Lymfom - možnosti léčby

Doba čtení 78 minuty

Aktualizováno – 5. dubna 2026

Existují desítky typů lymfomů. Ne každý typ reaguje na každou léčbu a u určitého typu lymfomu může být léčba dokonce kontraproduktivní.

Tento přehled má na jedné straně podpořit stanovení spolehlivé diagnózy, na druhé straně má také diskutovat o konkrétních - bylinných - možnostech léčby, které jsou vhodné v závislosti na typu a podtypu lymfomu.

Pokud existují klinické studie adjuvantní formy léčby, jsou v textu uvedeny odkazy na ně. Výsledky in vitro představují teoreticky možné přístupy nebo jsou založeny na laboratorních testech, které nejsou nutně přímo přenositelné na člověka: To, co funguje v Petriho misce, v níž se účinná látka dostává do přímého kontaktu s patogenem, může vést k odlišným výsledkům také v důsledku odlišné biologické dostupnosti v organismu.

Protože však medicína obecně nemá primární zájem o čistě rostlinné účinné látky a jejich důkladný výzkum v rámci randomizovaných, dvojitě zaslepených a recenzovaných studií - závislých na odpovídajícím financování - při absenci možného patentování, je teoretický přístup příležitostí pro zainteresované lékaře nabídnout svým pacientům na důkazech založené rostlinné alternativy, které tedy - prokazatelně - mají své opodstatnění jako pomocné látky.

U každého typu lymfomu je uvedena diferencovaná prezentace, která zahrnuje následující aspekty:

• Klinické rysy
• Diferenciální diagnostika
• Diagnostické metody
• (Standardní) terapie a prognóza
• Alternativní možnosti léčby

Všechny zde uvedené informace byly pečlivě prozkoumány podle našich nejlepších znalostí, ale nenahrazují konzultaci s odborným lékařem.

Jak vznikají lymfomy?

Lymfomy jsou způsobeny zhoubnou změnou lymfocytů., bílé krvinky imunitního systému. Tyto buňky, které normálně bojují proti infekcím, jsou změněny tím, že Náhodné procesy v genomu, obvykle v důsledku genetických změn, jako jsou chromozomové translokace nebo mutace. Tyto změny způsobují, že buňky nekontrolovatelně se množit, a již neodumírají a nevytlačují zdravou tkáň. 

Přestože přesná příčina většiny lymfomů není zcela objasněna. některé faktory hrají roli, které zvyšují riziko onemocnění:

• VěkRiziko se zvyšuje s věkem, zejména po 60. roce života. 
• Oslabený imunitní systémLymfomy se častěji vyskytují u lidí s imunosupresí (např. po transplantaci orgánů, HIV nebo autoimunitních onemocněních). 
• InfekceNěkteré viry (např. virus Epstein-Barrové) nebo bakterie (např. Helicobacter pylori) mohou zvýhodňovat některé typy lymfomů. 
• Faktory prostředíRadiace (např. rentgenové záření, radioaktivita) a chemické škodliviny (např. pesticidy, benzen) mohou podporovat rozvoj. 

Úvod

Lymfomová onemocnění jsou není dědičný, není nakažlivý, vzácné, Dobré prognózy, pokud jde o zotavení s nízkou mírou komplikací, jsou však ještě vzácnější.
I když je prognóza zpočátku velmi příznivá, úspěšná radioterapie může způsobit poškození, které se může projevit až po letech nebo dokonce po deseti letech.
I vhodná a terapeuticky užitečná transplantace kmenových buněk (stejně jako transplantace orgánů) může u pacientů s oslabenou imunitou v prvních letech nebo při druhém pokusu po přibližně 5-10 letech způsobit lymfomy.

Přestože chemoterapeutika více či méně „specificky“ napadají cílové buňky, musí působit i systémově, tj. v celém organismu, vzhledem k systémové infekci jsou známé nežádoucí účinky chemoterapie pro pacienta vždy relevantní z hlediska jejich působení.

Proto je důležité udělat vše pro to, aby byl organismus posílen s ohledem na nevyhnutelné systémově škodlivé účinky chemoterapie a radioterapie.

Toho lze dosáhnout vhodným Změna stravy, ale také Použití pomocných rostlinných účinných látek které mají posilující a regulační účinek na imunitu.

A silný(!) imunitní systém se nedá tak snadno oklamat a odolává nežádoucí manipulace s chemoterapií a radioterapií. Výrazně lepší.
A ano, Střevo o rozloze přibližně 260-300 metrů představuje² asi 70-80 % lidského imunitního systému.:

Většina těchto imunitních buněk se nachází ve střevní sliznici a tvoří tzv. střevní lymfoidní tkáň (GALT). 
Zde se imunitní buňky vzdělávají, trénují a aktivují, aby rozlišovaly mezi neškodnými látkami (např. potravou a střevními bakteriemi) a nebezpečnými vetřelci (např. bakteriemi nebo viry).

Nejhorší strategií v každém ohledu je však pštrosí politika! Rozhodně je nutné dodržovat přesné intervaly vyšetření., Je to proto, že lymfomy se mohou měnit (transformovat), a pokud se (následná) diagnóza neprovede nebo se provede příliš pozdě či v důsledku nesprávné terapie, je to obvykle jednoznačně v neprospěch pacienta.
Ti, kteří jsou ostražití a aktivní, mají jasnou výhodu!

Přehled typů lymfomů

Lymfomy se dělí podle Klasifikace WHO (2022) se dělí na dvě hlavní skupiny s různými poddruhy:

Hodgkinův lymfom (přibližně 10-15% všech lymfomů)

Klasický Hodgkinův lymfom (cHL)

• Nodulární skleróza (NL) (60-70%) - nejběžnější forma
• Smíšené buňky (MC) (15-20%)
• S vysokým obsahem lymfocytů (LR) (5%)
• Chudé lymfocyty (cHL) (5%)

Nodulární HL s převahou lymfocytů (NLPHL)

• Vzácnější varianta s lepší prognózou

NeHodgkinův lymfome (NHL, přibližně 85-90%)

B-buněčné lymfomy (80% všech NHL)

Indolentní (málo maligní) B-buněčné lymfomy:

• Folikulární lymfom (FL) - Nejčastější indolentní forma
• Lymfoplazmocytární lymfom / Waldenströmova makroglobulinémie
• Malá lymfocytární leukémie/lymfom (SLL/CLL)
• Nodální lymfom marginální zóny (NMZL)
• Lymfom marginální zóny sleziny (SMZL)
• Primární kožní lymfom (Mycosis fungoides/Sézaryho syndrom)
• Primární duodenální B-buněčný lymfom (typ MALT)

Agresivní B-buněčné lymfomy:

• Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) - Nejčastější agresivní forma
  - NOS (jinak neurčeno)
  - Primární mediastinální DLBCL (pMBCL)
  - Transformovaný lymfom vysokého stupně
• Burkittův lymfom - velmi agresivní, rychlý růst
• Lymfoblastický lymfom
• Primární kožní velkobuněčný lymfom (centrotaximální varianta)

Šedé oblasti/hraniční případy:

• B-buněčný lymfom, nezařaditelný (mezi DLBCL a Burkittovou chorobou)

Specializované extranodální lymfomy:

• Hepatosplenický lymfom (HSTL)
• Intravaskulární velkobuněčný B-lymfom
• Primární výpotkový lymfom (PEL)
• Lymfomy spojené s HHV8
• MALT lymfom (žaludek, střeva, další orgány)
• Nodální/extranodální lymfom marginální zóny

T-buněčné a NK-buněčné lymfomy (20% všech NHL)

Periferní T-buněčné lymfomy (PTCL):

• Periferní T-buněčný lymfom, NOS - nejčastější forma T-buněk
• Angioimunoblastický T-buněčný lymfom (AITL)
• Folikulární pomocný T-buněčný lymfom (PTFCL)
• Hepatosplenický T-buněčný lymfom (typ γδ)
• T-buněčný lymfom asociovaný s enteropatií
• Anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL)
  - ALK-pozitivní (lepší prognóza)
  - ALK negativní
  - Primární kožní varianta

Kožní T-buněčné lymfomy:

• Mycosis fungoides (nejčastější kožní T-buněčná forma)
• Sézaryho syndrom (zapojení krve MF)
• Primární kožní anaplastický velkobuněčný lymfom
• Kožní lymfom marginální zóny
• Kožní lymfom se zrnitým tetováním na prostředníčku

Lymfoblastické lymfomy:

• B-lymfoblastický lymfom/leukémie (B-ALL)
  častěji
• T-lymfoblastický lymfom/leukémie (T-ALL)
  vzácnější (a T-buněčný lymfom)

Poznámka: Pokud je v BM (kostní dřeni) nebo v krvi >25% blastů, pak spíše. Leukémie-Diagnostika

NK buněčné lymfomy:

• Extranodální NK-buněčný lymfom (spojené s EBV)
• Agresivní NK-buněčná leukémie (ANKL)
• Chronická NK-buněčná leukémie

Hodgkinův lymfom - Související onemocnění

• Nodulární HL s převahou lymfocytů
• EBV pozitivní velkobuněčný B-lymfom (posttransplantační lymfoproliferativní onemocnění)

Imunoproliferativní onemocnění a hraniční případy

• MALT lymfomy (Lymfatická tkáň asociovaná se sliznicí)
• Lymfomatoidní granulomatóza
• Granulomatóza s vaskulitidou zachovávající orgány (GANZL)
• EBV asociované B-buněčné lymfoproliferace

Epidemiologický přehled

Typ lymfomu	Frekvence	Medián věku	5Y. Přežití
Nehodgkinské lymfomy (NHL) celkem	85-90%	65-70 J.	70%
Hodgkinův lymfom (HL) celkem	10-15%	40 J.	90%+
Nejdůležitější podtypy NHL:
Folikulární lymfom (FL)	20% (od NHL)	65 J.	85-90%
DLBCL	35% (od NHL)	70 J.	65-75%
Malá lymfocytární leukémie/lymfom (CLL/SLL)	15% (od NHL)	70 J.	75%+
Burkittův lymfom	2-3% (od NHL)	50 J.	80-90%
Angioimunoblastický T-buněčný lymfom (AITL)	2-3% (od NHL)	75 J.	32%
MALT lymfom	5-10% (od NHL)	60 J.	80-90%

Klasifikace podle biologie (prognóza)

Indolentní (pomalý růst, horší šance na uzdravení, ale dlouhá doba přežití)

• Folikulární lymfom, CLL/SLL, MALT

Agresivní (rychlý růst, lepší šance na uzdravení při moderní chemoterapii)

• DLBCL, Burkittův lymfom, Hodgkinův lymfom

Diferenciální zastoupení - Non-Hodgkinův lymfome

Folikulární lymfom (FL)

Současná klasifikace WHO (WHO-HAEM-5) dělí folikulární lymfomy na:

• Klasický typ (cFL)
  Odpovídá předchozím stupňům 1, 2, 3A (indolentní)
• Folikulární velkobuněčný B-lymfom (FLBL)
  Odpovídá dřívějšímu stupni 3B (agresivní)
• FL s neobvyklými vlastnostmi (uFL)
  nový prozatímní subjekt

Genetické podtypy: 90% mají t(14;18)* s přestavbou BCL2; méně často t(8;14) s translokací MYC (špatná prognóza); 70% major breakpoint region (MBR)**, 10-15% minor breakpoint region (mbr)***.

* t(14;18) - označuje (ve zjednodušené podobě) translokaci mezi chromozomem 8 a chromozomem 14. V plném znění by zněla t(8;14)(q24;q32), translokace doplněná o pozice pásů, které jsou Přesná cytogenetická lokalizace q, který přeruší pásmo q24 chromozomu 8 (gen MYC) a pásmo q32 chromozomu 14 (lokus IGH).

** MBR se nachází v Rozsah spínače μ (Sμ) lokusu IGH, těsně před genem konstantní oblasti Cμ. Tato oblast je cílem rekombinace specifická pro danou třídu (Class Switch Recombination, CSR) v buňkách B, což ukazuje na nesprávně řízený fyziologický proces jako příčinu translokace.

*** Mbr je také v rozmezí Sμ, ale poněkud. proti proudu (5') k MBR a s přibližně 10-15 % se podílí na translokaci t(8;14). Tato oblast je také napadána při CSR, ale méně často než MBR.

V obou případech (MBR a mbr) dochází k translokaci, která má za následek. Gen MYC (8q24) pod kontrolou silných zesilovačů. IGH-Lokus což vede k konstitutivní nadměrná exprese MYC a vede tak k nekontrolovanému množení buněk. 

Zbývající případy mají body zlomu v jiných oblastech přepínačů (např. Sα, Sγ) nebo v oblasti JH, což také vede k tomu, že Gen MYC (8q24) se dostává pod kontrolu silných regulačních prvků lokusu IGH, které Konstitutivní nadměrná exprese MYC a tím způsobuje vznik nádorů.

Lymfoplazmocytární lymfom - Waldenströmova makroglobulinémie

Na stránkách Lymfoplazmocytární lymfom (LPL)také Waldenströmova choroba-makroglobulinémie (WM) je vzácné chronické lymfoproliferativní onemocnění, které patří do skupiny zralých B-buněčných nádorů. 

Vyznačuje se tím, že Lymfoplazmocytární infiltrace kostní dřeně, výroba monoklonální protilátka IgM (paraprotein) a většinou indolentní, pomalu postupující forma. 

Onemocnění se vyskytuje převážně u starších dospělých (průměrný věk diagnózy: 65-72 let), přičemž muži jsou postiženi dvakrát častěji než ženy.

Klinicko-morfologické rysy

• Histologický lymfom vykazuje hustý, difuzní nebo folikulární infiltrát malých lymfocytů, plazmocytoidních lymfocytů a plazmatických buněk v kostní dřeni a dalších orgánech.
• Nádorové buňky jsou CD19+, CD20+, CD22+ (slabý), CD5-, CD10-, CD23-, CD103-, CD27+, FMC7+, CD38+, CD52+ a IgM+
• BCL2 je exprimován přibližně v 98 případech % a představuje terapeutický cíl.
• Na stránkách Zvýšení hladiny IgM vede ke zvýšené viskozitě krve, což může mít za následek příznaky, jako jsou bolesti hlavy, závratě, zhoršené vidění a sluch, krvácení z nosu a Raynaudův fenomén.
• Charakteristické příznaky zahrnují: B-symptomy (horečka, noční pocení, úbytek hmotnosti), anémie (bledost, slabost), trombocytopenie (sklon ke krvácení), polyneuropatie (brnění, bolest končetin) a kryoglobulinemie/chladová aglutininová nemoc s chladovou závislostí agregace IgM.
• Komplikace může se jednat o amyloidózu lehkých řetězců (poškození orgánů), infiltraci orgánů (slezina, zvětšení jater), infekce v důsledku imunosuprese.

Diferenciální diagnózatic

Diferenciální diagnóza zahrnuje další onemocnění s monoklonální produkcí IgM nebo lymfoplazmocytární infiltrací:

• IgM monoklonální gamapatie neznámého významu (IgM-MGUS)
  IgM < 30 g/l, < 10 % plazmatických buněk v kostní dřeni, bez příznaků
  Rychlost postupu: 1,5-2 % za rok
• Ostatní nehodgkinské lymfomy:
  - Lymfom marginální zóny (MZL)
  Může vylučovat IgM nebo IgG, ale obvykle bez postižení kostní dřeně.
  - Chronická lymfocytární leukémie (B-CLL)
  CD5+, CD23+, CD20+, IgM pozitivní, ale většinou bez IgM paraproteinu
  - Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL)
  Agresivní průběh, odlišný imunofenotyp
• Mnohočetný myelom (plazmocytom)
  Osteolytické léze, hyperkalcemie, jen zřídka sekrece IgM
• Hepatitida, HIV, revmatoidní artritida
  může sekundárně zvýšit IgM
• Ostatní IgM-LPL bez postižení kostní dřeně (non-Morbus Waldenström LPL): např. IgG/IgA LPL, nesekreční LPL (WHO 2022)

Diagnostické metody

Diagnostika je založena na kombinaci klinických, laboratorních a molekulárně genetických testů:

• Elektroforéza séra a moči + Imunofixace
  Detekce monoklonálního proteinu IgM
• Biopsie kostní dřeně
  Potvrzení lymfoplazmocytární infiltrace (>10 % klonálních buněk)
• Cytomorfologie
  Hodnocení nátěru krve a kostní dřeně
• Imunofenotypizace (průtoková cytometrie)
  CD19+, CD20+, CD22+, CD27+, CD38+, CD52+, IgM+, CD5-, CD23-
• Analýza chromozomů
  Delece dlouhého raménka chromozomu 6 (del(6q)) při ~50 %, zisk 6p, zisky chromozomů 4, 8, 3, 18, delece dlouhého raménka chromozomu 13.
• FISH (fluorescenční in situ hybridizace)Detekce del(6q), del(11q) (ATM), del(17p) (TP53) - posledně jmenovaná s nepříznivým vývojem.
• Molekulární genetika (NGS)
  - Mutace MYD88 L265PS ~90-95 % pacientů s WM - diagnosticky vysoce specifické
  - CXCR4-S338X (varianta WHIM)
  S ~30 % - spojena s horší odpovědí na ibrutinib, agresivnějším průběhem

Terapie

Terapie závisí na příznacích, riziku, věku, celkovém stavu a genotypu:

• Asymptomatická WM (Waldenströmova makroglobulinémie)
  Pozorování („sledovat a čekat“), průměrná délka života srovnatelná s věkovou skupinou
• Symptomatický WM - Léčba první linie
  Chemoimunoterapie (CIT)
  - DRC (dexametazon-rituximab-cyklofosfamid): Pro starší nebo křehké pacienty
  - BR (Bendamustin-Rituximab): U zdravých pacientů rychlá kontrola onemocnění
  Inhibitory BTK (BTKi)
  - Ibrutinib, Zanubrutinib: Indikace první linie, zejména u pacientů s MYD88 L265P
  Nevhodné pro MYD88 WT / CXCR4 WT
  - Vysoká míra odpovědi (>80 %), dobrá snášenlivost, kontinuální léčba
• Terapie založená na bortezomibu
  (např. bortezomib-rituximab) - Rychlá kontrola, pro pacienty s vysokou zátěží onemocněním
• Transplantace kmenových buněk
  U mladých, agilních pacientů s recidivujícím onemocněním (vzácné)

Předpověď

• Medián celkového přežití
  >10 let (u asymptomatických pacientů i v blízkosti běžné populace)
• Prognostické faktory
  PříznivéMutace MYD88 L265P, CXCR

Malá lymfocytární leukémie / lymfom (CLL/SLL)

Jedná se o homogenní entita (nikoli podtyp v klasickém smyslu), ale s prognostickými podkategoriemi:

• Mutovaný IGHV (~50%)
  Lepší prognóza
• Nemutovaný IGHV (~50%)
  Horší prognóza
• Del(13q)
  Příznivý rizikový faktor
• Del(11q) / Mutace TP53
  nepříznivé rizikové faktory
• Del(17p) / Mutace TP53
  Velmi nepříznivá prognóza
• Komplexní karyotyp (≥3 aberace)
  horší

Na stránkách Chronická lymfocytární leukémie (CLL) a malobuněčný lymfom B (SLL) jsou považovány za běžnou jednotku indolentních B-buněčných lymfomů podle klasifikace WHO 2022. 

Obě onemocnění mají shodný imunofenotypový a histologický profil, ale klinicky se liší místem postižení: V případě CLL dominuje leukemická infiltrace periferní krve a kostní dřeně., zatímco SLL na Extramedulární postižení lymfatických uzlin, sleziny nebo jiných orgánů je v popředí (lymfocyty v krvi < 5 × 10⁹/l).

Klinické rysy

• Frekvence
  CLL je nejčastějším leukemickým onemocněním v Německu s počtem nových případů přibližně 5 600 ročně.
• Medián věku nástupu
  72 let (muži), 76 let (ženy)
• Příznaky
  Mnoho pacientů je v době diagnózy asymptomatických. Při pokročilém onemocnění B příznaky (horečka, noční pocení, úbytek hmotnosti), Lymfadenopatie, Hepato- a splenomegalie, Cytopenie (anémie, trombocytopenie) nebo Autoimunitní cytopenie na adrese
• Krevní nátěr
  Převaha malých, zralých lymfocytů s hustý, hrudkovitý chromatin, úzký cytoplazmatický lem a Gumprechtův hlavní stín (typické, ale ne patognomické)
• Kostní dřeň
  Infiltrace malými lymfocyty, často se ztrátou zárodečných center.

Diferenciální diagnostika

Diagnostická kritéria (podle IWCLL)

• Trvalá lymfocytóza (> 3 měsíce) s ≥ 5 × 10⁹/L monoklonálních buněk B v periferní krvi.
• Morfologicky: převaha malých, zralých lymfocytů v krevním nátěru.
• Imunofenotyp: CD5+, CD19+, CD23+, CD20(dim), CD79b(dim), CD200+, ROR1+; weak/sIg, bez CD10, žádný FMC7
• MonoklonalitaDetekce restrikce lehkých řetězců (kappa nebo lambda) pomocí CD19/Igκ nebo CD19/Igγ

Diferenciální diagnózy

Nemoc	Kritéria pro vymezení
Monoklonální B-buněčná lymfocytóza (MBL)	< 5 × 10⁹/l monoklonálních buněk B, Žádné příznaky, Žádné zvětšení lymfatických uzlin, žádné cytopenie
Lymfom z plášťových buněk (MCL)	t(11;14)(q13;q32), CD5+, ale CD23-, cyklin D1+, CD5+ prolymfocyty > 15% (pro prolymfocytární progresi)
B-buněčná prolymfocytární leukémie (B-PLL)	> 55% Prolymfocyty v krvi, CD5-, CD23-, CD20+, CD200-
Leukémie z chlupatých buněk (HCL)	„Vlasové buňky“ s nepravidelnou cytoplazmatickou strukturou, CD103+, CD123+, CD25+, TRAP+, retikulární fibróza v kostní dřeni
Richterova transformace (CLL → DLBCL)	Progrese extramedulárního lymfomu (2-5% případů), Agresivní kurz, Typ DLBCL (centroblastický/imunoblastický), CD30+, CD10+, BCL6+, BCL2-

Diagnostické metody

• Cytomorfologie
  Krev EDTA, povinná
• Imunofenotypizace
  EDTA nebo heparin
  Matutes skóre Klasifikace
• RYBA
  Standardní panel
  del(13q), del(11q), +12, del(17p), Přestavby IGH (např. t(11;14), t(14;18)).
• Analýza chromozomů
  Heparin-krev; Komplexní karyotyp (≥3 aberace) je prognosticky nepříznivá
• Molekulární genetika
  Stav mutace IGHV (nemutovaný = nepříznivý), TP53, ATM, NOTCH1, SF3B1-mutace
• Detekce MRD
  Citlivost ≥ 10-⁴; důležité pro monitorování terapie

Předpověď

Prognóza je velmi různorodá a závisí na několika faktorech:

• Stav mutace IGHV: Nemutovaná (U-CLL) = nepříznivý
• Hypermutovaná (H-CLL) = příznivý
• Chromozomální aberace (FISH):
  - del(17p): Nepříznivé, Změna TP53 → Rezistence vůči léčbě.
  - del(11q)Nepříznivý, často s lymfadenopatií.
• Komplexní karyotyp
  Nezávislý prognostický faktor (nepříznivý). 
• Molekulární genetika
  NOTCH1, SF3B1, BIRC3-mutace → nepříznivé, zejména při recidivě
• CLL-IPI (mezinárodní prognostický index)
  Zohledňuje věk, Binetovo stadium, β₂ mikroglobulin, IGHV, del(17p), mutaci TP53.
  Cenné pro PFS (přežití bez progrese), méně pro OS (celkové přežití) při cílené léčbě

Terapie

Terapie závisí na Potřeba léčby, Prognostické faktory a Profil pacienta. 

Indikace k léčbě (podle iwCLL/Onkopedia)

• PříznakyB-symptomy, cytopenie, progrese lymfadenopatie
• Laboratorní kritéria: Lymfocyty > 30 × 10⁹/L, Doba zdvojení buněk < 12 měsíců, progresivní cytopenie

Možnosti léčby

• Cílené terapie (primární terapie)
  - Ibrutinib (inhibitor BTK)
  Standard pro změny TP53 nebo nemutovaný IGHV
  - Venetoklax (inhibitor BCL-2)
  Kombinace s Obinutuzumab
  zejména s del(17p) nebo Mutace TP53
• Kombinovaná léčba (pro zdatnější pacienty)
  - Obinutuzumab + chlorambucil nebo FCR (fludarabin, cyklofosfamid, rituximab)
  pouze pro příznivé riziko (hypermutace, žádná změna TP53)

Lymfomy marginální zóny

Lymfom marginální zóny (MZL) jsou skupinou indolentních B-buněčných lymfomů, které lze rozdělit do tří hlavních podtypů podle jejich primární lokalizace:

• extranodální MZL (MALT lymfom)
• nodální MZL (nMZL)
• Splenická MZL (SMZL)

Všechny tři podtypy pocházejí ze zralé B-buněčné tkáně, ale vykazují odlišné klinické, genetické a terapeutické charakteristiky. 

Extranodální lymfom marginální zóny (MALT lymfom)

• Původ
  Především v nelymfatických orgánech (např. žaludek, slinné žlázy, oko, kůže, plíce).
• Frekvence
  přibližně 8% všech lymfomů, s nejčastější lokalizací v žaludku (30-35%).
• Patogeneze
  Často spojené s chronickou stimulací antigenem. Helicobacter pylori-Infekce (žaludek)
  nebo autoimunitní onemocnění (např. Sjögrenův syndrom, Hashimotova tyreoiditida).

Diferenciální diagnostika

• Odlišit od difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL), folikulární lymfom a chronická lymfocytární leukémie (CLL).
• Classic lymfoepiteliální léze s invazí epitelu klonálními B buňkami jsou charakteristické.

Diagnostická metodika

• Histologické vyšetření postiženého orgánu (např. biopsie žaludku).
• Gastroskopie, Kolonoskopie, Ultrazvuk, PET-CT (pro inscenaci)
• Imunohistochemie: CD20+, CD79a+, CD10-, CD5-, CD23-

Terapie a prognóza

• První řádek: Antibiotická eradikace H. pylori (míra remise až 80%)
• V případě neodpovědi nebo extragastrického MALT lymfomu: Radioterapie (24 Gy) nebo Systémová terapie (např.  Rituximab + bendamustin, Rituximab + chlorambucil)
• Zanubrutinib (inhibitor BTK) jako nový přístup k léčbě recidivy nebo refrakterního onemocnění

Nodální lymfom marginální zóny (nMZL)

Na stránkách Nodální lymfom marginální zóny je vzácný indolentní B-buněčný lymfom, který tvoří přibližně 0,5-1% všech lymfomů a 10% všech MZL. Lymfatické uzliny, bez extranodální nebo splenické infestace.
Patří do skupiny lymfomů marginální zóny (MZL), která zahrnuje také extranodální (MALT lymfom) a lymfom marginální zóny sleziny.

Klinické rysy

• Podobně jako folikulární lymfom
  Pokročilé stadium v době diagnózy, zvětšení lymfatických uzlin, postižení kostní dřeně (přibližně 30%)

Rozlišení mezi slezinnou a extranodální MZL

• nMZL
  Primární napadení postihuje pouze lymfatické uzliny
  Leží Žádná infestace sleziny (sleziny) a Žádné extranodální napadení (např. žaludek, slinná žláza, oko) před
• Splenická MZL
  Napadení Slezina, často s Infiltrace kostní dřeně a leukemické postižení periferní krve
• Extranodální MZL (MALT lymfom)
  Začíná v nelymfatické orgány (např. žaludek, slinné žlázy, oko) a často se objevuje v souvislosti s chronickým zánětem (např. Helicobacter pylori, Sjögrenův syndrom)

Odlišení od jiných indolentních B-buněčných lymfomů

• Folikulární lymfom (FL)
  Podobný klinický obraz a přístup k léčbě, ale histologicky odlišná struktura buněk (folikulární architektura u FL, struktura podobná marginální zóně u nMZL).
• Lymfoplazmocytární lymfom
  Mohou vykazovat klinicky a histologicky se překrývající znaky; odlišení podle specifických imunofenotypů (např. absence CD5, CD10, CD23 u nMZL, ale exprese plazmatických buněčných markerů u LPL).
• Zralé B-buněčné lymfomy
  Diferenciace pomocí imunohistochemie (např. CD20+, CD5-, CD10-, CD23-, typické pro nMZL)

Diagnostická metodika

• Histologická diagnóza pomocí Biopsie lymfatických uzlin (diagnóza vyloučení)
• Etapizace podle Ann Arbor Klasifikace
• PET-CT, Biopsie kostní dřeně, Krevní obraz, Funkční testy plic, EKG/srdeční echo (před léčbou)

Terapie

• První řádek
  Rituximab + chemoterapie (např.  Bendamustin, CVP, CHOP)
• Udržovací léčba rituximabem (2 roky) vykazuje prodloužené přežití bez progrese
• V případě recidivy: 
  obnovená rituximab/chemoterapie, Vysokodávkovaná terapie s autologní transplantací kmenových buněk (pro časné recidivy)
• Pro refrakterní onemocnění
  Inhibitory BTK (ibrutinib, zanubrutinib) nebo Inhibitory PI3K (idelalisib, kopanlisib)

Lymfom marginální zóny sleziny (SMZL)

Na stránkách Lymfom marginální zóny sleziny (SMZL) je ten, který má přibližně. 1-2% všech lymfomů a přibližně.  2% všechny MZL, vzácná, indolentní B-buněčná neoplazie, která se projevuje především ve slezině a je často doprovázena postižením kostní dřeně a periferní krve. 
Diferenciální diagnostika je obtížná vzhledem k nedostatku specifických buněčných markerů a vyžaduje multimodální diagnostiku.

Klinické rysy

• Typické jsou Splenomegalie, Infiltrace kostní dřeně a proměnné leukemické postižení periferní krve
  Generalizovaná lymfadenopatie je vzácná

Cytomorfologie

• Periferní krev obsahuje lymfoidní buňky s krátkými polárními klky., plazmocytoidní lymfocyty a nenápadné lymfocyty. Buňky vykazují zralou vilózní morfologii.

Histologie

• Slezina vykazuje napadení bílé a červené dřeně, přičemž bílá dužina je obvykle zvětšená. Kostní dřeň vykazuje mikronodulární infiltráty atypických lymfocytů

Imunofenotyp

Nádorové buňky exprimují Pan B buněčné antigeny (CD19, CD20, CD22, CD79a), sIgM/IgD a FMC7, ale jsou negativní na CD5, CD10, CD23, CD43, CD103, cyklin D1 a annexin A1.. 
Na stránkách Misexprese CD5 má zásadní význam pro rozlišení chronické lymfocytární leukemie (CLL) a lymfomu z plášťových buněk (MCL).

Cytogenetika a molekulární markery

• Delece 7qPřibližně. 30-40% případů zjistitelný - charakteristický, ale ne specifický rys
• Trisomie 3q a Zisky 1q, 8q, 12q, 18 jsou často
• Molekulárně genetické změnyMutace v NOTCH2 (10-25%), KLF2 (10-40%), TP53 a MYD88 jsou časté a jsou spojeny s méně příznivým průběhem.
• Žádná charakteristická translokace jako u folikulárního lymfomu (t(14;18)) nebo lymfomu z plášťových buněk (t(11;14)).

Diferenciální diagnostika

• Splenický B-buněčný lymfom/leukémie s prominujícími jádry (SBLPN)Mutace v MAP2K1, specifická morfologie buněk
• Chronická lymfocytární leukémie (CLL)CD5-pozitivní, CD23-pozitivní, morfologie buněk odlišná
• Lymfom z plášťových buněk (MCL)CD5 pozitivní, cyklin D1 pozitivní, přítomnost t(11;14)
• Leukémie z chlupatých buněk (HZL)Mutace BRAF V600E, „vláskové buňky“ v krvi, CD11c pozitivní
• Lymfoplazmocytární lymfom (LPL)Mutace MYD88 L265P, mutace CXCR4, makroglobulinémie IgM
• Splenický difuzní malobuněčný B-lymfom červené pulpy (SDRPL)Histologicky odlišné, častější postižení červené dřeně

Diagnostická metodika

• Typizace periferních lymfocytů, Biopsie kostní dřeně, Příprava na splenektomii (vzácné)
• Imunofenotyp: CD20+, CD79a+, sIgM/IgD+, CD5-, CD10-, CD23-, CD43-, Annexin A1-, Cyclin D1-.
• Ki67 zbarvení: Targetoidní vzor (charakteristika)
• Molekulární genetika: NOTCH2- (10-25%) a KLF2- (10-40%) mutace → méně příznivý průběh
• Histologie sleziny

Terapie a předpověď

• Indikace k léčbě
  Pouze v případě cytopenie (Hb <10 g/dl, trombocyty <80 000, neutrofily <1000) nebo symptomatické splenomegalie.
• Možnosti terapie
  - Splenektomie (rovnocenná možnost).
  - Monoterapie rituximabem
  - nebo Rituximab + bendamustin.
• Medián celkového přežití >10 let
  POD24 (progrese do 24 měsíců) → medián přežití 3-5 let

Primární kožní lymfomy (CL)

Primární kožní lymfomy (CL) jsou heterogenní skupinou lymfoproliferativních onemocnění kůže, která se vyznačují izolovaným postižením kůže bez systémového postižení. Představují přibližně 70 % kožních lymfomů (T-buněčných lymfomů) a 25 % (B-buněčné lymfomy), zbývajících 5 % zahrnuje vzácné formy. Onemocnění se vyskytuje převážně ve středním a vyšším věku, s roční incidencí přibližně 1,5 %. 1 000 nových případů v Německu. 

