Limfoom – Behandelingsopsies

Leestyd 78 minute

Opgedateer – 5 April 2026

Daar is dosyne soorte limfoom. Nie elke soort reageer op elke behandeling nie; in sommige gevalle kan 'n bepaalde behandeling selfs teenproduktief wees vir 'n spesifieke soort limfoom.

Hierdie oorsig is bedoel om aan die een kant 'n deeglike diagnose te ondersteun en aan die ander kant om spesifieke plantgebaseerde behandelingsopsies wat geskik is vir verskillende tipes en subtipes van limfoom, ter bespreking voor te lê.

Waar kliniese proewe oor 'n adjuvante behandelingsvorm bestaan, word skakels na hierdie in die teks verskaf. In vitro-resultate is gebaseer op teoretiese konsepte of laboratoriumeksperimente, wat nie noodwendig direk op mense oordraagbaar is nie: wat in 'n Petri-bak werk, waar die aktiewe stof in direkte kontak kom met 'n patogeen, kan weens verskillende biobeskikbaarheid in die liggaam tot ander uitkomste lei.

Aangesien die mediese professie oor die algemeen nie primêr belangstel in uitsluitlik plantgebaseerde aktiewe bestanddele en hul deeglike ondersoek nie – binne die raamwerk van gerandomiseerde, dubbelblinde studies wat deur eweknie-evaluering gevalideer is en wat afhanklik is van toepaslike befondsing – weens die gebrek aan patenteerbaarheid, bied die teoretiese benadering belangstellende mediese professionele persone 'n geleentheid om hul pasiënte van bewysegebaseerde kruiealternatiewe te voorsien wat dus – aantoonbaar – geregverdig is as adjuvante.

Vir elke tipe limfoom word 'n differensiële diagnose verskaf, wat die volgende aspekte dek:

• Kliniese kenmerke
• Differensiële diagnose
• Diagnostiese metodes
• (Standaard) behandeling en prognose
• Alternatiewe behandelingsopsies

Alle inligting wat hier verskaf word, is deeglik nagevors op grond van huidige kennis, maar is nie 'n plaasvervanger vir konsultasie met en advies van 'n spesialis nie.

Hoe ontstaan limfoom siektes?

Limfome ontstaan deur 'n kwaadaardige verandering van limfosiete, die wit bloedselle van die immuunstelsel. Hierdie selle, wat gewoonlik infeksies beveg, verander as gevolg van Gebeurtenisprosesse in die erfgoed, meestal deur genetiese veranderinge soos chromosoom-translokasies of mutasies. Hierdie veranderinge veroorsaak dat die selle ongekontroleerd vermenigvuldig, nie meer sterf en die gesonde weefsel verdring nie. 

Alhoewel die presiese oorsaak vir die meeste limfome nie ten volle verklaar is nie, speel bepaalde faktore 'n rol speel, wat die risiko van siekte verhoog:

• Verander: Die risiko neem toe met toenemende ouderdom, veral vanaf die ouderdom van 60 jaar. 
• Verswakte immuunstelselBy mense met immuunonderdrukking (bv. na orgaanoorplanting, HIV of outo-immuunsiektes) kom limfome meer dikwels voor. 
• Infeksies: Sommige virusse (soos Epstein-Barr-virus) of bakterieë (soos Helicobacter pylori) sekere limfoomsoorte kan bevoordeel. 
• Omgewingsfaktore: Bestraling (bv. Röntgen, radioaktiwiteit) en chemiese besoedelingstowwe (bv. plaagdoders, benseen) kan die ontstaan aanhelp. 

Inleiding

Limfoom-siektes is nie oorerflik, nie aansteeklik, selde, nog seldener is egter goeie voorspellings ten opsigte van 'n komplikasie-arm herstel.
Selfs al sou die prognose aanvanklik baie positief wees, veroorsaak suksesvolle bestralingsterapieë skade, wat moontlik eers jare of selfs 'n dekade later sal wys.
Ook nuttige en terapeuties sinvolle stamseloorplantings (soos ook orgaanoorplantings) kan by immuunonderdrukte pasiënte in die eerste jare, onderskeidelik in 'n tweede poging na ongeveer 5 – 10 jaar nog limfome veroorsaak.

Alhoewel chemoterapieprodukte meer of minder „gerig“ teiken selle aanval, maar as gevolg van sistemiese verspreiding ook sistemies, dus in die hele liggaam, moet werk, is die bekende newe-effekte van chemoterapie vir die pasiënt altyd relevant in hul gevolge.

Dit is dus belangrik om alles te doen wat die liggaam kan versterk ten opsigte van die noodwendig sistemies skadelike gevolge van chemoterapie en bestralingsterapie.

Dit kan deur 'n geskikte Dieetverandering, maar ook Gebruik van aanvullende plantgebaseerde aktiewe bestanddele gebeur, wat immuniteit versterk en reguleer.

'n sterk(!) immuunstelsel laat hom nie so maklik in die bokhoring jaag en weerstaan te – ongewenste – manipulasies van die chemo- en radioterapeutiese maatreëls duidelik beter.
En ja, die Die ingewande het 'n oppervlakte van ongeveer 260–300 m² ongeveer 70–80 % van die menslike immuunstelsel:

Die meerderheid van hierdie immuunselle is in die dermlymvlies geleë en vorm die dermgeassosieerde limfoïede weefsel (GALT). 
Hier word immuunselle gevorm, opgelei en geaktiveer om tussen onskadelike stowwe (soos kos en dermbakterieë) en gevaarlike indringers (soos bakterieë of virusse) te onderskei.

Die in alle opsigte slegste strategie is egter die volstruispolitiek! Dit is beslis noodsaaklik om ondersoekintervalle presies na te kom, want limfome kan verander (transformeer) en dit, met versuimde, te laat (opvolg-)diagnostiek of as gevolg van verkeerde terapie, meesal tot die groot nadeel van die pasiënt.
Wie waaksaam en pro-aktief optree, is duidelik in die voordeel!

Oorsig van tipes limfoom

Limfoom word geklassifiseer volgens die Wêreldgesondheidsorganisasie-klassifikasie (2022) geklassifiseer in twee hoofgroepe met verskeie subspesies:

Hodgkin-limfoom (ongeveer 10–15% van alle limfoom)

Klassieke Hodgkin-limfoom (cHL)

• Nodulêre Sklierose (NL) (60-70%) – die mees algemene vorm
• Gemengde selligheid (MC) (15-20%)
• Limfosietryk (LR) (5%)
• Laag in limfosiete (cHL) (5%)

Nodulêre limfosiet-dominante Hodgkin-limfoom (NLPHL)

• 'n skaarser vorm met 'n beter prognose

Nie-Hodgkin-limfoome (NHL, ongeveer 85–90 punte)

B-sellimfoom (80% van alle NHL)

Lui (lae-graad) B-sel-limfoom:

• Folikulêre limfoom (FL) – die mees algemene traag groeiende vorm
• Limfoplasmasitiese limfoom / Waldenström se makroglobulinemie
• Klein limfositiese leukemie/limfoom (SLL/CLL)
• Nodale margraanzone-limfoom (NMZL)
• Milte se marginale sone-limfoom (Snaakse Moeilikheid)
• Primêre vellimfoom (Mykose fungoides/Sézary-sindroom)
• Primêre duodenale B-sellimfoom (MALT-tipe)

Agressiewe B-sellimfoom:

• Diffuse groot B-sel limfoom (DLBCL) – die mees algemene aggressiewe vorm
  – ANDERSIENS NIE GESPESIFISEER NIE
  – Primêre mediastinale DLBCL (pMBCL)
  – Hoëgraad limfoom
• Burkitt se limfoom – baie aggressief, vinnige groei
• Limfoblastiese limfoom
• Primêre kutane grootsel-limfoom (sentrumtaxiale variant)

Grys areas/grensgevalle:

• B-sel limfoom, onklassifiseerbaar (tussen DLBCL en Burkitt)

Spesifieke ekstranodale limfoom:

• Hepatospleniese limfoom (Hoë-spoed-treindiens)
• Intravaskulêre groot B-sel limfoom
• Primêre effusie-limfoom (PEL)
• HHV-8-geassosieerde limfoom
• MALT-limfoom (Maag, ingewande, ander organe)
• Nodale/ekstranodale marginaalstreeklimfoom

T-sel- en NK-sel-limfoom (20% van alle NHL)

Perifere T-sel limfoom (PTCL):

• Perifere T-sel limfoom, ongespesifiseer – die mees algemene tipe T-sel
• Angio-immunoblastiese T-sel limfoom (Algemene Inligting oor Toerisme in Latyns-Amerika)
• Folikulêre helpers-T-sel limfoom (Puerto Rico-taal- en kultuurerfenis)
• Hepatospleniese T-sellimfoom (γδ-tipe)
• Enteropatie-geassosieerde T-sel-limfoom
• Anaplastiese groot-sellimfoom (ALCL)
  – ALK-positief (beter prognose)
  – ALK-negatief
  – Primêre kutane variant

Cutane T-sellimfoome:

• Mikose fungoides (die mees algemene kutane T-selvorm)
• Sézary-sindroom (Hematologiese betrokkenheid by MF)
• Primêre kutane anoplastiese grootsel-limfoom
• Vel-marginale sone-limfoom
• Vel limfoom met 'n korrelige tatoeëring op die middelvinger

Limfoblastiese limfoom:

• B-sel limfoblastiese leukemie (B-ALL)
  meer gereeld
• T-limfoblastiese leukemie (T-ALL)
  minder algemeen (en T-sellimfoom)

Nota: As daar meer as 251 TP3T-ontploffings in die beenmurg of bloed is, is dit meer waarskynlik dat leukemie-Diagnose

Natuurlike moordenaar-sellimfoom:

• Ekstranodale NK-sel limfoom (geassosieer met EBV)
• Agressiewe NK-selle-leukemie (ANKL)
• Chroniese NK-sel leukemie

Hodgkin-limfoom – Verwante toestande

• Nodulêre limfosiet-dominante Hodgkin-limfoom
• EBV-positiewe groot B-sellimfoom (post-transplant limfoproliferatiewe versteuring)

Immunoproliferatiewe afwykings en grensgevalle

• MALT-limfoome (Mukosaal-geassosieerde limfoïede weefsel)
• Limfomatoïede granulomatosis
• Granulomatosis met orgaanbesparende vaskulitis (GANZL)
• EBV-geassosieerde B-sel limfoproliferatiewe afwykings

Epidemiologiese oorsig

Tipe limfoom	frekwensie	Mediane ouderdom	5-jaar oorlewingsyfer
Nie-Hodgkin-limfoom (NHL) in totaal	85-90%	65–70 jaar.	70%
Hodgkin-limfoom (HL) – totaal	10-15%	40 jaar.	90%+
Belangrike NHL-subtipes:
Folikulêre limfoom (FL)	20% (van NHL)	65 jaar oud.	85-90%
Diffuse groot B-sel limfoom	35% (van NHL)	sewentig jaar.	65-75%
Chroniese limfositiese leukemie/limfoom (CLL/SLL)	15% (van NHL)	sewentig jaar.	75%+
Burkitt se limfoom	2-3% (van NHL)	50 jaar.	80-90%
Angio-immunoblastiese T-sel limfoom (AITL)	2-3% (van NHL)	75 jaar.	32%
MALT-limfoom	5-10% (deur NHL)	60 jaar.	80-90%

Klassifikasie volgens biologie (prognose)

Traag (langzame groei, swakker prognose, maar lang oorlewingstye)

• Folikulêre limfoom, CLL/SLL, MALT

Agressief (snelle groei, beter herstelvooruitsigte met moderne chemoterapie)

• DLBCL, Burkitt se limfoom, Hodgkin se limfoom

Differensiële voorstelling – Nie-Hodgkin Limfoome

Folikulêre limfoom (FL)

Die huidige WHO-klassifikasie (WHO-HAEM-5) verdeel follikulêre limfoom in:

• Standaardtipe (cFL)
  ooreenstem met die voormalige grade 1, 2 en 3A (luie)
• Folikulêre groot B-sel limfoom (FLBL)
  ooreenstem met die voormalige graad 3B (aggressief)
• FL met ongewone kenmerke (uFL)
  nuwe voorlopige entiteit

Genetiese subsoorte: 90% het t(14;18)* met BCL2-herrangskikking; minder algemeen t(8;14) met MYC-translokasie (slegte prognose); 70% hoofbreekpuntstreek (MBR)**, 10-15% minder belangrike breekpuntstreek (mbr)***.

* t(14;18) – dui (in vereenvoudigde terme) op 'n translokasie tussen chromosoom 8 en chromosoom 14. Volledig uitgeskryf sou dit t(8;14)(q24;q32) wees, die translokasie aangevul met die bandposisies, wat presiese sitogenetiese lokalisering q, wat die breek in die ketting veroorsaak k24 op chromosoom 8 (MYC-geen) en band k32 spesifiseer die IGH-lokus op chromosoom 14.

Die MBR is geleë in die Switch-μ-reeks (Sμ) die IGH-lokus, net stroomop van die konstante-streekgeen Cμ. Hierdie streek is 'n teiken van die klas-spesifieke rekombinasie (CSR) in B-selle, wat daarop dui dat 'n wanregulerde fisiologiese proses die oorsaak van die translokasie is.

*** Die mbr is ook in die Sμ-reeks, maar effens langer stroomop (5′) van die MBR en met ongeveer 10–15 % betrokke by t(8;14)-translokasies. Hierdie streek word ook tydens CSR geteiken, alhoewel minder gereeld as die MBR.

In beide gevalle (MBR en mbr) lei die translokasie tot die MYC-geen (8q24) onder die beheer van die sterk versterkers van die IGH-toilet toestel, wat lei tot 'n konstitutiewe oortuitdrukking van MYC en lei dus tot onbeheerde selproliferasie. 

Die oorblywende gevalle het breekpunte in ander skakelsones (bv. Sα, Sγ) of in die JH-streek, wat ook lei tot die MYC-geen (8q24) kom onder die beheer van sterk regulatoriese elemente van die IGH-lokus, wat konstitutiewe oortuitdrukking van MYC en veroorsaak sodoende dat die gewas ontwikkel.

Limfoplasmasitiese limfoom – Waldenström se makroglobulinemie

Die Limfoplasmasitiese limfoom (LPL), ook Waldenström se makroglobulinemie (WM) is 'n seldsame, chroniese limfoproliferatiewe versteuring wat tot die groep van volwasse B-selneoplasmas behoort. 

Dit word gekenmerk deur 'n limfoplasmasitiese infiltrasie van die beenmurg, die produksie van 'n monoklonale IgM-teenliggaam (paraproteïen) en 'n vorm van die siekte wat gewoonlik onskadelik is en stadig vorder. 

Die toestand raak hoofsaaklik ouer volwassenes (gemiddelde ouderdom by diagnose: 65–72 jaar), met mans wat twee keer so gereeld geraak word as vroue.

Kliniese en morfologiese kenmerke

• Histologies Die limfoom toon 'n digte, diffuus of follikulêre infiltraat van klein limfosiete, plasmasitoïede limfosiete en plasmaselle in die beenmurg en ander organe.
• Die tumorcelle is CD19+, CD20+, CD22+ (swak), CD5-, CD10-, CD23-, CD103-, CD27-positief, FMC7+, CD38-positief, CD52-positief en IgM+
• BCL2 word in ongeveer 98% van gevalle uitgedruk en verteenwoordig 'n terapeutiese teiken
• Die Toename in IgM-vlakke Lei tot verhoogde bloedviskositeit, wat simptome kan veroorsaak soos hoofpyn, duiseligheid, sig- en gehoorversteurings, neusbloeding en Raynaud-verskynsel
• Kenmerkende simptome insluit: B-simptome (koors, nag sweet, gewigsverlies), anemie (bleekheid, swakheid), trombositopenie (neiging tot bloeding), polineuropatie (gevoel van gevoelloosheid, pyn in die ledemate) en cryoglobulinemie/koue-agglutinien-siekte waar IgM-aggregasie koudafhanklik is
• Komplikasies Hierdie kan ligkettingamiloïdose (oranskade), orgaaninfiltrasie (vergroting van die milt en lewer) en infeksies wat deur immunosuppressie veroorsaak word, insluit.

Differensiële diagnosetik

Die differensiële diagnose sluit ander toestande in wat gekenmerk word deur monoklonale IgM-produksie of limfoplasmasitiese infiltrasie:

• IgM-monoklonale gamopatie van onbepaalde betekenis (IgM-MGUS)
  IgM < 30 g/l, < 10 % plasma­selle in die beenmurg, geen simptome
  Voortgangsrate: 1,5–2 % per jaar
• Ander nie-Hodgkin-limfoomsoorte:
  – Marginale sone-limfoom (MZL)
  Dit kan IgM- of IgG-afskeidend wees, maar gewoonlik sonder beenmurgoedeindeling.
  – Chroniese limfositiese leukemie (B-CLL)
  CD5+, CD23+, CD20+, IgM-positief, maar gewoonlik sonder IgM-paraproteïen
  – Diffuse groot B-sel limfoom (DLBCL)
  Agressiewe verloop, ander immunofenotipe
• Meervoudige myeloom (plasmacytoma)
  Osteolitiese letsels, hiperkalemie en, slegs selde, IgM-afskeiding
• Hepatitis, MIV, rumatoïede artritis
  kan 'n sekondêre toename in IgM veroorsaak
• Ander IgM-LPL sonder beenmurgoorsprong (nie-Waldenström-makroglobulinemie): bv. IgG/IgA-makroglobulinemie, nie-sekretoriese makroglobulinemie (WGO 2022)

Diagnostiese metodes

Die diagnose is gebaseer op 'n kombinasie van kliniese, laboratorium- en molekulêre genetiese toetse:

• Serum- en urienelektroforese + Immunofiksasie
  Opsporing van 'n monoklonale IgM-proteïen
• Boneemmergiesiebiopsie
  Bevestiging van limfoplasmasitiese infiltratie (>10 1×10³ klonale selle)
• Sitomorfologie
  Evaluering van bloed- en beenmurgsmeers
• Immunofenotipering (vloei-sitometrie)
  CD19+, CD20+, CD22+, CD27+, CD38+, CD52+, IgM+, CD5–, CD23–
• Kromosoomontleding
  Verwydering van die lang arm van chromosoom 6 (del(6q)) by ongeveer 50 %, wins van 6p, winste van chromosome 4, 8, 3 en 18, verwyderings in die lang arm van chromosoom 13
• VIS (Fluoresensie in situ-hibridisering): Opsporing van del(6q), del(11q) (ATM), del(17p) (TP53) – laasgenoemde met 'n swak prognose
• Molekulêre genetika (NGS)
  – MYD88 L265P-mutasie: By ~90–95 % die Wêreldbeker-aanhangers – uiters spesifiek diagnosties
  – CXCR4-S338X (WHIM-variant)
  By ~30 % – geassosieer met 'n swakker reaksie op ibrutinib en 'n meer aggressiewe verloop

terapie

Behandeling word bepaal deur simptome, risiko, ouderdom, algemene gesondheid en genotipe:

• Asimptomatiese WM (Waldenström se makroglobulinemie)
  Waarneming („dophou en wag“), lewensverwagting vergelykbaar met dié van dieselfde ouderdomsgroep
• Simptomatiese WM – Eerste keusebehandeling
  Kemo-immunoterapie (CIT)
  – DRC (Deksametason-Ritoksimab-Siklofosfamied): Vir bejaarde of broos pasiënte
  – BR (Bendamustine-Rituximab): Vir fiks pasiënte, vinnige siektebeheer
  BTK-remmers (BTKi)
  – Ibrutinib, Zanubrutinib: Eerstekeuse-aanduiding, veral by pasiënte met MYD88 L265P
  Nie geskik vir MYD88 WT / CXCR4 WT nie
  – Hoë reaksietempo's (>80% %), goeie draaglikheid, deurlopende behandeling
• Bortezomib-gebaseerde terapieë
  (bv. bortezomib-rituksimab) – Vinnige beheer vir pasiënte met 'n hoë siektebelasting
• Stamseloorplanting
  By jong, fiks pasiënte met terugkerende siekte (skaars)

Voorspelling

• Mediane algehele oorlewing
  10 jaar (by asymptomatiese pasiënte, selfs naby die algemene bevolking)
• Prognostiese faktore
  Bekostigbaar: MYD88 L265P-mutatie, CXCR

Chroniese limfositiese leukemie / limfoom (CLL/SLL)

Dit is 'n homogene entiteit (nie 'n subtype in die tradisionele sin nie), maar met prognostiese subkategorieë:

• Muta­seer­de IGHV (~50%)
  meer akkurate voorspelling
• Onveranderde IGHV (~50%)
  'n minder gunstige vooruitsig
• Del(13q)
  gunstige risikofaktor
• Del(11q) / TP53-mutasie
  skadelike risikofaktore
• Del(17p) / TP53-mutasie
  'n baie swak prognose
• Komplekse kariotipes (≥3 aberrasies)
  erger

Die chroniese limfositiese leukemie (CLL) en dit Klein limfositiese limfoom (SLL) word volgens die 2022 WHO-klassifikasie as 'n enkele entiteit binne die groep van traag groeiende B-sel-limfoom geklassifiseer. 

Albei toestande het 'n identiese immunofenotipiese en histologiese profiel, maar verskil klinies ten opsigte van die betrokke ligging: In die geval van Kroniese limfositiese leukemie domineren die leukemiese infiltrasie van die perifere bloed en beenmurg, terwyl in die SLL die ekstramedullêre betrokkenheid van limfkliere, die milt of ander organe is die hoofkenmerk (bloedlymfosit < 5 × 10⁹/L).

Kliniese kenmerke

• frekwensie
  CLL is die mees algemene vorm van leukemie in Duitsland, met 'n voorkomsyfer van ongeveer 5 600 nuwe gevalle per jaar.
• Mediane ouderdom by aanvang
  72 jaar (mans), 76 jaar (vroue)
• Simptome
  Baie pasiënte is asimptomaties ten tyde van diagnose. In gevorderde stadiums van die siekte, B-simptome (koors, nag sweet, gewigsverlies), Limfkliervergroting, Hepatomegalie en splenomegalie, sitosopenieë (anemie, trombositopenie) of Outomatiese sitopenieë aan
• bloeduitstryp
  'n oorheersing van klein, volwasse limfosiete met digte, klonterige chromatien, smalle sitoplasmiese rand en Gumprecht se umbra (tipies, maar nie patognomonies nie)
• beenmurg
  Infiltasie deur klein limfosiete, dikwels vergesel deur die verlies van kiemgroewe

Differensiële diagnose

Diagnostiese kriteria (volgens die IWCLL)

• Volgehoue limfositosis (> 3 maande) met ≥ 5 × 10⁹/L monoklonale B-selle in perifere bloed
• Morfológies: oorheersing van klein, volwasse limfosiete in die bloeduitstryp.
• Immunofenotipe: CD5+, CD19+, CD23+, CD20(dim), CD79b(dim), CD200+, ROR1+; swak/sIg, Geen CD10, Geen FMC7
• Monoklonaliteit: Opsporing van 'n ligkettingbeperking (kappa of lambda) met behulp van CD19/Igκ of CD19/Igγ

Differensiële diagnoses

siekte	Kriteria vir afbakening
Monoklonale B-sel-limfositosis (MBL)	< 5 × 10⁹/L monoklonale B-selle, geen simptome, geen geswolle limfkliere, geen sitopenie
Mantel-sellimfoom (MCL)	t(11;14)(q13;q32), CD5+, maar CD23–, siklin D1+, CD5+ prolimfosiete > 15% (in gevalle van prolymfositiese progressie)
B-sel prolymfositiese leukemie (B-PLL)	55% pro-limfosiete in die bloed, CD5–, CD23–, CD20-positief, CD200–
Haarsel-leukemie (HCL)	„Haarselle“ met 'n onreëlmatige sitoplasmiese struktuur, CD103+, CD123+, CD25+, TRAP+, Retikulêre fibrose in die beenmurg
Richter-transformasie (CLL → DLBCL)	Vooruitgang van ekstramedullêre limfoom (2–51 TP3T van die gevalle), aggressiewe koers, DLBCL-subtipe (sentroblasties/immunoblasties), CD30+, CD10+, BCL6+, BCL2–

Diagnostiese metodes

• Sitomorfologie
  EDTA-bloed, verpligtend
• Immunofenotipering
  EDTA of heparien
  Matutes-tellings oor klassifikasie
• VIS
  Standaardpaneel
  del(13q), del(11q), +12, del(17p), IGH-herrangemente (bv. t(11;14), t(14;18))
• Kromosoomontleding
  Heparien-bloed; komplekse kariotipe (≥3 afwykings) is 'n swak prognostiese faktor
• Molekulêre genetika
  IGHV-mutasie status (ongemuteer = ongunstig), TP53, ATM, NOTCH1, SF3B1-mutasië
• Opsporing van MRD
  Sensitiwiteit ≥ 10⁻⁴; belangrik vir die monitering van behandeling

Voorspelling

Die prognose is hoogs wisselvallig en word deur verskeie faktore bepaal:

• IGHV-mutasie status: Onvermutatiewe (U-CLL) = ongunstig
• Hipermutatiewe (H-CLL) = goedkoop
• Kromosomale afwykings (FISH):
  – del(17p): Ongunstig, TP53-mutasie → Weerstand teen behandeling.
  – del(11q)Slegte prognose, dikwels vergesel deur limfkliervergroting.
• Komplekse kariotipe
  Onafhanklike prognostiese faktor (ongunstig). 
• Molekulêre genetika
  NOTCH1, SF3B1, BIRC3-Mutasië → ongunstig, veral in geval van herhaling
• CLL-IPI (Internasionale Prognostiese Indeks)
  Neem in ag ouderdom, Binet-stadium, β₂-mikroglobulin, IGHV, del(17p), TP53-mutasie
  Geskik vir PFS (oorlewing sonder progressie), eerder as vir OS (Algehele oorlewing) met geteikende terapie

terapie

Die behandeling hang af van behoefte aan behandeling, Voorspellende faktore en Pasiëntprofiel. 

Aanduidings vir behandeling (volgens iwCLL/Onkopedia)

• SimptomeB-simptome, sitopenieë, vordering van limfadenopatie
• Laboratoriumkriteria: Limfosiete > 30 × 10⁹/L, Selverdubbelingstyd < 12 maande, progressiewe sitopenieë

Behandelingsopsies

• Gerigte terapieë (primêre terapie)
  – Ibrutinib (BTK-remmer)
  Standaardprosedure vir TP53-afwykings of ongemuteerde IGHV
  – Venetoclax (BCL-2-remmer)
  in kombinasie met Obinutuzumab
  veral wanneer dit kom by del(17p) of TP53-mutasie
• Kombinasieterapie (vir fiksere pasiënte)
  – Obinutuzumab + chlorambusiel of FCR (fludarabin, siklofosfamied, rituksimab)
  slegs by lae risiko (hipermuteer, geen TP53-afwyking nie)

Marginale sone-limfoome

Marginale sone-limfoom (MZL) is 'n groep traag groeiende B-sel-limfoom wat in drie hoofsubtipes geklassifiseer word op grond van hul primêre oorsprong:

• ekstranodale MCL (MALT-limfoom)
• nodale MZL (nMZL)
• spleniese MZL (SMZL)

Al drie subsoorte ontstaan uit volgroeide B-selweefsel, maar vertoon verskillende kliniese, genetiese en terapeutiese kenmerke. 

Ekstranodale marginaalstreeklimfoom (MALT-limfoom)

• Oorsprong
  Hoofsaaklik in nie-limfatiese organe (bv. maag, speekselklieren, oog, vel, longe)
• frekwensie
  ongeveer 81% van alle limfoom, met die maag as die mees algemene plek (30–351%)
• Patogenese
  Dikwels geassosieer met chroniese antigeenstimulasie veroorsaak deur Helicobacter pylori-Infeksie (maag)
  of outo-immuunsiektes (bv. Sjögren-sindroom, Hashimoto-tiroïditis)

Differensiële diagnose

• Om van onderskei te word diffuse groot B-sel limfoom (DLBCL), folikulêre limfoom en chroniese limfositiese leukemie (CLL)
• Klassiek limfoepiteelletsels Gekenmerk deur die indringing van die epiteel deur klonale B-selle

Diagnostiese metodes

• Histologiese ondersoek van die aangetaste orgaan (bv. maagbiopsie)
• Gastroskopie, Kolonoskopie, Ultraklank, PET-CT (tydens opstelling)
• Immunohistochemie: CD20+, CD79a+, CD10–, CD5–, CD23–

Behandeling en prognose

• Voorste linie: Antibiotiese uitroeiing van H. pylori (Terugbetalingskoerse tot 80%)
• In gevalle van nie-reaksie of ekstragastriese MALT-limfoom: Bestralingsterapie (24 Gy) of Sistemiese terapie (bv.  Rituximab + bendamustine, Rituximab + chlorambusil)
• Zanubrutinib (BTK-remmer) as 'n nuwe benadering tot terugkerende of refraktêre siekte

Nodale margraanzone-limfoom (nMZL)

Die Nodale margraanzone-limfoom is 'n seldsame, onaktiwiteitstoestand-B-sel-limfoom, wat ongeveer 0,5–11% van alle limfoom en 10% van alle marginale sone-limfoom uitmaak, wat hoofsaaklik voorkom in limfkliere, sonder ekstranodaal of miltbetrokkenheid.
Dit behoort tot die groep marginale sone-limfoom (MZL), wat ook ekstranodaal (MALT-limfoom) en spleniese marginale sone-limfoom insluit.

Kliniese kenmerke

• Soortgelyk aan die folikulêre limfoom
  gevorderde stadium by diagnose, vergrote limfkliere, beenmurgbetrokkenheid (ongeveer 30%)

Differensiasie van spleniese en ekstranodale limfoom

• NMLKL
  Die primêre besmetting beïnvloed slegs die limfkliere
  Dit is Geen betrokkenheid van die milt (splenies) en geen ekstranodale betrokkenheid (bv. maag, speekselklier, oog)
• Spleniese MZL
  Infestasie van die milts, dikwels met Boneemvleisinfiltrasie en leukemiese betrokkenheid van perifere bloed
• Ekstranodale MCL (MALT-limfoom)
  Begin in nie-limfatiese organe (bv. maag, speekselklier, oog) en word dikwels geassosieer met chroniese inflammasie (bv. Helicobacter pylori, (Sjögren-sindroom)

Onderskeiding van ander indolente B-sel-limfoom

• Folikulêre limfoom (FL)
  Vergelykbare kliniese voorstelling en behandelingsbenadering, maar histologiese onderskeie selstruktuur (folikulêre argitektuur in FL, randgebied-agtige struktuur in nMZL)
• Limfoplasmasitiese limfoom
  Kan klinies en histologies oorklopende kenmerke vertoon; differensiasie is gebaseer op spesifieke immunofenotipes (bv. afwesigheid van CD5, CD10 en CD23 in nMZL, maar uitdrukking van plasmaselmerkers in LPL)
• Volwasse B-sellimfoom
  Differensiasie met behulp van immunohistochemie (bv. CD20+, CD5–, CD10–, CD23–, (tipies van nMZL)

Diagnostiese metodes

• Histologiese diagnose deur Limfklierbiopsie (Differensiële diagnose)
• Staging volgens Ann Arbor-klassifikasie
• PET-CT, Boneemmergiesiebiopsie, Bloedtelling, Longfunksietoetse, EKG/Echokardiogram (voor behandeling)

terapie

• Voorste linie
  Rituximab + chemoterapie (bv.  Bendamustien, CVP, CHOP)
• Rituximab-onderhoudsterapie (2 jaar) toon verlengde oorlewing sonder progressie
• In die geval van 'n terugval: 
  herhaling rituximab/chemoterapie, Hoë-dosis-terapie met outologiese stamseloorplanting (in gevalle van vroeë herhaling)
• In gevalle van refraktêre siekte
  BTK-remmers (ibrutinib, zanubrutinib) of PI3K-remmers (idelalisib, copanlisib)

Milte-randstreeklimfoom (SMZL)

Die Milte-randstreeklimfoom (SMZL) is een met ongeveer. 1–2% van alle limfoomsoorte; en ongeveer.  2% Algehele MZL, 'n seldsame, indolente B-selneoplasma wat hoofsaaklik in die milt manifesteer en gereeld gepaard gaan met betrokkenheid van die beenmurg en perifere bloed. 
Die differensiële diagnose is moeilik weens die gebrek aan spesifieke sellulêre merkers en vereis 'n multimodale diagnostiese benadering.

Kliniese kenmerke

• Tipiese voorbeelde sluit in Splenomegalie, Boneemvleisinfiltrasie en veranderlik leukemiese betrokkenheid van perifere bloed
  Ge­generaliseerde limfkliervergroting is skaars.

Sitomorfologie

• Die volgende word in perifere bloed gevind. limfatiese selle met kort, polêre villi, plasmacytoïede limfosiete en onopvallende limfosiete. Die selle vertoon 'n volwasse, villose morfologie.

histologie

• Die milt toon betrokkenheid van die wit en rooi pulp, met die wit pulp wat gewoonlik vergroot is. In die beenmurg is daar mikronodulêre infiltrasies van atipiese limfosiete

Immunofenotipe

Die tumorcelle druk uit Pan-B-selantigeene (CD19, CD20, CD22, CD79a), sIgM/IgD en FMC7, maar negatief vir CD5, CD10, CD23, CD43, CD103, siklin D1 en aneksin A1. 
Die Abnormale uitdrukking van CD5 is noodsaaklik om tussen chroniese limfositiese leukemie (CLL) en mantel-sellimfoom (MCL) te onderskei.

Sitogenetika en molekulêre merkers

• 7q-deletie: In ongeveer. 30–40% van die gevalle opspoorbaar – 'n kenmerkend, maar nie 'n spesifieke eienskap nie
• Trisomie 3q en Wenstes vanaf 1k, 8k, 12k, 18k is algemeen
• Molekulêre genetiese veranderinge: Mutatieë in NOTCH2 (10–25%), KLF2 (10–40%), TP53 en MY D-agtig-agt is algemeen en word geassosieer met 'n swakker prognose.
• Geen kenmerkende translokasie soos by follikulêre limfoom (t(14;18)) of mantel-sellimfoom (t(11;14))

Differensiële diagnose

• Milttumorbloedkanker met prominente kerndele (SBLPN): Mutante in MAP2K1, spesifieke selmorfologie
• Chroniese limfositiese leukemie (CLL): CD5-positief, CD23-positief, abnormale selmorfologie
• Mantel-sellimfoom (MCL): CD5-positief, cyclin D1-positief, t(11;14) teenwoordig
• Haarsel-leukemie (HCL): BRAF V600E-mutasie, „haarselle“ in die bloed, CD11c-positief
• Limfoplasmasitiese limfoom (LPL): MYD88 L265P-mutasie, CXCR4-mutasie, IgM-makroglobulinemie
• Spleniese diffuus klein-sel B-sel limfoom van die rooi pulp (SDRPL): Histologies verskillend, met meer gereelde betrokkenheid van die rooi pulp

Diagnostiese metodes

• Perifere limfosiettipeering, Boneemmergiesiebiopsie, Milteksresiekspesimen (skaars)
• Immunofenotipe: CD20+, CD79a+, sIgM/IgD+, CD5–, CD10–, CD23–, CD43–, Annexin A1–, Cyclin D1–.
• Ki67-kleuring: Patroon soos by Target (kenmerkend)
• Molekulêre genetika: NOTCH2- (10–25%) en KLF2- (10–40%) Mutasies → swakker prognose
• Miltshistologie

terapie en voorspel

• Terapeutiese aanduiding
  Slegs in gevalle van sitopenie (Hb <10 g/dl, bloedplaatjies <80 000, neutrofiele <1 000) of simptomatiese splenomegalie
• Behandelingsopsies
  – Spleenektomie (gelykwaardige opsie).
  – Rituximab-monoterapie
  - of Rituximab + bendamustine.
• Mediane algehele oorlewing >10 jaar
  POD24 (Progressie binne 24 maande) → mediaan oorlewing 3–5 jaar

Primêre kutane limfoom (CL)

Primêre kutane limfoom (CL) is 'n heterogene groep limfoproliferatiewe afwykings van die vel wat gekenmerk word deur geïsoleerde velbetrokkenheid sonder sistemiese betrokkenheid. Hulle maak ongeveer 70 % huidige limfoom (T-sel-limfoom) en 25 % (B-sellimfoom), met die oorblywende 5 % wat seldsame vorme uitmaak. Die siekte tref hoofsaaklik middeljarige tot ouer volwassenes, met 'n jaarlikse voorkoms van ongeveer 1 000 nuwe gevalle in Duitsland. 

