kan zijn na jaren tot decennia na implantatie gemanifesteerd in de sereuze holte (bijv. rond borstimplantaten)
  Klinisch als Sereuze exsudaten met lymfocytaire infiltratie. Meestal ALK-negatief, CD30-positief, EMA negatief

Morfologie

• Kenmerkend zijn „Hallmark Cellen“, grote, anaplastische cellen met excentrisch gelegen, hoefijzervormige kernen en paranucleaire eosinofiele witverkleuring.
• Morfologische varianten: gewoon, lymfohistiocytair, Hodgkin-achtig, kleine cel (vaak verkeerde diagnose) en Typen combinaties

Differentiële diagnostiek

De diagnose is gebaseerd op een combinatie van morfologische, immunohistochemische en moleculair-biologische analyse:

• Immunohistochemie (IHC)
  - PositiefCD30 (constant), CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO, granzyme B, perforine, TIA-1, EMA (alleen voor ALK+).
  - ALK expressie - Kernpositief in ALK+ ALCL; Centrale differentiatie van ALK- ALCL
• Moleculaire biologie
  - VIS En PCRBewijs van de t(2;5)(p23;q35)-translocatie (NPM-ALK) in ALK+ ALCL
  - NGSIdentificeert prognostisch relevante herschikkingen
  – – DUSP22/IRF4 herschikking → Betere prognose
  – – TP63 herschikking → Slechtere prognose
• Differentiaaldiagnoses
  - HodgkinlymfoomCD30+ en CD15+; maar CD20+, CD30- voor Reed-Sternberg cellen, ALK-negatief.
  - Anaplastisch groot B-cel lymfoom (ABC)CD20+ (vergeleken met CD30+ voor ALCL), CD30-, ALK-negatief
  - Primaire cutane CD30-positieve lymfomen
  – – ALK-negatief, EMA-negatief, Gunstigere prognose
  - Angio-immunoblastisch T-cellymfoom (AITL)
  – – T-follicle helper fenotype, TET2/RHOA/IDH2-mutaties, Coombs-positief, Polyklonale hypergammaglobulinemie

Therapie

• Systemisch ALCL (ALK+)
  - standaard: CHOP-therapie (cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednison)
  - Combinatie met brentuximab vedotin (BV): Hoge respons (86 %), verbeterd Ziektevrije en totale overleving (ECHELON-2 onderzoek)
• ALK- ALCL
  - Minder gevoelig voor CHOP; BV-combinatie is een centrale therapiemogelijkheid
  Nieuwe benaderingen:
  - 5-azacytidine (demethylering)
  - CAR-T-cellen tegen CD30
• BIA-ALCL
  - Verwijdering van het implantaat en het kapsel; chemotherapeutische vervolgbehandeling in geval van verspreiding (bijv. CHOP + BV)

Prognose

• ALK+ ALCL
  Goedkoop - 5-jaars overlevingskans 70-90 %
• ALK- ALCL
  Minder gunstig - 5-jaars overlevingskans 40-60 %
• cALCL
  Zeer goed - 10-jaars overleving >90 %
• BIA-ALCL
  Goedkoop, indien vroegtijdig herkend en behandeld (verwijderen van implantaten)

De Moleculair biologische subclassificatie (ALK, DUSP22, TP63) is cruciaal voor prognose en therapieplanning.

Mycosis fungoides

Mycosis fungoides is het meest voorkomende primaire cutane T-cellymfoom, een vorm van non-Hodgkinlymfoom die voornamelijk de huid aantast.

Het wordt gekenmerkt door een klonale proliferatie van atypische T-lymfocyten in de huid en behoort tot de cutane T-cellymfomen, die ongeveer 70 % van alle primaire cutane lymfomen uitmaken. 

Klinisch beeld en klinisch-morfologische kenmerken

De ziekte verloopt meestal in drie fasen:

• Eczeem stadium
  Chronische, jeukende, scherp begrensde, erythemateus-schilferende haarden (vlekken) die jaren tot tientallen jaren kunnen aanhouden
• Infiltreer stadium
  ingroei van bruinachtige, verhoogde plaques in bestaande haarden, vaak met behoud van delen van gezonde huid 
• Tumorstadium
  Vorming van hemisferische, ulcererende tumoren die de neiging hebben om supergeïnfecteerd te raken en kunnen leiden tot een generalisatieproces met lymfeklier- en orgaanbetrokkenheid (lever, milt, longen, CZS). 

Varianten:

• Folliculotrope mycosis fungoides (FMF)
  Gekenmerkt door folliculair geaccentueerde, puntige kegelvormige, huidkleurige hoornpapels, vaak met alopecia (bijv. wenkbrauwen, haarlijn), acne-achtige laesies en cysten in het gezicht en de hals. De opperhuid blijft meestal onaangetast („oppervlakkige epidermis“).
• Pagetoïde reticulosis
  Gelokaliseerde, afgebakende laesies met een sterke intraepidermale proliferatie van neoplastische T-cellen, meestal op de extremiteiten
• Granulomateuze huidverslapping (GSS)
  Zeldzame vorm met verslapte, hangende huid in de grote huidplooien, gepaard met granulomateuze weefselveranderingen en verlies van elastische vezels. Prognose slechter dan bij klassieke MF.
• Hypopigmenterende mycosis fungoidesPoikilodermatische variant met goede prognose. 

Differentiaaldiagnostiek en -methodologie

De diagnose is een uitdaging omdat het klinische beeld vaak atypisch is en de gemiddelde tijd tussen de eerste manifestatie en de diagnose 3-4 jaar is. De beslissende factor is de histopathologisch bewijs:

• Karakteristieke histologische kenmerken
  Bandvormig lymfocyteninfiltraat in de bovenste dermis en Pautrier microabscessen in de opperhuid
• Immunohistologie
  CD3+, CD4+, CD8-, CD45Ro+, CD45Ra- (geheugen T helper fenotype). CD30 kan positief zijn in gevorderde stadia
• Moleculaire biologie
  Clonale T-cel receptor genherschikking (kan afwezig zijn in vroege laesies)
• Beeldvorming
  CT, MRI, PET-CT voor stadiëringsonderzoek (vooral bij verdenking op extracutane betrokkenheid)

Differentiaaldiagnoses:

• Sézary-syndroom
  Erytrodermie (>80 % lichaamsoppervlak), lymfadenopathie, sézarycellen in het perifere bloed.
• Urticaria pigmentosa
  Grijsbruine vlekken met urticariële reactie (afwezig bij MF)
• Tinea corporis
  Marginale zwelling, schilfering, cultureel bewijs van schimmels
• Andere cutane T-cel lymfomen
  Geen gefaseerd verloop, meestal primaire nodulevorming
• Primaire cutane B-cel lymfomen
  De fasische sequentie ontbreekt ook hier; histologisch bewijs

Therapie

De therapie is afhankelijk van het stadium van de ziekte:

• Vroeg stadium (patches/plaques)
  Lokale therapie met PUVA, Smalband UVB, glucocorticoïd externa of agressieve topische radiotherapie (vooral met FMF)
• Gevorderd stadium
  Combinatie van PUVA + retinoïden (bijv. acitretine >10 mg/dag), Interferon-α, lokale bestraling met röntgenstralen (3-5 Gy). 
• Stadium IIb en verder
  Chemotherapie (CHOP, doxorubicine, gemcitabine)
  experimenteel: Allogene stamceltransplantatie
• Palliatieve therapie in het tumorstadium
  Chloorambucil of polychemotherapie

Prognose

• Vroeg stadium
  Goede prognose, remissie mogelijk, gemiddelde levensverwachting 7-10 jaar na diagnose
• Gevorderd stadium
  Prognose significant slechter; 5-jaars overleving voor FMF in stadium IIA: 87 %, voor IIb: 83 %
• GSS*
  5-jaars overlevingskans ongeveer 60 %
  *Granulomateuze slappe huid - een zeer zeldzame variant van mycosis fungoides (MF), die wordt geclassificeerd als primair cutaan T-cellymfoom
• Transformatie in grootcellig lymfoom (ongeveer 25 % gevallen)
  Verslechtert de prognose aanzienlijk

Prognostische factoren
Stadium bij diagnose, mate van huidbetrokkenheid, lymfeklierbetrokkenheid, extracutane manifestaties.

Een vroege en agressieve behandeling verbetert de levenskwaliteit en vertraagt de progressie van de ziekte.

Sézary-syndroom

De Sézary-syndroom (SS) is een agressieve vorm van primair cutaan T-cellymfoom (CTCL) en wordt gekenmerkt door de klassieke Triade van erytrodermie, gegeneraliseerde lymfadenopathie en circulerende atypische T-lymfocyten (Sézary-cellen) in het perifere bloed.

Het is de leukemische variant van cutaan T-cellymfoom en komt typisch voor in het 5e levensdecennium, vaker bij mannen. De ziekte verloopt sneller dan mycosis fungoides en heeft een ongunstige prognose. 

Klinisch beeld

• HuidmanifestatiesNeem een schilferige, gegeneraliseerde erytrodermie met ernstige jeuk (pruritus), vaak gepaard gaand met Alopecia (haaruitval), Nagelafwijkingen (onychodystrofie), palmoplantaire hyperkeratose En Ectropion (ooglidverplaatsing). De huid kan Facies leontina (leeuwachtig gezicht). 
• Systemische symptomenVeel voorkomende klachten zijn Algemene vermoeidheid, koud gevoel en trillen. Andere tekenen zijn Leverplenomegalie en lymfekliervergroting. 

Morfologie

Morfologische kenmerken van sézarycellen
Gekenmerkt door cerebriforme (convoluted) kernen, zijn meestal CD4-positief, CD7- en CD26-negatief.

De circulerende cellen worden gedetecteerd in het bloed, waarbij een Aantal ≥1000 sézariscellen/mm³ wordt als diagnostisch beschouwd. 

Differentiële diagnostiek

De differentiële diagnose van het syndroom van Sézary is cruciaal, omdat het klinisch en histologisch verward kan worden met andere ziekten.
Belangrijke differentiële diagnoses:

• Mycosis fungoides (meest voorkomende vorm van CTCL)
  Differentiatie wordt voornamelijk gemaakt door de Bloed betrokkenheid (voor SS, niet voor vroege MF stadia)
• Inflammatoire dermatosen
  - Atopische dermatitis (neurodermitis),
  - Psoriasis
  - Pityriasis rubra pilaris
• Andere cutane lymfomen
  Andere primaire CTCL-subtypes zoals folliculotrope MF, pagetoïde reticulose. 
• Bijwerkingen van geneesmiddelen En Systemische ziekten met erytrodermische verschijnselen

Diagnostische methodologie

• Klinisch onderzoek gericht op huidveranderingen, lymfeklieren en bloedbeeld.
• Histopathologie van het huidbiopt
  vertoont in een vroeg stadium vaak een niet-specifiek „pseudo-dermatitis“ beeld; in een gevorderd stadium cerebriforme kernen En Bandvormige infiltraten zichtbaar
• Flowcytometrie van het perifere bloed
  Bewijs van CD4+/CD8- T-cellen met CD7- en CD26-negativiteit en CD4/CD8-ratio ≥10
• Moleculair biologische analyses
  Bewijs van klonaliteit (PCR van het T-celreceptorgen) in het bloed en de huid, als Klonale T-celexpansie een centraal kenmerk is
• Beeldvormingsprocedures
  Sonografie, CT, PET-CT voor stadiëring en detectie van extracutane betrokkenheid. 

Therapie

De therapie is Stadiumafhankelijk en meestal palliatief, met als doel de symptomen onder controle te houden en de progressie te vertragen. 

• Eerste regel
  - PUVA-therapie (Psoralenen + UV-A)
  - Extracorporale fotoferese (ECP) Bijzonder effectief voor SS
  - Topische steroïden of retinoïden (bijv. Bexaroteen)
  - Combinatietherapie - ECP met lage dosis methotrexaat, Interferon-alfa of Bexaroteen 
• Tweede lijn (vergevorderd / resistent tegen therapie)
  - Chemotherapie met liposomale doxorubicine, Gemcitabine, Alemtuzumab
  - Monoklonale antilichamen - Mogamulizumab (anti-CCR4) sinds 2018 toegelaten in de EU
• Radicale therapie-opties
  - Allogene stamceltransplantatie bij jongere patiënten met een therapieresistent beloop
  - Elektronenbundeltherapie voor de hele huid met lokale progressie

Prognose

De prognose van het Sézary-syndroom is ongunstig:

• Mediane overleving ongeveer 5 jaar
• De overlevingstijd wordt bepaald door Eerste symptomen, bloedbetrokkenheid en ziekteprogressie beïnvloed
• De 5-jaars overlevingskans is ongeveer 50 % 
• Een Slechtere prognose in vergelijking met mycosis fungoides, vooral in gevorderde stadia en met een hoog aantal sézarycellen in het bloed

De diagnose van het Sézary-syndroom vereist een multimodale aanpak met kliniek, histologie, flowcytometrie en moleculair-biologische klonaliteitsanalyse.

De therapie is complex en afhankelijk van het stadium, waarbij nieuwe benaderingen zoals mogamulizumab en stamceltransplantatie de behandelingsmogelijkheden uitbreiden.

Ondanks de vooruitgang blijft de prognose beperkt.

Primair cutaan anaplastisch grootcellig CD30-positief lymfoom (cALCL)

Primair cutaan anaplastisch grootcellig CD30-positief lymfoom (cALCL) is een zeldzame maar klinisch goedaardige vorm van cutaan lymfoom dat aanzienlijk verschilt van systemisch ALCL.

Het komt voor Voornamelijk bij mannen ouder dan 60 jaar en wordt gekenmerkt door Snelgroeiende, vaak solitaire of gegroepeerde knobbels of plaques gekarakteriseerd, die vaak ulceraat kan.

In sommige gevallen is een spontane terugval mogelijk. De voorspelling is zeer goed, met een 10-jaars overlevingskans van meer dan 90 %. 

Klinisch en morfologisch beeld

• Klinisch
  Rode, bruinrode of blauwrode, gladde knobbels of plaques, vaak op het hoofd, de nek of het lichaam. 
• Histologisch
  Diffuse infiltraten in de dermis en bovenste subcutis, epidermis blijft meestal vrij
  De tumorcellen vertonen typische anaplastische kenmerken:
  excentrisch gerangschikte, hoefijzervormige kern, eosinofiele perinucleaire zone in het cytoplasma
• Immunofenotype
  - CD30-positief (constant)
  - ALK-negatief
  - EMA-negatief
  - CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO positief (T-cel fenotype)
  - Geen expressie van ALK-eiwit, wat systemisch ALCL onderscheidt.

Differentiaaldiagnostiek en -methodologie

De differentiële diagnose is cruciaal, omdat er klinische en histologische overlappingen kunnen zijn.

Belangrijke differentiële diagnoses:

• Systemisch anaplastisch grootcellig lymfoom (sALCL)
  Differentiatie wordt gemaakt door Afwezigheid van extracutane manifestaties (beenmerg, lymfeklieren, organen) voor cALCL
  ALK-status is doorslaggevend: sALCL is vaak ALK-positief, cALCL ALK-negatief.
• Diffuus groot B-cel lymfoom (DLBCL)
  Klinisch vergelijkbare laesies. Differentiatie door negatief B-cel fenotype (CD20-, CD79a-, CD10-), positief CD30 bij cALCL
  Moleculaire detectie van een klonale immunoglobuline zware keten herschikking Helpt bij DLBCL
• Reactieve B-cel pseudolymfomen (B-PSL)
  Histologisch vergelijkbare infiltraten, maar niet-klonaal, CD30-negatief, geen anaplasie
• Mycosis fungoides (MF)
  Kan geassocieerd zijn met CD30-positieve cellen.
  Differentiatie door T-cel fenotype (CD4+, CD5-, CD7-)
  geen CD30 expressie met klassieke MF
• Cutaan lymfoom met CD30-positieve pseudolymfomen (LPE)
  Klinisch en histologisch vergelijkbare beelden.
  Diagnose vereist Combinatie van klinisch beeld, histologische morfologie en immunofenotypering. 

Therapie

• Primair
  Bestraling (enkelvoudig of gelokaliseerd) of Excisie voor solitaire laesies
• Alternatief
  Rituximab (monoklonale anti-CD20-antilichamen), Interferon-alfa (lage dosis)
• Polychemotherapie (bijv. CHOP-schema) Alleen nodig voor meerdere of terugkerende laesies, zelden nodig
• Geen Systemische chemotherapie voor geïsoleerde cutane betrokkenheid

Prognose

• Zeer goed - 10-jaars overleving > 90 %
• Extracutane uitzaaiingen zijn uiterst zeldzaam
• Herhalingen kunnen voorkomen, maar zijn meestal plaatselijk en gemakkelijk te behandelen
• Transformatie in zeer kwaadaardige vormen is zeer zeldzaam

De diagnose vereist een multimodale aanpak: Klinische beoordeling, histologisch onderzoek, immunohistochemie (vooral CD30, ALK, CD20, CD3, CD45RO) en indien nodig Moleculair biologische analyses (bijv. klonale immunoglobulineherschikking).

Differentiatie van systemisch ALCL is cruciaal voor therapie en prognose.

Cutane lymfoom van de marginale zone

De Primair cutaan marginaal zone lymfoom (PCMZL) is een laag-kwaadaardig B-cellymfoom dat voornamelijk in de huid voorkomt en gekenmerkt wordt door een langzaam groeiend, goedaardig verloop.

Het is een cutaan equivalent van MALT-lymfomen (mucosa-geassocieerd lymfoïd weefsel) en wordt daarom soms aangeduid als SALT-lymfoom (huidgeassocieerd lymfoïd weefsel). 

Klinisch beeld en klinisch-morfologische kenmerken

• Presentatie
  Typisch als multipele, enkelvoudige of gegroepeerde papels, plaques of nodulaire infiltraten naar de Extremiteiten, de romp of de nek
• Klinisch uiterlijk
  Roodbruine, scherp begrensde, vaak licht schilferige of verharde huidveranderingen die langzaam in omvang toenemen
• Histologische kenmerken
  Nodulaire tot diffuse infiltraten van kleine tot middelgrote lymfocyten, die zich voornamelijk in de lederhuid bevinden.
  De tumorcellen zijn bcl-2-positief, vertonen geen epidermotropisme en vertonen karakteristieke Marginale zone-achtige structuren op.
  Het immunohistogram toont CD20+, CD79a+, CD5-, CD10-, CD23- En membraene immunoglobulinen uitgedrukt

Differentiaaldiagnostiek en -methodologie

De differentiële diagnose is moeilijk vanwege de morfologische gelijkenis met reactieve processen en andere cutane lymfomen.

Belangrijke differentiële diagnoses zijn

• Reactieve B-cel pseudolymfomen (B-PSL)
  Vaak moeilijk klinisch en histologisch te onderscheiden
  De beslissende factor is de Klinisch-pathologische correlatie en de Bewijs van klonaliteit (bijv. door PCR voor klonale immuunglobuline zware keten herschikkingen)
• Folliculair lymfoom (PCFCL)
  Kunnen morfologisch op elkaar lijken
  Differentiatie door middel van immunohistochemie (bijv. expressie BCL6, CD10)
• Diffuus grootcellig B-cellymfoom
  Vertoont een agressiever groeipatroon, grotere cellen, hogere proliferatie-index (Ki-67) en is CD20+, maar vaak BCL2-positief en MYC-positief (dubbel getroffen lymfoom)
• Reactieve kiemcentra bij ontstekingsziekten
  Via Immunohistochemie (bijv. CD10, BCL6, MUM1) En Klonaliteitsanalyse afbakenen

Diagnostiek

• Atraumatische biopsie van monsters met een groot oppervlak (minimaal 4-6 mm) voor voldoende histologische en immunohistochemische evaluatie
• Immunohistochemie
  CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23, BCL6, MUM1, bcl-2, CD21 (voor FDC-netwerk)
• Moleculair biologische klonaliteitsdetectie
  PCR of Southern blot voor immunoglobuline genen
• Staging
  Beeldvormingsprocedures (CT, PET-CT) om extracutane betrokkenheid uit te sluiten, omdat PCMZL voornamelijk cutaan is.

Therapie

• Asymptomatische, beperkte laesies
  „Kijk-en-wacht“ strategie (observatie, zonder onmiddellijke therapie)
• Lokale therapie
  Excisie afzonderlijke laesies of lokale radiotherapie (bijv. 20-30 Gy).
• Multifocale aantasting
  Lokale therapie in combinatie met systemische opties zoals Rituximab (CD20 antilichaam), Immunomodulatoren (bijv. interferon-α) of Orale chemotherapie (bijv. chloorambucil)
• Zeldzaam Noodzakelijk - In geval van progressie of verspreiding Systemische chemotherapie (bijv. R-CHOP)

Prognose

• Zeer goed - Vijf-jaars overlevingskansen meer dan 90 %
• De ziekte vordert langzaam progressief, met zeldzame, lokale recidieven
• Uitzaaiingen in lymfeklieren of inwendige organen zijn zeldzaam
• Tweede lymfoom (bijv. Hodgkin-lymfoom) kan voorkomen in tot 1/3 van de gevallen en indirect de prognose beïnvloeden

De diagnose vereist een Exacte klinisch-pathologische correlatie en kan niet alleen worden gebaseerd op moleculair-biologische bevindingen.

De huidige S2k-richtlijn (2021) benadrukt de centrale rol van klinische presentatie bij de classificatie van cutane lymfomen.

Cutane lymphoma met korrelige middelvingertatoeage

De Cutaan lymfoom is een heterogene groep van kwaadaardige aandoeningen die zich voornamelijk in de huid manifesteren en afkomstig zijn van T- of B-lymfocyten.

De klinische presentatie kan sterk variëren en is vaak aspecifiek, wat de diagnose moeilijk maakt.

Een korrelige middelvinger tattoo kan duiden op een lokale huidverandering in de context van cutaan lymfoom, vooral als het gepaard gaat met een langzaam groeiende, roodachtige tot bruinachtige plaque of knobbel.

Deze verandering kan zich in de loop van maanden tot jaren ontwikkelen en is meestal Niet pijnlijk, maar vaak jeukend. 

Klinisch beeld en klinisch-morfologische kenmerken

• Mycosis fungoides (MF)
  de meest voorkomende vorm van cutaan T-cellymfoom (ongeveer 75-80 %), verloopt meestal in drie stadia:
  - Patchfase
  Platte, scherp begrensde, erythemateuze, licht schilferende macula (lijkt op eczeem), meestal op de romp, buigzijden van de ledematen of lichaamsdelen zonder blootstelling aan de zon
  - Plaque stadium
  Verheven, roodachtige tot bruinachtige plaques met schubben, korsten en korstvorming; houdt vaak 2-5 jaar aan
  - Tumorstadium
  Hemisferische of gelobuleerde tumoren, mogelijk met ulceratie en superinfectie; komt voor in 10-20 %
• Sézary-syndroom (SS)
  Leukemische tegenhanger van MF met gegeneraliseerde erythrodermie, intense jeuk, lymfekliervergroting, nageldystrofieën en detectie van atypische lymfoïde cellen (Sézary-cellen) in het bloed.
• Lymfomateuze papulose (LyP)
  Gekenmerkt door gegroepeerde, spontaan regressieve papels en noduli die binnen enkele weken verdwijnen.
  Histologisch vertonen verschillende typen overlap met agressieve CTCL, waardoor klinisch-pathologische correlatie cruciaal is.
• Primair cutaan anaplastisch grootcellig lymfoom (cALCL)
  Enkele, erythemateuze tot bruinachtige knobbeltjes, mogelijk met ulceratie
  CD30-positief, maar meestal ALK-negatief
  Spontane regressie mogelijk (ongeveer 20 %)
• Primair cutaan CD8-positief acraal T-cellymfoom (CD8+ ATCL)
  Solitaire of bilaterale knobbeltjes in acrale gebieden (bijv. gezicht, oren, voeten)
  Histologisch dichte infiltraten van kleine tot middelgrote atypische lymfocyten zonder epidermotropie
  Uitstekende voorspelling. 