Klinicko-morfologické rysy

• Nejběžnější forma: Mycosis fungoides (MF)
  obvykle začíná erytematózními plaky, které se vyvinou v šupinaté, ztluštělé léze („plaky z cigaretového papíru“).
  Později se mohou objevit nádorové uzliny a generalizované postižení.
• Primární kožní B-buněčný lymfom (CBCL)
  - Folikulární lymfomOsamocené nebo několik hladkých, červených až hnědočervených povlaků na kmeni, obličeji nebo hlavě. Klinicky často asymptomatické
  - Lymfom marginální zónyMnohočetné papuly nebo plaky, často na noze
  - Sézaryho syndromGeneralizovaná erytrodermie, lymfadenopatie, pruritus, pseudopapilomy, CD4+/CD56+-buňky v krvi

Diferenciální diagnóza

• Klinický
  Psoriáza, atopický ekzém, chronická kontaktní dermatitida, lichen planus, lupus erythematodes, kožní tuberkulóza, mycosis fungoides vs. pityriasis rubra pilaris.
• Histologický
  Pseudolymfomy (např. Lymphadenosis cutis benigna), benigní lymfocytární infiltrát, reaktivní lymfadenopatie, cutis laxa, granulomatózní ochablá kůže, podkožní lymfom podobný panikulitidě.
• Specifické diferenciální diagnózy pro CBCL
  Primární kožní folikulární lymfom vs. reaktivní zárodečná centra, Lymfom marginální zóny vs. chronický zánět, difuzní velkobuněčný lymfom vs. maligní melanom, Hodgkinův lymfom, karcinom

Diagnostické metody

• Klinické vyšetření
  Podrobná anamnéza, vyšetření kůže a lymfatických uzlin
• Histologie
  Biopsie s několik úrovní, upřednostňovány u neerodovaných lézí
• Imunohistochemie
  CD20, CD79a (B buňky), CD3, CD4, CD5, CD7 (T buňky), CD30 (u CD30+ onemocnění), Bcl-2, Bcl-6, CD10.
• Molekulární biologie
  - PCR pro klonální imunoglobulinové geny (IGK, IGH) - detekce klonální populace nádorových buněk
  - FISH nebo cytogenetika
  t(14;18)(q32;q21) u folikulárního lymfomu (pouze u přibližně 30-50 % primárních kožních případů)
• Inscenace - TNM klasifikace (ISCL/EORTC):
  - T - Velikost a rozsah kožních lézí (T1-T4)
  - N - Postižení lymfatických uzlin (N0-N3)
  - M - Systémové napadení (M0-M1)
• Zobrazování
  PET/CT pro detekci subklinické infestace (doporučeno pro vyšší stádia).
• Biopsie kostní dřeně
  Při podezření na systémové šíření (např. difuzní velkobuněčný lymfom)

Terapie

• Lokalizované léze (stadium I/II)
  - Radioterapie: Trvalá lokální kontrola nádoru pro 90-100 % CTCL a 95-100 % případů CBCL
  - Lokální terapie: Dusíkatý yperit (mechlorethamin), Bexarotene gel (pro MF), Imiquimod, Kortikosteroidy
• Množící se nebo lokálně pokročilé léze
  - FototerapieUVB, PUVA (pro MF)
• Systémová léčba
  - Rituximab (protilátka anti-CD20): (R-CHOP, R-CVP).
  - Systém CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison) nebo R-CHOP pro agresivní formy
  - Brentuximab vedotin (CD30+)
• Profylaxe Sézaryho syndromuSystémová léčba, např. Methotrexát, Bexaroten, Alemtuzumab. 
• Terapie založená na studiu: V případě časných lézí („nízká zátěž“) je možné použít „Strategie “počkej a uvidíš" s Rituximab (studie RESORT) lepší než pozorování

Předpověď

• Dobrá prognóza (doba přežití >5 let)
  - Mycosis fungoides (časná stádia), především kožní folikulární B-buněčný lymfom, Lymfom marginální zóny, Lymfomatoidní papulóza, Pagetoidní retikulóza.
  - Pětileté přežití: až 95 % u folikulárního lymfomu bez postižení kostní dřeně
• Střednědobá prognóza (2-5 let)
  Sézaryho syndrom, folikulotropní MF, difuzní velkobuněčný B-lymfom (jiné typy)
• Špatná prognóza (<2 roky)
  Intravaskulární velkobuněčný B-lymfom, gama/delta T-buněčný lymfom, CD4+/CD56+-neoplazie, NK/T-buněčný lymfom
• Prognostické faktory
  Lokalizace na noze (horší prognóza), infiltrace kostní dřeně, Exprese Bcl-2, t(14;18)-negativita, vysoká hladina LDH, Pozitivita CD56

NápovědaPrognóza se zlepšila díky moderní terapii (např. Rituximab, Imunoterapie), ale chybí aktuální rozsáhlé statistiky, které by tento vývoj plně odrážely. Na stránkách Analýza klonality je důležitým prognostickým faktorem, který dosud nebyl ve starších studiích zohledněn.

Primární duodenální B-buněčný lymfom (typ MALT)

Primární duodenální B-buněčný lymfom slizniční lymfoidní tkáně (MALT lymfom) je vzácná forma maligního nehodgkinského lymfomu, která se vyvíjí v duodenu. Vyvíjí se z B buněk a roste na úkor lymfatické tkáně sliznice.
Ačkoli je vzácný, patří k nejčastějším extranodálním lymfomům, přičemž nejčastějším místem výskytu je žaludek, následovaný dvanáctníkem a dalšími oblastmi trávicího traktu.

MALT lymfomy jsou celkově vzácné a vyrobit asi 7-8 % všech nově diagnostikovaných nehodgkinských lymfomů. Stránky Nejčastější lokalizací je žaludek (30-60 % MALT lymfomů), zatímco v případě Dvanácterník je postižen výrazně méně často je. 

Podle současných pokynů a studií se MALT lymfomy vyskytují v oblasti celý gastrointestinální trakt pouze přibližně 5 % případů, Většina je lokalizována v žaludku.

Konkrétní údaje o výskytu v duodenu nejsou k dispozici, ale má se za to, že se jedná o Nejvzácnější lokalizace v tenkém střevě jsou považovány za hrozbu. Podle odhadů pouze asi 3 % všech MALT lymfomů postihuje střevní trakt., a duodenální část je minimální. 

Na stránkách Výskyt všech MALT lymfomů je o 1 případ na 313 000 osob ročně, s průměrným věkem nástupu 65 let.

Světlo dominance žen na rozdíl od žaludečních lymfomů, které postihují spíše muže.

Primární MALT lymfom dvanáctníku je Indolentní, většinou lokalizované onemocnění, které se vyznačují H. pylori-eradikace lze léčit. Stránky Diagnóza vyžaduje histologické a imunohistochemické potvrzení., doplněné o Molekulárně biologické a zobrazovací metody.

Klinické rysy

• Příznaky
  Často nespecifické, jako např. Únava, úbytek hmotnosti, bolesti břicha, nevolnost nebo krvácení. z horní části gastrointestinálního traktu
  V některých případech může vést k obstrukční příznaky může nastat, pokud lymfom infiltruje střevní stěnu nebo způsobí stenózu.
• Klinický obrazOnemocnění obvykle postupuje indolentní, ale progrese může vést k Transformace v difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) se vyskytují. To je považováno za klinicky nepříznivý vývoj.

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnózy zahrnují:

• Benigní zánětlivá onemocnění dvanáctníku (např. chronická enteritida, Crohnova choroba).
• Zhoubné nádory duodena (např. adenokarcinom, GIST).
• Ostatní nehodgkinské lymfomy (např. DLBCL, folikulární lymfom)
• Infekce (např. Helicobacter pylori-asociovaná gastritida, rovněž relevantní pro MALT lymfomy duodena)
• Autoimunitní onemocnění (např. celiakie, autoimunitní enteritida). 

Diagnostické metody

• Endoskopie s biopsií
  Na stránkách Histologie ukazuje Infiltrující populace lymfocytů ve sliznici a podslizniční vrstvě, často s Struktura podobná plášťové zóně
• Imunohistochemie
  Potvrzuje genezi B-buněk: CD20+, CD79a+, PAX5+, CD10-, BCL2+, MUM1-.  CD5- a CD23- pomáhají odlišit CLL/SLL od CLL.
• Analýza klonality
  Důkaz o Klonálnost B-buněk (např. pomocí PCR na přestavby genu IgH)
• Molekulárně biologické analýzy
  - RYBA
  Vyloučení translokací, jako jsou t(11;18)(q21;q21) (BIRC3-MALT1), které jsou spojeny s rezistencí na léčbu.
  - Profil genové exprese:
  Subklasifikace podle COO (buňka původu) - GCB-like nebo ABC-like - má prognostický význam
• Zobrazování
  - CT nebo MRT břicha do inscenace
  - FDG-PET/CT se doporučuje v případech podezření na pokročilé stadium nebo transformaci, protože MALT lymfomy jsou často nízká avidita FDG exponát

Terapie

• První volba při izolovaném postižení duodena a průkazu H. pylori: Antibiotická terapie pro eradikaci, které až do 50-70% případů vede k úplné remisi 
• S negativním H. pylori-stav nebo rezistence na léčbu
  - Radioterapie Velmi účinný u lokalizovaných lézí (např. v duodenu), s vysokou mírou remise.
  - Chemoterapie v pokročilém stadiu nebo při transformaci v DLBCL: R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison).
  - Nové terapie pro recidivující nebo refrakterní průběh: 
  – – Inhibitory BTK (např. ibrutinib)
  – – Inhibitory BCL2 (např. venetoklax), zejména s H. pylori-negativní nebo t(11;18)-pozitivní případy. 
• Chirurgický zákrok indikována pouze při komplikacích, jako je krvácení nebo perforace, nikoliv jako kurativní léčba. 

Předpověď

Na stránkách Prognóza je dobrá při včasné diagnóze a léčbě, ale v případě transformace nebo specifických genetických markerů se stává nepříznivým.

• Příznivé pro izolované, H. pylori-pozitivní léze - Míra přežití po 10 letech > 75%.
• Méně příznivé pro transformaci v DLBCL - výrazně se zhoršuje; vyžaduje agresivní léčbu. 
• Faktory nepříznivé prognózy:
  • t(11;18)(q21;q21)-přemístění
  • Exprese CD5
  • Lokalizace mimo žaludek (např. dvanácterník)
  • Stupeň III/IV
  • Zvýšená hodnota LDH
  • Počet extranodálních orgánů (podle IPI) 

Klinicko-morfologické rysy

• Morfologie
  Infiltrace sliznice a podslizničního prostoru bakteriemi Malé až středně velké lymfocyty s centricentrický tvar buněčného jádra, Dobrá diferenciace, Nízká míra proliferace (Ki-67 < 10%)
• Imunofenotyp
  CD20+, CD79a+, CD10-, BCL2+, MUM1-, CD5-, CD23-
• Genetika
  t(11;18)(q21;q21) ve 20-40% případů, t(1;14)(p22;q32) vzácné, Translokace BCL10 možné

Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL)

Na stránkách Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) je nejčastější formou nehodgkinského lymfomu u dospělých a vyznačuje se agresivním klinickým průběhem. 
Vyvíjí se ze zralých B-buněk a podle současné klasifikace WHO (WHO-HAEM5) a Mezinárodní konsenzuální klasifikace (ICC) je klasifikován jako DLBCL, NOS (nezařazeno jinde) je definován, přičemž se doporučuje rozdělení na molekulární podtypy.

Molekulární subtypy (buňka původu, COO)

• GCB-DLBCL (germinálnímu centru B-buňky podobné)
  Podobně jako při vývoji B buněk v zárodečném centru
  Má lepší prognózu s pětiletým přežitím bez progrese onemocnění. 70-80%
• ABC-DLBCL (aktivovaným B-buňkám podobný)
  Podobně jako aktivované B buňky mimo zárodečné centrum
  Vyznačuje se méně příznivou prognózou s pětiletým přežitím bez progrese 40-50%
• 10-15% případů nelze v současné době přiřadit podtypu

Klinické rysy

• Hlavní místa výskytu
  Lymfatické uzliny, slezina, kostní dřeň, extranodální orgány (např. gastrointestinální trakt, kůže).
• B příznaky (horečka, noční pocení, úbytek na váze) jsou běžné.
• Prognostické faktory
  Věk > 60 let, pokročilé stadium (III-IV), zvýšená LDH, vysoké IPI skóre, velká nádorová masa (objem > 7,5 cm), infiltrace kostní dřeně, mužské pohlaví, nedostatek vitaminu D.

Diferenciální diagnóza

DLBCL, NOS je třeba odlišit od jiných velkobuněčných B-lymfomů, včetně:

• Vysoce maligní B-buněčné lymfomy (HGBL) s přestavbou MYC a BCL2 a/nebo BCL6
  („double-hit“ nebo „triple-hit“ lymfomy), které jsou považovány za nezávislé jednotky.
• Velkobuněčný B-lymfom s přestavbou IRF4 (konečný subjekt)
• Primární DLBCL centrálního nervového systému, varlete nebo Vitroretina
• EBV pozitivní DLBCL, KSHV/HHV8 pozitivní DLBCL, DLBCL asociovaný s fibrinem a HGBL s aberací 11q

Diagnostická kritéria

Standardní diagnostika zahrnuje

• Histopatologické vyšetření biopsie lymfatických uzlin
• Imunohistochemie s panelem markerů (CD20, CD10, BCL6, MUM1, CD5, CD30, MYC, BCL2)
• Analýza genové exprese k určení podtypu COO (zlatý standard, který však není standardní službou poskytovanou zdravotními pojišťovnami).
• Cytogenetika a molekulárně genetické analýzy (translokace MYC, BCL2, BCL6, mutace v EZH2, MYD88, CARD11, CREBBP).
• Zobrazování (CT, PET-CT) a Vyšetření kostní dřeně do inscenace

Terapie a předpověď

• Léčba první linie
  Systém R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison) pro pacienty s nízkým až středním rizikem.
• Alternativy
  Pola-R-CHP (s polatuzumab vedotinem) pro střední až vysoké riziko
• Recidivující/refrakterní
  Buněčná terapie CAR-T (např. tisagenlecleucel, axicabtagen-ciloleucel), Bispecifické protilátky (epcoritamab, glofitamab, odronextamab), Lonkastuximab tesirin nebo Autologní transplantace kmenových buněk

Pokud se DLBCL neléčí, rychle se stává smrtelným, ale s moderní léčbou je možné dosáhnout až pětiletého trvání. 70% hojení pacienta.

Primární mediastinální B-buněčný lymfom (pMBCL)

Primární mediastinální B-buněčný lymfom (PMBCL) je vzácný, agresivní podtyp nehodgkinského lymfomu (NHL), který může způsobit přibližně 2,5 % onemocnění.  2-4 představuje % všech NHL a především mladé ženy v průměru ve věku 30-40 let (medián věku nástupu kolem 35 let).

Původně byl klasifikován jako podtyp difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL), ale od roku 2001 je v klasifikaci WHO uveden jako samostatná jednotka, protože se vyznačuje specifickými klinickými, patologickými a molekulárními charakteristikami. 

Klinická prezentace

PMBCL je vytvořen v přední mediastinum (mezi plícemi, za hrudní kostí) a vede k typickým příznakům, jako je lokální invazivní růst:

• Akumulace horního vlivu (např. viditelná žíla v hrudní stěně),
• Komprese dýchacích cest nebo překážky,
• Zúžení jícnu,
• Perikardiální tamponáda,
• Trombóza krčních žil,
• Pleurální výpotky,
• Syndrom nádorové lýzy (vzácné).

Laboratorní chemie často vykazuje Zvýšená laktátdehydrogenáza (LDH) a B příznaky (horečka, noční pocení, úbytek hmotnosti) přibližně u poloviny pacientů. 

Patogeneze a diagnostika

PMBCL se na molekulární úrovni významně liší od ostatních podtypů DLBCL:

• Konstitutivní aktivace signální dráhy NF-κB a JAK/STAT
• Častá amplifikace lokusu 9p24.1 s nadměrnou expresí PD-L1 a PD-L2 - hlavním důvodem účinnosti Inhibitory PD-1 jako Pembrolizumab a Nivolumab
• Pozitivita CD30 (podobný klasickému Hodgkinovu lymfomu)
• Žádné imunoglobuliny (na rozdíl od jiných B-buněčných lymfomů)
• Podobnost s Reed-Sternbergovými buňkami klasického Hodgkinova lymfomu (cHL), což ztěžuje diagnostiku.

Diagnóza je založena na Biopsie lymfatických uzlin s histologickou, imunohistochemickou a molekulárně biologickou analýzou.
Cirkulující nádorová DNA (ctDNA) se zkoumá jako nový biomarker v diagnostice a sledování. 

Terapie a prognóza

• Léčba první linie
  Kombinace R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison) a Ozařování mediastina
  často doplněné o Etoposid (např. referenční programy R-CHOP Plus).
• Recidivující/refrakterní
  Inhibitory PD-1 (např. Pembrolizumab, Nivolumab) jsou stanoveny a připraveny ke schválení
  Brentuximab vedotin (konjugát protilátky proti CD30) a Terapie pomocí buněk CAR T (např.  Axicabtagen Ciloleucel) nabízí slibné možnosti ve druhé a třetí linii
• Dlouhodobá remise
  Při počáteční léčbě se Míra přežití nad 90 let %
  Špatná prognóza v případě recidivy nebo refrakterity 

Diferenciální diagnostika

Důležité diferenciální diagnózy jsou

• Klasický Hodgkinův lymfom (podobné molekulární profily, ale různé typy buněk)
• Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL, NOS)
• High-grade B-buněčný lymfom (HGBL) s přestavbou MYC a BCL2 („double-hit lymfom“).
• Karcinom brzlíku nebo Thymoma (zejména v mediastinu)
• Metastázy v lymfatických uzlinách z jiných nádorů (např. bronchiální karcinom)

Vymezení se provádí pomocí Imunohistochemie, cytogenetické analýzy (např. FISH pro amplifikaci 9p24.1) a Analýzy transkriptomu.

PMBCL je vzácný, ale snadno léčitelný agresivní B-buněčný lymfom s charakteristickou lokalizací v mediastinu, typickými klinickými příznaky a specifickým molekulárním profilem, který Cílené terapie jako Inhibitory PD-1 a Buňky CAR-T umožněno.

Burkittův lymfom (BL)

Burkittův lymfom (BL) je vysoce maligní, agresivní B-buněčný nehodgkinský lymfom s mimořádně vysoká rychlost dělení buněk a proliferační rychlost téměř 100 1TP3.

Klinické rysy

Morfologicky vykazuje Difuzní, čistě blastický infiltrát ze středně velkých buněk s kulatá, bazofilní jádra, několik nukleolů a charakteristická bazofilní cytoplazma s vakuolizací. Typickým histologickým znakem je „Vzor “Hvězdné nebe", generované světlé makrofágy, které fagocytují apoptotické nádorové buňky. Klinicky se rozlišují tři varianty:

• Endemický BLBěžný v Africe, Brazílii a Papui-Nové Guineji; většinou v Africe. Čelistní nebo obličejové kosti se projevuje především u dětí.  >95 % související s EBV
• Sporadický BLCelosvětově, zejména u dětí a mladých dospělých; typické břišní projevy (ileocekální chlopeň, mezenterium), může vést ke střevní obstrukci.  ~20 % související s EBV
• BL související s imunodeficitemČasté u infekce HIV (nemoc definující AIDS), s účast uzlu a Infiltrace kostní dřeně

Diferenciální diagnózatic

• High-grade B-buněčný lymfom (HGBL) s translokacemi MYC a BCL2 a/nebo BCL6
  („double-hit“ lymfom)
  se klinicky a biologicky překrývá s BL
  Horší prognóza
• Akutní lymfoblastická leukémie (ALL) forma L3
  (Burkittova leukémie), pokud je přítomno postižení kostní dřeně >25 %
• Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL)
  zejména s přestavbou MYC, ale bez typické genetiky a morfologie BL.
• Lymfoproliferativní onemocnění u imunokompromitovaných pacientů 
  (např. po transplantaci)
  mohou vykazovat podobné vzorce související s EBV

Diagnostické metody

• Cytomorfologie
  Výtěr kostní dřeně a biopsie tkáně ukazují charakteristické blastické buňky se vzorem „hvězdné oblohy“.
• Imunofenotypizace
  Pozitivní pro CD19, CD20, CD10, CD38, CD43, CD81, FMC-7, MYC
  Negativní pro BCL2, CD44, TdT, CD34
• Analýza chromozomů
  Důkaz Translokace t(8;14)(q24;q32) (85 %), vzácněji t(2;8) nebo t(8;22).
• RYBA
  Ve výchozím nastavení Přestavba MYC (s IGH::MYC* nebo sondou nezávislou na MYC).  Sonda 11q23/11q24 pomáhá diferencovat proti HGBL11q
  * Molekulárně genetická notace „::“ pro označení Fúze nebo přestavba genů symbolizovat;
  zde fúze onkogenu MYC s genem IGH
• Molekulární genetikaMutace v ID3, MYC, TP53, FOXO1 (zejména u EBV-negativního BL)
• Zobrazování: PET-CT (vysoké vychytávání FDG), MRI s postižením CNS
• Vyšetření mozkomíšního moku: Povinné z důvodu vysoké pravděpodobnosti postižení CNS
• Hladina LDH: >500 U/L je rizikovým faktorem

Terapie

Léčba je nouzové zahájit:

• Léčba první linie
  Intenzivní, krátká chemoterapie s Rituximab
  (např.  R-CODOX-M/R-IVAC nebo Protokol GMALL-B-ALL/NHL)
• Profylaxe CNS
  Intratekální a systémové Methotrexát
• Profylaxe syndromu nádorové lýzy
  Intravenózní hydratace, Alopurinol nebo rasburikáza (kontraindikováno při nedostatku G6PD!)
• Záchranná terapie
  V případě recidivy nebo selhání léčby Autologní transplantace kmenových buněk (omezené vyhlídky na úspěch)
• Vzácné indikace
  Radioterapie nebo chirurgický zákrok v případě komplikovaných příznaků (např. střevní neprůchodnost). 

Předpověď

• Na adrese země bohaté na zdroje
  Celkové přežití >80 % u dospělých, >90 % u dětí při moderní imunochemoterapii (např. rituximabem).
• V zemích s nízké zdroje
  Výrazně horší prognóza v důsledku zpoždění v diagnostice a léčbě
• BL-IPI (mezinárodní prognostický index)
  Pomáhá při hodnocení rizika (např. LDH, stadium, věk, postižení CNS).
• Molekulárně genetické podskupiny
  (např. s mutacemi TP53, ID3 nebo FOXO1) ovlivňují průběh onemocnění.

Lymfoblastický lymfom (BL)

Diferenciální diagnostika lymfoblastického lymfomu (BL) vyžaduje pečlivé odlišení od jiných B-buněčných nádorů, zejména od lymfoblastického lymfomu. Burkittův lymfom (BL)na difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) a Akutní lymfoblastická leukémie linie B (B-ALL).

Pro správnou klasifikaci jsou rozhodující klinické morfologické, imunofenotypové a molekulárně genetické charakteristiky. 

Klinicko-morfologické rysy

• Cytomorfologie
  Na Burkittův lymfom buňky jsou středně velké, blastického tvaru s hluboká bazofilní cytoplazma, charakteristická vakuolizace, kulatá jádra a několik bazofilních jader
  Rychlost dělení buněk je extrémně vysoká.
• Velikost buněk a jejich cytoplazma
  Na rozdíl od B-ALL jsou buňky v BL není malý, ale středně velké a vykazují žádné výrazné změny buněčné cytoplazmy stejně jako u ALL
• Index proliferace
  Ki67 > 95% - ústřední marker vysoké buněčné proliferace v BL

Diferenciální diagnostika

• V porovnání s B-ALL
  - Nedostatek exprese nezralých markerůBL je CD34- a TdT-negativní,
  zatímco B-ALL CD34+ a TdT+ je
• - Exprese lehkého řetězceBL ukazuje koncentrovaná exprese lehkých řetězců (kappa/lambda),
  co chybí u B-ALL
• Ve srovnání s DLBCL
  - Přestavba MYC: BL je translokace MYC (t(8;14), t(8;22), t(2;8)) centrální,
  ale není konkrétní - vyskytuje se také u DLBCL
  - KaryotypBL ukazuje méně složité karyotypy jako DLBCL
  - Imunofenotyp
  BL je CD10+, CD19+, CD20+, CD38+++, CD81+++, CD43+, MYC+++, ale BCL2-, CD5-, CD44-, CD138-
• Ve srovnání s HGBL s aberací 11q
  Subjekt HGBL s aberací 11q (HGBL11q) byla WHO nově definována v roce 2022 a vyznačuje se tím, že 11q23/11q24-Veränderungen z
  Molekulárně se liší od klasického BL (např. díky mutacím v genech). ID3, TP53, FOXO1)

Diagnostické metody

• Cytomorfologie - Povinné
• Imunofenotypizace (průtoková cytometrie)
  EDTA nebo heparin jako antikoagulans. Detekce CD19+, CD20+, CD10+, CD38++, CD81+++, CD43+, MYC+++, BCL2-
• RYBA - Povinné
  Důkaz Přestavby MYC (IG::MYC sonda) a Aberace 11q (sonda 11q23/24)
  Rozdíl mezi BL, HGBL11q a DLBCL/HGBL-MYC/BCL2
• Molekulární genetika
  Analýza ID3, TP53, FOXO1, MYC. Chybějící přestavba BCL2 s BL
  na rozdíl od HGBL
• Analýza chromozomů
  Heparin (jako antikoagulant pro kultivaci), potvrzení komplexních změn

Terapie

• Standardní terapie
  Intenzivní imunochemoterapie (např.  R-CODOX-M/IVAC, DA-EPOCH-R) s Rituximab
• Profylaxe CNS
  Nezbytné z důvodu vysokého zapojení CNS
• Cílené terapie
  Zkoumáno v klinických studiích: Inhibitory BCL2 (venetoklax), Inhibitory BTK (ibrutinib), Inhibitory BCL6, Inhibitory PI3K
• Transplantace kmenových buněk
  Pro případy recidivy nebo vysokého rizika

Předpověď

• Dospělí
  Celkové přežití > 80% v moderní terapii v zemích bohatých na zdroje.
• Děti
  O produktu 90% Pětileté přežití. 
• Prognostické faktory:
  - BL-IPI (Mezinárodní prognostický index pro Burkittův lymfom)Zohledňuje věk, stadium, LDH, celkový stav, extranodální postižení.
  - Molekulární podskupiny - EBV negativní BL s Mutace TP53 nebo ID3 vykazuje horší prognózu
  - Postižení CNS a vysoká hladina LDH jsou nepříznivé faktory

Správná diagnóza vyžaduje integrovaný přístup z Morfologie, imunofenotypizace, FISH a molekulární genetika, odlišit Burkittův lymfom od jiných agresivních B-buněčných lymfomů a umožnit přesnou léčbu.

Primární kožní difuzní velkobuněčný B-lymfom, typ nohy (DLBCL, LT)

Na stránkách Primární kožní difuzní velkobuněčný B-lymfom, typ nohy (DLBCL, LT) je Agresivní primární kožní lymfom se špatnou prognózou, která se vyznačuje tím, že Specifické klinické, histologické a molekulárně biologické charakteristiky a projevuje se především na nohou.

Diagnóza vyžaduje Komplexní diagnostika šíření, a terapie je založena na R-CHOP jako standard.

Prognóza je i přes léčbu středně těžká, proto je zásadní včasná a intenzivní léčba.

Klinicky, histologicky a prognosticky se liší od indolentních forem, jako je primární kožní lymfom marginální zóny (PCMZL) nebo primární kožní lymfom germinálního centra (PCFCL).

Klinické rysy

• Lokalizace
  Typicky jednotlivě nebo ve skupinách na jedné nebo obou nohách.
• Vzhled
  Tmavé erytematózní až lividní, tvrdé, indurované nádory, které se projevují jako plaky nebo uzlíky
• Kurz
  Agresivní, s rychlý růst a vysoké riziko recidivy
• Systémové příznaky
  V pokročilých stadiích se mohou objevit příznaky B (horečka, noční pocení, úbytek hmotnosti).

Klinicko-morfologické rysy

• Histologie
  Difuzní infiltráty velkých, zralých B-buněk s jaderné znaky, jako je velká velikost buněk, velká jádra a četné mitózy.. 
• Imunohistochemiee
  - Pozitivní pro CD20, CD79a, CD10 (částečně), Bcl-6, MUM1/IRF4
  - Negativní pro CD5, CD10 (obvykle), Bcl-2 (obvykle negativní, na rozdíl od systémového DLBCL) 
• Molekulární biologie
  Časté mutace v Bcl-2, MYD88, MALT-1, Myc a INK4, což podporuje rezistenci vůči buněčné smrti a dysregulaci buněčného cyklu.
  Patogeneze však dosud není zcela objasněna.

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnostika je zásadní, protože DLBCL, LT mohou být klinicky a histologicky zaměněny s jinými kožními nádory nebo lymfoproliferativními onemocněními:

• Reaktivní B-buněčné pseudolymfomy
  Podobné histologické obrazy, ale Žádná klonální imunoglobulinová přestavba, bez systémového postižení
• Systémový DLBCL s primárním postižením kůže
  Musí projít Diagnostika šíření (CT, PET-CT, kostní dřeň) lze vyloučit.
• Ostatní kožní lymfomy
  DLBCL, LT musí být získána od PCFCL, PCMZL a intravaskulární velkobuněčný B-lymfom být ohraničen
• Ostatní zhoubné kožní nádory
  Melanom, karcinom, sarkom se rozlišují pomocí imunohistochemie (např. S100, HMB-45, desmin).

Diagnostické metody

• Biopsie
  Atraumatická biopsie dostatečně velkého vzorku pro histologická, imunohistochemická a molekulárně biologická vyšetření.
• Imunohistochemie
  Důkaz CD20, CD79a, Bcl-6, MUM1/IRF4, vyloučení CD5, CD10
• Molekulární biologie
  Důkaz o klonální přestavba těžkého řetězce imunoglobulinu
• Diagnostika šíření
  - Laboratorní chemie - Krevní obraz, funkce jater a ledvin, LDH
  - Zobrazování - PET-CT nebo CT hrudníku, břicha a pánve.
  - Biopsie kostní dřeně - Povinné pro DLBCL, LT kvůli agresivnímu průběhu
  - Vyšetření lymfatických uzlin - Krční a axilární lymfatické uzliny 

Terapie

• Léčba první linie
  Systém R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison)
• Alternativní
  Další polychemoterapie s rituximabem, pokud je to nutné Transplantace kmenových buněk V případě recidivy nebo onemocnění rezistentního na léčbu
• Lokální terapie
  U solitárních lézí - Radioterapie nebo Celková excize, ale pouze jako Adjunction, nejen u DLBCL, LT
• Systémová léčba
  U mnohočetných nebo diseminovaných lézí - intravenózní rituximab v kombinaci s chemoterapií

Předpověď

• Pětileté přežití
  cca 55 % - výrazně horší než u indolentních forem
• Faktory s nepříznivou prognózou
  Věk > 60 let, vysoká hladina LDH, postižení kostní dřeně, vysoké stadium nádoru (T3/T4), absence exprese CD10.
• Míra recidivy
  Vysoká, 40-50 % pacientů trpí recidivami
• Následná péče
  Pravidelné kontroly (např. každé 3 měsíce v prvních 3 letech, poté každých 6 měsíců) s klinickým vyšetřením, laboratorními a zobrazovacími metodami, pokud je to nutné.