Kliniese en morfologiese kenmerke

• Mees algemene vorm: Mykose fungoides (MF)
  Begin gewoonlik met erythematose plakkate wat ontwikkel tot skubberige, verdikte letsels („sigarettepapier“-plakkate)
  Later kan tumornodules en uitgebreide betrokkenheid ontwikkel.
• Primêre kutane B-sellimfoom (CBCL)
  – Folikulêre limfoom: Geïsoleerd of min, gladde, rooi tot rooi-bruin plakkette op die romp, gesig of kop. Klinies, dikwels sonder simptome
  – Marginale sone-limfoom: Meervoudige papules of plakkate, dikwels op die been
  – Sézary-sindroom: Generaliseerde eritrodermie, limfadenopatie, jeuk, pseudopapilloom, CD4+/CD56+-T-selle in die bloed

Differensiële diagnose

• Klinies
  Psoriasis, atopiese ekseem, chroniese kontakdermatitis, lichen planus, sistemiese lupus erythematosus, kutane tuberkulose, mycosis fungoides vs. pityriasis rubra pilaris
• Histologies
  Pseudolimfoom (bv. Goedaardige limfadenose van die vel), goedaardige limfositiese infiltraat, reaktiewe limfadenopatie, cutis laxa, granulomateuse slap vel, subkutane pannikulitis-agtige limfoom
• Spesifieke differensiële diagnoses vir die CBCL
  Primêre kutane follikulêre limfoom teenoor reaktiewe kerne, Marginale sone-limfoom teenoor chroniese inflammasie, diffuse groot B-sel limfoom teenoor kwaadaardige melanoom, Hodgkin-limfoom, karsinoom

Diagnostiese metodes

• Kliniese ondersoek
  Gedetailleerde mediese geskiedenis, ondersoek van die vel en limfkliere
• histologie
  Biopsie met op verskeie vlakke, veral vir nie-geërodeerde letsels
• Immunohistochemie
  CD20, CD79a (B-selle), CD3, CD4, CD5, CD7 (T-selle), CD30 (vir CD30+-siektes), Bcl-2, Bcl-6, CD10
• Molekulêre biologie
  – PCR vir klonale immunoglobulien-gene (IGK, IGH) – Opsporing van 'n klonale gewas-seltpopulasie
  – VIS of sitogenetika
  t(14;18)(q32;q21) in follikulêre limfoom (slegs in ongeveer 30–50% van primêre kutane gevalle)
• Opvoering – TNM-klassifikasie (ISCL/EORTC):
  – T – Grootte en omvang van velletsels (T1–T4)
  – N – Lymfeklierbetrokkenheid (N0–N3)
  – M – Sistematiese besetting (M0–M1)
• Beeldvorming
  PET/CT vir die opsporing van subkliniese infeksie (aanbeveel in meer gevorderde stadiums)
• Boneemmergiesiebiopsie
  As sistemiese verspreiding vermoed word (bv. by diffuus groot B-sel-limfoom)

terapie

• Lokaal beperkte letsels (Stadium I/II)
  – BestralingsterapieLangtermyn plaaslike tumorbeheer in 90–100 % die CTCL en 95–100 % van die CBCL-gevalle
  – Topiese behandeling: Stikstofmosterd (mechloretamien), Bexarotene-gel (vir MF), Imiquimod, Kortikosteroïede
• Meervoudige of plaaslik gevorderde letsels
  – Fototerapie: UVB, PUVA (vir MF)
• Sistemiese terapie
  – Rituximab (Anti-CD20-teenliggaampies): Standaardbehandeling vir B-sellimfoom (R-CHOP, R-CVP)
  – CHOP-regime (siklofosfamied, doksorubisien, winsristien, prednison) of R-CHOP in aggressiewe vorme
  – Brentuksimab vedotien (CD30+)
• Voorkoming van Sézary-sindroom: Sistematiese terapie, bv. Metotreksaat, Bexaroteen, Alemtuzumab. 
• Bewysgebaseerde terapie: In die geval van vroeë letsels („lae las“), 'n „wag en sien“-strategie met Rituximab (RESORT-studie) is beter as waarneming

Voorspelling

• Goeie prognose (oorlewing van meer as 5 jaar)
  – Mycosis fungoides (vroeë stadiums), primêre kutane folikulêre B-sellimfoom, Marginale sone-limfoom, Limfomatoïede papulosis, Pagetoïede retikulose.
  – 5-jaar oorlewingsyfer: tot 95 % in gevalle van follikulêre limfoom sonder beenmurgoedeel
• Middeltermynvoorspelling (2–5 jaar)
  Sézary-sindroom, follikulotropiese MF, diffuus groot B-sel-limfoom (ander tipes)
• Slegte prognose (<2 jaar)
  Intravaskulêre groot B-sel limfoom, gamma/delta T-sel limfoom, CD4+/CD56+-neoplasie, NK/T-sel limfoom
• Prognostiese faktore
  Ligging op die been (slechter voorspelling), beenmurginfiltrasie, Bcl-2-uitdrukking, t(14;18)-negatiwiteit, verhoogde LDH, CD56-positiwiteit

Kennisgewing: Die prognose het verbeter danksy moderne behandelings (bv. Rituximab, Immunoterapieë) het aansienlik verbeter, maar daar is 'n gebrek aan bygewerkte, grootskaalse statistieke wat hierdie ontwikkelings ten volle weerspieël. Die Klonaalheidanalise is 'n belangrike prognostiese faktor wat nie in vroeëre studies in ag geneem is nie.

Primêre duodenale B-sellimfoom (MALT-tipe)

Primêre duodenale B-sellimfoom van die mukosa-geassosieerde lymfoïede weefsel (MALT-limfoom) is 'n seldsame vorm van maligne nie-Hodgkin-limfoom wat in die duodenum ontwikkel. Dit ontstaan uit B-selle en groei ten koste van die lymfoïede weefsel van die slymvliese.
Alhoewel dit skaars is, is dit een van die meer algemene ekstranodale limfoomsoorte, met die maag as die mees algemene lokalisasie, gevolg deur die duodenum en ander gastro-intestinale streke.

MALT-limfoome is oor die algemeen selde en doen iets soos 7–8 % van alle nuut gediagnoseerde gevalle van nie-Hodgkin-limfoom. Die Die maag is die mees algemene plek. (30–60% van MALT-limfoom), terwyl die Die duodenum word baie minder gereeld aangetas. is. 

Volgens huidige riglyne en studies kom MALT-limfoom voor in die hele maag-darmkanaal slegs ongeveer 5 % van die gevalle, met die meerderheid in die maag geleë.

Daar is geen spesifieke data oor die voorkoms in die duodenum beskikbaar nie, maar dit word beskou as die skaarsste plek in die dun derm volgens skattings, Slegs sowat 3% van alle MALT-limfoom beïnvloed die ingewandskanaal., en die duodenale gedeelte is minimaal. 

Die Voorvalle van alle MALT-limfoom is omtrent 1 geval per 313 000 mense per jaar, met 'n mediaanleeftyd by aanvang van 65 jaar.

'n lig vroulike oorheersing word beskryf, in teenstelling met maaglimfoom, wat geneig is om mans te beïnvloed.

Primêre duodenale MALT-limfoom is 'n 'n stadig vorderende, gewoonlik gelokaliseerde toestand, wat veroorsaak word deur H. pylori-Uitroeiing kan behandel word. Die Diagnose vereis histologiese en immunohistochemiese bevestiging., aangevul deur molekulebio­logie en beeldvormingtegnieke.

Kliniese kenmerke

• Simptome
  Dikwels nie-spesifiek, soos Moegheid, gewigsverlies, buikpyn, naarheid of bloeding van die boonste gastro-intestinale kanaal
  In sommige gevalle kan dit lei tot obstruitiewe simptome vind plaas wanneer die limfoom die dermwand infiltreer of 'n vernauwing veroorsaak
• Kliniese aanbiedingDie siekte vorder gewoonlik. luilekker, maar as die toestand vorder, kan dit lei tot 'n Transformasie na diffuus groot B-sel-limfoom (DLBCL) Dit word beskou as 'n klinies ongunstige ontwikkeling.

Differensiële diagnose

Differensiële diagnoses sluit in:

• Goedaardige ontstekingstoestande van die duodenum (bv. chroniese enteritis, Crohn-siekte)
• Kwaadaardige gewasse van die duodenum (bv. adenokarsinoom, GIST)
• Ander nie-Hodgkin-limfoomsoorte (bv. DLBCL, follikulêre limfoom)
• Infeksies (bv. Helicobacter pylori-geassosieerde gastritis (ook relevant in gevalle van duodenale MALT-limfoom)
• Outo-immuun siektes (bv. coeliakie, outo-immuune enteritis) 

Diagnostiese metodes

• Endoskopie met biopsie
  Die histologie toon 'n infiltreernde limfosietpopulasie in die slymvlies en submucosa, dikwels vergesel deur 'n struktuur soortgelyk aan dié van die mantel
• Immunohistochemie
  Bevestig B-selgenese: CD20+, CD79a+, PAX5+, CD10–, BCL2-positief, MUM1–.  CD5– en CD23– help om dit van CLL/SLL te onderskei
• Klonaalheidanalise
  Bewys van 'n B-selklonaliteit (bv. deur PCR vir IgH-geenherrangeskikkings)
• Molekulêre biologiese studies
  – VIS
  Uitsluiting van translokasies soos t(11;18)(q21;q21) (BIRC3-MALT1), wat geassosieer word met weerstand teen behandeling
  – geenuitdrukkingsprofiel:
  Onderklassifikasie deur COO (Sel van oorsprong) – GCB-agtig of ABC-agtig – het prognostiese betekenis
• Beeldvorming
  – Abdominale CT- of MRI-skandering oor die klassifikasie van stadiums
  – FDG-PET/CT word aanbeveel indien gevorderde siekte of transformasie vermoed word, aangesien MALT-limfoome dikwels lae FDG-opname wys

terapie

• Die eerste keuse vir geïsoleerde duodenale betrokkenheid en bewyse van H. pylori: Antibiotiese behandeling vir uitroeiing, wat tot kan wees 50–70% van die gevalle lei tot volledige remissie 
• As negatief H. pylori-Status of weerstand teen behandeling
  – Bestralingsterapie by plaaslik beperkte letsels (bv. in die duodenumin) baie effektief, met hoë remissietempo's
  – Chemoterapie in gevorderde stadiums of in gevalle van transformasie na DLBCL: R-CHOP (Rituximab, siklofosfamied, doksorubisien, winchristiën, prednison).
  – Nuwe behandelings in gevalle van terugkerende of weerstandbiedende siekte: 
  – – BTK-remmers (bv. ibrutinib)
  – – BCL2-remmers (bv. venetoclax), veral wanneer H. pylori-negatief of t(11;18)-positiewe gevalle. 
• Chirurgie slegs aangedui in gevalle van komplikasies soos bloeding of perforasie, nie as 'n genesende behandeling nie. 

Voorspelling

Die Die prognose is goed as dit vroeg gediagnoseer en onmiddellik behandel word., maar word ongunstig in die geval van transformasie of spesifieke genetiese merkers.

• Beskikbaar in verskeie kleure, H. pylori-positiewe letsel – 10-jaar oorlewingsyfer > 75%.
• 'n swakker prognose in die geval van transformasie na DLBCL – versleg aansienlik; vereis aggressiewe behandeling. 
• Faktore wat geassosieer word met 'n swak prognose:
  • t(11;18)(q21;q21)-translokasie
  • CD5-uitdrukking
  • Posisie buite die maag (bv. duodenum)
  • Fase III/IV
  • Verhoogde LDH
  • Aantal ekstranodale organe (volgens IPI) 

Kliniese en morfologiese kenmerke

• Morfeologie
  Infiltrasie van die mukosa en submukosa deur klein tot mediumgrootte limfosiete met sentripetale selkernvorm, duidelike onderskeiding, lae proliferasiekoers (Ki-67 < 10%)
• Immunofenotipe
  CD20+, CD79a+, CD10–, BCL2+, MUM1–, CD5–, CD23–
• Genetika
  t(11;18)(q21;q21) in 20–40% van gevalle, t(1;14)(p22;q32) selde, BCL10-translokasies moontlik

Diffuse groot B-sel limfoom (DLBCL)

Die Diffuse groot B-sel limfoom (DLBCL) is die mees algemene vorm van nie-Hodgkin-limfoom by volwassenes en word gekenmerk deur 'n aggressiewe kliniese verloop. 
Dit ontstaan uit volwasse B-selle en word in die huidige WHO-klassifikasie (WHO-HAEM5) en die Internasionale Konsensusklassifikasie (ICC) geklassifiseer as DLBCL, NOS (nie anders gespesifiseer nie) gedefinieer, met 'n klassifikasie in molekulêre subtypes wat aanbeveel word.

Molekulêre subtypes (Oorsprongsel, COO)

• GCB-DLBCL (germinale sentrum-B-sel-agtig)
  Lyk soos die ontwikkeling van B-selle in die kiemgesentrum
  Het 'n beter prognose, met 'n vyfjaar-voortgangsvrije oorlewingsyfer van 70–80%
• ABC-DLBCL (geaktiveerde B-sel-agtige)
  Lyk soos geaktiveerde B-selle buite die kiementrum
  Gekenmerk deur 'n swakker prognose, met 'n 5-jaar-vrye voortbestaan sonder progressie van 40–50%
• 10–15% van die gevalle Kan tans nie aan 'n subtype toegewys word nie

Kliniese kenmerke

• Hoofverhoogsels
  Limfklieren, milt, beenmurg, ekstranodale organe (bv. maag-darmkanaal, vel)
• B-simptome (koors, nag sweet, gewigsverlies) is algemeen
• Voorspellende faktore
  Leeftyd >60 jaar, gevorderde stadium (III–IV), verhoogde LDH, hoë IPI-telling, groot gewasmassa (omvang >7,5 cm), beenmurginfiltrasie, manlike geslag, vitamien D-tekort

Differensiële diagnose

DLBCL, NOS moet onderskei word van ander groot B-sellimfoomsoorte, insluitend:

• Hoëgraad B-sellimfoom (HGBL) met MYC- en BCL2- en/of BCL6-herskikkings
  („dubbel-treffer“- of „drie-treffer“-limfoom), wat as onderskeie entiteite beskou word
• Groot B-sellimfoom met IRF4-herrangskikking (bepaalde entiteit)
• Primêre DLBCL van die sentrale senuweestelsel, van die testikel of die vitreoretina
• EBV-positiewe DLBCL, KSHV/HHV-8-positiewe DLBCL, fibrien-geassosieerde DLBCL en HGBL met 11q-afwyking

Diagnostiese kriteria

Standaarddiagnostiese toetse sluit in:

• Histopatologiese ondersoek 'n limfkliërbiopsie
• Immunohistochemie met merkerpaneel (CD20, CD10, BCL6, MUM1, CD5, CD30, MYC, BCL2)
• Genuitdrukkingsanalise om die COO-subtipe te bepaal (goue standaard, maar nie deur standaard gesondheidsversekering gedek nie)
• Sitogenetika en molekulêre genetiese ontledings (MYC-, BCL2- en BCL6-translokasies; mutasies in EZH2, MYD88, CARD11 en CREBBP)
• Beeldvorming (CT, PET-CT) en Boneienondersoek na opstelling

terapie en voorspel

• Eerste keusebehandeling
  R-CHOP-regime (Rituximab, siklofosfamied, doksorubisien, winchristiën, prednison) vir pasiënte met 'n lae tot intermediêre risiko
• Alternatiewe
  Pola-R-CHP (met polatuzumab vedotin) vir pasiënte met intermediêre tot hoë risiko
• Herhalend/refraktêr
  CAR-T-selterapie (bv. Tisagenlecleucel, Axicabtagene-ciloleucel), Bispesifieke teenliggaampies (Epcoritamab, Glofitamab, Odronextamab), Loncastuximab tesirin of outologe stamseloorplanting

As dit onbehandeld gelaat word, is DLBCL vinnig dodelik, maar met moderne behandelings, tot 70%: Pasiëntherstel.

Primêre mediastinale B-sellimfoom (pMBCL)

Primêre mediastinale B-sellimfoom (PMBCL) is 'n seldsame, aggressiewe subtype van nie-Hodgkin-limfoom (NHL), wat ongeveer.  2–4 maak % van alle NHL uit en bo alles jong vroue wat gemiddeld tussen 30 en 40 jaar oud is beïnvloed (mediane ouderdom van aanvang ongeveer 35 jaar).

Oorspronklik geklassifiseer as 'n subtype van diffuus groot B-sel-limfoom (DLBCL), word dit sedert 2001 as 'n afsonderlike entiteit in die WHO-klassifikasie gelys, aangesien dit onderskei word deur spesifieke kliniese, patologiese en molekulêre kenmerke. 

Kliniese aanbieding

PMBCL word in die gevorm. voorste mediastinum (tussen die longe, agter die borsbeen) en, as gevolg van plaaslike indringende groei, lei tot tipiese simptome soos:

• Bogenoemde agterwater (bv. 'n sigbare aar op die borswand),
• Lugwegkompressie of belemmering,
• Slokdarmvernauwing,
• Perikardiale tamponade,
• Trombose van die servikale are,
• Pleurale uitgesmeerde vloeistof,
• Tumorlyssindroom (skaars).

Laboratoriumtoetse openbaar dikwels 'n verhoogde laktaatdehidrogenase (LDH) en B-simptome (koors, nag sweet, gewigsverlies) by ongeveer die helfte van die pasiënte. 

Pathogenese en diagnose

Op molekulêre vlak verskil PMBCL aansienlik van ander DLBCL-subtipes:

• Konstitutiewe aktivering van die NF-κB- en JAK/STAT-seinpaaie
• Frequente versterking van die 9p24.1-lokus met oortollige uitdrukking van PD-L1 en PD-L2 – 'n sleutelrede vir die doeltreffendheid van PD-1-remmers Hoe Pembrolisumab en Nivolumab
• CD30-positiwiteit (soos klassieke Hodgkin-limfoom)
• Geen immunoglobuliene (anders as ander B-sellimfoom)
• Ooreenstemming met Reed–Sternberg-selle van klassieke Hodgkin-limfoom (cHL), wat die diagnose moeiliker maak

Die diagnose is gebaseer op 'n Limfklierbiopsie met behulp van histologiese, immunohistochemiese en molekulêre biologiese analise.
Sirkulerende tumor-DNA (ctDNA) word ondersoek as 'n nuwe biomerkers vir diagnose en monitering van siekteprogressie. 

Behandeling en prognose

• Eerste keusebehandeling
  'n kombinasie van R-CHOP (rituksimab, siklofosfamied, doksorubisien, winsristien, prednison) en Bestraling van die mediastinum
  dikwels aangevul deur Etoposied (bv. R-CHOP Plus terugbetalingskemas).
• Herhalend/refraktêr
  PD-1-remmers (bv. Pembrolisumab, Nivolumab) is goed gevestig en gereed vir goedkeuring
  Brentuksimab vedotien (anti-CD30-teenliggaam-middelkonjugaat) en CAR-T-selterapieë (bv.  Axicabtagen ciloleucel) bied belowende opsies in die tweede en derde lyne
• langdurige remissie
  In aanvanklike behandeling, die Oorlewingsyfer bo 90% %
  slegte voorspelling in gevalle van terugval of weerstand 

Differensiële diagnose

Belangrike differensiële diagnoses sluit in:

• Klassieke Hodgkin-limfoom (vergelykbare molekulêre profiele, maar verskillende selsoorte)
• Diffuse groot B-sel limfoom (DLBCL, NOS)
• Hoëgraad B-sel limfoom (HGBL) met MYC- en BCL2-herrangeskikkings („dubbel-trefferslimfoom“)
• Timuskarsinoom of Timoma (veral in die mediastinum)
• Limfkliermetastases van ander tumore (bv. bronchiale karsinoom)

Die onderskeid word gemaak deur Immunohistochemie, sitogenetiese toetse (bv. FISH vir 9p24.1-versterking) en Transkriptoom-analises.

PMBCL is 'n seldsame maar hoogs behandelbare, aggressiewe B-sel-limfoom wat gekenmerk word deur sy ligging in die mediastinum, tipiese kliniese simptome en 'n spesifieke molekulêre profiel, wat gerigte terapieë Hoe PD-1-remmers en CAR-T-selle vermoont.

Burkitt se limfoom (BL)

Burkitt se limfoom (BL) is 'n hoogs kwaadaardige, aggressiewe B-sel nie-Hodgkin-limfoom wat gekenmerk word deur uiters hoë seldelingsnelheid en 'n vermenigvuldigingskoers van byna 100 %.

Kliniese kenmerke

Morfológies vertoon dit 'n diffuus, suiwer blastosistiese infiltraat samegestel uit mediumgrootte selle ronde, basofiele kerne, verskeie kerndobbels en 'n Karakteristiese basofiele sitoplasma met vakuolisering. 'n tipiese histologiese kenmerk is die „Sterrehemel“-patroon, gegenereer deur helder makrofage, wat apoptotiese gewas selle fagositiseer. Klinies word drie variante onderskei:

• Endemiese BL: Algemeen in Afrika, Brasilië en Papoea-Nieu-Guinea; meestal in Kaakbeen of gesigbene duidelik, gewoonlik by kinders.  95 % EBV-geassosieerd
• Sporadies BL: wêreldwyd, veral onder kinders en jong volwassenes; tipies abdominale manifestasie (ileosistale klep, mesenterium) kan tot dermblokkasie lei.  ~20 % EBV-geassosieerd
• Immunoge tekortgekomensgeassosieerde BL: Algemeen by MIV-infeksie ('n vigs-bepalende toestand), met nodale deelname en Boneemvleisinfiltrasie

Differensiële diagnosetik

• Hoëgraad B-sel limfoom (HGBL) met MYC- en BCL2- en/of BCL6-translokasies
  („Dubbel-treffer“ limfoom)
  oortref aansienlik met BL, beide klinies en biologies
  'n minder gunstige vooruitsig
• Akute limfoblastiese leukemie (ALL), L3-subtipe
  (Burkitt-leukemie), indien beenmurbetrokkenheid >25%
• Diffuse groot B-sel limfoom (DLBCL)
  veral in gevalle van MYC-herrangelyding, maar sonder die tipiese genetiese profiel en morfologie van BL
• Limfoproliferatiewe afwykings by immuungekompromitteerde pasiënte 
  (bv. na 'n orgaanoorplanting)
  kan soortgelyke EBV-geassosieerde patrone vertoon

Diagnostiese metodes

• Sitomorfologie
  Bone mergsmeers en weefselbiopsies openbaar kenmerkende blasteselle met „n “sterrehemel'-patroon.
• Immunofenotipering
  'n positiewe aspek van CD19, CD20, CD10, CD38, CD43, CD81, FMC-7, MYC
  Negatief vir BCL2, CD44, TdT, CD34
• Kromosoomontleding
  Bewys van Translokasie t(8;14)(q24;q32) (85 %), minder algemeen t(2;8) of t(8;22)
• VIS
  Standaard MYC-herrangskikking (met behulp van 'n IGH::MYC*- of MYC-onafhanklike sonde) om op te spoor.  11q23/11q24-proef help om dit van HGBL11q te onderskei
  Molekulêre genetiese notasie „::“ om 'n aan te dui Genfusion of herskikking om te simboliseer;
  Hier is die fusie van die MYC-onkogeen met die IGH-geen.
• Molekulêre genetika: Mutatieë in ID3, MYC, TP53, FOXO1 (veral in EBV-negatiewe bloed)
• Beeldvorming: PET-CT (hoë FDG-opname), MRI in die geval van CNS-betrokkenheid
• Analise van serebrospinale vloeistof: Verpligtend weens die hoë waarskynlikheid van CNS-betrokkenheid
• LDH-vlak: 500 U/L is 'n risikofaktor

terapie

Die behandeling is as 'n dringende saak om te inisieer:

• Eerste keusebehandeling
  Intensiewe, kortkursus-chemoterapie met Rituximab
  (bv.  R-CODOX-M/R-IVAC of GMALL-B-ALL/NHL Wedstrydverslag)
• Voorkoming van CNS-afwykings
  Intrathekaal en sistemies Metotreksaat
• Voorkoming van tumortolisisindroom
  Intraveneuse hidrasie, Allopurinol of rasburicase (Kontra-indikeer in gevalle van G6PD-tekort!)
• Reddingstherapie
  In geval van terugval of behandelingsfaling outologe stamseloorplanting (beperkte kans op sukses)
• Seldsame aanduidings
  Bestralingsterapie of chirurgie in gevalle van gekompliseerde simptome (bv. dermblokkasie). 

Voorspelling

• In hulpbronryke lande
  Algehele oorlewing >80% by 1- en 3-jaar opvolg in volwassenes, >90% by 1- en 3-jaar opvolg in kinders onder moderne immunokemoterapieë (bv. met rituximab)
• In lande waar beperkte hulpbronne
  Prognose aansienlik slegter as gevolg van vertragings in diagnose en behandeling
• BL-IPI (Internasionale Prognostiese Indeks)
  Helpmiddels by risikobepaling (bv. LDH, stadium, ouderdom, CNS-betrokkenheid)
• Molekulêre genetiese subgroepe
  (bv. met TP53-, ID3- of FOXO1-mutatiës) beïnvloed die verloop van die siekte

B-sellimfoom (BL)

Die differensiële diagnose van limfoblastiese limfoom (BL) vereis noukeurige onderskeiding van ander B-selneoplasmas, veral Burkitt se limfoom (BL), dem diffuse groot B-sel limfoom (DLBCL) en die B-sel akute limfoblastiese leukemie (B-ALL).

Die klinies-morfologiese, immunofenotipiese en molekulêre genetiese kenmerke is noodsaaklik vir korrekte klassifikasie. 

Kliniese en morfologiese kenmerke

• Sitomorfologie
  By die Burkitt se limfoom die selle vertoon mediumgrootte, blast-agtige vorme met diep basofiele sitoplasma, kenmerkende vakuolisering, ronde koringkorrels en verskeie basofiele kernpunte
  Die seldelingsnelheid is uiters hoog.
• Seltgrootte en sitoplasma
  Anders as by B-ALL, die selle in BL nie klein nie, maar mediumgroot, en wys geen beduidende veranderinge in die selcitosol soos met ALLE
• Voortplantingsindeks
  Ki67 > 95% – 'n sleutelmerker van hoë selproliferasie in BL

Differensiële diagnose

• Teen B-ALL
  – Afwesigheid van uitdrukking van onryp merkers: BL is CD34- en TdT-negatief,
  tydens B-ALL CD34+ en TdT+ is
• – Ligkettinguitdrukking: BL wys Gekoncentreerde uitdrukking van ligkettings (kappa/lambda),
  Wat ontbreek in B-ALL
• In vergelyking met DLBCL
  – MYC-herrangskikking: In die Bundesliga, MYC-translokasie (t(8;14), t(8;22), t(2;8)) sentraal,
  maar nie spesifiek nie – dit kom ook in DLBCL voor
  – karyotipe: BL wys minder komplekse kariotipes as DLBCL
  – Immunofenotipe
  BL is CD10+, CD19+, CD20+, CD38+++, CD81+++, CD43+, MYC+++, maar BCL2-, CD5-, CD44-, CD138-
• Vergelyk met HGBL met 11q-afwykings
  Die entiteit HGBL met 11q-afwyking (HGBL11q) is in 2022 deur die WGO herdefinieer en word gekenmerk deur 11q23/11q24 afwykings van
  Dit verskil molekulêr van klassieke BL (bv. as gevolg van mutasies in ID3, TP53, FOXO1)

Diagnostiese metodes

• Sitomorfologie – Verpligtend
• Immunofenotipering (vloei-sitometrie)
  EDTA of heparien as 'n antikoagulant. Opsporing van CD19+, CD20+, CD10+, CD38++, CD81+++, CD43+, MYC+++, BCL2-
• VIS – Verpligtend
  Bewys van MYC-herrangemente (IG::MYC-proef) en 11q-afwykings (11q23/24-proef)
  onderskeid tussen BL, HGBL11q en DLBCL/HGBL-MYC/BCL2
• Molekulêre genetika
  Analise van ID3, TP53, FOXO1, MYC. Afwesigheid van BCL2-herskikking by BL
  anders as HGBL
• Kromosoomontleding
  Heparien (aanbeveel as 'n antikoagulant vir kultuur), bevestiging van komplekse veranderinge

terapie

• standaardbehandeling
  Intensiewe immunokemoterapie (bv.  R-CODOX-M/IVAC, DA-EPOCH-R) met Rituximab
• CNS-profilakse
  Benodig weens beduidende betrokkenheid van die sentrale senuweestelsel
• Gerigte terapieë
  Getoets in kliniese proewe: BCL2-remmers (venetoclax), BTK-remmers (ibrutinib), BCL6-remmers, PI3K-remmers
• Stamseloorplanting
  In gevalle van terugval of hoërisiko-gevallen

Voorspelling

• Volwassenes
  Algehele oorlewing > 80% met moderne behandeling in hulpbryrike lande.
• Kinders
  Oor 90% 5-jaar oorlewingsyfer. 
• Prognostiese faktore:
  – BL-IPI (Burkitt-limfoom Internasionale Prognostiese Indeks): Neem ouderdom, stadium, LDH, algemene toestand en ekstranodale betrokkenheid in ag
  – Molekulêre subgroepe – EBV-negatiewe BL met TP53- of ID3-mutasies dui op 'n swakker prognose
  – CNS-belegging en verhoogde LDH is ongunstige faktore

'n akkurate diagnose vereis 'n geïntegreerde benadering van Morfeologie, immunofenotipering, FISH en molekulêre genetika, om Burkitt se limfoom van ander aggressiewe B-sel-limfoome te onderskei en om presiese behandeling moontlik te maak.

Primêre kutane diffuus groot B-sel limfoom, been tipe (DLBCL, LT)

Die Primêre cutane diffuus groot B-sel-limfoom, langtermyn-tipe (DLBCL, LT) is 'n aggressiewe, hoofsaaklik kutane limfoom met 'n swak prognose, wat veroorsaak word deur spesifieke kliniese, histologiese en molekulêre biologiese kenmerke word gekenmerk deur en manifesteer hoofsaaklik in die bene.

Die diagnose vereis 'n omvattende verspreidingsanalise, en die behandeling is gebaseer op R-CHOP as standaard.

Die prognose is swak ondanks behandeling, daarom is vroeë en intensiewe behandeling noodsaaklik.

Dit verskil aansienlik van indolente vorme soos primêre kutane marginale sone-limfoom (PCMZL) of primêre kutane follikulêre sentrum-limfoom (PCFCL) in kliniese, histologiese en prognostiese opsigte.

Kliniese kenmerke

• lokalisering
  Tipies individueel of in groepe op een of albei bene
• Visuele identiteit
  Donker erytemateus tot livid, hard, indureerde tumore, wat voorkom as plakkate of nodules
• kursus
  Agressief, met snelle groeikoers en 'n hoë herhalingsrisiko
• Sistemiese simptome
  In gevorderde stadiums kan B-simptome (koors, nag sweet, gewigsverlies) voorkom.

Kliniese en morfologiese kenmerke

• histologie
  Diffuse infiltrasies van groot, volwasse B-selle met kernkenmerke soos groot selgrootte, groot kernkiesels en talle mitoses. 
• Immunohistochemiee
  – 'n positiewe aspek van CD20, CD79a, CD10 (gedeeltelik), Bcl-6, MUM1/IRF4
  – Negatief vir CD5, CD10 (gewoonlik), Bcl-2 (gewoonlik negatief, anders as sistemiese DLBCL) 
• Molekulêre biologie
  Algemene mutasies in Bcl-2, MYD88, MALT-1, Myc en INK4, wat weerstand teen seldood bevorder en die seliklus ontspoor.
  Die patogenese is egter nog nie ten volle verstaan nie.

Differensiële diagnose

Differensiële diagnose is noodsaaklik, aangesien DLBCL klinies en histologies verwar kan word met ander veltumore of limfoproliferatiewe afwykings:

• Reaktiewe B-sel pseudolimfoom
  Vergelykbare histologiese bevindinge, maar geen klonale immunoglobulienherskikking, geen sistemiese betrokkenheid nie
• Sistemiese DLBCL met primêre velbetrokkenheid
  Moet deurgaan Versprei diagnostiek (CT, PET-CT, beenmurg) moet uitgesluit word
• Ander vel-limfoome
  DLBCL, LT moet behandel word deur PCFCL, PCMZL en intravasculêre groot B-sel limfoom word gedefinieer
• Ander kwaadaardige veltumore
  Melanoom, karsinoom en sarkoom word onderskei deur middel van immunohistochemie (bv. S100, HMB-45, desmin)

Diagnostiese metodes

• biopsie
  'n nie-traumatiese biopsie van voldoende grootte vir histologiese, immunohistochemiese en molekulêre biologiese ondersoeke
• Immunohistochemie
  Bewys van CD20, CD79a, Bcl-6, MUM1/IRF4, uitsluiting van CD5, CD10
• Molekulêre biologie
  Bewys van 'n klonale herskikking van immunoglobulien-swaar kettings
• Versprei diagnostiek
  – Laboratoriumchemie – Volledige bloedtelling, lewer- en niersfunksie, LDH
  – Beeldvorming – PET-CT of CT van die toraks, abdomen en pelvis
  – Boneemmergiesiebiopsie – Verpligtend vir DLBCL, LT weens die aggressiewe aard van die toestand
  – Limfklierondersoek – Cervikale en aksillêre limfkliere 

terapie

• Eerste keusebehandeling
  R-CHOP-regime (Rituximab, siklofosfamied, doksorubisien, winchristeen, prednison)
• alternatief
  Ander polichemoterapie-regimes wat rituximab bevat, waar toepaslik Stamseloorplanting in gevalle van terugval of behandeling-weerstandige siekte
• Plaaslike behandeling
  In die geval van solêre letsels – Bestralingsterapie of Totale uitgesnyding, maar net as verbinding, nie net in DLBCL, LT
• Sistemiese terapie
  In gevalle van veelvuldige of verspreide letsels – intraveneuse rituximab in kombinasie met chemoterapie

Voorspelling

• 5-jaar oorlewingsyfer
  ongeveer 55 % – aansienlik erger as by indolente vorme
• Faktore wat geassosieer word met 'n swak prognose
  Leeftyd > 60 jaar, hoë LDH, beenmurgbetrokkenheid, gevorderde tumorgraad (T3/T4), afwesigheid van CD10-uitdrukking
• herhalingsyfer
  Hoog, 40–50% van pasiënte ervaar 'n terugval.
• Nagesorg
  Gereelde ondersoeke (bv. elke 3 maande vir die eerste 3 jaar, daarna elke 6 maande) insluitend 'n kliniese ondersoek, laboratoriumtoetse en, indien nodig, beeldvorming

Gryssones/Grensgevalle

Diffuse groot-sel B-sel limfoom, NOS (DLBCL, NOS) en Burkitt se limfoom (BL)

Die Diffuse grootcelles B-sel limfoom, NIS (DLBCL, NIS) en Burkitt se limfoom (BL) is albei aggressiewe B-sel limfome met oorvleuelende morfologiese en immunofenotipiese kenmerke, wat presiese differensiasie noodsaaklik maak.

Die WGO-klassifikasie 2022 het die differensiasie duideliker gemaak deur spesifieke genetiese merkers te definieer as deurslaggewend vir die klassifikasie. 

Kliniese en morfologiese beeld

• DLBCL, andersins spesifiseerd
  Dit wys tipies 'n diffuse, grootcellige infiltrasie met sentroblastiese, immunoblastiese of anaplastiese selle
  Die selle is middelgroot tot groot, met losse chromatien en duidelike nukleoli. Nekrose is algemeen
  Die kliniese beeld sluit limfknoopbetrokkenheid, milt- en beenmurf-infiltrasie, asook B-simptome (koors, nagsweet, gewigsverlies) in.
  Ekstranodale manifestasies is nie selde nie
• Burkitt se limfoom
  Gekenmerk deur 'n buitengewoon hoë proliferasiekoers (Ki67 >95 %), ein „Sterrenhemel-patroon weens makrofage in die tumor massa en klein, homogene blastomere met min sitoplasma
  Dit kom dikwels extranodaal voor (bv. in die buikholte, beenmurg, Sentrale Neveuse Stelsel) en word geassosieer met 'n vinnige, lewensgevaarlike verloop

Differensiaaldiagnostiek en metodologie

Die Differensiasie is gebaseer op 'n. multimodale diagnostiek, is daar morfologiese ooreenkomste:

• Sitomorfologie en Histologie
  Die Sitomorfologie is die eerste stap.
  BL wys tipies klein, homogene blastomere, terwyl DLBCL, NOS groter, heterogene selle vertoon.
  Die Beenmergsitologie is essensieel, aangesien infiltrasies diskordant tot limfknoopbetrokkenheid kan wees. 
• Immunofenotipering (Immunohistochemie)
  – DLBCL, andersins spesifiseerd
  'n positiewe aspek van CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10 (30–50 %), BCL6 (75–89 %), MUM1/IRF4 (17–42 %)
  BCL2 en MYC is in baie gevalle uitgedruk („dubbele-ekspressie“-fenotipe)
  – Burkitt se limfoom
  'n positiewe aspek van CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10, BCL6, CD56, LMO2
  BCL2 negatief
  MYC sterk uitgedruk
  TdT positief in tot % van die gevalle
• Genetiese en molekulêre diagnostiek
  – VIS (Fluoresensie in situ-hibridisering)
  die deurslaggewende verskil:
  – – DLBCL, andersins spesifiseerd
  – – – Geen MYC-BCL2-herrangskikking
  – – – MYC-herrangskikking alleen (tot 14 %) is moontlik, maar geen aanduiding van BL
  – – Burkitt se limfoom
  – – – Tipiese translokasie t(8;14)(q24;q32) → MYC-translokasie met IGH
  – – – Bykomend kan 'n dubbele translokasie (t(8;14);t(2;8)) voorkom
  – Genekspressieanalise (goue standaard vir COO)
  Dien om die Sel-van-Oorsprong (COO)-Subtipes (GCB vs. ABC), egter geen reguliere diens van die siekefondse
  GCB-subtipe vertoon soortgelyke gene as kiemsentrum-B-selle, ABC-subtipe lyk soos geaktiveerde B-selle.
  – Molekulêre genetika
  BL toon tipiese mutasies in ID3, CCND3, TP53
  DLBCL, NOS wys dikwels CREBBP, EZH2, KMT2D, TP53 aan
• Differensiasie van Hoëgraadse B-sel Limfome (HGBL)
  – HGBL met MYC- en BCL2-herrangskikking („Dubbele-tref“)
  is nie meer deel van DLBCL, NOS nie, maar 'n aparte entiteit.
  Prognose ongunstig
  vereis intensiewe terapie
  – HGBL met 11q-afwyking
  MYC-omskikking negatief, maar 11q23.3-Wins en 11q24.1-qter-verlies
  Morfologie en immunofenotipe lyk soos BL, maar BCL2 negatief

'n ervare hematopaatoloog en Verwysingspatologie Is aanbeveel!

terapie

• DLBCL, andersins spesifiseerd
  Standaardterapie is R-CHOP (Rituximab, siklofosfamied, doksorubisien, winchristeen, prednison)
  By Terugval of weerstand is CAR-T-selterapieë (bv. Axicabtagene ciloleucel) goedgekeur
• Burkitt se limfoom
  Vereis intensiewe, kort chemoterapieë (bv.  CODOX-M/IVAC), aangesien die tumeur selle baie vinnig vermeerder
  Rituximab word geïntegreer (R-CODOX-M/IVAC)
  CNS-profilakse is verpligtend

Voorspelling

• DLBCL, andersins spesifiseerd
  5-jaar oorlewingsyfer
  – by 70–80 % (GCB-Subtipe)
  – 40–50 % (ABC-Subtipe)
  Dubbel-Uitdrukkers-Fenotipe (MYC+BCL2) is 'n ongunstige faktor. 
• Burkitt se limfoom
  Met intensiewe terapie bereik mens Helingskoerse van tot by 80–90 %, ten spyte van aggressiewe verloop. 

Spesiale ekstranodale limfome

Hepatospleniese limfoom (Hoë-spoed-treindiens)

Hepatospleniese T-sellimfoom (HSTL) is 'n seldsame, aggressiewe vorm van perifere T-sel-limfoom (PTCL) wat gekenmerk word deur beduidende betrokkenheid van die lewer en milt. Dit kom gewoonlik in volwassenheid voor en manifesteer 'n tipiese kliniese triade van 

• Hepatosplenomegalie
• sitosopenieë
• aanhoudende koors

Die diagnose vereis differensiasie van ander toestande met soortgelyke kliniese en laboratoriumbevindinge. 