Differentiaaldiagnose en diagnostiek

Differentiële diagnose is cruciaal, omdat cutane lymfomen vaak verward kunnen worden met inflammatoire of goedaardige huidziekten:

• Ontstekingsziekten van de huid
  Psoriasis, atopisch eczeem, contactdermatitis, lichen planus
• Goedaardige lymfoproliferaties
  Pseudolymfomen, lymfomateuze papulose (LyP)
• Andere kwaadaardige aandoeningen
  Melanoom, cutaan Merkelcelcarcinoom, cutaan diffuus groot B-cel lymfoom (agressief beloop)
• Besmettelijke ziekten
  Tuberculose, lepra, schimmelinfecties

Diagnostiekmethodiek

• Medische voorgeschiedenis en klinisch onderzoek
  Langetermijnbeloop, lokalisatie, symptomen (jeuk, pijn)
• Huidbiopsie met histologische en immunohistochemische analyse
  Detectie van tumorcellen (CD3, CD4, CD8, CD30, TCR-genen), epidermotropisme, klonaliteit
• Klonaliteitsanalyse (PCR voor TCR-gamma of IgH-genen)
  Bevestiging van neoplastische proliferatie
• Beeldvormingsprocedures
  CT, PET-CT, MRI voor stadiëringsonderzoeken (lymfeklieren, organen)
• Bloedtest
  Detectie van sézarycellen in het bloed (voor SS), LDH, serum SpSp

Therapie

De therapie is stadium- en entiteitsafhankelijk:

• Vroege stadia (pleister/plaque)
  Topische therapie (glucocorticoïden klasse III-IV), Fototherapie (UVB, PUVA), lokale radiotherapie
• Gevorderde stadia (tumorstadium, SS)
  Systemische therapieën (retinoïden, interferon-α, cytostatica), gerichte therapieën zoals mogamulizumab (CCR4), brentuximab vedotin (CD30), histon-deacetylaseremmers
• Agressieve vormen (bijvoorbeeld cutaan γ/δ T-cellymfoom)
  Polychemotherapie, hematopoëtische stamceltransplantatie
• CD8+ acraal T-cellymfoom
  Chirurgische excisie of radiotherapie is voldoende; Geen systemische therapie nodig

Prognose

• Mycosis fungoides
  5-jaarsoverleving 20-60 %; extracutane verspreiding mogelijk
• Sézary-syndroom
  Slechte prognose, mediane overlevingstijd minder dan 3 jaar
• Lymfomateuze papulose
  Uitstekende voorspelling, 5- en 10-jaars overlevingskans bijna 100 %
• CD8+ acraal T-cellymfoom
  Uitstekende voorspelling, geen bekende sterfgevallen door de ziekte
• Primair cutaan anaplastisch grootcelligGunstige prognose, spontane regressie mogelijk

De Klinisch-pathologische correlatie is cruciaal voor een juiste diagnose en behandelplanning.

Bij eczemateuze laesies die refractair zijn voor therapie, moet cutaan lymfoom in een vroeg stadium worden overwogen.

B-lymfoblastisch lymfoom/leukemie (B-ALL)

De B-lymfoblastisch lymfoom/leukemie (B-ALL) is een agressieve, acute neoplasie van de B-cel voorlopercellen die zich klinisch kan manifesteren als leukemie of lymfoom.

De differentiële diagnose omvat andere lymfatische neoplasma's, met name de diffuus groot B-cel lymfoom (DLBCL), dat Burkittlymfoom En Acute T-cel leukemie (T-ALL).

Een gedifferentieerde diagnose is cruciaal, aangezien behandeling en prognose sterk afhangen van de exacte categorisatie. 

Klinisch beeld en klinisch-morfologische kenmerken

• Symptomen
  Beenmergfalen met anemie (vermoeidheid, dyspneu), neutropenie (infecties), trombocytopenie (bloedingen), B-symptomen (koorts, nachtelijk zweten, gewichtsverlies). Extramedullaire manifestaties zoals lymfekliervergroting, hepato- en splenomegalie, mediastinale massa's (vooral bij T-ALL) of betrokkenheid bij het CZS (5-8% bij diagnose) zijn mogelijk.
• Zytomorfologie
  Lymfoblasten met een grote kern, fijn verdeeld chromatine, meerdere nucleoli en weinig cytoplasma. De cellen vertonen een hoge proliferatieactiviteit (hoge Ki67-index).
• Immunofenotype
  Positief voor CD19, CD20, CD22, CD79a, TdT (terminal deoxynucleotidyl transferase), CD34 (veelvuldig), HLA-DR
  Negatief voor myeloïde markers (CD13, CD33) en T-cel markers (CD2, CD3, CD5)
• Genetische markers
  Typische translocaties zoals t(9;22) (BCR-ABL1), t(12;21) (ETV6-RUNX1), t(1;19) (E2A-PBX1), IGH::IL3, TCF3::PBX1, evenals BCR::ABL1-achtig Varianten met activering van JAK/STAT- of ABL-kinasesignaleringsroutes.
  IKZF1 deleties komen vaak voor en worden geassocieerd met een ongunstige prognose.

Differentiële diagnostiek

• Differentiaaldiagnose
  • DLBCL (diffuus groot B-cel lymfoom)Celgrootte en morfologie vergelijkbaar, maar TdT-negatief, CD10 positief (voor GCB-type), BCL2 positief, BCL6 positief, MYC negatief. Geen leukemie of beenmergfalen
  • BurkittlymfoomGelijksoortige morfologie (blasten), MYC translocatie (t(8;14)), hoge Ki67-index (>95%), CD10 positief, BCL2 negatief. Meestal extranodaal (buik, CZS)
  • T-ALLCD3+, CD7+, TdT+, ontbrekende B-celmarkers, vaak mediastinale lymfekliervergroting
  • Lymfoblastische lymfomen (B-LBL)Klinisch vergelijkbaar met B-ALL, maar zonder significante veranderingen in het bloedbeeld, primaire lymfatische betrokkenheid

Diagnostische methoden

• Zytomorfologie (perifeer bloed, beenmerg, lymfeklierbiopsie).
• Immunofenotypering (flowcytometrie, immunohistochemie).
• Cytogenetica (karyotypering).
• VIS (voor translocaties: t(9;22), t(12;21), t(1;19), IGH::IL3, CRLF2).
• Moleculaire genetica (NGS) voor de identificatie van mutaties (bijv.  IKZF1, PAX5, EBF1, JAK/STAT, RAS signaalweg).
• Drankonderzoek voor CNS-verdenking.

Therapie

• Eerstelijnsbehandeling
  Intensieve chemotherapieregimes, bijv. Blinatumomab (BiTE-antilichamen) of Inotuzumab ozogamicine (antilichaam-drugconjugaat) in combinatie met chemotherapie
  Voor volwassenen: Hyper-CVAD (cyclofosfamide, vincristine, doxorubicine, dexamethason) of Blinatumomab
• Allogene stamceltransplantatie
  Bij patiënten met ongunstige genetica (bijv. BCR::ABL1, IKZF1-deletie, laag aantal witte bloedcellen), hoog risico of recidief
• CNS profylaxe
  Methotrexaat (intrathecaal), corticosteroïdtherapie, vaak gecombineerd met systemische chemotherapie

Prognose

• Goedkoop
  T-ALL met t(12;21), BCR::ABL1-negatief, Oudere patiënten met een laag risico
• Ongunstig
  BCR::ABL1-positief, BCR::ABL1-achtig Varianten, IKZF1-deletie, laag aantal witte bloedcellen, Oudere patiënten, Betrokkenheid bij het CZS
  De 5-jaars overlevingskans is ongeveer 60-70% bij kinderen, aanzienlijk lager bij volwassenen (ca.  40–50%), vooral met ongunstige genetische profielen

Moderne diagnostiek met behulp van NGS en FISH maakt nauwkeurige risicoclassificatie en gepersonaliseerde therapiebenaderingen mogelijk.

T-lymfoblastair lymfoom/leukemie (T-ALL)

De T-cel acute lymfoblastische leukemie (T-ALL) en lymfoblastisch T-cellymfoom (T-LBL) zijn kwaadaardige aandoeningen van de lymfatische voorlopercellen die worden gekenmerkt door een ongecontroleerde proliferatie van onvolgroeide T-lymfocyten (lymfoblasten).

De ziekte kan zich voornamelijk voordoen in het beenmerg (leukemie) of in lymfeklieren en extranodale organen (lymfoom), waarbij het onderscheid wordt gemaakt op basis van de proportie blasten in het beenmerg (meestal >20-25%).

T-ALL komt minder vaak voor bij kinderen en adolescenten dan B-ALL (ongeveer 15 % van alle ALL-gevallen), maar komt vaker voor bij volwassenen (ongeveer 25 %).
De ziekte heeft twee incidentiepieken: op kinderleeftijd (jonger dan 5 jaar) en op volwassen leeftijd (ouder dan 50 jaar).

Klinisch manifesteert T-ALL zich meestal met symptomen van beenmerginsufficiëntie (anemie, trombocytopenie, neutropenie), koorts, gewichtsverlies, nachtelijk zweten en botpijn.

Kenmerkend zijn Leverplenomegalie, Lymfadenopathie en bij ongeveer 5-8 % van de patiënten een Betrokkenheid bij het CZS.

In het geval van T-ALL van het T-celtype mediastinale massa's in de thorax die klinisch relevant worden als druksymptomen (bijv. kortademigheid, hoesten) of als indicatie voor radiotherapie.

Klinisch-morfologische kenmerken

• Zytomorfologie
  Lymfoblasten vertonen een hoog celgetal, grote celkernen met fijn chromatine en 1-3 nucleoli. De hoeveelheid cytoplasma is klein
• Immunofenotypering (centraal in de diagnose)
  Blasten brengen T-celspecifieke oppervlakteantigenen tot expressie, zoals CD2, CD3, CD5, CD7 (meestal sterk positief), CD1a (voor thymische subtypes), TdT (terminal deoxynucleotidyl transferase) en CD4/CD8 (afhankelijk van het differentiatiestadium: vroege onrijpe, thymische of rijpe T-ALL)
  CD7 is positief in meer dan 90 %-gevallen. CD4+/CD8- fenotypering is typisch voor vroege onvolwassen T-ALL.
• Cytogenetica en moleculaire genetische markers
  Veel voorkomende genetische afwijkingen zijn t(14;14)(q11;q32), inv(14)(q11q32), t(X;14)(q11;q32) En del(11q)
  Andere risicomarkers zijn ATM-mutaties (in 60 %), TP53-mutaties (voor 20-30 %) en IKZF1 deleties
  De Volgende-generatiesequentiebepaling (NGS)-analyse wordt steeds vaker gebruikt om complexe genetische veranderingen te identificeren en voor risicobeoordeling

Differentiële diagnostiek

De differentiële diagnose omvat andere lymfoproliferatieve ziekten:

• B-cel ALL/LBL
  Differentiatie door ontbrekende T-cel antigenen (CD3, CD7, CD2), positieve B-cel markers (CD19, CD20, CD79a)
• T-cel prolymfocytaire leukemie (T-PLL)
  Differentiatie door langzamere progressie, typische celmorfologie (grote, cerebriforme kernen), CD4+/CD8- fenotype met CD26+, CD52+, TCL1A+, evenals Complex karyotype En inv(14)
• Chronische lymfatische leukemie (CLL)
  In T-CLL (zeldzaam) ontbreken typische CLL-markers (CD5+, CD23+, CD79b-).
• Sézary-syndroom
  Een cutane T-cel lymfoom vorm met erytrodermie, pruritus, alopecia en CD4+/CD8- fenotype met CD7-, CD26-
• Volwassen T-cel leukemie/lymfoom (ATLL)
  Veroorzaakt door HTLV-I, komt voor in endemische gebieden (Japan, Caribisch gebied)
  toont CD25++, CD4+/CD8-, CD7-, TP53-mutaties En HTLV-I-DNA in het bloed
• T-lymfoblastisch lymfoom (T-LBL)
  Differentiatie van T-ALL door primaire extramedullaire betrokkenheid (bijv. mediastinum), zonder of met geringe beenmergbetrokkenheid (<20 % blasten)

Diagnostiek

• Bloeduitstrijkje en beenmergbiopsie
  Detectie van lymfoblasten (>20 % in het beenmerg voor ALL)
• Immunofenotypering (flowcytometrie)
  Verplicht voor identificatie van het T-cel fenotype
• Chromosomenanalyse (karyotype)
  Identificatie van translocaties zoals t(14;14), inv(14)
• FISH (Fluorescentie in-situ-hybridisatie)
  Snelle detectie van cryptische afwijkingen (bijv. t(14;14))
• Moleculaire genetica (PCR, NGS)
  Detectie van fusietranscripten (bijv. TAL1, LYL1, HOXA-genen), mutaties (TP53, PINAUTOMAAT, IKZF1).

Therapie

• Inductietherapie
  Intensieve chemotherapie met steroïden (bijv. dexamethason), vincristine, cyclofosfamide, daunorubicine en methotrexaat (bijv. UKALL2003 protocol)
• Consolidatie en behoud
  Fase van intensieve therapie met profylaxe van het centrale zenuwstelsel (bijv. intrathecaal methotrexaat)
• Allogene stamceltransplantatie (SCT)
  Aangewezen voor hoog risico (bijv. TP53-mutatie, KMT2A herschikking, Geen remissie na inductie)
• Gerichte therapie
  Voor bepaalde subtypes (bijv. JAK-STAT activerende mutaties) zijn JAK-remmers (bijv. ruxolitinib) worden onderzocht.
  Blinatumomab (BiTE-antilichaam) wordt in individuele gevallen gebruikt

Prognose

Ongunstige prognose factoren:
Leeftijd >50 jaar, Hoog aantal leukocyten, Beenmergpathologie, Betrokkenheid bij het CZS, TP53-mutatie, ATM-mutatie, KMT2A herschikking, T-ALL met volwassen fenotype

Bij kinderen is het genezingspercentage 85 %

De prognose is slechter voor volwassenen: 50-60 % een langdurige remissie bereiken

NK-cel lymfomen

Extranodaal NK-cellymfoom

De Extranodaal NK/T-cellymfoom van het nasale type (ENKTL-NT) is een ook geassocieerd met EBV, een zeldzame, agressieve vorm van non-Hodgkinlymfoom, die voornamelijk wordt gekenmerkt door natuurlijke killercellen (NK-cellen) of T-cellen en is nauw verbonden met de Epstein-Barr virus (EBV) infectie geassocieerd met CD56-positiviteit, EBV-detectie en angiocentrische groei wordt gekarakteriseerd.

Het komt voornamelijk voor in Azië, Centraal- en Zuid-Amerika en treft voornamelijk volwassenen, hoewel mannen vaker getroffen worden.

 Therapie is gecombineerd (radiotherapie + chemotherapie), blijft de prognose relatief slecht, De situatie verbetert echter dankzij nieuwe immuuntherapieën. 

Klinisch beeld en morfologische kenmerken

• Klinisch
  Typische symptomen beginnen met chronische neusverstopping, neusbloedingen en pijnlijke, zwerende laesies in de neusholte.
  Gevorderde stadia vertonen vernietiging van het middengehemelte, vernietiging van de schedelbasis, necrose van de neusgaten en het tussenschot en B-symptomen zoals koorts, nachtelijk zweten en gewichtsverlies.
• Morfologisch
  Histologisch wordt lymfoom gekenmerkt door Angiocentrische en angiodestructieve groei met uitgebreide stollingsnecrose
  De tumorcellen zijn middelgroot tot groot, met onregelmatige kernen en korrelig chromatine. Ze zijn vaak omgeven door een dicht infiltraat van reactieve cellen (lymfocyten, macrofagen, eosinofiele granulocyten).
• Immunofenotype
  CD56 positief (identiek aan N-CAM), CD4-positief, CD8 negatief, CD20 negatief, CD30 in ongeveer 20% positief.
  De EBV RNA-detectie door middel van EBER in situ hybridisatie is baanbrekend

Differentiële diagnostiek

De differentiële diagnose omvat

• Granuloma gangraenescens nasi (oudere benaming)
  Ontstekingsziekte die er klinisch en histologisch hetzelfde uitziet, maar niet kwaadaardig is
• Infectieuze of granulomateuze ziekten (bijv. tuberculose, leishmaniasis, sarcoïdose) - te onderscheiden door klinisch, microbiologisch en histologisch onderzoek
• Andere T-cel lymfomen, in het bijzonder cutane T-cel lymfomen, angioimmunoblastisch T-cellymfoom of Enteropathie-geassocieerde T-cel lymfomen, te onderscheiden door immunofenotypering en moleculaire analyse (bijv. T-celreceptorgenen)
• EBV-geassocieerde neoplasie bij HIV-infectie, speciale aandacht voor immuungecompromitteerde patiënten

De differentiële diagnose vereist zorgvuldige histologische en moleculair biologische opheldering.

Diagnostiekmethodiek

• Biopsie van het aangetaste weefsel (bijv. neuswand, huid, maagdarmkanaal), centrale diagnostische basis
• Immunohistochemie
  Detectie van CD56, CD4, CD3, CD30, CD20 (negatief) en EBV (EBER hybridisatie).
• Moleculair biologische methoden
  Detectie van klonale T-celreceptorgenen (voor T-cellijn), FISH voor de detectie van genetische wijzigingen
• Beeldvorming
  CT of MRI om de uitgebreidheid te beoordelen (bijv. aantasting van de schedelbasis, extranodale laesies)

Therapie

• Gelokaliseerde ziekte
  Radiotherapie als standaardbehandeling. 
• Systemische ziekte of hoog recidiefpercentage
  Combinatietherapie uit Chemotherapie (bijv. asparaginase-bevattende regimes zoals SMILE of DA-EPOCH-R) en Bestraling
• Nieuwe benaderingen
  Voor gevorderde gevallen immunotherapeutische strategieën (bijvoorbeeld PD-1-remmers) en Celtherapieën (zoals CAR-T-cellen) worden geëvalueerd in klinische onderzoeken.

Prognose

• De voorspelling is ongunstig, vooral in gevorderde stadia
• Gemiddelde overlevingstijd gaat over 15-36 maanden, afhankelijk van het stadium en de respons op de therapie. 
• CD30-positiviteit correleert met een betere prognose (gemiddelde overlevingstijd >35 maanden vs. ongeveer 9,6 maanden voor CD30-negatieve gevallen).
• EBV DNA-hoeveelheid in serum kan dienen als prognostische marker, hoge waarden worden geassocieerd met een slechtere prognose

Agressieve NK-cel leukemie (ANGL)

Agressieve NK-cellymie (ANKL) is een zeldzame, zeer kwaadaardige ziekte die wordt veroorzaakt door de proliferatie van natural killer cellen (NK-cellen) en een snel, agressief klinisch beloop heeft. Het is sterk geassocieerd met de Epstein-Barr virus (EBV) hoewel er ook EBV-negatieve gevallen bekend zijn.

De ziekte komt vaker voor in Azië, vooral in Japan en Zuidoost-Azië, dan in Europa of Noord-Amerika.

Klinisch en morfologisch beeld

• Klinisch beeld
  - Snelle, agressieve progressie met B symptomen (koorts, nachtelijk zweten, gewichtsverlies)
  - Vaak Leverplenomegalie En Lymfadenopathie
  - Pancytopenie in het bloedbeeld (anemie, neutropenie, trombocytopenie)
  - Voor sommige patiënten
  Overgevoeligheid voor insectenbeten met uitgesproken zwelling en necrose
  - Vaak voorkomende complicaties
  Gedissemineerde intravasale stolling (DIC), Hemofagocytair syndroom (HPS), Meervoudig orgaanfalen
  
• Morfologische kenmerken (beenmergbiopsie)
  - Interstitiële of sinusoïdale infiltratie door Middelgrote neoplastische cellen
  - Verschillende kerntypes, prominente nucleoli, focale necrose en apoptotische cellen
  - Differentieel bloedbeeld - Atypische leukemische cellen met azurofiele korrels en kern atypische veranderingen

Differentiaaldiagnostiek en -methodologie

De diagnose ANKL vereist een combinatie van klinische, morfologische, immunohistochemische en moleculair biologische onderzoeken om het te kunnen onderscheiden van andere lymfatische maligniteiten:

Differentiaaldiagnoses

• Diffuus grootcellig B-cellymfoom
  - In tegenstelling tot ANKL zijn DLBCL meestal CD20-positief, CD56-negatief En EBV-negatief
  - In tegenstelling tot ANKL vertonen DLBCL een Gunstigere prognose voor behandeling met R-CHOP
• Nasale NK/T-cellymfomen (ENKTL)
  - Net als ANKL zijn ENKTL geassocieerd met EBV en vertonen ze CD56-positief, CD2-positief, CD3-negatief
  - Differentiatie: ENKTL beïnvloeden meestal Neus en bijholten, terwijl ANKL systemisch is
  - EBER in situ hybridisatie is positief voor beide, maar in ANKL meestal systemisch controleerbaar
• Perifere T-cel lymfomen, NOS (PTCL, NOS)
  - PTCL, NOS zijn meestal CD56-negatief, CD2-positief, T-celreceptorgenen klonaal herschikt
  - ANKL toont geen klonale T-celreceptorgenen, die verwijst naar NK-cellijn geeft aan
• Hemofagocytair syndroom (HPS)
  - ANKL kan worden gebruikt als oorzakelijke ziekte optreden voor HPS
  - Differentiatie
  HPS is een Syndroom, geen neoplasie, ANKL is de Predisponerende tumorziekte 
• Andere EBV-geassocieerde lymfomen (bijv. Hodgkinlymfoom, EBV-positief DLBCL, NOS)
  Differentiatie door Immunohistochemie, EBER-IS, Genexpressieanalyse En Klonaliteitstests

De differentiële diagnose vereist een Uitgebreide diagnostiek, in het bijzonder Immunohistochemie, EBER-IS, PCR voor T-celreceptorgenen En Moleculair biologische analyses.