Šedé oblasti/hraniční případy

Difuzní velkobuněčný B-lymfom, NOS (DLBCL, NOS) a Burkittův lymfom (BL)

Na stránkách Difuzní velkobuněčný B-lymfom, NOS (DLBCL, NOS) a Burkittův lymfom (BL) jsou oba agresivní B-buněčné lymfomy s překrývajícími se morfologickými a imunofenotypovými rysy, což vyžaduje přesné rozlišení.

Současná klasifikace WHO 2022 upřesnila toto rozlišení tím, že definovala specifické genetické markery jako rozhodující pro klasifikaci. 

Klinický a morfologický obraz

• DLBCL, NOS
  Obvykle se zobrazuje Difuzní, velkobuněčná infiltrace s centroblastickými, imunoblastickými nebo anaplastickými buňkami
  Buňky jsou středně velké až velké, s volným chromatinem a zřetelnými jádry. Nekróza jsou často
  Klinický obraz zahrnuje postižení lymfatických uzlin, infiltraci sleziny a kostní dřeně, jakož i B symptomy (horečka, noční pocení, úbytek hmotnosti).
  Extranodální projevy nejsou neobvyklé
• Burkittův lymfom
  Vyznačuje se Extrémně vysoká míra proliferace (Ki67 >95 %), a „Vzor hvězdné oblohy díky makrofágům v nádorové hmotě a Malé, homogenní výbuchy s malým množstvím cytoplazmy
  Často se vyskytuje extranodálně (např. v břišní dutině, kostní dřeni, CNS) a je spojena s rychlou, život ohrožující progresí.

Diferenciální diagnostika a metodika

Rozlišení je založeno na multimodální diagnostika, protože existují morfologické podobnosti:

• Cytomorfologie a histologie
  Na stránkách Cytomorfologie je prvním krokem.
  BL obvykle ukazuje Malé, homogenní výbuchy, zatímco DLBCL, NOS má větší, heterogenní buňky.
  Na stránkách Cytologie kostní dřeně je zásadní, protože infiltrace může být nesouhlasná s postižením lymfatických uzlin. 
• Imunofenotypizace (imunohistochemie)
  - DLBCL, NOS
  Pozitivní pro CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10 (30-50 %), BCL6 (75-89 %), MUM1/IRF4 (17-42 %)
  BCL2 a MYC jsou exprimovány v mnoha případech („double-expresser“ fenotyp).
  - Burkittův lymfom
  Pozitivní pro CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10, BCL6, CD56, LMO2
  BCL2 negativní
  Silně exprimovaný MYC
  TdT pozitivní až ve 2 případech %
• Genetická a molekulární diagnostika
  - FISH (fluorescenční in situ hybridizace)
  rozhodující rozdíl:
  – – DLBCL, NOS
  – – – Žádná přestavba MYC-BCL2
  – – – Samotná přestavba MYC (až 14 %), ale není uveden žádný údaj o BL
  – – Burkittův lymfom
  – – – Typická translokace t(8;14)(q24;q32) → Translokace MYC s IGH
  – – – Kromě toho dvojitá translokace (t(8;14);t(2;8)) se vyskytují
  - Analýza genové exprese (zlatý standard pro COO)
  Slouží k určení Původní buňka (COO)-podtyp (GCB vs. ABC), ale Nejedná se o standardní benefit zdravotních pojišťoven
  Podtyp GCB má podobné geny jako B buňky zárodečného centra, podtyp ABC se podobá aktivovaným B buňkám.
  - Molekulární genetika
  BL vykazuje typické mutace v ID3, CCND3, TP53
  DLBCL, NOS často vykazuje CREBBP, EZH2, KMT2D, TP53 na adrese
• Diferenciace vysokostupňových B-buněčných lymfomů (HGBL)
  - HGBL s přestavbou MYC a BCL2 („double-hit“)
  Je již není součástí DLBCL, NOS, ale samostatný subjekt.
  Nepříznivá předpověď
  vyžaduje intenzivní léčbu
  - HGBL s aberací 11q
  Přestavba MYC negativní, ale Zisk 11q23.3 a ztráta 11q24.1 qter
  Morfologie a imunofenotyp jsou podobné BL, ale BCL2 negativní

A zkušený hematopatolog a Referenční patologie doporučujeme!

Terapie

• DLBCL, NOS
  Standardní terapie je R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison)
  S Recidiva nebo refrakterita jsou Terapie pomocí buněk CAR T (např. Axicabtagene ciloleucel) povolen
• Burkittův lymfom
  Vyžaduje intenzivní, krátká chemoterapie (např.  CODOX-M/IVAC), protože nádorové buňky se velmi rychle množí.
  Rituximab je integrován (R-CODOX-M/IVAC)
  Profylaxe CNS je povinná

Předpověď

• DLBCL, NOS
  Pětileté přežití
  - s 70-80 % (podtyp GCB)
  - 40-50 % (podtyp ABC)
  Fenotyp s dvojitou expresí (MYC+BCL2) je nepříznivým faktorem. 
• Burkittův lymfom
  S intenzivní terapie je dosaženo Rychlost hojení až 80-90 %, navzdory agresivnímu průběhu. 

Speciální extranodální lymfomy

Hepatosplenický lymfom (HSTL)

Hepatosplenický T-buněčný lymfom (HSTL) je vzácná, agresivní forma periferního T-buněčného lymfomu (PTCL), která se vyznačuje výrazným postižením jater a sleziny. Obvykle se vyskytuje v dospělosti a vykazuje typickou klinickou triádu 

• Hepatosplenomegalie
• Cytopenie
• přetrvávající horečka

Diagnóza vyžaduje odlišení od jiných onemocnění s podobným klinickým a laboratorním nálezem. 

Klinické rysy

• Klinický obraz
  HSTL se prezentuje Akutní, závažný průběh, často s horečkou, úbytkem hmotnosti, hepatosplenomegalií a postižením více orgánů (např. jaterní dysfunkce, hemoragická diatéza).
• Cytomorfologie
  Lymfomové buňky jsou Malé až střední podniky, s nepravidelnými jádry a malým množstvím cytoplazmy. Vykazují difuzní infiltraci v kostní dřeni nebo ve slezině.
• Imunofenotyp
  Buňky exprimují pan-T-buněčné antigeny (CD2, CD3, CD5, CD7). a jsou CD4+ nebo CD8+, často s dvojitá pozitivita (CD4+/CD8+). Může dojít ke ztrátě antigenů T-buněk. Detekce Klonovost přestavbou genů T-buněčného receptoru (TZR) je užitečné

Diferenciální diagnostika

• Primární hemofagocytární lymfohistiocytóza (HLH)
  Vyskytuje se zde také horečka, hepatosplenomegalie, cytopenie a hyperferitinémie. Hemofagocytóza v kostní dřeni je charakteristická pro HLH, ale ne konkrétní. To v HSTL obvykle chybí. Na adrese Diagnostická kritéria pro HLH (např. 5 z 8 kritérií) musí být splněny, aby bylo možné vyloučit HLH. 
• Infekční systémová onemocnění
  Podobné příznaky může vyvolat sepse, virové infekce (např. EBV, HIV), tuberkulóza nebo jiné infekce. EBV-PCR a EBER-ISH jsou důležité pro diferenciaci, protože HSTL není spojena s EBV. 
• Ostatní lymfomy s postižením jater a sleziny:
  • Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL)
    většinou CD20+, CD10+, BCL6+
    Obvykle bez fenotypu CD4+/CD8+
  • Nodální T-follikulární lymfomy z pomocných buněk (nTFH lymfomy)
    podobné klinické postižení, ale s CD10+, BCL6+, PD1+, CXCL13+ a CD4+ Fenotyp
    Na rozdíl od HSTL je lymfom nTFH často. CD8-
  • Anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL)
    Může být CD30+, často s ALK-pozitivním nebo ALK-negativním průběhem
    Menší postižení jater a sleziny
• Hemofagocytární syndromy u autoimunitních onemocnění
  V případě systémového lupus erythematodes (SLE) nebo juvenilní revmatoidní artritidy (JRA) je třeba provést Syndrom aktivace makrofágů (MAS) rozlišené podle klinických a laboratorních kritérií. 

Diagnostické metody

• Cytomorfologie a imunofenotypizace
  Povinné pro identifikaci fenotypu T-buněk
• FISH a molekulární genetika
  Detekce přestaveb TZR
  Mutace v TP53, NOTCH2, KLF2
• EBER-ISH
  vyloučit lymfomy spojené s EBV (např. NK/T-buněčný lymfom). 
• Biopsie
  Kostní dřeň, slezina nebo lymfatické uzliny
  k potvrzení infiltrace a hemofagocytózy, pokud je přítomna.

Terapie a prognóza

• Terapie
  HSTL se většinou používá s imunochemoterapeutické protokoly ošetřeny, např.  CHOP nebo EPOCH.
  U recidivujících nebo refrakterních případů se použijí tyto postupy Transplantace kmenových buněk zvažuje se
• Předpověď
  Agresivní kurz, medián přežití méně než 2 roky při nedostatečné léčbě, horší než u mnoha jiných podtypů PTCL.

Diferenciální diagnostika HSTL je zásadní, protože léčba a prognóza závisí na přesném určení jednotky. Je nutná úzká spolupráce hematologů, patologů a imunologů.

Intravaskulární velkobuněčný B-lymfom

Intravaskulární velkobuněčný B-lymfom (IVBZL) je vzácná, agresivní forma difuzního velkobuněčného B-lymfomu (DLBCL), která se vyznačuje čistá intravaskulární proliferace maligních B lymfocytů v malých a středně velkých cévách různých orgánů, bez významné infiltrace lymfatických uzlin nebo cirkulujících nádorových buněk. 

Klinické rysy

• Kožní projevy
  Častý, neostrý, retikulární nebo homogenní erytém, indurativní plaky, podkožní uzlíky (někdy panikulitické), teleangiektázie nebo petechiální ložiska.
  Kožní změny jsou často asymptomatické, ale mohou být bolestivé.
• Systémové příznaky (příznaky B)
  Horečka, noční pocení, úbytek hmotnosti, únava - vyskytují se u většiny pacientů, zejména asijského původu nebo s pokročilým onemocněním.
• Postižení CNS
  Časté u kavkazských pacientů: subakutní encefalopatie, epileptické záchvaty, neurologický deficit, mozkové infarkty, myelopatie, periferní neuropatie.
• Napadení orgánů
  Kostní dřeň, slezina, játra (zejména u osob asijského původu), plíce, srdce - vede k příznakům souvisejícím s orgány (např. dušnost, srdeční selhání).

Diagnostika

• Histologie
  Přísně intravaskulární, pleomorfní, vysoce pleomorfní B-buněčné lymfocyty s kulatými/oválnými, chromatinově těsnými jádry
  Cévy jsou rozšířené, často s tromby a fibrinovými ložisky.
• Imunohistochemie
  Pozitivní pro CD20, CD79a, CD19, vysoká míra proliferace (Ki-67: 70-80 %).  Negativní na endoteliální markery (např. CD31, CD34)
  Žádná exprese klonálních T-buněk nebo NK-buněk
• Laboratoř
  Častá anémie (80-90 %), zvýšená LDH, zvýšený beta-2-mikroglobulin, trombocytopenie (65 %), leukopenie (25 %), zvýšená sedimentace erytrocytů (43 %). Patologické hodnoty jater, ledvin a štítné žlázy 15-20 %. 
• Zobrazování
  MRI zobrazuje nespecifické léze (např. mnohočetné mozkové infarkty), které jsou často chybně interpretovány.
  PET-CT může být užitečné, ale není specifické
• Histologické potvrzení tkáňovou biopsií postiženého orgánu (např. kůže, mozku, kostní dřeně).

Diferenciální diagnostika

• Kožní B-buněčné lymfomy (např. primární velkobuněčný B-lymfom kůže).
• Reaktivní angioendoteliomatóza (benigní, neklonální proliferace)
• Intravaskulární T-buněčný lymfom (vzácné, podobná morfologie, ale fenotyp T-buněk)
• Primární výpotkový lymfom
• Kaposiho sarkom
• Vaskulitida (např. polyarteritida nodosa)
• Trombotické mikroangiopatie (např. HUS/TTP)

Terapie a prognóza

• Standardní terapie
  Protokol R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednisolon), často 6 cyklů
• Aditivní terapie
  S postižením CNS: Profylaxe CNS (např. intratekální methotrexát), případně Intenzivní léčba rituximabem nebo Autologní transplantace kmenových buněk na reakci
• Předpověď
  Nepříznivé, zejména v případě napadení CNS nebo více orgánů.
  Včasná diagnóza a léčba zvyšují míru přežití
  Pětileté přežití se pohybuje kolem 30-50 % v závislosti na závažnosti infekce a odpovědi na léčbu.

NápovědaToto onemocnění je velmi vzácné a často obtížně diagnostikovatelné. Diferenciální diagnóza musí být stanovena pečlivě, protože klinické a radiologické nálezy jsou nespecifické. A multidisciplinární tým (dermatologie, hematologie, neurologie, patologie) je zásadní pro správnou diagnózu a terapii.

Primární výpotkový lymfom (PEL)

Primární výpotkový lymfom (PEL) je vzácný, agresivní typ B-buněčného lymfomu, který se obvykle projevuje lymfomatózními výpotky v tělních dutinách (pohrudnice, pobřišnice, osrdečník), aniž by se vytvořila rozpoznatelná nádorová masa.
Je to invariabilní s lidským herpesvirem 8 (HHV-8, také KSHV) a vyskytuje se téměř výhradně u pacientů s oslabenou imunitou, zejména u HIV pozitivních osob s pokročilým AIDS.
Onemocnění vykazuje Plazmablastická diferenciace s expresí markerů, jako jsou CD38, CD138, MUM1/IRF4 a LANA-1 (latentně asociovaný jaderný antigen-1), ale bez exprese pan-B-buněčných markerů, jako jsou CD19, CD20 a CD79a. 

Diferenciální diagnostika

• Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL)
  Může být také spojen s výpotky, ale liší se absencí asociace s HHV-8 a expresí markerů B-buněk.
  DLBCL často vykazuje přestavby genu c-myc, které se u PEL nevyskytují.
• Burkittův lymfom
  Může se vzácně vyskytnout s výpotkem, ale je charakterizován Přestavba MYC a obvykle vykazuje malobuněčnou homogenní cytomorfologii.
  Přestavba MYC je častá u HHV-8 negativních případů PEL s morfologií podobnou Burkittu
• Anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL)
  Může být spojen s výpotky, ale je charakterizován expresí CD30 a ALK (u ALK-pozitivního ALCL).
  PEL je obvykle ALK negativní a vykazuje plazmablastickou diferenciaci.
• Lymfom spojený s pyotoraxem (BAL)
  Vzniká v chronických pleurálních obdobích, obvykle u pacientů s již existujícím zánětem.
  Je to nesouvisí s HHV-8, často vykazuje fenotyp B-buněk a vyskytuje se v jiném klinickém kontextu.
• HHV-8 negativní lymfomy podobné PEL (typ II PEL)
  Vzácná podskupina bez infekce HHV-8, která se vyskytuje u starších, imunokompetentních pacientů se základním onemocněním (např. jaterní cirhóza, selhání ledvin, srdeční selhání).
  Tyto případy ukazují Fenotypizace B-buněk (CD19, CD20 pozitivní), Časté přestavby MYC a Lepší prognóza jako klasický PEL

Klinická a imunofenotypová diferenciace

Funkce	Klasický PEL (typ I)	HHV-8 negativní PEL-like lymfomy (typ II)
HHV-8	Pozitivní (povinné)	Negativní
Stav HIV	Většinou pozitivní (pokročilý AIDS)	Většinou negativní, starší pacienti
Imunosuprese	Výrazně vyslovováno	Vzácné, často v důsledku oslabení způsobeného věkem (imunosenescence).
Morfologie buněk	Plasmablastický, imunoblastický	Plasmablastický, imunoblastický, také Burkitt-like
marker B-buněk	Negativní (CD19, CD20, CD79a)	Pozitivní (CD19, CD20, CD79a)
Plazmatické buněčné markery	Pozitivní (CD38, CD138, MUM1)	Negativní
Přestavba MYC	Vzácné (3%)	Časté (29%)
Sdružení EBV	Vysoký (65-80%)	Nízká (13-30%)
Předpověď	Velmi špatná (medián přežití <6 měsíců)	Lepší (míra přežití 1 rok 47%)

Na stránkách Diagnóza PEL nastavuje Detekovatelnost HHV-8 (pomocí imunohistochemie LANA-1) dopředu.

Při podezření na HHV-8 negativní výpotkové lymfomy je zásadní diferencovaná analýza cytomorfologie, imunofenotypizace, genotypizace (MYC, BCL2, BCL6) a klinického pozadí.

Pro správné rozlišení PEL a jeho diferenciální diagnózy je nutný multidisciplinární přístup kombinující cytologii, průtokovou cytometrii, molekulárně biologické a imunohistochemické metody.

Lymfom asociovaný s HHV8

Lymfom asociovaný s HHV-8 je vzácná neoplazie způsobená lidským herpesvirem 8 (HHV-8), která se vyskytuje především u pacientů infikovaných HIV. Patří do skupiny lymfoproliferativních onemocnění spojených s HHV-8, mezi něž patří např. primární výpotkový lymfom (PEL)který multicentrická Castlemanova choroba (MCD) a MCD-asociovaný plazmocytární lymfom. 

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnostika lymfomů asociovaných s HHV-8 zahrnuje následující onemocnění:

• Primární výpotkový lymfom (PEL)
  Charakteristické jsou dutiny vyplněné tekutinou (pleurální, peritoneální nebo perikardiální výpotky) s plazmatickými buňkami, které jsou HHV-8 pozitivní a EBV pozitivní.
  Obvykle se vyskytuje u HIV pozitivních pacientů a nevykazuje typické postižení lymfatických uzlin.
• Multicentrická Castlemanova choroba (MCD)
  Systémové onemocnění s mnohočetným zvětšením lymfatických uzlin, doprovázené horečkou, úbytkem hmotnosti, hepatomegalií a splenomegalií a zvýšenou hladinou cytokinů, jako je IL-6.
  U MCD asociované s HHV-8 je virus detekovatelný v plazmatických buňkách a existuje úzká souvislost s infekcí HIV.
• MCD-asociovaný plazmocytární lymfom
  Vysoce maligní plazmatický lymfom, který se často vyskytuje v játrech, břiše nebo lymfatických uzlinách.
  Vykazuje pozitivitu HHV-8 v nádorových buňkách a může souviset s PEL. 

Klinické a histologické vlastnosti

• Cytologie
  Plasmablasty s velkými, nepravidelnými jádry, výraznými jádry a bazofilní cytoplazmou.
• Imunohistochemie
  Pozitivní pro CD45, CD79a, CD138, MUM1, řetězce λ nebo κ, ale negativní pro CD20 a CD30.
• Detekce virů
  HHV-8 pomocí in situ hybridizace (EBER) a detekce virového interleukinu (vIL-6) v nádorových buňkách

Diferenciální diagnóza k jiným lymfomům

• Non-Hodgkinův lymfom (NHL)
  Zejména plazmablastické lymfomy bez asociace s HHV-8
• Kaposiho sarkom
  Rovněž spojený s HHV-8, ale histologicky charakterizovaný vřetenitými buňkami a proliferací cév.
• Reaktivní lymfadenopatie
  U infekčních nebo autoimunitních onemocnění, která mohou rovněž způsobit zvětšení lymfatických uzlin a uvolňování cytokinů.

Diferenciální diagnostika vyžaduje kombinaci klinického nálezu, histologické analýzy a molekulárně biologické detekce HHV-8.

T-buněčné a NK-buněčné lymfomy

Periferní T-buněčný lymfom (PTCL-NOS)

Periferní T-buněčné lymfomy (PTCL-NOS) jsou heterogenní skupinou vzácných, obvykle agresivních zralých T-buněčných lymfomů, které se označují souhrnným termínem „PTCL“, pokud není možné provést jejich specifické podtypizování.

Diagnóza PTCL-NOS vyžaduje multimodální diagnostika (histologie, ICH, genetická analýza). Diferenciální diagnostika je složitá, zejména ve srovnání s AITL a ALCL.

Prognóza je špatná, ale přežití je výrazně diferencováno podle molekulárně biologických podskupin. Pokud je to možné, měla by být terapie klinické studie se uskuteční.

Klinicko-morfologické rysy

• Klinické příznaky
  Běžnými projevy jsou nebolestivé zvětšení lymfatických uzlin, B příznaky (horečka, noční pocení, úbytek hmotnosti), Hepatosplenomegalie a extranodální léze (např. kůže, gastrointestinální trakt).
  Jeden Polyklonální hypergamaglobulinémie nebo Coombsova pozitivní hemolytická anémie se mohou vyskytnout v kurzech podobných AITL. 
• Morfologie
  Histologicky má PTCL-NOS variabilní strukturu:
  - Vzor 1 (částečná parakortikální infiltrace kolem hyperplastických zárodečných center)
  - Vzor 2 (rozsáhlá parakortikální infiltrace kolem regresivních klíčících center)
  - Vzor 3 (zcela zrušená architektura). Infiltrace bohatá na epiteloidní buňky a histiocyty vyžaduje diferenciální diagnostiku proti granulomatózním onemocněním nebo Lennertovu lymfomu. 

Diferenciální diagnostika

Na stránkách Odlišení od jiných lymfomů má zásadní význam:

• Angioimunoblastický T-buněčný lymfom (AITL)
  PTCL-NOS se může podobat AITL. Diferenciace podle imunohistochemické markery (CD10, PD-1, BCL6, CXCL13) a Analýzy genové exprese
  AITL obvykle vykazuje silnou expresi markerů TFH a klonální přestavbu genů T buněčných receptorů.
• ALK-negativní velký anaplastický buněčný lymfom (ALCL)
  Vyznačuje se tím, že Silná, rovnoměrná exprese CD30, cytotoxický imunofenotyp (CD8+, granzym B+, TIA-1+) a Přestavba genu pro T-buněčný receptor
  Na stránkách t(2;5)(p23;q35)-translokace s fúzním genem NPM-ALK je typická pro ALCL, nikoli pro PTCL-NOS
• Reaktivní změny lymfatických uzlin
  Kikuchiho lymfadenitida (plošná nekróza, absence klonality) nebo chronický zánět mohou napodobovat PTCL-NOS.
  Důkaz klonality (PCR na přestavbu genu TCR) je zásadní.
• Nodální periferní T-buněčné lymfomy s fenotypem T-follikulárních pomocných buněk
  Nově definovaná jednotka (WHO 2017), která dříve patřila do PTCL-NOS.
  Má CD4+/BCL6+/PD-1+-exprese a mutace v TET2, IDH2, DNMT3A na.

Diagnostické metody

• Imunohistochemie (ICH)
  - Klíčové ukazatele jsou CD3, CD4, CD5, CD2, CD7 (často snížené).
  - Exprese CD30 je heterogenní (CD30+ vs. CD30-), přičemž CD30+ je skupina s lepší prognózou a podobností s ALCL.
• Analýzy genové exprese
  Rozdělení do dvou hlavních skupin:
  - Skupina GATA3 (nízké pětileté přežití: 19 %)
  - Skupina TBX21 (vyšší pětileté přežití: 38 %)
• Molekulární genetika
  - Mutace v epigenetických regulátorech (TET2, DNMT3A, IDH2, MLL2, KDM6A) v přibližně 25 případech %
  - t(5;9)(q33;q22) s fúzním genem ITK/SYK (přibližně 10 %)
  - Produkty fúze VAV1 (11 %)
• Technologie microarray
  Rozlišení AITL, ALCL a PTCL-NOS s přesností až 98 %

Terapie

• Primární terapie
  - CHOP nebo chemoterapie na bázi antracyklinů podobná CHOP je standardní.
  - Brentuximab vedotin (anti-CD30) se používá u CD30+ PTCL-NOS; odpověď byla pozorována i u CD30-negativních případů.
• Konsolidace
  S dobrou odpovědí na indukční léčbu
  Autologní transplantace kmenových buněk (auto-SZT)
• Recidivující/refrakterní
  Alogenní transplantace kmenových buněk (alo-SZT), Romidepsin, Belinostat, Pralatrexát
• Cílené terapie
  - Hypometylační látky (např. azacitidin) pro mutace TET2
  - Inhibitory JAK/STAT pro mutace aktivující STAT3

Předpověď

• Medián celkového přežití
  10,5 měsíce pro PTL-NOS-CD30-
  19-38 % Pětileté přežití v závislosti na genovém podpisu (GATA3 vs. TBX21).
• Prognostické faktory
  Exprese CD30, Genový podpis (GATA3/TBX21), Věková skupina, Stádium onemocnění, Stav recidivy
• Nárok na terapii
  Primárně léčebné, ale Žádný terapeutický průlom po celá léta.
  Klinické studie se doporučuje.

Angioimunoblastický T-buněčný lymfom (AITL)

Na stránkách Angioimunoblastický T-buněčný lymfom (AITL) je vzácný, agresivní periferní T-buněčný lymfom, který je charakterizován folikulární pomocné T-lymfocyty (TFH) a o 1-2 % všech nehodgkinských lymfomů je hlavní příčinou. Postihuje převážně starší pacienty v 6. až 7. dekádě života a vyznačuje se komplexními, často nespecifickými klinickými příznaky. 

Klinický obraz a morfologické příznaky

• Běžné příznaky
  - B příznakyHorečka, noční pocení, úbytek hmotnosti, únava
  - Generalizovaná lymfadenopatie (krk, podpaží, třísla)
  - Hepatosplenomegalie
  - Anémie, Trombocytopenie, Lymfopenie
  - Polyklonální hypergamaglobulinémie a Hypereozinofilie (v 30-40 %)
  - Otok (např. edém obličeje, ascites, plicní edém).
  - Artralgie, Náchylnost k infekci, neurologické poruchy (např. polyneuropatie)
• Kožní projevy (až pro 50 pacientů s %)
  - Makulopapulózní exantém (často první příznaky)
  - Svědění (pruritus)
  - Vzor skvrn a uzlin se „znakem lehátka“ (vynechání kožních záhybů)
  - Nodulární nebo plakovité léze, kteří pracují na Mycosis fungoides být schopen si zapamatovat
  - Vzácné: Sdružení s lineární IgA dermatóza 

Diferenciální diagnóza

AITL je často mylně označován jako Infekční nebo drogové onemocnění diagnostikována, protože příznaky se silně překrývají:

• DRESS syndrom (léková reakce s eozinofilií a systémovými příznaky)
  - Podobné příznaky: Horečka, exantém, lymfadenopatie, eozinofilie, hypergamaglobulinémie
  - Diferenciace prostřednictvím Anamnéza (užívání léků), negativní detekce EBV v séru, Nedostatek proliferace klonálních T-buněk
  - AITL: EBV pozitivní, klonální změna genomu T-buněk
• Infekční nemoci
  - Viry - EBV, HIV, HCV, HHV-6, hantaviry
  - Bakterie - Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma, Borrelia
  - Paraziti - Leishmania
  - Diferenciální - PCR, sérologie, krevní kultury, analýza klinického kontextu 
• Ostatní lymfomy
  - Periferní T-buněčné lymfomy, NOS (jinak nezařazené)
  - Mycosis fungoides (kontinuální infiltrace kůže, fenotyp CD4+/CD8-)
  - Klasický Hodgkinův lymfom (Reed-Sternbergovy buňky, CD15+/CD30+)
  - Lennertův lymfom (epiteloidní buněčné infiltráty, silný histiocytární vzorec) 
• Autoimunitní onemocnění
  - Stále ještě syndrom, SLE, Sjögrenův syndrom
  - Diferenciální - autoprotilátky (ANA, ENA), klinická kritéria

Diagnostická metodika

1. Klinické vyšetření
   - Palpace lymfatických uzlin, jater, sleziny
   - Hodnocení kožních lézí, edému, enantému 
2. Laboratorní testy
   - Krevní obraz - Anémie, trombocytopenie, lymfopenie, hypereozinofilie
   - Parametry zánětu - CRP ↑, BSG ↑
   - Funkční testy - LDH ↑, beta-2-mikroglobulin ↑
   - Elektroforéza - Hypergamaglobulinémie
   - PCR - EBV DNA v séru (pozitivní v 80-90 případech %)
3. Zobrazování
   - Sonografie/CT/MRIZvětšení lymfatických uzlin (multilokulární), hepato-/splenomegalie, ascites
4. Biopsie
   - Biopsie lymfatických uzlin (ne periferní krev nebo biopsie kostní dřeně)
   - Patohistologie
   - Zrušená architektura, polymorfní infiltrát lymfocytů, histiocytů, eozinofilů, plazmatických buněk.
   – – Rozšířené, rozvětvené žilky
   – – Perivaskulární a parakortikální infiltráty
   – – EBV pozitivní B-imunoblasty (ne v T-buňkách)
   – – Buňky podobné Reed-Sternbergovým možné
5. Imunohistochemie
   - Pozitivní - CD3, CD4, CD5, CD10, PD-1, ICOS, BCL6, CXCL13, CD20 (u B buněk).
   - Negativní-CD8, CD30 (ne u typických Hodgkinových buněk)
   - CXCL13 a CD10 - Nejvyšší specifita pro AITL 
6. Průtoková cytometrie
   - sCD3-/CD4+ T-buňky v periferní krvi: vysoká pozitivní prediktivní hodnota 
7. Molekulární biologie
   - Přestavba genu pro klonální T-buněčný receptor (70-90 %)
   - Mutace: RHOA (G17V), TET2, IDH2, DNMT3A
   - Fúze genů CTLA4/CD28 v 50 % případech 

Terapie

• První řádek
  - Chemoterapie na bázi antracyklinů
  – – CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison)
  – – R-CHOP (s rituximabem)
  – – CHOEP (s etoposidem)
  – – Přidání pegfilgrastimu pro profylaxi granulocyty
• Druhá linie - vysoké riziko / recidiva
  - Transplantace kmenových buněk (autologní nebo alogenní) po remisi
  - Nové léky v klinických studiích
  – – Brentuximab vedotin (cílené na CD30)
  – – Brentuximab vedotin (cílené na CD30)
  – – Lenalidomid (imunomodulační)
• Paliativní léčba v případě nedostatečné odpovědi
  - Glukokortikoidy (prednison 80-100 mg/den, sestupně)
  - Cytostatika: Chlorambucil, cyklofosfamid
  - ImunomodulátoryCyklosporin

Předpověď

Předpověď Angioimunoblastický T-buněčný lymfom (AITL) je celkově nepříznivé, s Pětileté přežití přibližně 30-32 % a jeden medián doby přežití 18-29 měsíců. 

Ke stratifikaci rizika se používá několik prognostických skóre:

• Mezinárodní prognostický index (IPI)
  Nepříznivé faktory:
  - Věk > 60 let
  - Výkonnostní stav podle ECOG ≥ 2
  - Zvýšená hodnota LDH
  - Stadion Ann Arbor ≥ III
  1 extranodální nákaza
• Prognostický index pro T-buněčný lymfom (PIT)
  Uvažuje se o:
  - Věk > 60 let
  - Výkonnostní stav podle ECOG ≥ 2
  - Zvýšená hodnota LDH
  - Napadení kostní dřeně
• Modifikovaný PIT (mPIT)
  - Nahrazuje napadení kostní dřeně pomocí Proliferační index Ki-67 > 75 %

Při použití Výsledky PIT pětileté přežití u PTCL (včetně AITL) je následující:

• Nízké riziko: 75 %
• Nízké střední riziko: 30 %
• Vysoké střední riziko: 15 %
• Vysoké riziko: 0 % 

A Velmi nepříznivý výsledek se používá pro Stupeň IVB, Infiltrace kostní dřeně (jako v případové studii s 10 %) a Nedostatek remise po počáteční léčbě očekává.

Folikulární T-buněčný lymfom (PTFCL)

Na stránkách Folikulární T-buněčný lymfom (FTCL) je stejná entita a používá se také pod těmito synonymy PTFCL, F-PTCL, nTFHL velmi vzácný, agresivní typ T-buněčného lymfomu, který lze odlišit od T-buněčného lymfomu. folikulární pomocné T-lymfocyty (TFH) a v aktuální klasifikaci WHO (2017) je uveden jako samostatný subjekt. Dříve byl zařazen do skupiny PTCL-NOS.

Folikulární T-buněčný lymfom je nádor s charakteristický fenotyp TFH, která se vyznačuje tím, že Diferenciální diagnostika AITL, Hodgkinova lymfomu a folikulárního B-buněčného lymfomu musí být ohraničeny.
Diagnóza vyžaduje Pečlivé histologické a imunohistochemické hodnocení.

Terapie je symptomatické a empirické, Předpověď nepříznivé.