Kliniese kenmerke

• Kliniese aanbieding
  HSTL stel homself voor met akute, ernstige verloop, dikwels vergesel van koors, gewigsverlies, hepatosplenomegalie en meervoudige orgaanbetrokkenheid (bv. lewerdisfunksie, hemorragiese diathese)
• Sitomorfologie
  Die limfoom-selle is klein tot mediumgrootte, met onreëlmatige selkerns en skaars sitoplasma. In die beenmurg of milt toon hulle diffuus infiltrasie
• Immunofenotipe
  Die selle druk uit pan-T-selantigeene (CD2, CD3, CD5, CD7) en is CD4+ of CD8+, dikwels met dubbele positiewe sel (CD4+/CD8+). 'n Verlies van T-selantigene kan voorkom. Die opsporing van 'n klonaliteit ...deur T-selreseptorherrangeskikkings (TZR) is nuttig

Differensiële diagnose

• Primêre hemofagocytiese lymfo-histiositiese sarkoïdose (HLH)
  Hier word ook koors, hepatosplenomegalie, sitopenie en hiperferritinemie waargeneem. Hemo-fagocytose in die beenmurg is kenmerkend van HLH., maar nie spesifiek nie. Met HSTL ontbreek dit gewoonlik. Die Diagnostiese kriteria vir HLH (bv. 5 uit 8 kriteria) moet vervul word om HLH uit te sluit. 
• Oordraagbare sistemiese siektes
  Sepsis, virale infeksies (bv. EBV, MIV), tuberkulose of ander infeksies kan soortgelyke simptome veroorsaak. EBV-PCR en EBER-ISH is belangrik vir differensiële diagnose, aangesien HSTL nie met EBV geassosieer word nie. 
• Ander limfoomsoorte wat die lewer en milt beïnvloed:
  • Diffuse groot B-sel limfoom (DLBCL)
    meestal CD20+, CD10+, BCL6+
    gewoonlik geen CD4+/CD8+ fenotipe nie
  • Nodale T-folikulêre helper-sellimfoom (nTFH-limfoom)
    vergelykbare kliniese voorstelling, maar met CD10+, BCL6+, PD1+, CXCL13+ en CD4+ fenotipe
    Anders as HSTL, is nTFH-limfoom dikwels CD8-
  • Anaplastiese groot-sel limfoom (ALCL)
    Kan CD30-positief wees, dikwels met 'n ALK-positiewe of ALK-negatiewe verloop
    minder betrokkenheid van die lewer en milt
• Hemo-fagocytiese sindrome in outo-immuunsiektes
  In gevalle van sistemiese lupus erythematosus (SLE) of jeugreumatoïede artritis (JRA), 'n Makrofagaktiveringsindroom (MAS) voor kom, onderskei deur kliniese en laboratoriumkriteria. 

Diagnostiese metodes

• Sitomorfologie en immunofenotipering
  vereis vir die identifikasie van die T-selfenotipe
• VIS en molekulêre genetika
  Opsporing van TZR-herskikkings
  enige mutasies in TP53, NOTCH2, KLF2
• Eber-agtig
  om EBV-geassosieerde limfoom uit te sluit (bv. NK/T-sel-limfoom) 
• biopsie
  Bone murg, milt of limfkliere
  om infiltrasie en hemofagocytose, indien teenwoordig, te bevestig

Behandeling en prognose

• terapie
  HSTL word gewoonlik saam met gebruik immunoterapieprotokolle behandel, bv.  CHOP of Epog.
  In gevalle van terugval of weerstand, Stamseloorplantings in oorweging
• Voorspelling
  Agressiewe kursus, mediaan oorlewing van minder as 2 jaar met onvoldoende behandeling, slegter as vir baie ander PTCL-subtipes

Die differensiële diagnose van HSTL is uiters belangrik, aangesien behandeling en prognose afhang van die presiese toestand. Naaste samewerking tussen hematoloë, patoloë en immunoloë is noodsaaklik.

Intravaskulêre groot B-sel limfoom

Intravaskulêre groot B-sellimfoom (IVBLCL) is 'n seldsame, aggressiewe vorm van diffuus groot B-sel-limfoom (DLBCL), gekenmerk deur 'n Suiwer intravasculêre proliferasie van kwaadaardige B-limfosiete in die klein en mediumgrootte bloedvate van verskeie organe, sonder beduidende limfklierbetrokkenheid of sirkulerende tumorkellels. 

Kliniese kenmerke

• Velmanifestasies
  Frequent, swak gedefinieer, retikulêr of homogeen eritem, indureerde plate, subkutane nodules (soms pannikulities), telangiektasie of petechiale letsels
  Velveranderings is dikwels asimptomaties, maar kan pynlik wees.
• Sistemiese simptome (B-simptome)
  Koors, nag sweet, gewigsverlies, moegheid – hierdie simptome kom by die meerderheid van pasiënte voor, veral dié van Asiatiese oorsprong of met gevorderde siekte.
• CNS-belegging
  Algemeen by Kaukasiese pasiënte: subakute encefalopatieë, epileptiese toevalle, neurologiese tekorte, serebrale infarksies, mielopatieë, perifere neuropatieë
• Organbetrokkenheid
  Bone murg, milt, lewer (veral by mense van Asiatiese afkoms), longe, hart – lei tot orgaan-spesifieke simptome (bv. kortasem, hartversaking)

Diagnostiek

• histologie
  Streng intravaskuleer, pleomorf, hoogs pleomorf B-sel-limfosiete met ronde/ovaal, chromatienryke kernen
  Die vate is verwyd, en bevat dikwels trombe en fibrienagtige afsettings.
• Immunohistochemie
  'n positiewe aspek van CD20, CD79a, CD19, hoë proliferasiekoers (Ki-67: 70–80 %).  Negatief vir endoteelmerkers (bv. CD31, CD34)
  Geen klonale T-sel- of NK-sel-uitdrukking nie
• laboratorium
  Gereelde anemie (80–90 %), verhoogde LDH, verhoogde beta-2-mikroglobulien, trombositopenie (65 %), leukopenie (25 %), verhoogde eritrosiet-sedimentasietempo (43 %). Lewer-, nier- en skildklierwaardes is abnormaal in 15–20% van gevalle. 
• Beeldvorming
  'n MRI-skandering openbaar nie-spesifieke letsels (bv. meervoudige serebrale infarkte), wat dikwels verkeerd geïnterpreteer word.
  PET-CT kan nuttig wees, maar dit het nie genoeg spesifisiteit nie.
• Histologiese bevestiging deur weefselbiopsie van 'n aangetaste orgaan (bv. vel, brein, beenmurg)

Differensiële diagnose

• Kutane B-sellimfoome (bv. primêre grootsel-B-sellimfoom van die vel)
• Reaktiewe angioendotheliomatosis (goedaardige, nie-klonale proliferasie)
• Intravaskulêre T-sel limfoom (skaars, soortgelyke morfologie, maar T-selfenotipe)
• Primêre effusie-limfoom
• Kaposi se sarkoom
• Vaskulitiede (bv. poliarteritis nodosa)
• Trombotiese mikroangiopaties (bv. HUS/TTP)

Behandeling en prognose

• standaardbehandeling
  R-CHOP-regime (rituksimab, siklofosfamied, doksorubisien, winchristiën, prednison), dikwels 6 siklusse
• Aanvullende terapieë
  In die geval van CNS-betrokkenheid: CNS-profilakse (bv. intratekaal metotreksaat), moontlik Intensiewe rituximab-terapie of Autologiese stamseloorplanting indien van toepassing
• Voorspelling
  Ongunstig, veral in gevalle van CNS- of meerstofnorbetrokkenheid
  Vroeë diagnose en behandeling verbeter oorlewingsyfers
  Die oorlewingsyfer op vyf jaar is ongeveer 30–50%, afhangende van die erns van die siekte en die reaksie op behandeling.

Kennisgewing: Die toestand is uiters skaars en dikwels moeilik om te diagnoseer. 'n Versigtige differensiële diagnose moet uitgevoer word, aangesien die kliniese en radiologiese bevindinge nie-spesifiek is. 'n multidissiplinêre span (Dermatologie, Hematologie, Neurologie, Patologie) is noodsaaklik vir 'n akkurate diagnose en behandeling.

Primêre effusie-limfoom (PEL)

Primêre effusie-limfoom (PEL) is 'n seldsame, aggressiewe tipe B-sel-limfoom wat gewoonlik manifesteer as limfoomagtige effusies in liggaamsholtes (pleura, peritoneum, perikardium) sonder om 'n waarneembare tumormassa te vorm.
Dit is onvermydelik geassosieer met menslike herpesvirus 8 (HHV-8, ook bekend as KSHV) is geassosieer met en kom byna uitsluitlik voor by immuungekompromitteerde pasiënte, veral by MIV-positiewe mense met gevorderde vigs.
Die toestand manifesteer met plasmagroeiingsdifferensiasie uitdrukking van merkers soos CD38, CD138, MUM1/IRF4 en LANA-1 (latent-geassosieerde kernantigeen-1), maar sonder uitdrukking van pan-B-selmerkers soos CD19, CD20 en CD79a. 

Differensiële diagnose

• Diffuse groot B-sel limfoom (DLBCL)
  Dit kan ook met effusies geassosieer wees, maar onderskei word deur die afwesigheid van HHV-8-assosiasie en die uitdrukking van B-selmerkers.
  DLBCL vertoon dikwels c-myc-geenherrangemente, wat in PEL afwesig is.
• Burkitt se limfoom
  Dit kom selde met effusies voor, maar word veroorsaak deur 'n MYC-herrangskikking word gekenmerk deur en vertoon tipies 'n klein-sel, homogene sitomorfologie
  In HHV-8-negatiewe PEL-gevalle met Burkitt-agtige morfologie is MYC-herrangskikking algemeen.
• Anaplastiese groot-sel limfoom (ALCL)
  Kan met effusies geassosieer wees, maar word gekenmerk deur die uitdrukking van CD30 en ALK (in ALK-positiewe ALCL)
  PEL is gewoonlik ALK-negatief en vertoon plasmablastiese differensiasie.
• Pyothorax-geassosieerde limfoom (BAL)
  Ontwikkel tydens periodes van chroniese pleuritis, gewoonlik by pasiënte met vooraf bestaande inflammasie.
  Dit is nie geassosieer met HHV-8 nie, vertoon dikwels 'n B-selfenotipe en kom in 'n ander kliniese konteks voor
• HHV-8-negatiewe, PEL-agtige limfoom (tipe II PEL)
  'n seldsame subgroep sonder HHV-8-infeksie, wat voorkom by ouer, immunkompetente pasiënte met onderliggende toestande (bv. lewersirrose, niersiekte, hartversaking)
  Hierdie gevalle demonstreer 'n B-sel fenotipering (CD19, CD20-positief), Algemene MYC-herskikkings en 'n meer akkurate voorspelling as 'n standaard PEL

Kliniese en immunofenotipiese differensiasie

kenmerk	Klassieke PEL (Tipe I)	HHV-8-negatiewe PEL-agtige limfoom (tipe II)
HHV-8	Positief (verpligtend)	Negatief
MIV-status	Meestal positief (gevorderde vigs)	Meestal negatiewe, ouer pasiënte
Immunosuppressie	Baie uitgesproke	Skaars, dikwels as gevolg van ouderdom (immunosenesensie)
Selmorfologie	Plasmablasties, immunoblasties	Plasmagroei, immuungroei, insluitend Burkitt-agtig
B-selmerker	Negatief (CD19, CD20, CD79a)	Positief (CD19, CD20, CD79a)
Plasmaselmargers	Positief (CD38, CD138, MUM1)	Negatief
MYC-herrangskikking	Skaars (3%)	Algemeen (29%)
EBV-assosiasie	Hoog (65–80%)	Laag (13–30%)
Voorspelling	Baie swak (mediane oorlewing <6 maande)	Beter (1-jaar oorlewingsyfer 47%)

Die Diagnose deur PEL stel die Opsporing van HHV-8 (via LANA-1 immunohistochemie) vooruit.

Waar HHV-8-negatiewe effusiewe limfoom vermoed word, is 'n gedetailleerde ontleding van sitomorfologie, immunofenotipering, genotipering (MYC, BCL2, BCL6) en kliniese geskiedenis noodsaaklik.

'n multidissiplinêre benadering wat sitologie, vloeisitometrie, molekulêre biologiese en immunohistochemiese metodes kombineer, is nodig om PEL korrek van sy differensiële diagnoses te onderskei.

HHV-8-geassosieerde limfoom

HHV-8-geassosieerde limfoom is 'n seldsame neoplasma wat veroorsaak word deur menslike herpesvirus 8 (HHV-8), wat hoofsaaklik by MIV-geïnfekteerde pasiënte voorkom. Dit behoort tot 'n groep limfoproliferatiewe afwykings wat met HHV-8 geassosieer word, insluitend primêre effusie-limfoom (PEL), die multisentriese Castleman-siekte (MCD) en dit MCD-geassosieerde plasmablastiese limfoom. 

Differensiële diagnose

Die differensiële diagnose van HHV-8-geassosieerde limfoom sluit die volgende toestande in:

• Primêre effusie-limfoom (PEL)
  Gekenmerk deur vloeistofgevulde holtes (pleurale, peritoneale of perikardiale effusies) wat plasmablastiese selle bevat wat HHV-8-positief en EBV-positief is.
  Dit kom gewoonlik voor by MIV-positiewe pasiënte en behels gewoonlik nie die limfkliere nie.
• Multisentriese Castleman-siekte (MCD)
  'n Sistematiese siekte gekenmerk deur verskeie geswolle limfkliere, vergesel van koors, gewigsverlies, hepatosmegalie en splenosmegalie, sowel as verhoogde vlakke van sitokiene soos IL-6.
  In HHV-8-geassosieerde MCD is die virus in plasmaselle opspoorbaar, en daar is 'n noue verband met MIV-infeksie.
• MCD-geassosieerde plasmablastiese limfoom
  'n Uiters kwaadaardige plasmablastiese limfoom wat dikwels in die lewer, die buikholte of die limfkliere voorkom.
  Dit toon HHV-8-positiwiteit in die tumorcelle en kan met PEL geassosieer wees. 

Kliniese en histologiese kenmerke

• Sitoologie
  Plasmablaste met groot, onreëlmatige kerne, uitstaande kerndruppels en basofiele sitoplasma
• Immunohistochemie
  Positief vir CD45, CD79a, CD138, MUM1, λ- of κ-kettings, maar negatief vir CD20 en CD30
• Virusdeteksie
  HHV-8 via in situ-hibridisasie (EBER) en opsporing van virale interleukien (vIL-6) in tumorgeweefsel

Differensiële diagnose van ander limfoomsoorte

• Nie-Hodgkin-limfoom (NHL)
  Plasmablastiese limfoom wat nie met HHV-8 geassosieer word nie
• Kaposi se sarkoom
  Ook met HHV-8 geassosieer, maar histologies gekenmerk deur spilvormige selle en vaskulêre proliferasie.
• Reaktiewe limfadenopatie
  In gevalle van infektiewe of outo-immuunsiektes, wat ook geswolle limfkliere en die vrystelling van sitokiene kan veroorsaak

Die differensiële diagnose vereis 'n kombinasie van kliniese bevindinge, histologiese ontleding en molekulêre biologiese opsporing van HHV-8.

T-sel- en NK-sel-limfome

Perifere T-sel limfoom (PTCL-NOS)

Perifere T-sel limfoom (PTCL-NOS) is „n heterogene groep seldsame, meestal aggressiewe volwasse T-sel-limfoom wat onder die sambreelterm “PTCL' val wanneer spesifieke subtypering nie moontlik is nie.

Die diagnose van PTCL-NOS vereis 'n multimodale diagnostiek (histologie, ICH, genetiese analise). Die differensiële diagnose is kompleks, veral in verband met AITL en ALCL.

Die prognose is swak, maar oorlewingsyfers verskil aansienlik tussen molekulêre biologiese subgroepe. Behandeling behoort, waar moontlik, te wees kliniese proewe plaasvind.

Kliniese en morfologiese kenmerke

• Kliniese simptome
  Algemene simptome sluit in Pynlose geswolle limfkliere, B-simptome (koors, nag sweet, gewigsverlies), Hepatosplenomegalie en ekstranodale letsels (bv. vel, maag-darmkanaal).
  Een poliklonale hiper-gammaglobulinemie of Coombs-positiewe hemolitiese anemie kan voorkom in gevalle wat aan AITL herinner. 
• Morfeologie
  Histologies toon PTCL-NOS 'n veranderlike argitektuur:
  – Patroon 1 (gedeeltelike parakortikale infiltrasie rondom hiperplastiese sentrums van regenerasie)
  – Patroon 2 (uitgebreide parakortikale infiltrasie rondom regressiewe fokusse)
  – Patroon 3 (heeltemal vernietigde argitektuur). 'n Infiltrasie ryk aan epitelioïede selle en histioiete vereis 'n differensiële diagnose om granulomateuse siektes of Lennert se limfoom uit te sluit. 

Differensiële diagnose

Die Differensiasie van ander limfoomsoorte is noodsaaklik:

• Angio-immunoblastiese T-sel limfoom (AITL)
  PTCL-NOS kan AITL naboots. Onderskeiding deur immunohistochemiese merkers (CD10, PD-1, BCL6, CXCL13) en Genuitdrukkingsanalises
  AITL toon gewoonlik sterk uitdrukking van TFH-merkers en 'n klonale T-selreseptorherrangelyding.
• ALK-negatiewe anaplastiese groot-sel limfoom (ALCL)
  Karakteriseer deur sterk, uniforme CD30-uitdrukking, sitotoksiese immunofenotipe (CD8+, granzym B+, TIA-1+) en T-selreseptorherskikking
  Die t(2;5)(p23;q35)-Translokasie wat die NPM-ALK-fusiegen behels, is tipies van ALCL, maar nie van PTCL-NOS nie.
• Reaktiewe veranderinge in die limfkliere
  Kikuchi-limfadenitis (vlekkerige nekrose, gebrek aan klonaliteit) of chroniese inflammasie kan PTCL-NOS naboots.
  Verifikasie van klonaliteit (PCR vir TCR-herrangskikking) is noodsaaklik
• Nodale perifere T-sellimfoom met 'n T-folikulêre helperfenotipe
  'n nuut gedefinieerde entiteit (WHO 2017) wat voorheen onder PTCL-NOS geval het
  Dit beskik oor 'n CD4+/BCL6+/PD-1+-uitdrukking en mutasies in TET2, IDH2, DNMT3A aan.

Diagnostiese metodes

• Immunohistochemie (IHC)
  – Sleutelmerkers is CD3, CD4, CD5, CD2, CD7 (dikwels verminder).
  – CD30-uitdrukking is heterogeen (CD30+ vs. CD30−), met CD30+ wat die groep aandui met 'n beter prognose en groter ooreenkoms met ALCL
• Genuitdrukkingsanalises
  In twee hoofgroepe verdeel:
  – GATA3-groep (lae vyfjaar-oorlewingsyfer: 19 %)
  – TBX21-groep (hoër 5-jaar oorlewingsyfer: 38 %)
• Molekulêre genetika
  – Mutasiëns in epigenetiese reguleringsfaktore (TET2, DNMT3A, IDH2, MLL2, KDM6A) in ongeveer 25 %
  – t(5;9)(q33;q22) wat die ITK/SYK-fusiegen bevat (ongeveer 10 %)
  – VAV1-fusieprodukte (11 %)
• mikroarray-tegnologie
  Differensiasie tussen AITL, ALCL en PTCL-NOS met tot 98% akkuraatheid

terapie

• Eerste keusebehandeling
  – CHOP of CHOP-agtige antracykliengebaseerde chemoterapie is standaard.
  – Brentuksimab vedotien (anti-CD30) word gebruik in CD30+ PTCL-NOS; reaksies is ook in CD30-negatiewe gevalle waargeneem.
• Konsolidasie
  In gevalle van 'n goeie reaksie op inleidingsterapie
  outologe stamseloorplanting (outologe SCT)
• Herhalend/refraktêr
  Allogene stamseloorplanting (allo-SCT), Romidepsien, Belinostat, Pralatrexate
• Gerigte terapieë
  – Hipometilerende middels (bv. azasitidine) in gevalle van TET2-mutasies
  – JAK/STAT-remmers in die geval van STAT3-aktiverende mutasies

Voorspelling

• Mediane algehele oorlewing
  10,5 maande vir PTL-NOS-CD30−
  19–38 % 5-jaar oorlewingsyfer afhangende van die gensignatuur (GATA3 vs. TBX21)
• Prognostiese faktore
  CD30-uitdrukking, Genetiese handskrif (GATA3/TBX21), ouderdomsgroep, stadium van die siekte, Herhalingsstatus
• Reg op behandeling
  Hoofsaaklik genesend, maar geen terapeutiese deurbraak nie vir jare.
  Kliniese proewe word aanbeveel.

Angio-immunoblastiese T-sel limfoom (AITL)

Die Angio-immunoblastiese T-sel limfoom (AITL) is 'n seldsame, aggressiewe perifere T-sel-limfoom wat ontstaan uit folikulêre T-helperselle (TFH) eindig en ruwweg 1–2 % van alle nie-Hodgkin-limfoom verteenwoordig. Dit raak hoofsaaklik ouer pasiënte in hul sestigs en sewentigs en word gekenmerk deur komplekse, dikwels nie-spesifieke kliniese simptome. 

Kliniese kenmerke en morfologiese tekens

• Algemene simptome
  – B-simptome: Koors, nag sweet, gewigsverlies, moegheid
  – Gegeneraliseerde limfkliervergroting (nek, oksel, lies)
  – Hepatosplenomegalie
  – Anemie, Trombositopenie, Limfopenie
  – Poliklonale hiper-gammaglobulinemie en Hipereosinofilie (in 30–40 minute)
  – Oedeem (bv. gesigs-oedeem, ascites, pulmonêre oedeem)
  – Geskilderd deur 'n kunstenaar van die Skilderyateljee, gevoeligheid vir infeksie, Neurologiese afwykings (bv. polineuropatie)
• Velmanifestasies (by tot 50% van pasiënte)
  – Maculopapulêre uitslag (dikwels die eerste simptome)
  – jeuk (Jamerigheid)
  – Macules en papules met die „ligstoel-teken“ (inkeping van velvoude)
  – Knooppuntagtige of plaatagtige letsels, wat aangeheg is aan Mikose fungoides in staat wees om te onthou
  – Skaars: Vereniging met lineêre IgA-dermatose 

Differensiële diagnose

Die AITL word dikwels per abuis as besmettende of deur dwelms veroorsaakte siekte gediagnoseer, aangesien die simptome aansienlik oorklop:

• DRESS-sindroom (Dwelmreaksie met eosinofie en sistemiese simptome)
  – Vergelykbare simptome: koors, uitslag, limfkliervergroting, eosinofilie, hipergammaglobulinemie
  – Onderskei deur Mediese geskiedenis (medikasie), Negatiewe EBV-toetsresultaat in serum, afwesigheid van klonale T-selproliferasie
  – AITL: EBV-positiewe, klonale T-sel-genomiese afwyking
• Oordraagbare siektes
  – virusse – EBV, MIV, HCV, HHV-6, hantavirusse
  – bakterieë – Klebsiella pneumoniae, Mikoplasma, Borrelia
  – parasiete – Leishmania
  – Differensiële diagnose – PCR, serologie, bloedkulture, kliniese konteksanalise 
• Ander limfoomsoorte
  – Perifere T-sellimfoome, NOS (nie elders geklassifiseer nie)
  – Mikose fungoides (voortdurende velinfiltrasie, CD4+/CD8– fenotipe)
  – Klassieke Hodgkin-limfoom (Reed–Sternberg-selle, CD15+/CD30+)
  – Lennert se limfoom (epitelioïede selinfiltrasies, kenmerkende histiocytiese patroon) 
• Outo-immuun siektes
  – Still se sindroom, SLE, Sjögren-sindroom
  – Differensiële diagnose – Autoantistowwe (ANA, ENA), kliniese kriteria

Diagnostiese metodologie

1. Kliniese ondersoek
   – Palpasie van die limfkliere, lewer en milt
   – Assessering van velletsels, oedeem en enantheem 
2. Laboratoriumtoetse
   – Bloedtelling – Anemie, trombositopenie, limfopenie, hipereosinofilie
   – Ontstekingsmerkers – CRP verhoogd, ESR verhoogd
   – Funksionele toetse – LDH verhoogd, beta-2-mikroglobulien verhoogd
   – elektroforese – Hipergammaglobulinemie
   – PCR – EBV-DNA in serum (positief in 80–90% van gevalle)
3. Beeldvorming
   – Ultraklank/CT/MRI: Verhoogde limfkliere (meervoudig gefokus), hepatosplenomegalie, ascites
4. biopsie
   – Limfklierbiopsie (nie 'n perifere bloed- of beenmurgbiopsie nie)
   – Patologiese histologie
   – – Desintegreerde argitektuur, polimorfiese infiltrate wat bestaan uit limfosiete, histiosiete, eosinofiele en plasmaselle
   – – Vermeerderde, vertakte venules
   – – Perivaskulêre en parakortikale infiltrasies
   – – EBV-positiewe B-selle (nie in T-selle nie)
   – – Reed–Sternberg-agtige selle moontlik
5. Immunohistochemie
   – Positief – CD3, CD4, CD5, CD10, PD-1, ICOS, BCL6, CXCL13, CD20 (in B-selle)
   – Negatief: -CD8, CD30 (nie teenwoordig in tipiese Hodgkin-selle nie)
   – CXCL13 en CD10 – hoogste spesifisiteit vir AITL 
6. Vloeisitometrie
   – sCD3–/CD4+ T-selle in perifere bloed: hoë positiewe voorspellende waarde 
7. Molekulêre biologie
   – Klonaal T-selreseptor-herrangskikking (70–90 %)
   – Mutatieë: RHOA (G17V), TET2, IDH2, DNMT3A
   – CTLA4/CD28-geenfusie in 50% van gevalle 

terapie

• Voorste linie
  – Antracykliengebaseerde chemoterapie
  – – CHOP (Siklofosfamied, doksorubisien, winsristien, prednison)
  – – R-CHOP (met rituximab)
  – – Sjoep (met etoposied)
  – – Toediening van pegfilgrastim vir granulosietprofylakse
• Tweede lynbehandeling – hoërisiko / terugkerend
  – Stamseloorplanting (autoloog of allogeen) na remissie
  – Nuwe medisyne in kliniese proewe
  – – Brentuksimab vedotien (gerig op CD30)
  – – Brentuksimab vedotien (gerig op CD30)
  – – Lenalidomied (immunomodulerende)
• Palliatiewe sorg in gevalle van onvoldoende reaksie
  – Glukokortikoïede (Prednison 80–100 mg/dag, afbou)
  – Antikankermiddels: Chlorambusiel, siklofosfamied
  – Immunomodulatoren: Siklosporien

Voorspelling

Die voorspelling van die Angio-immunoblastiese T-sel limfoom (AITL) is in totaal ongunstig, met 'n 5-jaar oorlewingsyfer van ongeveer 30–32% en een mediane oorlewingsduur van 18–29 maande. 

Verskeie prognostiese tellings word gebruik vir risikostratifikasie:

• Internasionale Prognostiese Indeks (IPI)
  Ongunstige faktore:
  – Ouderdom ouer as 60
  – ECOG-prestasiestatus ≥ 2
  – Verhoogde LDH
  – Ann Arbor-stadium ≥ III
  1 ekstranodale betrokkenheid
• Prognostiese Indeks vir T-sel Limfoom (PIT)
  In ag geneem:
  – Ouderdom ouer as 60
  – ECOG-prestasiestatus ≥ 2
  – Verhoogde LDH
  – Bewaarselbetrokkenheid
• Gemodifiseerde PIT (mPIT)
  – Vervang beenmurgbetrokkenheid met Ki-67-proliferasie-indeks > 75 %

Wanneer die toegepas word PIT-tellings Die volgende 5-jaar oorlewingsyfers word vir PTCL (insluitend AITL) gerapporteer:

• Lae risiko: 75 %
• Lae tot matige risiko: 30 %
• Hoë-tussentydse risiko: 15 %
• Hoë risiko: 0 % 

'n 'n baie swak uitkoms word gebruik vir Fase IVB, Boneemvleisinfiltrasie (soos in die voorbeeld met 10 %) en Gebrek aan remissie na aanvanklike behandeling verwag.

Folikulêre T-sellimfoom (PTFCL)

Die Folikulêre T-sellimfoom (FTCL) is dieselfde entiteit en word ook met hierdie sinonieme aangedui PTFCL, F-PTCL, nie-transformeer nie gediagnoseer met 'n baie seldsame, aggressiewe vorm van T-sel-limfoom, wat verskil van folikulêre T-helperselle (TFH) word afgelei van en word gelys as 'n afsonderlike entiteit in die huidige WHO-klassifikasie (2017). Voorheen geklassifiseer onder die PTCL-NOS-groep.

Folikulêre T-sellimfoom is 'n gewas wat gekenmerk word deur kenmerkende TFH-fenotipe, wat veroorsaak word deur Differensiële diagnose van ekstranodaal geïmmunoblastiese limfoom (AITL), Hodgkin-limfoom en follikulêre B-sel-limfoom moet onderskei word.
Die diagnose vereis versigtige histologiese en immunohistochemiese beoordeling.

Terapie is simptomaties en empiries, Vooruitsig ongunstig.

Kliniese en morfologiese kenmerke

• Leeftyd en geslag
  Diegene wat hoofsaaklik geraak word, is Mense van middel tot gevorderde ouderdom (33–88 jaar), met 'n 'n lichte voorkeur vir mans
• Kliniese aanbieding
  Soortgelyk aan angio-immunoblastiese T-sel limfoom (AITL)
  Algemene simptome sluit in gegeneraliseerde limfadenopatie, splenomegalie, B-simptome (koors, nagte sweet, gewigsverlies) en Velletsels by ongeveer 'n derde van die pasiënte
  Dit is Nie tipies van MF nie (geen skubberige, vaste papules of plakkette nie)
• histologie
  Die limfkliere toon 'n nodulêre/folikulêre proliferasie van mediumgrootte, monomorfiese limfoïede selle met gedeeltelike of volledige infiltrering van die limf follikels
  Die Die mantelgordel is verminder of afwesig.
  In teenstelling met reaktiewe veranderinge en B-sellimfoom (bv. follikulêre limfoom), die Moeilik om sonder immunohistochemie te onderskei.
• Immunofenotipe
  Neoplastiese selle eksprimeer Pan-T-selantigeene (CD2, CD3, CD5), is CD4+, CD8–, wys CD7-tekort en 'n kenmerkende TFH-fenotipe deur die uitdrukking te gebruik PD-1, CXCL13, BCL6, CD10 en ICOS
  CD20-positiewe immunoblaste is algemeen EBV-positief en kan selfs Hodgkin/Reed-Sternberg-agtige selle vorm

Differensiële diagnose en metodologie

• Belangrike differensiële diagnoses
  – Angio-immunoblastiese T-sel limfoom (AITL)
  Vergelykbare kliniese simptome en TFH-fenotipe, maar FTCL ontbreek tipiese AITL-kenmerke soos vaskulêre proliferasies, FD-selle en 'n inflammatoriese agtergrond
  – Hodgkin-limfoom (klassiek)
  EBV-positiewe, CD30+/CD15+ selle kan die fenotipe van Hodgkin-selle vertoon. Differensiasie deur Immunofenotipe en selmorfologie
  – Folikulêre limfoom (FL)
  'n soortgelyke morfologiese voorkoms (folikulêre groei), maar FL is 'n B-sel limfoom met CD20+, CD5–, BCL6+ en BCL2+ selle
  Die CD4+ TFH-fenotipe is noodsaaklik in FTCL.
  – Marginale sone-limfoom of nodulêre limfosiet-dominante Hodgkin-limfoom
  Differensiasie deur Immunofenotipe en molekulêre biologiese ontledings
• Diagnostiek
  – Limfklierbiopsie met gedetailleerde histologiese en immunohistochemiese beoordeling deur 'n ervare patoloog
  – Immunohistochemie – Bewys van CD4, PD-1, CXCL13, BCL6, CD10, ICOS en Afwesigheid van CD7
  – Molekulêre biologie – t(5;9)(q33;q22) translokasie (ITK-SYK-fusiegen) ongeveer 20 % van die gevalle.
  Mutasi in RHOA, TET2, IDH2, DNMT3A word ook beskryf
  – Klonaalheidanalise – Opsporing van 'n klonale T-selreseptor-genoom

terapie

• Geen gevestigde standaardbehandeling nie weens die lae aantal gevalle
• Eerste keusebehandeling
  CHOP (siklofosfamied, doksorubisien, winsristien, prednison)
  of CHEOP
• Tweede-lyntjiebehandeling
  By geskikte pasiënte autologiese of allogene stamseloorplanting. 
• Kliniese proewe
  Toetsing van nuwe behandelings (bv. immunoterapeutiese benaderings, Gerigte terapieë). 

Voorspelling

• Agressiewe kliniese verloop met slegte voorspelling. 
• Ongeveer 50% van pasiënte sterf binne die eerste 24 maande ná diagnose.. 
• Die Die oorlewingsyfer is aansienlik laer as in die meeste ander PTCL-subtipes.

Hepatospleniese T-sel limfoom (γδ-tipe)

Hepatospleniese T-sellimfoom (HSTCL) is 'n 'n baie seldsame, klinies aggressiewe, sistemiese T-sel nie-Hodgkin-limfoom (<1% van nie-Hodgkin-limfoom), wat gewoonlik veroorsaak word deur γδ-T-selle ontstaan uit.

Dit word gekenmerk deur 'n beperk tot die milt, die lewer en die beenmurg waar Limfadenopatie of leukemiese ekstravasasie is gewoonlik afwesig..

Die toestand kom hoofsaaklik voor in Adolessensie tot jong volwassenheid (gemiddelde ouderdom: 38 jaar); mans word aansienlik meer gereeld geraak. 'n Beduidende deel van die gevalle word geassosieer met chroniese immunosuppresie verwant aan. 

Kliniese en klinies-morfologiese kenmerke

Pasiënte kom gewoonlik voor met B-simptome (koors, nag sweet, gewigsverlies), hepatosplenomegalie en pancytopenie, wat moontlik aanduidend is van akute leukemie.
'n hemofagocytiese sindroom ook voorkom.

• laboratorium
  – verhoogde laktaatdehidrogenase (71,4 %)
  – Lewerfunksieafwyking (42.9 %
  – verminderde fibrinogeen (35,7 %)
• histologie
  Morfológies toon die limfoom 'n sinusoïdale, monomorfiese infiltraat wat bestaan uit mediumgrootte selle met vaal sitoplasma.
• Immunofenotipe
  Die immunofenotipe is kenmerkend: CD3+, CD5-, CD8-, CD4-, CD56+, TCR γδ+, Granzyme B+, gewoonlik TCR αβ-negatief
• Molekulêre biologie
  Geneties Isochromosoom 7q en trisomie 8 die mees algemene chromosoomafwykings
  Mutasi in STAT3/STAT5B (JAK-STAT seinpad) en SETD2, IN080, ARID1 (kromatienmodifikasie) is algemeen en kan klinies beduidend wees 

Differensiële diagnose en metodologie

Die differensiële diagnose sluit in:

• Akute leukemie (veral in gevalle van pancytopenie en leukositosis in perifere bloed) 
• Ander T-sellimfoom (bv. T-sel prolymfocitiese leukemie (T-PLL), Angio-immunoblastiese T-sel limfoom (AITL), NK/T-sellimfoome (ENKTL))
• Hemo-fagositiese sindroom (HLH) kan veroorsaak word deur infektiewe, outo-immuun- of maligne faktore
• Ander ekstranodale limfoom betref die lewer en milt

Vir 'n betroubare diagnose word die volgende vereis: verpligtend die volgende metodes word vereis:

• Sitomorfologie (periferiese bloed, beenmurg, miltbiopsie)
• Immunofenotipering (vloei-sitometrie) met opsporing van die γδ-T-sel-fenotipe
• Kromosoomontleding en VIS vir die opsporing van 7q en trisomie 8
• Molekulêre genetika (PCR vir TCR-geenherrangeskikkings, volgordebepaling om mutasies in STAT3, SETD2, ens. op te spoor)

terapie

Daar is geen gestandaardiseerde behandelingsprotokol nie. Tans, die allogeneiese hemopoëtiese stamseloorplanting (HSCT) die enigste benadering met bewese kliniese doeltreffendheid en word in gebruik pasiënte wat eerste-lyntsbehandeling ontvang het en in remissie is Aanbeveel vir konsolidasie.

Chemoterapie (bv. CHOP, EPOCH) het slegs beperkte sukses behaal, en terugvalle is algemeen.  

Voorspelling

Die Die vooruitsig is swak
– Die mediaan-oorlewingstyd is minder as drie jaar
– die 5-jaar oorlewingsyfer is minder as 20%

Die Die toestand word geassosieer met 'n hoë risiko op herhaling. en swak reaksie op behandeling verbonde. 

KennisgewingDiagnose vereis 'n interdissiplinêre beoordeling deur onkoloë, hematoloë en patoloë. Die huidige bewyse is beperk, aangesien HSTCL 'n baie seldsame toestand is.

Enteropatie-geassosieerde T-sellimfoom (EATL)

Die Enteropatie-geassosieerde T-sellimfoom (EATL) is 'n aggressiewe nie-Hodgkin-limfoom van die gastro-intestinale kanaal wat ontwikkel uit intestinale, intraepitheliale sitotoksiese T-selle.

Die huidige WHO-klassifikasie (2017) gebruik die term Eetlap eksklusief vir die EATL Tipe 1, wat geassosieer word met gluten-sensitiewe enteropatie (coeliakie).

Die γδ-tipe is 'n seldsame maar klinies betekenisvolle subtype wat gekenmerk word deur 'n γδ-T-selfenotipe, wat besondere aandag in die differensiële diagnose vereis.

Kliniese aanbieding

• Mees algemene besmetting: Dunderm (veral die jejunum), mesenterium; minder algemene plekke in die gastro-intestinale kanaal. 
• Kliniese simptome: Buikpyn (die mees algemene simptoom), steatorrhoea, gewigsverlies, malabsorpsie, gastro-intestinale bloeding, anemie, B-simptome, dermblokkasie of dermbewing.