Diagnostische methodologie

• Immunohistochemie
  - PositiefCD2, CD16, CD56, CD45, CD43, TIA-1, Granzym B
  - Negatief: CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD57, CD20, CD30
  - CD56-positief is karakteristiek, maar niet specifiek (ook in ENKTL, DLBCL)
• Moleculair-biologisch onderzoek
  - EBER in situ hybridisatie (in de meeste gevallen verplicht positief)
  - PCR voor klonale T-celreceptorgenen: Negatief - spreekt in het voordeel van NK-cellijn
  - Genoomwijde analyses (NGS)
  - Mutaties in JAK/STAT signaleringsroute (JAK3, STAT3), TP53, Verwijderingen op chromosoom 6q
  - Differentiatie van andere lymfomen door Moleculaire subtypering
• Beeldvorming
  - CT/MRI voor de beoordeling van hepatosplenomegalie, lymfeklierbetrokkenheid en extranodale laesies
  - FDG-PET/CT voor staging en therapiebewaking (niet standaard, maar nuttig in geval van complicaties)

Therapie

• Eerstelijnsbehandeling
  - HAKKEN (Cyclofosfamide, Doxorubicine, Vincristine, Prednison) of R-CHOP (met rituximab), maar Lage effectiviteit bij ANKL
  - Regimes op basis van etoposide bijv. Hyper-CVAD) worden vaker gebruikt omdat ze beter reageren op agressievere tumoren
  - Allogene stamceltransplantatie (allo-SCT)
  – – Gouden standaard voor geschikte patiënten, vooral in remissie
  - Biedt de Beste kans op langdurige remissie of genezing
• Tweedelijnstherapie
  - CAR T-celtherapie (bijvoorbeeld tegen CD19 of CD22) in klinische onderzoeken, beperkte gegevens voor ANKL
  - Immunotherapie met anti-EBV-CTL (T-celtransplantatie), experimenteel, maar veelbelovend
  - BCL2-remmers (venetoclax), in combinatie met andere regimes, in aanwezigheid van BCL2-expressie

Prognose

• Zeer ongunstig - de mediane overlevingstijd is minder dan 12 maanden
• 5-jaars overlevingskans onder 20%
• Ongunstige prognose factoren
  - Hoog LDH, B-symptomen, beenmerginfiltratie, DIC, hemofagocytose
  Geen reactie op standaard chemotherapie (bijv. R-CHOP)
• Allogene stamceltransplantatie is de enige aanpak met potentieel curatief effect

Chronische NK-cel leukemie

Chronische NK-celleukemie, ook bekend als agressieve NK-celleukemie of agressief NK-cellymfoom, is een zeldzame, zeer agressieve kwaadaardige ziekte van de natural killer cells (NK-cellen).

Het vertoont een karakteristiek klinisch-morfologisch en immunofenotypisch profiel dat een gedifferentieerde diagnose vereist. 

Klinisch beeld en klinisch-morfologische kenmerken

• Leeftijdsgroep
  Het gaat vooral om Tieners en jongvolwassenen, minder vaak oudere patiënten
• Klinische presentatie
  Typisch zijn een Systemische aantasting met Hepatomegalie en splenomegalie, Lymfadenopathie, Beenmergpathologie En Betrokkenheid van het perifere bloed
• Morfologie
  In het perifere bloed en beenmerg Grote, atypische lymfoïde cellen met korrelige cytoplasmatische veranderingen die een hoge proliferatie en necrotiserende celvernietiging kunnen vertonen.
  De cellen hebben een pleomorfe celmorfologie met frequente nucleaire vervorming en een sterk chromatinerijke kern
• Immunofenotype
  De tumorcellen drukken het uit CD56, CD2, Cytoplotypisch CD3ε, Granzym B, TIA-1, Perforine en andere cytotoxische moleculen. Ze zijn CD3-, CD4-, CD8- en CD5- negatief, die verschilt van T-cellen
  De expressie van CD56 alleen is niet specifiek, maar moet worden geïnterpreteerd in de context van andere NK-markers
• Moleculaire pathologie
  In de Epstein-Barr virus (EBV) is in de overgrote meerderheid van de gevallen klonaal aanwezig., detecteerbaar door middel van EBER in situ hybridisatie
  Er zijn Geen clonale TCR-genherschikkingen, wat de NK-cellijn bewijst

Differentiaaldiagnostiek en -methodologie

De diagnose vereist een multimodale analyse:

• Klinisch onderzoek
  Differentiatie van systemische ontstekingen, infecties en andere hematologische ziekten
• Bloedbeeld en beenmergbiopsie
  Detectie van atypische lymfoïde cellen in perifeer bloed en beenmerg
• Immunofenotypering (flowcytometrie)
  Bevestiging van CD56+, CD2+, CD3ε+, cytotoxische moleculen+ en T-cel antigeen-negatief fenotype
• Moleculaire pathologie: EBER in situ hybridisatie voor de detectie van EBV
  PCR voor klonale TCR-herschikkingen (meestal negatief)
• Differentiaaldiagnoses
  - Nasaal NK/T-cellymfoom
  Vergelijkbaar fenotype, maar Lokalisatie (neus, nasofarynx)
  Sterke angiocentrische groei
  ook EBV+
  - Agressieve B-cel lymfomen (bijv. DLBCL)
  CD20+, CD5-, CD10+
  geen CD56+; geen EBV+
  - T-cel lymfomen
  CD3+, CD4+ of CD8+
  Clonale TCR-herschikking; CD56- of zwak
  - Reactieve lymfadenopathieën (bijv. Kikuchi-lymfadenitis):
  Focale infiltraten, massale apoptose, jonge Aziatische vrouwen
  geen EBV+
  Geen systemische aantasting
  - Myeloïde leukemieën
  CD3-, CD13/CD33+, geen CD56+

Therapie

• Standaardbehandeling
  Intensieve chemotherapie (bijv. CHOP, Hyper-CVAD) in combinatie met anti-CD52 antilichamen (alemtuzumab) of anti-CD25 antilichamen (denileukine diftitox)
• Gerichte therapieën
  BTK-remmers (bijv. ibrutinib) En PI3K-remmers (bijv. idelalisib) zijn effectief in individuele gevallen, vooral bij EBV-positieve tumoren
• Allogene stamceltransplantatie (SCT)
  De enige potentieel genezende therapie, vooral bij patiënten in goede algemene gezondheid en met een geschikte donor.
  Aangewezen voor Falen van eerstelijnsbehandeling of terugval
• Immunotherapie
  NK celtherapieën En CAR-NK-cellen worden geëvalueerd in klinische studies

Prognose

• Zeer ongunstig
  De 5-jaars overlevingskans is minder dan 20 %, vooral in een vergevorderd stadium. 
• Factoren met een ongunstige prognose
  - Systemische aantasting
  - Beenmerg betrokkenheid
  - Grote tumormassa
  - EBV-positiviteit
  - Hoge proliferatiesnelheid
• Gunstige prognose factoren
  - Vroege diagnose
  - Goede algemene staat
  . Reactie op chemotherapie
  - Succes van allogene SCT

De diagnose en therapie vereisen een multidisciplinaire samenwerking tussen hematologen, oncologen, pathologen en laboratoria voor moleculaire biologie.

Hodgkinlymfoom – Gerelateerde ziekten

Nodulair lymfocytair-predominant Hodgkinlymfoom (NLPDHL)

De Nodulair lymfocyten-predominant hodgkinlymfoom (NLPHL) is een zeldzaam subtype van Hodgkin-lymfoom, dat kan leiden tot ongeveer 5-10 % van alle gevallen van Hodgkinlymfoom maakt het verschil.

Het wordt gekenmerkt door een Gunstige prognose, a Typische leeftijd van manifestatie vóór de leeftijd van 40 jaar en een Mannelijke prevalentie van 3:1 van.

Klinisch en morfologisch beeld

• Klinische kenmerken
  - Vaak Ziekte beperkt tot perifere lymfeklieren (nek, oksel, liesstreek)
  - Zelden B-symptomen (koorts, nachtelijk zweten, gewichtsverlies)
  - Betrokkenheid mediastinum zeldzaam, geen ruimtelijk continue verspreiding
  - Meer dan 80 % van gevallen in stadium I of II
  - Extranodale betrokkenheid (milt, lever, beenmerg, longen) komt alleen voor bij 10-15 % (milt), <5 % (lever, beenmerg, long) op
• Morfologische kenmerken
  - Geen typische Hodgkin en Reed-Sternberg (HRS) cellen
  - Kwaadaardige lymfocyt-dominante (LP) cellen - monoklonale B-cellen uit het kiemcentrum
  - CD20-positief, CD15-negatief, CD30-negatief (onderscheiden van klassieke HL)
  - Typische groeivormen
  – – Nodulaire (nodulaire) vorm (patroon A) - Gunstigere prognose
  - - Diffuse (atypische) vorm (patroon C, E) - Vaker gevorderd stadium, hoger recidiefpercentage
  - Angiogenese - Lage vaatdichtheid (MVD), diffuse vaatverdeling
  verschilt van klassieke HL en AITL

Differentiaaldiagnostiek en -methodologie

De differentiële diagnose is cruciaal, omdat NLPHL morfologisch en immunofenotypisch overlapt met andere lymfomen:

Differentiaaldiagnose	Belangrijkste functies	Onderscheidende kenmerken
Klassieke lymfocytrijke HL (cHL)	HRS-cellen, CD30+/CD15+, CD20-	LP-cellen in NLPHL zijn CD20+ en CD30-.
Progressieve transformatie van de kiemcentra (PTC)	Germinale centrumproliferatie, CD20+ B-cellen	Geen structurele vernietiging, geen LP-cellen; NLPHL vertoont kenmerkende nodulaire structuren
T-cel/histiocytenrijk groot B-cellymfoom (THRLBCL)	Agressieve groei, hoog aantal T-cellen/histiocyten	Vergelijkbare morfologie als diffuus NLPHL; Differentiatie alleen door immunofenotype (CD20+ B-cellen) en moleculair onderzoek (klonale B-celherschikking)
Follikulair lymfoom (FL)	CD10+, BCL2+, BCL6+	Geen LP-cellen; geen CD20+ LP-cellen, maar uniforme B-cel proliferatie
Angio-immunoblastisch T-cellymfoom (AITL)	CD4+ T-cellen, HEV-veranderingen, CD10+ T-cellen	CD20- in T-cellen, clo-nale T-celherschikking; in tegenstelling tot NLPHL, met klonale B-cellen
Folliculair T-cel lymfoom (FTCL)	T-cel gebaseerd, CD4+	clo-nale T-celherschikking, geen B-cellijn

Diagnostiek

• Biopsie van een lymfeklier
• Immunohistochemie
  CD20+, CD15-, CD30-, CD45+, BCL2+ (in LP-cellen)
• Moleculaire biologie
  Detectie van klonale B-celherschikkingen (Ig-genen)
• Biopsie voor recidief
  Verplicht vereist, als tot 10 % van de patiënten transformeert in een agressief B-cel lymfoom (bijv. DLBCL) ervaring

Therapie

• Vroeg stadium (IA zonder risicofactoren)
  - Bestraling van het getroffen gebied (IFRT) met 30-36 Gy
  - Alleen Rituximab (anti-CD20) als een alternatieve, stralingsvrije optie in studies
• Vroeg stadium (geen IA of met risicofactoren)
  - Therapie analoog aan klassieke HLChemotherapie (bijv. ABVD-protocol)
  - B-cel NHL protocollen bijv. R-CHOP) kan ook effectief zijn
• Herhaling
  - Rituximab (anti-CD20) is Effectief voor terugkerend NLPHL
  - Chemotherapie met hoge dosis + autologe stamceltransplantatie alleen bij weinig patiënten vereist
  - Salvage therapieën zoals ICE of volgens cHL-protocollen

Prognose

• Zeer gunstig
  - 10-jaars overleving >90 % (beperkt podium)
  - Eerstelijnsbehandeling leidt tot remissie in 90-100 %
  - Herhalingen in 10-15 %, meestal 3-6 jaar na diagnose
• Gevolgen op lange termijn
  - Secundaire maligniteiten (bijv. diffuus groot B-cel lymfoom). 25 % Risico na 20 jaar)
  - Carcinomen (long, borst, maagdarmkanaal) - vaak in gebieden die met radiotherapie zijn behandeld
• Bewaking op lange termijn vereist
  - Opsporing van secundaire maligniteiten
  - Screening op cardiopulmonale aandoeningen (veroorzaakt door radiotherapie)

EBV-positief diffuus grootcellig B-cellymfoom (PTLD)

EBV-positief diffuus groot B-cel lymfoom (EBV+ DLBCL) in de context van een post-transplantatie lymfoproliferatieve stoornis (PTLD) is een zeldzame maar potentieel levensbedreigende complicatie na orgaan- of stamceltransplantatie.

Het ontwikkelt zich meestal bij patiënten met een immuunsuppressie die niet in staat zijn om de met het Epstein-Barr virus (EBV) geïnfecteerde B-cellen onder controle te houden.

De incidentie is hoger in de eerste jaren na de transplantatie, hoewel er vijf tot tien jaar later een tweede piek in de incidentie kan optreden. 

Klinisch en morfologisch beeld

• Klinisch beeld
  De ziekte manifesteert zich vaak extranodaal (bijv. in het maagdarmkanaal, de longen, de huid, het CZS), maar kan ook nodaal voorkomen
  De symptomen zijn niet-specifiek en omvatten koorts, nachtelijk zweten, gewichtsverlies (B-symptomen) en orgaanstoornissen, afhankelijk van de lokalisatie.
  Systemische betrokkenheid is mogelijk, vooral bij de primaire cutane vorm
• Morfologische kenmerken
  - Diffuus, polymorf lymfocytair infiltraat met grote, atypische B-cel blasten
  - Vaak Hodgkin- en Reed-Sternbergachtige cellen (HRS-achtig), necrose en ulceratie
  - CD30-positiviteit in ongeveer 10-20 % van de gevallen, CD138-negatief (onderscheidt zich van plasmacelneoplasie)
  - EBV latentie type III met expressie van EBNA-2, LMP1 en LMP2 - typisch voor PTLD
  - Immunohistochemie
  Positief voor CD20, CD79a, PAX5, MUM1
  negatief voor CD5, CD10 (in tegenstelling tot GCB-DLBCL)
  - Ki67-index
  Hoog (>90 %), wijst op snelle proliferatie

Differentiële diagnostiek

De differentiële diagnose omvat

• EBV-negatief DLBCL
  meestal bij oudere volwassenen, zonder immunosuppressie
• Primair cutaan DLBCL (PCDLBCL)
  Plaatselijk op de huid, zelden systemisch
• EBV-positieve mucocutane ulcera (EBVMCU)
  Zelfbeperkend beloop, goede respons op conservatieve maatregelen, geen systemische groei
• Primair cutaan intravasculair groot B-cel lymfoom (PCIVLBL)
  Intra- en perivasculaire infiltraten, hoge morbiditeit door trombose
• Andere vormen van PTLD
  - Monomorfe PTLD (EBV-negatief)
  Vaker, monoklonaal, minder gevoelig voor vermindering van immunosuppressie
  - Polyklonale PTLD
  Zelflimiterend, vaak reagerend op vermindering van immunosuppressie

Diagnostiek

• Histologie
  Lymfeklier- of orgaanbiopsie
• Immunohistochemie
  CD20, CD79a, MUM1, CD30, CD138
• EBV-detectie
  In situ hybridisatie (ISH) voor EBV-miRNA (EBER-ISH) - voor EBV-miRNA (EBER-ISH) - voor EBV-miRNA (EBER-ISH). Verplicht voor bevestiging. 
• VIS
  Uitsluiting van MYC/BCL2/BCL6-herschikkingen (bijv. voor DLBCL/HGBL-MYC/BCL2)
• Moleculaire genetica
  PCR voor EBV-DNA in serum of weefsel (kwantificering voor monitoring)
• Beeldvorming
  PET-CT voor staging en therapieplanning
• Beenmergbiopsie
  Als systemische betrokkenheid wordt vermoed

Therapie

• Eerstelijns
  - Vermindering van immunosuppressie (met stabiele orgaanfuncties)
  - Rituximab (anti-CD20 antilichaam) - effectief voor EBV+ PTLD, vaak alleen of in combinatie
  - In een vergevorderd stadium: R-CHOP (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednison)
• Tweede regel
  - CAR T-celtherapie (bijv. tisagenlecleucel, axicabtagene-ciloleucel) bij terugval of refractoriteit
  - EBV-specifieke T-celpreparaten (in gespecialiseerde centra)
  - Bispecifieke antilichamen (bijv. epcoritamab, glofitamab)
• Hoge-dosis chemotherapie met autologe stamceltransplantatie
  Bij geselecteerde patiënten met vroege recidieven

Prognose

• Goedkoop met vroegtijdige diagnose en therapie
• Ongunstige factoren
  Leeftijd >60 jaar, gevorderd stadium (III/IV), meerdere extranodale lokalisaties
  hoger LDH, Geen respons op reductie immunosuppressie
• Mediane overleving
  Na behandeling met rituximab is de mediane overlevingstijd ongeveer 8,7 maanden, met aanzienlijke verbetering door moderne therapieën
• Prognose voor EBV+ PTLD
  over het algemeen beter dan in EBV-negatieve PTLD, vooral in reactie op vermindering van immuunsuppressie en rituximab

Herkenning en vroegtijdige behandeling zijn cruciaal. Een Interdisciplinaire tumorconferentie wordt aanbevolen, vooral voor complexe gevallen.

Immunoproliferatieve aandoeningen en grensgevallen

MALT-lymfomen

De MALT-lymfoom (mucosa-geassocieerd lymfoïd weefsellymfoom) is een zeldzame vorm van kwaadaardig non-Hodgkinlymfoom dat ontstaat uit B-cellen en zich typisch ontwikkelt op slijmvliezen, vooral in de maag, longen, traanklieren, schildklier of speekselklieren.

Het is een indolent (langzaam progressief) Lymfoom, dat ongeveer 5 % van non-Hodgkin-lymfomen die jaarlijks worden gediagnosticeerd optreedt. Een doorslaggevende etiologie is de Chronische immuunstimulatie als gevolg van infecties (bijv. Helicobacter pylori in de maag) of auto-immuunziekten (bijvoorbeeld het syndroom van Sjögren, Hashimoto's thyreoïditis).

De posttransplantatie lymfoproliferatieve stoornis (PTLD) na transplantatie van een vast orgaan of allogene stamceltransplantatie en is nauw verwant aan een Epstein-Barr virus (EBV) infectie verbonden.

PTLD komt voor bij 0,5-12 % van transplantatiepatiënten en vertoont een spectrum variërend van vroege laesies tot agressieve monomorfe lymfomen. 

Klinisch beeld en morfologische kenmerken

MALT-lymfoom

• Klinisch beeld
  Symptomen zijn vaak aspecifiek: Vermoeidheid, koorts, gewichtsverlies, misselijkheid, bloedarmoede
  Plaatselijke aantasting veroorzaakt orgaansymptomen: Pijn in de bovenbuik, reflux, bloeding in de maag, Visusstoornissen met betrokkenheid van de lacrimale klier, Luchtweginfecties met longbetrokkenheid
  B-symptomen (koorts, nachtelijk zweten, gewichtsverlies) zijn zeldzaam
  Geen lymfadenopathie is typisch
• Morfologie
  Histologisch vertoont MALT-lymfoom een polymorf infiltraat van kleine cellen met reactieve follikels die de marginale zone en het interfolliculaire gebied koloniseren
  Neoplastische B-cellen zijn CD20+, CD19+, CD22+, maar CD5-, CD10-, CD23-
  Frequente translocaties zoals t(11;18)(q21;q21) (BIRC3-MALT1 fusie) zijn prognostisch relevant

Posttransplantatie lymfoproliferatieve stoornis (PTLS)

• Klinisch beeld
  PTLD kan vroeg (na 3-6 maanden) of laat (na enkele jaren) optreden
  De symptomen hangen af van de besmetting: Lymfekliervergroting, hepatosplenomegalie, orgaaninsufficiëntie (bijv. nierfalen na niertransplantatie)
  EBV-positief in meer dan 90 % van de vroege laesies, maar vaak EBV-negatief voor monomorfe lymfomen
• Morfologie
  PTLD toont een spectrum: vroege laesies (polyklonaal, EBV+), polymorfe PTLD (oligoklonaal, EBV±), monomorfe PTLD (monoklonaal, vaak EBV-)
  Histologisch lijkt het vaak op een diffuus groot B-cel lymfoom (DLBCL)
  CD20+ en CD79a+; vaak CD30+, CD5–

Differentiaaldiagnostiek en diagnostiek

Differentiële diagnoses voor MALT-lymfoom

• Reactieve lymfoproliferaties (bijv. in het geval van H. pylori-gastritis)
• Andere non-Hodgkin-lymfomen (DLBCL, folliculair lymfoom)
• Infecties (bijv. H. pylori, Chlamydia psittaci)
• Auto-immuunziekten (bijvoorbeeld het syndroom van Sjögren, lupus) 

Differentiële diagnoses voor PTLD

• Reactieve lymfadenopathie
• Chronische infecties (bijv. EBV-infectie)
• Andere lymfomen (bijv. DLBCL, Hodgkinlymfoom)
• Orgaanafstoting

Diagnostiekmethodiek

• Biopsie de aangetaste lokalisatie (gouden standaard)
• Histologie, immunofenotypering
  CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23
• PCR-analyse van de IgH-herschikking
  naar de klonaliteitsanalyse
• FISH/Genetica
  over de verplichting om translocaties op te sporen (t(11;18), t(14;18))
• Beeldvorming
  (CT, MRT, PET-CT) voor stadiëring
• Beenmergpunctie
  om betrokkenheid bij het beenmerg uit te sluiten
• EBV DNA PCR in serum
  voor diagnose en bewaking van PTLD 

Therapie

MALT-lymfoom

• H. pylori-positief maaglymfoom: Antibiotische therapie (uitroeiing) → vaak Regressie van lymfoom
• H. pylori-negatief maaglymfoom of Niet-gastrisch MALT-lymfoom
  - Radiotherapie (bijv. voor conjunctivaal lymfoom)
  - ChemotherapieChlorambucil, cyclofosfamide, fludarabine
  - Rituximab (CD20 antilichaam) voor gevorderde gevallen
• Indolent verloop → Behandeling vaak niet noodzakelijk, indien asymptomatisch („observeren“) 

Posttransplantatie lymfoproliferatieve stoornis (PTLS)

• Eerste regel
  Vermindering van immunosuppressie (Kerntherapie)
• Monoklonaal antilichaam
  Rituximab (CD20) - alleen of in combinatie
• Chemotherapie
  voor gevorderde of agressieve progressie (bijv. CHOP)
• Cytokinen
  (bijv. interferon-α) voor specifieke vormen
• Chirurgische verwijdering
  voor gelokaliseerde laesies 

Prognose

MALT-lymfoom

• Goede voorspelling
  De 10-jaars overlevingskans voor behandelde geïsoleerde lymfomen is ongeveer 75 %
  Mediane overleving >10 jaar
  Risico op transformatie naar agressief DLBCL is laag (ongeveer 5-10 %)

PTLD

• 1-jaars overlevingskans is tot 90 % in het geval van vroeg herkend en behandeld PTLD, afhankelijk van het stadium en de therapie
• Monomorfe PTLD hebben een slechtere prognose
• Langetermijnoverleving wordt bedreigd door immunosuppressie en infectierisico

Samenvatting

Functie	MALT-lymfoom	PTLD
Etiologie	Chronische infectie (bijv.  H. pylori), auto-immuun	EBV-infectie, immunosuppressie
Typische lokalisatie	Maag, longen, oogbijholten, schildklier	Lymfeklieren, lever, dunne darm, longen
Klonaliteit	Monoklonaal	Oligo-/polyklonaal (vroeg), monoklonaal (laat)
EBV-status	Zelden positief	Meestal positief (vroeg), vaak negatief (laat)

Lymfomatoïde granulomatose

De Lymfomatoïde granulomatose is een zeldzame, angiocentrische en destructieve lymfoproliferatieve ziekte die behoort tot de B-cel proliferatieve ziekten met variërende mate van kwaadaardig potentieel.