Klinicko-morfologické rysy

• Věk a pohlaví
  Postiženy jsou především Lidé středního a vyššího věku (33-88 let), s mírné upřednostňování mužů
• Klinická prezentace
  Podobně jako angioimunoblastický T-buněčný lymfom (AITL)
  Obvyklé příznaky jsou Generalizovaná lymfadenopatie, splenomegalie, B-symptomy (horečka, noční pocení, úbytek hmotnosti). a Kožní léze přibližně u jedné třetiny pacientů
  Jedná se o není typické pro MF (žádné šupinaté, pevné papuly/plaky)
• Histologie
  Lymfatické uzliny vykazují nodulární/folikulární proliferace středně velkých, monomorfních lymfoidních buněk s Částečná nebo úplná infiltrace lymfatických folikulů
  Na stránkách Zóna pláště je zmenšená nebo chybí
  Na rozdíl od reaktivních změn a B-buněčných lymfomů (např. folikulárního lymfomu) se v případě Diferenciace bez imunohistochemie obtížná
• Imunofenotyp
  Nádorové buňky exprimují Pan-T-buněčné antigeny (CD2, CD3, CD5), jsou CD4+, CD8-, zobrazit Nedostatek CD7 a charakteristický fenotyp TFH s vyjádřením PD-1, CXCL13, BCL6, CD10 a ICOS
  CD20 pozitivní imunoblasty jsou často EBV pozitivní a může dokonce Hodgkinovy/Reedovy-Sternbergovy buňky formulář

Diferenciální diagnostika a metodika

• Nejdůležitější diferenciální diagnózy
  - Angioimunoblastický T-buněčný lymfom (AITL)
  Podobné klinické příznaky a fenotyp TFH, ale FTCL postrádá typické znaky AITL, jako např. cévní proliferace, FD buňky a zánětlivé pozadí
  - Hodgkinův lymfom (klasický)
  EBV pozitivní, CD30+/CD15+ buňky mohou vykazovat fenotyp Hodgkinových buněk. Diferenciace prostřednictvím Imunofenotyp a morfologie buněk
  - Folikulární lymfom (FL)
  Podobný morfologický obraz (folikulární růst), ale FL je B-buněčný lymfom s CD20+, CD5-, BCL6+ a BCL2+ Buňky
  Fenotyp CD4+ TFH je pro FTCL klíčový
  - Lymfom marginální zóny nebo Hodgkinův lymfom s převahou nodulárních lymfocytů
  Diferenciace prostřednictvím Imunofenotypové a molekulárně biologické analýzy
• Diagnostika
  - Biopsie lymfatických uzlin s odlišné histologické a imunohistochemické hodnocení zkušený patolog
  - Imunohistochemie - Důkaz CD4, PD-1, CXCL13, BCL6, CD10, ICOS a Absence CD7
  - Molekulární biologie - translokace t(5;9)(q33;q22) (fúzní gen ITK-SYK) v přibližně 20 % případů.
  Mutace v RHOA, TET2, IDH2, DNMT3A jsou rovněž popsány
  - Analýza klonality - Detekce genomu klonálního T-buněčného receptoru

Terapie

• Žádná zavedená standardní léčba z důvodu nízkého počtu případů
• Léčba první linie
  CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison)
  nebo CHEOP
• Druhá linie léčby
  Pro vhodné pacienty Autologní nebo alogenní transplantace kmenových buněk. 
• Klinické studie
  Testování nových terapií (např. Imunoterapeutické přístupy, Cílené terapie). 

Předpověď

• Agresivní klinický průběh s Špatná prognóza. 
• Přibližně 50 % pacientů zemře během prvních 24 měsíců od stanovení diagnózy.. 
• Na stránkách Míra přežití je výrazně horší než u většiny ostatních podtypů PTCL.

Hepatosplenický T-buněčný lymfom (typ γδ)

Hepatosplenický T-buněčný lymfom (HSTCL) je typem T-buněčného lymfomu. Velmi vzácný, klinicky agresivní, systémový T-NHL (<1% nehodgkinských lymfomů), který je většinou charakterizován γδ-T buňky pochází z.

Vyznačuje se tím, že Výlučné postižení sleziny, jater a kostní dřeně přičemž Lymfadenopatie nebo leukemická exsudace obvykle chybí.

Onemocnění se vyskytuje převážně v Dospívání až mladá dospělost (průměrný věk: 38 let), muži jsou postiženi mnohem častěji. Významná část případů je chronická imunosuprese související. 

Klinické a klinicko-morfologické rysy

Pacienti obvykle trpí B příznaky (horečka, noční pocení, úbytek hmotnosti), hepatosplenomegalie a pancytopenie., což může připomínat akutní leukémii.
A hematofagocytární syndrom se také vyskytuje.

• Laboratoř
  - zvýšená laktátdehydrogenáza (71.4 %
  - Porucha funkce jater (42,9 %
  - Snížený fibrinogen (35.7 %)
• Histologie
  Morfologicky se lymfom projevuje jako sinusoidální, monomorfní infiltrát středně velkých buněk s bledou cytoplazmou.
• Imunofenotyp
  Imunofenotyp je charakteristický: CD3+, CD5-, CD8-, CD4-, CD56+, TCR γδ+, Granzym B+, většinou TCR αβ negativní
• Molekulární biologie
  Geneticky jsou Izochromozom 7q a trizomie 8 nejčastější chromozomální aberace
  Mutace v STAT3/STAT5B (signální dráha JAK-STAT) a SETD2, IN080, ARID1 (modifikace chromatinu) jsou časté a možná i terapeuticky relevantní. 

Diferenciální diagnostika a metodika

Diferenciální diagnóza zahrnuje

• Akutní leukémie (zejména při pancytopenii a leukocytóze v periferní krvi) 
• Ostatní T-buněčné lymfomy (např. T-buněčná prolymfocytární leukémie (T-PLL), Angioimunoblastický T-buněčný lymfom (AITL), NK-/T-buněčné lymfomy (ENKTL))
• Hemofagocytární syndrom (HLH) mohou být vyvolány infekčními, autoimunologickými nebo maligními příčinami.
• Ostatní extranodální lymfomy s postižením jater/sleziny

Pro spolehlivou diagnózu povinné Jsou vyžadovány následující metody:

• Cytomorfologie (periferní krev, kostní dřeň, biopsie sleziny)
• Imunofenotypizace (průtoková cytometrie) s detekcí fenotypu γδ T buněk
• Analýza chromozomů a RYBA pro detekci 7q a trizomie 8
• Molekulární genetika (PCR pro přestavby TCR genů, sekvenování pro detekci mutací v STAT3, SETD2 atd.)

Terapie

Existují žádný jednotný standard zacházení. V současné době Alogenní transplantace krvetvorných buněk (HSCT) jediný přístup s prokázanou klinickou účinností, který se používá při pacienti v první linii léčby s remisí doporučeno ke konsolidaci.

Chemoterapie (např. CHOP, EPOCH) vykazují pouze omezený úspěch a často dochází k recidivám.  

Předpověď

Na stránkách Prognóza je špatná
- Medián doby přežití je kratší než tři roky.
- pětileté přežití je nižší než 20 %

Na stránkách Onemocnění je spojeno s vysokým rizikem recidivy. a nízká odezva na léčbu připojené. 

NápovědaDiagnostika vyžaduje mezioborové objasnění onkology, hematology a patology. Současné údaje jsou omezené, protože HSTCL je velmi vzácné onemocnění.

T-buněčný lymfom asociovaný s enteropatií (EATL)

Na stránkách T-buněčný lymfom asociovaný s enteropatií (EATL) je agresivní nehodgkinský lymfom gastrointestinálního traktu, který vzniká ze střevních intraepiteliálních cytotoxických T-buněk.

Současná klasifikace WHO (2017) používá termín EATL výhradně pro EATL typ 1, která je spojena s enteropatií citlivou na lepek (celiakií).

Na stránkách Typ γδ je vzácný, ale klinicky významný podtyp, který se vyznačuje fenotypem γδ T-buněk a vyžaduje zvláštní pozornost v diferenciální diagnostice.

Klinický obraz

• Nejčastější napadeníTenké střevo (zejména jejunum), mezenterium; vzácnější lokalizace v gastrointestinálním traktu. 
• Klinické příznakyBolest břicha (nejčastější příznak), steatorea, úbytek hmotnosti, malabsorpce, krvácení z trávicího traktu, anémie, B-symptomy, střevní obstrukce nebo perforace.

Morfologické charakteristiky

• EATL typ 1 (klasický)Souvisí s celiakií; CD56 negativní, CD8+, CD56 negativní; Proliferace klonálních T-buněk s cytotoxickou morfologií
• EATL typ 2 (nová nomenklatura: monomorfní epiteliotropní střevní T-buněčný lymfom, MEITL): CD56 pozitivní, Žádná souvislost s celiakií, častější u starších pacientů, agresivní průběh
• Podtyp γδ-T buněkVzácné, vyznačující se Exprese γδ-T-buněčného receptoru, CD3+, CD56+, CD4-, CD8-; často s výrazným epiteliotropismem a výraznou morfologií. Diferenciace indolentní T-buněčné lymfoproliferace (např. indolentní T-buněčné lymfoproliferativní onemocnění gastrointestinálního traktu) je zásadní, protože může způsobit. Benigní, pomalu postupující onemocnění s nízká míra proliferace (10-15%) a povrchový infiltrát reprezentovat.

Diferenciální diagnostika

• Refrakterní celiakie (RCD) typu IIKlonální intraepiteliální T lymfocyty s aberantním fenotypem (např. CD8-, CD56+, TCRγδ+), vysoká míra transformace v EATL.
• Indolentní T-buněčné lymfoproliferace gastrointestinálního traktuPovrchový, nedestruktivní infiltrát, nízká míra proliferace, Žádný masivní nádorový proces, Nevýrazná cytologie, Přetrvávající léze bez progrese
• Indolentní enteropatie/gastropatie z NK buněkCD3+, CD56+, CD4-, CD8-, atypické buňky střední velikosti, žádné uspořádání genů T-buněk
• Extranodální NK/T-buněčné lymfomySouvisí s virem Epsteina-Barrové (EBV), ne s celiakií, CD56+, TIA1+, granzym B+, EBV-LMP1+
• Gastrointestinální lymfomy jiného původuB-buněčné lymfomy (např. difúzní velkobuněčný B-lymfom), folikulární lymfom, lymfom marginální zóny.

Diagnostická metodika

• Endoskopie s biopsií tenkého střeva
  Makroskopicky: mnohočetné vředy, možné perforace
• Histologie
  Důkaz Klonálnost T-buněk (PCR na přestavby genu TCR), 
  imunohistochemické profily (CD3, CD4, CD8, CD56, TCRαβ/γδ, CD57, granzym B)
• Molekulární biologie
  Důkaz opakované mutace v signální dráze JAK/STAT. (např. STAT3, JAK1),
  chromozomální zisky (9q33-q34).
• Přestavby DUSP22
  U EATL je vzácný, může se vyskytovat u kožních CD30+ lymfoproliferací, což rozšiřuje diferenciální diagnózu. 

Terapie

• Důsledná bezlepková dieta
  Profylaxe, může zabránit vývoji. 
• Chemoterapie
  Systém CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison), v případě potřeby s Etoposid pro pacienty ve věku < 60 let
• Autologní transplantace kmenových buněk
  Možnost pro mladší pacienty s recidivujícím nebo refrakterním onemocněním
• Kortikosteroidy
  Při refrakterních příznacích celiakie
• Strategie pozorování (Watch & Wait)
  Pouze u indolentních lymfoproliferací, nikoli u EATL. 

Předpověď

• Agresivní kurz, vysoká frekvence metastáz (játra, slezina, kůže).
• Střevní perforace jako typická komplikace
• Průměrná doba přežití od stanovení diagnózy 10 měsíců
• Prognostické faktory
  Věk, stadium, proliferace klonálních T-buněk, mutace v dráze JAK/STAT, stav CD56, odpověď na léčbu. 

Souhrn: Diferenciální diagnóza γδ-T-buňka EATL vyžaduje úzkou kombinaci klinické, endoskopické, histologické a molekulárně biologické analýzy.

Na stránkách Vyloučení diagnózy indolentních lymfoproliferací je zásadní, aby se zabránilo nadměrné a škodlivé chemoterapii.

Terapie je agresivní, prognóza špatná, včasná diagnóza a léčba jsou životně důležité.

Anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL)

Na stránkách Anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL) je vzácný a agresivní, CD30 pozitivní nehodgkinský lymfom, který pochází především z T-buněk a nachází se ve velkém množství v T-buňkách. Dětství a raná dospělost dochází.

Dělí se na dvě hlavní skupiny: ALK pozitivní (ALK+ ALCL) a ALK negativní (ALK- ALCL), Exprese ALK způsobuje rozhodující klinicko-patologické a prognostické rozdíly. 

Klinický obraz

• Systémový ALCL
  Obvykle nese B příznaky (horečka, noční pocení, úbytek hmotnosti), obvykle v pokročilých stadiích (III/IV).
  Časté extranodální infiltráty postihují kůži, játra, plíce, měkké tkáně, kosti a kostní dřeň (přibližně 15 %).
• Primární kožní ALCL (cALCL)
  Většinou se vyskytuje u starších mužů, projevuje se jako Solitární, ulcerované kožní nádory s Příznivá předpověď (míra přežití po 10 letech >90 %)
  Na rozdíl od systémového ALCL je cALCL ALK negativní a EMA negativní
• ALCL související s prsními implantáty (BIA-ALCL)
  Vzácná, ale doložená forma, která může být po letech až desetiletích po implantaci projevuje se v serózní dutině (např. kolem prsních implantátů).
  Klinicky jako Serózní exsudáty s lymfocytární infiltrací. Většinou ALK negativní, CD30 pozitivní, EMA negativní

Morfologie

• Charakteristické jsou „Hallmarkové buňky“, velké, anaplastické buňky s excentricky umístěnými jádry ve tvaru podkovy a paranukleární eozinofilní vybělení.
• Morfologické varianty: společné, lymfohistiocytární, Hodgkinův typ, malá buňka (často nesprávně diagnostikované) a Kombinované typy

Diferenciální diagnostika

Diagnóza je založena na kombinaci morfologická, imunohistochemická a molekulárně biologická analýza.:

• Imunohistochemie (IHC)
  - pozitivníCD30 (konstantní), CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO, granzym B, perforin, TIA-1, EMA (pouze u ALK+).
  - Exprese ALK - Core-pozitivní u ALK+ ALCL; Centrální diferenciace od ALK- ALCL
• Molekulární biologie
  - RYBA a PCR: Důkaz t(2;5)(p23;q35)-translokace (NPM-ALK) u ALK+ ALCL
  - NGSIdentifikuje prognosticky relevantní přestavby
  – – Přestavba DUSP22/IRF4 → Lepší prognóza
  – – Přeskupení TP63 → horší prognóza
• Diferenciální diagnózy
  - Hodgkinův lymfomCD30+ a CD15+; ale CD20+, CD30- pro Reed-Sternbergovy buňky, ALK negativní.
  - Anaplastický velkobuněčný B-lymfom (ABC)CD20+ (ve srovnání s CD30+ u ALCL), CD30-, ALK negativní
  - Primární kožní CD30 pozitivní lymfomy
  – – ALK negativní, EMA negativní, Příznivější předpověď
  - Angioimunoblastický T-buněčný lymfom (AITL)
  – – Fenotyp pomocných T-folikulů, Mutace TET2/RHOA/IDH2, Coombsův pozitivní test, Polyklonální hypergamaglobulinémie

Terapie

• Systémový ALCL (ALK+)
  - Standardní: Léčba CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison)
  - Kombinace s brentuximab vedotinem (BV): Vysoká míra odpovědí (86 %), vylepšené Přežití bez onemocnění a celkové přežití (studie ECHELON-2)
• ALK- ALCL
  - Méně citlivý na CHOP; Kombinace BV je hlavní možností terapie
  Nové přístupy:
  - 5-Azacytidin (demetylace)
  - Buňky CAR-T proti CD30
• BIA-ALCL
  - Vyjmutí implantátu a kapsle; následná chemoterapeutická léčba v případě rozšíření (např. CHOP + BV)

Předpověď

• ALK+ ALCL
  Příznivé - Pětileté přežití 70-90 %
• ALK- ALCL
  Méně příznivé - Pětileté přežití 40-60 %
• cALCL
  Velmi dobré - Desetileté přežití >90 %
• BIA-ALCL
  Příznivé, pokud je včas rozpoznána a léčena (odstranění implantátu)

Na stránkách Molekulárně biologická subklasifikace (ALK, DUSP22, TP63) má zásadní význam pro prognózu a plánování léčby.

Mycosis fungoides

Mycosis fungoides je nejčastější primární kožní T-buněčný lymfom, forma nehodgkinského lymfomu, která primárně postihuje kůži.

Je charakterizován klonální proliferací atypických T-lymfocytů v kůži a patří mezi kožní T-buněčné lymfomy, které tvoří přibližně 70 % všech primárních kožních lymfomů. 

Klinický obraz a klinicko-morfologické rysy

Onemocnění obvykle probíhá ve třech fázích:

• Fáze ekzému
  Chronická, svědivá, ostře ohraničená, erytematózně šupinatá ložiska (skvrny), která mohou přetrvávat roky až desetiletí.
• Fáze infiltrace
  Prorůstání hnědavých vyvýšených plaků do stávajících ložisek, často se zachovanými oblastmi zdravé kůže. 
• Stádium nádoru
  Tvorba polokulovitých, ulcerujících nádorů, které mají tendenci se superinfikovat a mohou vést ke generalizaci s postižením lymfatických uzlin a orgánů (játra, slezina, plíce, CNS). 

Varianty:

• Folikulotropní mycosis fungoides (FMF)
  Charakteristické jsou folikulárně zvýrazněné, špičaté kuželovité zrohovatělé papuly barvy kůže, často s alopecií (např. obočí, linie vlasů), léze podobné akné a cysty na obličeji a krku. Epidermis obvykle zůstává nezasažena („povrchově hladká epidermis“).
• Pagetoidní retikulóza
  Lokalizované, ohraničené léze se silnou intraepidermální proliferací neoplastických T-buněk, většinou na končetinách.
• Granulomatózní povislá kůže (GSS)
  Vzácná forma s povislou, převislou kůží ve velkých kožních záhybech, doprovázená granulomatózními změnami tkáně a ztrátou elastických vláken. Prognóza horší než u klasické MF.
• Hypopigmentovaná mycosis fungoides: Poikilodermatická varianta s dobrou prognózou. 

Diferenciální diagnostika a metodika

Diagnostika je náročná, protože klinický obraz je často atypický a průměrná doba mezi počáteční manifestací a stanovením diagnózy je 3-4 roky. Rozhodujícím faktorem je histopatologický důkaz:

• Charakteristické histologické znaky
  Páskovitý infiltrát lymfocytů v horní dermis a Pautrierovy mikroabscesy v epidermis
• Imunohistologie
  CD3+, CD4+, CD8-, CD45Ro+, CD45Ra- (fenotyp paměťových pomocníků T). CD30 může být pozitivní v pokročilých stadiích
• Molekulární biologie
  Přestavba genu pro klonální T-buněčný receptor (může chybět u časných lézí).
• Zobrazování
  CT, MRI, PET-CT pro stagingové vyšetření (zejména v případech podezření na extrakutánní postižení).

Diferenciální diagnózy:

• Sézaryho syndrom
  Erytrodermie (>80 % tělesného povrchu), lymfadenopatie, Sézaryho buňky v periferní krvi.
• Pigmentová kopřivka
  Šedohnědé skvrny s kopřivkovou reakcí (chybí u MF)
• Tinea corporis
  Okrajové otoky, šupiny, kulturní stopy plísní
• Ostatní kožní T-buněčné lymfomy
  Žádný fázový průběh, většinou primární tvorba uzlin
• Primární kožní B-buněčné lymfomy
  Fázická sekvence zde také chybí; histologické důkazy

Terapie

Terapie závisí na stadiu onemocnění:

• Raná fáze (záplaty/plaky)
  Lokální terapie pomocí PUVA, Úzkopásmové UVB, glukokortikoid externa nebo agresivní lokální radioterapie (zejména s FMF)
• Pokročilá fáze
  Kombinace PUVA + retinoidy (např. acitretin >10 mg/den), Interferon-α, lokální rentgenové ozáření (3-5 Gy). 
• Stupeň IIb a další
  Chemoterapie (CHOP, doxorubicin, gemcitabin)
  experimentální: Alogenní transplantace kmenových buněk
• Paliativní léčba ve stadiu nádoru
  Chlorambucil nebo polychemoterapie

Předpověď

• Raná fáze
  Dobrá prognóza, možnost remise, průměrná délka života 7-10 let od stanovení diagnózy.
• Pokročilá fáze
  Prognóza je výrazně horší; pětileté přežití u FMF ve stadiu IIA: 87 %, u IIb: 83 %.
• GSS*
  Pětileté přežití přibližně 60 %
  *Granulomatózní ochablá kůže - velmi vzácná varianta mycosis fungoides (MF), která je klasifikována jako primární kožní T-buněčný lymfom.
• Transformace ve velkobuněčný lymfom (přibližně 25 % případů)
  Výrazně zhoršuje prognózu

Prognostické faktory
Stádium v době diagnózy, rozsah postižení kůže, postižení lymfatických uzlin, extrakutánní projevy.

Včasná a agresivní léčba zlepšuje kvalitu života a zpomaluje progresi onemocnění.

Sézaryho syndrom

Na stránkách Sézaryho syndrom (SS) je agresivní forma primárního kožního T-buněčného lymfomu (CTCL) a je charakterizována klasickým Triáda erytrodermie, generalizované lymfadenopatie a cirkulujících atypických T lymfocytů (Sézaryho buňky) v periferní krvi.

Jedná se o leukemickou variantu kožního T-buněčného lymfomu a typicky se vyskytuje v 5. dekádě života, častěji u mužů. Onemocnění progreduje rychleji než mycosis fungoides a má nepříznivou prognózu. 

Klinický obraz

• Kožní projevyZahrňte šupinatá, generalizovaná erytrodermie se silným svěděním (pruritusem), často doprovázeným Alopecie (vypadávání vlasů), Malformace nehtů (onychodystrofie), palmoplantární hyperkeratóza a Ektropium (posun očního víčka). Kůže může Facies leontina (lví tvář). 
• Systémové příznakyMezi nejčastější stížnosti patří Celková únava, pocit chladu a chvění. Dalšími znaky jsou Hepatosplenomegalie a zvětšení lymfatických uzlin. 

Morfologie

Morfologické charakteristiky Sézaryho buněk
Vyznačuje se tím, že cerebriformní (svitkovitá) jádra, jsou obvykle CD4-pozitivní, CD7- a CD26-negativní.

Cirkulující buňky jsou detekovány v krvi, čímž se zjišťuje Počet ≥1000 Sézaryho buněk/mm³ se považuje za diagnostický. 

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnostika Sézaryho syndromu je zásadní, protože může být klinicky i histologicky zaměněn za jiná onemocnění.
Důležité diferenciální diagnózy:

• Mycosis fungoides (nejčastější forma CTCL)
  Diferenciace je založena především na Zapojení krve (pro SS, ne pro raná stádia MF)
• Zánětlivé dermatózy
  - Atopická dermatitida (neurodermatitida),
  - Psoriáza
  - Pityriasis rubra pilaris
• Ostatní kožní lymfomy
  Další primární podtypy CTCL, jako je folikulotropní MF, pagetoidní retikulóza. 
• Nežádoucí účinky léků a Systémová onemocnění s erytrodermickými projevy

Diagnostická metodika

• Klinické vyšetření se zaměřením na kožní změny, lymfatické uzliny a krevní obraz.
• Histopatologie kožní biopsie
  v časném stádiu často vykazuje nespecifický obraz „pseudodermatitidy“, v pokročilém stádiu mozková jádra a Páskové infiltráty viditelné
• Průtoková cytometrie periferní krve
  Důkaz CD4+/CD8- T buňky s negativitou CD7 a CD26 a Poměr CD4/CD8 ≥10
• Molekulárně biologické analýzy
  Důkaz klonality (PCR genu pro T-buněčný receptor) v krvi a kůži, stejně jako Expanze klonálních T-buněk ústředním prvkem je
• Zobrazovací postupy
  Sonografie, CT, PET-CT pro staging a detekci extrakutánního postižení. 

Terapie

Terapie je Závisí na stadiu onemocnění a je většinou paliativní., s cílem kontrolovat příznaky a oddálit progresi. 

• První řádek
  - Terapie PUVA (Psoralen + UV-A)
  - Extrakorporální fotoferéza (ECP) Zvláště účinné pro SS
  - Lokální steroidy nebo retinoidy (např. bexaroten)
  - Kombinovaná léčba - ECP s nízké dávky methotrexátu, Interferon alfa nebo Bexaroten 
• Druhá linie (pokročilá / rezistentní na léčbu)
  - Chemoterapie s liposomální doxorubicin, Gemcitabin, Alemtuzumab
  - Monoklonální protilátky - Mogamulizumab (anti-CCR4) registrovaný v EU od roku 2018
• Možnosti radikální léčby
  - Alogenní transplantace kmenových buněk u mladších pacientů s průběhem rezistentním na léčbu
  - Celoplošná terapie elektronovým paprskem s lokální progresí

Předpověď

Prognóza Sézaryho syndromu je nepříznivé:

• Medián přežití přibližně 5 let
• Doba přežití je určena Počáteční příznaky, postižení krve a progrese onemocnění pod vlivem
• Na stránkách Pětileté přežití se pohybuje kolem 50 % 
• Jeden Horší prognóza ve srovnání s mycosis fungoides, zejména v pokročilých stadiích a při vysokém počtu Sézaryho buněk v krvi.

Diagnóza Sézaryho syndromu vyžaduje multimodální přístup s klinikou, histologií, průtokovou cytometrií a molekulárně biologickou analýzou klonality.

Léčba je komplexní a závisí na stadiu onemocnění, přičemž nové přístupy, jako je mogamulizumab a transplantace kmenových buněk, rozšiřují možnosti léčby.

Navzdory pokroku zůstává prognóza omezená.

Primární kožní anaplastický velkobuněčný CD30 pozitivní lymfom (cALCL)

Primární kožní anaplastický velkobuněčný lymfom s pozitivitou CD30 (cALCL) je vzácná, ale klinicky benigní forma kožního lymfomu, která se výrazně liší od systémového ALCL.

Vyskytuje se Převážně u mužů starších 60 let a vyznačuje se tím, že Rychle rostoucí, často osamocené nebo seskupené uzlíky nebo plaky charakterizovány, což často ulcerace může.

V některých případech se spontánní regrese možné. Předpověď je velmi dobré, s Desetileté přežití více než 90 %. 

Klinický a morfologický obraz

• Klinický
  Červené, hnědočervené nebo modročervené hladké bulky nebo plaky, často na hlavě, krku nebo těle. 
• Histologický
  Difuzní infiltráty v dermis a horní části subkutis, epidermis obvykle zůstává volná.
  Nádorové buňky vykazují typické anaplastické rysy:
  excentricky uspořádané jádro ve tvaru podkovy, eozinofilní perinukleární zóna v cytoplazmě.
• Imunofenotyp
  - CD30 pozitivní (konstanta)
  - ALK negativní
  - EMA negativní
  - CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO pozitivní (fenotyp T-buněk)
  - Žádná exprese proteinu ALK, který odlišuje systémový ALCL.

Diferenciální diagnostika a metodika

Zásadní je diferenciální diagnóza, protože se může překrývat s klinickou a histologickou diagnózou.

Důležité diferenciální diagnózy:

• Systémový anaplastický velkobuněčný lymfom (sALCL)
  Diferenciace se provádí Absence extrakutánních projevů (kostní dřeň, lymfatické uzliny, orgány) pro cALCL
  Stav ALK je rozhodující: sALCL je často ALK-pozitivní, cALCL ALK-negativní.
• Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL)
  Klinicky podobné léze. Diferenciace podle negativní fenotyp B-buněk (CD20-, CD79a-, CD10-), pozitivní CD30 v cALCL
  Molekulární detekce a klonální přestavba těžkého řetězce imunoglobulinu Pomáhá při DLBCL
• Reaktivní B-buněčné pseudolymfomy (B-PSL)
  Histologicky podobné infiltráty, ale neklonální, CD30 negativní, žádná anaplázie
• Mycosis fungoides (MF)
  Může být spojen s buňkami pozitivními na CD30.
  Diferenciace prostřednictvím fenotyp T-buněk (CD4+, CD5-, CD7-)
  bez exprese CD30 s klasickou MF
• Kožní lymfom s CD30 pozitivními pseudolymfomy (LPE)
  Klinicky a histologicky podobné obrazy.
  Diagnostika vyžaduje Kombinace klinického obrazu, histologické morfologie a imunofenotypizace. 

Terapie

• Primární
  Ozařování (jednorázové nebo lokální) nebo Excize pro solitární léze
• Alternativní
  Rituximab (monoklonální protilátky anti-CD20), Interferon alfa (nízká dávka)
• Polychemoterapie (např. schéma CHOP) Vyžaduje se pouze u mnohočetných nebo recidivujících lézí, zřídkakdy je to nutné.
• Žádné Systémová chemoterapie při izolovaném kožním postižení

Předpověď

• Velmi dobré - Desetileté přežití > 90 %
• Mimokožní metastázy jsou velmi vzácné.
• Recidivy se mohou vyskytnout, ale obvykle jsou lokalizované a snadno léčitelné.
• Transformace do vysoce maligních forem je velmi vzácný

Diagnóza vyžaduje multimodální přístup: Klinické hodnocení, histologické vyšetření, imunohistochemie (zejména CD30, ALK, CD20, CD3, CD45RO) a v případě potřeby Molekulárně biologické analýzy (např. klonální přestavba imunoglobulinů).

Odlišení od systémového ALCL má zásadní význam pro léčbu a prognózu.

Kožní lymfom marginální zóny

Na stránkách Primární kožní lymfom marginální zóny (PCMZL) je nízce maligní B-buněčný lymfom, který se vyskytuje především v kůži a vyznačuje se pomalým, benigním průběhem.

Představuje kožní obdobu lymfomů MALT (lymfoidní tkáň spojená se sliznicí), a proto se občas označuje jako. Lymfom SALT (lymfoidní tkáň spojená s kůží). 

Klinický obraz a klinicko-morfologické rysy

• Prezentace
  Obvykle jako mnohočetné, jednotlivé nebo seskupené papuly, plaky nebo nodulární infiltráty. na Končetiny, trup nebo krk
• Klinický vzhled
  Červenohnědé, ostře ohraničené, často mírně šupinaté nebo indurované kožní změny s pomalou progresí velikosti.
• Histologické charakteristiky
  Nodulární až difuzní infiltráty z malé až středně velké lymfocyty., které se nacházejí hlavně ve škáře.
  Nádorové buňky jsou bcl-2 pozitivní, nevykazují žádný epidermotropismus a vykazují charakteristický Struktury podobné okrajovým zónám na.
  Imunohistogram ukazuje CD20+, CD79a+, CD5-, CD10-, CD23- a membraenové imunoglobuliny vyjádřeno

Diferenciální diagnostika a metodika

Diferenciální diagnóza je obtížná vzhledem k morfologické podobnosti s reaktivními procesy a jinými kožními lymfomy.

Mezi důležité diferenciální diagnózy patří

• Reaktivní B-buněčné pseudolymfomy (B-PSL)
  Často obtížné rozlišit klinicky a histologicky
  Rozhodujícím faktorem je Klinicko-patologická korelace a Důkaz klonality (např. pomocí PCR pro klonální přestavby těžkých řetězců imunoglobulinů)
• Folikulární lymfom (PCFCL)
  Mohou být morfologicky podobné
  Diferenciace pomocí imunohistochemie (např. exprese BCL6, CD10)
• Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL)
  Vykazuje agresivnější růstový vzorec, větší buňky, vyšší proliferační index (Ki-67), a je CD20+, ale často BCL2 pozitivní a MYC pozitivní (lymfom s dvojitým zásahem)
• Reaktivní klíčící centra u zánětlivých onemocnění
  Prostřednictvím Imunohistochemie (např. CD10, BCL6, MUM1) a Analýza klonality k vymezení

Diagnostika

• Atraumatická biopsie velkoplošného vzorku (alespoň 4-6 mm) pro dostatečné histologické a imunohistochemické hodnocení.
• Imunohistochemie
  CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23, BCL6, MUM1, bcl-2, CD21 (pro síť FDC)
• Molekulárně biologická detekce klonality
  PCR nebo Southernův blot pro imunoglobulinové geny
• Inscenace
  Zobrazovací metody (CT, PET-CT) k vyloučení extrakutánního postižení, protože PCMZL je primárně kožní.