Morfologiese kenmerke

• EATL Tipe 1 (klassiek): Geassosieer met coeliakie; CD56-negatief, CD8+, CD56-negatief; klonale T-selproliferasie met sitotoksiese morfologie
• EATL tipe 2 (nuwe nomenklatuur: monomorfiese epiteelotropiese intestinale T-sellimfoom, MEITL): CD56-positief, geen verband met coeliakie nie, meer algemeen by ouer pasiënte, aggressiewe verloop
• γδ T-sel-subtipe: Skaars, gekenmerk deur γδ T-selreseptoruitdrukking, CD3+, CD56+, CD4–, CD8–; dikwels met 'n uitgesproke epiteel-tropisiteit en 'n kenmerkende morfologie. Die differensiasie van luie T-sel limfoproliferatiewe afwykings (bv. indolente T-sel limfoproliferatiewe versteuring van die gastro-intestinale kanaal) is noodsaaklik, aangesien dit 'n 'n goedaardige, stadig vorderende toestand met lae proliferasiempoed (10–15%) en oppervlakkige infiltrasie verteenwoordig.

Differensiële diagnose

• Refraktêre coeliakie (RCD) tipe IIKlonale intraepitelliale T-limfosiete met 'n afwykende fenotipe (bv. CD8–, CD56+, TCRγδ+), hoë transformasietempo na EATL
• Traag T-sel limfoproliferatiewe afwykings van die gastro-intestinale kanaal: Oberflikkig, nie-invasief infiltreer, lae proliferasiempoed, geen vaste gewas, onbepaalde sitologie, aanhoudende letsels sonder vordering
• Lui NK-sel enteropatie/gastropie: CD3+, CD56+, CD4–, CD8–, atipiese mediumgrootte-selle, geen T-selgebaseerde terapieë nie
• Ekstranodale NK/T-sel limfoom: Geassosieer met die Epstein-Barr-virus (EBV), nie met coeliakie nie, CD56+, TIA1+, granzym B+, EBV-LMP1+
• Gastro-intestinale limfoom van ander etiologieë: B-sellimfoome (bv. diffuus groot B-sellimfoom), follikulêre limfoom, marginale sone-limfoom

Diagnostiese metodologie

• Endoskopie met dunderarmbiopsie
  Makroskopies: meervoudige ulkusse; perforasies kan voorkom.
• histologie
  Bewys van T-selklonaliteit (PCR vir TCR-herrangeskikkings), 
  immunohistochemiese profiele (CD3, CD4, CD8, CD56, TCRαβ/γδ, CD57, granzym B)
• Molekulêre biologie
  Bewys Herhaalde mutasies in die JAK/STAT-seinpad (bv. STAT3, JAK1),
  chromosomale winste (9q33-q34).
• DUSP22-herrangskikkings
  Alhoewel selde in EATL, kan cutane CD30+ limfoproliferatiewe afwykings voorkom, wat die differensiële diagnose verbreed. 

terapie

• 'n streng glutenvrye dieet
  Voorkoming, ... kan ontwikkeling belemmer. 
• chemoterapie
  CHOP-regime (siklofosfamied, doksorubisien, winsristien, prednison), indien nodig, met Etoposied by pasiënte jonger as 60 jaar
• Autologiese stamseloorplanting
  'n Opsie vir jonger pasiënte met terugkerende of weerstandbiedende siekte
• Kortikosteroïede
  In gevalle van refraktêre simptome van coeliakie
• Kyk-en-wag-benadering
  Slegs in gevalle van indolente limfoproliferatiewe afwykings, nie in EATL nie. 

Voorspelling

• Agressiewe kursus, hoë metastaseringsyfer (lewer, milt, vel)
• Darmperforasie as 'n algemene komplikasie
• Mediane oorlewingstyd vanaf diagnose 10 maande
• Voorspellende faktore
  Leeftyd, stadium, klonale T-selproliferasie, mutasies in die JAK/STAT-pad, CD56-status, reaksie op behandeling. 

Opsomming: Die differensiële diagnose van die γδ-T-sel EATL vereis 'n noue integrasie van kliniese, endoskopiese, histologiese en molekulêre biologiese ontleding.

Die Differensiële diagnose van indolente limfoproliferatiewe afwykings is noodsaaklik om oormatige, skadelike chemoterapie te vermy.

Die behandeling is aggressief, die prognose is sleg; vroeë diagnose en behandeling is noodsaaklik.

Anaplastiese groot-sel limfoom (ALCL)

Die Anaplastiese groot-sellimfoom (ALCL) is 'n seldsame, aggressiewe, CD30-positiewe nie-Hodgkin-limfoom, wat hoofsaaklik uit T-selle ontstaan en in hoë konsentrasies in die Kindheid en vroeë volwassenheid Uiterlike voorkoms.

Dit is in twee hoofgroepe verdeel: ALK-positief (ALK+ ALCL) en ALK-negatief (ALK– ALCL), met ALK-uitdrukking wat lei tot beduidende kliniese, patologiese en prognostiese verskille. 

Kliniese aanbieding

• Sistemiese ALCL
  Dra gewoonlik B-simptome (koors, nag sweet, gewigsverlies), gewoonlik in gevorderde stadiums (III/IV)
  Algemene ekstranodale infiltrasies beïnvloed die vel, lewer, longe, sagte weefsels, bene en beenmurg (ongeveer 15%).
• Primêre kutane ALCL (cALCL)
  Dit kom gewoonlik voor by ouer mans en manifesteer as Eensame, geulserde velgewasse met gunstiger vooruitsig (10-jaar oorlewingsyfer >90% vir stadium 1 en stadium 3)
  Anders as sistemiese ALCL, is cALCL ALK-negatief en EMA negatief
• Borsimplantaatverwante ALCL (BIA-ALCL)
  'n seldsame maar gedokumenteerde vorm wat jare of selfs dekades ná inplanting manifesteer in serosekaviteite (bv. rondom borsimplante)
  Klinies gedefinieer as serosum eksudaat met limfositiese infiltrasie. Gewoonlik ALK-negatief, CD30-positief, EMA negatief

Morfeologie

• Kenmerkende kenmerke sluit in „Hallmark-selle“, groot, anoplastiese selle met eksentries geleë, U-vormige kerne en perinukleêre eosinofiele uitklaring.
• Morfeologiese variante: algemeen, limfohistiositiese, Hodgkin-agtig, kleinsel (dikwels verkeerd gediagnoseer) en Soorte kombinasies

Differensiële diagnose

Die diagnose is gebaseer op 'n kombinasie van morfologiese, immunohistochemiese en molekulêre biologiese ontleding:

• Immunohistochemie (IHC)
  – positief: CD30 (konstant), CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO, granzym B, perforien, TIA-1, EMA (slegs in ALK+-gevalle).
  – ALK-uitdrukking – Kernpositief in ALK-positiewe ALCL; sentrale differensiasie deur ALK–ALCL
• Molekulêre biologie
  – VIS en PCR: Bewys van t(2;5)(p23;q35)-Translokasie (NPM-ALK) in ALK-positiewe ALCL
  – NGS: Identifiseer herskikkings wat relevant is vir prognose
  – – DUSP22/IRF4-herskikking → beter voorspelling
  – – TP63-herskikking → 'n minder gunstige prognose
• Differensiële diagnoses
  – Hodgkin-limfoom: CD30+ en CD15+; maar CD20-positief, CD30- in die geval van Reed–Sternberg-selle, ALK-negatief.
  – Anaplastiese groot-sel B-sel limfoom (ABC): CD20+ (in teenstelling met CD30+ in ALCL), CD30-, ALK-negatief
  – Primêre kutane CD30-positiewe limfoom
  – – ALK-negatief, EMA negatief, gunstiger voorspelling
  – Angio-immunoblastiese T-sel limfoom (AITL)
  – – T-folikulêre helperfenotipe, TET2/RHOA/IDH2-mutasies, Coombs-positief, Poliklonale hiper-gammaglobulinemie

terapie

• Sistemiese ALCL (ALK+)
  – standaard: CHOP-terapie (Siklofosfamied, doksorubisien, winsristien, prednison)
  – Kombinasie met brentuksimab vedotien (BV): hoë responskoers (86,1%), verbeterde oorlewing sonder siekte en algehele oorlewing (ECHELON-2-studie)
• ALK– ALCL
  – Minder sensitief vir CHOP; BV-kombinasie is 'n sleutelbehandelingsopsie
  Nuwe benaderings:
  – 5-asacytidine (Demetilering)
  – CAR-T-selle teen CD30
• BIA-ALCL
  – Verwydering van die implantaat en die kapsule; nasorg-chemoterapie in gevalle van metastase (bv. CHOP + BV)

Voorspelling

• ALK+ ALCL
  Bekostigbaar – 5-jaar oorlewingsyfer 70–90 %
• ALK– ALCL
  Minder gunstig – 5-jaar oorlewingsyfer 40–60 %
• kALKL
  Baie goed – 10-jaar oorlewingsyfer >90% %
• BIA-ALCL
  Bekostigbaar, as dit vroeg opgespoor en behandel word (implantaatverwydering)

Die molekulêre biologiese subklassifikasie (ALK, DUSP22, TP63) is noodsaaklik vir prognose en behandelingsbeplanning.

Mikose fungoides

Mikose fungoides is die mees algemene primêre kutane T-sellimfoom, 'n vorm van nie-Hodgkin-limfoom wat hoofsaaklik die vel beïnvloed.

Dit word gekenmerk deur die klonale proliferasie van atipiese T-limfosiete in die vel en word geklassifiseer as 'n kutane T-sellimfoom, wat ongeveer 70% van alle primêre kutane limfoom uitmaak. 

Kliniese aanbieding en klinies-morfologiese kenmerke

Die siekte vorder gewoonlik in drie stadiums:

• Stadium van ekseem
  Chroniese, jeukende, skerp afgebakende, erythemateuse en schilferige kolle wat jare of selfs dekades kan voortduur
• Infiltratief stadium
  Die uitbreiding van bruinagtige, verhewe plakkate in bestaande letsels, dikwels met omliggende areas van gesonde vel wat onaangeraak bly. 
• Gezwelstadium
  Die ontwikkeling van hemisferiese, ulcererende tumore wat geneig is tot sekondêre infeksie en wat kan lei tot 'n gegeneraliseerde proses met betrokkenheid van limfkliere en organe (lewer, milt, longe, sentrale senuweestelsel). 

Variëteite:

• Folliculotropiese mycosis fungoides (FMF)
  Gekenmerk deur follikulêre, puntige, velkleurige papules, dikwels vergesel deur alopecia (bv. wenkbroue, haargrens), aknee-agtige letsels en siste op die gesig en nek. Die epidermis is gewoonlik onaangetas („gladde epidermis“).
• Pagetoïede retikulose
  Lokaliseerde, goed-omskrewe letsels met uitgesproke intra-epidermale proliferasie van neoplastiese T-selle, gewoonlik op die ekstremiteite
• Granulomatose slap vel (GSS)
  'n Skaars vorm wat gekenmerk word deur los, hangende vel in die groot velsplisse, vergesel van granulomateuse weefselveranderings en verlies van elastiese vesels. Die prognose is slegter as by klassieke MF.
• Hipo-pigmenteerde mykose fungoides: Poikilodermiese variant met 'n goeie prognose. 

Differensiële diagnose en metodologie

Diagnose is uitdagend, aangesien die kliniese aanbieding dikwels atipies is en die gemiddelde tyd tussen die eerste simptome en diagnose 3–4 jaar is. Die sleutel faktor is die histopatologiese opsporing:

• Karakteristiese histologiese kenmerke
  'n bandvormige limfositiese infiltraat in die boonste vel en Pautrier-mikroabseë in die epidermis
• Immunohistochemie
  CD3+, CD4+, CD8–, CD45Ro+, CD45Ra– (geheue-T-helper-fenotipe). CD30 kan in gevorderde stadiums positief wees.
• Molekulêre biologie
  Klonale T-selreseptor-geenherrangement (kan in vroeë stadiumletsels afwesig wees)
• Beeldvorming
  CT-, MRI- en PET-CT-skanderings vir stadiëring (veral waar ekstrakutane betrokkenheid vermoed word)

Differensiële diagnoses:

• Sézary-sindroom
  Eritrodermie (>80% van die liggaamsoppervlakte), limfadenopatie, Sézary-selle in die perifere bloed.
• Urticaria pigmentosa
  Grisbruin kolle met 'n urtikariële reaksie (nie in MF teenwoordig nie)
• Ringworm van die liggaam
  Randopzwelling, schilfering, swamkultuur
• Ander kutane T-sellimfoome
  Geen fasiese progressie nie; gewoonlik primêre nodulevorming
• Primêre kutane B-sellimfoome
  Hier is ook geen bewyse van 'n fasiese verloop nie; histologies bevestig

terapie

Behandeling hang af van die stadium van die siekte:

• Vroeë stadium (plekke/plaques)
  Topiese behandeling met PUVA, Smalband UVB, eksogene glukokortikoïede of aggressiewe topiese radioterapie (veral in FMF)
• Gevorderde stadium
  'n kombinasie van PUVA + retinoïede (bv. acitretien >10 mg/dag), Interferon-α, plaaslike X-straalbestraling (3–5 Gy). 
• Fase IIb en verder
  Chemoterapie (CHOP, doksorubisien, gemcitabien)
  eksperimenteel: allogene stamseloorplanting
• Palliatiewe sorg vir kanker in 'n gevorderde stadium
  Chlorambusiel of kombinasiekemo­terapie

Voorspelling

• vroeë stadium
  Goeie prognose, remissie moontlik, gemiddelde lewensverwagting van 7–10 jaar na diagnose
• Gevorderde stadium
  Prognose aansienlik slegter; 5-jaar oorlewingsyfer vir FMF in stadium IIA: 87% (1-jaar, 3-jaar), vir stadium IIb: 83% (1-jaar, 3-jaar)
• Algemene diensdiens*
  5-jaar oorlewingsyfer ongeveer 60%
  *Granulomatose slap vel – 'n baie seldsame vorm van mycosis fungoides (MF), wat geklassifiseer word as 'n primêre kutane T-sel-limfoom
• Transformasie na grootsel-limfoom (ongeveer 25% van die gevalle)
  Versleg aansienlik die prognose

Prognostiese faktore
Stadium by diagnose, omvang van velbetrokkenheid, limfknoopbetrokkenheid, ekstradermaatlike manifestasies.

Vroeë en aggressiewe behandeling verbeter die lewensgehalte en vertraag die vordering van die siekte.

Sézary-sindroom

Die Sézary-sindroom (SS) is 'n aggressiewe vorm van primêre kutane T-sel-limfoom (CTCL) en word gekenmerk deur die klassieke 'n triade van erytrodermie, generaliseerde limfadenopatie en sirkulerende atipiese T-limfosiete (Sézary-selle) in perifere bloed.

Dit is die leukemiese variant van kutane T-sel-limfoom en kom gewoonlik voor by mense in hul vyftigs, meer algemeen by mans. Die siekte vorder vinniger as mycosis fungoides en het 'n swak prognose. 

Kliniese aanbieding

• Velmanifestasies: Sluit 'n schilferig, generaliseerde erytrodermie met ernstige jeuk (pruritus), dikwels vergesel deur Haarverlies (haarverlies), Naelafwykings (onychodystrofie), palmar-plantêre hiperkeratose en Ektropioon (ooglidverskuiwing). Die vel kan Leontine-gesig (leeuwagtige gesig). 
• Sistemiese simptome: Algemene klagtes sluit in algemene moegheid, koue gevoel en bewing. Ander tekens sluit in Hepatosplenomegalie en geswolle limfkliere. 

Morfeologie

Morfologiese kenmerke van Sézary-selle
Karakteriseer deur smalle kernen, word gewoonlik CD4-positief, CD7- en CD26-negatief.

Sirkulerende selle word in die bloed opgespoor, waardeur 'n Tel ≥1000 Sézary-selle/mm³ word as diagnosties beskou. 

Differensiële diagnose

Die differensiële diagnose van die Sézary-sindroom is uiters belangrik, aangesien dit klinies sowel as histologies met ander toestande verwar kan word.
Belangrike differensiële diagnoses:

• Mikose fungoides (die mees algemene vorm van CTCL)
  Die onderskeid is hoofsaaklik gebaseer op die teenwoordigheid van bloed (in die geval van SS, nie in die vroeë stadiums van MF nie)
• Ontstekingsveltoestande
  – Atopiese dermatitis (eksem),
  – psoriase
  – Pityriasis rubra pilaris
• Ander vel-limfoome
  Ander primêre CTCL-subtipes, soos follikulotropiese MF en pagetoïede retikulose. 
• Nadelige dwelmareaksies en sistemiese siektes met erytrodermiese manifestasies

Diagnostiese metodologie

• Kliniese ondersoek met 'n fokus op velveranderings, limfkliere en bloedtoetse.
• Histopatologie van die velbiopsie
  vertoon dikwels in die vroeë stadiums „n nie-spesifieke “pseudo-dermatitis'-voorkoms; in die gevorderde stadiums, kleinhersenenkels en bandvormige infiltrasies sigbaar
• Vloei-sitometrie van perifere bloed
  Bewys van CD4+/CD8– T-selle wat CD7- en CD26-negatief is asook CD4/CD8-verhouding ≥10
• Molekulêre biologiese ontledings
  Verifikasie van klonaliteit (PCR van die T-selreseptorgeen) in bloed en vel, soos klonale T-seluitbreiding 'n sleutelkenmerk is
• Beeldprosedures
  Ultraklank, CT en PET-CT vir stadiëring en opsporing van ekstrakutane betrokkenheid. 

terapie

Die behandeling is Dit hang af van die stadium en is gewoonlik palliatief., met die doel om simptome te bestuur en die vordering te vertraag. 

• Voorste linie
  – PUVA-terapie (Psoralen + UVA)
  – Ekstrakorporele fotopherese (ECP) veral doeltreffend vir SS
  – Topiese steroïede of retinoïede (bv. bexarotene)
  – Kombinasieterapie – ECP met laagdosis metotreksaat, Interferon-alfa of Bexaroteen 
• Tweede-lyntjiebehandeling (gevorderd / weerstandbiedend teen behandeling)
  – chemoterapie met liposomale doksorubisien, Gemcitabien, Alemtuzumab
  – Monoklonale teenliggaampies – Mogamulizumab (anti-CCR4) sedert 2018 in die EU gemagtig
• Radikale behandelingsopsies
  – Allogeneïese stamseloorplanting by jonger pasiënte met behandeling-resistente siekte
  – Elektronenstrale-terapie vir heelhuid in die geval van plaaslike vordering

Voorspelling

Die prognose vir Sézary-sindroom is ongunstig:

• Mediane oorlewing van ongeveer 5 jaar
• Oorlewingstyd word bepaal deur Aanvanklike simptome, betrokkenheid van die bloed en siekteverloop beïnvloed
• Die Die oorlewingsyfer vir vyf jaar is ongeveer 50%. 
• Een 'n minder gunstige vooruitsig vergeleke met mycosis fungoides, veral in gevorderde stadiums en waar daar 'n hoë aantal Sézary-selle in die bloed is

Die diagnose van die Sézary-sindroom vereis 'n multimodale benadering insluitend kliniese werk, histologie, vloeiselfsitometrie en molekulêre biologiese klonaliteitsanalise.

Behandeling is kompleks en hang af van die stadium van die siekte, met nuwe benaderings soos mogamulizumab en stamseloorplanting wat die reeks behandelingsopsies uitbrei.

Ten spyte van die vordering wat gemaak is, bly die vooruitsig beperk.

Primêre kutane anaplastiese grootcelles CD30-positiewe limfoom (cALCL)

Die primêre kutane anaplastiese grootcelleslimfoom (cALCL) met CD30-positiewe is 'n seldsame, maar klinies goedwillende vorm van kutane limfoom, wat aansienlik verskil van sistemiese ALCL.

Dit gebeur hoofsaaklik by mans ouer as 60 jaar op en is deur vinnig groeiende, dikwels enkele of saamgevoegde knoppies of kolle kenmerkend, die dikwels ulserasie kan.

In 'n deel van die gevalle is 'n spontane regressie moontlik. Die voorspelling is baie goed, met 'n 10-jaar-oorlewingsyfer van meer as 90 %. 

Kliniese en morfologiese beeld

• Klinies
  Rooi, bruinrooi of blourooi, gladde knoppies of plate, dikwels op die kop, nek of lyf. 
• Histologies
  Diffuse infiltrasie in die dermis en boonste subkutis, epidermis bly meestal vry
  Die gewas selle toon tipiese anaplastiese kenmerke:
  eksentries geleë, hoefyster-vormige kern, eosinofiele perinukleêre sone in die sitoplasma
• Immunofenotipe
  – CD30-positief (konstant)
  – ALK-negatief
  – EMA negatief
  – CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO positief (T-sel-fenotipe)
  – Geen uitdrukking van ALK-proteïen, wat sistemiese ALCL afbaken

Differensiële diagnose en metodologie

Die Differensiële Diagnose is deurslaggewend, omdat daar klinies en histologies oorvleuelings kan bestaan.

Belangrike differensiële diagnoses:

• Sistemiese anaplastiese grootcelleslimfoom (sALCL)
  onderskeiding geskied deur Afwesigheid van ekstra kutane manifestasies (Beenmurgh, limfknope, organe) by cALCL
  ALK-Vaststelling is deurslaggewend: sALCL is dikwels ALK-positief, cALCL ALK-negatief
• Diffuse groot B-sel limfoom (DLBCL)
  Klinies soortgelyke letsels. Differensiasie deur negatiewe B-sel-fenotipe (CD20-, CD79a-, CD10-), positiewe CD30 by KALK
  Molekulêre opsporing van 'n klonale immunoglobulien swaarketting herschikking help met DLBCL
• Reaktiewe B-sel-pseudolimfome (B-PSL)
  Histologies soortgelyke infiltrasies, maar nie-klonale, CD30-negatief, geen anaplasie
• Mykose fungoides (MF)
  Kan geassosieer wees met CD30-positiewe selle.
  Differensiasie deur T-selufertinip (CD4+, CD5-, CD7-)
  geen CD30-uitdrukking by klassieke MF
• Kutaniese limfoom met CD30-positiewe pseudolimfomas (LPE)
  Klinies en histologies soortgelyke beelde.
  Diagnostisering vereis Kombinasie van kliniese beeld, histologiese morfologie en immunofenotipering. 

terapie

• Primêre
  Bestraling (een of gelokaliseer) of Uitsnyding by eensame letsels
• Alternatief
  Rituximab (monoklonale Anti-CD20-Teenliggaampies), Interferon-alfa (lae dosis)
• Poligochemical (bv. CHOP-skema) slegs by veelvoudige of terugkerende letsels, selde nodig
• Nee Sistemiese chemoterapie by geïsoleerde velbetrokkenheid

Voorspelling

• Baie goed – 10-jaar oorlewingskoers > 90 %
• Ekstrakutane metastases is uiters seldsaam
• Terugkeer kan voorkom, maar meestal plaaslik en goed behandelbaar
• Transformasie in hoogs kwaadaardige vorme is baie selde

Die Diagnosestelling vereis multimodale benadering: Kliniese beoordeling, histologiese ondersoek, immunohistochemie (veral CD30, ALK, CD20, CD3, CD45RO) en indien van toepassing molekulêre biologiese analises (bv. klonale immunoglobulien-omrangskikking).

Die afbakening teenoor sistemiese ALCL is deurslaggewend vir terapie en prognose.

Vel-marginale sone-limfoom

Die Primêre kutane marginaalsonslimfoom (PCMZL) is 'n laag-maligne B-sel limfoom wat primêr in die vel voorkom en gekenmerk word deur 'n stadige groeiende, goedaardige verloop.

Dit verteenwoordig 'n kutane ekwivalent tot die MALT-limfome (mukosa-geassosieerde limfoïede weefsel) en word daarom soms ook as SALT-Limfoom word as veld-geassosieerde limfoïede weefsel geïdentifiseer. 

Kliniese aanbieding en klinies-morfologiese kenmerke

• aanbieding
  Tipies as veelvoudige, enkele of gegroepeerde papels, plakkate of knoestige infiltrasies in die rigting van Ekstremiteite, die romp of die nek
• Kliniese voorkoms
  Rooi-bruinerige, skerp-omlynde, dikwels effens skubberige of verharde velletsels met stadige grootte-vooruitgang
• Histologiese kenmerke
  Knopagtige tot diffuse infiltreer uit klein tot middelgroot limfosiete, wat hoofsaaklik in die dermis geleë is.
  Die tumorcelle is bcl-2-positief, wys geen epidermotropisme nie en toon kenmerkende Marginale sone-agtige strukture aan.
  In die immunhistochemiese ondersoek is CD20+, CD79a+, CD5-, CD10-, CD23- en Membraan Immunoglobuliene uitgedruk

Differensiële diagnose en metodologie

Die differensiële diagnose is moeilik weens die morfologiese ooreenkoms met reaktiewe prosesse en ander kutane limfome.

Belangrike differensiaaldiagnoses sluit in:

• Reaktiewe B-sel-pseudolimfome (B-PSL)
  Klinies en histologies dikwels moeilik om te onderskei
  Beslissend is die klinies-patologiese korrelasie en die Verifikasie van klonaliteit (byvoorbeeld deur PCR vir klonale immunoglobulien swaarkettingherrangskikkings)
• Follikulêre limfoom (PCFCL)
  Kan morfologies soortgelyk wees
  Differensiasie deur immunohistochemie (bv. BCL6-uitdrukking, CD10)
• Diffuse groot B-sel limfoom (DLBCL)
  Toon aggressiewer groeipatroon, groter selle, hoër proliferasie-indeks (Ki-67), en is CD20-positief, maar dikwels BCL2-positief en MYC-positief Dubbele-Tref-Limfoom
• Reaktiewe kiemsentrums in inflammatoriese siektes
  Deur Immunohistochemie (bv. CD10, BCL6, MUM1) en Klonaalheidanalise af te baken

Diagnostiek

• Nie-traumatiese, groot-oppervlakte-monsterbiopsie (minstens 4–6 mm) vir voldoende histologiese en immunohistochemiese ondersoek
• Immunohistochemie
  CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23, BCL6, MUM1, bcl-2, CD21 (vir FDC-netwerk)
• Molekulêr-biologiese klonaliteitsbewys
  PCR of Southern Blot vir Immunoglobulien-gene
• Opvoering
  Beeldvormende prosedures (CT, PET-CT) om ekstrakutane betrokkenheid uit te sluit, aangesien PCMZL primêr kutane is

terapie

• Asimptomatiese, beperkte letsels
  „Wag-en-kyk“-strategie (waarneem, sonder onmiddellike terapie)
• Plaaslike behandeling
  Uitsnyding enkellopende letsels of plaaslike radioterapie (byvoorbeeld 20–30 Gy).
• Multifokale besmetting
  Lokale terapie saam met sistemiese opsies soos Rituximab (CD20-teenliggaam), Immunomodulatoria (bv. Interferon-α) of Mondelinge chemoterapie (bv. chlorambusil)
• Skaars nodig – By progressie of verspreiding sistemiese chemoterapie (byvoorbeeld R-CHOP)

Voorspelling

• Baie goed – Vyf-jaar-oorlewingskoerse oor 90 %
• Die siekte loop stadig progressief, met seldsame, plaaslik beperkte terugvalle
• Metastases in lymph nodes or internal organs are rare
• Sekondêre limfome (bv. Hodgkin-limfoom) kan in tot 1/3 van die gevalle voorkom en beïnvloed die voorspelling onregstreeks

Die Diagnosestelling vereis akkurate klinies-patologiese korrelasie en is nie net op molekulêr-biologiese bevindinge te steun nie.

Die huidige S2k-riglyn (2021) beklemtoon die sentrale rol van die kliniese aanbieding vir die klassifikasie van kutane limfome.

Vel limfoom met 'n korrelige tatoeëring op die middelvinger

Die Velkanker limfoom is 'n heterogene groep kwaadaardige siektes, wat primêr in die vel manifesteer en uit T- of B-limfosiete ontstaan.

Die kliniese aanbieding kan aansienlik verskil en dikwels onspesifiek wees, wat die vasstelling van die diagnose bemoeilik.

Een korrelrige middelvinger-tatoeëring sou in die konteks van 'n kutane limfoom kan dui op 'n plaaslike velverandering, veral as dit geassosieer word met 'n stadig-groeiende, rooierige tot bruinerige plaat of 'n knop.

Hierdie verandering kan oor maande tot jare ontwikkel en is tipies nie pynlik nie, maar dikwels jeukerig. 

Kliniese aanbieding en klinies-morfologiese kenmerke

• Mykose fungoides (MF)
  die mees algemene vorm van kutane T-sel limfome (ongeveer 75–80 %), verloop tipies in drie stadia:
  – Lapstadion
  Plat, skerp begrensde, rooi, effens skubberige makules (soortgelyk aan ekseem), meestal op die romp, buigesy aan die ledemate of liggaamsdele sonder blootstelling aan sonlig
  – Plaathouer
  Verhoogde, rooierige-livide tot bruinerige kolle met skubbe, korsies en ver dikking van die vel; duur dikwels 2–5 jaar
  – Gezwelstadium
  Hemisferiese of gelobde gewasse, moontlik met ulserasie en superinfeksie; kom voor by 10–20 %
• Sézary-sindroom
  Leukemiese ekwivalent van mieloom met gegeneraliseerde eritroderma, intense jeuk, vergrote limfknope, naeldistrofie en bewys van atipiese limfoïede selle (Sézary-selle) in die bloed
• Limfomatiese Papulose (LyP)
  Gekenmerk deur gruppelede, spontaan regressiewe papels en knope, wat binne weke verdwyn
  Histologies toon verskillende tipes oorvlaë met aggressiewe CTCL, daarom is klinies-patologiese korrelasie deurslaggewend
• Primêre kutane anaplastiese grootcelleslimfoom (cALCL)
  Individuele, eritematiese tot bruinerige nodules, met ulserasie indien toepaslik
  CD30-positief, maar meestal ALK-negatief
  Spontane terugtrekking moontlik (ongeveer 20 %)
• Primêre kutane CD8-positiewe akrale T-sel-limfoom (CD8+ ATCL)
  Enkelvoudige of bilaterale knope op akrale plekke (bv. gesig, ore, voete)
  histologies digte infiltrasies van klein tot mediumgrootte atipiese limfosiete sonder epidermotropisme
  uitstekende voorspelling. 

Differensiële diagnose en diagnostiek

Die Differensiaaldiagnose is deurslaggewend, aangesien kutane limfome dikwels met inflammatoriese of goedaardige velsiektes verwar kan word:

• Ontsteking van die vel se siektes
  Psoriase, atopiese ekseem, kontakdermatitis, lichen planus
• Goedaardige Limfoproliferasies
  Pseudolimfome, limfomatiese papulose (LyP)
• Ander kwaadaardige siektes
  Melanoom, kutane Merkel-selkarsinoom, kutane diffuse grootsellige B-sel limfoom (aggressiewe verloop)
• Oordraagbare siektes
  Tuberkulose, Lepra, Swaminfeksies

Diagnostiese Metodiek

• Anamnese en kliniese ondersoek
  Langtermynverloop, lokalisasie, simptome (jeuk, pyn)
• Huidbiopsie met histologiese en immunohistochemiese analise
  Bewys van tumorselle (CD3, CD4, CD8, CD30, TCR-gene), epidermotropisme, klonaliteit
• Klonaalheidanalise (PCR vir TCR-gamma of IgH-gene)
  Bevestiging van 'n neoplastiese proliferasie
• Beeldprosedures
  KT, PET-KT, MRT vir stadie-ondersoek (limfknope, organe)
• Bloedtoets
  Opsporing van Sézary-selle in die bloed (met SS), LDH, Serum-SpSp

terapie

Die behandeling is stadia- en entiteit-afhankelik:

• Vroeë stadiums (plek/plaak)
  Topiese Terapie (Glukokortikoïede Klas III–IV), Fototerapie (UVB, PUVA), plaaslike Radioterapie
• Gevorderde stadiums (tumorestadium, SS)
  Sistemiese terapieë (Retinoïede, Interferon-α, Sitostatika), gerigte terapieë wie Mogamulizumab (CCR4), Brentuximab Vedotin (CD30), Histoon-Deasetielase-Inhibeerders
• Agressiewe vorme (bv. kutane γ/δ-T-sel limfoom)
  Veelvuldige chemoterapie, hematopoëtiese stamseloorplanting
• CD8+ akrale T-sel limfoom
  Chirurgiese verwydering of bestralingsterapie voldoende; Geen sistemiese behandeling nodig nie

Voorspelling

• Mikose fungoides
  5-jaar-oorlewingskoers 20–60 %; ekstrakutane verspreiding moontlik
• Sézary-sindroom
  Slegte voorspelling, mediaan oorlewings tyd minder as 3 jaar
• Lymfomatiese Papulose
  Uitstekende voorspelling, 5- en 10-jaar-oorlewingskoers naby 100 %
• CD8+ akrale T-sel limfoom
  Uitstekende voorspelling, geen sterftes van die siekte bekend
• Primêre kutane anoplastiese grootsel-limfoomGunstige prognose, spontane regressie moontlik

Die klinies-patologiese korrelasie is deurslaggewend vir die korrekte diagnose en terapiebeplanning.

By terapie-refraktêre, ekseemde letsels moet vroegtydig aan 'n kutane limfoom gedink word.

B-sel limfoblastiese leukemie (B-ALL)

Die B-limfoblastiese Limfoom/Leukemie (B-ALL) is 'n aggressiewe, akute neoplasma van B-voorloper selle, wat klinies as leukemie of limfoom kan manifesteer.

Die differensiaaldiagnose sluit ander limfatiese neoplasieë in, veral die diffus groot-sel B-sel limfoom (DLBCL), die Burkitt se limfoom en akute T-selleukemie (T-ALL).

'n Gedifferensieerde diagnose is deurslaggewend, aangesien die terapie en prognose sterk afhang van die presiese indeling. 

Kliniese aanbieding en klinies-morfologiese kenmerke

• Simptome
  Murgversaking met anemie (moegheid, dyspnoe), neutropenie (infeksies), trombopenie (bloedinge), B-simptome (koors, nagsweet, gewigsverlies). Ekstramedullêre manifestasies soos limfknoopvergroting, hepato- en splenomegalie, mediastinale massa's (veral in T-ALL) of SSS-betrokkenheid (5–8% by diagnose) is moontlik.
• Sitomorfologie
  Limboblaastelle met groot selkerne, fyn verspreide chromatïe, veele nukleole en bietjie sitoplasma. Die selle toon 'n hoë proliferasie aktiwiteit (hoë Ki67-indeks)
• Immunofenotipe
  'n positiewe aspek van CD19, CD20, CD22, CD79a, TmT Terminal deoksinukleotidiel-transferase, CD34 dikwels, HLA-DR
  Negatief vir mieloïede merkers (CD13, CD33) en T-selmerkers (CD2, CD3, CD5)
• Genetiese Merkers
  Tipiese Translokasies soos t(9;22) (BCR-ABL1), t(12;21) (ETV6-RUNX1), t(1;19) (E2A-PBX1), IGH::IL3, TCF3::PBX1, sowel as BCR::ABL1-agtige Variante met aktivering van JAK/STAT- of ABL-kinase-seinpaaie.
  IKZF1-uitdelings is algemeen en assosieer met ongunstige prognose.

Differensiële diagnose

• Differensiële diagnose
  • DLBCL (groot-sel B-sel limfoom): Selgrootte en morfologie soortgelyk, maar TdT-negatief, CD10 positief (by GCB-tipe), BCL2 positief, BCL6 positief, MYC negatief. Geen leukemie of beenmurghongerigheid
  • Burkitt se limfoom: Soortgelyke Morfologie (Blaste), MYC-Oorskakeling (t(8;14)), Hoë Ki67-Indeks (>95%), CD10 positief, BCL2 negatief.Meest ekstranodale (buik, SSS)
  • T-ALL: CD3+, CD7+, TdT+, fehlende B-selmarker, dikwels mediastinale limfknoopvergroting
  • Limfoblastiese Limfome (B-LBL)Klinies soortgelyk aan B-ALL, maar sonder beduidende bloedtellingveranderinge, primêre limfatiese betrokkenheid

Diagnostiese metodes

• Sitomorfologie (perifere bloed, beenmurgoopneming, limfknoopbiopsie).
• Immunofenotipering (Vloeisitometriese, Immunohistochemiese).
• Sito genetica Karyotipering.
• VIS (vir translokasies: t(9;22), t(12;21), t(1;19), IGH::IL3, CRLF2).
• Molekulêre genetika (NGS) ter identifikasie van mutasies (bv.  IKZF1, PAX5, EBF1, JAK/STAT, RAS-Seinbaan).
• Analise van serebrospinale vloeistof met sentrale senuweestelsel-vermoede.

terapie

• Eerste keusebehandeling
  Intensiewe Chemoterapie-Regime, byvoorbeeld. Blinatumomab (BiTE-teenliggaam) of Inotuzumab ozogamisien (Antiligaam-stof-konjugaat) in kombinasie met chemoterapie
  By volwassenes: Hiper-CVAD (Siklofosfamied, Vinkristien, Doksibusien, Deksametasoon) of Blinatumomab
• Allogeneïese stamseloorplanting
  By pasiënte met ongunstige genetika (bv. BCR::ABL1, IKZF1-Uitskrap, lae witbloedseltelling), hoë risiko of herhaling
• CNS-profilakse
  Metotreksaat (intratekaal), Kortikosteroïedterapie, dikwels gekombineer met sistemiese chemoterapie

Voorspelling

• Bekostigbaar
  T-ALL met t(12;21), BCR::ABL1-negatief, ouder pasiënte met lae risiko
• Ongunstig
  BCR::ABL1-positief, BCR::ABL1-agtige Variante, IKZF1-Uitskrap, lae witbloedseltelling, ouder pasiente, CNS-belegging
  Die 5-jaar-oorlewingskoers is ongeveer 60–70% by kinders, by volwassenes aansienlik laer (ongeveer.  40–50%), veral by ongunstige genetiese profiele

Die moderne diagnostiek met NGV en VIS moontlik maak 'n presiese risiko-indeling en persoonlike terapie-benaderings.

T-limfoblastiese leukemie (T-ALL)

Die T-sel akute limfoïede leukemie (T-ALL) en T-sel limfoïede limfoom (T-LBL) is kwaadaardige siektes van die limfatiese voorloper selle, wat gekenmerk word deur 'n ongekontroleerde proliferasie van onryp T-limfosiete (limfoblaste).

Die siekte kan primêr in die beenmurg (leukemie) of in limfknope en ekstra-nodale organe (limfoom) voorkom, waarby die onderskeiding plaasvind op grond van die aandeel blastiese selle in die beenmurg (meestal >20–25%).

T-ALL kom minder algemeen voor by kinders en adolessente as B-ALL (ongeveer 15 %van alle ALL-gevalle), maar is meer algemeen by volwassenes (ongeveer 25 % ).
Die siekte toon twee insidensiepieke: in die kinderjare (onder 5 jaar) en in die volwassenheid (vanaf 50 jaar).

Klinies manifesteer T-ALL tipies met simptome van beenmurfalen (bloedarmoede, trombositopenie, neutropenie), koors, gewigsverlies, nagsweet en beenpyn.