Het staat bekend als granulomateuze systemische ziekte met een Epstein-Barr virus (EBV) associatie (aantoonbaar door LMP1-expressie) en toont een CD20 en CD30 expressie van de tumorcellen. 

Klinisch beeld en klinisch-morfologische kenmerken

• Huidmanifestaties optreden op ongeveer 45 % van de patiënten en zijn ongewoon:
  - Pijnloos Roodbruine vlekken, papels, plaques of knobbels
  - Zeldzaam: Erythema nodosum-achtige knobbeltjes met een neiging tot Zweren
  - Geen epidermotropisme
• Extracutane orgaanbetrokkenheid
  - longHoest, kortademigheid, pijn op de borst, koorts, gewichtsverlies
  - Centraal zenuwstelsel (CZS)Op ca. 26 % van de patiënten - Hoofdpijn, ataxie, hemiplegie, krampen
  - Lever en nierenPathologische laboratoriumwaarden (bijv. verhoogde leverwaarden, nierinsufficiëntie)
• Algemene symptomenKoorts, niet-specifieke ontstekingsverschijnselen, B-symptomen (gewichtsverlies, nachtelijk zweten)

Differentiaaldiagnostiek en -methodologie

De differentiële diagnose is cruciaal, omdat het klinische beeld aspecifiek is.
Belangrijkste kandidaten:

• Sarcoïdose
  Granulomateuze processen, maar Geen angiocentrische vernietiging, geen EBV-associatie, Geen atypische lymfocyten
• B-cel lymfomen (vooral diffuus groot B-cel lymfoom)
  Proliferatie van monoklonale B-cellen, Ontbreken van granulomateuze structuren, hogere straalsnelheid (Rang III)
• Wegener's granulomatose (GPA)
  Vasculitis van kleine vaten, positief ANCA, niet-EBV-geassocieerd, geen CD20 expressie van de cellen
• Cutane lymfomen
  Differentiatie door Epidermotropisme (afwezig bij lymfomatoïde granulomatose)
• Eosinofiel myalgiesyndroom
  Geen granulomateuze infiltratie, meestal met eosinofilie en myalgie
• Infectieuze granulomatosen
  (bijv. tuberculose, histoplasmose)
  Detectie van pathogenen in het weefsel. 

Diagnostische methoden:

• Biopsie van huid en organen (long, nier) met histologische analyse
• Immunohistochemie
  CD20+, CD30+, LMP1+ (EBV)
• Moleculair biologische analyse
  EBV-DNA-detectie in weefsel
• Beeldvorming
  CT/MRI (longen, CZS), PET-CT voor stadiëring en therapiebewaking (bijv. verhoogde FDG-opname)
• Laboratorium
  Verhoogde ontstekingsparameters (CRP, SED), positieve EBV-serologie, verhoogd LDH

Therapie

Het bestaat Geen vastgestelde standaardtherapie.

De therapie is gebaseerd op de Histologisch stadium:

• Rang I (laagwaardig)
  - Waakzaam wachten met immunomodulatie (bv. verbetering van de immuunstatus), aangezien spontane remissies mogelijk zijn.
• Rang II en III (hooggradig) of meerdere aangetaste organen
  - Combinatietherapie: CHOP-Schema (Cyclofosfamide, Doxorubicine, Vincristine, Prednison) of R-CHOP (met rituximab)
  - Immunosuppressieve therapie naar Fauci schema (prednison + cyclofosfamide)
  - Agressieve therapie voor recidief of graad III
  – – Chemotherapie met hoge dosis (bijv. BEAM) + Autologe stamceltransplantatie (ASCT)
  – – Radioimmunotherapie met Y-90-Ibritumomab-Tiuxetan in combinatie met ASCT (bewezen voor recidieven)
  – – Interferon-α2b als aanvullende optie (aantoonbaar effectief in individuele gevallen)

Prognose

• Variabel verloop
  Mogelijk Spontane remissies, maar ook snelle voortgang
• Vaak voorkomende complicatie
  Ontwikkeling van een agressief B-cel lymfoom (bijv. diffuus groot B-cel lymfoom)
• Doodsoorzaak
  Meestal respiratoire insufficiëntie of septische complicaties
• Overlevingskans op lange termijn
  Ca. 25 % (afhankelijk van ernst en respons op therapie)
• Prognostische factoren
  Stadium, orgaanbetrokkenheid (vooral CZS), EBV-belasting, LDH-waarden.

Een Vroege histologische bevestiging En multimodale therapie zijn doorslaggevend voor de prognose.

Huidbiopsieën kan de beslissende aanwijzing geven, maar Systeemparticipatie moet altijd worden verduidelijkt.

Granulomatose met orgaanbesparende vasculitis (GANZL)

Granulomatose met polyangiitis (GPA), vroeger ook bekend als de ziekte van Wegener, is een zeldzame, systemische, necrotiserende vasculitis van kleine vaten veroorzaakt door een Extravasculaire granulomateuze ontsteking in de luchtwegen en een Vasculitis van kleine en middelgrote vaten is gelabeld.

Het behoort tot de groep van ANCA-geassocieerde vasculitis (AAV) en wordt meestal geassocieerd met PR3-ANCA verbonden. 

Klinisch beeld en klinisch-morfologische kenmerken

Het klinische beeld varieert afhankelijk van de betrokkenheid van de organen, waarbij de pulmonaal-renaal syndroom (alveolaire bloeding, snel progressieve glomerulonefritis) en de Betrokkenheid van de bovenste luchtwegen zijn typisch. 

• Bovenste luchtwegen
  Terugkerende bloedige rinitis, neusbloedingen, neuskorsten, slijmvlies lijkt korrelig, Zadelneus (instorting neusbrug), sinusitis, subglottische stenose
• Lagere luchtwegen
  Hoest, hemoptoë, longnoduli met cavitatie, interstitiële longveranderingen, alveolaire bloeding (acute dyspnoe, bloed in het sputum)
• Nieren
  Glomerulonefritis met focale necrotiserende glomerulonefritis, vaak met halvemaanvorming, hypertensie, oedeem, verhoogd serumcreatinine
• huid
  Palpabele purpura, onderhuidse knobbeltjes, pyoderma gangraenosum
• Zenuwstelsel
  Mononeuritis multiplex, craniale zenuwverlammingen
• Ogen
  Conjunctivitis, scleritis, uveïtis, retro-orbitale infiltraten (exoftalmos, visuele stoornissen)
• Andere organen
  Hart (zelden coronaire betrokkenheid), gewrichten (niet-erosieve artritis), lever, milt

Histologisch toont de biopsie een Necrotiserende vasculitis van kleine en middelgrote vaten, granulomateuze ontsteking met epithelioïde cellen, reuscellen en geografische necrose.

De klassieke triade (granulomateuze ontsteking, necrotiserende vasculitis, geografische necrose) is echter niet aanwezig in de gelokaliseerde GPA zelden detecteerbaar. 

Differentiaaldiagnostiek en -methodiek

De diagnose moet gedifferentieerd worden, omdat veel ziekten vergelijkbare symptomen hebben. 

• Klinische symptomen
  (bijv. neusbloedingen, longknobbeltjes, glomerulonefritis) moet worden onderscheiden van andere oorzaken.
• Serologische testenBewijs van PR3-ANCA (specifiek voor GPA) of MPO-ANCA (voor MPA/EGPA)
  ANCA-positiviteit is niet 100 % zeker, aangezien ANCA-negatieve gevallen ook voorkomen.
• Biopsie
  Weefselmonsters van aangetaste organen (bijv. neus, longen, nieren) zijn de gouden standaard voor het bevestigen van de diagnose.
  Histologisch aantoonbaar: necrotiserende vasculitis, granulomateuze ontsteking
• Beeldvormingsprocedures
  CT van de thorax (longknobbels, cavitatie), MRI (bijv. hersenen, zenuwen), echografie (nieren)
• Drankonderzoek
  Bij neurologische symptomen: verhoogd aantal cellen en eiwit (ontstekings-CSF), maar geen oligoklonale banden

Differentiaaldiagnoses

• Infecties
  Tuberculose, schimmelinfecties (bijv. aspergillose), bacteriële endocarditis
• Andere vasculitiden
  Reuscelarteritis, arteritis Takayasu, polyarteritis nodosa
• Auto-immuunziekten
  Systemische lupus erythematosus (SLE), syndroom van Sjögren
• Tumoren
  Lymfoom, carcinoom (vooral long)
• Infectieuze granulomen
  Tuberculose, sarcoïdose

Therapie

De therapie is afhankelijk van de ernst en de betrokkenheid van de organen en wordt onderverdeeld in Remissie-inductie En Behoud van remissie.

• Remissie-inductie (in geval van ernstige ziekte)
  - Rituximab (anti-CD20 antilichaam) of Cyclofosfamide (in combinatie met Glucocorticoïden, bijvoorbeeld prednison)
  - Bij ernstige alveolaire bloeding of snel progressieve glomerulonefritis: Plasma-uitwisseling
• Behoud van remissie
  - Azathioprine of Methotrexaat (effectief)
  - Mycofenolaatmofetil (minder effectief)
  - Rituximab ook voor onderhoudstherapie (voor PR3-ANCA-positieve patiënten)

Prognose

• Met moderne therapieën kun je het volgende bereiken meer dan 80 % van de patiënten bereikten remissie
• Herhalingen komen vaak voor, vooral met PR3-ANCA positiviteit, longbetrokkenheid of betrokkenheid van de bovenste luchtwegen
• Prognostische factoren voor slechte uitkomst
  - Slechte nierfunctie ten tijde van de diagnose (bijv. behoefte aan dialyse)
  - Hoge ziekteactiviteit (Birmingham Vasculitis Activity Score)
  - Cardiale of gastro-intestinale manifestaties
  - Leeftijd >65 jaar
  - Scleroserende glomerulonefritis in de biopsie
• Sterfte
  is verhoogd, vooral bij ernstige nierbetrokkenheid of infecties (therapie-geassocieerd)

GPA is een complexe, multi-orgaanziekte waarvan de diagnose gebaseerd is op een combinatie van klinische presentatie, ANCA-serologie en door biopsie bevestigde histologische verandering is gebaseerd op.

Vroegtijdige, gecentraliseerde behandeling met immunosuppressiva is cruciaal voor een gunstige prognose.

EBV-geassocieerde B-cel lymfoproliferaties

Epstein-Barr virus (EBV)-geassocieerde B-cel lymfoproliferaties omvatten een spectrum van ziekten die verschillen in hun biologie, klinische manifestatie en prognose.

Een gedifferentieerde differentiatie is cruciaal voor de behandelingsbeslissing. 

Klinisch beeld en morfologische kenmerken

• Post-transplantatie lymfoproliferatieve ziekten (PTLD)
  Komt voor na transplantatie van een vast orgaan of hematopoëtische stamceltransplantatie. Het klinische beeld hangt af van het stadium van de ziekte:
  - Vroege laesies (ongeveer 5%)
  Oligo- of polyklonaal, bijna altijd EBV-positief, vaak met monoklonale B-celexpansie. Morfologisch vertonen ze diffuse infiltratieve lymfocytenproliferatie met cellulaire atypie.
  - Poly- en monomorfe PTLD
  – – Polyklonale PTLD: EBV-positief of -negatief, vaak met polyklonale B-cel proliferatie
  – – Monomorfe PTLD: vaak EBV-negatief (tot 50%), monoklonaal, morfologisch gelijkend op een diffuus grootcellig B-cellymfoom (DLBCL), vaak met immunoblastische of anaplastische morfologie
• Epstein-Barr virus-positief DLBCL bij ouderen
  - Voornamelijk ontmoetingen oudere volwassenen (meestal >60 jaar), vaak niet immuungecompromitteerd
  - Klinisch
  – – Extranodale manifestaties (bijv. huid, maagdarmkanaal, CZS)
  – – B-symptomen (koorts, nachtelijk zweten, gewichtsverlies)
  – – Snelle vooruitgang
  - Morfologie
  – – Diffuse grote celpopulatie met centroblastische of immunoblastische atypie
  – – Hoge proliferatiesnelheid (Ki67 >90%)
• Agressief primair cutaan B-cellymfoom (primair cutaan DLBCL, onderste extremiteit)
  - Extralymfatische aantasting (huid, vooral benen), meestal niet-systemisch, vaak slechts één kookplaat
  - EBV-positief bij oudere patiënten, EBV-negatief voor jongeren
  - Morfologie
  – – diffuse grote B-cel proliferatie met expressie van celtypen (bijv. immunoblastisch)

Differentiaaldiagnostiek en methodiek

• Zytomorfologie
  - DLBCL, NOS vs. EBV+ DLBCL
  Morfologie alleen is niet genoeg om onderscheid te maken
  - PTLD vs. DLBCL
  Kliniek (transplantatiegeschiedenis), klonaliteit (PCR), EBV-status (EBER-ISH) zijn doorslaggevend.
• Immunofenotypering
  - Alle EBV-geassocieerde lymfomen
  – – CD20+, CD79a+, PAX5+, CD45+, CD10+ (voor subtype GCB)
  – – BCL6+, CD30+ (voor 10-20% gevallen)
  - EBV+ DLBCL bij ouderen
  – – CD30+ in tot 70% van de gevallen
  – – CD5–, CD138-, MYC- (geen dubbele uitdrukker)
• Genetische en moleculair biologische methoden
  - EBER-ISH (Epstein-Barr virus-gecodeerd RNA in situ hybridisatie), EBV-detectie in cellen
  - VIS
  Uitsluiting van MYC/BCL2-transocaties (toen: Dubbel getroffen lymfoom)
  - PCR voor EBV-DNA
  Kwantificering in serum/plasma (niet alleen voor diagnose, maar voor monitoring)
  - Genexpressieanalyse (COO-subtype)
  – – GCB subtype (kiemcentrum B-cel) - komt vaker voor bij EBV+ DLBCL bij ouderen
  – – ABC-subtype (geactiveerde B-cel) - komt vaker voor bij PTLD
• Differentiaaldiagnose
  - DLBCL, NOSZonder EBV-associatie, vaak met MYC/BCL2-transocaties
  - Burkittlymfoom
  – – Extreem hoge proliferatie (Ki67 >95%), MYC translocatie, „sterrenhemel“ patroon, CD10+, BCL6+, CD5–
  - Anaplastisch grootcellig lymfoom (ALCL)
  – – CD30+, ALK+ (voor ALK-positieve ALCL), CD15+, T-cel fenotype
  - Hodgkinlymfoom
  – – CD15+, CD30+, CD20-, CD45-, Reed-Sternberg cellen

Therapie

• PTLD
  - Eerstelijns
  – – Vermindering van immunosuppressie (indien mogelijk)
  – – Rituximab (monoklonaal), Eerste keuze voor EBV+ PTLD
  – – Gevorderd stadium
  – – – R-CHOP of R-CHOP-achtige regimes
  – – Voor niet-reagerende gevallen
  – – – Chemotherapie, Celtherapie (bijv. CAR-T-cellen).
• EBV+ DLBCL bij ouderen
  - R-CHOP (rituximab, cyclofosfamide, doxorubicine, vincristine, prednison)
  - Voor patiënten met hoog risico (bijv. IPI hoog) Intensieve therapie (bijv. DA-EPOCH-R)
  - CAR-T-cellen in geval van recidief/refractaire ziekte
• Primair cutaan DLBCL, onderste extremiteit
  - Lokale therapie (radiotherapie) Met beperkte aantasting
  - Systemische therapie (R-CHOP) voor meervoudige of systemische laesies

Prognose

PTLD

• Goedkoop met vroegtijdige diagnose en vermindering van immuunsuppressie
• 5-jaarsoverlevingskans: ca. 60-70%, afhankelijk van het stadium en de respons op therapie

EBV+ DLBCL bij ouderen

• Slechtere voorspelling vergeleken met EBV-negatieve DLBCL (vooral bij oudere patiënten). 
• 5-jaarsoverlevingskans: ca. 40–50%.

Primair cutaan DLBCL, onderste extremiteit

• Gunstigere prognose, indien lokaal beperkt
• 5-jaarsoverlevingskans>80% met lokale therapie

De differentiële diagnose van EBV-geassocieerd B-cellymfoom vereist multimodale diagnostiek (histologie, immunofenotype, EBER-ISH, FISH, genexpressieanalyse).

De therapie is gebaseerd op de kliniek, de stadiumclassificatie en het risicoprofiel, waarbij rituximab en R-CHOP de belangrijkste therapeutische componenten zijn.

De prognose varieert sterk afhankelijk van het subtype en is over het algemeen minder gunstig in vergelijking met EBV-negatief DLBCL, vooral bij oudere patiënten.

Hodgkinlymfoom

Klassiek hodgkinlymfoom, nodulaire sclerose (cHL, NS)

Klassiek Hodgkinlymfoom (cHL) met nodulaire sclerose is het meest voorkomende type lymfoom. meest voorkomende subtype van cHL, met een prevalentie van ongeveer 70 % in westerse landen.

Het toont een bimodale leeftijdsverdeling met een piek tussen de leeftijd van 20 en 30 jaar en een tweede piek na de leeftijd van 65 jaar.

Klinisch beeld

• Symptomatologie
  Pijnloze vergroting van lymfeklieren, vaak in de nek en halsstreek, supraclaviculair en in het mediastinum.
  Een B-symptomatica (koorts, nachtelijk zweten, gewichtsverlies >10 %) komt voor bij ongeveer 50 % van de patiënten.
• Lokalisatie
  Preferentiële aantasting van mediastinale lymfeklieren, wat leidt tot een typische mediastinale tumormassa (in ongeveer 80 % van de gevallen).
• Laboratoriumbevindingen
  Bij ongeveer een kwart van de patiënten treedt anemie en/of pruritus op. 

Klinisch-morfologische kenmerken

• Histologie
  Gekenmerkt door een nodulair groeipatroon, uitgesproken sclerose (collagene bindweefselstrengen) en Lacunaire cellen (een speciale vorm van Hodgkin-Reed-Sternberg cellen die een optisch leeg cytoplasma vertonen tijdens formalinefixatie)
• Celpopulatie
  Alleen ongeveer 1 % van de cellen zijn kwaadaardige tumorcellen (Hodgkin-Reed-Sternberg cellen). De rest bestaat uit een gemengd infiltraat reactieve cellen: Lymfocyten, plasmacellen, eosinofiele granulocyten en histiocyten
• Immunofenotype van de tumorcellen
  - CD30+, CD15+, PD-L1+, MUM1+
  - CD20-/+ (positief in ongeveer 20 %), CD45-
  - EBV- of EBV+ (in variabele aantallen)
  - J-ketting

Differentiële diagnostiek

De differentiële diagnose is cruciaal vanwege de klinische en histologische gelijkenis met andere ziekten:

• Besmettelijke mononucleose (EBV-geassocieerd)
  Differentiatie door klinisch beeld, serologische bevindingen (heterofiele antilichamen) en gebrek aan klonale celpopulatie
• Folliculair lymfoom
  Differentiatie door gebrek aan Reed-Sternbergcellen, typisch folliculair groeipatroon en CD10+/CD20+/BCL2+ immunofenotype
• Lymfocyt-predominant Hodgkin-lymfoom (NLPHL)
  Differentiatie door gebrek aan CD30/CD15-expressie, positieve CD20/CD45/J-kleinexpressie en typische L&H-cellen (lymfocyten- en histiocytenrijke cellen).
• Agressief T-cel histiocytenrijk groot B-cel lymfoom (TCHRBCL)
  Differentiatie door gebrek aan CD30/CD15-expressie in tumorcellen en andere immunofenotypen (bijv. CD5+, CD10-)
• Reactieve progressie van het kiemcentrum (PTKZ)
  Differentiatie door gebrek aan klonale celpopulatie en gebrek aan typische HRS-cellen
• EBV-geassocieerde ziekten (bijv. EBV-positieve mucocutane ulcus)
  Differentiatie door klinisch beeld, lokalisatie en EBV DNA-detectie
• Anaplastisch grootcellig lymfoom (ALK-negatief)
  In lymfocyt-arme cHL, vooral bij HIV-positieve patiënten, is differentiatie noodzakelijk.

Diagnostiek

• Biopsie
  Primaire diagnose door lymfeklierbiopsie (meestal mediastinaal of cervicaal)
• Immunohistochemie
  Cruciaal voor bevestiging van het immunofenotype (CD30, CD15, CD20, CD45, PD-L1).
• Beeldvorming
  Computertomografie (CT) van de thorax, nek, buik en bekken; positronemissietomografie (PET) voor stadiëring en therapiebewaking
• Beenmergbiopsie
  Alleen geïndiceerd voor B-symptomen of abnormale laboratoriumwaarden

Therapie

Fase-aangepaste therapie

• Stadium I/II zonder risicofactoren
  Gecombineerde radio- en chemotherapie (bijv. ABVD + Involved-Field Radiotherapy)
• Stadium I/II met risicofactoren of stadium III/IV
  Chemotherapie (bijv. ABVD) met of zonder radiotherapie
• Nieuwe therapieën
  Anti-CD30 antilichaam-cytostatische conjugaten (bijv. brentuximab vedotin) in salvage therapie
• Doel
  Langdurige overleving van 80-90 % met adequate therapie

Prognose

• Zonder behandeling matig agressief
• Met behandeling uiterst gunstig, over 80 % van de patiënten op de lange termijn genezen
• De Histologische subclassificatie (bijv. nodulaire sclerose) heeft Geen therapeutische relevantie Tegenwoordig wordt de behandeling aangepast aan het stadium en het risico. 

KennisgevingDe differentiële diagnose vereist een Multidisciplinaire verduidelijking door pathologie, hematologie en oncologie. De Vroege en juiste diagnose is cruciaal voor een succesvolle therapie.

Klassiek hodgkinlymfoom (cHL) - gemengde cellulariteit (MC)

De klassiek hodgkinlymfoom (cHL), gemengde cellulariteit (MC), is een histologisch subtype van cHL, dat ongeveer 25 % van gevallen en komt vooral voor bij patiënten ouder dan 50 jaar en bij hiv-positieve mensen. Mannen worden vaker getroffen dan vrouwen.

Klinisch beeld en morfologische kenmerken

• Klinisch
  Aantasting bevorderd Cervicale en abdominale lymfeklierregio's
  Vergeleken met andere cHL-subtypes wordt het gemengde type vaker gediagnosticeerd in een vergevorderd stadium ontdekt en vertoont frequente B-symptomatica (koorts, nachtelijk zweten, gewichtsverlies >10 % binnen 6 maanden)
• Morfologisch
  - Gekenmerkt door een Gemengd celinfiltraat van Hodgkin- en Reed-Sternbergcellen (H-RS-cellen), lymfocyten, histiocyten, granulocyten (vooral eosinofielen) en fijne fibrillaire fibrose
  - H-RS cellen zijn meercellig (Reed-Sternberg cellen) of mononucleair, met prominente nucleoli („uilenoogcellen“) en basofiel cytoplasma
  - De tumorcellen vormen slechts ongeveer 0,1-10 % van de totale celmassa; de rest bestaat uit reactief ontstekingsinfiltraat

Differentiaaldiagnostiek en -methodiek

Differentiële diagnose is cruciaal, omdat cHL moet worden onderscheiden door zijn karakteristieke bifasische patroon (weinig tumorcellen, sterk reactief infiltraat) en specifieke immuunfenotypes. 