Terapie

• Asymptomatické, ohraničené léze
  „Strategie “sledovat a vyčkávat" (pozorování, bez okamžité léčby)
• Lokální terapie
  Excize jednotlivé léze nebo lokální radioterapie (např. 20-30 Gy).
• Multifokální napadení
  Lokální léčba v kombinaci se systémovými možnostmi, jako je např. Rituximab (protilátka CD20), Imunomodulátory (např. interferon-α) nebo Perorální chemoterapie (např. chlorambucil)
• Vzácné Nezbytné - v případě progrese nebo šíření Systémová chemoterapie (např. R-CHOP)

Předpověď

• Velmi dobré - Pětiletá míra přežití nad 90 %
• Onemocnění postupuje pomalu postupující, se vzácnými, lokalizovanými recidivami
• Metastázy v lymfatických uzlinách nebo vnitřních orgánech jsou vzácné.
• Druhý lymfom (např. Hodgkinův lymfom) se může vyskytnout až v několika případech. 1/3 případů a nepřímo ovlivňují prognózu

Diagnóza vyžaduje Přesná klinicko-patologická korelace a nelze je založit pouze na molekulárně biologických poznatcích.

Současné pokyny S2k (2021) zdůrazňují ústřední roli klinického obrazu při klasifikaci kožních lymfomů.

Kožní lymfom se zrnitým tetováním na prostředníčku

Na stránkách Kožní lymfom je heterogenní skupina maligních onemocnění, která se projevují především v kůži a pocházejí z T nebo B lymfocytů.

Klinický obraz se může značně lišit a často je nespecifický, což ztěžuje diagnostiku.

Jeden zrnité tetování prostředníčku by mohla znamenat lokální kožní změnu v kontextu kožního lymfomu, zejména pokud je spojena s pomalu rostoucím, načervenalým až nahnědlým nánosem nebo bulkou.

Tato změna se může vyvíjet v průběhu měsíců až let a obvykle je to Není bolestivé, ale často svědí. 

Klinický obraz a klinicko-morfologické rysy

• Mycosis fungoides (MF)
  nejčastější forma kožního T-buněčného lymfomu (přibližně 75-80 %), která obvykle probíhá ve třech stadiích:
  - Fáze záplatování
  Ploché, ostře ohraničené, erytematózní, mírně šupinaté makuly (podobné ekzému), obvykle na trupu, flexorových stranách končetin nebo na částech těla, které nejsou vystaveny slunečnímu záření.
  - Fáze plaket
  Zvednuté, červenavě žluté až nahnědlé plaky se šupinami, krustami a lichenifikací; často přetrvávají 2-5 let.
  - Stádium nádoru
  Hemisférické nebo lobulární nádory, případně s ulcerací a superinfekcí; vyskytují se u 10-20 %
• Sézaryho syndrom (SS)
  Leukemický protějšek MF s generalizovanou erytrodermou, intenzivním svěděním, zvětšením lymfatických uzlin, dystrofií nehtů a nálezem atypických lymfoidních buněk (Sézaryho buněk) v krvi.
• Lymfomatózní papulóza (LyP)
  Charakteristické jsou seskupené, spontánně regredující papuly a noduly, které během několika týdnů mizí.
  Histologicky se různé typy překrývají s agresivním CTCL, a proto je klinicko-patologická korelace klíčová.
• Primární kožní anaplastický velkobuněčný lymfom (cALCL)
  Jednotlivé erytematózní až nahnědlé uzlíky, případně s ulcerací
  CD30 pozitivní, ale většinou ALK negativní
  Možnost spontánní regrese (přibližně 20 %)
• Primární kožní CD8 pozitivní akrální T-buněčný lymfom (CD8+ ATCL)
  Solitární nebo bilaterální uzliny v akrálních oblastech (např. obličej, uši, chodidla)
  Histologicky husté infiltráty malých až středně velkých atypických lymfocytů bez epidermotropie
  Vynikající předpověď. 

Diferenciální diagnostika a diagnostika

Diferenciální diagnostika je zásadní, protože kožní lymfomy mohou být často zaměněny se zánětlivými nebo benigními kožními onemocněními:

• Zánětlivá kožní onemocnění
  Psoriáza, atopický ekzém, kontaktní dermatitida, lichen planus
• Benigní lymfoproliferace
  Pseudolymfomy, lymfomatózní papulóza (LyP)
• Ostatní zhoubná onemocnění
  Melanom, kožní karcinom z Merkelových buněk, kožní difuzní velkobuněčný B-lymfom (agresivní průběh)
• Infekční nemoci
  Tuberkulóza, lepra, plísňové infekce

Diagnostická metodika

• Anamnéza a klinické vyšetření
  Dlouhodobý průběh, lokalizace, příznaky (svědění, bolest)
• Kožní biopsie s histologickou a imunohistochemickou analýzou
  Detekce nádorových buněk (CD3, CD4, CD8, CD30, TCR geny), epidermotropismus, klonalita.
• Analýza klonality (PCR pro geny TCR-gamma nebo IgH)
  Potvrzení nádorové proliferace
• Zobrazovací postupy
  CT, PET-CT, MRI pro stagingová vyšetření (lymfatické uzliny, orgány)
• Krevní test
  Detekce Sézaryho buněk v krvi (pro SS), LDH, SpSp v séru

Terapie

Terapie je závislé na fázi a subjektu:

• Raná stádia (náplast/plak)
  Lokální léčba (glukokortikoidy třídy III-IV), Fototerapie (UVB, PUVA), lokální radioterapie
• Pokročilá stadia (stadium nádoru, SS)
  Systémová léčba (retinoidy, interferon-α, cytostatika), Cílené terapie jako je mogamulizumab (CCR4), brentuximab vedotin (CD30), inhibitory histonové deacetylázy.
• Agresivní formy (např. kožní γ/δ T-buněčný lymfom)
  Polychemoterapie, transplantace krvetvorných kmenových buněk
• CD8+ akrální T-buněčný lymfom
  Postačí chirurgická excize nebo radioterapie; Není nutná systémová léčba

Předpověď

• Mycosis fungoides
  Pětileté přežití 20-60 %; možnost extrakutánní diseminace
• Sézaryho syndrom
  Špatná prognóza, medián přežití méně než 3 roky
• Lymfomatózní papulóza
  Vynikající předpověď, pětileté a desetileté přežití téměř 100 %
• CD8+ akrální T-buněčný lymfom
  Vynikající předpověď, žádné známé úmrtí na toto onemocnění
• Primární kožní anaplastický velkobuněčný lymfom: Příznivá prognóza, možnost spontánní regrese

Na stránkách Klinicko-patologická korelace je zásadní pro správnou diagnózu a plánování léčby.

V případě ekzematózních lézí, které jsou refrakterní na léčbu, je třeba v časném stadiu uvažovat o kožním lymfomu.

B-lymfoblastický lymfom/leukémie (B-ALL)

Na stránkách B-lymfoblastický lymfom/leukémie (B-ALL) je agresivní akutní novotvar prekurzorových buněk B, který se může klinicky projevit jako leukémie nebo lymfom.

Diferenciální diagnóza zahrnuje další lymfatické nádory, zejména lymfatické nádory. difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL), že Burkittův lymfom a Akutní T-buněčná leukémie (T-ALL).

Diferencovaná diagnóza je zásadní, protože léčba a prognóza do značné míry závisí na přesné kategorizaci. 

Klinický obraz a klinicko-morfologické rysy

• Příznaky
  Selhání kostní dřeně s anémií (únava, dušnost), neutropenií (infekce), trombocytopenií (krvácení), B-symptomy (horečka, noční pocení, úbytek hmotnosti). Možné jsou extramedulární projevy, jako je zvětšení lymfatických uzlin, hepato- a splenomegalie, mediastinální masy (zejména u T-ALL) nebo postižení CNS (5-8% při diagnóze).
• Cytomorfologie
  Lymfoblasty s velkým jádrem, jemně rozloženým chromatinem, několika jádry a malým množstvím cytoplazmy. Buňky vykazují vysokou proliferační aktivitu (vysoký index Ki67).
• Imunofenotyp
  Pozitivní pro CD19, CD20, CD22, CD79a, TdT (terminální deoxynukleotidyltransferáza), CD34 (časté), HLA-DR
  Negativní na myeloidní markery (CD13, CD33) a T-buněčné markery (CD2, CD3, CD5).
• Genetické markery
  Typické translokace, jako např. t(9;22) (BCR-ABL1), t(12;21) (ETV6-RUNX1), t(1;19) (E2A-PBX1), IGH::IL3, TCF3::PBX1a BCR::ABL1-like Varianty s aktivací signálních drah JAK/STAT nebo ABL kinázy.
  Delece IKZF1 jsou časté a jsou spojeny s nepříznivou prognózou.

Diferenciální diagnostika

• Diferenciální diagnóza
  • DLBCL (difuzní velkobuněčný B-lymfom)Velikost a morfologie buněk je podobná, ale TdT negativní, CD10 pozitivní (pro typ GCB), BCL2 pozitivní, BCL6 pozitivní, MYC negativní. Žádná leukémie nebo selhání kostní dřeně
  • Burkittův lymfomPodobná morfologie (blasty), Translokace MYC (t(8;14)), vysoký index Ki67 (>95%), CD10 pozitivní, BCL2 negativní. Většinou extranodální (břicho, CNS)
  • T-ALLCD3+, CD7+, TdT+, chybějící markery B-buněk, často zvětšení mediastinálních lymfatických uzlin
  • Lymfoblastické lymfomy (B-LBL)Klinicky podobné B-ALL, ale bez výrazných změn krevního obrazu, primárního lymfatického postižení.

Diagnostické metody

• Cytomorfologie (periferní krev, kostní dřeň, biopsie lymfatických uzlin).
• Imunofenotypizace (průtoková cytometrie, imunohistochemie).
• Cytogenetika (karyotypizace).
• RYBA (pro translokace: t(9;22), t(12;21), t(1;19), IGH::IL3, CRLF2).
• Molekulární genetika (NGS) pro identifikaci mutací (např.  IKZF1, PAX5, EBF1, JAK/STAT, Signální dráha RAS).
• Vyšetření mozkomíšního moku pro podezření na CNS.

Terapie

• Léčba první linie
  Intenzivní chemoterapie, např. Blinatumomab (protilátky BiTE) nebo Inotuzumab ozogamicin (konjugát protilátky a léku) v kombinaci s chemoterapií
  Pro dospělé: Hyper-CVAD (cyklofosfamid, vinkristin, doxorubicin, dexametazon) nebo Blinatumomab
• Alogenní transplantace kmenových buněk
  U pacientů s nepříznivou genetikou (např. BCR::ABL1, Delece IKZF1, nízký počet bílých krvinek), vysoké riziko nebo recidiva
• Profylaxe CNS
  Metotrexát (intratekální), léčba kortikosteroidy, často v kombinaci se systémovou chemoterapií.

Předpověď

• Příznivé
  T-ALL s t(12;21), BCR::ABL1 negativní, Starší pacienti s nízkým rizikem
• Nepříznivé
  BCR::ABL1 pozitivní, BCR::ABL1-like Varianty, Delece IKZF1, nízký počet bílých krvinek, Starší pacienti, Postižení CNS
  Pětileté přežití se pohybuje kolem 60-70% u dětí, výrazně nižší u dospělých (cca.  40-50%), zejména u nepříznivých genetických profilů.

Moderní diagnostika pomocí NGS a FISH umožňuje přesnou klasifikaci rizika a individuální přístup k léčbě.

T-lymfoblastický lymfom/leukémie (T-ALL)

Na stránkách T-buněčná akutní lymfoblastická leukémie (T-ALL) a lymfoblastický T-buněčný lymfom (T-LBL) jsou maligní onemocnění lymfatických prekurzorů charakterizovaná nekontrolovanou proliferací nezralých T lymfocytů (lymfoblastů).

Onemocnění se může vyskytovat především v kostní dřeni (leukémie) nebo v lymfatických uzlinách a extranodálních orgánech (lymfom), přičemž se rozlišuje na základě podílu blastů v kostní dřeni (obvykle >20-25%).

T-ALL se u dětí a dospívajících vyskytuje méně často než B-ALL (přibližně 15 % všech případů ALL), ale je častější u dospělých (přibližně 25 %).
Onemocnění má dva vrcholy výskytu: v dětství (do 5 let) a v dospělosti (nad 50 let).

Klinicky se T-ALL obvykle projevuje příznaky nedostatečnosti kostní dřeně (anémie, trombocytopenie, neutropenie), horečkou, úbytkem hmotnosti, nočním pocením a bolestmi kostí.

Charakteristické jsou Hepatosplenomegalie, Lymfadenopatie a přibližně u 5-8 % pacientů se objevuje. Postižení CNS.

V případě T-ALL T-buněčného typu mediastinální masy v hrudníku, které se stanou klinicky relevantními jako tlakové symptomy (např. dušnost, kašel) nebo jako indikace k radioterapii.

Klinicko-morfologické rysy

• Cytomorfologie
  Lymfoblasty vykazují vysoký počet buněk, velká buněčná jádra s jemným chromatinem a 1-3 jádry. Množství cytoplazmy je malé
• Imunofenotypizace (klíčová pro diagnózu)
  Blasty exprimují povrchové antigeny specifické pro T-buňky, např. CD2, CD3, CD5, CD7 (většinou silně pozitivní), CD1a (pro podtypy thymu), TdT (terminální deoxynukleotidyltransferáza) a CD4/CD8 (v závislosti na stupni diferenciace: časná nezralá, thymická nebo zralá T-ALL)
  CD7 je pozitivní ve více než 90 případech %. Fenotypizace CD4+/CD8- je typická pro časnou nezralou T-ALL.
• Cytogenetika a molekulární genetické markery
  Mezi běžné genetické odchylky patří t(14;14)(q11;q32), inv(14)(q11q32), t(X;14)(q11;q32) a del(11q)
  Dalšími rizikovými ukazateli jsou Mutace ATM (v 60 %), Mutace TP53 (pro 20-30 %) a Delece IKZF1
  Na stránkách Sekvenování nové generace (NGS)-Analýza se stále častěji používá k identifikaci komplexních genetických změn a k hodnocení rizik.

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnóza zahrnuje další lymfoproliferativní onemocnění:

• B-buněčná ALL/LBL
  Diferenciace podle chybějících antigenů T-buněk (CD3, CD7, CD2), pozitivních markerů B-buněk (CD19, CD20, CD79a).
• T-buněčná prolymfocytární leukémie (T-PLL)
  Diferenciace pomalejší progresí, typická morfologie buněk (velká, cerebriformní jádra), CD4+/CD8- fenotyp s CD26+, CD52+, TCL1A+a Komplexní karyotyp a inv(14)
• Chronická lymfocytární leukémie (CLL)
  U T-CLL (vzácně) chybí typické CLL markery (CD5+, CD23+, CD79b-).
• Sézaryho syndrom
  Kožní forma T-buněčného lymfomu s erytrodermií, pruritem, alopecií a CD4+/CD8- fenotypem s CD7-, CD26-
• T-buněčná leukémie/lymfom dospělých (ATLL)
  Způsobeno HTLV-I, se vyskytuje v endemických oblastech (Japonsko, Karibik).
  zobrazuje CD25++, CD4+/CD8-, CD7-, Mutace TP53 a HTLV-I-DNA v krvi
• T-lymfoblastický lymfom (T-LBL)
  Odlišení od T-ALL primárním extramedulárním postižením (např. mediastina), bez nebo s nízkým postižením kostní dřeně (<20 % blastů).

Diagnostika

• Krevní nátěr a biopsie kostní dřeně
  Detekce lymfoblastů (>20 % v kostní dřeni u ALL)
• Imunofenotypizace (průtoková cytometrie)
  Povinné pro identifikaci fenotypu T-buněk
• Analýza chromozomů (karyotyp)
  Identifikace translokací, jako je t(14;14), inv(14).
• FISH (fluorescenční in situ hybridizace)
  Rychlá detekce kryptických aberací (např. t(14;14))
• Molekulární genetika (PCR, NGS)
  Detekce fúzních transkriptů (např. TAL1, LYL1, HOXA-geny), mutace (TP53, BANKOMAT, IKZF1).

Terapie

• Indukční terapie
  Intenzivní chemoterapie steroidy (např. dexametazon), vinkristinem, cyklofosfamidem, daunorubicinem a metotrexátem (např. Protokol UKALL2003)
• Konsolidace a konzervace
  Fáze intenzivní léčby s centrální nervovou profylaxí (např. intratekální metotrexát).
• Alogenní transplantace kmenových buněk (SCT)
  Indikováno pro vysoce rizikové (např. Mutace TP53, Přestavba KMT2A, Žádná remise po indukci)
• Cílená terapie
  U některých podtypů (např. Mutace aktivující JAK-STAT) jsou Inhibitory JAK (např. ruxolitinib) se zkoumají.
  Blinatumomab (protilátka BiTE) se používá v individuálních případech.

Předpověď

Nepříznivé prognostické faktory:
Věk >50 let, Vysoký počet leukocytů, Infiltrace kostní dřeně, Postižení CNS, Mutace TP53, Mutace ATM, Přestavba KMT2A, T-ALL se zralým fenotypem

U dětí je míra vyléčení 85 %

U dospělých je prognóza horší: 50-60 % dosáhnout dlouhodobé remise

NK buněčné lymfomy

Extranodální NK-buněčný lymfom

Na stránkách Extranodální NK/T-buněčný lymfom nazálního typu (ENKTL-NT) je také spojená s EBV, vzácná, agresivní forma nehodgkinského lymfomu, která se vyznačuje převážně přirozené zabíječské buňky (NK buňky) nebo T-buněk a je úzce spojen s Infekce virem Epsteina-Barrové (EBV) spojené s Pozitivita CD56, detekce EBV a angiocentrický růst je charakterizován.

Vyskytuje se převážně v Asii, Střední a Jižní Americe a postihuje hlavně dospělé, i když častěji jsou postiženi muži.

 Terapie je kombinované (radioterapie + chemoterapie), prognóza zůstává stejná. relativně chudé, Situace se však zlepšuje díky novým imunoterapiím. 

Klinický obraz a morfologické rysy

• Klinický
  Typické příznaky začínají chronickým ucpáním nosu, krvácením z nosu a bolestivými, vředovitými lézemi v nosní dutině.
  Pokročilá stádia vykazují destrukci centrofaciální oblasti, destrukci spodiny lebeční, nekrózu nosních dírek a nosní přepážky a příznaky typu B, jako je horečka, noční pocení a úbytek hmotnosti.
• Morfologický
  Histologicky je lymfom charakterizován následujícími znaky Angiocentrický a angiodestruktivní růst s rozsáhlou koagulační nekrózou
  Nádorové buňky jsou středně velké až velké, s nepravidelnými jádry a zrnitým chromatinem. Často jsou obklopeny hustým infiltrátem reaktivních buněk (lymfocyty, makrofágy, eozinofilní granulocyty).
• Imunofenotyp
  CD56 pozitivní (totožný s N-CAM), CD4 pozitivní, CD8 negativní, CD20 negativní, CD30 u přibližně 20% pozitivních.
  Na stránkách Detekce EBV RNA prostřednictvím Hybridizace in situ EBER je průlomový

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnóza zahrnuje

• Granuloma gangraenescens nasi (starší označení)
  Zánětlivé onemocnění, které může mít podobný klinický a histologický vzhled, ale není maligní.
• Infekční nebo granulomatózní onemocnění (např. tuberkulóza, leishmanióza, sarkoidóza) - je třeba je odlišit klinickým, mikrobiologickým a histologickým vyšetřením.
• Ostatní T-buněčné lymfomy, zejména kožní T-buněčné lymfomy, angioimunoblastický T-buněčný lymfom nebo T-buněčné lymfomy asociované s enteropatií, k rozlišení pomocí imunofenotypizace a molekulární analýzy (např. geny T-buněčných receptorů).
• Novotvary spojené s EBV u infekce HIV, zvláštní pozornost věnovaná pacientům s oslabenou imunitou.

Diferenciální diagnóza vyžaduje pečlivé histologické a molekulárně biologické objasnění.

Diagnostická metodika

• Biopsie postižené tkáně (např. nosní stěny, kůže, gastrointestinálního traktu), centrální diagnostický základ
• Imunohistochemie
  Detekce CD56, CD4, CD3, CD30, CD20 (negativní) a EBV (hybridizace EBER).
• Molekulárně biologické metody
  Detekce genů klonálních T-buněčných receptorů (pro T-buněčnou linii), FISH pro detekci genetických změn
• Zobrazování
  CT nebo MRI k posouzení rozsahu (např. napadení baze lební, extranodální léze).

Terapie

• Lokalizované onemocnění
  Radioterapie jako standardní léčba. 
• Systémové onemocnění nebo vysoká míra recidivy
  Kombinovaná léčba z Chemoterapie (např. režimy obsahující asparaginázu, jako je SMILE nebo DA-EPOCH-R) a Ozařování
• Nové přístupy
  Pro pokročilé případy imunoterapeutické strategie (např. inhibitory PD-1) a Buněčné terapie (např. buňky CAR-T) jsou hodnoceny v klinických studiích.

Předpověď

• Předpověď je nepříznivé, zejména v pokročilých stadiích
• Průměrná doba přežití je o 15-36 měsíců, v závislosti na stadiu a odpovědi na léčbu. 
• Pozitivita CD30 koreluje s lepší prognózou (průměrná doba přežití >35 měsíců oproti přibližně 9,6 měsíce u CD30-negativních případů).
• Množství EBV DNA v séru může sloužit jako prognostický marker, vysoké hodnoty jsou spojeny s horší prognózou.

Agresivní NK-buněčná leukémie (ANKL)

Agresivní leukémie z NK buněk (ANKL) je vzácné, vysoce maligní onemocnění způsobené proliferací přirozených zabíječských buněk (NK buněk), které má rychlý a agresivní klinický průběh. Je silně spojena s Virus Epsteina-Barrové (EBV) ačkoli jsou známy i případy EBV negativní.

Toto onemocnění je častější v Asii, zejména v Japonsku a jihovýchodní Asii, než v Evropě nebo Severní Americe.

Klinický a morfologický obraz

• Klinický obraz
  - Rychlá, agresivní progrese s B příznaky (horečka, noční pocení, úbytek hmotnosti)
  - Časté Hepatosplenomegalie a Lymfadenopatie
  - Pancytopenie v krevním obraze (anémie, neutropenie, trombocytopenie).
  - U některých pacientů
  Přecitlivělost na bodnutí hmyzem s výrazným otokem a nekrózou
  - Časté komplikace
  Diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), Hemofagocytární syndrom (HPS), selhání více orgánů
  
• Morfologické charakteristiky (biopsie kostní dřeně)
  - Intersticiální nebo sinusoidální infiltrace v důsledku Středně velké neoplastické buňky
  - Odlišné základní atypy, výrazná jádra, fokální nekrózy a apoptotické buňky.
  - Diferenciální krevní obraz - Atypické leukemické buňky s azurofilní granule a základní atypické změny

Diferenciální diagnostika a metodika

Diagnostika ANKL vyžaduje kombinaci klinických, morfologických, imunohistochemických a molekulárně biologických vyšetření s cílem odlišit ji od jiných lymfatických malignit:

Diferenciální diagnózy

• Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL)
  - Na rozdíl od ANKL jsou DLBCL obvykle CD20 pozitivní, CD56 negativní a EBV negativní
  - Na rozdíl od ANKL se u DLBCL vyskytuje Příznivější předpověď pro léčbu R-CHOP
• Nosní NK/T-buněčné lymfomy (ENKTL)
  - Podobně jako ANKL jsou ENKTL spojeny s EBV a vykazují CD56 pozitivní, CD2 pozitivní, CD3 negativní
  - Diferenciace: ENKTL většinou ovlivňuje Nos a vedlejší nosní dutiny, zatímco ANKL je systémový
  - Hybridizace in situ EBER je pozitivní pro oba, ale v ANKL většinou systémové ověřitelné
• Periferní T-buněčné lymfomy, NOS (PTCL, NOS)
  - PTCL, NOS jsou většinou CD56 negativní, CD2 pozitivní, Klonálně přestavěné geny T-buněčných receptorů
  - ANKL ukazuje žádné geny klonálních T-buněčných receptorů, která se týká Linie NK buněk označuje
• Hemofagocytární syndrom (HPS)
  - ANKL lze použít jako příčinné onemocnění se vyskytují u HPS
  - Diferenciace
  HPS je Syndrom, není novotvar, ANKL je Predisponující nádorové onemocnění 
• Další lymfomy spojené s EBV (např. Hodgkinův lymfom, EBV pozitivní DLBCL, NOS).
  Diferenciace prostřednictvím Imunohistochemie, EBER-ISH, Analýza genové exprese a Testy klonality

Jejich diferenciální diagnostika vyžaduje Komplexní diagnostika, zejména Imunohistochemie, EBER-ISH, PCR pro geny T-buněčných receptorů a Molekulárně biologické analýzy.

Diagnostická metodika

• Imunohistochemie
  - PozitivníCD2, CD16, CD56, CD45, CD43, TIA-1, Granzym B
  - Negativní: CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD57, CD20, CD30
  - CD56 pozitivní je charakteristický, ale není specifický (také u ENKTL, DLBCL).
• Molekulárně biologické analýzy
  - Hybridizace in situ EBER (ve většině případů povinně pozitivní)
  - PCR pro geny klonálních T-buněčných receptorů: Negativní - hovoří ve prospěch linie NK buněk
  - Celogenomové analýzy (NGS)
  - Mutace v Signální dráha JAK/STAT (JAK3, STAT3), TP53, Delece na chromozomu 6q
  - Odlišení od jiných lymfomů podle Molekulární subtypizace
• Zobrazování
  - CT/MRI pro hodnocení hepatosplenomegalie, postižení lymfatických uzlin a extranodálních lézí.
  - FDG-PET/CT pro sledování stádia a léčby (není standardní, ale je užitečné v případě komplikací).

Terapie

• Léčba první linie
  - CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison) nebo R-CHOP (s rituximabem), ale Nízká účinnost v ANKL
  - Režimy založené na etoposidu (např. Hyper-CVAD) se používají častěji, protože lépe reagují na agresivnější nádory.
  - Alogenní transplantace kmenových buněk (alo-SCT)
  – – Zlatý standard pro vhodné pacienty, zejména v remisi
  - Nabízí Nejlepší šance na dlouhodobou remisi nebo vyléčení
• Druhá linie léčby
  - CAR T-buněčná terapie (např. proti CD19 nebo CD22), v klinických studiích, omezené údaje pro ANKL
  - Imunoterapie pomocí anti-EBV-CTL (transplantace T-buněk), experimentální, ale slibný
  - Inhibitory BCL2 (venetoklax), v kombinaci s jinými režimy, v přítomnosti exprese BCL2

Předpověď

• Velmi nepříznivé - medián doby přežití je kratší než 12 měsíců.
• Pětileté přežití v rámci 20%
• Nepříznivé prognostické faktory
  - Vysoká LDH, B-symptomy, infiltrace kostní dřeně, DIC, hemofagocytóza
  Žádná odpověď na standardní chemoterapii (např. R-CHOP)
• Alogenní transplantace kmenových buněk je jediným přístupem s potenciálně léčebný účinek

Chronická NK-buněčná leukémie

Chronická leukémie z NK-buněk, známá také jako agresivní leukémie z NK-buněk nebo agresivní lymfom z NK-buněk, je vzácné, vysoce agresivní zhoubné onemocnění přirozených zabíječských buněk (NK-buněk).

Vykazuje charakteristický klinicko-morfologický a imunofenotypový profil, který vyžaduje diferenciální diagnózu. 

Klinický obraz a klinicko-morfologické rysy

• Věková skupina
  Postiženy jsou především Teenageři a mladí dospělí, méně často starší pacienti
• Klinická prezentace
  Typické jsou Systémové napadení s Hepato- a splenomegalie, Lymfadenopatie, Infiltrace kostní dřeně a Zapojení periferní krve
• Morfologie
  V periferní krvi a kostní dřeni Velké atypické lymfoidní buňky s granulárními cytoplazmatickými změnami, které mohou vykazovat vysokou míru proliferace a nekrotizující destrukci buněk.
  Buňky mají pleomorfní morfologie buněk s častými jadernými deformacemi a silným jádrem bohatým na chromatin
• Imunofenotyp
  Nádorové buňky exprimují CD56, CD2, Cytoplotypový CD3ε, Granzym B, TIA-1, Perforin a další cytotoxické molekuly. Jsou to CD3-, CD4-, CD8- a CD5- negativní, která se liší od T buněk
  Samotná exprese CD56 není specifická, ale musí být interpretována v kontextu dalších NK markerů.
• Molekulární patologie
  V Virus Epsteina-Barrové (EBV) je v naprosté většině případů přítomen klonálně., zjistitelné pomocí Hybridizace in situ EBER
  Existují Žádné klonální přestavby genů TCR, což dokazuje, že linie NK buněk

Diferenciální diagnostika a metodika

Diagnóza vyžaduje multimodální analýza:

• Klinické vyšetření
  Odlišení od systémových zánětů, infekcí a jiných hematologických onemocnění
• Krevní obraz a biopsie kostní dřeně
  Detekce atypických lymfoidních buněk v periferní krvi a kostní dřeni
• Imunofenotypizace (průtoková cytometrie)
  Potvrzení fenotypu CD56+, CD2+, CD3ε+, cytotoxických molekul+ a T-buněčného antigenu negativního.
• Molekulární patologie: Hybridizace in situ EBER pro detekci EBV
  PCR na klonální přestavby TCR (obvykle negativní)
• Diferenciální diagnózy
  - Nosní NK/T-buněčný lymfom
  Podobný fenotyp, ale Lokalizace (nos, nosohltan)
  Silný angiocentrický růst
  také EBV+
  - Agresivní B-buněčné lymfomy (např. DLBCL)
  CD20+, CD5-, CD10+
  žádné CD56+; bez EBV+
  - T-buněčné lymfomy
  CD3+, CD4+ nebo CD8+
  Klonální přestavba TCR; CD56- nebo slabý
  - Reaktivní lymfadenopatie (např. Kikuchiho lymfadenitida):
  Fokální infiltráty, masová apoptóza, mladé Asiatky
  bez EBV+
  Žádné systémové napadení
  - Myeloidní leukemie
  CD3-, CD13/CD33+, žádné CD56+

Terapie

• Standardní terapie
  Intenzivní chemoterapie (např. CHOP, Hyper-CVAD) v kombinaci s protilátky anti-CD52 (alemtuzumab). nebo protilátky anti-CD25 (denileukin diftitox)
• Cílené terapie
  Inhibitory BTK (např. ibrutinib) a Inhibitory PI3K (např. idelalisib) jsou v jednotlivých případech účinné, zejména u EBV pozitivních nádorů.
• Alogenní transplantace kmenových buněk (SCT)
  Jediná potenciálně léčebná terapie, zejména u pacientů v dobrém zdravotním stavu a s vhodným dárcem.
  Indikováno pro Selhání léčby první linie nebo relaps
• Imunoterapie
  Buněčná terapie založená na NK buňkách a Buňky CAR-NK jsou hodnoceny v klinických studiích

Předpověď

• Velmi nepříznivé
  Na stránkách Pětileté přežití je nižší než 20 %, zejména v pokročilém stádiu. 
• Faktory s nepříznivou prognózou
  - Systémové napadení
  - Postižení kostní dřeně
  - Vysoká hmotnost nádoru
  - Pozitivita EBV
  - Vysoká míra proliferace
• Příznivé prognostické faktory
  - Včasná diagnóza
  - Dobrý celkový stav
  . Reakce na chemoterapii
  - Úspěšnost alogenní SCT

Diagnostika a terapie vyžadují multidisciplinární spolupráce mezi hematology, onkology, patology a laboratořemi molekulární biologie.

Hodgkinův lymfom - Související onemocnění

Nodulární Hodgkinův lymfom s převahou lymfocytů (NLPHL)

Na stránkách Nodulární Hodgkinův lymfom s převahou lymfocytů (NLPHL) je vzácným podtypem Hodgkinova lymfomu, který může způsobit přibližně. 5-10 % všech případů Hodgkinova lymfomu dělá rozdíl.

Vyznačuje se tím, že Příznivá předpověď, a Typický věk projevů před 40. rokem života a Převaha mužů 3:1 z.