Kenmerkende kenmerke sluit in Hepatosplenomegalie, Limfkliervergroting en by ongeveer 5–8 % van die pasiënte 'n CNS-belegging.

By T-ALL van die T-seltipe kan mediastinale ruimte-massa in die Thorax voorkom, wat klinies as druksimptome (bv. kortasem, hoes) of as 'n aanduidiing vir bestralingsterapie relevant word.

Kliniese en morfologiese kenmerke

• Sitomorfologie
  Limfoblaste toon 'n hoë selgetal, groot selkerne met fyn chromatied en 1–3 nukleoli. Die sitoplasmiese hoeveelheid is gering.
• Immunofenotipering (sentraal vir die diagnose)
  Blaste veruitwendig T-sel-spesifieke oppervlakte-antigene soos CD2, CD3, CD5, CD7 (meestal sterk positief), CD1a (by timiese subtipe), TmT Terminale deoksi-nukleotidiiltransferase en CD4/CD8 (afhangende van die differensiasiestadium: vroeë onryp, timiese of ryp T-ALL)
  CD7 is in meer as 90 % van gevalle positief. 'n CD4+/CD8–-fenotipering is tipies vir vroeë onryp T-ALL
• Sito genetika en molekulêre genetiese merkers
  Algemene genetiese afwykings sluit in t(14;14)(q11;q32), inv(14)(q11q32), t(X;14)(q11;q32) en del(11q)
  Verdere risikomerkers is ATM-mutasies (in 60 %), TP53-mutasies (by 20–30 %) en IKZF1-uitdelings
  Die Volgende-Generasie-Kweking-Analise word toenemend gebruik vir die identifisering van komplekse genetiese veranderinge en vir risikobepaling

Differensiële diagnose

Die differensiaaldiagnose sluit ander limfoproliferatiewe siektes in:

• B-sel-ALL/LBL
  Onderskeiding deur ontbrekende T-sel-antigene (CD3, CD7, CD2), positiewe B-sel-merkers (CD19, CD20, CD79a)
• T-sel prolymfocitiese leukemie (T-PLL)
  Onderskeiding deur stadiger progressie, tipiese selmorfologie (groot, serebriforme kerne), CD4+/CD8–-fenotipe met CD26+, CD52+, TCL1A+, sowel as komplekse Karyotipe en inv(veertien)
• Chroniese limfositiese leukemie (CLL)
  By T-KLL (selde) ontbreek tipiese KLL-merkers (CD5+, CD23+, CD79b–).
• Sézary-sindroom
  'n Vel-T-sel-limfoom-vorm met eritrodermie, jeuk, haarverlies en CD4+/CD8- fenotipe met CD7–, CD26–
• Volwasse T-sel leukemie/limfoom (ATLL)
  Veroorsaak deur HTLV-I, kom voor in endemiese gebiede (Japan, Karibiese Eilande) voor
  wys CD25++, CD4+/CD8–, CD7–, TP53-mutasies en HTLV-I-DNS in die bloed
• T-Limfoitiese Limfoom (T-LBL)
  Onderskeid tussen T-ALL deur primêre ekstramedullêre betrokkenheid (bv. mediastinum), sonder of met geringe beenmurigbetrokkenheid (<20 % blaste)

Diagnostiek

• Bloeduitstryking en beenmurggraft
  Bewys van limfoblaste (>20 % in beenmurg vir ALL)
• Immunofenotipering (Vloeisitometrie)
  Verpligtend vir identifisering van die T-sel-fenotipe
• Chromosoomanalise (Kariotipe)
  Identifikasie van translokasies soos t(14;14), inv(14)
• VIS (Fluoresensie in situ-hibridisering)
  Vinnige opsporing van kriptiese afwykings (bv. t(14;14))
• Molekulêre genetika (PCR, NGS)
  Bewys van fusie-transkripsies (bv. TAL1, LYL1, HOXA-Gene), Mutasies (TP53, Otm, IKZF1).

terapie

• Induksie-terapie
  Intensiewe chemoterapie met steroïede (bv. Deksametasoon), Vinkristien, Siklofosfamied, Daunorubisien en Metotreksaat (bv. UKALL2003-Protokol)
• Konsolidasie en instandhouding
  Fase van intensiewe terapie met sentrale senuweestelsel profilakse (bv. intrathekale metotreksaat)
• Allogene stamseloorplanting (SZT)
  Gelys met hoë risiko (bv. TP53-mutasie, KMT2A-Herrangement, geen remissie na induksie)
• Gegigte Terapie
  By sekere subtipe (bv. JAK-STAT-aktiverende mutasies) word JAK-inhibeerders (bv. Ruxolitinib) ondersoek
  Blinatumomab (BiTE-Antiliggaam) word in enkele gevalle gebruik

Voorspelling

Ongunstige voorspellende faktore:
Ouer as 50 jaar, hoë witbloedseltelling, Boneemvleisinfiltrasie, CNS-belegging, TP53-mutasie, ATM-Wysiging, KMT2A-Herrangement, T-ALL met volwasse fenotipe

By kinders is die genesingskoers 85 %

By volwassenes is die prognose erger: 50–60 % bereik 'n langtermynremissie

NK-sel-limfome

Ekstranodale NK-sel limfoom

Die Ekstranodale NK/T-sel limfoom van die nasale tipe (ENKTL-NT) is 'n ook deur EBV-geassosieerde, seldsame, aggressiewe vorm van limfoom wat oorwegend uit Natuurlike NK-selle of T-selle afgelei en nou verwant met die Epstein-Barr-Virus-(EBV)-Infeksie geassosieer, soos deur CD56-Positiwiteit, EBV-bewys en angio-sentriese groei gekarakteriseer word.

Dit kom hoofsaaklik in Asië, Sentraal- en Suid-Amerika voor en raak hoofsaaklik volwassenes, met mans wat meer dikwels geraak word.

 Terapie is geKombineer (Bestralingterapie + Chemoterapie), Prognose bly relatief sleg, egter verbeter die situasie met nuwe immunoterapieë. 

Kliniese beeld en morfologiese kenmerke

• Klinies
  Tipiese simptome begin met chroniese neusverstopping, neusbloeding en pynlike, ulsererende letsels in die neusholte
  Gevorderde stadiums toon sentrofaciaalvernietigings, vernietiging van die skedelbasis, nekrose aan die neusvleuels en septum, sowel as B-simptome soos koors, nagsweet en gewigsverlies
• Morfologies
  Histologies word die limfoom gekenmerk deur angiosentriske en angiodestruktiewe groei met uitgebreide stollingnekroses
  Die Tumor selle is medium groot tot groot, met ongereelde kerne en korrelige chromatin. Hulle word dikwels omring deur 'n digte infiltraat van reaktiewe selle (limfosiete, makrofage, eosinofiele granulosite).
• Immunofenotipe
  CD56 positief (identies met N-CAM), CD4 positief, CD8 negatief, CD20 negatief, CD30 in ongeveer 20% positief.
  Die EBV-RNA-bewys middels EBER-in situ-Hibridisering is baanbrekend

Differensiële diagnose

Die differensiële diagnose sluit in:

• Granuloom genesende neus (ouder term)
  Ontsteking siekte, wat klinies en histologies soortgelyk mag lyk, maar geen maligniteit toon nie
• Infektieuse of granulomatiese siektes (bv. Tuberkulose, Leishmaniose, Sarkoidose) – deur kliniese, mikrobiologiese en histologiese ondersoeke af te grens
• Ander T-sellimfoom, veral kutane T-sel-limfome, Angioimmunoblastiese T-sel limfoom of enteropatie-geassosieerde T-sel limfome, deur immunofenotipering en molekulêre analise (bv. T-selreseptorgene) af te baken
• EBV-geassosieerde neoplasieë by HIV-infeksie, besondere oorweging by immuunonderdrukte pasiënte

Die onderscheidende diagnose vereis noukeurige histologiese en molekulêrbiologiese ondersoek

Diagnostiese Metodiek

• biopsie die betrokke weefsel (byvoorbeeld neusseptum, vel, spysverteringskanaal), sentrale diagnostiese grondslag
• Immunohistochemie
  Bewys van CD56, CD4, CD3, CD30, CD20 (negatief), asook EBV (EBER-hibriedisering)
• Molekulêrbiologiese Metodes
  Bewys van klonale T-selreseptor-gene (in T-sel-afkoms), FISH vir die opsporing van genveranderinge
• Beeldvorming
  CT of MRI vir die beoordeling van die uitbreiding (bv. basis van die skedel infiltrasie, ekstranodale letsels)

terapie

• Gelokaliseerde siekte
  Bestralingsterapie as standaardbehandeling. 
• Sistemiese siekte of hoë terugvalkoers
  Kombinasieterapie van chemoterapie (byvoorbeeld, asparaginase-bevattende regime soos SMILE of DA-EPOCH-R) en Bestraling
• Nuwe benaderings
  By gevorderde gevalle word immunoterapeutiese strategieë (bv. PD-1-remmers) en Selterapieë (bv. CAR-T-selle) in kliniese studies geëvalueer

Voorspelling

• Die Vooruitsig is ongunstig, veral in meer gevorderde stadia
• Middeloorleweringstyd beloop ongeveer 15–36 maande, afhangende van die stadium en terapie-respons. 
• CD30-positiwiteit korreleer met 'n beter prognose (gemiddelde oorlewingstyd >35 maande vs. ongeveer 9,6 maande in CD30-negatiewe gevalle)
• EBV-DNA-Menge in die serum kan as voorspellende merker dien, hoë waardes geassosieer met slegter prognose

Agressiewe NK-selle-leukemie (ANKL)

Die aggressiewe NK-sel-leukemie (ANKL) is 'n seldsame, hoogs kwaadaardige siekte wat veroorsaak word deur 'n proliferasie van natuurlike immuniteit selle (NK-selle) en 'n vinnige, aggressiewe kliniese verloop neem. Dit word sterk geassosieer met die Epstein-Barr-virus (EBV) verband, hoewel EBV-negatiewe gevalle ook bekend is.

Die siekte is in Asië, veral in Japan en Suidoos-Asië, meer algemeen as in Europa of Noord-Amerika.

Kliniese en morfologiese beeld

• Kliniese aanbieding
  – Vinniger, aggressiewe verloop met B-simptome Koors, nagsweet, gewigsverlies
  – Dikwels Hepatosplenomegalie en Limfkliervergroting
  – Pansitopenie in die bloedbeeld (anemie, neutropenie, trombositopenie)
  – By sommige pasiënte
  Oorgevoeligheid vir insekbyte met uitgesproke swelling en nekrose
  – Gereelde komplikasies
  Verstrooide intravaskulêre stolling (DIS), Hemofagositiese Sindroom (HPS), Veelvuldige orgaanversaking
  
• Morfologiese kenmerke (Beenmurghypsy)
  – Interstisiële of sinusïdale infiltrasie deur middelgroot neoplasiese selle
  – Uitgesproke kernatipes, prominente Nukleoli, fokale nekrotiese en apoptotiese selle
  – Witbloedtelling – Ongeëwenaarde leukemieselle met blougroen korrels en kernatuurlike veranderinge

Differensiële diagnose en metodologie

Die diagnose van ANKL vereis 'n kombinasie van kliniese, morfologiese, immunohistochemiese en molekulêre biologiese ondersoeke, om dit van ander limfatiese maligniteite te onderskei:

Differensiële diagnoses

• Diffuse groot B-sel limfoom (DLBCL)
  – Anders as ANKL is DLBCL tipies CD20-positief, CD56-negatief en EBV-negatief
  – Anders as ANKL toon DLBCL 'n gunstiger voorspelling by Terapie met R-CHOP
• Nasale NK/T-sel-limfome
  – Net soos ANKL, is ENKTL met EBV geassosieer en toon CD56-positief, CD2-positief, CD3-negatief
  – Differensiasie: ENKTL raak meestal Nase en sinusse, terwyl ANKL sistemies verloop
  – EBER-in-situ-hibridisering is vir beide positief, maar in ANKL meestal sistemies bewysbaar
• Perifere T-sel-limfome, NOS (PTCL, NOS)
  – PTCL, NOS is meestal CD56-negatief, CD2-positief, T-sel-reseptorgene klonaal herkikker
  – ANKL toon geen klonale T-selreseptorgene, was op NK-Sel-Afkoms wys
• Hemofagositiese Sindroom (HPS)
  – ANKL kan as onderliggende siekte vir HPS voorkom
  Differensiasie
  HPS is 'n Sindroom, geen neoplasma nie, ANKL is die predisponerende tumorsiekte 
• Ander EBV-geassosieerde limfome (bv.  Hodgkin-limfoom, EBV-positiewe DLBCL, NOS)
  Onderskeiding deur Immunohistochemie, Eber-agtig, Genuitdrukkingsanalise en Klonaliteitstoetse

U differensiaaldiagnose vereis 'n omvattende diagnostiek, veral Immunohistochemie, Eber-agtig, PCR op T-selreseptorgene en molekulêrbiologiese ontledings.

Diagnostiese metodologie

• Immunohistochemie
  – Positief: CD2, CD16, CD56, CD45, CD43, TIA-1, Granzim B
  – NegatiefCD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD57, CD20, CD30
  – CD56-positief is kenmerkend, maar nie spesifiek nie (ook by ENKTL, DLBCL)
• Molekulêre biologiese studies
  – EBER-in-situ-hibridisering (verplig positief in die meeste gevalle)
  – PCR op klonale T-selreseptorgene: Negatief – praat vir NK-sel-afkoms
  – Genoomwye Analises (NGS)
  – – Mutasies in JAK/STAT-seinpad (JAK3, STAT3), TP53, Deleksie op Chromosoom 6q
  - - onderskeiding van ander limfome deur molekulêre subtipisering
• Beeldvorming
  – CT/MRT vir die beoordeling van hepatosplenomegalie, limfknoopbetrokkenheid en ekstranodale letsels
  – FDG-PET/CT vir die stadium en terapie beheer (nie standaard nie, maar nuttig met komplikasies)

terapie

• Eerste keusebehandeling
  – CHOP (siklofosfamied, doksorubisien, winsristien, prednison) of R-CHOP (met Rituximab), egter geringe doeltreffendheid by ANKL
  – Etoposied-gebaseerde regime (bv. Hiper-CVADword dikwels meer gebruik, omdat hulle meer aggressiewe gewasse beter beantwoord
  – Allogene stamseloorplanting (allo-SOT)
  – – Goudstandaard by geskikte pasiënte, veral in remissie
  – – Bied die beste kans op langdurige remissie of genesing
• Tweede-lyntjiebehandeling
  – KARI-T-Sel-terapie (byvoorbeeld teen CD19 of CD22), in kliniese studies, beperkte data by ANKL
  – Immunoterapie met anti-EBV-CTL (T-seloorplanting), eksperimenteel, maar veelbelowend
  – BCL2-remmers (venetoclax), in kombinasie met ander regimes, indien BCL2-uitdrukking teenwoordig is

Voorspelling

• Baie ongunstig – mediane oorlewingstyd is minder as 12 maande
• 5-jaar-oorlewingskoers onder 20%
• Ongunstige voorspellende faktore
  – Hoë LDH, B-simptome, beenmurgingreep, DIC, hemopagositose
  Geen reaksie op standaardchemoterapie (byvoorbeeld R-CHOP)
• Allogeneïese stamseloorplanting is die enigste benadering met potensieel kuratiewe effek

Chroniese NK-sel leukemie

Die chroniese NK-sel-leukemie, ook bekend as aggressiewe NK-sel-leukemie of aggressiewe NK-sel-limfoom, is 'n seldsame, hoogs aggressiewe kankeragtige siekte van die natuurlike immuniteitselle (NK-selle).

Sy toon 'n kenmerkende klinies-morfologiese en immunofenotipiese profiel, wat 'n gedifferensieerde diagnose vereis. 

Kliniese aanbieding en klinies-morfologiese kenmerke

• ouderdomsgroep
  Dit raak hoofsaaklik Tieners en jong volwassenes, selde ouer pasiënte
• Kliniese aanbieding
  Gewoonlik is 'n stelselmatige besmetting met Hepatomegalie en splenomegalie, Limfkliervergroting, Boneemvleisinfiltrasie en Deelname van perifere bloed
• Morfeologie
  In die perifere bloed en beenmurg word gevind groot, atipiese limfatiese selle met korrelvormige sitoplasmiese veranderinge wat 'n hoë proliferasiekoers en nekrotiserende selvernietiging kan toon.
  Die selle wys 'n pleomorfiese selmorfologie op, met gereelde kernmisvorming en sterk chroomatienryke kern
• Immunofenotipe
  Die tumorcelle druk uit CD56, CD2, sitoplasmiese CD3ε, Granziem B, TIA-1, Perforien en ander sitotoksiese molekules. Hulle is CD3-, CD4-, CD8- en CD5- negatief, wat van T-selle afwyk
  Die uitdrukking van CD56 alleen is nie spesifiek nie, maar moet geïnterpreteer word in die konteks van ander NK-markers.
• Molekulêre Patologie
  In die in die oorgrote meerderheid van gevalle is die Epstein-Barr-virus (EBV) klonaal teenwoordig, bewysbaar deur middel van EBER-in-situ-hibridisering
  Dit word gevind geen klonale TCR-geenherrangskikkings, was die NK-Zell-Afkoms bevestig

Differensiële diagnose en metodologie

Die diagnose vereis 'n multimodale ontleding:

• Kliniese ondersoek
  Afbakening van sistemiese ontstekings, infeksies en ander hematologiese siektes
• Bloedtelling en beenmurghooptrekking
  Bewys van atipiese limfatiese selle in die perifere bloed en beenmurg
• Immunofenotipering (Vloeisitometrie)
  Bevestiging van die CD56+, CD2+, CD3ε+, sitotokiese molekule+ en T-sel-antigeen-negatiewe fenotipe
• Molekulêre Patologie: EBER-in-situ-hibridisering om EBV te bewys
  PSV op klonale TCR-herrangskikkings (gewoonlik negatief)
• Differensiële diagnoses
  – Nasale NK/T-sel limfoom
  Soortgelyke fenotipe, maar plaaslike lokalisering (neus, neuskeelholte)
  sterk angio-sentriese groei
  ook EBV+
  – Agressiewe B-sel limfome (bv. DLBCL)
  CD20+, CD5-, CD10+
  geen CD56+; geen EBV+
  – T-sel-limfome
  CD3+, CD4+ of CD8+
  Klonale TCR-omrangskikking; CD56- of swak
  – Reaktiewe limfadenopatie (bv. Kikuchi-limfadenitis):
  Fokale Infiltrasies, Massa-apoptose, jong Asiatiese vroue
  geen EBV+
  geen sistemiese besmetting
  – Mieloidiese Leukemieë
  CD3-, CD13/CD33+, geen CD56+

terapie

• standaardbehandeling
  Intensiewe Chemoterapie (bv. CHOP, Hyper-CVAD) in kombinasie met anti-CD52-teenliggame (Alemtuzumab) of anti-CD25-teenliggaampies (Denileukin diftitox)
• Gerigte terapieë
  BTK-remmers (bv. Ibrutinib) en PI3K-remmers (bv. Idelalisib) is in individuele gevalle doeltreffend, veral by EBV-positiewe gewasse
• Allogene stamseloorplanting (SCT)
  Die enigste potensieel helende terapie, veral by pasiënte met goeie algemene toestand en geskikte skenker.
  Geïndeks by Eerste-lyn terapie-mislukking of terugval
• Immunoterapie
  NK-sel-gebaseerde selterapieë en KAR-NK-selle word in kliniese studies geëvalueer

Voorspelling

• Baie ongunstig
  Die 5-jaar-oorlewingskoers is minder as 20 %, veral by gevorderde stadium. 
• Faktore wat geassosieer word met 'n swak prognose
  – Sistemiese besmetting
  – Murgbetrokkenheid
  – hoë gewas massa
  – EBV-Positiwiteit
  – hoë proliferasiekoers
• Goedkoop Voorspellende Faktore
  – Vroeë diagnose
  – goedere algemene toestand
  . Reaksie op chemoterapie
  – Sukses van die allogene SCT

Die Diagnose en terapie vereis 'n multidissiplinêre samewerking tussen hematoloë, onkoloë, patoloë en molekulêrbiologiese laboratoria.

Hodgkin-limfoom – Verwante toestande

Nodulêre limfosiet-oorheersende Hodgkin-limfoom (NLPHL)

Die Nodulêre limfosiet-oorheersende Hodgkin-limfoom is 'n seldsame subtipe van Hodgkin-limfoom, wat ongeveer 5–10 % van alle Hodgkin-limfoom-gevalle bestaan uit.

Hy onderskei homself deur 'n goedkoop voorspelling, 'n tipiese manifestasie ouderdom voor die 40ste lewensjaar en 'n manlike voorkoms van 3:1 uit.

Kliniese en morfologiese beeld

• Kliniese kenmerke
  – Dikwels beperkte siekte op perifere limfknope (Hals, Groot derm, Liesstreke)
  – Selde B-simptome Koors, nagsweet, gewigsverlies
  – Mediastinum betrekking selde, geen ruimtelik aaneenlopende verspreiding
  – Meer as 80 % van die gevalle in stadium I of II
  – Ekstranodale betrokkenheid (milt, lewer, beenmurrow, longe) kom slegs in voor 10–15 % (Milt), <5 % (lewer, beenmurg, longe) aan
• Morfologiese kenmerke
  – Geen tipiese Hodgkin- en Reed-Sternberg (HRS)-selle
  – Maligne Limfosiet oorheersende (LP)-selle – monoklonale B-selle uit die kiemsentrum
  – CD20-positief, CD15-negatief, CD30-negatief (onderskei van klassieke HL)
  – Tipiese groeivorms
  – – Knotige (nodulêre) Vorm (Patroon A) – Goedkopere voorspelling
  – – Diffuse (atipiese) Vorm (Patroon C, E) – Meer dikwels gevorderde stadium, hoër terugvalkoers
  – Angiogenese – Lae vaskulêre digtheid (MVD), diffuse vaskulêre verspreiding
  verskil van klassieke HL en AITL

Differensiële diagnose en metodologie

Die Differensiaaldiagnose is deurslaggewend, aangesien NLPHL morfologies en immunofenotipies met ander limfome oorvleuel:

Differensiële diagnose	Kernmerkmale	Onderskeidende kenmerke
Klassieke limfoitiese-ryke HL (cHL)	HRS-selle, CD30+/CD15+, CD20–	LP-selle in NLPHL is CD20+ en CD30–
Progressiewe Transformasie van die Kippunte	Kiemsentrumproliferasie, CD20+ B-selle	Geen strukturele vernietiging, geen LP-selle; NLPHL toon kenmerkende nodulêre strukture
T-sel-/Histiosiet-ryke groot sel B-sel limfoom (THRLBCL)	Agressiewe groei, hoë T-sel/histiosiet oortalligheid	Soortgelyke morfologie soos diffuse NLPHL; Differensiasie slegs deur immuunfenotipe (CD20+ B-selle) en molekulêre ondersoek (klonale B-selherschikking)
Folikulêre limfoom (FL)	CD10+, BCL2+, BCL6+	Geen LP-selle nie.; geen CD20+ LP-selle, maar egal 'B-selproliferasie
Angio-immunoblastiese T-sel limfoom (AITL)	CD4+ T-selle, HEV-veranderinge, CD10+ T-selle	CD20– in T-selle, klonale T-sel-omskakeling; anders as NLPHL, wat klonale B-selle het
Folikulêre T-sellimfoom (FTCL)	T-sel-gebaseer, CD4+	klonale T-sel-omskakeling, geen B-sel oorsprong

Diagnostiek

• Lymfeknoop biopsie
• Immunohistochemie
  CD20+, CD15–, CD30–, CD45+, BCL2+ (in LP-selle)
• Molekulêre biologie
  Bewys van klonale B-sel-omskakelinge (Ig-gene)
• Biopsie by terugval
  Dringend noodsaaklik, ja tot soveel as 10 % van die pasiënte 'n transformasie na 'n aggressiewe B-sel limfoom (bv. DLBCL) beleef

terapie

• Vroeë stadium (IA sonder risikofaktore)
  – Bestraling van die betrokke gebied (IFRT) met 30–36 Gy
  – Rituximab alleen (Anti-CD20) as alternatiewe, bestralingvrye opsie in studies
• Vroeë stadium (nie IA of met risikofaktore nie)
  – Terapie analoog aan klassieke HLChemoterapie (bv. A-B-V-D-Protokol
  – B-selle-NHL-protokolle (bv. R-CHOP) kan ook effektief wees
• Terugval
  – Rituximab is doeltreffend by terugkerende NLPHL
  – Hoë-dosis chemoterapie + outoloog stamseloorplanting slegs by min pasiënte nodig
  – Berging-terapieë wie ICE of volgens cHL-protokolle

Voorspelling

• Baie goedkoop
  – 10-jaar-oorlewingskoers >90 % (beperkte stadium)
  – Eerste-lynbehandeling lei in 90–100 % tot remissie
  – Terugval in 10–15 %, gewoonlik 3–6 jaar na diagnose
• Laat gevolge
  – Sekondêre maligniteite (bv. versprei grootcellige B-sel limfoom – 25 % Risiko na 20 jaar)
  – Karsinome (Long, Bors, Maag-darmkanaal) – dikwels in bestralingstreke
• Langtermynmonitering nodig
  – Bewys van sekondêre maligniteite
  – Sifting vir hart-longsiektes (veroorsaak deur bestralingsterapie)

EBV-positiewe diffuse grootcelleslimfoom (PTLD)

Die EBV-positiewe limfietlimfoom van groot B-selle (EBV+ DLBCL) in die konteks van 'n limfoproliferatiewe versteuring na oorplanting (PTLD) is 'n seldsame, maar potensieel lewensbedreigende komplikasie na orgaan- of stamceloorplanting.

Dit ontstaan gewoonlik in pasiënte met 'n onderdrukte immuunrespons, wat nie in staat is om Epstein-Barr-virus (EBV)-besmette B-selle te beheer nie.

Die voorkoms is hoër in die eerste jare na oorplanting, met 'n tweede frekwenspiek wat vyf tot tien jaar later kan voorkom. 

Kliniese en morfologiese beeld

• Kliniese aanbieding
  Die siekte manifesteer dikwels ekstranodale (bv. in die spysverteringskanaal, longe, vel, senuweestelsel), maar kan ook nodulêr voorkom
  Simptome is onspesifiek en sluit in koors, nagsweet, gewigsverlies (B-simptome), asook orgaanfunksiegestremdhede afhangende van lokalisasie.
  'n Sistemiese betrokkenheid is moontlik, veral met die primêre kutane vorm
• Morfologiese kenmerke
  – Diffundeer, polimorfe limfatiese infiltraat met groot, atipiese B-sel-blaste
  – Dikwels Hodgkin- en Reed-Sternberg-agtige selle (HRS-agtig), Nekrose en Ulserasies
  – CD30-positiwiteit by ongeveer 10–20 % van die gevalle, CD138-negatief (verskil van plasmasel-neoplasieë)
  – EBV-Latenstipe III met uitdrukking van EBNA-2, LMP1 en LMP2 – tipies vir PTLD
  – Immunohistochemie
  'n positiewe aspek van CD20, CD79a, PAX5, MUM1
  negatief vir CD5, CD10 (in teenstelling met GCB-DLBCL)
  – Ki67-Indeks
  Hoog (>90 %), wat op vinnige proliferasie dui

Differensiële diagnose

Die differensiële diagnose sluit in:

• EBV-negatiewe DLBCL
  meestal in ouer volwassenheid, sonder immunsuppressie
• Primêre kutane DLBCL
  gelokaliseer op vel, selde sistemies
• EBV-positiewe mukokutane Ulkus (EBVMCU)
  selflimiting verloop, goeie reaksie op konserwatiewe maatreëls, geen sistemiese groei
• Primêre kutane intravaskulêre groot sel B-sel limfoom
  Intra- en perivaskulêre infiltrasies, hoë morbiditeit deur trombose
• Ander PTLD-vorme
  – Monomorfiese PTLD (EBV-negatief)
  Meer dikwels, monoklonale, minder op immuunonderdrukking reagerende
  – Poliklonaal PTLD
  Selfbeperkend, dikwels reageer op vermindering van immuunonderdrukking

Diagnostiek

• histologie
  Lymfeknoop- of orgaanbiopsie
• Immunohistochemie
  CD20, CD79a, MUM1, CD30, CD138
• EBV-Deteksie
  In-situ-hibriedisasie (ISH) vir EBV-miRNA (EBER-ISH) – dwingend noodsaaklik ter bevestiging. 
• VIS
  Uitsluiting van MYC/BCL2/BCL6-herrangskikkings (bv. vir DLBCL/HGBL-MYC/BCL2)
• Molekulêre genetika
  PCR op EBV-DNA in serum of weefsel (kwantifisering vir monitering)
• Beeldvorming
  PET-CT vir Stagitering en terapiebeplanning
• Boneemmergiesiebiopsie
  By vermoede van sistemiese betrokkenheid

terapie

• Voorste linie
  – Vermindering van immuunonderdrukking (by stabiele orgaanfunksies)
  – Rituximab (anti-CD20-teenliggaam) – effektief by EBV+ PTLD, oft alleen of in kombinasie
  – In gevorderde stadium: R-CHOP (Rituximab, siklofosfamied, doksorubisien, winchristeen, prednison)
• Tweede lyn
  – KARI-T-Sel-terapie (byvoorbeeld Tisagenlecleucel, Axicabtagen-ciloleucel) by terugval of weiering
  – EBV-spesifieke T-sel-preparate (in gespesialiseerde sentrums)
  – Bispesifieke teenliggaampies (bv. Epkloritamab, Glofitamab)
• Hoë-dosis-chemotherapie met outoloog-stamseloorplanting
  By geselekteerde pasiënte met vroeë terugvalle

Voorspelling

• Bekostigbaar by vroeë diagnose en terapie
• Ongunstige faktore
  Ouer as 60 jaar, gevorderde stadium (III/IV), veelvuldige ekstranodale lokalisasies
  Hoër LDH, geen reaksie op immuunonderdrukking vermindering
• Mediaan oorlewing
  Na Rituximab-terapie is die gemiddelde oorlewingstyd by ongeveer 8,7 maande, met duidelike verbetering deur moderne terapieë
• Prognose by EBV+ PTLD
  oor die algemeen beter as by EBV-negatiewe PTLD, veral met reaksie op immuunonderdrukking-vermindering en Rituximab

Die herkenning en vroeë terapie is deurslaggewend. 'n Interdissiplinêre Tumorkonferensie is aan te beveel, veral by komplekse sake.

Immunoproliferatiewe afwykings en grensgevalle

MALT-limfoome

Die MALT-limfoom (limfoom van limfoïede weefsel geassosieer met mukosa) is 'n seldsame vorm van kwaadaardig Non-Hodgkin limfoom wat uit B-selle ontstaan en tipies op slymvliese ontwikkel, veral in die maag, longe, trankliere, skildklier of speekselkliere.

Dit is 'n laks (stadig vorderende) Limfoom, wat ongeveer 5 % van die jaarliks gediagnoseerde Non-Hodgkin-limfome optrede. 'n Beslissende etiologie is die chroniese immunstimulasie deur infeksies (bv. Helicobacter pylori in die maag) of outo-immuun siektes (bv. Sjögren se sindroom, Hashimoto se tiroïeditis).

Daarteenoor ontstaan die postoorplanting limfoproliferatiewe versteuring (PTLD) na soliede orgaan- of allotrope stamseloorplanting en is nou verwant aan 'n Epstein-Barr-Virus-(EBV)-Infeksie verbonde.

PTLD tree op 0,5–12 % die oorplantingspasiënte en toon 'n spektrum van vroeë letsels tot aggressiewe monomorfe limfome aan. 

Kliniese beeld en morfologiese kenmerke

MALT-limfoom

• Kliniese aanbieding
  Simptome is dikwels onserspecifiek: Lethargie, koors, gewigsverlies, naarheid, bloedarmoede
  Geg lokaliseerde plaag veroorsaak orgaan simptome Boonste buikpyn, refluks, bloedinge in die maag, Gesigstoornisse met traneklierbetrokkenheid, Lugweginfeksies met longslebetrekking
  B-simptome (koors, nagsweet, gewigsverlies) is selde
  Geen limfadenopatie is tipies
• Morfeologie
  Histologies toon die MALT-limfoom 'n polimorfiese infiltrasie van kleiner selle met reaktiewe follikels wat die randsones en interfollikulêre gebied bewoon
  Neoplastiese B-selle is CD20+, CD19+, CD22+, maar CD5–, CD10–, CD23–
  Gevolgtranslokasies soos t(11;18)(q21;q21) (BIRC3-MALT1-Versmelting) is prognosties relevant

Post-oorplanting limfoproliferatiewe versteuring (PTLD)

• Kliniese aanbieding
  PTLD kan vroegtydig (na 3–6 maande) of laat (na verskeie jare) voorkom
  Simptome hang af van die infeksie: Vergroting van limfknope, lewer-miltvergroting, orgaanversaking (bv.  Nierversaking na nieroorplanting)
  EBV-positief by meer as 90 % van die vroeë letsels, maar dikwels EBV-negatief by monomorfiese limfome
• Morfeologie
  PTLD toon 'n spektrum: vroeë letsels (polieklonale, EBV+), polimorfiese PTLD (oligoklonaal, EBV±), monomorf PFPD (monoklonale, dikwels EBV–)
  Histologies lyk dit dikwels soos 'n diffuse groot-B-sel limfoom
  CD20+ en CD79a+; dikwels CD30+, CD5–

Differensiaaldiagnostiek en diagnostiek

Differensiële diagnose vir MALT-limfoom

• Reaktiewe limfoproliferasies (bv. by H. pyloriGastritis
• Ander Nie-Hodgkin-limfome (DLBCL, Follikulêre limfoom)
• Infeksies (bv. H. pylori, Chlamydia psittaci)
• Outo-immuunsiektes (bv. Sjögren-siekte, Lupus) 

Differensiële diagnose vir PTLD

• Reaktiewe limfadenopatie
• Chroniese infeksies (bv. EBV-infeksie)
• Ander limfome (bv. DLBCL, Hodgkin-limfoom)
• Orgaanverwerping

Diagnostiese Metodiek

• biopsie die betrokke lokalisering (goue standaard)
• Histologie, Immunfenotipering
  CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23
• PCR-analise van die IgH-herrangskikking
  tot klonaliteitsontleding
• VIS/Genetika
  om die bewyslas van translokasies (t(11;18), t(14;18))
• Beeldvorming
  (RTG, MRT, PET-RTG) vir stadiumindeling
• Murgpunt
  om beenmurgbetrokkenheid uit te sluit
• EBV-DNA-PCR in die serum
  tot die PTLD-diagnose en monitering 

terapie

MALT-limfoom

• H. pylori-positiewe maaglimfoom: Antibiotikabehandeling uitwissing Regressie van die limfoom
• H. pylori-negatiewe maaglimfoom of nie-gastriese MALT-limfoom
  – Bestralingsterapie (bv. by konjunktival limfoom)
  – chemoterapieChlorambucil, Siklofosfamied, Fludarabien
  – Rituximab (CD20-teenliggaam) by gevorderde gevalle
• Slaapagtige verloop Behandeling dikwels nie nodig nie, wanneer asimptomaties („Waarneming“) 

Post-oorplanting limfoproliferatiewe versteuring (PTLD)

• Voorste linie
  Vermindering van immuunonderdrukking (Kernterapie)
• Monoklonale antiliggaam
  Rituximab (CD20) – alleen of in kombinasie
• chemoterapie
  by gevorderde of aggressiewe verloop (bv. CHOP)
• Sitokiene
  (byvoorbeeld Interferon-α) by spesifieke vorms
• Chirurgiese verwydering
  by plaaslike beperkte letsels 

Voorspelling

MALT-limfoom

• Goeie voorspelling
  Die 10-jaar-oorlewingskoers by behandelde geïsoleerde limfome is ongeveer 75 %
  Mediane oorlewing >10 jaar
  Risiko van transformasie na aggressiewe DLBCL is gering (ongeveer 5–10 %)

Post-transplant limfoproliferatiewe siekte

• 1-Jaar-oorlewingskoers lê by tot 90 % by vroeë ontdekking en behandeling van PTLD, afhangende van die stadium en die terapie
• Monomorfe PTLD het 'n slegter prognose
• Langtermynoorlewing word bedreig deur immuunonderdrukking en infeksierisiko

Opsomming

kenmerk	MALT-limfoom	Post-transplant limfoproliferatiewe siekte
Etiologie	Chroniese infeksie (bv.  H. pylori), Outo-immuun	EBV-infeksie, immuunonderdrukking
Tipiese lokalisasie	Maag, longe, oëaanhangsels, skildklier	Lymfeklier, lewer, dunderm, long
klonaliteit	Enkelklonaal	Oligo-/poliklonaal (vroeg), monoklonaal (laat)
EBV-Status	Selde positief	Meestal positief (vroeg), dikwels negatief (laat)

Limfomatoïede granulomatosis

Die Limfomatoïede granulomatosis is 'n seldsame, angiosentriese en destruktiewe limfoproliferatiewe siekte wat aan die B-sel-proliferatiewe siektes met uiteenlopende kwaadaardige potensiaal behoort.

Sy word as granulomatiese sistemiese siekte met 'n Epstein-Barr-Virus-(EBV)-Assosiasie (bewysbaar deur LMP1-uitdrukking) geklassifiseer en toon 'n CD20- en CD30-uitdrukking die gewas selle. 

Kliniese aanbieding en klinies-morfologiese kenmerke

• Velmanifestasies voorkom by ongeveer 45 % van die pasiënte bo en is onkarakteristiek
  – Pynlose rooi-bruin kolle, puistjies, plate of knoppies
  – Selde Eritem-nodusum-agtige knoppe met neiging tot Ulserasie
  – Geen epidermotropisme
• Serebrale orgaanbetrokkenheid
  – longHoes, kortasem, borspyn, koors, gewigsverlies
  – Sentrale senuweestelsel (SST): Rondom. 26 % van die pasiënte – Hoofpyn, ataksie, hemiplegie, stuiptrekkings
  – Lewer en nier: Patologiese laboratoriumwaardes (bv. verhoogde lewerwaardes, nierversaking)
• Algemene simptomeKoors, onspesifieke ontstekingsverskynsels, B-simptome (gewigsverlies, nagsweet)

Differensiële diagnose en metodologie

Die differensiaaldiagnose is krities, aangesien die kliniese beeld onsêdend is.
Hoofkandidate

• Sarkoidose
  Granulomatose prosesse, maar geen angiosentriese vernietiging, geen EBV-verband, geen atipiese limfosiete
• B-sel limfome (spesifiek limfoom van limfoïede B-sel-sel met groot selle)
  Monoklonale B-selproliferasie, afwesige granulomatiese strukture, hoër skietkoers (Graad III)
• Wegener se Granulomatose (GPA)
  Klein vaatjie vaskulitis, positiewe ANCA, nie-EBV-geassosieer, geen CD20-uitdrukking die selle
• Kutaniese limfome
  Onderskeiding deur Epidermotropisme (ontbreek by Limfomatoid Granulomatose)
• Eosinofiel Mialgie-Siekte
  Geen granulomatiese infiltrasie, meestal met eosinofilie en mialgie
• Infektieuse Granulomatose
  (bv. Tuberkulose, Histoplasmose)
  Bewys van patogene in die weefsel. 