• Belangrijke differentiële diagnoses
  - Follikulair lymfoom (FL)
  Neoplastische proliferatie van centrocyten/centroblasten met typische kiemcentrumarchitectuur, CD10+, bcl-2+, t(14;18)
  - Diffuus groot B-cel lymfoom (DLBCL)Diffuse infiltratie van grote, getransformeerde B-cellen, CD20+, BCL6+, MUM1+, vaker met B-symptomen en snelle groei
  - Chronische lymfatische leukemie (CLL)Perifere lymfadenopathie, beenmergbetrokkenheid, CD5+, CD23+, CD20 (zwak), CD10-
  - Manto-cel lymfoom (MCL)CD5+, CD23-, CD10-, t(11;14), meestal gevorderd bij diagnose, slechte prognose
  - Multipel myeloomBotpijn, pathologische fracturen, plasmacelinfiltratie in het beenmerg, anemie, hypercalciëmie
  - Reactieve lymfadenopathieGeen klonale proliferatie, typisch na infecties, met normale architectuur en gebrek aan H-RS-cellen
• Diagnostische methodologie
  - Histologie
  Microscopisch onderzoek van het lymfeklierpreparaat met detectie van H-RS-cellen en reactief infiltraat
  - Immunohistochemie
  H-RS-cellen zijn positief voor CD30, CD15, MUM1, PD-L1 en meestal negatief voor CD45, CD20 (positief in ongeveer 20 %), J-keten en BOB.1/Oct2 (negatief in klassieke HL).
  - Moleculaire pathologie
  Detectie van klonale B-cel neoplasie (bijv. door immunoglobuline gen PCR, mutaties)
  - Beeldvorming
  CT/MRI voor stadiëring (Ann Arbor classificatie), PET-CT voor planning en monitoring van behandeling
  - Beenmergbiopsie
  In het geval van B-symptomen of een vergevorderd stadium om betrokkenheid bij het beenmerg uit te sluiten

Therapie en prognose

• Therapieprincipe
  Aan het stadium aangepaste polychemotherapie (bijv. ABVD: doxorubicine, bleomycine, vinblastine, dacarbazine) gecombineerd met Radiotherapie Voor plaatselijke aantasting (stadia I-II)
• Prognose
  Bereiken met moderne therapieën meer dan 80 % van de patiënten geneest op lange termijn
  De 5-jaars overleving ligt tussen 75 % en 99 %, afhankelijk van het stadium en de risicofactoren
• Prognostische factoren
  B symptomen, hoog LDH, leeftijd >50 jaar, uitgebreidheid van de ziekte (stadium IV), aantal aangetaste lymfekliergebieden

Het klassieke Hodgkin-lymfoom, gemengd cellulair, is een Goed behandelbare maar complexe ziekte, waarvan de diagnose en therapie gebaseerd zijn op een multimodale, individuele benadering gebaseerd.

Klassiek Hodgkinlymfoom – ligandrijk type (cHL, LR)

De Lymfocytenrijk klassiek Hodgkin-lymfoom (cHL, LR) is een zeldzame histologische variant van klassiek Hodgkinlymfoom, dat kan leiden tot ongeveer 4 % van alle gevallen.

Via een Dominante lymfocytenrijke omgeving gekenmerkt door slechts een paar Hodgkin- en Reed-Sternbergcellen (H-RS-cellen), die typisch CD30- en CD15-positief zijn.

De tumorcellen dragen vaak ook CD20 En CD23, maar toch CD30-negatief.

De ziekte komt vaker voor bij mannelijke patiënten rond de 30 jaar en heeft een Zeer goede voorspelling op.

Klinisch beeld en morfologische kenmerken

• Klinisch beeld
  Het LR-type manifesteert zich meestal als Aantasting van perifere lymfeklieren, vaak in de Cervicale of axillaire regio
  Patiënten vertonen vaak pijnloze zwelling van de lymfeklieren, die weken tot maanden aanhouden.
  B-symptomen (koorts, nachtelijk zweten, gewichtsverlies) komen minder vaak voor dan bij andere subtypes. 
• Morfologisch
  Het histologische beeld toont een Lymfocytenrijk infiltraat (voornamelijk T-lymfocyten) in de marginale en mantelzones van de lymfefollikels
  Het wordt gekenmerkt door een diffuse fibrose en een klein aantal H-RS-cellen
  De omgeving bestaat uit een mengsel van lymfocyten, histiocyten en granulocyten

Differentiaaldiagnostiek en -methodologie

Differentiële diagnose is cruciaal, omdat het LR-type morfologisch en immunofenotypisch verward kan worden met andere lymfomen:

• Agressief T-cel histiocytenrijk groot B-cel lymfoom (TCHRBCL)
  Dit agressieve non-Hodgkin-lymfoom kan vergelijkbare morfologische kenmerken hebben, met name een rijke lymfocytaire omgeving.
  Wat betreft de differentiële diagnose is het cruciaal dat TCHRBCL CD20-positief is, maar CD30-negatief En CD15-negatief
  De tumorcellen zijn MUM1-positief en vertonen een hoge proliferatie
• Reactieve proliferatie van kiemcentra (PTKZ)
  Deze kunnen geïrriteerd raken door een omgeving rijk aan lymfocyten en af en toe H-RS-achtige cellen.
  Criteria voor differentiatie zijn de Afwezigheid van CD30- en CD15-positieve H-RS-cellen en de positieve B-cel marker (CD20, CD79a, CD45) in de reactieve cellen
  De EBV-negativiteit is ook typisch
• Nodulair lymfocytair-predominant Hodgkinlymfoom (NLPDHL)
  Hoewel NLPHL ook een lymfocytenrijke omgeving laat zien, zijn de tumorcellen CD20-positief, CD30-negatief En CD15-negatief
  De cellen zijn EBV-negatief en tonen een karakteristieke Overwegend lymfocyten met kleine lymfocyten en epithelioïde cellen

De differentiële diagnose vereist een Zorgvuldige histologische en immunofenotypische analyse, te differentiëren met agressieve lymfomen zoals TCHRBCL of reactieve proliferaties.

Therapie

Aangezien het LR-type een Zeer goede voorspelling a Risico-aangepaste therapie toegepast.
Patiënten met een vroeg stadium (I-II) krijgen vaak korte chemotherapieën (bijv. ABVD) in combinatie met bepaalde bestraling
Voor gevorderde stadia (III-IV) is een intensievere chemotherapie (bijv. BEACOPP), maar met lagere bestralingsvereisten

Prognose

De 5-jaars overlevingskans is meer dan 90 %.
De gunstige prognose is te danken aan de Hoge gevoeligheid voor chemotherapie en radiotherapie toerekenbaar.
Late complicaties (bijv. secundaire tumoren, hart- en vaatziekten) zijn echter mogelijk bij jongere patiënten en vereisen zorgvuldige nazorg. 

Klassiek lymfocyt-arm Hodgkin-lymfoom (cHL)

De Klassiek lymfocyt-arm Hodgkin-lymfoom (cHL) is een zeldzame vorm van Hodgkin-lymfoom die voorkomt bij ongeveer 1 % van gevallen en vooral met oudere patiënten zich voordoet.

Het wordt gekenmerkt door een Diffuus, blastisch infiltraat met weinig lymfocyten En atypische Hodgkin- en Reed-Sternbergcellen (H-RS-cellen) die vaak gepaard gaan met mitosen en necrose.

Histologisch onderzoek toont een diffuse HRS-celinfiltratie met slechts een spaarzame niet-neoplastische begeleidende reactie, resulterend in een sarcomateus beeld kan leiden. 

Klinisch beeld en morfologische kenmerken

• Primaire lokalisatie
  Vaak abdominale lymfeklierbetrokkenheid, vooral in het gebied van het mesenterium of retroperitoneaal
• Symptomen
  Typisch B-symptomen (koorts, nachtelijk zweten, onbedoeld gewichtsverlies >10 % in 6 maanden), die vaker voorkomen in dit subtype
• Alter
  Geeft de voorkeur aan patiënten in de oudere leeftijd (meestal >60 jaar), met een Mannelijke voorkeur
• Morfologie
  H-RS cellen zijn pleomorf, met grote, korrelige kernen en prominente nucleoli; lymfocyten zijn minimaal aanwezig

Differentiaaldiagnostiek en -methodologie

De lymfocyt-arm klassiek Hodgkin-lymfoom (cHL) moet vooral van de volgende ziekten worden onderscheiden:

• Anaplastisch grootcellig lymfoom (ALK-negatief)
  Deze differentiële diagnose is vooral belangrijk omdat beide ziekten vergelijkbare morfologische en immunofenotypische kenmerken hebben (bijv. CD30+, CD15+).
  Immunohistochemie (CD20-, CD30+, CD15+, ALK-) en Moleculair biologische analyses bijv.  ALK-genre arrangementen) zijn cruciaal voor het onderscheiden van
• Reactieve lymfeklierveranderingen (bijvoorbeeld in het geval van infecties of auto-immuunziekten)
  Door ontbrekende klonale celpopulatie en ontbrekende H-RS-cellen
• Agressief B-cellymfoom (bijv. T-cel histiocytenrijk groot B-cellymfoom, TCHRBCL)
  Differentiatie door CD20 positiviteit (bij TCHRBCL), CD30-positiviteit En CD15-negativiteit bij TCHRBCL
  In tegenstelling tot cHL is de H-RS celstructuur niet typisch voor TCHRBCL.
• EBV-geassocieerde ziekten, in het bijzonder EBV-positieve mucocutane ulcera, aangezien CD30+ en CD15+ cellen hier ook kunnen voorkomen

Diagnostiek

• Histologische diagnose
  Alleen door Lymfeklierbiopsie met hele lymfeklier mogelijk
  Aspiratie met fijne naald (cytologie) is onvoldoende!
• Immunohistochemie
  CD30+, CD15+, CD20-/±, CD45-, PD-L1+, MUM1+
  EBV-positiviteit kan variabel zijn
• Beeldvorming
  PET-CT voor stadiëring en behandelplanning
  CT thorax/abdomen met contrastmiddel
• Staging
  Na gewijzigde Ann Arbor classificatie (Stadium I-IV)

Therapie

• Therapieprincipe
  Polychemotherapie bijv.  BEACOPP-protocol) met of zonder Bestraling. 
• Risico-aangepaste therapie
  Vanwege de slechte prognose wordt dit subtype vaak behandeld met intensieve chemotherapie aanbevolen
• Nieuwe therapieën
  In geval van recidief of falen van de behandeling: Antilichaamtherapieën bijv.  Brentuximab vedotine, een anti-CD30 antilichaam), Checkpoint-remmers bijv. Pembrolizumab, Anti-PD-1)

Prognose

• Slechtste voorspelling van alle Hodgkin-lymfoom subtypes
• 5-jaarsoverlevingskans
  Aanzienlijk lager vergeleken met andere subtypes (minder dan 75 %, afhankelijk van stadiëring en therapie)
• Risico op herhaling
  is hoog, dus Intensieve nazorg met regelmatige PET-CT en klinische controles vereist

Nodulair lymfocytair-predominant Hodgkinlymfoom (NLPDHL)

De Nodulair lymfocyten-predominant hodgkinlymfoom (NLPHL) is een zeldzaam subtype van Hodgkin-lymfoom, dat kan leiden tot ongeveer 5-10 % van alle gevallen van Hodgkinlymfoom maakt het verschil.

Het wordt gekenmerkt door een Gunstige prognose, a Neiging tot beperkte lymfeklierbetrokkenheid (vooral in de nek, oksel en liesstreek) en een Lage frequentie van B-symptomen (koorts, nachtelijk zweten, gewichtsverlies). 

Klinisch beeld en morfologische kenmerken

• Alter
  Begint meestal voor de leeftijd van 40 jaar, met een mannelijk aandeel van ongeveer 3:1
• Klinisch beeld
  Meestal Beperkt stadium I of II ziekte (>80 % van de gevallen).
  Mediastinale betrokkenheid is zeldzaam
  Extranodale manifestaties komen alleen voor bij 10-15 % van de gevallen in de milt, minder vaak in de lever, het beenmerg of de longen
• Morfologie
  Histologisch gekenmerkt door lymfocyt-dominante (LP) cellendie CD20-positief, CD15-negatief En CD30-negatief zijn.
  Deze cellen zijn monoklonale B-cellen afkomstig uit het kiemcentrum.
  In tegenstelling tot klassiek Hodgkinlymfoom zijn typische Hodgkin- en Reed-Sternbergcellen afwezig.
  De tumorcellen bevinden zich in nodulaire structuren, Vaak omgeven door een dichte lymfocytenmantel.

Differentiële diagnoses en differentiële methodologie

De differentiële diagnose is cruciaal, omdat NLPHL morfologisch en immunofenotypisch overlapt met andere lymfomen.

De belangrijkste differentiële diagnoses zijn

• Klassiek lymfocytenrijk hodgkinlymfoom (cHL, lymfocytenrijk type)
  - VerschilHoewel beide een lymfocytenrijke omgeving hebben, zijn de tumorcellen in cHL CD20-negatief, CD15-positief En CD30-positief, in tegenstelling tot NLPHL
  - Differentiatie: Immunofenotype is doorslaggevend
• Progressieve transformatie van de kiemcentra (PTC)
  - VerschilPTC is een premaligne, niet-klonaal Verandering die histologisch erg op elkaar lijkt
  - DifferentiatieKlonaliteit (bijv. door PCR voor immunoglobuline genen) toont monoklonale B-celproliferatie in NLPHL, maar polyklonale proliferatie in PTC.
• T-cel/histiocytenrijk groot B-cellymfoom (THRLBCL)
  - VerschilTHRLBCL toont Agressief klinisch gedrag, vergevorderd stadium en slechte prognose
  - DifferentiatieHistologisch vergelijkbare patronen (diffuus, atypisch), maar T-cellen domineren, CD20-positief met B-cellen, Geen LP-cellen
  - MoleculairTHRLBCL toont Clonale T-celreceptorherschikking - in tegenstelling tot NLPHL, dat B-cel klonale herschikking heeft
• Follikulair lymfoom (FL)
  - VerschilFL is een Non-hodgkinlymfoom, met folliculaire proliferatie En B-cellendie CD20-positief, CD10-positief Zijn
  - DifferentiatieGeen LP-cellen, geen overlap tussen T-cellen en histiocyten. CD21-positief in follikels (in tegenstelling tot NLPHL)
• Angio-immunoblastisch T-cellymfoom (AITL)
  - VerschilToont T-cel klonale herschikking, CD4-positief, CD10-negatief, CD21-negatief
  - Differentiatie: Vasculaire dichtheid en T-cel infiltraat (hoog voor AITL, laag voor NLPHL) en CD20-positief met T-cellen in het AITL
• Folliculair T-cel lymfoom (FTCL)
  - Verschil: T-cel klonale herschikking, CD4-positief, CD8-negatief, CD20-negatief
  - DifferentiatieMoleculaire detectie van een T-celreceptorherschikking

Diagnostiek

• Lymfeklierbiopsie met histologische en immunofenotypische analyse
• Centrale markering
  CD20+, CD15-, CD30-, PAX5+, BCL6+, CD45+. 
• Moleculaire biologie
  PCR voor immunoglobuline genen om B-celklonaliteit te garanderen
• Staging
  Cotswold staging systeem om de ernst en verspreiding te bepalen
• Biopsie voor recidief
  Verplicht vereist, als Transformatie in diffuus groot B-cel lymfoom (DLBCL) ongeveer 10 % van gevallen binnen 10 jaar uiterlijk

Therapie

• Stadium IA zonder risicofactoren
  - Bestraling van het getroffen gebied (IFRT) met 30-36 Gy 
• Stadium IA met risicofactoren of hoger stadium (II-IV)
  - Vergelijkbaar met klassieke HL: Chemotherapie (bijv. ABVD) of Gecombineerde therapie
  - Protocollen voor therapie van B-cel non-Hodgkin lymfoom (B-NHL) zijn ook effectief
• Herhaling
  - Rituximab (anti-CD20 antilichaam) is Zeer effectief
  - Chemotherapie met hoge doses autologe stamceltransplantatie alleen bij enkele gevallen vereist
• Nieuwe benaderingen
  Controleer klinische onderzoeken Rituximab + Chemotherapie in de eerste lijn, vooral in hogere stadia

Prognose

• Zeer goed
  - 10-jaars overleving >90 % voor beperkte ziekte
  - Eerstelijnstherapie leidt tot remissie in 90-100 %
• Herhalingspercentage
  10-15 %, meestal 3-6 jaar na diagnose
• Gevolgen op lange termijn
  - Secundaire maligniteiten
  – – Diffuus groot B-cel lymfoom (DLBCL): 25 % Risico na 20 jaar
  – – Carcinomen (long, borst, maagdarmkanaal) vaak in bestraalde gebieden
  – – Cardiopulmonale ziekten als gevolg van radiotherapie

De Differentiële diagnose is cruciaal, vooral met THRLBCL, PTC, FL en AITL.

De therapie is aangepast aan het podium, met Radiotherapie voor vroege stadia En Chemotherapie voor gevorderde gevallen. Rituximab is de therapie bij uitstek.

Standaard therapieën (chemo)

Chemotherapie voor lymfomen is afhankelijk van het type (Hodgkin- vs. non-Hodgkinlymfoom), het stadium en het risicoprofiel.

Vaak voorkomende ongewenste bijwerkingen zijn (zie hieronder voor specifieke bijwerkingen):

• Myelosuppressie (anemie, neutropenie, trombocytopenie)
• Misselijkheid, braken, vermoeidheid (moeheid)
• Haaruitval
• Immunosuppressie
• Verminderde vruchtbaarheid (bij mannen en vrouwen)
• Secundaire tumoren (langdurig, vooral met alkylanten en topoisomerase II-remmers zoals etoposide)

Hodgkinlymfoom

ABVD

Standaard in vroege en gevorderde stadia:

• Bleomycine
  Longfibrose (dosisafhankelijk), pneumonitis (zeldzaam maar ernstig)
• Doxorubicine
  Cardiotoxiciteit (dosisafhankelijk), haaruitval, misselijkheid
• Vinblastine
  Neuropathie (gevoelsstoornissen), constipatie
• Dacarbazine
  Misselijkheid, vermoeidheid, myelo-suppressief.
  → Lagere hematotoxiciteit dan BEACOPP, maar risico voor longen en hart

BEACOPP

Voor gemiddeld tot hoog risico:

• Bleomycine
  Longfibrose (dosisafhankelijk), pneumonitis (zeldzaam maar ernstig)
• Adriamycine
• vincristine (Oncovin)
  Neuropathie (tintelingen, behaarde huid), constipatie
  → Hogere acute toxiciteit, vooral hematologisch; verhoogd risico op secundaire tumoren op de lange termijn
• Prednisolon
  VaakGewichtstoename, verhoogde eetlust, vasthouden van water (oedeem), herverdeling van vetweefsel (truncal obesitas, maangezicht, stierennek), verhoogde bloedsuikerspiegel (risico op diabetes), immunosuppressie (verhoogde vatbaarheid voor infecties), osteoporose, spierverlies, slaapstoornissen.
  Af en toeHuidveranderingen (dunne huid, striae, acne), oogproblemen (staar, glaucoom), hoge bloeddruk, maag- en darmklachten (maagzweren). 
  ZeldzamerStemmingswisselingen, depressie, euforie, psychotische toestanden, hoofdpijn, menstruatiestoornissen, impotentie. 
  Toepassing op lange termijnRisico op nierschade, vroegtijdige aderverkalking, bijnierdisfunctie.
• Etoposide
  Myelosuppressie (neutropenie, trombocytopenie), verhoogd risico op infectie
• Cyclofosfamide
  Blaasbeschadiging (hemorragische cystitis), myelosuppressief
• Procarbazine
  Myelosuppressie, gastro-intestinale toxiciteit, interactie met MAO-remmers
• vincristine
  Neuropathie (tintelingen, behaarde huid), constipatie
  → Hogere acute toxiciteit, vooral hematologisch; verhoogd risico op secundaire tumoren op de lange termijn

BrECADD

Nieuwe standaard in gevorderd stadium (18-60 jaar)

• Brentuximab Vedotine
  Perifere neuropathie (sensorisch/motorisch), meest voorkomende specifieke bijwerking, bij tot 50 % van de patiënten, leidt tot staken van de therapie bij 23 %
  Demyeliniserende polyneuropathie, zeldzaam maar ernstig (bijv. Guillain-Barré-achtig). 
  Infusiereacties en anafylactische reacties door de antilichaamcomponent. 
  !- Longtoxiciteit, absolute contra-indicatie met Bleomycine – Levensbedreigende longfibrose mogelijk - !
  Zeldzame maar ernstige huidreacties - Stevens-Johnsonsyndroom en toxische epidermale necrolyse
  Progressieve multifocale leuko-encefalopathie (PML) door reactivatie van het JC-virus, Mogelijk fataal
  Tumorlysesyndroom voor hoge tumorbelasting
  Vruchtbaarheidsbeperking, Mogelijke vermindering van de vruchtbaarheid van de man - invriezen van sperma aanbevolen voor aanvang van de behandeling
• Etoposide
  Myelosuppressie (neutropenie, trombocytopenie), verhoogd risico op infectie
• Cyclofosfamide
  Blaasbeschadiging (hemorragische cystitis), myelosuppressief
• Doxorubicine
  Cardiotoxiciteit (dosisafhankelijk), haaruitval, misselijkheid
• Dacarbazine
  Misselijkheid, vermoeidheid, myelo-suppressief.
  → Lagere hematotoxiciteit dan BEACOPP, maar risico voor longen en hart

Non-hodgkinlymfoom (NHL)

HAKKEN

Basisregime, vaak gecombineerd met Rituximab (R-CHOP)

• Cyclofosfamide
  Blaasbeschadiging (hemorragische cystitis), myelosuppressief
• vincristine (Oncovin)
  Neuropathie (tintelingen, behaarde huid), constipatie
  → Hogere acute toxiciteit, vooral hematologisch; verhoogd risico op secundaire tumoren op de lange termijn
• Doxorubicine
  Cardiotoxiciteit (dosisafhankelijk), haaruitval, misselijkheid
• Prednison - Prednison is een Verdovende middelen en moet geactiveerd worden via de lever → prednisolon heeft de voorkeur bij leverfunctiestoornissen.
  VaakGewichtstoename, verhoogde eetlust, vasthouden van water (oedeem), herverdeling van vetweefsel (truncal obesitas, maangezicht, stierennek), verhoogde bloedsuikerspiegel (risico op diabetes), immunosuppressie (verhoogde vatbaarheid voor infecties), osteoporose, spierverlies, slaapstoornissen.
  Af en toeHuidveranderingen (dunne huid, striae, acne), oogproblemen (staar, glaucoom), hoge bloeddruk, maag- en darmklachten (maagzweren). 
  ZeldzamerStemmingswisselingen, depressie, euforie, psychotische toestanden, hoofdpijn, menstruatiestoornissen, impotentie. 
  Toepassing op lange termijnRisico op nierschade, vroegtijdige aderverkalking, bijnierdisfunctie.
  