Klinický a morfologický obraz

• Klinické rysy
  - Často Onemocnění omezené na periferní lymfatické uzliny (krk, podpaží, třísla)
  - Zřídka B-symptomy (horečka, noční pocení, úbytek hmotnosti)
  - Postižení mediastina vzácné, žádné prostorově souvislé šíření
  - Více než 80 % případů stadia I nebo II
  - Extranodální postižení (slezina, játra, kostní dřeň, plíce) se objevuje pouze v případě 10-15 % (slezina), <5 % (játra, kostní dřeň, plíce) na adrese
• Morfologické charakteristiky
  - Žádné typické Hodgkinovy a Reed-Sternbergovy (HRS) buňky
  - Buňky s převahou maligních lymfocytů (LP) - monoklonální B buňky ze zárodečného centra
  - CD20 pozitivní, CD15 negativní, CD30 negativní (odlišuje se od klasického HL)
  - Typické formy růstu
  – – Nodulární (uzlovitá) forma (vzor A) - Příznivější předpověď
  - - Difuzní (atypická) forma (vzor C, E) - Častěji pokročilé stadium, vyšší míra recidivy
  - Angiogeneze - Nízká hustota cév (MVD), difuzní rozložení cév
  se liší od klasického HL a AITL

Diferenciální diagnostika a metodika

Diferenciální diagnostika je zásadní, protože NLPHL se morfologicky a imunofenotypicky překrývá s jinými lymfomy:

Diferenciální diagnóza	Základní funkce	Rozlišovací znaky
Klasický HL bohatý na lymfocyty (cHL)	HRS buňky, CD30+/CD15+, CD20-	LP buňky v NLPHL jsou CD20+ a CD30-
Progresivní transformace zárodečných center (PTC)	Proliferace germinálního centra, CD20+ B buňky	Žádná strukturální destrukce, žádné buňky LP; NLPHL vykazuje charakteristické nodulární struktury
T-buněčný/histiocytární velkobuněčný B-lymfom (THRLBCL)	Agresivní růst, vysoký počet T-buněk/histiocytů	Podobná morfologie jako u difuzního NLPHL; Diferenciace pouze podle imunofenotypu (CD20+ B buňky) a molekulárního vyšetření (klonální přestavba B buněk).
Folikulární lymfom (FL)	CD10+, BCL2+, BCL6+	Žádné články LP; žádné CD20+ LP buňky, ale rovnoměrná proliferace B-buněk
Angioimunoblastický T-buněčný lymfom (AITL)	CD4+ T buňky, změny HEV, CD10+ T buňky	CD20- v T-buňkách, klo- nální přestavba T-buněk; na rozdíl od NLPHL, která má klonální B buňky
Folikulární T-buněčný lymfom (FTCL)	Na bázi T-buněk, CD4+	klo- nální přestavba T-buněk, žádná linie B-buněk

Diagnostika

• Biopsie lymfatické uzliny
• Imunohistochemie
  CD20+, CD15-, CD30-, CD45+, BCL2+ (v buňkách LP)
• Molekulární biologie
  Detekce klonálních přestaveb B-buněk (Ig geny)
• Biopsie pro zjištění recidivy
  Povinně vyžadováno, jako až 10 % pacientů se transformuje do agresivního B-buněčného lymfomu (např. DLBCL). zkušenosti

Terapie

• Časné stadium (IA bez rizikových faktorů)
  - Ozařování postižené oblasti (IFRT) s 30-36 Gy
  - Samotný rituximab (anti-CD20) jako alternativní možnost bez ozařování ve studiích.
• Časné stadium (bez IA nebo s rizikovými faktory)
  - Terapie analogická klasické HLChemoterapie (např. ABVD-protokol)
  - Protokoly pro B-buněčný NHL (např. R-CHOP) mohou být také účinné
• Opakování
  - Rituximab (anti-CD20) je Účinné při opakovaných NLPHL
  - Vysokodávkovaná chemoterapie + autologní transplantace kmenových buněk pouze pro několik pacientů požadované
  - Záchranné terapie jako je ICE nebo podle protokolů cHL.

Předpověď

• Velmi příznivé
  - Desetileté přežití >90 % (omezené jeviště)
  - Léčba první linie vede k remisi u 90-100 pacientů %
  - Opakování v 10-15 %, většinou 3-6 let po stanovení diagnózy
• Pozdní účinky
  - Sekundární malignity (např. difuzní velkobuněčný B-lymfom - 25 % Riziko po 20 letech)
  - Karcinomy (plic, prsu, gastrointestinálního traktu) - často v oblastech léčených radioterapií.
• Dlouhodobé sledování požadované
  - Detekce sekundárních malignit
  - Screening kardiopulmonálních onemocnění (způsobených radioterapií)

EBV pozitivní difúzní velkobuněčný B-lymfom (PTLD)

EBV pozitivní difuzní velkobuněčný B-lymfom (EBV+ DLBCL) v rámci potransplantační lymfoproliferativní poruchy (PTLD) je vzácnou, ale potenciálně život ohrožující komplikací po transplantaci orgánů nebo kmenových buněk.

Obvykle vzniká u pacientů s potlačenou imunitní odpovědí, kteří nejsou schopni kontrolovat B-buňky infikované virem Epsteina-Barrové (EBV).

Výskyt je vyšší v prvních několika letech po transplantaci, i když druhý vrchol výskytu může nastat o pět až deset let později. 

Klinický a morfologický obraz

• Klinický obraz
  Nemoc se často projevuje extranodální (např. v gastrointestinálním traktu, plicích, kůži, CNS), ale může se vyskytovat i uzlinově.
  Příznaky jsou nespecifické a zahrnují horečku, noční pocení, úbytek hmotnosti (B-symptomy) a orgánové dysfunkce v závislosti na lokalizaci.
  Je možné systémové postižení, zejména u primární kožní formy.
• Morfologické charakteristiky
  - Difuzní, polymorfní lymfocytární infiltrát s velkými atypickými blasty B-buněk
  - Časté Hodgkinovy a Reed-Sternbergovy buňky (HRS-like), nekrózy a ulcerace
  - Pozitivita CD30 přibližně v 10-20 % případech, CD138 negativní (odlišuje se od neoplazie plazmatických buněk)
  - Latence EBV typu III s expresí EBNA-2, LMP1 a LMP2 - typické pro PTLD
  - Imunohistochemie
  Pozitivní pro CD20, CD79a, PAX5, MUM1
  negativní na CD5, CD10 (na rozdíl od GCB-DLBCL)
  - Index Ki67
  Vysoká (>90 %), což ukazuje na rychlou proliferaci

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnóza zahrnuje

• EBV negativní DLBCL
  většinou u starších dospělých bez imunosuprese.
• Primární kožní DLBCL (PCDLBCL)
  Lokálně na kůži, zřídka systémově
• EBV pozitivní slizniční vřed (EBVMCU)
  Samolimitující průběh, dobrá odpověď na konzervativní opatření, bez systémového růstu.
• Primární kožní intravaskulární velkobuněčný B-lymfom (PCIVLBL)
  Intra- a perivaskulární infiltráty, vysoká morbidita v důsledku trombózy
• Další formy PTLD
  - Monomorfní PTLD (EBV negativní)
  Častější, monoklonální, méně citlivé na snížení imunosuprese
  - Polyklonální PTLD
  Samovolně se omezující, často reagující na snížení imunosuprese

Diagnostika

• Histologie
  Biopsie lymfatických uzlin nebo orgánů
• Imunohistochemie
  CD20, CD79a, MUM1, CD30, CD138
• Detekce EBV
  Hybridizace in situ (ISH) pro EBV-miRNA (EBER-ISH) - Povinné pro potvrzení. 
• RYBA
  Vyloučení přestavby MYC/BCL2/BCL6 (např. u DLBCL/HGBL-MYC/BCL2).
• Molekulární genetika
  PCR na přítomnost EBV DNA v séru nebo tkáni (kvantifikace pro sledování)
• Zobrazování
  PET-CT pro staging a plánování léčby
• Biopsie kostní dřeně
  Při podezření na systémové postižení

Terapie

• První řádek
  - Snížení imunosuprese (se stabilními funkcemi orgánů)
  - Rituximab (protilátka anti-CD20) - účinný u EBV+ PTLD, často samostatně nebo v kombinaci
  - V pokročilé fázi: R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison)
• Druhý řádek
  - CAR T-buněčná terapie (např. tisagenleukel, axikabtagenleukel) v případě relapsu nebo refrakterity.
  - EBV specifické T-buněčné preparáty (ve specializovaných centrech)
  - Bispecifické protilátky (např. epcoritamab, glofitamab)
• Vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantací kmenových buněk
  U vybraných pacientů s časnými recidivami

Předpověď

• Příznivé s včasnou diagnózou a terapií
• Nepříznivé faktory
  Věk >60 let, pokročilé stadium (III/IV), mnohočetné extranodální lokalizace
  vyšší LDH, Žádná odpověď na snížení imunosuprese
• Medián přežití
  Po léčbě rituximabem je medián doby přežití přibližně. 8,7 měsíce, s výrazným zlepšením díky moderním terapiím
• Prognóza EBV+ PTLD
  obecně lepší než u EBV-negativní PTLD, zejména v odpovědi na snížení imunosuprese a rituximab.

Zásadní je rozpoznání a včasná léčba. Jedna z webových stránek Mezioborová konference o nádorech se doporučuje, zejména u složitých případů.

Imunoproliferativní onemocnění a hraniční případy

MALT lymfomy

Na stránkách MALT lymfom (lymfom slizniční lymfatické tkáně) je vzácná forma maligního nehodgkinského lymfomu, která vychází z B-buněk a obvykle se vyvíjí na sliznicích, zejména v žaludku, plicích, slzných žlázách, štítné žláze nebo slinných žlázách.

Jedná se o indolentní (pomalu postupující) Lymfom, který je o 5 % nehodgkinských lymfomů diagnostikovaných ročně dochází. Rozhodující etiologií je Chronická stimulace imunity v důsledku infekcí (např. Helicobacter pylori v žaludku) nebo autoimunitních onemocnění (např. Sjögrenův syndrom, Hashimotova tyreoiditida).

Naproti tomu potransplantační lymfoproliferativní porucha (PTLD). po transplantaci solidních orgánů nebo alogenních kmenových buněk a je úzce spojena s transplantací kmenových buněk. Infekce virem Epsteina-Barrové (EBV) připojené.

PTLD se vyskytuje u 0,5-12 % u pacientů po transplantaci a vykazuje spektrum od časných lézí až po agresivní monomorfní lymfomy. 

Klinický obraz a morfologické rysy

MALT lymfom

• Klinický obraz
  Příznaky jsou často nespecifické: Únava, horečka, úbytek hmotnosti, nevolnost, anémie
  Lokální napadení způsobuje orgánové příznaky: Bolest horní části břicha, reflux, krvácení do žaludku, Poruchy zraku při postižení slzné žlázy, Infekce dýchacích cest s postižením plic
  Příznaky B (horečka, noční pocení, úbytek hmotnosti) jsou vzácné.
  Žádná lymfadenopatie je typický
• Morfologie
  Histologicky se MALT lymfom projevuje jako polymorfní infiltrát z malých buněk s reaktivními folikuly, které osídlují marginální zónu a interfolikulární oblast.
  Neoplastické B buňky jsou CD20+, CD19+, CD22+, ale CD5-, CD10-, CD23-
  Časté translokace, jako např. t(11;18)(q21;q21) (fúze BIRC3-MALT1) jsou prognosticky relevantní.

Potransplantační lymfoproliferativní porucha (PTLD)

• Klinický obraz
  PTLD může brzy (po 3-6 měsících) nebo pozdě (po několika letech) dojít
  Příznaky závisí na napadení: Zvětšení lymfatických uzlin, hepatosplenomegalie, orgánová nedostatečnost (např. selhání ledvin po transplantaci ledviny).
  EBV pozitivní ve více než 90 % časných lézí, ale často EBV negativní pro monomorfní lymfomy
• Morfologie
  PTLD zobrazuje spektrum: časné léze (polyklonální, EBV+), polymorfní PTLD (oligoklonální, EBV±), monomorfní PTLD (monoklonální, často EBV-)
  Histologicky se často podobá difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL)
  CD20+ a CD79a+; často CD30+, CD5-

Diferenciální diagnostika a diagnostika

Diferenciální diagnózy MALT lymfomu

• Reaktivní lymfoproliferace (např. v případě H. pylori-gastritida)
• Ostatní nehodgkinské lymfomy (DLBCL, folikulární lymfom)
• infekce (např. H. pylori, Chlamydia psittaci)
• Autoimunitní onemocnění (např. Sjögrenův syndrom, lupus). 

Diferenciální diagnózy PTLD

• Reaktivní lymfadenopatie
• Chronické infekce (např. infekce EBV)
• Jiné lymfomy (např. DLBCL, Hodgkinův lymfom)
• Odmítnutí orgánu

Diagnostická metodika

• Biopsie postižená lokalizace (zlatý standard)
• Histologie, imunofenotypizace
  CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23
• PCR analýza přestavby IgH
  k analýze klonality
• FISH/Genetika
  o povinnosti detekovat translokace (t(11;18), t(14;18)).
• Zobrazování
  (CT, MRT, PET-CT) pro stagingové vyšetření
• Punkce kostní dřeně
  k vyloučení postižení kostní dřeně
• PCR DNA EBV v séru
  pro diagnostiku a sledování PTLD 

Terapie

MALT lymfom

• H. pylori pozitivní lymfom žaludku: Antibiotická terapie (vymýcení) → často Regrese lymfomu
• H. pylori negativní lymfom žaludku nebo Jiný než MALT lymfom žaludku
  - Radioterapie (např. u lymfomu spojivek)
  - ChemoterapieChlorambucil, cyklofosfamid, fludarabin
  - Rituximab (protilátka CD20) u pokročilých případů
• Indolentní průběh → Častá léčba není nutné, pokud je asymptomatický („Observe“) 

Potransplantační lymfoproliferativní porucha (PTLD)

• První řádek
  Snížení imunosuprese (Základní terapie)
• Monoklonální protilátka
  Rituximab (CD20) - samostatně nebo v kombinaci
• Chemoterapie
  u pokročilé nebo agresivní progrese (např. CHOP).
• Cytokiny
  (např. interferon-α) pro specifické formy
• Chirurgické odstranění
  pro lokalizované léze 

Předpověď

MALT lymfom

• Dobrá předpověď
  Na stránkách Míra přežití po 10 letech u léčených izolovaných lymfomů je přibližně 75 %
  Medián přežití >10 let
  Riziko transformace v agresivní DLBCL je nízké (přibližně 5-10 %).

PTLD

• Míra přežití po 1 roce je až do 90 % v případě časně rozpoznané a léčené PTLD, v závislosti na stadiu a terapii.
• Monomorfní PTLD mají horší prognózu
• Dlouhodobé přežití je ohroženo imunosupresí a rizikem infekce.

Souhrn

Funkce	MALT lymfom	PTLD
Etiologie	Chronická infekce (např.  H. pylori), autoimunitní	EBV infekce, imunosuprese
Typická lokalizace	Žaludek, plíce, oční adnexy, štítná žláza	Lymfatické uzliny, játra, tenké střevo, plíce
Klonovost	Monoklonální	Oligo-/polyklonální (časné), monoklonální (pozdní)
Stav EBV	Zřídka pozitivní	Většinou pozitivní (časné), často negativní (pozdní)

Lymfomatoidní granulomatóza

Na stránkách Lymfomatoidní granulomatóza je vzácné, angiocentrické a destruktivní lymfoproliferativní onemocnění, které patří mezi proliferativní onemocnění B-buněk s různým stupněm maligního potenciálu.

Je známý jako granulomatózní systémové onemocnění s Asociace s virem Epsteina-Barrové (EBV) (zjistitelné expresí LMP1) a vykazuje Exprese CD20 a CD30 nádorových buněk. 

Klinický obraz a klinicko-morfologické rysy

• Kožní projevy se objevují přibližně v 45 % pacientů a jsou netypické:
  - Bezbolestné Červenohnědé skvrny, papuly, plaky nebo uzlíky
  - Vzácné: Uzlíky podobné erytému nodosum se sklonem k Ulcerace
  - Žádný epidermotropismus
• Mimokožní postižení orgánů
  - PlíceKašel, dušnost, bolest na hrudi, horečka, úbytek hmotnosti
  - Centrální nervový systém (CNS)Přibližně na. 26 % pacientů - Bolesti hlavy, ataxie, hemiplegie, křeče
  - Játra a ledvinyPatologické laboratorní hodnoty (např. zvýšené jaterní hodnoty, renální insuficience).
• Obecné příznakyHorečka, nespecifické zánětlivé jevy, B-symptomy (úbytek hmotnosti, noční pocení).

Diferenciální diagnostika a metodika

Diferenciální diagnóza je zásadní, protože klinický obraz je nespecifický.
Hlavní kandidáti:

• Sarkoidóza
  Granulomatózní procesy, ale Žádná angiocentrická destrukce, žádná asociace s EBV, Žádné atypické lymfocyty
• B-buněčné lymfomy (zejména difuzní velkobuněčný B-lymfom).
  Proliferace monoklonálních B-buněk, Absence granulomatózních struktur, vyšší rychlost odstřelu (Stupeň III)
• Wegenerova granulomatóza (GPA)
  Vaskulitida malých cév, pozitivní ANCA, nesouvisející s EBV, bez exprese CD20 buněk
• Kožní lymfomy
  Diferenciace prostřednictvím Epidermotropismus (chybí u lymfomatoidní granulomatózy)
• Syndrom eozinofilní myalgie
  Bez granulomatózní infiltrace, obvykle s eozinofilií a myalgií
• Infekční granulomatózy
  (např. tuberkulóza, histoplazmóza)
  Detekce patogenů ve tkáni. 

Diagnostické metody:

• Biopsie kůže a orgánů (plíce, ledviny) s histologickou analýzou
• Imunohistochemie
  CD20+, CD30+, LMP1+ (EBV)
• Molekulárně biologická analýza
  Detekce EBV DNA ve tkáni
• Zobrazování
  CT/MRI (plíce, CNS), PET-CT pro staging a sledování terapie (např. zvýšené vychytávání FDG)
• Laboratoř
  Zvýšené zánětlivé parametry (CRP, SED), pozitivní sérologie EBV, zvýšená hladina LDH

Terapie

Existuje Žádný zavedený léčebný standard.

Terapie je založena na Histologické stadium:

• Stupeň I (nízká kvalita)
  - Bdělé čekání s imunomodulací (např. zlepšením stavu imunity), protože jsou možné spontánní remise.
• Stupeň II a III (vysoký stupeň) nebo postižení více orgánů
  - Kombinovaná léčba: Systém CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison) nebo R-CHOP (s rituximabem)
  - Imunosupresivní terapie na Fauciho schéma (prednison + cyklofosfamid)
  - Agresivní léčba recidivy nebo stupně III
  – – Vysoké dávky chemoterapie (např. BEAM) + Autologní transplantace kmenových buněk (ASCT)
  – – Radioimunoterapie s Y-90-Ibritumomab-Tiuxetan v kombinaci s ASCT (prokázáno u recidiv)
  – – Interferon-α2b jako další možnost (v jednotlivých případech prokazatelně účinná).

Předpověď

• Variabilní progrese
  Možné Spontánní remise, ale také rychlý postup
• Časté komplikace
  Vývoj agresivní B-buněčný lymfom (např. difuzní velkobuněčný B-lymfom)
• Příčina smrti
  Většinou respirační nedostatečnost nebo septické komplikace
• Dlouhodobá míra přežití
  Přibližně. 25 % (v závislosti na závažnosti a reakci na léčbu)
• Prognostické faktory
  Stádium, orgánové postižení (zejména CNS), EBV nálož, hodnoty LDH.

Jeden Časné histologické potvrzení a multimodální terapie jsou rozhodující pro prognózu.

Kožní biopsie může poskytnout rozhodující vodítko, ale Systémová účast je třeba vždy objasnit.

Granulomatóza s vaskulitidou zachovávající orgány (GANZL)

Granulomatóza s polyangiitidou (GPA), dříve známá také jako Wegenerova choroba, je vzácná, systémová, nekrotizující vaskulitida malých cév způsobená Extravaskulární granulomatózní zánět v dýchacích cestách a Vaskulitida malých a středních cév je označen.

Patří mezi ANCA asociované vaskulitidy (AAV) a je typicky spojena s PR3-ANCA související. 

Klinický obraz a klinicko-morfologické rysy

Klinický obraz se liší v závislosti na postižení orgánů. plicně-renální syndrom (alveolární krvácení, rychle progredující glomerulonefritida) a Zapojení horních cest dýchacích jsou typické. 

• Horní cesty dýchací
  Opakující se krvavá rýma, krvácení z nosu, nosní krusty, sliznice se zdá být granulovaná, Sedlový nos (kolaps nosního můstku), sinusitida, subglotická stenóza
• Dolní cesty dýchací
  Kašel, hemoptýza, plicní uzlíky s kavitací, intersticiální plicní změny, alveolární krvácení (akutní dušnost, krev ve sputu).
• Ledviny
  Glomerulonefritida s fokální nekrotizující glomerulonefritidou, často s tvorbou srpků, hypertenzí, otoky, zvýšeným sérovým kreatininem.
• Kůže
  Hmatná purpura, podkožní uzliny, pyoderma gangraenosum
• Nervový systém
  Mononeuritis multiplex, obrny lebečních nervů
• Oči
  Konjunktivitida, skleritida, uveitida, retroorbitální infiltráty (exoftalmus, poruchy vidění)
• Ostatní orgány
  Srdce (vzácně koronární postižení), klouby (neerozivní artritida), játra, slezina

Histologicky biopsie prokazuje Nekrotizující vaskulitida malých a středních cév, granulomatózní zánět s epiteloidními buňkami, obrovskými buňkami a geografická nekróza.

Klasická triáda (granulomatózní zánět, nekrotizující vaskulitida, geografická nekróza) však není přítomna u lokální GPA zřídka zjistitelné. 

Diferenciální diagnostika a metodika

Diagnóza vyžaduje diferencované objasnění, protože mnoho nemocí má podobné příznaky. 

• Klinické příznaky
  (např. krvácení z nosu, plicní uzliny, glomerulonefritida) musí být odlišeny od jiných příčin.
• Sérologické testy: Důkaz PR3-ANCA (specifické pro GPA) nebo MPO-ANCA (pro MPA/EGPA).
  Pozitivita ANCA není 100 % jistá, protože se vyskytují i případy s negativním ANCA.
• Biopsie
  Vzorky tkání z postižených orgánů (např. nos, plíce, ledviny) jsou zlatým standardem pro potvrzení diagnózy.
  Histologicky zjistitelné: nekrotizující vaskulitida, granulomatózní zánět
• Zobrazovací postupy
  CT hrudníku (plicní uzliny, kavitace), MRI (např. mozek, nervy), ultrazvuk (ledviny).
• Vyšetření mozkomíšního moku
  V případě neurologických příznaků: zvýšený počet buněk a bílkovin (zánětlivý CSF), ale žádné oligoklonální pásy.

Diferenciální diagnózy

• Infekce
  Tuberkulóza, plísňové infekce (např. aspergilóza), bakteriální endokarditida.
• Ostatní vaskulitidy
  obrovskobuněčná arteritida, Takayasuova arteritida, polyarteritida nodosa
• Autoimunitní onemocnění
  Systémový lupus erythematodes (SLE), Sjögrenův syndrom
• Nádory
  Lymfom, karcinom (zejména plicní)
• Infekční granulomy
  Tuberkulóza, sarkoidóza

Terapie

Terapie závisí na závažnosti a postižení orgánů a dělí se na Navození remise a Udržení remise.

• Navození remise (v případě vážného onemocnění)
  - Rituximab (protilátka anti-CD20) nebo Cyklofosfamid (v kombinaci s Glukokortikoidy, např. prednison)
  - Při závažném alveolárním krvácení nebo rychle progredující glomerulonefritidě: Výměna plazmy
• Udržení remise
  - Azathioprin nebo Methotrexát (efektivní)
  - Mykofenolát mofetil (méně účinné)
  - Rituximab také pro udržovací léčbu (pro PR3-ANCA pozitivní pacienty).

Předpověď

• Pomocí moderních terapií můžete dosáhnout více než 80 % pacientů dosáhne remise
• Časté jsou recidivy, zejména s pozitivitou PR3-ANCA, plicním postižením nebo postižením horních cest dýchacích.
• Prognostické faktory pro špatný výsledek
  - špatná funkce ledvin v době diagnózy (např. nutnost dialýzy).
  - Vysoká aktivita onemocnění (Birminghamské skóre aktivity vaskulitidy)
  - Kardiální nebo gastrointestinální projevy
  - Věk >65 let
  - Sklerotizující glomerulonefritida v biopsii
• Úmrtnost
  je zvýšená, zejména při závažném postižení ledvin nebo infekcích (spojených s léčbou).

GPA je komplexní multiorgánové onemocnění, jehož diagnóza je založena na kombinaci klinického obrazu, sérologie ANCA a histologická změna potvrzená biopsií vychází z.

Pro příznivou prognózu je zásadní včasná centralizovaná léčba imunosupresivy.

EBV asociované B-buněčné lymfoproliferace

B-buněčné lymfoproliferace asociované s virem Epsteina-Barrové (EBV) zahrnují spektrum onemocnění, která se liší biologií, klinickými projevy a prognózou.

Pro rozhodnutí o léčbě je zásadní diferenciace. 

Klinický obraz a morfologické rysy

• Potransplantační lymfoproliferativní onemocnění (PTLD)
  Vyskytuje se po transplantaci solidního orgánu nebo kmenových krvetvorných buněk. Klinický obraz závisí na stadiu onemocnění:
  - Rané léze (přibližně 5%)
  Oligo- nebo polyklonální, téměř vždy EBV pozitivní, často s monoklonální expanzí B-buněk. Morfologicky vykazují difuzní infiltrativní proliferaci lymfocytů s buněčnými atypiemi.
  - Poly- a monomorfní PTLD
  – – Polyklonální PTLD: EBV pozitivní nebo negativní, často s polyklonální proliferací B-buněk
  – – Monomorfní PTLD: často EBV negativní (až 50%), monoklonální, morfologicky podobný a. difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL), často s imunoblastickou nebo anaplastickou morfologií
• DLBCL pozitivní na virus Epstein-Barrové u starších osob
  - Hlavně splňuje starší dospělí (většinou >60 let), často není oslabená imunita
  - Klinický
  – – Extranodální projevy (např. kůže, gastrointestinální trakt, CNS).
  – – B příznaky (horečka, noční pocení, úbytek hmotnosti)
  – – Rychlý postup
  - Morfologie
  – – Difuzní populace velkých buněk s centroblastickou nebo imunoblastickou atypií
  – – Vysoká míra proliferace (Ki67 >90%)
• Agresivní primární kožní B-buněčný lymfom (primární kožní DLBCL, dolní končetina)
  - Extralymfatické napadení (kůže, zejména nohou), většinou nesystémové, často pouze jeden sporák
  - EBV pozitivní u starších pacientů, EBV negativní pro mladší
  - Morfologie
  – – difúzní proliferace velkých B-buněk s expresí buněčných typů (např. imunoblastických).

Diferenciální diagnostika a metodika

• Cytomorfologie
  - DLBCL, NOS vs. EBV+ DLBCL
  Samotná morfologie nestačí k rozlišení
  - PTLD vs. DLBCL
  Rozhodující je klinika (transplantační anamnéza), klonalita (PCR), EBV status (EBER-ISH).
• Imunofenotypizace
  - Všechny lymfomy spojené s EBV
  – – CD20+, CD79a+, PAX5+, CD45+, CD10+ (pro podtyp GCB)
  – – BCL6+, CD30+ (pro 10-20% skříní)
  - EBV+ DLBCL u starších osob
  – – CD30+ až v 70% případů
  – – CD5-, CD138-, MYC- (ne dvojí výraz)
• Genetické a molekulárně biologické metody
  - EBER-ISH (hybridizace in situ s kódovanou RNA viru Epsteina-Barrové), Detekce EBV v buňkách
  - RYBA
  Vyloučení Translokace MYC/BCL2 (pak: Lymfom s dvojitým zásahem)
  - PCR na DNA EBV
  Kvantifikace v séru/plazmě (ne pro samotnou diagnózu, ale pro monitorování)
  - Analýza genové exprese (podtyp COO)
  – – Podtyp GCB (B-buňky zárodečného centra) - častější u EBV+ DLBCL u starších osob
  – – Podtyp ABC (aktivované B-buňky) - častější u PTLD
• Diferenciální diagnóza
  - DLBCL, NOSBez asociace s EBV, často s translokacemi MYC/BCL2
  - Burkittův lymfom
  – – Extrémně vysoká míra proliferace (Ki67 >95%), Translokace MYC, „vzor “hvězdné nebe", CD10+, BCL6+, CD5-
  - Anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL)
  – – CD30+, ALK+ (u ALK pozitivního ALCL), CD15+, Fenotyp T-buněk
  - Hodgkinův lymfom
  – – CD15+, CD30+, CD20-, CD45-, Reed-Sternbergovy buňky

Terapie

• PTLD
  - První řádek
  – – Snížení imunosuprese (pokud je to možné)
  – – Rituximab (monoklonální), První volba pro EBV+ PTLD
  – – Pokročilá fáze
  – – – R-CHOP nebo Režimy podobné R-CHOP
  – – Pro případy, které neodpovídají
  – – – Chemoterapie, Buněčná terapie (např. buňky CAR-T).
• EBV+ DLBCL u starších osob
  - R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison)
  - Pro pacienty s vysoké riziko (např. vysoký IPI) Intenzifikovaná léčba (např. DA-EPOCH-R)
  - Buňky CAR-T v případě recidivy/refrakterního onemocnění
• Primární kožní DLBCL, dolní končetina
  - Lokální léčba (radioterapie) S omezeným zamořením
  - Systémová léčba (R-CHOP) u mnohočetných nebo systémových lézí

Předpověď

PTLD

• Příznivé s včasnou diagnózou a snížením imunosuprese
• Pětileté přežití: cca. 60-70%, v závislosti na stadiu a odpovědi na léčbu

EBV+ DLBCL u starších osob

• Horší předpověď ve srovnání s EBV negativním DLBCL (zejména u starších pacientů). 
• Pětileté přežití: cca. 40-50%.

Primární kožní DLBCL, dolní končetina

• Příznivější předpověď, pokud je místně omezena
• Pětileté přežití>80% s lokální terapií

Diferenciální diagnostika EBV asociovaného B-buněčného lymfomu vyžaduje multimodální diagnostiku (histologie, imunofenotyp, EBER-ISH, FISH, analýza genové exprese).

Terapie se řídí klinickým stavem, klasifikací stadia a rizikovým profilem, přičemž rituximab a R-CHOP jsou hlavními složkami léčby.

Prognóza se značně liší v závislosti na podtypu a je obecně méně příznivá ve srovnání s EBV negativním DLBCL, zejména u starších pacientů.

Hodgkinův lymfom

Klasický Hodgkinův lymfom, nodulární skleróza (cHL, NS)

Klasický Hodgkinův lymfom (cHL) s nodulární sklerózou je nejčastějším typem lymfomu. nejčastější podtyp cHL, s prevalencí přibližně 1,5 %. 70 % v západních zemích.

Zobrazuje bimodální rozdělení věku s vrcholem výskytu mezi 20. a 30. rokem života a druhým vrcholem po 65. roce života.

Klinický obraz

• Symptomatologie
  Nebolestivé zvětšení lymfatických uzlin, často v oblasti krku a šíje, nadklíčku a v mediastinu.
  Jeden B-symptomatika (horečka, noční pocení, úbytek hmotnosti >10 %) se vyskytuje přibližně u 50 % pacientů.
• Lokalizace
  Přednostní napadení mediastinální lymfatické uzliny, což vede ke vzniku typické mediastinální nádorové masy (přibližně v 80 % případech).
• Laboratorní nálezy
  Anémie a/nebo pruritus se vyskytují přibližně u čtvrtiny pacientů. 

Klinicko-morfologické rysy

• Histologie
  Vyznačuje se uzlovitý růstový vzor, výrazná skleróza (kolagenní vazivová vlákna) a Lakunární buňky (zvláštní forma Hodgkinových-Reedových-Sternbergových buněk, které při fixaci ve formalínu vykazují opticky prázdnou cytoplazmu).
• Buněčná populace
  Pouze o 1 % buněk jsou maligní nádorové buňky (Hodgkinovy-Reedovy-Sternbergovy buňky). Zbytek tvoří smíšený infiltrát reaktivní buňky: Lymfocyty, plazmatické buňky, eozinofilní granulocyty a histiocyty.
• Imunofenotyp nádorových buněk
  - CD30+, CD15+, PD-L1+, MUM1+
  - CD20-/+ (pozitivní v cca 20 %), CD45-
  - EBV- nebo EBV+ (v proměnlivém počtu)
  - J-řetězec

Diferenciální diagnostika

Diferenciální diagnóza je zásadní vzhledem ke klinické a histologické podobnosti s jinými onemocněními:

• Infekční mononukleóza (související s EBV)
  Rozlišení podle klinického obrazu, sérologických nálezů (heterofilní protilátky) a absence klonální buněčné populace.
• Folikulární lymfom
  Diferenciace podle absence Reed-Sternbergových buněk, typického folikulárního růstu a imunofenotypu CD10+/CD20+/BCL2+.
• Hodgkinův lymfom s převahou lymfocytů (NLPHL)
  Diferenciace podle chybějící exprese CD30/CD15, pozitivní exprese CD20/CD45/J-řetězce a typických buněk L&H (buňky bohaté na lymfocyty a histiocyty).
• Agresivní T-buněčný histiocytární velkobuněčný B-lymfom (TCHRBCL)
  Diferenciace v důsledku chybějící exprese CD30/CD15 v nádorových buňkách a dalších imunofenotypů (např. CD5+, CD10-).
• Reaktivní progrese zárodečných center (PTKZ)
  Diferenciace podle absence klonální buněčné populace a absence typických buněk HRS
• Nemoci spojené s EBV (např. EBV pozitivní slizniční vřed)
  Rozlišení podle klinického obrazu, lokalizace a detekce EBV DNA
• Anaplastický velkobuněčný lymfom (ALK negativní)
  U cHL s nedostatkem lymfocytů, zejména u HIV pozitivních pacientů, je nutná diferenciace.