Diagnostiese metodes:

• Vel- en Orgaanbiopsie (Lung, Niere) met histologiese analise
• Immunohistochemie
  CD20+, CD30+, LMP1+ (EBV)
• Molekulêrbiologiese ondersoek
  EBV-DNA-opsporing in die weefsel
• Beeldvorming
  DT/MRN (Long, SSS), PET-DT vir stadium en terapiebeheer (bv. verhoogde FDG-opname)
• laboratorium
  Verhoogde ontstekingparameters (CRP, SED), positiewe EBV-serologie, verhoogde LDH

terapie

Dit bestaan geen gevestigde terapie-standaard.

Die terapie volg die Histologiese stadium:

• Graad I (Lae-Graad)
  – Wagende Wag met immunmodulasie (bv. verbetering van die immuunstaus), aangesien spontane remissies moontlik is.
• Graad II en III (Hoëgraadse) of veelvuldig aangetaste organe
  – Kombinasieterapie: CHOP-regime (siklofosfamied, doksorubisien, winsristien, prednison) of R-CHOP (met rituximab)
  – inmunosuppressiewe terapie na Fauci-Schema (Prednison + Siklofosfamied)
  – Agressiewe Terapie by Residu of Graad III
  – – Hoë-dosis chemoterapie (byvoorbeeld STRAAL) + outoloë stamceloorplanting
  – – Radioimmunoterapie met Y-90-Ibritumomab-Tiuxetaan in kombinasie met ASCT (bewese by terugvalle)
  – – Interferon-α2b as bykomende opsie (bewyslik effektief in individuele gevalle)

Voorspelling

• Veranderlike verloop
  Moontlike Spontane remissies, maar ook vinnige ontwikkeling
• Gereelde komplikasie
  Ontwikkeling van 'n aggressiewe B-sel limfoom (byvoorbeeld, diffunde­re­nde groot­sel­lü­ri­ge B-sel­lim­foom)
• Doodsoorsaak
  Meeste asemhalingsversaking of septiese komplikasies
• Langtermyn oorlewingskoers
  Ongeveer. 25 % (afhangende van die erns en terapie reaksie)
• Voorspellende faktore
  Stadion, Orgaanbetrokkenheid (veral senuweestelsel), EBV-lading, LDH-vlakke.

Een vroeë histologiese bevestiging en Multimodale terapie is deurslaggewend vir die prognose.

Huidbiopsies kan die deurslaggewende leidraad verskaf, maar Sistemiese betrokkenheid moet altyd uitgeklaar word.

Granulomatosis met orgaanbesparende vaskulitis (GANZL)

Die Granulomatose met Poliangiïtis (GPA), voorheen ook bekend as die Wegener se siekte, is 'n seldsame, sistemiese, nekrotiserende klein-vaat-vaskulitis, wat gekenmerk word deur 'n Ekstra-vaskulêre granulomatiese inflammasie in die lugweë en 'n Vaskulitis van klein en medium skip gemerk is.

Sy behoort tot die ANCA-geassosieerde vaskulitis (AAV) en is tipies met PR3-ANCA verwant aan. 

Kliniese aanbieding en klinies-morfologiese kenmerke

Die kliniese prentjie wissel met die organe wat betrokke is, met die Long-nier-sindroom (alveolêre hemorragie, vinnig progressiewe glomerulonefritis) en die Beteiligung van die boonste lugweg tipies is. 

• Bo-asemweë
  Herhalende bloedige verkoue, neusbloeding, neus korsies, korrelrige slymvlies, Saalneus Neusrug-ineenstorting, sinusinfeksie, subglottiese stenose
• Onderste lugweë
  Hoes, bloeding uit die longe, longnodule met holtes, interstitiële longveranderinge, alveolêre bloeding (akute kortasemhaling, bloed in die sputum)
• niere
  Glomerulonefritis met fokale nekrotiserende glomerulonefritis, dikwels met halfmaanvorming, hipertensie, edeem, verhoogde serumkreatinien
• vel
  Tastbare Purpura, subkutane Knoppies, Pyoderma gangraenosum
• Senuweestelsel
  Mononeuritis multiplex, Hersen senuwee verlamminge
• Oë
  Konjunktivitis, Skleritis, Uveïtis, retro-orbitale Infiltraat (Eksoftalmus, gesigsteurings)
• Ander Organe
  Hart (selde koronêre betrokkenheid), gewrigte (nie-erosiewe artritis), lewer, milt

Histologies toon die biopsie 'n nekrotiserende Vaskulitis van klein en middelgroot bloedvate, granulomatiese ontsteking met epiteeloïedselle, reuse selle en geografiese nekrose.

Die klassieke triade (granulomatiese inflammasie, nekrotiserende vaskulitis, geografiese nekrose) is egter by die gelokaliseerde GPA selde waarneembaar. 

Differensiële diagnose en -metodiek

Die diagnose vereis 'n gedifferensieerde ondersoek, aangesien baie siektes soortgelyke simptome vertoon. 

• Kliniese simptome
  (bv. neusbloeding, longknobbies, glomerulonefritis) moet van ander oorsake onderskei word
• SerologieseondersoekeBewys van PR3-ANCA (spesifiek vir GPA) of MPO-ANCA (vir MPA/EGPA)
  'n ANCA-positief is nie 100 % seker nie, aangesien ANCA-negatiewe gevalle ook voorkom
• biopsie
  Gewebemonsters van aangetaste organe (bv. Neus, Long, Nier) is goue standaard om die diagnose te bevestig
  Histologies opspoorbaar: nekrotiserende vaskulitis, granulomatiese ontsteking
• Beeldprosedures
  CT van Thorax (Longnodules, kavitatie), MRI (bv. Brein, Senuwe), Ultrasonografie (Niere)
• Analise van serebrospinale vloeistof
  By neurologiese simptome: verhoogde selgetal en proteïen (inflammatoriese breinrugmurgvloeistof), maar geen oligoklonale bande nie

Differensiële diagnoses

• Infeksies
  Tuberkulose, swam-infeksies (bv. aspergillose), bakteriële endokarditis
• Andere Vaskulitis siektes
  Reuse-selarteritis, Takayasu-arteritis, Poliarteritis nodosa
• Outo-immuun siektes
  Sistemiese Lupus Eritematose (SLE), Sjögren-sindroom
• Tumore
  Limfoom, Karsinoom (veral pulmonêr)
• Infeksie-veroorsaakte Granulome
  Tuberkulose, Sarkoidose

terapie

Die terapie is afhanklik van die erns en orgaanbetrokkenheid en is verdeel in Remissieverwekking en Remissiebewaring.

• Remissieverwekking (by ernstige siekte)
  – Rituximab (teen-CD20-teenliggaampie) of Siklofosfamied in kombinasie met Glukokortikoïede, byvoorbeeld Prednison)
  – By ernstige alveolêre bloeding of vinnig-progressiewe glomerulonefritis: Plasma-uitruiling
• Remissiebewaring
  – azatioprien of Metotreksaat (doeltreffend)
  – Mikofenolaatmofetil minder doeltreffend
  – Rituximab ook vir onderhoudsterapie (by PR3-ANCA-positiewe pasiënte)

Voorspelling

• Met moderne terapieë bereik mens met meer as 80 % van die pasiënte 'n remissie
• Terugvalle is algemeen, veral by PR3-ANCA-positwiteit, pulmonale betrokkenheid of betrokkenheid van die boonste lugweg
• Prognostiese faktore vir negatiewe uitkomste
  – Swak nierfunksie ten tye van diagnose (bv. dialisebehoeftigheid)
  – Hoë siekteaktiwiteit (Birmingham Vaskulitis Aktiwiteit Telling)
  – Kardiale of gastroïntestinale manifestasies
  – Verander >65 jaar
  – Skleroserende Glomerulonefritis in die biopsie
• Sterftelikheid
  is verhoog, veral met ernstige nierbetrokkenheid of infeksies (terapie-geassosieerd)

Die GPA is 'n komplekse, multiorgaan-betrokke siekte, waarvan die diagnose gegrond is op 'n kombinasie van kliniese beeld, ANCA-serologie en biopsie-bevestigde histologiese verandering berus.

'n Vroeë, sentrale terapie met immuunonderdrukkers is noodsaaklik vir 'n gunstige prognose.

EBV-geassosieerde B-sel limfoproliferatiewe afwykings

Die Epstein-Barr-virus (EBV)-geassosieerde B-sel-limfoproliferasies sluit 'n spektrum van siektes in, wat in hul biologie, kliniese manifestasie en prognose verskil.

'n Gedifferensieerde afbakening is deurslaggewend vir die terapiebesluit. 

Kliniese beeld en morfologiese kenmerke

• Postoorplanting limfoproliferatiewe siektes (POSLIMSIES)
  Siekte kom voor na soliede orgaan- of hematopoëtiese stamceloorplanting. Die kliniese beeld is afhanklik van die siektestadium:
  – Vroeë letsels (ongeveer 5%)
  Oligo- of poliklonale, byna altyd EBV-positief, dikwels met monoklonale B-seluitbreiding. Morfologies toon hulle 'n diffus-infiltratiewe limfosietproliferasie met sellulêre atipie
  – Poli- en monomorfiese PTLD
  – – Poliklonaal PTLD: EBV-positief of -negatief, dikwels met poliklonale B-sel-proliferasie
  – – Monomorfiese PTLD: veelvuldig EBV-negatief (tot 50%), monoklonaal, morfologies soortgelyk aan diffuse groot B-sel limfoom (DLBCL), dikwels met immunoblastiese of anaplastiese morfologie
• Epstein-Barr-Virus-positiewe DLBCL van die ouer persoon
  — Tref hoofsaaklik Ouer volwassenes (mees >60 jaar), dikwels Immunonderdrukkend
  – Klinies
  – – Ekstranodale manifestasies (bv. vel, maag-darmkanaal, sentrale senuweestelsel)
  – – B-simptome Koors, nagsweet, gewigsverlies
  – – Vinnige progressie
  – Morfologie
  – – Diffuse grootsellige selbevolking met sentroblastiese of immunoblastiese atipie
  – – hoë proliferasiekoers (Ki67 >90%)
• Agressiewe primêre kutane B-sel limfoom (primêre kutane DLBCL, onderste ledemaat)
  – Ekstralimsifatiese besmetting (Huid, hoofsaaklik bene), meestal nie sistemies, dikwels net een enkele stoof
  – EBV-positief by ouer pasiënte, EBV-negatief by jonger
  – Morfologie
  – – Diffuse groot-sel B-sel proliferasie met uitdrukking van seltipes (bv. immunoblasties)

Differensiaaldiagnostiek en metodologie

• Sitomorfologie
  – DLBCL, andersins spesifiseerd vs. EBV+ DLBCL
  Morfologie alleen is nie genoeg vir differensiasie nie
  – PTLD teen DLBCL
  Kliniek (oorplantingsanamnese), klonaliteit (PCR), EBV-status (EBER-ISH) is deurslaggewend
• Immunofenotipering
  – Alle EBV-geassosieerde limfome
  – – CD20-positief, CD79a+, PAX5+, CD45+, CD10+ (by GCB-subtipe)
  – – BCL6+, CD30+ (in 10–20% van die gevalle)
  – EBV+ DLBCL van ouer persoon
  – – CD30+ in tot 70% van die gevalle
  – – CD5–, CD138–, MYC– (nie dubbel-uitdrukker)
• Genetiese en molekulêre biologiese metodes
  – EBER-ISH (Epstein-Barr-Virus-enkodering-RNA In-situ-Ibridasie), EBV-bewys in selle
  – VIS
  Uitsluiting van MYK/BCL2-Oorplasingings (dan: Dubbelslag Limfoom)
  – VVR vir EBV-DNS
  Kwantifisering in serum/plasma (nie vir diagnose alleen nie, maar vir monitering)
  – Geenuitdrukkingsanalise (KOO-subtipe)
  – – GCB-subtipe kiem-sentrum B-sel – meer dikwels by EBV+ DLBCL van ouer persoon
  – – ABC-subtipe (geaktiveerde B-sel) – algemener by Post-transplant limfoproliferatiewe siekte
• Differensiële diagnose
  – DLBCL, andersins spesifiseerd: Sonder EBV-assosiasie, dikwels met MYC/BCL2-translokasies
  – Burkitt se limfoom
  – – Ekstreme hoë proliferasiekoers (Ki67 >95%), MYC-Oorskakeling, „sterrenhemelpatroon, CD10+, BCL6+, CD5–
  – Anaplastiese groot-sel limfoom (ALCL)
  – – CD30+, ALK+ (met ALK-positiewe ALCL), CD15+, T-Sel-fenotipe
  – Hodgkin-limfoom
  – – CD15+, CD30+, CD20–, CD45–, Reed-Sternberg-selle

terapie

• Post-transplant limfoproliferatiewe siekte
  – Voorste linie
  – – Vermindering van immuunonderdrukking (indien moontlik)
  – – Rituximab (monoklonale), eerste keuse by EBV+ PTLD
  – – Gevorderde stadium
  – – – R-CHOP of R-CHOP-agtige regime
  – – By gevalle waarin geen reaksie voorgekom het nie
  – – – chemoterapie, Selterapie (bv. CAR-T-selle).
• EBV+ DLBCL van ouer persoon
  – R-CHOP (Rituximab, siklofosfamied, doksorubisien, winchristeen, prednison)
  – By pasiënte met hoë risiko (bv. IPI hoog) Geïntensiveerde terapie (bv. DA-EPOCH-R)
  – CAR-T-selle by terugval/weerstandigheid
• Primêre kutane DLBCL, onderste ledemaat
  – Plaaslike Terapie (Bestraling) by beperkte besmetting
  – Sistemiese Terapie (R-CHOP) by veelvuldige of sistemiese beserings

Voorspelling

Post-transplant limfoproliferatiewe siekte

• Bekostigbaar by vroeë diagnose en vermindering van die immuunonderdrukking
• 5-jaar oorlewingsyfer: ongeveer. 60–70%, afhangende van die stadium en terapie respons

EBV+ DLBCL van ouer persoon

• Slegter vooruitsig in vergelyking met EBV-negatiewe DLBCL (veral by ouer pasiënte). 
• 5-jaar oorlewingsyfer: ongeveer. 40–50%.

Primêre kutane DLBCL, onderste ledemaat

• Goedkoper voorspelling, indien plaaslik beperk
• 5-jaar oorlewingsyfer: >80% by plaaslike terapie

Die differensiaaldiagnose van EBV-geassosieerde B-sel-limfoom vereis 'n multimodale diagnostiek (histologie, immunofenotipe, EBER-ISH, FISH, genekspressie-analise).

Die Terapi volg die kliniek, stadionindeling en risikoprofiel, met Rituximab en R-CHOP as sentrale terapie-elemente.

Die voorspelling wissel sterk af volgens subtipe en is oor die algemeen ongunstiger in vergelyking met EBV-negatiewe DLBCL, veral by ouer pasiënte.

Hodgkin-limfoom

Klassieke Hodgkin-limfoom, nodulêre sklerose (cHL, NS)

Die klassieke Hodgkin-limfoom (cHL) met nodulêre sklerose is die mees algemene subtipe van die CHL, met 'n voorkoms van ongeveer 70 % in westelike lande.

Dit toon 'n tweekantige ouderdomsverspreiding met 'n hoogtepunt-voorkoms tussen die ouderdom van 20 en 30 en 'n tweede piek na die ouderdom van 65.

Kliniese aanbieding

• Simptome
  Pynlose limfknoopvergrotinge, dikwels in die nek- en keelarea, supraklavikulêr en in die mediastinum.
  Een B-Simptomatologie (Koors, nagsweet, gewigsverlies >10 %) is teenwoordig by ongeveer 50 %van die pasiënte.
• lokalisering
  Voorkeur besmetting van mediastinale limfknope, wat lei tot 'n tipiese mediastinale tumor massa (in ongeveer % van die gevalle).
• Laborbefunde
  Anemie en/of jeuk kom voor by ongeveer 'n kwart van die pasiënte. 

Kliniese en morfologiese kenmerke

• histologie
  Gekenmerk deur 'n nodulêre groeipatrone, uitgesproke sklerose (kollageniese bindweefseldrade) en Lakunarzelle ('n spesiale vorm van Hodgkin-Reed-Sternberg-selle wat opties leë sitoplasma toon met formalinfiksasie)
• Selpopulasie
  Slegs ongeveer 1 % van die selle is kwaadaardige gewas selle (Hodgkin-Reed-Sternberg-selle). Die res bestaan uit 'n gemengde Infiltraat reaktiewe selle: limfosiete, plasmakelle, eosinofiele granulosite en histiosiete
• Immunofenotipe van die tumor selle
  – CD30+, CD15+, PD-L1+, MA1+
  – CD20–/+ (in ca. 20 % positief), CD45–
  – EBV- of EBV+ (in veranderlike getalle)
  – J-ketting

Differensiële diagnose

Die differensiële diagnose is deurslaggewend, aangesien die kliniese en histologiese ooreenkoms met ander siektes bestaan:

• Aansteeklike Mononukleose (EBV-geassosieerd)
  Onderskeiding deur kliniese beeld, serologiese bevindings (heterofiele teenliggaampies), en ontbrekende klonale selpopulasie
• Folikulêre limfoom
  Onderskeiding deur ontbrekende Reed-Sternberg-selle, tipiese follikulêre groeipatroon en CD10+/CD20+/BCL2+ immunofenotipe
• Limfosietdominante Hodgkin-limfoom (LDHL)
  Onderskeiding deur ontbrekende CD30/CD15-ekspressie, positiewe CD20-/CD45-/J-ketting-ekspressie en tipiese L&H-selle (limfosiet- en histiosiet-ryke selle)
• Aggressiewe T-sel-histiosiet-ryk groot-sel B-sel limfoom
  Differensiasie deur ontbrekende CD30/CD15-uitdrukking op tumor-selle en ander immuunfenotipes (bv. CD5+, CD10–)
• Reaktiewe Kippuntstadiumgroei (PTKZ)
  Onderskeiding deur ontbrekende klonale selpopulasie en ontbrekende tipiese HRS-selle
• EBV-geassosieerde siektes (bv. EBV-positiewe mukokutaniese ulkus)
  Differensiasie deur kliniese beeld, lokalisering en EBV-DNA-waarneming
• Anaplastiese groot-sel limfoom (ALK-negatief)
  By limfosiet-arm cHL, veral by HIV-positiewe pasiënte, is 'n onderskeid noodsaaklik

Diagnostiek

• biopsie
  Primêre diagnose deur limfknoop biopsie (meestal mediastinaal of servikaal)
• Immunohistochemie
  Beslissend ter bevestiging van die immunofenotipe (CD30, CD15, CD20, CD45, PD-L1).
• Beeldvorming
  Rekenaartomografie (RT) van thorax, nek, buik en bekken; Positronemisietomografie (PET) vir stadiëring en terapiebeheer
• Boneemmergiesiebiopsie
  Slegs by B-simptome of abnormale laboratoriumwaardes aangedui

terapie

Stadige-gepasde Terapie

• Stadium I/II sonder risikofaktore
  Gekombineerde radio- en chemoterapie (bv. ABVD + Betrokke-veld-radioterapie)
• Stadium I/II met risiko faktore of stadium III/IV
  Chemoterapie (bv. ABVD) met of sonder radioterapie
• Nuwe behandelings
  Anti-CD30-teenliggaam-sitostatikum-konjugate (bv. Brentuximab Vedotin) in die reddingsbehandeling
• Doelwit
  Langtermyn oorlewing van 80–90 % by gepaste terapie

Voorspelling

• Sonder behandeling matig aggressief
• Met behandeling uiters goedkoop, oor 80 % van die pasiënte worde lanktermyn gesond
• Die Histologiese subklassifikasie (bv. nodulêre sklerose) hoed geen terapeutiese relevansie meer, aangesien terapie vandag stadium- en risiko-aangepas plaasvind. 

Kennisgewing: Die Differensiaaldiagnose vereis 'n multidissiplinêre ondersoek deur Patologie, Hematologie en Onkologie. Die vroeë en korrekte diagnose is deurslaggewend vir 'n suksesvolle terapie.

Klassieke Hodgkin-limfoom (cHL) – gemengde sellulêre samestelling (MC)

Die klassieke Hodgkin-limfoom (cHL), gemengde sellulêre samestelling (MC), is 'n histologiese subtipe van cHL, wat ongeveer 25 % van die gevalle uitmaak en veral by pasiënte ouer as 50 jaar asook by HIV-positiewe persone dikwels voorkom. Mans word dikwels meer geraak as vroue.

Kliniese beeld en morfologiese kenmerke

• Klinies
  Befall verkies nek- en buiklimfklierstreke
  In vergelyking met ander cHL-subtipes, word die mengtipe met die diagnose meer dikwels in 'n gevorderde stadium ontdek en wys gekonsentreerd B-Simptomatologie (Koors, nagsweet, gewigsverlies >10 % binne 6 maande)
• Morfologies
  – Kenmerkend is 'n gemengde sel-infiltraat uit Hodgkin- en Reed-Sternberg-selle (H-RS-selle), limfosiete, histiosiete, granulosite (veral eosinofiele) en fyn-fibrillêre fibrose
  – H-RS-selle is meerkerngig (Reed-Sternberg-selle) of enkellobbig, met prominente nukleoli („uil-oogselle“) en basofiele sitoplasma
  – Die Tumorzellen maak slegs ongeveer 0,1–10 % die totale selmassa; die res bestaan uit reaktiewe inflammatoriese infiltraat

Differensiële diagnose en -metodiek

Die différentiële diagnose is deels cruciaal, omwille van dat cHL deur syn karakteristieke biphasiese patroon (min twyfelagtige tumor selletjies, sterk reaktiewe infiltrasie) en spesifieke immunofenotipes afgebaken word. 

• Belangrike onderskeidende diagnoses
  – Folikulêre limfoom (FL)
  Neoplastiese proliferasie van sentrosiete/sentroblaste met tipiese kiemsentrumargitektuur, CD10+, bcl-2+, t(14;18)
  – Diffuse groot B-sel limfoom (DLBCL)Diffuse infiltrasie van groot, getransformeerde B-selle, CD20+, BCL6+, MUM1+, dikwels met B-simptome en vinnige groei
  – Chroniese limfositiese leukemie (CLL): Perifere limfadenopatie, beenmurstringesluiting, CD5+, CD23+, CD20 (swak), CD10–
  – Mantel-sellimfoom (MCL): CD5+, CD23–, CD10–, t(11;14), meestal gevorderd by diagnose, slegte prognose
  – meervoudige myeloomBeenpyn, patologiese frakture, plasmasel-infiltrasie in die beenmurg, anemie, hiperkalsemie
  – Reaktiewe limfadenopatie: Geen klonale proliferasie, tipies na infeksies, met normale argitektuur en afwesigheid van H-RS-selle
• Diagnostiese metodologie
  – histologie
  Mikroskopiese ondersoek van die limfknoopvoorbereiding met bewys van H-RS-selle en reaktiewe infiltraat
  – Immunohistochemie
  H-RS-selle is positief vir CD30, CD15, MUM1, PD-L1 en meestal negatief vir CD45, CD20 (in ongeveer 20 % positief), J-ketting, en BOB.1/Oct2 (by klassieke HL negatief)
  – Molekulêre Patologie
  Bewys van klonale B-sel-neoplasie (bv. deur immunoglobulien-geen-PCR, mutasies)
  – Beeldvorming
  BT/MRT vir stadiëring (Ann Arbor-klassifikasie), PET-BT vir terapiebeplanning en -beheer
  – Boneemmergiesiebiopsie
  By B-simptome of gevorderde stadium om beenmergbetrokkenheid uit te sluit

Behandeling en prognose

• Terapiestelsel
  Stadium-aangepaste poli-chemoterapie (bv. ABVD: Doksorubisien, Bleomisien, Vinblastien, Dakarbacien) gekombineer met Bestralingsterapie by plaaslike infestasie (stadia I–II)
• Voorspelling
  Met moderne terapieë bereik oor 80 % van die pasiënte 'n langtermyn genesing
  Die 5-jaar-oorlevingskoers is tussen 75 % en 99 %, na gelang van die stadium en risiko faktore
• Prognostiese faktore
  B-simptome, hoë LDH, ouderdom >50 jaar, uitbreiding van infestasie (stadium IV), aantal aangetaste limfknoopstreke

Die klassieke Hodgkin-limfoom, gemengde sellulêre samestelling, is 'n maklik behandelbare, maar komplekse siekte, deren diagnose en terapie op 'n multimodale, geïndividualiseerde benadering gebaseer.

Klassieke Hodgkin-limfoom – limfosietryke tipe (cHL, LR)

Die limfosietryke klassieke Hodgkin-limfoom (cHL, LR) is 'n seldsame histologiese variant van klassieke Hodgkin-limfoom, wat ongeveer 4 % in alle gevalle.

Deur 'n oorheersende limfosietryke omgewing met slegs 'n paar Hodgkin- en Reed-Sternberg-selle (H-RS-selle) gekenmerk, wat tipies CD30- en CD15-positief is.

Die tumeur selle dra dikwels ook CD20 en CD23, maar CD30-negatief.

Die siekte kom dikwels voor by manlike pasiënt ongeveer die 30ste lewensjaar op en wys 'n baie goeie voorspelling aan.

Kliniese beeld en morfologiese kenmerke

• Kliniese aanbieding
  Die LR-tipe manifesteer hom meestal as Befaal limfknope in die periferie, dikwels in die Nek- of okselstreek
  Pasiënte toon dikwels pynlose limfklierswelling, die vir weke tot maande duur.
  B-simptome (Koors, nagsweet, gewigsverlies) is minder algemeen as by ander subtipe. 
• Morfologies
  Die histologiese beeld toon 'n limfosietryke infiltraat (hoofsaaklik T-limfosiete) in die marginaal- en mantelsones van die limffollikels
  Dit word gekenmerk deur 'n diffuse Fibrose en 'n klein getal van H-RS-selle
  Die omgewing bestaan uit 'n mengsel van limfosiete, histiosiete en granuliesiete

Differensiële diagnose en metodologie

Die differensiaaldiagnose is deurslaggewend, aangesien die LR-tipe morfologies en immunofenotipies met ander limfome verwar kan word:

• Aggressiewe T-sel-histiosiet-ryk groot-sel B-sel limfoom
  Hierdie aggressiewe Non-Hodgkin-limfoom kan soortgelyke morfologiese kenmerke toon, veral 'n ryk limfositiese omgewing.
  Differensiële diagnosties is noodsaaklik dat TCHRBCL CD20-positief is, maar CD30-negatief en CD15-negatief
  Die tumorcelle is MU-EEN-positief en toon 'n hoë proliferasietempo
• Reaktiewe kiemsentrumsvermeerdering
  Hierdie kan deur 'n limfosiet-ryke omgewing en af ​​en toe H-RS-agtige selle irriteer
  Kriteria vir onderskeiding is die Afwesigheid van CD30- en CD15-positiewe H-RS-selle en die positiewe B-selmerker (CD20, CD79a, CD45) in die reaktiewe selle
  Die EBV-negatiwiteit is ook tipies
• Nodulêre limfosiet-oorheersende Hodgkin-limfoom (NLPHL)
  Alhoewel NLPHL ook 'n limfosiet-ryke omgewing toon, is die tumor selle CD20-positief, CD30-negatief en CD15-negatief
  Die selle is EBV-negatief en vertoon 'n kenmerkende Limfosietoorheersing met klein limfosiete en epiteeloidselle

Die differensiaaldiagnose vereis 'n sorvuldige histologiese en immunofenotipiese analise, om te differensieer met aggressiewe limfome soos TCHRBCL of reaktiewe proliferasies.

terapie

Aangesien die LR-tipe baie goeie voorspelling vertoon word, sal 'n risiko-gerigte terapie toegepas.
Pasiënte met vroeë stadia (I-II) ontvang dikwels kort chemoterapieë (bv. ABVD) in kombinasie met bepaalde bestraling
In gevorderde stadia (III-IV) word 'n Intensiewer chemoterapie (bv. BEACOPP) gebruik, maar met 'n laer bestralingsbehoefte

Voorspelling

Die 5-jaar-oorlewingskoers is meer as 90 %.
Die gunstige prognose is op die hoë sensitiwiteit vir chemoterapie en bestraling terug te voer.
Latere komplikasies (bv. sekondêre gewasse, kardiovaskulêre siektes) is egter by jonger pasiënte moontlik en vereis noukeurige opvolg. 

Klassieke limfosiet-arm Hodgkin-limfoom (cHL)

Die Klassieke limfosiet-arme Hodgkin-limfoom (cHL) is 'n seldsame vorm van Hodgkin-limfoom, wat ongeveer 1 % van die gevalle uitmaak en veral by ouder pasiënte Uiterlike voorkoms.

Dit word gekenmerk deur 'n diffuseer, blasstêre infiltraat met min lymphocytes en ongewone Hodgkin- en Reed-Sternberg-selle (H-RS-selle) uit, wat dikwels met mitose en nekrose gepaard gaan.

Histologies vertoon dit 'n diffuse HRS-selinfiltrasie met skaars nie-neoplastiese gepaardgaande reaksie, wat lei tot sarkomatiese beeld kan lei. 

Kliniese beeld en morfologiese kenmerke

• Primêre Lokalisering
  Gereeld abdominale limfknoopbetrokkenheid, veral in die gebied van die mesenterium of retroperitoneaal
• Simptome
  Tipies B-simptome (Koors, nagsweet, onbedoelde gewigsverlies >10 % binne 6 maande), wat meer dikwels in hierdie subtipe voorkom
• Verander
  Verkies Pasiente in hoër leeftyd (mees >60 jaar), met 'n Manvoorkeur
• Morfeologie
  H-RS-selle is pleomorf, met groot, korrelagtige kerne en prominente nukleoli; limfosiete is minimaal aanwesig

Differensiële diagnose en metodologie

Die limfosiet-arm klassieke Hodgkin limfoom (cHL) moet hoofsaaklik onderskei word van die volgende siektes:

• Anaplastiese groot-sel limfoom (ALK-negatief)
  Hierdie differensiaaldiagnose is veral belangrik omdat beide siektes soortgelyke morfologiese en immunofenotipiese kenmerke toon (bv. CD30+, CD15+).
  Immunohistochemie (CD20–, CD30+, CD15+, ALK–) en molekulêrbiologiese ontledings (bv.  ALK-Genre-reëlings) is noodsaaklik vir afbakening
• Reaktiewe veranderinge in die limfkliere (bv. by infeksies of outo-immuunsiektes)
  Deur ontbrekende klonale selpopulasies en ontbrekende H-RS-selle
• Aggressiewe B-sel limfoom (bv. T-sel histiosiet-ryke groot sel B-sel limfoom, TCHRBCL)
  Differensiasie deur CD20-Positiwiteit (by TCHRBCL), CD30-positiwiteit en CD15-Negatiwiteit by TCHRBCL
  Anders as cHL, is die H-RS-selstruktuur nie tipies by TCHRBCL nie
• EBV-geassosieerde siektes, veral EBV-positiewe mukokutane ulkus, aangesien CD30+ en CD15+ selle hier ook kan voorkom

Diagnostiek

• Histologiese Diagnose
  Eers deur Limfklierbiopsie met heel limfknoop moontlik
  Fyn-nadelenaspirasie (Sitologie) is ontoereikend!
• Immunohistochemie
  CD30+, CD15+, CD20–/±, CD45–, PD-L1+, MA1+
  EBV-positiefheid kan variabel wees
• Beeldvorming
  PET-CT tot die stadiumindeling en terapiebeplanning
  CT Toraks/Abdomen met kontrasmiddel
• Opvoering
  Na gewysigde Ann-Arbor-klassifikasie (Stadum I–IV)

terapie

• Terapiestelsel
  Poligemocterapie (bv.  BEAKOP-Protokol) met of sonder Bestraling. 
• Risiko-aangepaste terapie
  Weens die slegte prognose word hierdie subtipes dikwels intensiewe chemoterapie aanbeveel
• Nuwe behandelings
  By terugval of terwyl terapie misluk. Teenliggaamterapieë (bv.  Brentuksimab vedotien, 'n Anti-CD30-teenliggaam), Kontrolepunt-remmers (bv. Pembrolisumab, Anti-PD-1)

Voorspelling

• Slegste voorspelling aller Hodgkin-limfoom-subtipes
• 5-jaar oorlewingsyfer
  Beduidend laer in vergelyking met ander subtipe (onder 75 %, afhangende van stadiumindeling en terapie)
• Herhalingsrisiko
  is hoog, daarom intensiewe nasorg met gereelde PET-CT en kliniese kontrol benodig

Nodulêre limfosiet-oorheersende Hodgkin-limfoom (NLPHL)

Die Nodulêre limfositiese-oorheersende Hodgkin-limfoom is 'n seldsame subtipe van Hodgkin-limfoom, wat ongeveer 5–10 % van alle Hodgkin-limfoom-gevalle bestaan uit.

Dit word gekenmerk deur 'n goedkoop voorspelling, een Tendens tot beperkte limfknoopbetrokkenheid (veral nek-, oksel- en liesstreek) en 'n lae frekwensie van B-simptome (Koorts, nagsweet, gewigsverlies) uit. 

Kliniese beeld en morfologiese kenmerke

• Verander
  Begin tipies voor die ouderdom van 40, met 'n manlike jeugdeel van ongeveer 3:1
• Kliniese aanbieding
  Meeste gelokaliseerde siekte in stadium I of II (>80 % van die gevalle).
  Mediastinale betrokkenheid is selde
  Ekstranodale manifestasies kom slegs voor in 10–15 % van die gevalle in die milt, selder in lewer, beenmurg of longe op
• Morfeologie
  Histologies gekenmerk deur limfosietoorheersende (LO)-selle, die CD20-positief, CD15-negatief en CD30-negatief is.
  Hierdie selle is monoklonale, kiemsentrum-afkomstig B-selle.
  In teenstelling met klassieke Hodgkin-limfoom, ontbreek tipiese Hodgkin- en Reed-Sternberg-selle.
  Die Tumorselle lê in nodulêre strukture, dikwels omring deur 'n digte limfosietmantel, voor

Differensiële Diagnostiek en Differensiële Metodologie

Die differsensaaldiagnose is deurslaggewend, aangesien NLPHL morfoligies en immunofenotipies met ander limfome oorvleuel.

Die belangrikste differensiaaldiagnoses is:

• Klassieke limfosietryke Hodgkin-limfoom (cHL, limfosietryke tipe)
  – VerskilHoewel beide 'n limfosietryke omgewing toon, is die kankerselle in die cHL CD20-negatief, CD15-positief en CD30-positief, in teenstelling met NLPHL
  – differensiasieImmunofenotipe is noodsaaklik
• Progressiewe Transformasie van die Kippunte
  – VerskilPTC is 'n voormaleigne, nie-klonale Verandering, wat histologies baie soortgelyk lyk
  – differensiasie: Klonaliteit (byvoorbeeld deur PCR op immunoglobulien-gene) toon by NLPHL 'n monoklonale B-selproliferasie, by PTC egter 'n poliklonale
• T-sel-/histiosities-ryke groot-sel B-sel limfoom (THRLBCL)
  – Verskil: THRLBCL wys aggressiewe kliniese gedrag, gevorderde stadium en slegte prognose
  – differensiasie: Histologies soortgelyke patrone (diffuus, atipies), maar T-selle oorheers, CD20-positief by B-selle, geen LP-selle
  – Molekulêre: THRLBCL wys klonale T-sel-reseptor-herrangskikking – in teenstelling met NLPHL, wat B-sel-klonale herrangskikking vertoon
• Folikulêre limfoom (FL)
  – Verskil: FL is 'n Nie-Hodgkin Limfoom, met follikulêre proliferasie en B-selle, die CD20-positief, CD10-positief is
  – differensiasie: Geen LP-selle, geen T-sel-histiosiet-oorvleueling. CD21-positief in Follikels (in teenstelling met NLPHL)
• Angio-immunoblastiese T-sel limfoom (AITL)
  – Verskil: Wys T-sel-klonale herrangskikking, CD4-positiewe, CD10-negatief, CD21-negatief
  – differensiasie: Bloedvatdigtheid en T-selingfiltrasie (hoog by AITL, laag by NLPHL) asook CD20-positief by T-selle Ek is AITL
• Folikulêre T-sellimfoom (FTCL)
  – Verskil: T-sel-klonale herrangskikking, CD4-positiewe, CD8-negatief, CD20-negatief
  – differensiasieMolekulêre opsporing van T-sel-reseptor-omskikking

Diagnostiek

• Limfklierbiopsie met histologiese en immunofenotipiese analise
• Sentrale Merker
  CD20-positief, CD15–, CD30–, PAX5+, BCL6+, CD45+. 
• Molekulêre biologie
  PCR op immunoglobulien-gene om die B-sel-klonaliteit te verseker
• Opvoering
  Cotswold-Verhoogstelsel om die erns en verspreiding te bepaal
• Biopsie by terugval
  Dringend noodsaaklik, ja Transformasie in diffuus grootcellige B-sel limfoom (DLBCL) ongeveer 10 % van die gevalle binne 10 jaar optrede

terapie

• Fase IA sonder risikofaktore
  – Bestraling van die betrokke gebied (IFRT) met 30–36 Gy 
• Stadium IA met risikofaktore of hoër stadium (II–IV)
  – Net soos klassieke HL: Chemoterapie (bv. ABVD) of Gekombineerde terapie
  – Protokolle uit die B-sel-nie-Hodgkin-limfoomterapie (B-NHL) is ook doeltreffend
• Terugval
  – Rituksimab (Anti-CD20-Antiligaam) is baie effektief
  – Hoë-dosis chemoterapie met Outologêr stamseloorplanting slegs by min gevalle nodig
• Nuwe benaderings
  Kliniese studies toets Rituximab + chemoterapie In die eerste plek, veral by hoër stadiums

Voorspelling

• Baie goed
  – 10-jaar-oorlewingskoers >90 % met beperkte siekte
  – Eerstelynterapie lei tot remissie in 90–100 %
• herhalingsyfer
  10–15 %, gewoonlik 3–6 jaar na diagnose
• Laat gevolge
  – Sekondêre maligniteite
  – – Diffuse groot B-sel limfoom (DLBCL): 25 % Risiko na 20 jaar
  – – Karsinome (Long, Bors, Gastroïntestinale kanaal) dikwels in bestraalde gebiede
  – – Hart-long-siektes as gevolg van bestralingsterapie

Die Differensiaaldiagnose is krities, veral met THRLBCL, PTC, FL en AITL.