R-Bendamustin

Alternatief voor R-CHOP, vooral voor oudere patiënten

• Rituximab
  Infusiereacties.
  → Ernstige nier- en zenuwbeschadiging mogelijk
• Bendamustine
  Myelosuppressie, vatbaarheid voor infecties, huidreacties
  Lager risico op haaruitval en neuropathie

R-DHAP / R-ICE

Intensieve therapieën voor terugval, vóór stamceltransplantatie

• Rituximab
  Infusiereacties.
  → Ernstige nier- en zenuwbeschadiging mogelijk
• Dexamethason
  Hoger risico op osteoporose in vergelijking met andere glucocorticoïden, vooral door calciumverlies. 
  Pheochromocytoom crisis Zeldzaam, maar levensbedreigend, met symptomen zoals hoge bloeddruk, hoofdpijn, zweten en hartkloppingen in het geval van een onbekende bijniertumor
  Ernstige anafylactische reactiesZelden, maar mogelijk, tot falen van de bloedsomloop, hartstilstand of bronchospasme
  Centrale bijwerkingen Mentale stoornissen (euforie, roes, depressie), slapeloosheid, hoofdpijn, zelden epileptische aanvallen of pseudotumour cerebri (verhoging van de intracraniële druk)
  Intraveneuze toediening te snel kan leiden tot kortdurende paresthesie (tintelingen, branderig gevoel), blozen of aderirritatie, dus langzaam inrijden (2-3 minuten)
  Contra-indicatie voor bepaalde infecties vanwege het risico op activering van latente infecties (bijv. waterpokken, mazelen, dwergdraadworm)
  Ogen Risico op glaucoom en cataract, vooral bij oculair of langdurig gebruik. 
  Gewrichtsinjectie Zelden peesscheuring of wervellichaamfractuur
• Hoge dosis cytarabine (Cytarabine)
  Ataxie, conjunctivitis, myelosuppressief
• Platina (Cisplatine)
  

R-ICE

Intensieve therapieën voor terugval, vóór stamceltransplantatie

• Rituximab
  Infusiereacties.
  → Ernstige nier- en zenuwbeschadiging mogelijk
• Ifosfamide
  Neurotoxiciteit (encefalopathie), beschadiging urineblaas (mesna-bescherming vereist)
• Carboplatine
  Myelosuppressie (sterke daling van bloedwaarden)
• Etoposide
  Myelosuppressie, risico op secundaire leukemie.
  → Minder nefro- en ototoxiciteit dan cisplatine, maar hogere neuro- en blaastoxiciteit

CVP

Voor indolente vormen zoals folliculair lymfoom

• Cyclofosfamide
  Blaasbeschadiging (hemorragische cystitis), myelosuppressief
• vincristine (Oncovin)
  Neuropathie (tintelingen, behaarde huid), constipatie
  → Hogere acute toxiciteit, vooral hematologisch; verhoogd risico op secundaire tumoren op de lange termijn
• Prednison - Prednison is een Verdovende middelen en moet geactiveerd worden via de lever → prednisolon heeft de voorkeur bij leverfunctiestoornissen.
  VaakGewichtstoename, verhoogde eetlust, vasthouden van water (oedeem), herverdeling van vetweefsel (truncal obesitas, maangezicht, stierennek), verhoogde bloedsuikerspiegel (risico op diabetes), immunosuppressie (verhoogde vatbaarheid voor infecties), osteoporose, spierverlies, slaapstoornissen.
  Af en toeHuidveranderingen (dunne huid, striae, acne), oogproblemen (staar, glaucoom), hoge bloeddruk, maag- en darmklachten (maagzweren). 
  ZeldzamerStemmingswisselingen, depressie, euforie, psychotische toestanden, hoofdpijn, menstruatiestoornissen, impotentie. 
  Toepassing op lange termijnRisico op nierschade, vroegtijdige aderverkalking, bijnierdisfunctie.

Speciale vormen

• Mantelcellymfoom
  Vaak intensief met R-DHAP of R-CHOP, gevolgd door hooggedoseerde chemotherapie + stamceltransplantatie
• T-cel lymfomen
  Regimes op basis van CHOP, mogelijk met etoposide (CHOEP)

Standaard therapeutica - signaalwegen

Bendamustine

• Alkylering van het DNABendamustine is een bifunctioneel alkylaan (stikstofoxidederivaat), dat elektrofiele alkylgroepen vormt. Deze binden zich covalent aan de N7-positie van guanine in het DNA → leidt tot intra- en interstrengs DNA-kruisverbindingen
• De kruisverbindingen interfereren DNA-replicatie, Transcriptie En Reparatie → DNA-strengbreuken (vooral dubbelstrengbreuken)
• Activering van p53 En Reactie op DNA-schade → Celcyclusstilstand en Apoptose
• Remt de Alkyltransferase reparatieweg en geeft in plaats daarvan de voorkeur aan de Nucleotide-excisieherstelroute, wat de reparatie moeilijker maakt

Bijkomend effectPurine-analoogstructuur → remt de purinesynthese (antimetabolische eigenschappen). 

Effectief Cyclus niet-specifiek, ook tegen slapende cellen. 

Toont activiteit in alkylansiene-resistente tumoren, omdat het herstel van DNA-schade langzamer en minder efficiënt is.

Bleomycine

• Bindt aan IJzer(II) (Fe²⁺) en vormt een Bleomycine-Fe(II) complex
• Dit complex reageert met zuurstof en vormen reactieve zuurstofsoorten (ROS) zoals superoxide- en hydroxylradicalen
• De ROS veroorzaken DNA-streng breekt (enkele en dubbele strengbreuken), vooral op G-C-rijke sequenties
• Specifieke schade veroorzaakt door Abstractie van het 4′-H atoom bij de desoxyribose → breuk in de DNA-ruggengraat
• Resultaat vrije base propenalen (bijv. van thymine) dragen bij aan cytotoxiciteit
• DNA-beschadiging leidt tot Celcyclusstilstand in de G₂-fase → Remming van mitose → Apoptose
• Bleomycine werkt als Pseudo-enzym, die meervoudige DNA-schade kan katalyseren. 
• Extra remming van de DNA-afhankelijk DNA-polymerase.

Cisplatine / Carboplatine

Beide fungeren als Alkylanen op basis van platina, vormen na intracellulaire activering elektrofiele aquacomplexen. Deze binden zich bij voorkeur aan N7-positie van guanine en adenine in het DNA.
Opkomst DNA-kruisverbindingen:

• Intrastrand verknoping (binnen een streng)
• Interstrengs verknoping (tussen beide strengen)

DNA vervorming geblokkeerd Replicatie en transcriptie. 
Activering van Reacties op DNA-schade:

• p53 activering → Celcyclusstilstand (meestal in G2/M-fase)
• Inductie van Apoptose via mitochondriale en caspase-afhankelijke routes

Bijkomende effecten:

• Remming van de DNA-reparatie
• Remming van de Telomerase-activiteit
• Inductie van Puntmutaties
• Bij hoge concentraties: Hyperactivering van PARP → NAD+/ATP afbraak → Necrose

Carboplatine werkt langzamer, maar heeft hetzelfde werkingsmechanisme als cisplatine → Kruisresistentie mogelijk.

Cyclofosfamide

Cyclofosfamide is een Verdovende middelen, dat in de lever wordt geproduceerd door CYP2B6 naar 4-hydroxycyclofosfamide wordt omgezet. 

• Dit valt uiteen in Aldofosfamide en verder naar Fosforamide Mosterd (actief) en Acroleïne
• Fosforamide Mosterd fungeert als bifunctioneel alkylaanHet brengt alkylgroepen over naar de N7-positie van guanine in het DNA
• Dit resulteert in DNA-DNA kruisverbindingen (cross-links) En DNA-eiwit cross-linking, die de DNA-strengen vastzetten
• De kruisverbindingen blokkeren DNA-replicatie En Transcriptie, leiden tot Strengbreuken en activeer p53-afhankelijk Apoptose

Het effect is Cyclus niet-specifiek, maar vooral effectief in prolifererende cellen.

Acroleïne veroorzaakt de Blaasschade (hemorragische cystitis).

Cytarabine (Ara-C)

• Cytarabine wordt intracellulair omgezet in Ara-CTP gefosforyleerd, de actieve metaboliet
• Ara-CTP remt DNA polymerase en wordt ten onrechte opgenomen in het DNA → Beëindiging van de DNA-keten
• Blokkade van de DNA replicatie en reparatie → Celcyclusstilstand in de S-fase
• Inductie van Apoptose via DNA-schaderespons (bijv. p53-activatie)

Het effect is Cyclusfase specifiek (alleen in prolifererende cellen)

Dacarbazine

Dacarbazine is een Verdovende middelen, dat in de lever wordt geproduceerd door Cytochroom P450 naar Monomethyltriazenylimidazool carboxamide (MTIC) wordt gemetaboliseerd. MTIC ontleedt spontaan tot een reactief Methylkation, die bekend staat als Alkylanen werkt. 

• Alkylering van het DNAHet methylkation bindt zich voornamelijk aan de O-6 en N-7 positie van guanine in het DNA
• Dit leidt tot DNA-strengbreuken, Mismatches tijdens replicatie en Blokkade van DNA-synthese
• De schade activeren DNA-reparatiesystemen, maar overbelasting of inefficiënt herstel (bijv. lage MGMT-activiteit) resulteert in Apoptose

Het effect is Cyclusonafhankelijk, maar vooral effectief in prolifererende cellen

Dexamethason

Bindt aan intracellulaire Glucocorticoïdreceptoren → Complex migreert naar de celkern. 

• TranspressieRemt de transcriptiefactoren NF-κB En AP-1 → vermindert de expressie van ontstekingsbevorderende genen (cytokinen zoals IL-1, IL-6, TNF-α; enzymen zoals fosfolipase A2, COX-2)
• TransactivatieActiveert ontstekingsremmende genen (bijv. voor IκB, dat NF-κB remt)
• In lymfecellen
  activeert de intrinsieke apoptose pathway → Mitochondriale permeabilisatie, vrijkomen van cytochroom c, activering van caspase-9
• In fibroblasten
  toont anti-apoptotisch effect ongeveer:
  - Inductie van de Sphingosine kinase 1 → Verhoogde productie van Sphingosine-1-fosfaat (S1P)
  - Activering van de PI3K/Akt signaleringsroute
  - Opregulatie van het anti-apoptotische eiwit Bcl-xL
  - Behoud van het mitochondriaal membraanpotentiaal
• Remt Fosfolipase A2 → Minder afgifte van pro-inflammatoire mediatoren

Doxorubicine

• DNA intercalatieDe vlakke molecule interkalleert op een sequentiespecifieke manier tussen DNA-basenparen → interfereert met helicases, blokkeert DNA-replicatie En Transcriptie
• Topoisomerase II-remmingDoxorubicine stabiliseert de Topoisomerase II DNA-splitsingscomplex → Voorkomt hereniging van de DNA-strengen → Leidt tot Dubbelstrengsbreuken
• ROS-vormingDe chinonstructuur wordt gereduceerd tot een semiquinonradicaal → gegenereerd reactieve zuurstofsoorten (ROS) → Oxidatieve schade aan DNA, lipiden en eiwitten → DNA-strengbreuken
• Chromatine dynamica: Verhoogt de Torsiespanning in het DNA en bevordert Nucleosoom omschakeling → Stelt DNA bloot aan verdere schade
• Celcyclusstilstand en apoptoseDNA-schade activeren p53 En DNA-reparatiesystemen → bij overbelasting: celcyclusstilstand (G2/M) en Apoptose

Het effect is Cyclus niet-specifiek, maar vooral effectief in prolifererende cellen.

Etoposide

• Remt Topoisomerase II, een enzym dat DNA ontrolt tijdens replicatie en transcriptie
• Bindt aan de Topoisomerase II DNA-complex en stabiliseert het → voorkomt de Re-ligatie (herverbinding) van de DNA-strengen na splitsing
• Leidt tot hardnekkige dubbelstrengsbreuken in het DNA
• DNA-schade activeren p53 en andere reparatiemechanismen → bij overbelasting: Celcyclusstilstand in de G2-fase
• Inductie van de Apoptose via mitochondriale en caspase-afhankelijke signaalwegen

Het effect is Cyclusfase specifiek, vooral in de late S- en G2-fase.

Glucocorticoïden (prednison / prednisolon)

• Genomisch effect
  Prednison wordt in de lever omgezet in Prednisolon (actief). Beide binden aan cytoplasmatische Glucocorticoïdreceptoren (GKR). Het complex transloceert naar de celkern en moduleert de genexpressie via:
  - TransactivatieBinden aan Glucocorticoïdresponselementen (GRE) → verhoogde expressie van ontstekingsremmende genen (bijv.  Lipocortine, dat fosfolipase A2 remt)
  - TranspressieRemming van transcriptiefactoren NF-κB En AP-1 → Verminderde productie van pro-inflammatoire cytokinen (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, IFN-γ), enzymen (COX-2, fosfolipase A2) en leukotriënen
• Niet-genomisch effect
  - Bij hoge doses (bijv. intraveneus) snel effect via membraanreceptoren → verbeterde microcirculatie bij shock, versterkt effect van catecholamines
• Verdere effecten
  - Remming van fibroblastproliferatie en collageensynthese (antiproliferatief)
  - Immunosuppressie door remming van de proliferatie van T-lymfocyten
  - Metabolische effecten: Gluconeogenese, lipolyse, proteolyse → verhoogde bloedsuikerspiegel

Ifosfamide

Verdovende middelenWordt geproduceerd in de lever door CYP450-enzymen (bijv. CYP3A4) naar 4-Hydroxy-Ifosfamide geactiveerd.

• Spontane conversie naar Isoaldofosfamide, die in Isofosfamide-verloren (alkyleren) en Acroleïne desintegreert
• Isofosfamide-verloren brengt alkylgroepen over naar de N7-positie van guanine in het DNA → veroorzaakt DNA-streng breekt En Inter- en intra-string cross-linking
• Deze DNA-beschadiging blokkeert Replicatie En Transcriptie → leiden tot Celcyclusstilstand in de G2-fase
• Als de reparatiemechanismen overbelast zijn (bijvoorbeeld door MGMT) → Apoptose
• Acroleïne veroorzaakt de urotoxische effecten (bijv. hemorragische cystitis)

Het effect is Cyclus niet-specifiek, maar vooral effectief in prolifererende cellen.

Kruisresistentie met cyclofosfamide mogelijk, maar ook Activiteit in cyclofosfamide-resistente tumoren.

Procarbazine

Wordt geoxideerd in de lever (via CYP450) en spontaan tot Azo-procarbazine, ga dan verder naar Methylazoxy- En Benzylazoxyverbindingen. 

• Alkylering van het DNAactieve metabolieten (bijv. Methyleendiazoniumion) alkyleren de N7-positie van guanine → leidt tot DNA enkelstrengsbreuken, Verknoping En Mismatches
• Remming van eiwitsynthese remt de Transmethylering van methionine in t-RNA → Defect t-RNA → Stoppen van de eiwitsynthese → Secundaire remming van DNA- en RNA-synthese
• ROS-vorming - wordt gevormd tijdens auto-oxidatie Waterstofperoxide → Oxidatieve schade aan eiwitten (bijv. sulfydrylgroepen)
• Celcyclusstilstand - Schade activeert DNA-herstelmechanismen → Celcyclusstilstand → bij overbelasting Apoptose
• Verder effect is een zwakke MAO-remming (centraal zenuwstelsel)

Rituximab

De naam is het resultaat van

• RI - Variabel (gedefinieerd door de fabrikant)
• tu - voor „tumor“
• xi - voor „chimeer“ (de variabele regio is murien, de constante regio is menselijk)
• mab - voor „monoklonaal antilichaam“ 

Rituximab bindt aan de CD20-antigeen op B-cellen en activeert verschillende werkingsmechanismen:

• Antilichaamafhankelijke celgemedieerde cytotoxiciteit (ADCC)Fc-regio van het antilichaam activeert natural killer-cellen die de doelcel vernietigen
• Complementafhankelijke cytotoxiciteit (CDC)Activering van het complementsysteem (via C1q) → Vorming van het membraanaanvalscomplex → Cellyse
• Directe apoptose-inductieCD20-gemedieerde signaalroute → Activering van p38 MAP-kinase → geprogrammeerde celdood (apoptose), vooral na crosslinking van het antilichaam
• FagocytoseMacrofagen herkennen en fagocytiseren gelabelde B-cellen

Deze mechanismen leiden tot selectieve eliminatie van CD20-positieve B-cellen zonder stamcellen in het beenmerg aan te tasten.

Rituximab is een cHimerisch monoklonaal antilichaam, die van murine (muis) variabele domeinen en menselijke (menselijke) constante domeinen, interageert optimaal met Fc-receptoren kristalliseerbaar fragment op effectorenochthNK-cellen, monocyten, macrofagen) en het complementsysteem.

• Fc-receptoren Zijn Membraanproteïnen op het oppervlak van immuuncellen, die het constante Fc-deel van antilichamen herkennen en binden. 
  Ze combineren de humorale immuniteit (antistoffen) met de celgemedieerde afweer, door immuuncellen te activeren zodra deze zich binden aan doelcellen die gemarkeerd zijn met antistoffen, zoals bacteriën, tumorcellen of virussen.

• NK-cellen zijn een Lymfocyt type van het aangeboren immuunsysteem, geïnfecteerde en tumorcellen herkennen en vernietigen zonder specifieke antigenen te hoeven herkennen.
  Zodra een cel minder MHC-I moleculen (oppervlakte-eiwitten voor de presentatie van peptiden uit het celinterieur, bv. bij virusinfecties of tumorvorming) zoals gebruikelijk presenteert, wordt deze als vreemd herkend en gedood.

• Monocyten ontstaan, zoals B-cellen (B-lymfocyten), in het beenmerg en circuleren in het bloed als Onderdeel van de niet-specifieke immuunafweer. Als ze eenmaal in het weefsel zijn gemigreerd, differentiëren ze in macrofagen.

• Macrofagen worden afgeleid van monocyten als rijpe fagocyten Alle macrofagen samen beheren ongeveer een miljoen cellen per seconde! Ze ruimen dode, vernietigde cellen en celresten op. Een macrofaag kan honderden tot duizend cellen per dag fagocytiseren.

• Complement systeem is Essentieel onderdeel van het aangeboren immuunsysteem, Bestaat uit 30 eiwitten die in de lever worden geproduceerd en in het plasma circuleren om het effect van antilichamen aan te vullen.

Dat betekent:

De structuur van rituximab:

├─ Variabele domeinen (Fab-deel): MURINE (muissequentie)
│ └─ Dit onderdeel herkent CD20
├─ Constante domeinen (Fc-deel): HUMAN (menselijke sequentie)
│ └─ Dit onderdeel activeert ADCC, CDC

Uitzoeken hoe en waarom het verhaal van de creatie tot stand is gekomen, is een zeer opwindende ontwikkeling die hier wordt hieronder in meer detail beschreven ...!

Vincristine / Vinblastine

• Binden aan β-Tubuline en remmen de Polymerisatie van microtubuli. 
• Verstoor de structuur van de mitotische spil tijdens de metafase → Mitosearrest. 
• Leid naar Celcyclusstilstand in de M-fase en uiteindelijk naar Apoptose. 
• Effect Cyclusfase specifiek tegen snel delende cellen (bijv. tumorcellen).
• Vinblastine kan ook Tubuline kristalliseren vertrekken. 
• Beide stoffen belemmeren axonaal transport → dragen bij aan de neurotoxische bijwerking met. 
• Extra remming van DNA en RNA synthese (secundair effect).

Fytotherapie-mogelijkheden

Alle referenties zijn afkomstig van de NIH National Library of Medicine van het National Center of Biotechnology Information, 8600 Rockville Pike, Bethesda, MD 20894, of erkende uitgevers. Er werd zorgvuldig op toegezien dat er geen belangenconflicten waren om een grotendeels objectieve wetenschappelijke standaard te garanderen.
De artikelen bevatten soms alleen samenvattingen. De volledige teksten zijn echter meestal rechtsboven gelinkt, als gratis of betaalde publicaties.

Bekende stralingsbeschermende middelen zijn onder andere

Huaier-paddenstoel (Trametes robiniophila Murr.)

De Huaier paddenstoel wordt al eeuwenlang gebruikt in de traditionele Chinese geneeskunde (TCM) en krijgt steeds meer aandacht in de complementaire kankertherapie. Studies tonen aan dat huaier extracten Ondersteunen immuunfunctie, De bijwerkingen van radiotherapie verminderen en dat Het risico op herhaling verminderen kan.
Vooral relevant is het effect op de Beschermende functie van het beenmerg en de Stimulatie van immuuncellen, wat van groot belang is bij radiotherapie, omdat bestraling het beenmerg kan beschadigen en de hematopoëse kan aantasten.
De paddenstoel bevat bioactieve polysachariden en peptidoglycanen, die een immunomodulerend en anti-tumor effect hebben.

Opgemerkt moet worden dat het percentage Polysachariden 32% het gehalte aan β-glucaanfracties moet ook worden bepaald met behulp van Laboratoriumanalyse is bewezen rond 47% te liggen, aangezien beide de belangrijkste actieve ingrediënten zijn waarvan de effecten ook door onderzoeken zijn aangetoond!

Bronnen

- Hong Tang, Yujuan Yi, Yuru Yang, Qi Dai, Ziyan Zhao, Ning Jiang, Han Wang, Kangzi Li, Jianing Liu, Jia Li, 
Zheng - zon 3 juni 2024 - De potentiële therapeutische voordelen van Huaier bij kanker van het spijsverteringsstelsel: Zijn chemische componenten, farmacologische toepassingen en toekomstige richting
- Hongrong Long, Zhngcai Wu - Front Immunol. 2023 jun 28 - Front Immunol. Immunoregulerende effecten van Huaier (Trametes robiniophila Murr) en relevante klinische toepassingen
- Qu P, Han J, Qiu Y, Yu H, Hao J, Jin R, Zhou F. - Biomed Pharmacother. 2019 Sep - Huaier-extract verbetert de behandelingseffectiviteit van imatinib in Ik6(+) Ph(+) acute lymfoblastische leukemie.

Reishi (Ganoderma lucidum)

Bekend als de „paddenstoel van onsterfelijkheid“, heeft reishi de volgende effectenimmunomodulerend, ontstekingsremmend En beschermt de lever.
Het kan de stressbestendigheid verhogen en de regeneratie na stralingsschade ondersteunen.
Triterpenen en bèta-glucanen bevorderen de activiteit van macrofagen en NK-cellen.