Diagnostika

• Biopsie
  Primární diagnóza pomocí biopsie lymfatických uzlin (obvykle mediastinálních nebo krčních).
• Imunohistochemie
  Rozhodující pro potvrzení imunofenotypu (CD30, CD15, CD20, CD45, PD-L1).
• Zobrazování
  Počítačová tomografie (CT) hrudníku, krku, břicha a pánve; pozitronová emisní tomografie (PET) pro staging a sledování léčby.
• Biopsie kostní dřeně
  Indikováno pouze u příznaků B nebo abnormálních laboratorních hodnot.

Terapie

Terapie přizpůsobená stádiu

• Stádium I/II bez rizikových faktorů
  Kombinovaná radioterapie a chemoterapie (např. ABVD + radioterapie se zapojeným polem)
• Stádium I/II s rizikovými faktory nebo stádium III/IV
  Chemoterapie (např. ABVD) s radioterapií nebo bez ní
• Nové terapie
  Konjugáty anti-CD30 protilátky a cytostatika (např. brentuximab vedotin) v záchranné léčbě
• Cíl
  Dlouhodobé přežití 80-90 % s adekvátní terapií

Předpověď

• Bez léčby mírně agresivní
• S léčbou mimořádně příznivé, o 80 % pacientů jsou dlouhodobě vyléčeny
• Na stránkách Histologická subklasifikace (např. nodulární skleróza) má adresu Bez terapeutického významu V současné době se léčba přizpůsobuje stádiu a riziku. 

Nápověda: Diferenciální diagnóza vyžaduje Multidisciplinární objasnění patologie, hematologie a onkologie. Na stránkách . Včasná a správná diagnóza je pro úspěšnou léčbu zásadní.

Klasický Hodgkinův lymfom (cHL) - smíšená buněčnost (MC)

Na stránkách klasický Hodgkinův lymfom (cHL), smíšený lymfom (MC), je histologický podtyp cHL, který je přibližně 25 % případů a vyskytuje se zejména u pacientů starších 50 let a u HIV pozitivních osob. Muži jsou postiženi častěji než ženy.

Klinický obraz a morfologické rysy

• Klinický
  Oblíbené zamoření Oblast krčních a břišních lymfatických uzlin
  V porovnání s ostatními podtypy cHL je smíšený typ diagnostikován častěji u pokročilá fáze objeven a vykazuje časté B-symptomatika (horečka, noční pocení, úbytek hmotnosti >10 % během 6 měsíců)
• Morfologický
  - Vyznačuje se Smíšený buněčný infiltrát z Hodgkinových a Reed-Sternbergových buněk (H-RS buněk), lymfocytů, histiocytů, granulocytů (zejména eozinofilů) a jemné fibrilární fibrózy.
  - Buňky H-RS jsou vícejaderné (Reed-Sternbergovy buňky) nebo jednojaderné, s nápadná jádra („buňky sovího oka“). a bazofilní cytoplazma
  - Nádorové buňky tvoří pouze asi 0.1-10 % celkové buněčné hmoty; zbytek tvoří reaktivní zánětlivý infiltrát.

Diferenciální diagnostika a metodika

Diferenciální diagnostika je zásadní, protože cHL je třeba odlišit podle charakteristického bifázického obrazu (málo nádorových buněk, silný reaktivní infiltrát) a specifických imunofenotypů. 

• Důležité diferenciální diagnózy
  - Folikulární lymfom (FL)
  Neoplastická proliferace centrocytů/centroblastů s typickou architekturou zárodečného centra, CD10+, bcl-2+, t(14;18)
  - Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL)Difuzní infiltrace velkými transformovanými B buňkami, CD20+, BCL6+, MUM1+, častěji s B symptomy a rychlým růstem.
  - Chronická lymfocytární leukémie (CLL)Periferní lymfadenopatie, postižení kostní dřeně, CD5+, CD23+, CD20 (slabý), CD10-
  - Lymfom z plášťových buněk (MCL)CD5+, CD23-, CD10-, t(11;14), většinou pokročilý v době diagnózy, špatná prognóza
  - Mnohočetný myelomBolest kostí, patologické zlomeniny, infiltrace kostní dřeně plazmatickými buňkami, anémie, hyperkalcémie.
  - Reaktivní lymfadenopatieŽádná klonální proliferace, typicky po infekcích, s normální architekturou a bez H-RS buněk.
• Diagnostická metodika
  - Histologie
  Mikroskopické vyšetření preparátu lymfatické uzliny s detekcí H-RS buněk a reaktivního infiltrátu
  - Imunohistochemie
  H-RS buňky jsou pozitivní na CD30, CD15, MUM1, PD-L1. a většinou negativní pro CD45, CD20 (pozitivní u přibližně 20 %), J-řetězec a BOB.1/Oct2 (negativní u klasického HL).
  - Molekulární patologie
  Detekce klonální neoplazie B-buněk (např. pomocí PCR imunoglobulinových genů, mutací).
  - Zobrazování
  CT/MRI pro staging (Ann Arbor klasifikace), PET-CT pro plánování a sledování terapie
  - Biopsie kostní dřeně
  V případě příznaků B nebo pokročilého stadia k vyloučení postižení kostní dřeně

Terapie a prognóza

• Princip terapie
  Stupni přizpůsobená polychemoterapie (např. ABVD: doxorubicin, bleomycin, vinblastin, dakarbazin) v kombinaci s. Radioterapie Při lokálním napadení (stádia I-II)
• Předpověď
  Dosáhněte moderních terapií více než 80 % pacientů dosáhne dlouhodobého vyléčení.
  Pětileté přežití se pohybuje mezi 75 % a 99 %, v závislosti na stadiu a rizikových faktorech
• Prognostické faktory
  B příznaky, vysoká LDH, věk > 50 let, rozsah onemocnění (stadium IV), počet postižených oblastí lymfatických uzlin.

Klasický Hodgkinův lymfom, smíšený buněčný, je Dobře léčitelné, ale složité onemocnění, jejichž diagnóza a terapie jsou založeny na multimodální, individuální přístup na základě.

Klasický Hodgkinův lymfom - typ bohatý na lymfocyty (cHL, LR)

Na stránkách Klasický Hodgkinův lymfom bohatý na lymfocyty (cHL, LR) je vzácná histologická varianta klasického Hodgkinova lymfomu, která může způsobit přibližně... 4 % všech případů.

Prostřednictvím Dominantní prostředí bohaté na lymfocyty charakterizované pouze několika málo Hodgkinovými a Reed-Sternbergovými buňkami (H-RS buňky), které jsou typicky CD30- a CD15-pozitivní jsou.

Nádorové buňky často nesou také CD20 a CD23, ale jsou CD30 negativní.

Onemocnění se častěji vyskytuje u pacienti mužského pohlaví ve věku kolem 30 let a má Velmi dobrá předpověď na.

Klinický obraz a morfologické rysy

• Klinický obraz
  Typ LR se obvykle projevuje jako Napadení periferních lymfatických uzlin, často v Krční nebo podpažní oblast
  Pacienti často vykazují nebolestivé zduření lymfatických uzlin., které přetrvávají týdny až měsíce.
  B příznaky (horečka, noční pocení, úbytek hmotnosti) jsou méně časté než u jiných podtypů. 
• Morfologický
  Histologický obraz ukazuje Infiltrát bohatý na lymfocyty (převážně T lymfocyty) v marginální a plášťové zóně lymfatických folikulů.
  Vyznačuje se tím, že difúzní fibróza a malý počet buněk H-RS
  Prostředí tvoří směs lymfocytů, histiocytů a granulocytů.

Diferenciální diagnostika a metodika

Diferenciální diagnostika je zásadní, protože typ LR může být morfologicky a imunofenotypicky zaměněn s jinými lymfomy:

• Agresivní T-buněčný histiocytární velkobuněčný B-lymfom (TCHRBCL)
  Tento agresivní nehodgkinský lymfom může mít podobné morfologické rysy, zejména bohaté lymfocytární prostředí.
  Z hlediska diferenciální diagnostiky je zásadní, aby TCHRBCL CD20 pozitivní je, ale CD30 negativní a CD15 negativní
  Nádorové buňky jsou MUM1 pozitivní a vykazují vysokou míru proliferace
• Reaktivní proliferace zárodečných center (PTKZ)
  Ty mohou být podrážděny prostředím bohatým na lymfocyty a příležitostnými buňkami podobnými H-RS.
  Kritéria pro rozlišení jsou Absence CD30- a CD15-pozitivních H-RS buněk a pozitivní marker B-buněk (CD20, CD79a, CD45) v reaktivních buňkách.
  Na stránkách EBV negativita je také typický
• Nodulární Hodgkinův lymfom s převahou lymfocytů (NLPHL)
  Ačkoli NLPHL rovněž vykazuje prostředí bohaté na lymfocyty, nádorové buňky jsou CD20 pozitivní, CD30 negativní a CD15 negativní
  Buňky jsou EBV negativní a vykazují charakteristický Převaha lymfocytů s malými lymfocyty a epiteloidními buňkami

Diferenciální diagnóza vyžaduje Pečlivá histologická a imunofenotypová analýza, odlišit od agresivních lymfomů, jako je TCHRBCL nebo reaktivní proliferace.

Terapie

Vzhledem k tomu, že typ LR je Velmi dobrá předpověď a Terapie přizpůsobená riziku použity.
Pacienti s časnými stádii (I-II) často dostávají krátké chemoterapie (např. ABVD) v kombinaci s určité ozařování
U pokročilých stadií (III-IV) se používá intenzivnější chemoterapie (např. BEACOPP), ale s nižšími požadavky na ozařování.

Předpověď

Na stránkách Pětileté přežití je vyšší než 90 %.
Příznivá prognóza je způsobena Vysoká citlivost na chemoterapii a radioterapii připsat.
Pozdní komplikace (např. sekundární nádory, kardiovaskulární onemocnění) jsou však možné i u mladších pacientů a vyžadují pečlivou následnou péči. 

Klasický Hodgkinův lymfom chudý na lymfocyty (cHL)

Na stránkách Klasický Hodgkinův lymfom chudý na lymfocyty (cHL) je vzácná forma Hodgkinova lymfomu, která může způsobit přibližně... 1 % případů a zejména s starší pacienti dochází.

Vyznačuje se tím, že Difuzní, blastický infiltrát s málo lymfocytů a atypické Hodgkinovy a Reedovy-Sternbergovy buňky (H-RS buňky). které jsou často doprovázeny mitózami a nekrózami.

Histologické vyšetření odhalí difúzní infiltrace HRS buňkami pouze s řídkou nenádorovou doprovodnou reakcí, což má za následek sarkomatózní obraz může vést. 

Klinický obraz a morfologické rysy

• Primární lokalizace
  Často postižení břišních lymfatických uzlin, zejména v oblasti mezenteria nebo retroperitoneálně.
• Příznaky
  Typicky B příznaky (horečka, noční pocení, neúmyslný úbytek hmotnosti >10 % za 6 měsíců), které se u tohoto podtypu vyskytují častěji.
• Věk
  Preferuje pacienty v vyšší věk (většinou >60 let), s Preference mužů
• Morfologie
  Buňky H-RS jsou pleomorfní, s velkými granulovanými jádry a výraznými nukleoly; lymfocyty jsou přítomny minimálně.

Diferenciální diagnostika a metodika

Na stránkách klasický Hodgkinův lymfom (cHL) s nízkým počtem lymfocytů. je třeba odlišit zejména od následujících onemocnění:

• Anaplastický velkobuněčný lymfom (ALK negativní)
  Tato diferenciální diagnóza je obzvláště důležitá, protože obě onemocnění mají podobné morfologické a imunofenotypové charakteristiky (např. CD30+, CD15+).
  Imunohistochemie (CD20-, CD30+, CD15+, ALK-) a Molekulárně biologické analýzy (např.  ALK-žánrové uspořádání) jsou klíčové pro odlišení
• Reaktivní změny lymfatických uzlin (např. v případě infekcí nebo autoimunitních onemocnění).
  Kvůli chybějící populaci klonálních buněk a chybějícím buňkám H-RS
• Agresivní B-buněčný lymfom (např. T-buněčný histiocytární velkobuněčný B-lymfom, TCHRBCL).
  Diferenciace prostřednictvím Pozitivita CD20 (v TCHRBCL), Pozitivita CD30 a CD15 negativita v TCHRBCL
  Na rozdíl od cHL není struktura buněk H-RS pro TCHRBCL typická.
• Nemoci spojené s EBV, zejména EBV pozitivní slizniční vřed, protože se zde mohou vyskytovat i CD30+ a CD15+ buňky.

Diagnostika

• Histologická diagnóza
  Pouze prostřednictvím Biopsie lymfatických uzlin s celá lymfatická uzlina možné
  Aspirace tenkou jehlou (cytologie) je nedostatečný!
• Imunohistochemie
  CD30+, CD15+, CD20-/±, CD45-, PD-L1+, MUM1+
  Pozitivita EBV mohou být proměnlivé
• Zobrazování
  PET-CT pro staging a plánování léčby
  CT hrudníku/břicha s kontrastní látkou
• Inscenace
  Po modifikovaná klasifikace Ann Arbor (Stupeň I-IV)

Terapie

• Princip terapie
  Polychemoterapie (např.  BEACOPP-protokol) s nebo bez Ozařování. 
• Terapie přizpůsobená riziku
  Vzhledem ke špatné prognóze se tento podtyp často léčí pomocí intenzivní chemoterapie doporučené stránky
• Nové terapie
  V případě recidivy nebo selhání léčby: Terapie protilátkami (např.  Brentuximab vedotin, protilátka anti-CD30), Inhibitory kontrolních bodů (např. Pembrolizumab, Anti-PD-1)

Předpověď

• Nejhorší předpověď všech podtypů Hodgkinova lymfomu.
• Pětileté přežití
  Výrazně nižší ve srovnání s ostatními podtypy (pod 75 %, v závislosti na stádiu a terapii).
• Riziko recidivy
  je vysoká, a proto Intenzivní následná péče s nutností pravidelných kontrol PET-CT a klinických kontrol

Nodulární Hodgkinův lymfom s převahou lymfocytů (NLPHL)

Na stránkách Nodulární Hodgkinův lymfom s převahou lymfocytů (NLPHL) je vzácným podtypem Hodgkinova lymfomu, který může způsobit přibližně. 5-10 % všech případů Hodgkinova lymfomu dělá rozdíl.

Vyznačuje se tím, že Příznivá předpověď, a Tendence k omezenému postižení lymfatických uzlin (zejména v oblasti krku, podpaží a třísel) a Nízká frekvence B-symptomů (horečka, noční pocení, úbytek hmotnosti). 

Klinický obraz a morfologické rysy

• Věk
  Obvykle začíná před 40. rokem věku, přičemž podíl mužů je přibližně stejný. 3:1
• Klinický obraz
  Většinou Omezené stadium I nebo II (>80 % případů).
  Mediastinální postižení je vzácné
  Extranodální projevy se vyskytují pouze u 10-15 % případů ve slezině, méně často v játrech, kostní dřeni nebo plicích.
• Morfologie
  Histologicky je charakterizován buňky s převahou lymfocytů (LP).který CD20 pozitivní, CD15 negativní a CD30 negativní jsou.
  Jedná se o monoklonální B-buňky pocházející ze zárodečného centra.
  Na rozdíl od klasického Hodgkinova lymfomu chybí typické Hodgkinovy a Reed-Sternbergovy buňky.
  Nádorové buňky se nacházejí v nodulární struktury, často obklopené hustým lymfocytárním obalem.

Diferenciální diagnózy a diferenciální metodika

Diferenciální diagnostika je zásadní, protože NLPHL se morfologicky a imunofenotypicky překrývá s jinými lymfomy.

Nejdůležitější diferenciální diagnózy jsou

• Klasický Hodgkinův lymfom bohatý na lymfocyty (cHL, typ bohatý na lymfocyty)
  - RozdílAčkoli v obou případech je prostředí bohaté na lymfocyty, nádorové buňky v cHL jsou bohaté na lymfocyty. CD20 negativní, CD15 pozitivní a CD30 pozitivní, na rozdíl od NLPHL
  - Diferenciace: Rozhodující je imunofenotyp
• Progresivní transformace zárodečných center (PTC)
  - RozdílPTC je premaligní, neklonální Změna, která se histologicky jeví jako velmi podobná
  - DiferenciaceKlonovost (např. prostřednictvím PCR pro imunoglobulinové geny) ukazuje monoklonální proliferaci B-buněk u NLPHL, ale polyklonální proliferaci u PTC.
• T-buněčný/histiocytární velkobuněčný B-lymfom (THRLBCL)
  - RozdílTHRLBCL ukazuje Agresivní klinické chování, pokročilé stadium a špatná prognóza
  - DiferenciaceHistologicky podobné vzorce (difúzní, atypické), ale Převažují T-buňky, CD20 pozitivní s B buňkami, Žádné buňky LP
  - MolekulárníTHRLBCL ukazuje Přestavba klonálního T-buněčného receptoru - na rozdíl od NLPHL, který Klonální přestavba B-buněk má adresu
• Folikulární lymfom (FL)
  - RozdílFL je Non-Hodgkinův lymfom, s folikulární proliferace a B-buňkykterý CD20 pozitivní, CD10 pozitivní jsou
  - DiferenciaceŽádné LP buňky, žádný překryv T buněk a histiocytů. CD21 pozitivní ve folikulech (na rozdíl od NLPHL)
• Angioimunoblastický T-buněčný lymfom (AITL)
  - RozdílVýstavy Klonální přestavba T-buněk, CD4 pozitivní, CD10 negativní, CD21 negativní
  - Diferenciace: Cévní hustota a infiltrát T-buněk (vysoká pro AITL, nízká pro NLPHL) a CD20 pozitivní s T-buňkami v AITL
• Folikulární T-buněčný lymfom (FTCL)
  - Rozdíl: Klonální přestavba T-buněk, CD4 pozitivní, CD8 negativní, CD20 negativní
  - Diferenciace: Molekulární detekce a Přestavba T-buněčného receptoru

Diagnostika

• Biopsie lymfatických uzlin s histologickou a imunofenotypovou analýzou
• Centrální značka
  CD20+, CD15-, CD30-, PAX5+, BCL6+, CD45+. 
• Molekulární biologie
  PCR pro imunoglobulinové geny k zajištění klonality B-buněk
• Inscenace
  Stupňovitý systém Cotswold určení stupně závažnosti a rozšíření
• Biopsie pro zjištění recidivy
  Povinně vyžadováno, jako Transformace v difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL) přibližně 10 % případů do 10 let vzhled

Terapie

• Stádium IA bez rizikových faktorů
  - Ozařování postižené oblasti (IFRT) s 30-36 Gy 
• Stádium IA s rizikovými faktory nebo vyšší stádium (II-IV)
  - Podobně jako klasický HL: Chemoterapie (např. ABVD) nebo Kombinovaná terapie
  - Protokoly z léčby B-buněčného nehodgkinského lymfomu (B-NHL) jsou také účinné
• Opakování
  - Rituximab (protilátka proti CD20) je Velmi účinné
  - Vysokodávkovaná chemoterapie s autologní transplantace kmenových buněk pouze pro několik případů požadované
• Nové přístupy
  Zkontrolujte klinické studie Rituximab + chemoterapie v první linii, zejména ve vyšších fázích

Předpověď

• Velmi dobré
  - Desetileté přežití >90 % pro omezené onemocnění
  - Léčba první linie vede k remisi u 90-100 pacientů %
• Míra recidivy
  10-15 %, většinou 3-6 let po stanovení diagnózy
• Pozdní účinky
  - Sekundární malignity
  – – Difuzní velkobuněčný B-lymfom (DLBCL): 25 % Riziko po 20 letech
  – – Karcinomy (plic, prsu, gastrointestinálního traktu) často v ozářených oblastech
  – – Kardiopulmonální onemocnění v důsledku radioterapie

Na stránkách Diferenciální diagnóza je rozhodující, zejména s THRLBCL, PTC, FL a AITL.

Terapie je fázově přizpůsobené, s Radioterapie u časných stadií a Chemoterapie u pokročilých případů. Rituximab je vhodnou terapií.

Standardní léčba (chemoterapie)

Chemoterapie lymfomů závisí na typu (Hodgkinův vs. nehodgkinský lymfom), stadiu a rizikovém profilu.

Nejčastější nežádoucí účinky jsou (konkrétní nežádoucí účinky viz níže):

• Myelosuprese (anémie, neutropenie, trombocytopenie)
• Nevolnost, zvracení, únava (vyčerpání)
• Vypadávání vlasů
• Imunosuprese
• Porucha plodnosti (u mužů a žen)
• Sekundární nádory (dlouhodobě, zejména při použití alkylancií a inhibitorů topoizomerázy II, jako je etoposid).

Hodgkinův lymfom

ABVD

Standard v raných a pokročilých stadiích:

• Bleomycin
  Plicní fibróza (v závislosti na dávce), pneumonitida (vzácná, ale závažná)
• Doxorubicin
  Kardiotoxicita (v závislosti na dávce), vypadávání vlasů, nevolnost
• Vinblastin
  Neuropatie (smyslové poruchy), zácpa
• Dakarbazin
  Nevolnost, únava, myelo-supresivní.
  → Nižší hematotoxicita než BEACOPP, ale riziko pro plíce a srdce

BEACOPP

Pro střední až vysoké riziko:

• Bleomycin
  Plicní fibróza (v závislosti na dávce), pneumonitida (vzácná, ale závažná)
• Adriamycin
• vinkristin (Oncovin)
  Neuropatie (brnění, ochlupení kůže), zácpa
  → Vyšší akutní toxicita, zejména hematologické; zvýšené riziko sekundárních nádorů v dlouhodobém horizontu.
• Prednisolon
  ČastoPřírůstek hmotnosti, zvýšená chuť k jídlu, zadržování vody (otoky), redistribuce tukové tkáně (trunální obezita, měsíční obličej, býčí krk), zvýšená hladina cukru v krvi (riziko cukrovky), imunosuprese (zvýšená náchylnost k infekcím), osteoporóza, úbytek svalové hmoty, poruchy spánku.
  Příležitostněkožní změny (tenká kůže, strie, akné), oční problémy (šedý zákal, glaukom), vysoký krevní tlak, gastrointestinální potíže (vředy). 
  VzácnějšíVýkyvy nálad, deprese, euforie, psychotické stavy, bolesti hlavy, menstruační poruchy, impotence. 
  Dlouhodobá aplikaceRiziko poškození ledvin, předčasné arteriosklerózy, dysfunkce nadledvin.
• Etoposid
  Myelosuprese (neutropenie, trombocytopenie), zvýšené riziko infekce
• Cyklofosfamid
  Poškození močového měchýře (hemoragická cystitida), myelosuprese
• Prokarbazin
  Myelosuprese, gastrointestinální toxicita, interakce s inhibitory MAO
• vinkristin
  Neuropatie (brnění, ochlupení kůže), zácpa
  → Vyšší akutní toxicita, zejména hematologické; zvýšené riziko sekundárních nádorů v dlouhodobém horizontu.

BrECADD

Nový standard v pokročilých stadiích (18-60 let)

• Brentuximab vedotin
  Periferní neuropatie (senzorický/motorický), nejčastější specifický nežádoucí účinek, až u 50 % pacientů, vede k přerušení léčby u 23 % pacientů.
  Demyelinizační polyneuropatie, vzácné, ale závažné (např. Guillain-Barré-like). 
  Infuzní reakce a anafylaktické reakce díky protilátkové složce. 
  !- Plicní toxicita, absolutní kontraindikace s Bleomycin – Možnost vzniku život ohrožující plicní fibrózy - !
  Vzácné, ale závažné kožní reakce - Stevens-Johnsonův syndrom a toxická epidermální nekrolýza
  Progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML) v důsledku reaktivace viru JC, Potenciálně smrtelné
  Syndrom nádorové lýzy pro vysokou nádorovou zátěž
  Omezení plodnosti, Možné zhoršení mužské plodnosti - před zahájením léčby se doporučuje zmrazení spermatu.
• Etoposid
  Myelosuprese (neutropenie, trombocytopenie), zvýšené riziko infekce
• Cyklofosfamid
  Poškození močového měchýře (hemoragická cystitida), myelosuprese
• Doxorubicin
  Kardiotoxicita (v závislosti na dávce), vypadávání vlasů, nevolnost
• Dakarbazin
  Nevolnost, únava, myelo-supresivní.
  → Nižší hematotoxicita než BEACOPP, ale riziko pro plíce a srdce

Non-Hodgkinův lymfom (NHL)

CHOP

Základní režim, často v kombinaci s Rituximab (R-CHOP)

• Cyklofosfamid
  Poškození močového měchýře (hemoragická cystitida), myelosuprese
• vinkristin (Oncovin)
  Neuropatie (brnění, ochlupení kůže), zácpa
  → Vyšší akutní toxicita, zejména hematologické; zvýšené riziko sekundárních nádorů v dlouhodobém horizontu.
• Doxorubicin
  Kardiotoxicita (v závislosti na dávce), vypadávání vlasů, nevolnost
• Prednison - Prednison je Prodrug a musí být aktivován přes játra → prednisolon je vhodnější v případě poruchy funkce jater.
  ČastoPřírůstek hmotnosti, zvýšená chuť k jídlu, zadržování vody (otoky), redistribuce tukové tkáně (trunální obezita, měsíční obličej, býčí krk), zvýšená hladina cukru v krvi (riziko cukrovky), imunosuprese (zvýšená náchylnost k infekcím), osteoporóza, úbytek svalové hmoty, poruchy spánku.
  Příležitostněkožní změny (tenká kůže, strie, akné), oční problémy (šedý zákal, glaukom), vysoký krevní tlak, gastrointestinální potíže (vředy). 
  VzácnějšíVýkyvy nálad, deprese, euforie, psychotické stavy, bolesti hlavy, menstruační poruchy, impotence. 
  Dlouhodobá aplikaceRiziko poškození ledvin, předčasné arteriosklerózy, dysfunkce nadledvin.
  

R-bendamustin

Alternativa k R-CHOP, zejména u starších pacientů

• Rituximab
  Infuzní reakce.
  → Možnost závažného poškození ledvin a nervů
• Bendamustin
  Myelosuprese, náchylnost k infekcím, kožní reakce
  Nižší riziko vypadávání vlasů a neuropatie

R-DHAP / R-ICE

Intenzivní léčba relapsu před transplantací kmenových buněk

• Rituximab
  Infuzní reakce.
  → Možnost závažného poškození ledvin a nervů
• Dexametazon
  Vyšší riziko osteoporózy ve srovnání s jinými glukokortikoidy, zejména v důsledku ztráty vápníku. 
  Feochromocytomová krize Vzácné, ale život ohrožující příznaky, jako je vysoký krevní tlak, bolesti hlavy, pocení a bušení srdce v případě neznámého nádoru nadledvin.
  Závažné anafylaktické reakceVzácné, ale možné, až do selhání oběhu, zástavy srdce nebo bronchospasmu.
  Centrální vedlejší účinky Psychické poruchy (euforie, intoxikace, deprese), nespavost, bolesti hlavy, vzácně epileptické záchvaty nebo pseudotumor cerebri (zvýšení nitrolebního tlaku).
  Příliš rychlé intravenózní podání může vést ke krátkodobé parestezii (brnění, pálení), zčervenání nebo podráždění žil, proto se spouštějte pomalu (2-3 minuty).
  Kontraindikace u některých infekcí kvůli riziku aktivace latentních infekcí (např. plané neštovice, spalničky, zakrslá tasemnice).
  Oči Riziko glaukomu a katarakty, zejména při očním nebo dlouhodobém užívání. 
  Injekce do kloubu Zřídka ruptura šlachy nebo zlomenina obratlového těla
• Vysoké dávky cytarabinu (Cytarabin)
  Ataxie, konjunktivitida, myelosuprese
• Platinum (Cisplatina)
  

R-ICE

Intenzivní léčba relapsu před transplantací kmenových buněk

• Rituximab
  Infuzní reakce.
  → Možnost závažného poškození ledvin a nervů
• Ifosfamid
  Neurotoxicita (encefalopatie), poškození močového měchýře (nutná ochrana mesnou)
• Karboplatina
  Myelosuprese (prudký pokles krevních hodnot)
• Etoposid
  Myelosuprese, riziko sekundární leukémie.
  → Menší nefro a ototoxicita než u cisplatiny, ale vyšší neuro a močového měchýře.

CVP

U indolentních forem, jako je folikulární lymfom.

• Cyklofosfamid
  Poškození močového měchýře (hemoragická cystitida), myelosuprese
• vinkristin (Oncovin)
  Neuropatie (brnění, ochlupení kůže), zácpa
  → Vyšší akutní toxicita, zejména hematologické; zvýšené riziko sekundárních nádorů v dlouhodobém horizontu.
• Prednison - Prednison je Prodrug a musí být aktivován přes játra → prednisolon je vhodnější v případě poruchy funkce jater.
  ČastoPřírůstek hmotnosti, zvýšená chuť k jídlu, zadržování vody (otoky), redistribuce tukové tkáně (trunální obezita, měsíční obličej, býčí krk), zvýšená hladina cukru v krvi (riziko cukrovky), imunosuprese (zvýšená náchylnost k infekcím), osteoporóza, úbytek svalové hmoty, poruchy spánku.
  Příležitostněkožní změny (tenká kůže, strie, akné), oční problémy (šedý zákal, glaukom), vysoký krevní tlak, gastrointestinální potíže (vředy). 
  VzácnějšíVýkyvy nálad, deprese, euforie, psychotické stavy, bolesti hlavy, menstruační poruchy, impotence. 
  Dlouhodobá aplikaceRiziko poškození ledvin, předčasné arteriosklerózy, dysfunkce nadledvin.

Speciální formy

• Lymfom z plášťových buněk
  Často intenzivní s R-DHAP nebo R-CHOP, následovaná vysokodávkovanou chemoterapií + transplantací kmenových buněk.
• T-buněčné lymfomy
  Režimy založené na CHOP, případně s etoposidem (CHOEP)

Standardní terapie - signální dráhy

Bendamustin

• Alkylace DNABendamustin je bifunkční alkylan (derivát oxidu dusnatého), který tvoří elektrofilní alkylové skupiny. Ty se kovalentně vážou na Poloha N7 guaninu v DNA → vede k intra- a interstrandové příčné vazby DNA
• Příčné vazby narušují Replikace DNA, Přepis a Oprava → přerušení řetězce DNA (zejména dvouřetězcové přerušení)
• Aktivace p53 a Reakce na poškození DNA → zastavení buněčného cyklu a Apoptóza
• Inhibuje Alkyltransferázová opravná dráha a místo toho upřednostňuje Nukleotidová excizní reparační dráha, což ztěžuje opravu

Dodatečný účinek: Struktura purinového analogu → inhibuje syntézu purinů (antimetabolické vlastnosti). 

Efektivní Nespecifický cyklus, také proti spícím buňkám. 

Vykazuje aktivitu u nádorů rezistentních na alkylansen, protože oprava poškození DNA je pomalejší a méně účinná.

Bleomycin

• Váže se na Železo(II) (Fe²⁺) a vytváří Komplex bleomycinu a Fe(II)
• Tento komplex reaguje s Kyslík a formuláře reaktivní formy kyslíku (ROS) jako jsou superoxidové a hydroxylové radikály.
• Příčina ROS Přerušení řetězce DNA (přerušení jednoduchého a dvojitého řetězce), zejména na sekvence bohaté na G-C
• Specifické škody způsobené Abstrakce atomu 4′-H na deoxyribózovém → zlomu v páteři DNA
• Výsledek volné základní propenaly (např. thyminu) přispívají k cytotoxicitě.
• Poškození DNA vede k Zastavení buněčného cyklu ve fázi G₂ → Inhibice mitózy → Apoptóza
• Bleomycin působí jako Pseudoenzym, které mohou katalyzovat vícenásobné poškození DNA. 
• Další inhibice DNA-dependentní DNA polymeráza.