Die behandeling is stadie-aangepas, met Bestraling in vroeë stadia en Chemoterapie vir gevorderde gevalle. Rituximab is die terapie van keuse.

Standaardbehandelings (chemoterapie)

Chemoterapie vir limfoom hang af van die tipe (Hodgkin-limfoom vs. nie-Hodgkin-limfoom), die stadium en die risikoprofiel.

Algemene newe-effekte is (vir spesifieke newe-effekte, sien hieronder):

• Myelosuppressie (anemie, neutropenie, trombositopenie)
• Naarheid, braking, moegheid (vermoeidheid)
• Haarverlies
• Immunosuppressie
• Verminderde vrugbaarheid (by mans en vroue)
• Sekondêre tumore (langtermyn, veral met alkylerende middels en topoisomerase II-remmers soos etoposied)

Hodgkin-limfoom

A-B-V-D

Standaardpraktyk in vroeë en gevorderde stadiums:

• Bloeimycin
  Pulmonêre fibrose (dosisafhanklik), pneumonitis (skaars maar ernstig)
• Doksorubisien
  Kardiotoksisiteit (dosisafhanklik), haarverlies, naarheid
• Vinblastine
  Neuropatie (sensoriese ontwrigtings), obstipasie
• Dakarbasien
  Naarheid, moegheid, myelosuppressief.
  → Laer hematotoksisiteit as BEACOPP, maar dra risiko's vir die longe en hart

BEAKOP

Vir medium tot hoë risiko:

• Bloeimycin
  Pulmonêre fibrose (dosisafhanklik), pneumonitis (skaars maar ernstig)
• Adriamycin
• Vinkristien (Oncovin)
  Neuropatie (gekriewel, gevoelloosheid), obstipasie
  → Hoër akute toksisiteit, veral hematologies; verhoogde langtermynrisiko van sekondêre tumore
• Prednisolone
  GereeldGewigstoename, verhoogde eetlus, waterretensie (oedeem), herverdeling van vetweefsel (sentrale vetsug, maansgesig, stierhals), verhoogde bloedsuiker (risiko van diabetes), immunosuppressie (toegenomen vatbaarheid vir infeksie), osteoporose, spierverlies, slaapstoornisse.
  Af en toeVelveranderings (fyn vel, striems, aknee), oogprobleme (katarakte, gloukoom), hoë bloeddruk, maag-darmklagtes (siels). 
  Minder gereeldStemmingswisselings, depressie, euforie, psigotiese episodes, hoofpyn, menstruele afwykings, impotensie. 
  Langdurige gebruik: Risiko van nierskade, voortydige arteriosklerose, bijnierfunksiebeperking.
• Etoposied
  Myelosuppressie (neutropenie, trombositopenie), verhoogde infeksierisiko
• Siklofosfamied
  Blaasbeskadiging (hemorragiese sistitis), myelosuppressief
• Prokarbasiën
  Myelosuppressie, gastro-intestinale toksisiteit, interaksie met MAO-remmers
• Vinkristien
  Neuropatie (gekriewel, gevoelloosheid), obstipasie
  → Hoër akute toksisiteit, veral hematologies; verhoogde langtermynrisiko van sekondêre tumore

BrECADD

Nuwe standaard in gevorderde stadia (18–60 jaar)

• Brentuksimab vedotien
  Perifere neuropatie (sensories/motories), die mees algemene spesifieke newe-effek, wat tot 50% van pasiënte raak en in 23% van gevalle tot die staaking van die behandeling lei.
  Demielinerende polineuropatie, skaars maar ernstig (bv. Guillain-Barré-agtig). 
  Infusie-reaksies en anafilaktiese reaksies as gevolg van die antistofkomponent. 
  !- Longtoksisiteit, absolute kontra-indikasie met Bloeimycin – Lewensbedreigende pulmonêre fibrose is moontlik – !
  Seldsame maar ernstige velreaksies – Stevens-Johnson-sindroom en toksiese epidermale nekrolise
  Progressiewe meervoudige leukoencefalopatie (PML) weens heraktivering van die JC-virus, potensieel dodelik
  Tumorlyssindroom in gevalle van 'n hoë tumorgrootte
  verminderde vrugbaarheid, moontlike impak op manlike vrugbaarheid – spermvriesing word aanbeveel voordat met die behandeling begin word
• Etoposied
  Myelosuppressie (neutropenie, trombositopenie), verhoogde infeksierisiko
• Siklofosfamied
  Blaasbeskadiging (hemorragiese sistitis), myelosuppressief
• Doksorubisien
  Kardiotoksisiteit (dosisafhanklik), haarverlies, naarheid
• Dakarbasien
  Naarheid, moegheid, myelosuppressief.
  → Laer hematotoksisiteit as BEACOPP, maar dra risiko's vir die longe en hart

Nie-Hodgkin-limfoom (NHL)

CHOP

Basiese regimen, dikwels gekombineer met Rituximab (R-CHOP)

• Siklofosfamied
  Blaasbeskadiging (hemorragiese sistitis), myelosuppressief
• Vinkristien (Oncovin)
  Neuropatie (gekriewel, gevoelloosheid), obstipasie
  → Hoër akute toksisiteit, veral hematologies; verhoogde langtermynrisiko van sekondêre tumore
• Doksorubisien
  Kardiotoksisiteit (dosisafhanklik), haarverlies, naarheid
• Prednison – Prednison is 'n voornaamstof en moet deur die lewer geaktiveer word → in gevalle van lewerdisfunksie is prednison die voorkeurkeuse.
  GereeldGewigstoename, verhoogde eetlus, waterretensie (oedeem), herverdeling van vetweefsel (sentrale vetsug, maansgesig, stierhals), verhoogde bloedsuiker (risiko van diabetes), immunosuppressie (toegenomen vatbaarheid vir infeksie), osteoporose, spierverlies, slaapstoornisse.
  Af en toeVelveranderings (fyn vel, striems, aknee), oogprobleme (katarakte, gloukoom), hoë bloeddruk, maag-darmklagtes (siels). 
  Minder gereeldStemmingswisselings, depressie, euforie, psigotiese episodes, hoofpyn, menstruele afwykings, impotensie. 
  Langdurige gebruik: Risiko van nierskade, voortydige arteriosklerose, bijnierfunksiebeperking.
  

R-Bendamustine

'n alternatief vir R-CHOP, veral vir ouer pasiënte

• Rituximab
  Infusie-reaksies.
  → Ernstige niere- en senuweeskade is moontlik
• Bendamustien
  Myelosuppressie, vatbaarheid vir infeksie, velreaksies
  Laer risiko van haarverlies en neuropatie

R-DHAP / R-ICE

Intensiewe sorg vir terugval, voor stamseloorplanting

• Rituximab
  Infusie-reaksies.
  → Ernstige niere- en senuweeskade is moontlik
• Deksametasoon
  Toegenomen risiko van osteoporose in vergelyking met ander glukokortikoïede, veral as gevolg van kalsiumverlies. 
  Feochromosarkoomkrisis Skaars maar lewensgevaarlik, met simptome soos hoë bloeddruk, hoofpyn, sweet en hartkloppings in gevalle van 'n onbekende bijnierkankergewas.
  Ernstige anafilaktiese reaksies: Skaars, maar moontlik, insluitend sirkulatoriese versaking, hartstilstand of bronchospasme
  Algemene newe-effekte psigiatriese afwykings (euforie, 'n gevoel van bedwelmdheid, depressie), slapeloosheid, hoofpyn, en, selde, epileptiese toevalle of pseudotumor cerebri (verhoogde intrakraniale druk)
  Intraveneuse toediening te vinnig kan tydelike paraestesie (koudgevoel, brandgevoel), flushing of veneuse irritasie veroorsaak; gee dus stadig (2–3 minute)
  Kontra-indikeer by sekere infeksies weens die risiko van heraktivering van latente infeksies (bv. waterpokkies, masels, strongyloides)
  Oë Risiko van glaukoma en katarakte, veral met okulêre of langdurige gebruik. 
  Geskroefde inspuiting selde 'n seningskeur of werwelsbreuk
• Hoë-dosis sitarabin (Cytarabine)
  ataxie, konjunktivitis, myelosuppressief
• Platinum (Sisplatin)
  

R-ys

Intensiewe sorg vir terugval, voor stamseloorplanting

• Rituximab
  Infusie-reaksies.
  → Ernstige niere- en senuweeskade is moontlik
• Ifosfamied
  Neurotoksisiteit (encefalopatie), blaasbeskadiging (vereis Mesna-beskerming)
• Karboplatien
  Myelosuppressie ('n beduidende daling in bloedtellinge)
• Etoposied
  Myelosuppressie, risiko van sekondêre leukemie.
  → Minder nefrotoksisiteit en ototoksisiteit as cisplatien, maar groter neurotoksisiteit en nefrotoksisiteit

Koste per stem

In traag groeiende vorme soos follikulêre limfoom

• Siklofosfamied
  Blaasbeskadiging (hemorragiese sistitis), myelosuppressief
• Vinkristien (Oncovin)
  Neuropatie (gekriewel, gevoelloosheid), obstipasie
  → Hoër akute toksisiteit, veral hematologies; verhoogde langtermynrisiko van sekondêre tumore
• Prednison – Prednison is 'n voornaamstof en moet deur die lewer geaktiveer word → in gevalle van lewerdisfunksie is prednison die voorkeurkeuse.
  GereeldGewigstoename, verhoogde eetlus, waterretensie (oedeem), herverdeling van vetweefsel (sentrale vetsug, maansgesig, stierhals), verhoogde bloedsuiker (risiko van diabetes), immunosuppressie (toegenomen vatbaarheid vir infeksie), osteoporose, spierverlies, slaapstoornisse.
  Af en toeVelveranderings (fyn vel, striems, aknee), oogprobleme (katarakte, gloukoom), hoë bloeddruk, maag-darmklagtes (siels). 
  Minder gereeldStemmingswisselings, depressie, euforie, psigotiese episodes, hoofpyn, menstruele afwykings, impotensie. 
  Langdurige gebruik: Risiko van nierskade, voortydige arteriosklerose, bijnierfunksiebeperking.

Spesiale vorms

• Mantel-sellimfoom
  Dikwels intensiewe behandeling met R-DHAP of R-CHOP, gevolg deur hoë-dosis chemoterapie en stamseloorplanting
• T-sel-limfome
  CHOP-gebaseerde regimens, met etoposied waar toepaslik (CHOEP)

Standaardbehandelings – seinpaaie

Bendamustien

• Alkilering van DNA: Bendamustine is 'n bifunksionele alkeen (stikstofvrye afgeleide), wat elektrofiele alkylgroepe vorm. Hierdie bind kovalent aan die N7-posisie van guanien in die DNA → lei tot intra- en interstrand-DNA-kruisbindings
• Die kruisverbindinge veroorsaak probleme DNS-replikasie, transkripsie en herstel → DNA-strengbreuke (veral dubbelstrengbreuke)
• Aktivering van p53 en DNA-skade-reaksie → Seliklusarrestasie en Apoptose
• Rem die alkieltransferase herstelpad en verkies eerder die Nukleotied-uitsny-herstelpad, wat die herstelwerk moeiliker maak

Bykomende effek: Purienanaloogstruktuur → rem purien sintese (antimetaboliese eienskappe). 

Werk fiets-onafhanklik, selfs teen dormante selle. 

Dit is aktief in alkyleringsmiddelbestande tumore, aangesien die herstel van DNA-skade stadiger en minder doeltreffend is.

Bloeimycin

• Bind aan Yster(II) (Fe²⁺) en vorm 'n Bleomycin-Fe(II)-kompleks
• Hierdie kompleks reageer met suurstof en vorme reaktiewe suurstofspesies (ROS) soos superoksied- en hidroksielradikale
• ROS-oorsaak DNS-stringbreuke (enkel- en dubbelstringbreuke), veral by G-C-ryke volgordes
• Spesifieke skade veroorsaak deur Abstraksie van die 4′-H-atoom by die deoksiribose → breuk in die DNA-ruggraat
• Resulterend vrye propenale (bv. van tiamien) dra by tot sitotoksisiteit
• DNA-skade lei tot Seliklusarrestasie in die G₂-fase → Inhibisie van mitose → Apoptose
• Bleomycin tree op as skynensiem, wat DNA-skade op verskeie geleenthede kan kataliseer. 
• Daarbenewens inhibisie van die DNA-afhanklike DNA-polimerase.

Sisplatin / Karboplatin

Albei tree op as Platinumgebaseerde alkylate, vorm wat volg op intrasellulêre aktivering elektrofiele waterige komplekse. Hierdie bind voorkeur aan N7-posisie van guanine en adenine in hul DNA.
Oorspronge DNA-kruisbinding:

• Intrastrand-kruisbinding (binne 'n draad)
• Interstrand-kruisbinding (tussen die twee drade)

DNA-deformasie geblokkeer Replikasie en transkripsie. 
Aktivering van DNA-skade-reaksies:

• p53-aktivering → Seliklusarrestasie (gewoonlik in die G2/M-fase)
• Induksie van Apoptose via mitochondriale en caspase-afhanklike weë

Bykomende effekte:

• Inhibisie van DNA-herstel
• Inhibisie van Telomeraasaktiwiteit
• Induksie van Puntsmutasies
• By hoë konsentrasies: PARP-hiperaktivering → NAD+/ATP-uitputting → nekrose

Karboplatien werk stadiger, maar het dieselfde werkingsmeganisme as cisplatien → Oorweerstand moontlik.

Siklofosfamied

Cyclofosfamied is 'n voornaamstof, wat in die lewer deur Stofwisselingsensiem 2B6 om 4-hidroksi-siklofosfamied word omgeskakel. 

• Dit breek af in Aldofosfamied en verder na Fosforamiedmosterd (aktief) en Akrileen
• Fosforamiedmosterd handhaaf as bifunksionele alkeen: Dit oordra alkylgroepe na die N7-posisie van guanien in die DNA
• Dit lei tot DNA-DNA-kruisbindings en DNA-proteïen kruisbindings, wat die DNA-stringe op hul plek hou
• Blokkeer die kruisverwysings DNS-replikasie en transkripsie, lei tot strandbreke en aktiveer p53-afhanklik Apoptose

Die effek is fiets-onafhanklik, maar veral doeltreffend in die vermeerdering van selle.

Akrileen veroorzaak die Blaasbeskadiging (Hemorragiese sistitis).

Sitaraabin (Ara-C)

• Cytarabien word intrasellulêr omgeskakel na Ara-CTP fosforileer, die aktiewe metaboliet
• Ara-CTP rem DNA-polimerase en is verkeerdelik in die DNA ingesluit → Breek in die DNA-streng
• Blokade van die DNA-replikasie en herstel → Seliklusarrestasie in die S-fase
• Induksie van Apoptose oor die DNA-skade-reaksie (bv. p53-aktivering)

Die effek is spesifiek vir die fase van die menstruele siklus (slegs in prolifererende selle)

Dakarbasien

Dacarbazine is 'n voornaamstof, wat in die lewer deur Sitokroom P450 om Monometieltriasenielimidasoolkarboksamied (MTIC) word gemetaboliseer. MTIC ontbind spontaan in 'n reaktiewe metilering, wat bekend staan as alkielane het 'n uitwerking. 

• Alkilering van DNA: Die metielkatioon bind hoofsaaklik aan die die O-6- en N-7-posisies van guanien in die DNA
• Dit lei tot DNA-strengbreuke, Ooreenstemmingsfoute tydens replikasie en Remming van DNSintese
• Aktiveer die skade DNA-herstelsisteme, maar as die stelsel oorlaai is of herstelwerk ondoeltreffend is (bv. as gevolg van lae MGMT-aktiwiteit), lei dit tot Apoptose

Die effek is fiets-onafhanklik, maar veral doeltreffend in die vermeerdering van selle

Deksametasoon

Bind aan intrasellulêre Glukokortikoïedreseptore → Die kompleks beweeg in die selkern. 

• Transrepressie: Rem die transkripsiefaktore NF-κB en AP-1 → verminder die uitdrukking van pro-inflammatoriese gene (sitokiene soos IL-1, IL-6, TNF-α; ensieme soos fosfolipase A2, COX-2)
• Transaktivering: Aktiveer anti-inflammatoriese gene (bv. vir IκB, wat NF-κB inhibeer)
• In limfatieselle
  aktiveer die intrinsieke apoptotiese pad → Mitochondriale permeabilisering, vrystelling van sitokrroom c, aktivering van kaspaas-9
• In fibroblaste
  wys anti-apoptotiese effek oor:
  – Induksie van die Sfingosienkinase 1 → verhoogde produksie van Sfingosien-1-fosfaat (S1P)
  – Aktivering van die PI3K/Akt-seinpad
  – Opregulering van die anti-apoptotiese proteïen Bcl-xL
  – Onderhoud van die mitochondriale membraanpotensiaal
• Rem Fosfolipase A2 → verminderde vrystelling van pro-inflammatoriese bemiddelaars

Doksorubisien

• DNA-interkalasie: Die planêre molekule interkalateer op 'n volgorde-spesifieke wyse tussen DNA-basispare → inmeng met helikases, blokkeer DNS-replikasie en transkripsie
• Topoisomerase II-inhibisie: Doxorubicine stabiliseer die Topoisomerase II DNA-splitsingskompleks → verhoed dat die DNA-stringe weer aan mekaar heg → lei tot Dubbel-strengbreuke
• ROS Onderwys: Die chinonestruktuur word gereduseer tot 'n semichinonradikaal → gegenereer reaktiewe suurstofspesies (ROS) → oksidatiewe skade aan DNA, lipiede en proteïene → DNA-strengbreuke
• Kromatiedinamika: Verhoog die torsionele spanning in die DNA en bevorder Nukleosoomskakeling → stel DNA bloot aan verdere skade
• Seliklusarrestasie en apoptose: Aktiveer DNA-skade p53 en DNA-herstelsisteme → in die geval van oorbelasting: selikkel-arrestasie (G2/M) en Apoptose

Die effek is fiets-onafhanklik, maar veral doeltreffend in die vermeerdering van selle.

Etoposied

• Rem Topoisomerase II, 'n ensiem wat DNA tydens replikasie en transkripsie ontspan
• Bevestig aan die Topoisomerase II–DNA-kompleks en stabiliseer dit → voorkom die Her-ligging (herverbinding) die DNA-stringe ná spleting
• Lei tot aanhoudende dubbelstrengbreuke in die DNA
• Aktiveer DNA-skade p53 en ander herstelmeganismes → in die geval van oorbelasting: Selikkel-arrestasie in die G2-fase
• Induksie van die Apoptose op mitochondriale en caspase-afhanklike seinpaaie

Die effek is spesifiek vir die fase van die menstruele siklus, veral in die late S- en G2-fases.

Glukokortikoïede (prednison / prednisolon)

• Genomiese effek
  Prednison word in die lewer omgeskakel na Prednisolone (aktief). Albei bind aan sitoplasmiese Glukokortikoïedreseptore (GCR). Die kompleks translokeer in die selkern en moduleer genuitdrukking via:
  – Transaktivering: Bind aan Glukokortikoïed-reaksie-elemente (GRE) → verhoogde uitdrukking van anti-inflammatoriese gene (bv.  Lipokortien, (wat fosfolipase A2 inhibeer)
  – Transrepressie: Inhibisie van transkripsiefaktore NF-κB en AP-1 → verminderde produksie van pro-inflammatoriese sitokiene (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, IFN-γ), ensieme (COX-2, fosfolipase A2) en leukotriene
• Nie-genomiese effek
  – By hoë dosisse (bv. intraveneus), vinnige werking via membraangebonde reseptore → verbeterde mikrosirkulasie by skok, versterkte effek van katecholamiene
• Ander effekte
  – Remming van fibroblasteregroei en kollageensintese (antiproliferatief)
  – Immuunsuppresie deur inhibering van T-limfosietproliferasie
  – Metaboliese prosesse: glukoneogenese, lipolise, proteolise → verhoogde bloedsuiker

Ifosfamied

voornaamstof: Word in die lewer deur CYP450-ensieme (bv. CYP3A4) om 4-Hidroksi-ifosfamied geaktiveer.

• Spontane omskakeling na Isoaldofosfamied, wat in is Isophosphamiedpoeier (alkilerende) en Akrileen brokkel af
• Isophosphamiedpoeier oordra alkylgroepe na die N7-posisie van guanien in die DNA → veroorsaak DNS-stringbreuke en inter- en intra-streng kruisbinding
• Hierdie DNA-skade blokkeer Replikasie en transkripsie → lei tot Selikkel-arrestasie in die G2-fase
• Wanneer herstelmeganismes oorlaai word (bv. deur MGMT) → Apoptose
• Akrileen veroorzaak die urotoksiese effekte (bv. bloedingsontsteking van die blaas)

Die effek is fiets-onafhanklik, maar veral doeltreffend in die vermeerdering van selle.

Kruisweerstand met siklofosfamied moontlik, maar ook Aktiwiteit teen siklofosfamied-resistente gewasse.

Prokarbasiën

Word in die lewer gemetaboliseer (via CYP450) en spontaan geoksideer tot Aso-Prokardbásien, dan verder na Metielasoksie- en Bensielasoksiverbindings. 

• Alkilering van DNA– aktiewe Metaboliete (bv. Metiel-diazonium-ioon) alkylering die N7-posisie van guanien → lei tot Enkel-streng-DNA-breuke, Dwarsverbindingings en Ooreenstemmingsfoute
• Inhibisie van proteïensintese stuit die Transmetilering van metionien in t-RNA → defekte t-RNA → afbreking van proteïensintese → sekondêr ook inhibisie van DNA- en RNA-sintese
• ROS Onderwys – ontstaan by outo-oksidasie Waterstofperoksied → oksidatiewe skade aan proteïene (bv. sulfhidrielgroepe)
• Sel siklusarrest – Beskadigings aktiveer DNA-herstelaanmekanismes → Sel siklusarrest → by oorlading Apoptose
• Verdere uitwerking is 'n dowwe MAO-remming (sentrale senuwee)

Rituximab

Die naam afgelei van

• RI – Veranderlik (gespesifiseer deur die vervaardiger)
• doen – vir „gewas“
• elf – vir „kimeries“ (die veranderlike streek is muis, die konstante streek is menslik)
• mab – vir „monoklonale antiliggaam“ 

Rituximab bind aan die CD20-Antigeen op B-selle en aktiveer veelvuldige werkingsmeganismes:

• Antistof-afhanklike selgemedieerde sitotoksisiteit (ADCC): Die Fe-gebied van die teenliggaam aktiveer natuurlike doder selle, wat die teikensel vernietig
• Komplementafhanklike Sitotoksisiteit (KAS): Aktivering van die komplementsisteem (via C1q) → Vorming van die membraan-aanvalskompleks → Sellyse
• Direkte Apoptose-induksie: CD20-bemiddelde seinpad → Aktivering van p38 MAP-Kinase → gesprogrameerde seldood (apoptose), veral na kruisbinding van die antiligaam
• FagositosMakrofage herken en fagositeer gemerkte B-selle

Hierdie meganismes lei tot Selektiewe eliminering van CD20-positiewe B-selle sonder om stamselle in die beenmurg te beïnvloed.

Rituximab is 'n ckimeriese monoklonale antistof, wat van kom muisagtig (Muis) veranderlike domeine en menslike konstante domeine, werk optimaal met FC-reseptore kristalliseerbare fragment op effektor selleNK-selle, monosiete, makrofage) en die aanvullingsisteem.

• FC-reseptore is Membraanproteïene op die oppervlakte van immuunselle, wat die konstante Fc-deel van teenliggame herken en bind. 
  Hulle kombineer die humorale immuniteit (teenliggame) met sel-gemedieerde verdediging deur immuunselle te aktiveer sodra hulle aan teiken-selle bind wat met teenliggame gemerk is, soos byvoorbeeld bakterieë, gewas-selle, virusse.

• NK-selle is 'n 'n tipe limfosiet in die aangebore immuunstelsel, om geïnfekteerde en gewas selle te herken en te vernietig sonder om spesifieke antigene te hoef herken.
  Sodra daar een sel minder is MHC-I-molekules (Oppervlakteproteïene vir die aanbieding van peptiede van die sel binne, bv. by virusinfeksies of tumore) soos gewoonlik aangebied, word dit as vreemd erken en doodgemaak.

• monosiete ontstaan, soos B-selle (B-limfosiete), in die beenmurg en sirkuleer in die bloed as Deel van die nie-spesifieke immuunreaksie. Sodra hulle in die weefsel gemigreer het, differensieer hulle in makrofage.

• Makrofage ontstaan uit monosiete as ryp fagosiete Opmerkenswaardig: Al die makrofage saam verwerk ongeveer een miljoen selle per sekonde! Hulle ruim dooie, beskadigde selle en sellulêre rommel op. 'n Enkele makrofag kan per dag 'n paar honderd tot 'n duisend selle fagociteer.

• Komplementstelsel is 'n noodsaaklike komponent van die aangebore immuunstelsel, wat bestaan uit 30 proteïene wat in die lewer vervaardig word en in die plasma sirkuleer om die werking van teenliggaampies aan te vul.

Dit beteken:

Die struktuur van rituximab:

├─ Veranderlike streke (Fab-deel): MURINE (muisvolgorde)
│ └─ Hierdie komponent bespeur CD20
├─ Konstante domeine (Fc-streek): MENSLIK (menslike volgorde)
│ └─ Hierdie deel aktiveer ADCC, CDC

Om te leer oor die hoe en waarom van sy oorsprong is 'n fassinerende reis wat hier soos hieronder in meer besonderhede beskryf …!

Vinkristien / Vinblastien

• Bind aan β-Tubulien en belemmer hulle Polimerisasie van mikrotubuli. 
• Versteur die opbou van die mitotiese spil gedurende die metafase Mitose-arrestasie. 
• Lei tot Sel siklusarrest in die M-fase en uiteindelik na Apoptose. 
• Werk spesifiek vir die fase van die menstruele siklus teen vinnig delende selle (bv. tumore sellegroep).
• Vinblastin kan ook Tubulien kristalliseer laat. 
• Albei Subtansies beïnvloed die aksiale vervoer → dra by tot neurotoksiese newe-effek by. 
• Addisionele inhibisie van DNA- en RNA-sintese (sekondêre effek).

Fytoterapie-opsies

Alle bronverwysings kom uit die NIH Nasionale Biblioteek van Geneeskunde van die Nasionale Sentrum vir Biotegnologie-inligting, 8600 Rockville Pike, Bethesda, MD 20894, of erkende uitgewers. Daar is grootliks aandag gegee aan die afwesigheid van botsende belange om 'n grootliks objektiewe wetenskaplik onderboude vlak te waarborg.
Die Artikels mag moontlik slegs opsommings bevat. Volledige tekste is egter gewoonlik regs bo geskakel, hetsy as gratis of betaalde publikasie.

Algemeen bekende stralingsbeskermende middels is onder meer:

Huaier-sampioen (Trametes robiniophila Murr.)

Die Huaier-swam word al eeue lank in tradisionele Chinese medisyne (TCM) gebruik en kry toenemend aandag in komplementêre kankerbehandeling. Studies dui daarop dat Huaier-ekstrakte die Immunfunksie ondersteun, Newe-effekte van bestralingsterapie verminder en dit Risiko van terugval verminder kan.
Besonderlik relevant is sy uitwerking op die Beskermende funksie van die beenmurg en die Stimulasie van immuunselle, wat van groot belang is by bestralingsterapie, aangesien bestraling die beenmurgoorweeg en die bloedvorming kan benadeel.
Die swam bevat bioaktiewe polisakkariede en peptidoglikane, wat immunomodulerende en antitumor-aktiwiteit bewerkstellig.

Om te let is dat die persentasie van Polisakkaried 32% bedra, behoort die inhoud van β-glukan-fraksies ook deur middel van Laboratoriumanalise bewys dat ongeveer 47% lê, aangesien albei die hoofaktiewe bestanddele is waarop die deur studies bewysde effekte ook bestaan!

Bronne

– Hong Tang, Yujuan Yi, Yuru Yang, Qi Dai, Ziyan Zhao, Ning Jiang, Han Wang, Kangzi Li, Jianing Liu, Jia Li, 
Zheng – Sondag 3 Junie 2024 – Die potensiële terapeutiese voordele van Huaier in spysverteringskanaalkanker: Sy chemiese komponente, farmakologiese toepassings en toekomstige rigting
– Hongrong Long, Zhngcai Wu – Front Immunol. 2023 Jun 28 – Immunoregulerende effekte van Huaier (Trametes robiniophila Murr) en relevante kliniese toepassings
– Qu P, Han J, Qiu Y, Yu H, Hao J, Jin R, Zhou F. – Biomed Pharmacother. 2019 September – Huaier-ekstrak verbeter die terapeutiese doeltreffendheid van imatinib in IK6(+) Ph(+) akute limfoblastiese leukemie.

Reishi (Ganoderma lucidum)

Bekend as die „Sampioen van Onsterflikheid“, Reishi biedimmunomodulerend, anti-inflammatories en beskerm die lewer.
Dit kan die stresstoleransie verhoog en die herstel na bestralingskade ondersteun.
Triterpenen en beta-glukane bevorder die aktiwiteit van makrofage en NK-selle.

Bronne

– Jiao C, Chen W, Tan X, Liang H, Li J, Yun H, He C, Chen J, Ma X, Xie Y, Yang BB. – J Ethnopharmacol. 2020 30 Jan – Ganoderma lucidum-spoorolie veroorsaak apoptose in borskankerselle in vitro en in vivo deur caspase-3 en caspase-9 te aktiveer.
– Lihua Chen, Abudumijiti Abulizi, Min Li – 28 November 2019 – Beskermende Effek van Ganoderma (Lingzhi) op Bestraling- en Chemoterapie
– Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang,
Zefeng Zhao – 6 April 2017 – Ganoderma lucide (Reishi-sampioen) vir kankerbehandeling
– Calviño E, Pajuelo L, Casas JA, Manjón JL, Tejedor MC, Herráez A, Alonso MD, Diez JC. – Phytother Res. 2011 Januarie – Sitotoksiese effek van Ganoderma lucidum op interleukien-3-afhanklike DA-1-limfoom selle: betrokkenheid van apoptoseverwante proteïene
– Müller KI, Kumagai T, O’Kelly J, Seeram NP, Heber D, Koeffler HP. – Lek Res. 2006 Julie – Ganoderma lucidum veroorsaak apoptose in leukemie-, limfoom- en veelvuldige myeloom-selle.
– Dr. med. Silke Fischer – 11. Desember 2025 – Die Heilende Swam Ganoderma lucidum (Reishi) in die Moderne Medisyne: 'n Bewysgebaseerde Oorsigartikel vir die Vakgebied

Shiitake (Lentinula edodes)

Bevat Lentinaan en Beta-glukane wat die Immunselaktiwiteit wat NK-selle en makrofage verhoog.
Studiens wys 'n antimikrobiese en antivirale effek, wat nuttig is met aansteeklike risiko's na bestralingsterapie.

Bronne

– Egilius L.H. Spierings, Hajime Fujii, Buxiang Sun, Thomas Walshe – 14 Maart 2007 – 'n Fase I-studie van die veiligheid van die voedingsaanvulling, aktiewe heksose gekorreleerde verbinding, AHCC, by gesonde vrywilligers
– Joichi Matsui, Juna Uhara, Sohei Satoi, Masaki Kaibori, Hitoshi Yamada, Hiroaki Kitade, Atsusi Imamura, Soichiro Takai, Yusai Kawaguchi, A-Hon Kwon, Yasuo Kamiyama – 18 Maart 2002 – Verbeterde prognose van postoperatiewe hulselcelkarsinoom pasiënte wanneer behandel met funksioneel kos: 'n prospektiewe kohort studie
– Kyoku Shimizu, Shinya Watanabe, Seiji Watanabe, Kenji Matsuda, Tetsuya Suga, Sabburo Nakazawa, Keiko Shiratori – Hepatogastroenterologie 2009 Jan-Feb – Doeltreffendheid van mondelings toegediende superfyn verspreide lentinaan vir gevorderde pankreaskanker Vraag 4
– Kliniese toepassing van 'n kombinasie terapie van lentinan, multi-elektrode RFA en TACE in HCC Vraag 5

Maitake (Grifola frondosa)

Ryke aan Beta-Glukane, wat die Immuunverdediging versterk en die Selregenerasie bevorder.
Studies dui op 'n rol in die Bloedsuikerregulering en Gewigsbestuur hier, belangrike aspekte van voeding gedurende en na bestralingsterapie.

Bronne

– Yanli He, Lijuan Zhang, Hua Wang – 2019 25 Maart – Die biologiese aktiwiteite van die antitumormiddel Grifola frondosa polisakkaried
– Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang, 
Zefeng Zhao – 6 April 2017 – Internasionale Tydskrif vir Biologiese Makromolekules – Polisakkariede in Grifola frondosa sampioene en hul gesondheidsbevorderende eienskappe: 'n Hersiening.

Koriolus (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

Word dikwels as Begeleidende terapie by chemo- en bestralingsterapie gebruik.
Daar verbeter die lewenskwaliteit, versterk die immuunstelsel en verhoog die Kankerselle se radiosensitiwiteit die reaksie op bestraling, – Radiosensitiwiteit wissel egter grootliks tussen verskillende tumortipes en selfs binne 'n gewas.
Die Bestanddeel PSK (Polisakkaried-Krestin) is klinies goed ondersoek.

Bronne

– Habtemariam S. Biomedicines. – 2020 25 Mei – Trametes versicolor (sin. Coriolus versicolor) Polysakkariede in kankterapie: teikens en doeltreffendheid
– Yang CL, Chik SC, Lau AS, Chan GC.J Ethnopharmacol. – 30 Januarie 2023 – Coriolus versicolor en sy bioaktiewe molekule is potensiële immunomodulatoren wat kankerselmmetastase inhibeer deur die MAPK-pad te inaktiveer.
– Pilkington K, Wieland LS, Teng L, Jin XY, Storey D, Liu JP. – Cochrane Databasis Sist Rev. – 2022 Nov 29 –Coriolus (Trametes) versicolor-sampioen om die newe-effekte van chemoterapie of bestralingsterapie by mense met kolorektale kanker te verminder
– Lau CB, Ho CY, Kim CF, Leung KN, Fung KP, Tse TF, Chan HH, Chow MS. – Life Sci. 2004 Jul 2 – Sitotoksiese effekte van Coriolus versicolor (Yunzhi)-ekstrak op menslike leukemie- en limfoom selle deur die induksie van apoptose

Berberien (Gewone berberis)

• Stralingsterapiebeskadigings: Prækliniese en eerste kliniese studies dui daarop dat berberien stralingsbeskermende eienskappe besit, veral deur antioksidante en anti-inflammatoriese effekte. 'n Pilottest het 'n vermindering in stralingsverwante newe-effekte by kankerpasiënte getoon. 

• LimfomeIn-vitro- en dierstudies toon aan dat berberien die groei van limfoomselle kan inhibeer, byvoorbeeld deur die immuun-ontsnappingsmeganisme CD47 in diffuse groot limfoom van B-sel te onderdruk. Sinergistiese effekte met chemoterapieë is ook waargeneem.

Bronne

– Mohammadian Haftcheshmeh S, Musavi M, Lotfi S, Soleimani A, Dodangeh M, Mohammadi A, Momtazi-Borojeni AA. – Inflammofarmakologie. 2025 Augustus – Berberine as 'n natuurlike immunomodulator van B-limfosiete
– Cao YQ, Sun C, Li JY, Zhou X. – Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2024 April – Navorsingsvordering op die Rol van Berberien in Hematologiese Maligniteite en Sy Verwante Mekanismes – Oorsig
– Chang S, Li B, Xie Y, Wang Y, Xu Z, Jin S, Yu D, Wang H, Lu Y, Zhang Y, Ma R, Huang C, Lai W, Wu X, Zhu W, Shi J. – Neoplasia. 2022 Januarie – DCZ0014, 'n nuwe verbinding vir die behandeling van diffuus groot B-sel-limfoom via die B-selreseptor-seinpad
– Ren S, Cai Y, Hu S, Liu J, Zhao Y, Ding M, Chen X, Zhan L, Zhou X, Wang X. – Biochem Pharmacol. 2021 Jun – Berberine toon anti-tumoraktiwiteit in diffuus groot B-sel limfoom deur die c-myc/CD47-as te modifiseer

Sonneblom (Sonnenhut)

Versterk die aangeborene immuniteit deur die stimulasie van fagosiete en NK-selle.
Word dikwels met verkoue en as deel van terapieë om Afwering van infeksies gebruik.

Bronne

– Salama AAA, Elgohary R, Elwahab SA, Mostafa RE. – Wetenskaplike Rapporte. 2025 Sep 2 – Echinacea purpurea verlig bleomycin-geïnduseerde pulmonêre fibrose by rotte deur NADPH-oksidase-4 en die endothelien-1/bindweefselgroeifaktor/matrixtmetalloproteïnase-seinpad te moduleer.
– Mishima S, Saito K, Maruyama H, Inoue M, Yamashita T, Ishida T, Gu Y. – Biol Pharm Bull. 2004 Julie – Antioksidant- en immuunstimulerende effekte van Echinacea purpurea
– Hussien SM, Rashed ER – Dosis Respons 2023 Jun 21 – Immuno-Biochemiese Impak van Gamma-Bestraling by Manlike Rotte: 'n Dosis-Antwoord Studie
– Joksić G, Petrović S, Joksić I, Leskovac A. – Arh Hig Rada Toksikol. 2009 Jun – Biologiese effekte van Echinacea purpurea op menslike bloedselletjies

Geelwortel (Kurkuminoïede)

Werk anti-inflammatories, antioksidant en beskerm selle teen oksidatiewe stres, wat deur bestraling ontstaan.
Kurkumien kan die Selherlewering ondersteun en die Versterk die uitwerking van bestralingsterapieë, sonder gesonde selle te beskadig.