Bronnen

- Jiao C, Chen W, Tan X, Liang H, Li J, Yun H, He C, Chen J, Ma X, Xie Y, Yang BB - J Ethnopharmacol. 2020 Jan 30 -. Ganoderma lucidum sporenolie induceert apoptose van borstkankercellen in vitro en in vivo door caspase-3 en caspase-9 te activeren
- Lihua Chen, Abudumijiti Abulizi, Min Li - 28 november 2019 -... Beschermend effect van Ganoderma (Lingzhi) op bestraling en chemotherapie
- Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang,
Zefeng Zhao - 06 april 2017 - Ganoderma lucidum (Reishi paddenstoel) voor de behandeling van kanker
- Calviño E, Pajuelo L, Casas JA, Manjón JL, Tejedor MC, Herráez A, Alonso MD, Diez JC. - Phytother Res. 2011 Jan - Cytotoxische werking van Ganoderma lucidum op interleukine-3-afhankelijke lymfoom DA-1 cellen: betrokkenheid van apoptose-eiwitten
- Müller CI, Kumagai T, O'Kelly J, Seeram NP, Heber D, Koeffler HP. - Leuk Res. 2006 Jul. Ganoderma lucidum veroorzaakt apoptose in leukemie-, lymfoom- en multipel myeloomcellen.
- Dr. Silke Fischer - 11 december 2025 - De medicinale paddenstoel Ganoderma lucidum (Reishi) in de moderne geneeskunde: een op feiten gebaseerd overzichtsartikel voor het professionele publiek

Shiitake (Lentinula edodes)

Bevat lentinan en beta-glucanen, die Immuuncelactiviteit zoals NK-cellen en macrofagen.
Studies tonen een Antimicrobiële en antivirale werking, wat nuttig is in het geval van infectierisico's na radiotherapie.

Bronnen

- Egilius L.H. Spierings, Hajime Fujii, Buxiang Sun, Thomas Walshe - 14 maart 2007. Een Fase I studie naar de veiligheid van het voedingssupplement, actieve hexose gecorreleerde verbinding, AHCC, in gezonde vrijwilligers
- Joichi Matsui, Juna Uhara, Sohei Satoi, Masaki Kaibori, Hitoshi Yamada, Hiroaki Kitade, Atsusi Imamura, Soichiro Takai, Yusai Kawaguchi, A-Hon Kwon, Yasuo Kamiyama - 18 maart 2002 - De naam van de film. Verbeterde prognose van postoperatieve patiënten met hepatocellulair carcinoom bij behandeling met functionele voeding: een prospectieve cohortstudie
- Kyoku Shimizu, Shinya Watanabe, Seiji Watanabe, Kenji Matsuda, Tetsuya Suga, Sabburo Nakazawa, Keiko Shiratori - Hepatogastroenterologie 2009 jan-feb - Werkzaamheid van oraal toegediend superfijn gedispergeerd lentinan voor gevorderde pancreaskanker Bron 4
- Klinische toepassing van een combinatietherapie van lentinan, multi-elektrode RFA en TACE in HCC Bron 5

Maitake (Grifola frondosa)

Rijk aan beta-glucanen, die Versterk de immuunafweer en de Celregeneratie bevorderen.
Studies wijzen op een rol in de Bloedsuikerregulatie En Gewichtsmanagement belangrijke aspecten van voeding tijdens en na radiotherapie.

Bronnen

- Yanli He, Lijuan Zhang, Hua Wang - 2019 25 mrt. De biologische activiteiten van het antitumormiddel Grifola frondosa polysaccharide
- Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang, 
Zefeng Zhao - 6 april 2017 - International Journal of Biological Macromolecules. Polysachariden in de Grifola frondosa paddenstoel en hun gezondheidsbevorderende eigenschappen: een overzicht.

Coriolus (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

Vaak gebruikt als Begeleidingstherapie bij chemotherapie en radiotherapie gebruikt.
Hij verbetert de kwaliteit van leven, versterkt het immuunsysteem en verhoogt de Radiosensitiviteit van kankercellen (de reactie op radiotherapie, -) De radiogevoeligheid varieert echter sterk tussen verschillende tumortypes en zelfs binnen een tumor..
Het ingrediënt PSK (polysaccharide crestine) is goed klinisch onderzocht.

Bronnen

- Habtemariam S. Biomedicines. - 2020 mei 25 -. Polysachariden van Trametes versicolor (Synn. Coriolus versicolor) in kankertherapie: doelwitten en werkzaamheid
- Yang CL, Chik SC, Lau AS, Chan GC, J Ethnopharmacol - 2023 jan 30 -. Coriolus versicolor en zijn bioactieve molecule zijn potentiële immunomodulatoren tegen kankercelmetastase via inactivering van de MAPK-route
- Pilkington K, Wieland LS, Teng L, Jin XY, Storey D, Liu JP. - Cochrane Database Syst Rev - 2022 Nov 29 -.Coriolus (Trametes) versicolor paddenstoel om bijwerkingen van chemotherapie of radiotherapie te verminderen bij mensen met dikkedarmkanker
- Lau CB, Ho CY, Kim CF, Leung KN, Fung KP, Tse TF, Chan HH, Chow MS. - Life Sci. 2004 Jul 2 -. Cytotoxische activiteiten van Coriolus versicolor (Yunzhi) extract op humane leukemie- en lymfoomcellen door inductie van apoptose

Barbarijse (Berberis vulgaris)

• Schade door bestralingPreklinische en eerste klinische onderzoeken geven aan dat berberine stralingsbeschermende eigenschappen heeft, met name door antioxidante en ontstekingsremmende effecten. Een pilotstudie toonde een vermindering aan van stralingsgerelateerde bijwerkingen bij kankerpatiënten. 

• LymfomenIn vitro en dierstudies tonen aan dat berberine de groei van lymfoomcellen kan remmen, bijvoorbeeld door het onderdrukken van het CD47 immuunontsnappingsmechanisme in diffuus groot B-cel lymfoom. Er zijn ook synergetische effecten met chemotherapeutische middelen waargenomen.

Bronnen

- Mohammadian Haftcheshmeh S, Musavi M, Lotfi S, Soleimani A, Dodangeh M, Mohammadi A, Momtazi-Borojeni AA. - Inflammopharmacology. 2025 Aug - Berberine als natuurlijke immunomodulator van B-lymfocyten
- Cao YQ, Sun C, Li JY, Zhou X. - Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2024 Apr -. Vooruitgang in onderzoek naar de rol van Berberine in hematologische maligniteiten en gerelateerde mechanismen - Herziening
- Chang S, Li B, Xie Y, Wang Y, Xu Z, Jin S, Yu D, Wang H, Lu Y, Zhang Y, Ma R, Huang C, Lai W, Wu X, Zhu W, Shi J. - Neoplasia. 2022 Jan -. DCZ0014, een nieuw bestanddeel voor de behandeling van diffuus groot B-cel lymfoom via de signaalroute van de B-celreceptor
- Ren S, Cai Y, Hu S, Liu J, Zhao Y, Ding M, Chen X, Zhan L, Zhou X, Wang X. - Biochem Pharmacol. 2021 Jun -. Berberine oefent anti-tumoractiviteit uit in diffuse grote B-cel lymfoom door modulatie van de c-myc/CD47-as

Echinacea (zonnehoed)

Versterkt de Aangeboren immuniteit door fagocyten en NK-cellen te stimuleren.
Vaak gebruikt bij verkoudheid en als onderdeel van therapieën voor Afweer tegen infecties gebruikt.

Bronnen

- Salama AAA, Elgohary R, Elwahab SA, Mostafa RE. - Sci Rep. 2025 Sep 2 -. Echinacea purpurea verbetert bleomycine-geïnduceerde longfibrose bij ratten door modulatie van NADPH oxidase-4 en endotheline-1/connectieve weefselgroeifactor/matrix metalloproteïnases signaleringsas.
- Mishima S, Saito K, Maruyama H, Inoue M, Yamashita T, Ishida T, Gu Y. - Biol Pharm Bull. 2004 Jul - Antioxidant en immuno-versterkende effecten van Echinacea purpurea
- Hussien SM, Rashed ER - Dosisreactie 2023 jun 21 - Immunobiochemische effecten van gammabestraling bij mannelijke ratten: een dosis-responsstudie
- Joksić G, Petrović S, Joksić I, Leskovac A. - Arh Hig Rada Toksikol. 2009 Jun - Biologische effecten van Echinacea purpurea op menselijke bloedcellen

Kurkuma (Curcumine)

Effectief ontstekingsremmend, antioxidant En beschermt cellen tegen oxidatieve stress, die wordt veroorzaakt door straling.
Curcumine kan de Ondersteun celregeneratie en de Het effect van radiotherapie versterken, zonder gezonde cellen te beschadigen.

Bronnen

- Zhang X, Cui Q, Yin L, Zhu J, Mao Y, Yin R, Shao H, Wang W, Sun X, Zhang Z, Gu C, Zhang M, Zhang R, Lu H, Cai Z, Li H, Yang Z. - Gut Microbes. 2025 dec -. Van gember afgeleide blaasjesachtige nanodeeltjes geladen met curcumine om door ioniserende straling veroorzaakte darmschade te verlichten via regulering van de darmmicrobiota
- Xiu Z, Sun T, Yang Y, He Y, Yang S, Xue X, Yang W. - Oxid Med Cell Longev. 2022 okt 4 -. Curcumine versterkt immunogene celdood in glioma-cellen door endoplasmatische reticulumstress signaalwegen
- Jagetia GC. - int J Radiat Biol. 2021 ----------------------------------------------- Antioxidantactiviteit van curcumine beschermt tegen de stralingsgeïnduceerde vorming van micronuclei in gekweekte menselijke lymfocyten van perifeer bloed die zijn blootgesteld aan verschillende doses gammastraling

Gember (gingerolen)

Heeft antimicrobiële en ontstekingsremmende eigenschappen.
Ondersteunt de spijsvertering en kan De bijwerkingen van therapieën verminderen.

Bronnen

- Zhang L, Hu R, Zhang J, Zhang H. - Colloids Surf B Biointerfaces. 2026 feb -. Dual-targeted exosome nanoplatform met co-deliverende doxorubicine en Fuzi Lizhong Tang bioactieve stoffen voor synergetische DLBCL-therapie en behandeling van chemotherapie-geïnduceerde diarree.
- Nafees S, Zafaryab M, Mehdi SH, Zia B, Rizvi MA, Khan MA. - Antikankermiddelen Med Chem. 2021 - Anticancer Agents Med Chem. Anti-kankerwerking van gemberol bij kankerpreventie en -behandeling

Citrusvruchten & Quercetine

Quercetine uit uien en citrusvruchten toont Antiviraal en immunomodulerend effect.
Studies onderzoeken de rol ervan in de Versterking van de immuunafweer (ook in de context van COVID-19).

Bronnen

- Han P, Chu S, Shen J, Li L, Zhang Y, Wang S, Chen Y, Ma Y, Tang X, Gao C, Zheng X, Xu B, Wang Q, Yuan D, Li S. - Cell Metab. 2025 Dec 2 -. Quercetine-afgeleide microbiële metaboliet DOPAC versterkt CD8(+) T cel anti-tumor immuniteit via NRF2-gemedieerde mitofagie
- Soofiyani SR, Hosseini K, Forouhandeh H, Ghasemnejad T, Tarhriz V, Asgharian P, Reiner Ž, Sharifi-Rad J, Cho WC. - Oxide Med Cell Longev. 2021 Aug 2 -. Quercetine als nieuwe therapeutische aanpak voor lymfomen
- Granato M, Rizzello C, Gilardini Montani MS, Cuomo L, Vitillo M, Santarelli R, Gonnella R, D'Orazi G, Faggioni A, Cirone M. - J Nutr Biochem. 2017 Mar. Quercetine induceert apoptose en autofagie in primaire effusie lymfoomcellen door remming van PI3K/AKT/mTOR en STAT3 signaalwegen
- Li X, Wang X, Zhang M, Li A, Sun Z, Yu Q. - Cell Biochem Biophys. 2014 Nov -. Quercetine versterkt de antitumoractiviteit van rituximab in diffuus groot B-cel lymfoom door remming van de STAT3-route

Zwarte komijnolie (Nigella sativa)

Wordt al sinds mensenheugenis gebruikt als immuunversterker.
De bevatte Thymochinonen werk Antioxidant, ontstekingsremmend en immunomodulerend.
Toont positieve effecten op de bloedsuikerspiegel, bloedlipideniveaus en het immuunsysteem.

Bronnen

- Arslan BA, Isik FB, Gur H, Ozen F, Catal T. - Pharmacogn Mag. 2017 Oct -. Apoptotisch effect van Nigella sativa op humane lymfoom U937-cellen
- Salomi NJ, Nair SC, Jayawardhanan KK, Varghese CD, Panikkar KR. - Cancer Lett. 1992 Mar 31 - Antitumorprincipes van Nigella sativa-zaden

Ginseng (Panax ginseng)

Handelt als Adaptogeen, verbetert de Stressbestendigheid en ondersteunt de Energie opwekken na therapieën.
Kan de Immuunfunctie stabiliseren en de Regeneratie bevorderen.

Bronnen

- Li Q, Chen Y, Zhao X, Lu B, Qu T, Tang L, Zheng Q. - PLoS One. 2023 mei 19 -. Ginsenoside 24-OH-PD uit rood ginseng remt acute T-lymfocytaire leukemie door de mitochondriale pathway te activeren
- Pradhan P, Wen W, Cai H, Gao YT, Shu XO, Zheng W. - J Nutr. 2023 Apr -. Prospectief cohortonderzoek naar ginsengconsumptie in relatie tot kankerrisico: Shanghai Women's Health Study
- Lee SY, Shin YW, Hahm KB. - J Dig Dis. 2008 Aug - Fytoceutica: machtige maar genegeerde wapens tegen Helicobacter pylori-infectie

Fyto-therapeutica - signaalwegen

Huaier (Trametes robiniophila Murr.)

De actieve bestanddelen van de Huaier paddenstoel - met name polysachariden, proteoglycanen en flavonoïden - grijpen in op verschillende centrale signaalwegen:

• PI3K/Akt/mTOR
  Remming van deze groei- en overlevingsroute → vermindert proliferatie en inductie van apoptose in kankercellen
• MAPK/ERK en p38
  Modulatie van deze routes → beïnvloedt celproliferatie, differentiatie en stressrespons
• TLR4/NF-κB
  Activering via polysachariden → stimuleert immuuncellen (bijv. dendritische cellen, macrofagen) → verbetert immuunrespons
• AMPK
  Activering → bevordert de cellulaire energiebalans en remt anabole processen
• YAP1 en Wnt/β-catenine
  Remming van oncogene signaalwegen → vermindert tumorgroei en eigenschappen van tumorstamcellen
• TGF-β/Smad
  Modulatie → remt fibrotische processen in organen
• Apoptose-
  Inductie via Caspase-3/9, Toename ROS En mTOR-remming
• Autofagie
  Bevordering via mTOR-inhibitie en ROS → draagt bij tot ontgifting (bv. van piekeiwitten)
• EMT (Epitheliale-Mesenchymale Overgang)
  Ontsnapping via Downregulatie van Snail en MMP-9 → Vermindert metastase

Reishi (Ganoderma lucidum)

• Immunomodulatie
  Polysachariden (bijv. β-glucanen) binden aan Dectine-1, TLR's En Complementreceptor 3 → activeren NF-κB En MAPK → bevordert de differentiatie en activering van macrofagen, dendritische cellen en NK-cellen
• Ontstekingsremming
  Triterpenen remmen NF-κB en dat NLRP3-Inflammasoom → verminderen productie van pro-inflammatoire cytokinen (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• Neurobescherming
  Remming van neuro-inflammatie, modulatie van microglia, upregulatie van BDNF → bevordert neuroplasticiteit; activering van de FGFR1 signaleringsroute → Verhoogt de neurogenese in de hippocampus
• Darm-hersen-as
  Reishi moduleert het microbioom → verhoogt Bifidobacterium → verbetert het tryptofaanmetabolisme → verhoogt Serotonine (5-HT) in de hypothalamus → slaapbevorderend en stemmingsregulerend
• AMPK-activatie
  Reguleert het energiemetabolisme, bevordert de opname van glucose, verbetert de insulinegevoeligheid (analoog aan metformine)
• Antihypertensivum
  Remmen van peptiden ACE en activeer de eNOS/NO/cGMP-signaleringsroute → leidt tot vaatverwijding
• Antidiabeticum
  Geactiveerd AMPK, verbetert de fosforylering van IR, IRS1 En Act → Verhoogt de insulinegevoeligheid; remt SREBP1c, FAS, SCD1 → Onderdrukt lipogenese
• Antioxidant
  Vermindert ROS via activering van endogene antioxidantensystemen

Shiitake (Lentinula edodes)

• Immunomodulatie
  De polysacharide Lentinan bindt aan Dectine-1, TLR's En Complementreceptor 3 → geactiveerd NF-κB En MAPK → Stimuleert macrofagen, dendritische cellen en NK-cellen
• Cytokineproductie
  Lentinan geïnduceerd Interleukine-1 (IL-1), Interleukine-2 (IL-2), Interferon-γ En TNF-α → Verbetert cellulaire immuunrespons en apoptose van tumorcellen
• Antitumoreffect
  Lentinan heeft Geen directe cytotoxiciteit, maar versterkt indirect de strijd tegen tumoren via immuunactivatie → verhoogt Antilichaam productie En endogeen interferon
• Inductie van apoptose
  Bevordert apoptose van kankercellen via Caspase-3/8/9-Activering en mitochondriale signaalwegen
• Antiviraal
  Verhoogt de weerstand tegen virussen (bijv. influenza) via interferon inductie
• Lipidenmetabolisme
  Het ingrediënt Eritadenine geactiveerd Lipoproteïne-receptoren in de lever → verhoogt de LDL-opname → verlaagt LDL- en VLDL-cholesterol
• Ontstekingsremmend
  Remt NF-κB En NLRP3-Inflammasoom → Vermindert ontstekingen
• Microbioom regulering
  Bevordert de groei van Bifidobacteriën En Lactobacteriën → Verbetert de darmbarrière en immunologische regulatie

Maitake (Grifola frondosa)

• Immunomodulatie
  Polysachariden (bijv. D-fractie, Grifolan) binden aan TLR4, Dectine-1 En Complementreceptor 3 → activeren TLR4-MyD88-IKKβ-NF-κB p65-Signalweg → Stimuleer macrofagen, dendritische cellen, NK-cellen en cytotoxische T-cellen
• TH1/TH2-balans
  Verschuiving van TH2- naar TH1-respons → verhoogde productie van Interferon-γ, IL-12, IL-18 → Versterkt de cellulaire immuunafweer
• Antitumoreffect
  Inductie van Apoptose over de mitochondriale signaalroute (Caspase-3/9 activering) → Tumorceldood
• MAPK-signaleringsroute
  Activeer maitake polysacchariden p38 MAPK En JNK → Bevorder de immuunrespons en bescherm tegen immunosuppressie
• Bloedsuikerregulatie
  Remming van de Alfa-glucosidase → Vertraagt de afgifte van glucose; verhoogt de Insulinegevoeligheid via F2/F3 polysacchariden en SX glycoproteïne. 
• Stofwisseling
  Activering van PPARδ en insuline-onafhankelijke signaalwegen → verbeteren glucosetolerantie, verlagen triglyceriden en cholesterol
• Regulering van de bloeddruk
  Invloed op de Renine-angiotensinesysteem → De systolische bloeddruk verlagen
• Darmgezondheid
  Modulatie van de Intestinale microbiota → Toename van Bifidobacteriën En vetzuren met een korte keten → Ontstekingsremmend en metabolisch stabiliserend
• Antioxidant
  Activering van endogene enzymen (SOD, glutathionperoxidase) → vermindert oxidatieve stress

Coriolus (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

• Immunomodulatie
  Polysaccharide peptiden (PSP, PSK) binden aan TLR's (bijv. TLR2, TLR4), Dectine-1 En Complementreceptor 3 → activeren NF-κB En p38 MAPK → Stimuleer macrofagen, dendritische cellen, NK-cellen en T-cellen 
• Cytokineproductie
  Inductie van IL-2, IFN-γ, TNF-α En IL-6 → Versterkt de cellulaire immuunrespons
• Antitumoreffect
  Indirect via immuunactivatie; direct via Celcyclusstilstand En Inductie van apoptose in tumorcellen (bijvoorbeeld via caspaseactivering)
• Ontstekingsremmend
  Modulatie van de TLR4-MyD88-NF-κB signaleringsroute → Reguleert de ontstekingsreactie
• Remming van uitzaaiingen
  PSK remt Metalloproteïnases (MMP's) → Vermindert tumorinvasie
• Bescherming van de lever
  PSP toegenomen Verhouding GSH/GSSG → Antioxidantbescherming tegen hepatotoxische schade

Barbarijse (Berberis vulgaris)

• Inductie van apoptose
  Geactiveerd p53, Caspase-3/9, Cytochroom c; remt anti-apoptotische eiwitten zoals Bcl-2 En Mcl-1
• Celcyclusstilstand
  Blokkeert G1- en G2/M-fase door upregulatie van p21 En GADD153
• Remming van groeipaden
  Geremd PI3K/Akt/mTOR, MAPK, NF-κB, STAT3 En Wnt/β-catenine
• Mitochondriaal effect
  Verstoort membraanpotentiaal → Toename ROS → Energiecrisis in tumorcellen
• DNA-interactie
  Bindt rechtstreeks aan DNA en remt Topoisomerase I
• Ontstekingsremming
  Remt NF-κB en pro-inflammatoire cytokinen (TNF-α, IL-6)
• Antioxidant
  Geactiveerd Nrf2/HO-1- en AMPK-signaalroutes → beschermt gezonde cellen
• Immunomodulatie
  Onderdrukt CD47 („Eet me niet“-signaal) → bevordert fagocytose van tumorcellen

Echinacea (zonnehoed)

• CB2 receptor activering
  Alkylamiden binden aan cannabinoïde receptor 2 (CB2) op immuuncellen → moduleren immuunrespons zonder psychoactieve effecten
• cAMP-PKA signaleringsroute
  CB2-activatie verhoogt cAMP → activeert PKA → reguleert NF-κB en cytokineproductie
• MAPK-signaalwegen
  Activering van p38/MAPK, JNK En ERK1 → Beïnvloedt celproliferatie, differentiatie en ontstekingsreactie
• NF-κB-remming
  Door CB2- en TLR4-modulatie → vermindert pro-inflammatoire cytokinen (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• TLR4-antagonisme
  Onderdrukt MyD88/TRIF-afhankelijke signaalwegen → vermindert ontsteking
• JAK1/STAT1-signaleringsroute
  Inductie van interferon-afhankelijke genen → versterkt antivirale afweer
• Cytokinemodulatie
  Toename van IL-10 (ontstekingsremmend), remming van IL-12 (ontstekingsbevorderend) → bevordert TH1/TH2-balans
• T-celregulatie
  Bevorderd Foxp3 expressie in regulatoire T-cellen → immunomodulerend effect

Kurkuma (Curcumine)

• Remming van NF-κB
  Onderdrukt deze centrale transcriptiefactor → vermindert ontsteking, celproliferatie en apoptoseremming → verlaagt expressie van COX-2, TNF-α, IL-6, IL-8, MMP-9
• Activering van p53
  Verhoogt de tumorsuppressor p53 → bevordert DNA-herstel en apoptose
• Regeling van de Bax/Bcl-2 ratio
  Verhoogt pro-apoptotisch Bax, verlaagt anti-apoptotisch Bcl-2 → bevordert mitochondriën-gemedieerde apoptose
• Remming van mTOR
  Remt groei en proliferatie → anticarcinogeen effect
• Anti-angiogenese
  Remt VEGF → voorkomt de vorming van nieuwe tumorvaten
• Remming van MMP-9
  Vermindert weefseldegradatie → remt invasie en metastase
• Remming van adhesiemoleculen (bijv. CD44)
  Vermindert de hechting en invasie van tumorcellen
• Activering van de Nrf2-signaleringsroute
  Verhoogt de lichaamseigen antioxidanten → beschermt tegen oxidatieve stress
• Modulatie van celcyclusproteïnen
  Remt cycline D1, p16, CDK-remmers → Arrestatie in de celcyclus

Gember (gingerolen)

• TRPV1 receptor activering
  Gingerolen binden aan het TRPV1-ionkanaal op immuuncellen → zetten neutrofiele granulocyten op scherp → verhoogde ROS-productie en CXCL8-secretie tijdens bacteriële stimulatie
• Ontstekingsremming
  Remming van NF-κB, p38 MAPK En JNK → vermindert de expressie van pro-inflammatoire cytokinen (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8), COX-2 en PGE2
• Antioxidant
  Toename van antioxidantenzymen (bijv. SOD), bescherming tegen mitochondriale schade
• Antiemetica
  Effect via serotonerge en cholinerge signaalwegen in het braakcentrum → verlicht misselijkheid
• Metabolisch effect
  Verbetert de insulinegevoeligheid, bevordert de GLUT4-gemedieerde glucose-opname → nuttig bij diabetes
• Kraakbeenbescherming
  Inhibitie van de p38/JNK signaalroute → vermindert kraakbeendegradatie in osteoartritis
• Inductie van apoptose
  6-Shogaol induceert apoptose in ontstoken synoviale cellen → ontstekingsremmend effect

Citrusvruchten & Quercetine

• NF-κB-remming
  Blokkeert deze centrale ontstekingsschakelaar → vermindert TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2 en iNOS
• Nrf2 activering
  Bindt zich aan antioxidant response elementen (ARE) → verhoogt de expressie van HO-1, NQO1, GCLC → versterkt de endogene antioxidantafweer
• MAPK-modulatie
  Remt p38, JNK en ERK → Reguleert ontsteking, proliferatie en apoptose
• JAK/STAT-remming
  Onderdrukt pro-inflammatoire signalering
• Remming van COX-1/2 en LOX
  Vermindert de vorming van prostaglandinen en leukotriënen → Ontstekingsremmend
• AMPK/SIRT1-activering
  Verbetert mitochondriaal metabolisme, bevordert autofagie, beschermt tegen oxidatieve stress
• Mastcelstabilisatie
  Remt de afgifte van histamine en cytokinen (bijv. IL-8, TNF) → anti-allergisch
• NLRP3 inflammasoom verzwakking
  Onderdrukt de productie van IL-1β
• Senolytisch effect
  Bevordert de eliminatie van oude, disfunctionele cellen (senescentie)

Zwarte komijnolie (Nigella sativa)

• Nrf2/ARE activering
  Verhoogt antioxidantenzymen (HO-1, SOD, CAT) → beschermt tegen oxidatieve stress
• NF-κB-remming
  Onderdrukt ontstekingen → vermindert TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2, iNOS
• PI3K/Akt/mTOR-remming
  Remt groei en proliferatie → anti-carcinogeen effect
• MAPK-modulatie
  Remt p38, JNK en ERK → Reguleert ontsteking en apoptose
• AMPK/SIRT1-activering
  Verbetert mitochondriaal metabolisme, bevordert autofagie
• Inductie van apoptose
  Activeert p53, Bax/Bcl-2 ratio, caspases → cellulaire tumordood
• COX-2 remming
  Vermindert ontstekingsmediatoren
• JAK/STAT-remming
  Onderdrukt pro-inflammatoire signalering
• GABA verhoging
  Verhoogt het GABA-niveau in de hersenen → anticonvulsivum, neuroprotectief

Ginseng (Panax ginseng)

• HPA-as modulatie
  Ginsenosiden (bijv. Rd) dempen de door stress veroorzaakte Cortisolproductie → adaptogene werking bij uitputting en stress
• Neurotransmittersystemen
  Activeer cholinerge En dopaminerge signaalwegen → verbeteren cognitieve prestaties, concentratie en stemming (bijvoorbeeld door ginsenoside Rg1)
• Ontstekingsremming
  Remmingen NF-κB en pro-inflammatoire cytokinen → verminderen neuro-inflammatoire processen
• Antioxidantwerking
  Activeer Nrf2-signaalroute → verhoging van endogene antioxidanten (HO-1, SOD) → bescherming tegen oxidatieve stress
• Neurobescherming
  Convey BDNF (brain-derived neurotrophic factor) → ondersteunt neuronale regeneratie en synaptische plasticiteit
• Amyloïde β-remming
  Onderdruk de vorming van Amyloïde-β-plaques → Mogelijk neuroprotectief bij de ziekte van Alzheimer
• Bloedcirculatie bevorderen
  Verhoog de productie van Stikstofoxide (NO) → Vasodilatatie, verbeterde cerebrale en perifere perfusie
• Immunomodulatie
  Reguleren macrofaag- en NK-celactiviteit via TLR4 En MAPK → Versterk de immuunafweer

Rituximab - de ontwikkelingsgeschiedenis

1975 - Ontwikkeling van de Hybridoma-technologie

Vóór 1975 konden onderzoekers geen grote hoeveelheden identiek antilichaam antilichamen produceren. Wanneer ze een muis immuniseerden met een antigeen, produceerde de muis een beperkt aantal verschillende antilichamen tegen verschillende delen van het antigeen (polyklonaal).

Georges Köhler En César Milstein ontwikkelde de Hybridoma-technologie door

• B-lymfocyten uit de milt van een geïmmuniseerde muis namen
• deze met onsterfelijke myeloomcellen (kankercellen die zich oneindig kunnen delen) geïmmuniseerd met

Dat was revolutionair, dat is waarom, in 1984, zowel Nobelprijs voor fysiologie of geneeskunde ontvangen.

Hoe kunnen cellen onsterfelijk zijn?

Tumorcellen zijn altijd onsterfelijk omdat ze een truc gebruiken om de cel te stimuleren om zich steeds opnieuw te delen en dit vermogen om zich te delen te behouden. Normale cellen sterven daarentegen automatisch, zoals hieronder wordt uitgelegd.

Plasmacytoom bij muizen - de oorspronkelijke bron

De onsterfelijke myelomacellen zijn afkomstig van natuurlijke plasmacytomen (lymfkliertumoren) bij inteeltmuizen, met name van BALB/c muizenstammen. Deze tumoren ontwikkelden zich spontaan of werden geïnduceerd door olie-injecties.

De eerste gemeenschappelijke cellijn - SP2/0

De eerste gemeenschappelijke cellijn was SP2/0 en werd in 1979 ontwikkeld. Deze cellen werden gebruikt door Köhler en Milstein om de eerste hybridoma-technologie te ontwikkelen.

Andere belangrijke cellijnen zijn

• NSO (NSO/U muismyeloom)
• Ag8 (een muismyeloom)
• P3/NS1/1-Ag4-1 (ook muismyeloom)

Waarom zijn myelomacellen onsterfelijk?

Normale cellen - De Hayflick-limiet

Normale cellen kunnen zich maar 50-70 keer delen (Hayflick-limiet, ontdekt in 1961). Daarna stopt de deling en sterft de cel. De reden hiervoor is dat de telomeren (uiteinden van de chromosomen) korter worden bij elke deling en na een bepaalde kortheid sterft de cel (senescentie), of apoptose.

Visueel:

Normale cel (jong)
├─ Telomeren lang
├─ Cel deelt 1x → telomeren korter
├─ Cel deelt 2x → nog korter
├─ ...
├─ cel deelt 50x → telomeren CRITISCH kort
└─ STOP: cel sterft (senescentie)

Kankercellen zijn inventief - activeren telomerase

Kankercellen (zoals myelomacellen) breken uit dit systeem:

1. Activering van telomerase, dat telomeren opnieuw opbouwt
2. TP53-mutaties (p53-inactivatie) die de tumorsuppressor uitschakelen
3. andere overlevingssignalen.

Myeloma cel (tumor)
├─ Telomerase geactiveerd ← (dit is de sleutel!)
├─ Cel deelt 1x → Telomeren worden HERSTELD
├─ Cel deelt 2x → Telomeren worden opnieuw gerepareerd
├─ Cel deelt 50x → Telomeren zijn nog steeds lang
├─ Cel deelt 1000x → leeft nog steeds
└─ ONBEPERKT delen mogelijk

Waarom telomerase?

Telomerase is een ribonucleoproteïne enzym (bestaande uit TERT = Telomerase Reverse Transcriptase en TERC = Telomerase RNA Component). Het voegt herhaaldelijk de sequentie TTAGGG toe aan de telomeeruiteinden en herstelt zo de verkorting die wordt veroorzaakt door het delingsproces, wat leidt tot de onsterfelijkheid van de cel.

Normaal:

• Telomerase is aanwezig in normale cellen UIT
• Slechts zwak aanwezig in kiemcellen (sperma, eicellen) en stamcellen
• Daarom: Normale cellen verouderen en sterven af

Voor kanker:

• Telomerase is EEN (85-95% van alle kankercellen)
• Constante reparatie van telomeren
• Cel wordt „onsterfelijk“

TP53 mutatie - het andere stukje van de puzzel

Maar telomerase alleen is niet genoeg, de cel zou nog steeds een senescentiecontrolepunt activeren:

Wanneer telomeren kritisch kort worden, wordt normaal TP53 (de „bewaker van het genoom“) geactiveerd, die zegt: „Stop, de cel is beschadigd, laten we sterven“. In kankercellen wordt TP53 gemuteerd of geïnactiveerd, dus de cel negeert dit commando.

Dat betekent:

• Korte telomeren → normaal: p53 geactiveerd → celdood
• Myeloma cel: korte telomeren → p53 is INACTIEF → cel zegt: „Laat maar“ → ga door

Hoe myelomacellen onsterfelijk werden

De myeloomcellen in muizen ontwikkelden zich in verschillende stappen gedurende tientallen jaren:

1. Een normale plasmacel leed aan een t(12;15) translocatie of andere genetische fouten
2. Het MYC-gen was overgeëxpresseerd (kanker-driver)
3. p53 gemuteerd
4. Telomerase werd geactiveerd,
5. Na vele cycli van selectief printen werden echte onsterfelijke cellen gecreëerd.

De eerste SP2/0 hybrideoomcel

SP2/0 is afkomstig van een myeloom van een muis. Het myeloom werd geïsoleerd uit een BALB/c muis (waarschijnlijk na een olie-injectie). De cellen werden vervolgens gekweekt en vastgesteld. Ze hebben TELOMERASE actief en defect p53.

De naam wordt verklaard door:

• SP staat voor Milt (milt), omdat de cellen afkomstig zijn van miltcellen. 
• 2 verwijst naar de tweede generatie van de cellijn. 
• 0 symboliseert de Verlies van de HGPRT-functie („nul“-activiteit), wat HAT-gevoeligheid* veroorzaakt.
  * Gevoeligheid van cellen voor een Hoed medium (hypoxanthine-aminopterine-thymidine), dat wordt gebruikt voor de selectie van hybridomen

De kritiek destijds:

• Deze cellen zijn zelf kankercellen!
• Met andere woorden, „tumorcellen“ zijn versmolten met normale B-cellen.
• Dat was ethisch/praktisch het overwegen waard

De oplossing:

• De cellen waren opzettelijk uitgeroeid voor de productie van antilichamen
• Ze produceren wel immunoglobulinen (omdat een deel van de B-cel erin zit), maar geen andere „schadelijke“ genen.

Waarom geen normale B-cellen?

B-cellen uit de milt (of bloed) kunnen zich maar beperkt delen (Hayflick-limiet). Nadat ze zijn versmolten met myeloomcellen, moeten de nieuwe „hybridomen“ zich ook onbeperkt kunnen delen, anders zijn ze nutteloos.

Dat betekent:

Experiment 1: Alleen B-cellen uit milt
├─ Produceren antilichamen (+)
└─ Delen slechts 50x, daarna dood (-)

Experiment 2: Alleen myeloomcellen
├─ Onbeperkt delen (+)
└─ Produceren geen specifieke antilichamen (-)

Experiment 3: HYBRIDOMA (fusie)
├─ Onbeperkt delen (+) (van myeloom)
├─ Antilichamen produceren (+) (van de B-cel)
Perfect!  (+)

De fusie - het hybridomaproces

Fusie vindt plaats met behulp van polyethyleenglycol (PEG) of elektrische pulsen (elektrofusie). PEG versterkt de membraanhechting: twee cellen versmelten tot één cel met twee kernen. Na cytokinese (cytokinese zorgt ervoor dat elke dochtercel organellen en cytoplasma krijgt en als onafhankelijke cel kan functioneren): Eén cel met genetisch materiaal van beide oudercellen.

Visueel:

B-cel (producent van antilichamen)
    +
Myeloma cel (onsterfelijk)
    ↓ (PEG of elektrofusie)
Hybridoom (beide!)
    ├─ Geïmmortaliseerd (van myeloom)
    └─ Produceert antilichamen (van B-cel)

Waarom myeloomcellen en geen andere tumoren?

Myelomacellen (plasmacellymfomen) werden gekozen omdat ze:

• delen zich snel (hoge proliferatiesnelheid)
• genetisch stabiel zijn (niet te veel andere mutaties)
• kan niet-productieve antilichamen afstoten (selectiedruk)
• zijn al gespecialiseerd in eiwitafscheiding (produceren antilichamen)

Andere soorten kanker zouden niet hebben gewerkt, bijv:

• Prostaatkanker - Niet gespecialiseerd in eiwitafscheiding
• Melanoom - te veel andere mutaties
• Hepatocellulair carcinoom - geen antilichaamproductie

De paradox - kankercellen als remedie tegen kanker

De schoonheid en paradox van hybridoma-technologie: Kankercellen (myeloom) worden gebruikt om medicijnen tegen kanker (lymfoom) te produceren!

Myelomacellen zijn zelf een soort kanker, maar door te fuseren met B-cellen worden ze een therapeutische productieplaats voor monoklonale antilichamen.

Nieuwere alternatieven

Tegenwoordig worden myelomacellen minder vaak gebruikt, maar eerder

• Gehumaniseerde cellijnen (bijv. CHO = Chinese hamster eierstokken)
• Beeldschermtechnologieën (Faagbeeldscherm, Gistbeeldscherm)
• In-vitromutagenese in plaats van immunisatie bij dieren.

Waarom de verandering?

• (+) Geen besmetting met myeloomcellen
• (+) Directer dan chimere antilichamen
• (+) Ethisch schoner
• (+) Sneller

In 1990 was de hybridoomtechnologie met myelomacellen voor rituximab de enige praktische oplossing beschikbaar.

Samenvatting

Vraag	Antwoord
Waar komen myelomacellen vandaan?	Spontane of door olie veroorzaakte lymfomen bij muizen
Welke lijn?	SP2/0, NSO, Ag8 (alle myelomacellijnen van muizen)
Waarom onsterfelijk?	Telomerase actief + p53 gemuteerd = Hayflick limiet overwonnen
Hoe werkt telomerase?	TERT + TERC enzymen repareren eindeloos telomeren
Waarom niet alleen B-cellen?	Zou sterven na 50 divisies (Hayflick-limiet)
Waarom niet alleen myeloom?	Zou geen antilichamen produceren
Waarom fusie?	Het beste van twee werelden: onsterfelijkheid + productie van antilichamen

1980 - Ontdekking van het oppervlakte-eiwit CD20

Lee Nadler van de Dana Farber Kanker Instituut in Boston ontdekte het oppervlakte-eiwit CD20 als een oppervlaktemarker op B-lymfocyten.
Hij gebruikte de nieuwe hybridoma-technologie om antilichamen te maken tegen B cel markers. Hij identificeerde CD20 als:

• Een eiwit op het oppervlak van alle B-cellen
• Ook aanwezig op B-cel lymfoomcellen
• Een potentieel therapeutisch doelwit

Eerste experiment

Hij testte een murine (muis) anti-CD20 antilichaam op lymfoompatiënten. Het resultaat was zwak, maar het was het eerste bewijs dat CD20 targeting mogelijk is.

Het probleem van de chimere antilichamen

Nadler's antilichaam en andere onderzoeksteams hadden muriene (muis) antilichamen tegen CD20, maar er waren twee kritieke problemen:

Probleem 1: HAMA (humane antimuisantilichamen)

• Het menselijk lichaam herkende het antilichaam van de muis als „vreemd“.“
• De patiënt vormde antilichamen tegen de antistof
• Het muizenantilichaam werd geneutraliseerd na een paar infusies

Probleem 2: slechte effectiviteit

• Het Fc-deel van de muis (constante regio) activeert het menselijke immuunsysteem onvoldoende
• Muis-IgG bindt niet optimaal aan menselijke Fc-receptoren
• Muis-IgG activeert menselijk complement niet optimaal

De oplossing

Genetici kwamen op het idee om het muizengedeelte (variabele regio) te combineren met de menselijke regio (constante regio):

• Variabele regio (Fab-deel) - Muis
  Dit is het deel dat CD20 herkent
  Muisantilichamen hebben speciale gensegmenten die CD20 heel specifiek kunnen herkennen
• Constante regio (Fc-deel) - Mens
  Dit is het deel dat het immuunsysteem activeert
  Menselijke Fc-regio's binden perfect aan menselijke Fc-receptoren

Resultaat: het chimere monoklonale antilichaam

• Specifiek genoeg (vanwege het muisherkenningsgedeelte)
• Effectief genoeg (door menselijke effectorfunctie)
• Minder HAMA-problemen (want menselijker)

1990-1992 - Ontwikkeling van Rituximab

Het IDEC-team

Een biotechbedrijf genaamd IDEC farmaceutica (opgericht in 1990) begon te werken aan CD20-antilichamen. Ze wilden

• Zoek muriene antilichamen tegen CD20
• in chimere antilichamen
• testen of ze beter werken dan Nadlers eerdere pogingen

Ontwikkeling

1. immunisatie van muizen

• Muizen werden geïmmuniseerd met menselijke B-cellijnen
• Het immuunsysteem van de muis herkende: „Dit zijn vreemde cellen, maak er antilichamen tegen!‘.“
• Uit de muissplicecellen werden hybridomen verkregen door fusie met de myeloomcellen

2. screening

• De beste werd geselecteerd uit duizenden hybridomen
• Welke herkent CD20 zeer selectief?
• Het moet een sterk IgG1-antilichaam zijn (het beste isotype voor ADCC en CDC).

3. chimerisatie

• Het beste muriene antilichaamgen werd genomen
• Het variabele gebied (antigeenherkennend) bleef murine
• De constante regio (IgG1-Fc) werd vervangen door humaan
• Resultaat: C2B8 (chimeer antilichaam #2, B-cel antigeen #8)

4. productie

• Het rituximab-gen werd gevonden in CHO-cellen (Chinese hamstereierstok) ingebracht
• Deze cellen produceerden Rituximab in bioreactoren
• Batches kunnen worden gereinigd voor medische kwaliteit

1993-1997 - Klinische tests

1994 - Fase I onderzoek

Het eerste artikel over het klinisch testen van Rituximab:

• Reff, M. E., et al. (1994). „Depletie van B-cellen in vivo door een chimeer muis humaan monoklonaal antilichaam tegen CD20„

Dit onderzoek toonde aan:

• 15 patiënten met refractair B-cel lymfoom (reageert niet op standaard chemotherapie)
• Rituximab werd toegediend in doses van 10 tot 500 mg/m².
• Resultaat: 6 van de 15 patiënten (40%) hadden objectieve remissies
• Bijwerkingen: Verrassend mild voor zo'n effectieve therapie

Dat was sensationeel - een antilichaam ALLEEN (zonder chemotherapie!) effectief was tegen lymfoom!

1997 - Fase II-onderzoek

Een groter onderzoek bij 166 patiënten met refractair lymfoom:

• McLaughlin, P., et al. (1998). „Rituximab chimere anti-CD20 monoklonale antilichaamtherapie voor recidief indolent lymfoom: de helft van de patiënten reageert op een behandelingsprogramma van vier doses„

Resultaat:

• 48% van de patiënten had objectieve remissie
• Sommigen hadden volledige remissies die lang aanhielden
• De respons was hoger dan in historische gegevens met alleen chemotherapie

1997 - Goedkeuring FDA (november)

Op basis van de gegevens van fase I en fase II heeft IDEC een Biologische licentieaanvraag (BLA) aan de FDA. Op 26 november 1997 Rituximab (onder de naam Rituxan) goedgekeurd door de FDA.

Dat was een mijlpaal:

• Eerste monoklonaal antilichaam voor oncologie
• Andere kwamen later (trastuzumab voor borstkanker in 1998, enz.).

Waarom precies deze muisantilichaam?

CD20 is een oppervlakte-eiwit met een 3D-structuur dat herkend wordt door het IDEC hybride antilichaam. Muisimmuunsystemen hebben andere V-genen (variable region genen) dan mensen. Dit betekent dat muizenantilichamen soms structuren kunnen herkennen die menselijke antilichamen niet herkennen.

Waarom werd er niet direct een gehumaniseerd antilichaam ontwikkeld?

Dat was technisch erg moeilijk in 1990:

• Vermenselijking vereist de transplantatie van muriene CDR's (Complementarity-Determining Regions) in menselijke kaderregio's.
• Dat was mogelijk, maar complex
• Chimerische antilichamen waren sneller en praktischer

Fusion combineert het beste:

• Van de B-cel: vermogen om specifieke antilichamen te produceren
• Van myeloom: onbeperkt vermogen om te delen

Sinds 1997

• Rituximab werd de standaardbehandeling voor non-Hodgkinlymfoom
• Later goedgekeurd voor reumatoïde artritis en andere indicaties
• Biologen noemden het „Het eerste antilichaamwonder van de moderne geneeskunde„

Aanbevelingen voor dosering

Alle aanbevelingen moeten uitsluitend worden beschouwd als een basis voor discussie met de behandelende artsen, in het bijzonder oncologen, en vertegenwoordigen geen algemeen geldige doseringsindicatie.

Voor ABC-DLBCL

Doseringen van Huaier zijn NIET hoofdzakelijk afhankelijk van het lichaamsgewicht en behoeven dientengevolge doorgaans geen aanpassing, daar de werking niet afhankelijk is van de concentratie in het bloed (zoals bijvoorbeeld antibiotica), maar signaalwegen aanspreekt en daardoor de beoogde effecten worden geïnduceerd.

• FL met t(14;18)
  PI3K/AKT-dominant → Huaier ideaal
• DLBCL ABC
  NF-κB-dominant → Huaier + curcumine ideaal
• DLBCL-GCB
  BCL2-dominant → vergelijkbaar met FL
• Burkitt
  MYC-gestuurd → mTOR-remmers (sulforafaan, berberine)

... wordt vervolgd ...