Bronne

– Zhang X, Cui Q, Yin L, Zhu J, Mao Y, Yin R, Shao H, Wang W, Sun X, Zhang Z, Gu C, Zhang M, Zhang R, Lu H, Cai Z, Li H, Yang Z. – Gut Mikrobes. 2025 Des – Gember-afgeleide vesikelagtige nanodeeltjies gelaai met kurkumien om dundarmskade wat deur ioniserende bestraling veroorsaak is, te verlig deur die dermmikrobiota te reguleer
– Xiu Z, Sun T, Yang Y, He Y, Yang S, Xue X, Yang W. – Oxid Med Cell Longev. 2022 4 Okt – Curcumin verbeter deur ioniserende straling geïnduseerde immunogeniese seldood in glioom-selle via endoplasmiese retikulum-stressignaalbane.
– Jagetia GC. – int J Radiat Biol. 2021 – Die antioksidantaktiwiteit van kurkumien beskerm teen deur straling geïnduseerde mikronukleusvorming in gekweekte menslike perifere bloedlimfosiete wat aan verskeie dosisse gammastraling blootgestel is.

Gemmer (Gemmerole)

hoed antimikrobiese en ontstekingswerende eienskappe.
Ondersteun die spysvertering en kan die Newe-effekte van terapieë versag.

Bronne

– Zhang L, Hu R, Zhang J, Zhang H. – Kolloïede Oppervlak B Bio-grensvlakke. 2026 Feb – Dubbel-geteikende eksozoom-nanoplatvorm wat doxorubisien en Fuzi Lizhong Tang bioaktiewe stowwe gesamentlik aflewer vir sinergistiese DLBCL-terapie en chemoterapie-geïnduseerde diarreebestuur.
– Nafees S, Zafaryab M, Mehdi SH, Zia B, Rizvi MA, Khan MA. – Antikanker Middels Med Chem. 2021 – Die anti-kankereffek van gemmerol in kankervoorkoming en -behandeling

Sitrusvrugte en Quercetien

Kersitien uit uie en sitrusvrugte wys antivirale en immunomodulerende effek.
Studies ondersoek sy rol by die Versterking van die immuunverdediging (ook in die konteks van COVID-19).

Bronne

– Han P, Chu S, Shen J, Li L, Zhang Y, Wang S, Chen Y, Ma Y, Tang X, Gao C, Zheng X, Xu B, Wang Q, Yuan D, Li S. – Sel Metab. 2025 Des 2 – Quercetien-afgeleide mikrobiese metaboliet DOPAC versterk CD8(+) T-sel anti-tumor immuniteit via NRF2-gemedieerde mitophagy
– Soofiyani SR, Hosseini K, Forouhandeh H, Ghasemnejad T, Tarhriz V, Asgharian P, Reiner Ž, Sharifi-Rad J, Cho WC. – Oksid Med Cell Longev. 2021 Aug 2 – Quercetien as 'n nuwe terapeutiese benadering vir limfoom
– Granato M, Rizzello C, Gilardini Montani MS, Cuomo L, Vitillo M, Santarelli R, Gonnella R, D’Orazi G, Faggioni A, Cirone M. – J Nutr Biochem. 2017 Maart – Quercetien veroorsaak apoptose en autofagie in primêre effusie-limfoom-selle deur die PI3K/AKT/mTOR- en STAT3-seinpaaie te rem.
– Li X, Wang X, Zhang M, Li A, Sun Z, Yu Q. – Sel Biochem Biophys. 2014 Nov – Quercetien verbeter die anti-tumoraktiwiteit van rituximab in diffuus groot B-sellimfoom deur die STAT3-pad te rem.

Swartkomynolie

Word sedert antieke tye as immuniteitsversterker gebruik.
Die vervat Tiemokwinoon werke antioksidatief, ontstekingswerend en immunomodulerend.
Wys positiewe effekte op bloedsuiker, bloedvetwaardes en die immuunstelsel.

Bronne

– Arslan BA, Isik FB, Gur H, Ozen F, Catal T. – Farmakogn Mag. 2017 Okt – Apoptotiese effek van Nigella sativa op menslike limfoom U937-selle
– Salomi NJ, Nair SC, Jayawardhanan KK, Varghese CD, Panikkar KR. – Kanker Lett. 31 Maart – Anti-tumor-eienskappe van Nigella sativa-sade

Ginseng (Panax ginseng)

Werk as Adaptogeen, verbeter die Stresbestand en ondersteun die Energie-opwekking na terapieë.
Kan die Stabiliseer immuunfunksie en die Om regenerasie te bevorder.

Bronne

– Li Q, Chen Y, Zhao X, Lu B, Qu T, Tang L, Zheng Q. – PLoS One. 19 Mei 2023 – Ginsenosied 24-OH-PD vanaf rooi ginseng inhibeer akute T-limfositiese leukemie deur die mitochondriaal pad te aktiveer
– Pradhan P, Wen W, Cai H, Gao YT, Shu XO, Zheng W. – J Nutr. 2023 April – Prospektiewe kohortstudie van ginsengverbruik en kankerrisiko: Shanghai-vroue-gesondheidsstudie
– Lee SY, Shin YW, Hahm KB. – J Dig Dis. 2008 Augustus – Fito-seutika: magtige maar geïgnoreerde wapens teen Helicobacter pylori-infeksie

Fito-terapeutika – Seinweë

Huaier (Trametes robiniophila Murr.)

Die aktiewe bestanddele van die Huaier-sampioen – veral polisakkariede, proteoglikane en flavonoïede – meng in verskeie sentrale seinweë in:

• PI3K/Akt/mTOR
  Inhibisie van hierdie groei- en oorlewingpad → verminderde proliferasie en induksie van apoptose in kankerselle
• MAPK/ERK en p38
  Modulasie van hierdie paaie → beïnvloed selproliferasie, differensiasie en stresrespons
• TLR4/NF-κB
  Aktivering deur polisakkariede → stimuleer immuunselle (bv. dendritiese selle, makrofage) → verbeterde immuunrespons
• AMPK
  Aktivering → bevorder sellulêre energiebalans en inhibeer anaboliese prosesse
• YAP1 en Wnt/β-Catenien
  Remming van onkogene seinweë → verminderde tumor groei en stam sel eienskappe
• TGF-β/Smad
  Modulasie → inhibeer fibrotiese prosesse in organe
• Apoptose–
  Induksie oor Kaspase-3/9, ROS-toename en mTOR-inhibisie
• Outofagie
  Bevordering via mTOR-inhibisie en ROS → dra by tot ontgifting (bv. van spykereiwitte)
• EMT (Epiteliale-Mesenchimale Oorgang)
  Inhibisie oor Slak- en MMP-9-neerregulering vermindert uitzaaiing

Reishi (Ganoderma lucidum)

• Immunomodulasie
  Polisakkaried (bv. β-Glukane) bind aan Dektien-1, TLRs en Komplementreseptor 3 aktiveer NF-κB en MKP → bevorder differensiasie en aktivering van makrofage, dendritiese selle en NK-selle
• Anti-inflammatoriese
  Triterpeen inhibeer NF-κB en dit NLRP3-Inflammasoom → verminder produksie van pro-inflammatoriese sitokiene (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• Neurobeskerming
  Inhibisie van neuro-inflammasie, modulasie van microglia, opregulering van BDNF bevorder neuroplastisiteit; Aktivering van die FGFR1-Seinpad verhoog neurogenese in die Hippocampus
• Derm-brein-as
  Reishi moduleer die mikrobioom → verhoog Bifidobacterium verbeterde Triptofaan-metabolisme → verhoog Serotonien (5-HT) in die hipotalamus → slaapbevorderend en bui-regulerend
• AMPK-aktivering
  Reguleer Energie-metabolisme, bevorder glukose-opname, verbeter insulien-sensitiwiteit (soortgelyk aan Metformien)
• Antihistamien
  Peptied inhibeer Aas en aktiveer die eNOS/NO/cGMP-Seinweg lei tot vasodilatasie
• Antidiabetiese
  Geaktiveer AMPK, verbeterde fosforilering van IR, IRS1 en Akt → verhoog insuliengevoeligheid; inhibeer SREBP1c, Vinnige, NRS1 onderdruk lipogenese
• Antioksidant
  Verminder ROS deur endogen antioksidant stelsels te aktiveer

Shiitake (Lentinula edodes)

• Immunomodulasie
  Die polisakkaried Lentinan bind aan Dektien-1, TLRs en Komplementreseptor 3 aktiveer NF-κB en MKP → stimuleer makrofage, dendritiese selle en NK-selle
• Sitoïenproduksie
  Lentinan veroorsaak Interleukien-1 (IL-1), Interleukien-2 (IL-2), Interferon-γ en TNF-α → versterk geselste immuunrespons en apotose van tumorselle
• Antitumoreffek
  Lentinan hoed geen direkte sitotoksisiteit, maar verhoog onregstreeks die tumorbestryding deur immuniteitsaktivering → verhoog Antiliggaampieproduksie en liggaams-eie Interferon
• Apoptose induksie
  Bevorder die apoptose van kankerselle oor Kaspase-3/8/9-Aktivering en mitochondriaal seine.
• Antiviraal
  Verhoog die weerstand teen virusse (bv. griep) deur interferooninduksie
• Lipiedmetabolisme
  Die Bestanddeel Eritadenien geaktiveer Lipoproteïenreseptore in die lewer → verhoogde LDL-opname → verlaagde LDL- en VLDL-cholesterol
• Anti-inflammatories
  Rem NF-κB en NLRP3-Inflammasoom vermindert ontsteking
• Mikrobioommodulasie
  Bevorder die groei van Bifidobakterieë en Laktobakterieë verbeterde dermversperring en immunologiese regulering

Maitake (Grifola frondosa)

• Immunomodulasie
  Polisakkaried (bv. D-fraksie, Grifola) bind aan TLR4, Dektien-1 en Komplementreseptor 3 aktiveer TLR4-MyD88-IKKβ-NF-κB p65-Signaalpad stimuleer makrofage, dendritiese selle, NK-selle en sitotoksiese T-selle
• TH1/TH2-balans
  Verskuiwing van TH2 na TH1-antwoord → verhoogde produksie van Interferon-γ, IL-12, IL-18 → versterk sellulêre immuniteit
• Antitumoreffek
  Induksie van Apoptose oor die mitochondriale seinweg (Kaspase-3/9-aktivering) → Tumorseldood
• MAPK-seinweg
  Maitake-polissakariede aktiveer p38 MAP-kinase en JNK ondersteun immuunrespons en beskerm teen immuunonderdrukking
• Bloedsuikerregulering
  Inhibisie van Alfa-Glukosidase → verlangsame glukosevrystelling; verhoging van die Insuliengevoeligheid oor F2/F3-polisakkariede en SX-glikoproteïen. 
• Metabolisme
  Aktivering van PPARδ en insulienonafhanklike seinpaaie → verbeter glukosetoleransie, verlaag trigliseriede en cholesterol
• Bloeddrukregulering
  Invloed op die Renien-Angiotensien-Stelsel Verlaging van die sistoliese bloeddruk
• Dermgesondheid
  Modulasie van die Dermmikrobioom Verhoging van Bifidobakterieë en kortketting-vetsure anti-inflammatories en metabolies stabiliserend
• Antioksidant
  Aktivering van endogene ensieme (SOD, Glutathionperoksidase) → verminderde oksidatiewe stres

Koriolus (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

• Immunomodulasie
  Polysaccharid-Peptiede (PSP, PSK) bind aan TLRs (bv. TLR2, TLR4), Dektien-1 en Komplementreseptor 3 aktiveer NF-κB en p38 MAP-kinase → stimuleer makrofage, dendritiese selle, NK-selle en T-selle 
• Sitoïenproduksie
  Induksie van IL-2, IFN-γ, TNF-α en IL-6 versterk sellulêre immuunrespons
• Antitumoreffek
  Indirek via immunaktivering; direk deur Sel siklusarrest en Apoptose induksie in Tumorselle (bv. oor Caspase-aktivering)
• Anti-inflammatories
  Modulasie van die TLR4-MyD88-NF-κB-Seinweg reguleer Ontstekingsreaksie
• Remming van metastase
  PSK rem Metalproteïnases (MMP's) → verminder tumorinvasie
• Lewerskerm
  PSP verhoog GSH/GSSG-verhouding antioksidatiewe beskerming van hepatotoksiese beserings

Berberien (Gewone berberis)

• Apoptose induksie
  Geaktiveer p53, Kaspase-3/9, Sitogroom c; inhibeer anti-apoptotiese proteïene soos Bcl-2 en Mcl-1
• Sel siklusarrest
  Blokkeer G1- en G2/M-fase deur opregulering van p21 en GADD153
• Remming van groeipadene
  Inhibeer PI3K/Akt/mTOR, MKP, NF-κB, STAT3 en Wnt/β-Catenien
• Mitokondriale Effek
  Ontwrig Membraanpotensiaal ROS-toename Energiestres in Tumorselle
• DNA-interaksie
  Bind direk aan DNA en inhibeer Topoisomerase I
• Anti-inflammatoriese
  Rem NF-κB en pro-inflammatoriese sitokiene (TNF-α, IL-6)
• Antioksidant
  Geaktiveer Nrf2/HO-1- en AMPK-Seinweë → beskerm gesonde selle
• Immunomodulasie
  Onderdruk CD47 („Moenie-eet-my“-sein­aal) → bevorder fag­o­si­to­se van tumo­r­sel­le

Sonneblom (Sonnenhut)

• CB2-Ontvangeraktivering
  Alkilamiede bind aan Kankannabinoïede reseptor 2 (CB2) op immuunselle → moduler immuunrespons sonder psigotropiese effekte
• Kamp-PKA-Seinweg
  CB2-aktivering verhoog cAMP → aktiveer PKA → reguleer NF-κB en sitokienproduksie
• MAPK-Signaalpaaie
  Aktivering van p38/MAPK, JNK en ERK1 beïnvloed selproliferasie, differensiasie en inflammatoriese respons
• NF-κB-remming
  Deur CB2- en TLR4-modulasie → verminder pro-inflammatoriese sitokiene (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• TLR4-antagonisme
  Onderdruk MyD88/TRIF-afhanklike seinweë → verminder inflammasie
• JAK1/STAT1-Seinweg
  Induksie van interfeeron-afhanklike gene → versterk antivirale verdediging
• Sitokienmodulasie
  Verbetering van IL-10 (anti-inflammatories), inhibisie van IL-12 (pro-inflammatories) → bevorder TH1/TH2-balans
• T-Sel-Regulering
  Promoveer Vos-uitdrukking in regulatoriese T-selle → immunmodulerende effek

Geelwortel (Kurkuminoïede)

• Inhibisie van NF-κB
  Onderdruk hierdie sentrale transkripsiefaktor → verminder inflammasie, selproliferasie en inhibisie van apoptose → verlaag uitdrukking van COX-2, TNF-α, IL-6, IL-8, MMP-9
• Aktivering van p53
  Verhoog gewasonderdrukker p53 → bevorder DNA-herstel en apoptose
• Regulering van die Bax/Bcl-2-verhouding
  Verhoog pro-apoptotiese Bax, verlaag anti-apoptotiese Bcl-2 → bevorder mitochondriaal-gemedieerde apoptose
• Hemming van mTOR
  Inhibeer groei en proliferasie → antikanker-effek
• Antiangiogenese
  Hem VEGF → verhoed nuwe vorming van tumorgene bloedvate
• Inhibisie van MMP-9
  Verminder weefselafbraak → belemmer inval en metastasering
• Inhibisie van adhesiemolekules (bv. CD44)
  Belemmering van tumore sel aanhanging en inval.
• Aktivering van die Nrf2-seinweg
  Verhoog liggaamseie antioksidante → beskerm teen oksidatiewe stres
• Modulasie van sel-siklusproteïene
  Hem Cyclin D1, p16, CDK-remmers → Arrestasie in die sel-siklus

Gemmer (Gemmerole)

• TRPV1-Reseptor-Aktivering
  Gingerole bind aan die TRPV1-ioonkanaal op immuunselle → plaas neutrofiele granulociete in verhoogde gereedheid → versterkte ROS-produksie en CXCL8-sekresie met bakteriële stimulasie
• Anti-inflammatoriese
  Remming van NF-κB, p38 MAP-kinase en JNK → verminderde uitdrukking van pro-inflammatoriese sitokiene (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8), COX-2 en PGE2
• Antioksidant
  Verhoging van antioksidatiewe ensieme (bv. SOD), beskerming teen mitokondriale skade
• Anti-brak
  Effek via serotonergiese en cholinergiese seine in die braking sentrum → verlig naarheid
• Metaboliese effek
  Verbeter insulien sensitiwiteit, bevorder GLUT4-bemiddelde glukose opname → nuttig by diabetes
• Knorpersbeskerming
  Inhibisie van die p38/JNK-seinweg → verminderde kraakbeenafbraak by artrose
• Apoptose induksie
  6-Shogaol induseer apoptose in ontsteekte sinoviale selle → anti-inflammatoriese effek

Sitrusvrugte en Quercetien

• NF-κB-remming
  Blokkeer hierdie sentrale inflammasie skakelaar → verminder TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2 en iNOS
• Nrf2-aktivering
  Bind aan antioksidantrespons-elemente (ARE) → verhoog die uitdrukking van HO-1, NQO1, GCLC → versterk endogene antioksidantverdediging
• MAPK-modulasie
  Rem p38, JNK en ERK → reguleer inflammasie, proliferasie en apoptose
• JAK/STAT-remming
  Onderdruk pro-inflammatoriese sein-oordrag
• COX-1/2- en LOX-remming
  Verminder Prostaglandien- en leukotrieenvorming → ontstekingswerend
• AMPK/SIRT1-aktivering
  Verbeter mitokondriale metabolisme, bevorder outofagie, beskerm teen oksidatiewe stres
• Mastselstabilisering
  Rem histamien- en sitokienvrystelling (bv. IL-8, TNF) → antihistaminies
• NLRP3-Inflammasoom-Afstomping
  Onderdruk IL-1β-produksie
• Senolitiese effek
  Bevorder uitwissing van ou, wanfunksionele selle (senesensie)

Swartkomynolie

• Nrf2/ARE-Aktivering
  Verhoog antioksidatiewe ensieme (HO-1, SOD, CAT) → beskerm teen oksidatiewe stres
• NF-κB-remming
  Onderdruk ontsteking → verminder TNA-α, IL-6, IL-1β, COX-2, iNOS
• PI3K/Akt/mTOR-Inhibisie
  Rem die groei en proliferasie → antikankerverwekkende effek
• MAPK-modulasie
  Remi P38, JNK en ERK → reguleer ontsteking en apoptose
• AMPK/SIRT1-aktivering
  Verbeter mitochondriaal metabolisme, bevorder outofagie
• Apoptose induksie
  Aktiveer p53, Bax/Bcl-2-verhouding, Kaspases → sellulêre tumordood
• COX-2-Inhibisie
  Verminder Ontstekingsbemiddelaars
• JAK/STAT-remming
  Onderdruk pro-inflammatoriese sein-oordrag
• GABA-verhoging
  Verhoog brein GABA-vlakke → antikonvulsief, neurobeskermend

Ginseng (Panax ginseng)

• HPA-as-modulasie
  Ginsenosied (bv. Rd) bekamp die stres-geïnduseerde Kortisolverbruiking adaptogene effek by uitputting en stres
• Neurotransmitter-stelsels
  Aktiveer cholinerge en dopaminergiese seinpaaie verbeter kognitiewe prestasie, konsentrasie en bui (bv. deur ginsenosied Reg1)
• Anti-inflammatoriese
  Hemme NF-κB en pro-inflammatoriese sitokiene → verminder neuro-inflammatoriese prosesse
• Antioksidatiewe effek
  Aktiveer Nrf2-Signaal pad → verhoog endogene antioksidante (HO-1, SOD) → beskerm teen oksidatiewe stres
• Neurobeskerming
  Bevorder BDNF brein-afgeleide neurotrofiese faktor → ondersteun neuronale regenerasie en sinaptiese plastisiteit
• Amyloïed-β-remming
  Druk die vorming van Amyloïed-β-Plakkies → moontlik neurobeskermend by Alzheimer
• Bloedsirkulasiebevordering
  Verhoog die produksie van Stikstofmonoksied (NO) Nadat bloedvate verwyd het, is die brein en die periferie beter deurdringbaar.
• Immunomodulasie
  Reguleer makrofaag- en NK-selaktiwiteit oor TLR4 en MKP versterk immuunverdediging

Rituximab – die geskiedenis van sy ontwikkeling

1975 – Ontwikkeling van die Hibridoma-tegnologie

Voor 1975 kon navorsers nie groot hoeveelhede produseer nie. identiese antistof produseer. Toe 'n muis met 'n antigen geïmmuniseer is, het dit 'n beperkte verskeidenheid teenliggaampies teen verskillende dele van die antigen (poliklonale) produseer.

Georges Köhler en Sesar Milstein ontwikkelde die Hibridoma-tegnologie deur

• B-limfosiete uit die milt van 'n geïmmuniseerde muis is geneem.
• hierdie met immortaliseerde mieloom-selle (kankerselle wat onbepaald kan verdeel) ingeënt

Dit was revolusionêr, wat is waarom hulle albei in 1984 Nobelprys in Fisiologie of Geneeskunde ontvang.

Hoe kan selle onsterflik wees?

Tumorselle is altyd onsterflik omdat hulle 'n truuk gebruik om die sel herhaaldelik te stimuleer om weer te verdeel en hierdie vermoë om te verdeel te behou. Normale selle sterf daarenteen outomaties, soos hieronder verduidelik.

Plasmastoom by muise – die oorspronklike bron

Die onsterflike mieloom selle is afkomstig van natuurlik voorkomende plasmasytoom (limfoomtumore) in inteeltmuise, veral van BALB/c-stamme. Hierdie tumore het spontaan ontstaan of is deur olie-inspuitings geïnduseer.

Die eerste algemeen gebruikte sellyn – SP2/0

Die eerste wyd gebruikte sellyn was SP2/0, wat in 1979 gevestig is. Hierdie selle is deur Köhler en Milstein gebruik om die eerste hibridoma-tegnologie te ontwikkel.

Ander belangrike sellyne sluit in:

• NSO (NSO/U-muismieloma)
• Ag8 ('n muis-mieloma)
• P3/NS1/1-Ag4-1 (ook bekend as muismieloma)

Waarom is mieloom selle onsterflik?

Normale selle – Die Hayflick-limiet

Normale selle kan slegs 50–70 keer verdeel (die Hayflick-limiet, ontdek in 1961). Daarna stop die verdeling en die sel sterf. Die rede hiervoor is dat telomere (die punte van chromosome) met elke verdeling korter word, en sodra hulle 'n sekere lengte bereik, sterf die sel (senesensie) of ondergaan apoptose.

Visueel:

Normale sel (jong)
├─ Lang telomere
├─ Sel verdeel een keer → Telomere word korter
├─ Sel verdeel twee keer → Nog korter
├─ ...
├─ Sel verdeel 50 keer → Telomere is KRITIES kort
└─ STOP: Sel sterf (senesensie)

Kankerselle is vindingryk – hulle aktiveer telomerase

Kankerselle (soos mieloom-selle) ontsnap aan hierdie stelsel deur:

1. Aktivering van telomerase, wat telomere herstel
2. TP53-mutasies (p53-inaktivering) wat die tumordempelaar gedeaktiveer
3. ander tekens van lewe.

Mieloomsel (gewas)
├─ Telomerase geaktiveer ← (dit is die sleutel!)
├─ Sel deel een keer → Telomere word GEREPAAREER
├─ Sel deel twee keer → Telomere word weer gerepareer
├─ Sel deel 50 keer → Telomere is nog steeds lank
├─ Sel deel 1 000 keer → Nog steeds lewendig
└─ ONBEPERKTE verdeling moontlik

Waarom telomerase?

Telomerase is 'n ribonukleoproteïense ensiem (wat bestaan uit TERT = telomerase-omgekeerde transkriplasie-ensiem en TERC = telomerase-RNA-komponent). Dit voeg herhaaldelik die volgorde TTAGGG by die eindes van telomere, en herstel sodoende die verkorting wat deur seldeling veroorsaak word, wat gevolglik tot die onsterflikheid van die sel lei.

Normaal:

• Telomerase is teenwoordig in normale selle. UIT
• Slegs in baie klein hoeveelhede teenwoordig in kiemcelle (sperm, eiers) en stamcelle
• Dit is waarom: Normale selle verouder en sterf.

In die geval van kanker:

• Telomerase is NAAR (85–951 TP3T van alle kankerselle)
• Konstante herstel van telomere
• Sel word „onsterflik“

TP53-mutasie – die ander stuk van die legkaart

Maar telomerase alleen is nie genoeg nie; die sel sou steeds 'n senesensie-kontrolepunt aktiveer:

Wanneer telomere krities kort word, word TP53 (die „bewaker van die genoom“) gewoonlik geaktiveer en stuur die sein: „Stop, die sel is beskadig, laat ons sterf“. In kankerselle word TP53 gemuteerde of gestremd, dus ignoreer die sel hierdie bevel.

Dit beteken:

• Kort telomere → normaalweg: p53 word geaktiveer → seldood
• Mieloomsel: Kort telomere → p53 is INAKTIEF → Sel sê: „Moet nie omgee nie“ → Gaan voort

Hoe mieloom selle onsterflik geword het

Die mieloom selle in muise het oor verskeie stadiums wat dekades beslaan, ontwikkel:

1. 'n Normale plasmasel het 'n t(12;15)-translokasie of ander genetiese afwykings ondergaan.
2. Die MYC-geen is oorgeëksprimeer (kankerdrywer)
3. p53-gemuteer
4. Telomerase is geaktiveer,
5. Na baie siklusse van selektiewe druk het werklik onsterflike selle ontstaan.

Die eerste SP2/0-hibridoma-sel

SP2/0 is afkomstig van 'n muis-mieloma. Die mieloma is geïsoleer uit 'n BALB/c-muis (waarskynlik na olie-inspuiting). Die selle is daarna gekweek en gevestig. Hulle besit aktiewe telomerase en 'n defektiewe p53.

Die naam kan soos volg verklaar word:

• SP staan vir melankoliek (milte), aangesien die selle afkomstig is van milteselle. 
• 2 verwys na die tweede generasie van die sellyn. 
• 0 simboliseer die Verlies van HGPRT-funksie („nul“ aktiwiteit), wat HAT-sensitiwiteit veroorsaak*.
  * Sensitiwiteit van selle teenoor a HOED medium (hipoksantien-aminopterien-timiedien), wat gebruik word vir die seleksie van hibridome

Die kritiek destyds:

• Hierdie selle is self kankerselle!
• So, „gezwelselle“ word saamgesmelt met normale B-selle.
• Dit was die moeite werd om dit vanuit 'n etiese en praktiese oogpunt te oorweeg.

Die oplossing:

• Die selle was opsetlik uitgeroei vir antistofproduksie
• Hulle produseer wel immunoglobuliene (omdat hulle „n deel van “n B-sel bevat), maar geen ander 'skadelike' gene nie.

Waarom nie normale B-selle nie?

B-selle uit die milt (of bloed) kan slegs „n beperkte aantal kere verdeel (die Hayflick-limiet). Sodra hulle met mieloom-selle gefuseer is, moet die nuwe “hibridome' ook in staat wees om onbepaald te verdeel, anders is hulle nutteloos.

Dit beteken:

Eksperiment 1: Slegs B-selle van die milt
├─ Produkeer antistowwe (+)
└─ Verdeel slegs 50 keer, dan sterf (-)

Eksperiment 2: Slegs mieloom-selle
├─ Verdeel onbepaald (+)
└─ Produkeer nie spesifieke antistowwe nie (-)

Eksperiment 3: HIBRIDOOM (fusie)
├─ Verdeel onbepaald (+) (van die mieloom)
├─ Produseer teenliggaampies (+) (van die B-sel)
└─ Perfek! (+)

Die fusie – die hibridoma-proses

Die fusie vind plaas met behulp van polieëtileenglikol (PEG) of elektriese pulse (elektrofusie). PEG bevorder membraanhegting: twee selle smee saam om 'n enkele sel met twee kerne te vorm. Na sitokinese (sitokinese verseker dat elke dogtersel organelle en sitoplasma ontvang en as 'n onafhanklike sel kan funksioneer): 'n sel wat genetiese materiaal van beide ouerselle bevat.

Visueel:

B-sel (teenliggaam-produserend)
    +
Mieloomsel (onsterflik)
    ↓ (PEG of elektrofusie)
Hibridoma (albei!)
    ├─ Onsterflik (van die mieloom)
    └─ Produseer teenliggaampies (van die B-sel)

Waarom mieloom selle en nie dié van ander tumore nie?

Mieloom-selle (plasmasedel-limfoom) is gekies omdat hulle:

• verdeel vinnig (hoë vermenigvuldigingsnelheid)
• is geneties stabiel (het nie te veel ander mutasies nie)
• kan nie-funksionele antistowwe uitskakel (seleksiedruk)
• is reeds gespesialiseerd in proteïenafskeiding (die vervaardiging van teenliggaampies)

Ander soorte kanker sou nie gewerk het nie, bv.:

• Prostaatkanker – nie gespesialiseerd in proteïenafskeiding nie
• Melanoom – te veel ander mutasies
• Hepatosellulêre karsinoom – geen teenliggaamproduksie nie

Die paradoks – Kankerselle as 'n behandeling vir kanker

Die skoonheid en paradoks van hibridoma-tegnologie: Kankerselle (mieloma) word gebruik om dwelms te vervaardig om kanker (limfoom) te behandel!

Mieloom selle is op hul eie 'n vorm van kanker, maar wanneer hulle met B-selle saamsmelt, word hulle 'n fabriek vir die produksie van monoklonale antistowwe.

Nieuwer alternatiewe

Deesdae word mieloom selle minder gereeld gebruik, maar

• Gehumaniseerde sellyne (bv. CHO = Chinese hamsteroeersel-selle)
• Vertoon­tegnologieë (fagevertoning, gisvertoning)
• In vitro-mutagenese in plaas van diere-immunisering.

Waarom die verandering?

• (+) Geen mieloomselbesmetting nie
• (+) Meer direk as kimeriese teenliggaampies
• (+) Meer eties gesond
• (+) Vinniger

In 1990 is hibridoma-tegnologie met mieloom-selle gebruik vir rituksimab. die enigste praktiese oplossing wat beskikbaar is.

Opsomming

Vraag	Antwoord
Waar het die mieloom selle vandaan gekom?	Spontane of deur olie veroorsaakte limfoom in muise
Watter lyn?	SP2/0, NSO, Ag8 (alle muis-mieloomsellyne)
Waarom onsterflik?	Telomerase aktief + p53 gemuteer = Hayflick-limiet oortref
Hoe werk telomerase?	TERT- en TERC-ensieme herstel telomere onbepaald.
Waarom nie net B-selle nie?	Sou na 50 delings sterf (Hayflick-limiet)
Waarom nie net mieloom nie?	Sou nie antistowwe produseer nie
Waarom Fusion?	Die beste van albei wêrelde: onsterflikheid + antistofproduksie

1980 – Ontdekking van die oppervlakteproteïen CD20

Lee Nadler van die Dana-Farber Kankerinstituut in Boston is die oppervlakteproteïen CD20 as 'n oppervlaktemerk op B-limfosiete geïdentifiseer.
Hy het die nuwe hibridoma-tegnologie gebruik om teenliggaampies teen B-selmerkers te produseer. Daardeur het hy CD20 as:

• 'n proteïen wat op die oppervlak van alle B-selle voorkom
• Ook teenwoordig op B-sel-limfoom-selle
• 'n potensiële terapeutiese teiken

Eerste eksperiment

Hy het 'n muis-anti-CD20-teenliggaam op limfoom-pasiënte getoets. Die resultate was beskeie, maar dit het die eerste bewys van konsep gelewer dat dit moontlik is om CD20 te teiken.

Die probleem van die kimeriese teenliggaam

Nadler se span en ander navorsingsgroepe het muis-antistowwe teen CD20 ontwikkel, maar daar was twee kritieke probleme:

Probleem 1: HAMA (Menslike Anti-Muis-Antistowwe)

• Die menslike liggaam het die muis-teenliggaam as „vreemd“ erken.“
• Die pasiënt het teenliggaampies teen die teenliggaampie ontwikkel.
• Na net 'n paar infusies is die muis-teenliggaam geneutraliseer.

Probleem 2: Swak doeltreffendheid

• Die muis-Fc-streek (konstante streek) het nie die menslike immuunstelsel voldoende geaktiveer nie.
• Muis-IgG bind nie optimaal aan menslike Fc-reseptore nie.
• Muis-IgG aktiveer nie menslike komplement optimaal nie.

Die oplossing

Genetikers het met die idee vorendag gekom. om die muisgedeelte (veranderlike streek) met die menslike streek (konstante streek) te kombineer:

• Variabele streek (fab-gedeelte) – Muis
  Dit is die deel wat CD20 herken.
  Muis-teenliggaampies bevat spesifieke gensegmente wat CD20 met hoë spesifisiteit kan herken.
• Konstante streek (Fc-streek) – Menslik
  Dit is die deel wat die immuunstelsel aktiveer.
  Menslike Fc-streke bind perfek aan menslike Fc-reseptore.

Resultaat: die kimeriese monoklonale antistof

• Spesifiek genoeg (vanweë die muisdeteksie-deel)
• Genoeg doeltreffend (as gevolg van menslike effektorfunksie)
• Minder HAMA-probleme (omdat dit meer menslik is)

1990–1992 – Ontwikkeling van rituximab

Die IDEC-span

'n biotegnologie-maatskappy genaamd IDEC Farmaseutika (opgerig in 1990) het begin werk aan CD20-teenliggaampies. Hulle wou

• Identifiseer muis-antistowwe teen CD20
• omskakel in kimeriese teenliggaampies
• om te toets of hulle beter werk as Nadler se vorige pogings

Ontwikkeling

1. Immunisering van muise

• Muisse is geimmuniseer met menslike B-sellyne.
• Die muis se immuunstelsel het herken: „Dit is vreemde selle – vervaardig teenliggaampies daarteen!‘
• Hibridome is uit muismiltselle deur fusie met mieloom selle vervaardig.

2. Sifting

• Die beste een is uit duisende hibridoma-selle gekies.
• Watter een herken CD20 baie selektief?
• Dit behoort 'n sterk IgG1-teenliggaam te wees (die beste isotipe vir ADCC en CDC)

3. Kimerisering

• Die beste muise-teenliggaamgeen is gekies.
• Die veranderlike streek (antigeenbinding) het muisagtig gebly.
• Die konstante streek (IgG1-Fc) is vervang deur 'n menslike weergawe.
• Resultaat: C2B8 (kimeriese antiliggaam #2, B-selantigeen #8)

4. Produksie

• Die rituximab-geen is in geïdentifiseer CHO-selle (Chinese hamster-eierstokkies) ingevoeg
• Hierdie selle het rituximab in bioreaktore vervaardig.
• Batches kon tot mediese graad suiwer gemaak word.

1993–1997 – Kliniese proewe

1994 – Fase I-proef

Die eerste artikel oor die kliniese proewe van rituximab:

• Reff, M. E., et al. (1994). „"„Uitputting van B-selle in vivo deur 'n kimeriese muis-mens monoklonale antistof teen CD20„"„

Hierdie studie het getoon:

• 15 pasiënte met refraktêre B-sel-limfoom (wat nie op standaard chemoterapie gereageer het nie)
• Rituximab is per infusie toegedien in dosisse wat wissel van 10 tot 500 mg/m².
• Resultaat: 6 uit 15 pasiënte (40%) het objektiewe remissie bereik
• Neveffekte: Verrassend mild vir so 'n effektiewe behandeling

Dit was sensasioneel – 'n Antistof ALLEEN (sonder chemoterapie!) het doeltreffend geblyk te wees teen limfoom!

1997 – Fase II-proef

'n grootskaalse studie met 166 pasiënte met refraktêre limfoom:

• McLaughlin, P., et al. (1998). „"„Rituximab, 'n kimeriese anti-CD20-monoklonale antistof, vir die behandeling van teruggevalle indolente limfoom: die helfte van die pasiënte reageer op 'n behandelingsregime van vier dosisse.„"„

Resultaat:

• 481 van 3 000 pasiënte het objektiewe remissie bereik.
• Sommiges het volledige remissies ervaar wat lank geduur het.
• Die responskoers was hoër as in historiese data vir chemoterapie alleen.

1997 – FDA-goedkeuring (November)

Gebaseer op die Fase I- en Fase II-data, het IDEC 'n ingedien. Biologiese lisensie-aansoek (BLA) met die FDA. Op 26 November 1997 Rituximab (bemark onder die naam Rituxan) goedgekeur deur die FDA.

Dit was 'n mylpaal:

• Eerste monoklonale antistof vir onkologie
• Dit was eers later dat ander gevolg het (trastuzumab vir borskanker in 1998, ensovoorts).

Waarom hierdie spesifieke muis-teenliggaam?

CD20 is 'n oppervlakteproteïen met 'n 3D-struktuur wat deur die IDEC-hibridoma-teenliggaam herken is. Muise se immuunstelsels het ander V-gene (geene vir die veranderlike streek) as mense. Dit beteken dat muis-teenliggame soms strukture kan herken wat menslike teenliggame nie herken nie.

Waarom is 'n gehumaniseerde teenliggaam nie dadelik ontwikkel nie?

Dit was in 1990 tegnies baie moeilik:

• Humanisering vereis die transplantasie van muis-CDRs (komplimentariteitsbepalende streke) in menslike raamwerkrege.
• Dit was moontlik, maar ingewikkeld
• Kimeriese teenliggaampies was vinniger en meer prakties

Die samesmelting bring die beste van beide wêrelde bymekaar:

• Oor B-selle: vermoë om spesifieke antistowwe te produseer
• Oor mieloom: Onbeperkte vermoë om te verdeel

Sedert 1997

• Rituximab het die standaardbehandeling vir nie-Hodgkin-limfoom geword.
• Daarna goedgekeur vir rumatoïede artritis en ander aanduidings
• Bioloë het dit „Die eerste antistof-wonder van die moderne medisyne„"„

Dosisaanbevelings

Alle aanbevelings moet slegs as 'n basis vir gesprek met die behandelende personeel, veral onkoloë, beskou word en stel geen algemeen geldige doseringsriglyn voor nie.

Vir ABC-DLBCL

Dosisse van Huaier is NIE in beginsel afhanklik van liggaamsgewig nie en benodig dus normaalweg geen aanpassing nie, aangesien die effek nie afhanklik is van die konsentrasie in die bloed (soos byvoorbeeld antibiotika) nie, maar seine weë teiken en die beoogde effekte daardeur geïnduseer word.

• FL met t(14;18)
  PI3K/AKT-dominant → Huaier-ideaal
• DLBCL ABC
  NF-κB-dominant → Huaier + kurkumien is ideaal
• DLBCL-GCB
  BCL2-dominant → soortgelyk aan FL
• Burkitt
  MYC-gedrewe → mTOR-remmers (sulforafaan, berberien)

... sal voortgesit word ...