Cisplatina / karboplatina

Oba působí jako Alkylány na bázi platiny, po intracelulární aktivaci elektrofilní aquokomplexy. Ty se přednostně vážou na Poloha N7 guaninu a adeninu v DNA.
Emergence Příčné vazby DNA:

• Vnitrovláknové síťování (v rámci vlákna)
• Mezivláknové zesíťování (mezi oběma prameny)

Deformace DNA zablokována Replikace a přepis. 
Aktivace Reakce na poškození DNA:

• aktivace p53 → zastavení buněčného cyklu (obvykle ve fázi G2/M)
• Indukce Apoptóza prostřednictvím mitochondriálních a kaspázově závislých cest.

Další účinky:

• Inhibice Oprava DNA
• Inhibice Aktivita telomerázy
• Indukce Bodové mutace
• Při vysokých koncentracích: Hyperaktivace PARP → degradace NAD+/ATP → nekróza

Karboplatina působí pomaleji, ale má stejný mechanismus účinku jako cisplatina → Křížová odolnost možné.

Cyklofosfamid

Cyklofosfamid je Prodrug, který je produkován v játrech CYP2B6 na 4-hydroxycyklofosfamid je převeden. 

• Ten se rozkládá na Aldofosfamid a dále na Fosforamidová hořčice (aktivní) a Akrolein
• Fosforamidová hořčice působí jako bifunkční alkylanPřenáší alkylové skupiny na Poloha N7 guaninu v DNA
• To vede k tomu, že Příčné vazby DNA-DNA (cross-links) a Síťování DNA s proteiny, které fixují vlákna DNA
• Blokování křížových vazeb Replikace DNA a Přepis, vést k Přerušení pramene a aktivovat p53-závislé na Apoptóza

Účinek je Nespecifický cyklus, ale zvláště účinný u proliferujících buněk.

Akrolein způsobuje, že Poškození močového měchýře (hemoragická cystitida).

Cytarabin (Ara-C)

• Cytarabin se intracelulárně přeměňuje na Ara-CTP fosforylován, aktivní metabolit
• Ara-CTP inhibuje DNA polymerázu a je nesprávně začleněn do DNA → Ukončení řetězce DNA
• Blokáda Replikace a oprava DNA → Zastavení buněčného cyklu v Fáze S
• Indukce Apoptóza prostřednictvím reakce na poškození DNA (např. aktivace p53).

Účinek je Specifická fáze cyklu (pouze u proliferujících buněk)

Dacarbacin

Dakarbazin je Prodrug, který je produkován v játrech Cytochrom P450 na Monomethyltriazenylimidazolkarboxamid (MTIC) je metabolizován. MTIC se spontánně rozkládá na reaktivní látku. Methylkationt, který je známý jako Alkylany pracuje. 

• Alkylace DNAMethylový kationt se váže především na Poloha O-6 a N-7 guaninu v DNA
• To vede k Přerušení řetězce DNA, Neshody během replikace a Blokáda syntézy DNA
• Aktivace poškození Systémy opravy DNA, ale přetížení nebo neefektivní oprava (např. nízká aktivita MGMT) vede ke vzniku Apoptóza

Účinek je Nezávislost na cyklu, ale zvláště účinný u proliferujících buněk

Dexametazon

Váže se na intracelulární Glukokortikoidní receptory → Komplex migruje do buněčného jádra. 

• TransrepreseInhibuje transkripční faktory NF-κB a AP-1 → snižuje expresi prozánětlivých genů (cytokiny jako IL-1, IL-6, TNF-α; enzymy jako fosfolipáza A2, COX-2).
• TransaktivaceAktivuje protizánětlivé geny (např. pro IκB, který inhibuje NF-κB).
• V lymfatických buňkách
  aktivuje vnitřní dráha apoptózy → permeabilizace mitochondrií, uvolnění cytochromu c, aktivace kaspázy-9
• Ve fibroblastech
  zobrazuje anti-apoptotický účinek o:
  - Indukce sfingosin kináza 1 → Zvýšená produkce Sfingosin-1-fosfát (S1P)
  - Aktivace Signální dráha PI3K/Akt
  - Zvýšená regulace anti-apoptotického proteinu Bcl-xL
  - Zachování mitochondriálního membránového potenciálu
• Inhibuje Fosfolipáza A2 → Snížené uvolňování prozánětlivých mediátorů

Doxorubicin

• Interkalace DNAPlanární molekula interkaluje mezi páry bází DNA sekvenčně specifickým způsobem → interferuje s helikázami, blokuje Replikace DNA a Přepis
• Inhibice topoizomerázy II: Doxorubicin stabilizuje Komplex pro štěpení DNA topoizomerázou II → Zabraňuje opětovnému spojení řetězců DNA → Vede k Přerušení dvojitého řetězce
• Tvorba ROSChinonová struktura se redukuje na polochinonový radikál → vzniká reaktivní formy kyslíku (ROS) → Oxidační poškození DNA, lipidů a proteinů → Přerušení řetězce DNA
• Dynamika chromatinu: Zvyšuje Torzní napětí v DNA a podporuje Přepínání nukleozomů → vystavuje DNA dalšímu poškození
• Zastavení buněčného cyklu a apoptózaAktivace poškození DNA p53 a Systémy opravy DNA → v případě přetížení: zástava buněčného cyklu (G2/M) a Apoptóza

Účinek je Nespecifický cyklus, ale zvláště účinný u proliferujících buněk.

Etoposid

• Inhibuje Topoizomeráza II, enzym, který rozbaluje DNA během replikace a transkripce.
• Váže se na Komplex DNA topoizomerázy II a stabilizuje ji → zabraňuje Re-ligation (opětovné připojení) řetězců DNA po štěpení
• Vede k přetrvávající dvouřetězcové zlomy v DNA
• Aktivace poškození DNA p53 a další opravné mechanismy → v případě přetížení: Zastavení buněčného cyklu ve fázi G2
• Indukce Apoptóza prostřednictvím mitochondriálních a kaspázově závislých signálních drah.

Účinek je Specifická fáze cyklu, zejména v pozdní fáze S a G2.

Glukokortikoidy (prednison / prednisolon)

• Genomický efekt
  Prednison se v játrech přeměňuje na Prednisolon (aktivní). Obě se vážou na cytoplazmu Glukokortikoidní receptory (GKR). Komplex se přemisťuje do buněčného jádra a moduluje genovou expresi prostřednictvím:
  - TransaktivaceVazba na Prvky glukokortikoidní odpovědi (GRE) → zvýšená exprese protizánětlivých genů (např.  Lipokortin, který inhibuje fosfolipázu A2)
  - TransrepreseInhibice transkripčních faktorů NF-κB a AP-1 → Snížení produkce prozánětlivých cytokinů (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, IFN-γ), enzymů (COX-2, fosfolipáza A2) a leukotrienů.
• Negenomický účinek
  - Při vysokých dávkách (např. intravenózně) rychlý účinek přes membránové receptory → zlepšení mikrocirkulace při šoku, zvýšení účinku katecholaminů
• Další účinky
  - Inhibice proliferace fibroblastů a syntézy kolagenu (antiproliferativní)
  - Imunosuprese prostřednictvím inhibice proliferace T lymfocytů
  - Metabolické účinky: Glukoneogeneze, lipolýza, proteolýza → zvýšení hladiny cukru v krvi

Ifosfamid

ProdrugJe produkován v játrech Enzymy CYP450 (např. CYP3A4) na 4-Hydroxy-Ifosfamid aktivováno.

• Spontánní konverze na Izoaldofosfamid, který je v Isophosphamide-Lost (alkylační) a Akrolein se rozpadá
• Isophosphamide-Lost přenáší alkylové skupiny na Poloha N7 guaninu v DNA → způsobuje Přerušení řetězce DNA a Síťování mezi jednotlivými vlákny a uvnitř nich
• Toto poškození DNA blokuje Replikace a Přepis → vést k Zastavení buněčného cyklu ve fázi G2
• Pokud jsou opravné mechanismy přetíženy (např. MGMT) → Apoptóza
• Akrolein způsobuje, že urotoxické účinky (např. hemoragická cystitida)

Účinek je Nespecifický cyklus, ale zvláště účinný u proliferujících buněk.

Možnost zkřížené rezistence s cyklofosfamidem, ale také Aktivita u nádorů rezistentních na cyklofosfamid.

Prokarbazin

Oxiduje se v játrech (prostřednictvím CYP450) a spontánně na Azo-prokarbazin, pak pokračujte na Methylazoxy- a Benzylazoxy sloučeniny. 

• Alkylace DNAaktivní metabolity (např. Methyl diazoniový iont) alkylovat Poloha N7 guaninu → vede k Jednovláknové zlomy DNA, Síťování a Neshody
• Inhibice syntézy proteinů inhibuje Transmetylace methioninu v t-RNA → Defektní t-RNA → Zastavení syntézy proteinů → Sekundární inhibice syntézy DNA a RNA
• Tvorba ROS - vzniká při autooxidaci Peroxid vodíku → Oxidační poškození proteinů (např. sulfydrylové skupiny)
• Zastavení buněčného cyklu - Poškození aktivuje mechanismy opravy DNA → Zastavení buněčného cyklu → v případě přetížení Apoptóza
• Další účinek je slabý Inhibice MAO (centrální nervový systém)

Rituximab

Název je výsledkem

• RI - Proměnná (definovaná výrobcem)
• tu - pro „tumor“
• xi - pro „chimérický“ (variabilní oblast je myší, konstantní oblast je lidská)
• mab - pro „monoklonální protilátka“ 

Rituximab se váže na Antigen CD20 na B buňkách a aktivuje několik mechanismů účinku:

• Na protilátkách závislá buněčná cytotoxicita (ADCC)Fc oblast protilátky aktivuje přirozené zabíječské buňky, které zničí cílovou buňku.
• Cytotoxicita závislá na komplementu (CDC)Aktivace komplementového systému (prostřednictvím C1q) → Tvorba komplexu membránového útoku → Lýza buňky
• Přímá indukce apoptózySignální dráha zprostředkovaná CD20 → aktivace p38 MAP kináza → programovaná buněčná smrt (apoptóza), zejména po zesíťování protilátky.
• Fagocytóza: Makrofágy rozpoznávají a fagocytují označené B-buňky

Tyto mechanismy vedou k selektivní eliminace CD20 pozitivních B buněk bez ovlivnění kmenových buněk v kostní dřeni..

Rituximab je cHimeric monoklonální protilátka, který pochází z myší (myší) variabilní domény a lidské (lidské) konstantní domény, optimálně interaguje s Fc receptory krystalizovatelný fragment na efektorové buňkyNK buňky, monocyty, makrofágy) a komplementový systém.

• Fc receptory jsou Membránové proteiny na povrchu imunitních buněk, které rozpoznávají a vážou konstantní Fc část protilátek. 
  Kombinují humorální imunitu (protilátky) s buněčnou obranou, a to aktivací imunitních buněk jakmile se navážou na cílové buňky označené protilátkami, jako jsou například bakterie, nádorové buňky nebo viry.

• NK buňky jsou Typ lymfocytů vrozeného imunitního systému, rozpoznat a zničit infikované a nádorové buňky, aniž by musely rozpoznat specifické antigeny.
  Jakmile má jedna buňka méně Molekuly MHC-I (povrchové proteiny prezentující peptidy z nitra buněk, např. při virové infekci nebo vzniku nádoru) jsou prezentovány, jsou rozpoznány jako cizí a zničeny.

• Monocyty vznikají buňky B (B lymfocyty) v kostní dřeni a kolují v krvi jako Součást nespecifické imunitní obrany. Po migraci do tkáně se diferencují v makrofágy.

• Makrofágy jsou odvozeny z monocytů jako zralé fagocyty Všechny makrofágy dohromady zvládnou přibližně milion buněk za sekundu! Likvidují odumřelé, zničené buňky a buněčné zbytky. Makrofág může fagocytovat několik set až tisíc buněk denně.

• Doplňkový systém je Základní složka vrozeného imunitního systému, skládající se z 30 proteinů, které jsou produkovány v játrech a cirkulují v plazmě, aby doplňovaly účinek protilátek.

To znamená:

Struktura rituximabu:

├─ Proměnné domény (část Fab): MURINE (myší sekvence)
│ └─ Tato část rozpoznává CD20
├─ Konstantní domény (Fc část): (lidská sekvence)
│ └─ Tato část aktivuje ADCC, CDC

Zjištění, jak a proč vznikl příběh jeho vzniku, je velmi vzrušující událostí, která zde je podrobněji popsáno níže...!

Vinkristin / vinblastin

• Vazba na β-Tubulin a potlačují Polymerizace mikrotubulů. 
• Narušit strukturu mitotické vřeténko během metafáze → Mitosearrest. 
• Vést k Zastavení buněčného cyklu ve fázi M a nakonec na Apoptóza. 
• Efekt Specifická fáze cyklu proti rychle se dělícím buňkám (např. nádorovým buňkám).
• Vinblastin může také Krystalizace tubulinu odejít. 
• Obě látky zhoršují axonální transport → přispívají k neurotoxický vedlejší účinek s. 
• Další inhibice Syntéza DNA a RNA (sekundární účinek).

Možnosti fytoterapie

Všechny odkazy pocházejí z Národní lékařské knihovny NIH Národního centra biotechnologických informací, 8600 Rockville Pike, Bethesda, MD 20894, nebo uznávaných vydavatelů. Dbalo se na to, aby nedošlo ke střetu zájmů, a byla tak zaručena převážně objektivní vědecká úroveň.
Články mohou obsahovat pouze abstrakty. V pravém horním rohu jsou však obvykle uvedeny odkazy na plné texty, a to buď jako bezplatné, nebo placené publikace.

Mezi běžně známé radioprotektivní látky patří

Hřib Huaierův (Trametes robiniophila Murr.)

Houba Huaier se v tradiční čínské medicíně (TCM) používá již po staletí a stále více se jí věnuje pozornost v doplňkové léčbě rakoviny. Studie naznačují, že výtažky z huaier Podpora imunitních funkcí, Snížení vedlejších účinků radioterapie a Snížení rizika recidivy může.
Zvláště důležitý je jeho vliv na Ochranná funkce kostní dřeně a Stimulace imunitních buněk, což má velký význam při radioterapii, protože záření může poškodit kostní dřeň a narušit krvetvorbu.
Houba obsahuje bioaktivní polysacharidy a peptidoglykany, které mají imunomodulační a protinádorový účinek.

Je třeba poznamenat, že procento Polysacharidy 32% obsah β-glukanových frakcí by měl být rovněž stanoven pomocí Laboratorní analýza je prokázáno, že se pohybuje kolem 47%, protože obě jsou hlavními účinnými látkami, u nichž jsou také přítomny účinky prokázané studiemi!

Odkazy

- Hong Tang, Yujuan Yi, Yuru Yang, Qi Dai, Ziyan Zhao, Ning Jiang, Han Wang, Kangzi Li, Jianing Liu, Jia Li, 
Zheng - Ne 3. června 2024 - Potenciální terapeutický přínos Huaier u rakoviny trávicího systému: jeho chemické složky, farmakologické aplikace a budoucí směřování
- Hongrong Long, Zhngcai Wu - Front Immunol. 2023 Jun 28 - Imunoregulační účinky Huaier (Trametes robiniophila Murr) a příslušné klinické aplikace
- Qu P, Han J, Qiu Y, Yu H, Hao J, Jin R, Zhou F. - Biomed Pharmacother. 2019 Sep - Extrakt z Huaier zvyšuje účinnost léčby imatinibem u Ik6(+) Ph(+) akutní lymfoblastické leukemie.

Reishi (Ganoderma lucidum)

Reishi je známá jako „houba nesmrtelnosti“ a má následující účinky.imunomodulační, protizánětlivé a chrání játra.
Může zvýšit odolnost vůči stresu a podpořit regeneraci po poškození zářením.
Triterpeny a beta-glukany podporují aktivitu makrofágů a NK buněk.

Odkazy

- Jiao C, Chen W, Tan X, Liang H, Li J, Yun H, He C, Chen J, Ma X, Xie Y, Yang BB - J Ethnopharmacol. 2020 Jan 30 - Olej ze spor Ganoderma lucidum indukuje apoptózu buněk karcinomu prsu in vitro a in vivo aktivací kaspázy-3 a kaspázy-9
- Lihua Chen, Abudumijiti Abulizi, Min Li - 28. listopadu 2019 - Ochranný účinek Ganodermy (Lingzhi) při ozařování a chemoterapii
- Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang,
Zefeng Zhao - 06. dubna 2017 - Ganoderma lucidum (houba Reishi) pro léčbu rakoviny
- Calviño E, Pajuelo L, Casas JA, Manjón JL, Tejedor MC, Herráez A, Alonso MD, Diez JC. - Phytother Res. 2011 Jan - Cytotoxický účinek Ganoderma lucidum na buňky interleukin-3 dependentního lymfomu DA-1: zapojení proteinů apoptózy
- Müller CI, Kumagai T, O'Kelly J, Seeram NP, Heber D, Koeffler HP. - Leuk Res. 2006 Jul - Ganoderma lucidum způsobuje apoptózu v buňkách leukémie, lymfomu a mnohočetného myelomu.
- Dr. Silke Fischer - 11. prosince 2025 - Léčivá houba Ganoderma lucidum (Reishi) v moderní medicíně: přehledový článek pro odbornou veřejnost založený na důkazech

Šitake (Lentinula edodes)

Obsahuje lentinan a beta-glukany, které Aktivita imunitních buněk jako jsou NK buňky a makrofágy.
Studie ukazují, že Antimikrobiální a antivirový účinek, což je užitečné v případě infekčních rizik po radioterapii.

Odkazy

- Egilius L.H. Spierings, Hajime Fujii, Buxiang Sun, Thomas Walshe - 14. března 2007 - Studie fáze I bezpečnosti doplňku stravy, aktivní hexózové korelované sloučeniny AHCC, u zdravých dobrovolníků.
- Joichi Matsui, Juna Uhara, Sohei Satoi, Masaki Kaibori, Hitoshi Yamada, Hiroaki Kitade, Atsusi Imamura, Soichiro Takai, Yusai Kawaguchi, A-Hon Kwon, Yasuo Kamiyama - 18. března 2002 - Zlepšení prognózy pacientů s pooperačním hepatocelulárním karcinomem při léčbě funkčními potravinami: prospektivní kohortová studie
- Kyoku Shimizu, Shinya Watanabe, Seiji Watanabe, Kenji Matsuda, Tetsuya Suga, Sabburo Nakazawa, Keiko Shiratori - Hepatogastroenterology 2009 leden-únor - Účinnost perorálně podávaného superjemného dispergovaného lentinanu u pokročilého karcinomu pankreatu Zdroj 4
- Klinické využití kombinované terapie lentinanem, multielektrodovou RFA a TACE u HCC Zdroj 5

Maitake (Grifola frondosa)

bohaté na beta-glukany, které Posílení imunitní obrany a Podpora regenerace buněk.
Studie naznačují roli v Regulace hladiny cukru v krvi a Řízení hmotnosti důležité aspekty výživy během radioterapie a po ní.

Odkazy

- Yanli He, Lijuan Zhang, Hua Wang - 2019 Mar 25 - Biologická aktivita protinádorové drogy polysacharidu Grifola frondosa
- Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang, 
Zefeng Zhao - 6. dubna 2017 - International Journal of Biological Macromolecules - Polysacharidy v houbě Grifola frondosa a jejich zdraví prospěšné vlastnosti: Přehled.

Coriolus (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

Často se používá jako Doprovodná léčba při chemoterapii a radioterapii použity.
On zlepšuje kvalitu života, posiluje imunitní systém a zvyšuje Radiosenzitivita nádorových buněk (odpověď na radioterapii, - Radiosenzitivita se však u různých typů nádorů a dokonce i v rámci jednoho nádoru značně liší..
Složka PSK (polysacharidový krestin) byla dobře klinicky prozkoumána.

Odkazy

- Habtemariam S. Biomedicína. - 2020 May 25 - Polysacharidy Trametes versicolor (Synn. Coriolus versicolor) v terapii rakoviny: cíle a účinnost
- Yang CL, Chik SC, Lau AS, Chan GC, J Ethnopharmacol. - 2023 Jan 30 - Coriolus versicolor a jeho bioaktivní molekula jsou potenciálními imunomodulátory proti metastazování nádorových buněk prostřednictvím inaktivace MAPK dráhy
- Pilkington K, Wieland LS, Teng L, Jin XY, Storey D, Liu JP. - Cochrane Database Syst Rev - 2022 Nov 29 -Houba Coriolus (Trametes) versicolor ke snížení nežádoucích účinků chemoterapie nebo radioterapie u osob s kolorektálním karcinomem
- Lau CB, Ho CY, Kim CF, Leung KN, Fung KP, Tse TF, Chan HH, Chow MS. - Life Sci. 2004 Jul 2 - Cytotoxické účinky extraktu z Coriolus versicolor (Yunzhi) na lidské leukemické a lymfomové buňky indukcí apoptózy

Barbary (Berberis vulgaris)

• Poškození při radioterapiiPředklinické a počáteční klinické studie naznačují, že berberin má radioprotektivní vlastnosti, zejména díky antioxidačním a protizánětlivým účinkům. Pilotní studie prokázala snížení vedlejších účinků spojených s ozařováním u pacientů s rakovinou. 

• LymfomyStudie in vitro a na zvířatech ukazují, že berberin může inhibovat růst lymfomových buněk, např. potlačením mechanismu imunitního úniku CD47 u difuzního velkobuněčného B-lymfomu. Byly rovněž pozorovány synergické účinky s chemoterapeutiky.

Odkazy

- Mohammadian Haftcheshmeh S, Musavi M, Lotfi S, Soleimani A, Dodangeh M, Mohammadi A, Momtazi-Borojeni AA. - Inflammopharmacology. 2025 Aug - Berberin jako přirozený imunomodulátor B lymfocytů
- Cao YQ, Sun C, Li JY, Zhou X. - Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2024 Apr - Pokrok ve výzkumu úlohy Berberin u hematologických malignit a souvisejících mechanismů - přehled
- Chang S, Li B, Xie Y, Wang Y, Xu Z, Jin S, Yu D, Wang H, Lu Y, Zhang Y, Ma R, Huang C, Lai W, Wu X, Zhu W, Shi J. - Neoplasia. 2022 Jan - DCZ0014, nová sloučenina v terapii difúzního velkobuněčného B-lymfomu prostřednictvím signální dráhy B buněčného receptoru
- Ren S, Cai Y, Hu S, Liu J, Zhao Y, Ding M, Chen X, Zhan L, Zhou X, Wang X. - Biochem Pharmacol. 2021 Jun - Berberin působí protinádorově u difúzních velkých B-buněk lymfom modulací osy c-myc/CD47

Echinacea (třapatka)

Posiluje Vrozená imunita stimulací fagocytů a NK buněk.
Často se používá při nachlazení a jako součást terapie pro Obrana proti infekcím použity.

Odkazy

- Salama AAA, Elgohary R, Elwahab SA, Mostafa RE. - Sci Rep. 2025 Sep 2 - Echinacea purpurea zmírňuje bleomycinem indukovanou plicní fibrózu u potkanů prostřednictvím modulace signalizační osy NADPH oxidáza-4 a endotelin-1/růstový faktor pojivové tkáně/matrix metaloproteinázy.
- Mishima S, Saito K, Maruyama H, Inoue M, Yamashita T, Ishida T, Gu Y. - Biol Pharm Bull. 2004 Jul - Antioxidační a imunosupresivní účinky Echinacea purpurea
- Hussien SM, Rashed ER - Dose Response 2023 Jun 21 - Imuno-biochemické dopady ozáření gama zářením u potkaních samců: studie závislosti dávky na reakci
- Joksić G, Petrović S, Joksić I, Leskovac A. - Arh Hig Rada Toksikol. 2009 Jun - Biologické účinky Echinacea purpurea na lidské krvinky

Kurkuma (kurkumin)

Efektivní protizánětlivé, antioxidant a chrání buňky před oxidativním stresem, která je způsobena zářením.
Kurkumin může zlepšit Podpora regenerace buněk a Zvýšení účinku radioterapie, bez poškození zdravých buněk.

Odkazy

- Zhang X, Cui Q, Yin L, Zhu J, Mao Y, Yin R, Shao H, Wang W, Sun X, Zhang Z, Gu C, Zhang M, Zhang R, Lu H, Cai Z, Li H, Yang Z. - Gut Microbes. 2025 Dec - Nanočástice podobné zázvoru s kurkuminem ke zmírnění poškození střev způsobeného ionizujícím zářením prostřednictvím regulace střevní mikrobioty
- Xiu Z, Sun T, Yang Y, He Y, Yang S, Xue X, Yang W. - Oxid Med Cell Longev. 2022 Oct 4 - Kurkumin zvyšuje imunogenní buněčnou smrt vyvolanou ionizujícím zářením v gliomových buňkách prostřednictvím signálních drah stresu endoplazmatického retikula
- Jagetia GC. - int J Radiat Biol. 2021 - Antioxidační aktivita kurkuminu chrání před tvorbou mikrojader vyvolaných zářením u kultivovaných lidských lymfocytů periferní krve vystavených různým dávkám gama záření

Zázvor (gingeroly)

Má antimikrobiální a protizánětlivé vlastnosti..
Podporuje trávení a může zlepšit Zmírnění vedlejších účinků terapií.

Odkazy

- Zhang L, Hu R, Zhang J, Zhang H. - Colloids Surf B Biointerfaces. 2026 Feb - Dvojitě cílená nanoplatforma exozomů společně dodávající doxorubicin a bioaktivní látky Fuzi Lizhong Tang pro synergickou terapii DLBCL a léčbu průjmu vyvolaného chemoterapií.
- Nafees S, Zafaryab M, Mehdi SH, Zia B, Rizvi MA, Khan MA. - Anticancer Agents Med Chem. 2021 - Protinádorový účinek gingerolu v prevenci a léčbě rakoviny

Citrusové plody a kvercetin

Kvercetin z cibule a citrusových plodů vykazuje Antivirový a imunomodulační účinek.
Studie zkoumají jeho roli v Posílení imunitní obrany (také v kontextu COVID-19).

Odkazy

- Han P, Chu S, Shen J, Li L, Zhang Y, Wang S, Chen Y, Ma Y, Tang X, Gao C, Zheng X, Xu B, Wang Q, Yuan D, Li S. - Cell Metab. 2025 Dec 2 -. Kvercetinový mikrobiální metabolit DOPAC potencuje protinádorovou imunitu CD8(+) T buněk prostřednictvím mitofágie zprostředkované NRF2
- Soofiyani SR, Hosseini K, Forouhandeh H, Ghasemnejad T, Tarhriz V, Asgharian P, Reiner Ž, Sharifi-Rad J, Cho WC. - Oxide Med Cell Longev. 2021 Aug 2 - Kvercetin jako nový terapeutický přístup k lymfomu
- Granato M, Rizzello C, Gilardini Montani MS, Cuomo L, Vitillo M, Santarelli R, Gonnella R, D'Orazi G, Faggioni A, Cirone M. - J Nutr Biochem. 2017 Mar - Kvercetin indukuje apoptózu a autofagii v buňkách primárního výpotkového lymfomu inhibicí signálních drah PI3K/AKT/mTOR a STAT3
- Li X, Wang X, Zhang M, Li A, Sun Z, Yu Q. - Cell Biochem Biophys. 2014 Nov - Kvercetin potencuje protinádorovou aktivitu rituximabu u difuzního velkobuněčného B-lymfomu inhibicí STAT3 dráhy

Olej ze semen černého kmínu (Nigella sativa)

Od nepaměti se používá jako posilovač imunity.
Obsažené Thymoquinones práce Antioxidační, protizánětlivé a imunomodulační účinky.
Vykazuje pozitivní účinky na hladinu cukru v krvi, hladinu lipidů v krvi a imunitní systém.

Odkazy

- Arslan BA, Isik FB, Gur H, Ozen F, Catal T. - Pharmacogn Mag. 2017 Oct - Apoptotický účinek Nigella sativa na buňky lidského lymfomu U937
- Salomi NJ, Nair SC, Jayawardhanan KK, Varghese CD, Panikkar KR. - Cancer Lett. 1992 Mar 31 - Protinádorové látky ze semen Nigella sativa

Ženšen (Panax ginseng)

Působí jako Adaptogen, zlepšuje Odolnost proti stresu a podporuje Výroba energie po terapiích.
Může Stabilizace imunitní funkce a Podpora regenerace.

Odkazy

- Li Q, Chen Y, Zhao X, Lu B, Qu T, Tang L, Zheng Q. - PLoS One. 2023 May 19 - Ginsenosid 24-OH-PD z červené barvy ženšen inhibuje akutní T-lymfocytární leukemii aktivací mitochondriální dráhy.
- Pradhan P, Wen W, Cai H, Gao YT, Shu XO, Zheng W. - J Nutr. 2023 Apr - Prospektivní kohortová studie konzumace ženšenu v souvislosti s rizikem rakoviny: Šanghajská studie zdraví žen
- Lee SY, Shin YW, Hahm KB. - J Dig Dis. 2008 Aug - Fytopreparáty: mocné, ale opomíjené zbraně proti infekci Helicobacter pylori

Fyto-terapeutika - signální dráhy

Huaier (Trametes robiniophila Murr.)

Účinné látky houby Huaier - zejména polysacharidy, proteoglykany a flavonoidy - zasahují do několika centrálních signálních drah:

• PI3K/Akt/mTOR
  Inhibice této dráhy růstu a přežití → snižuje proliferaci a indukuje apoptózu u nádorových buněk.
• MAPK/ERK a p38
  Modulace těchto drah → ovlivňuje proliferaci, diferenciaci a reakci buněk na stres.
• TLR4/NF-κB
  Aktivace prostřednictvím polysacharidů → stimuluje imunitní buňky (např. dendritické buňky, makrofágy) → zlepšuje imunitní odpověď
• AMPK
  Aktivace → podporuje energetickou rovnováhu buněk a inhibuje anabolické procesy.
• YAP1 a Wnt/β-katenin
  Inhibice onkogenních signálních drah → snižuje růst nádorů a vlastnosti nádorových kmenových buněk
• TGF-β/Smad
  Modulace → inhibuje fibrotické procesy v orgánech
• Apoptóza-
  Indukce prostřednictvím Kaspáza-3/9, Zvýšení ROS a Inhibice mTOR
• Autofagie
  Podpora prostřednictvím inhibice mTOR a ROS → přispívá k detoxikaci (např. hrotových proteinů)
• EMT (epiteliálně-mezenchymální přechod)
  Útěk přes Snížení regulace slimáka a MMP-9 → Snižuje výskyt metastáz

Reishi (Ganoderma lucidum)

• Imunomodulace
  Polysacharidy (např. β-glukany) se vážou na Dectin-1, TLR a Receptor komplementu 3 → aktivovat NF-κB a MAPK → podporují diferenciaci a aktivaci makrofágů, dendritických buněk a NK buněk.
• Inhibice zánětu
  Triterpeny inhibují NF-κB a NLRP3-inflammasom → snížení produkce prozánětlivých cytokinů (TNF-α, IL-1β, IL-6).
• Neuroprotekce
  Inhibice neurozánětu, modulace mikroglií, upregulace BDNF → podporuje neuroplasticitu; aktivace Signální dráha FGFR1 → Zvyšuje neurogenezi v hipokampu
• Osa střevo-mozek
  Reishi moduluje mikrobiom → zvyšuje Bifidobacterium → zlepšuje metabolismus tryptofanu → zvyšuje Serotonin (5-HT) v hypotalamu → podporuje spánek a reguluje náladu.
• Aktivace AMPK
  Reguluje energetický metabolismus, podporuje vstřebávání glukózy, zlepšuje citlivost na inzulín (analog metforminu).
• Antihypertenzivum
  Inhibují peptidy ACE a aktivujte signální dráha eNOS/NO/cGMP → vede k vazodilataci
• Antidiabetika
  Aktivovaný AMPK, zlepšuje fosforylaci IR, IRS1 a Zákon → Zvyšuje citlivost na inzulín; inhibuje SREBP1c, FAS, SCD1 → potlačuje lipogenezi
• Antioxidant
  Snižuje ROS prostřednictvím aktivace endogenních antioxidačních systémů

Šitake (Lentinula edodes)

• Imunomodulace
  Polysacharid Lentinan se váže na Dectin-1, TLR a Receptor komplementu 3 → aktivováno NF-κB a MAPK → stimuluje makrofágy, dendritické buňky a NK buňky
• Produkce cytokinů
  Lentinan indukovaný Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-2 (IL-2), Interferon-γ a TNF-α → Zvyšuje buněčnou imunitní odpověď a apoptózu nádorových buněk
• Protinádorový účinek
  Lentinan má Žádná přímá cytotoxicita, ale nepřímo posiluje boj proti nádorům prostřednictvím aktivace imunitního systému → zvyšuje Výroba protilátek a endogenní interferon
• Indukce apoptózy
  Podporuje apoptózu nádorových buněk prostřednictvím Kaspáza-3/8/9-Aktivace a mitochondriální signální dráhy
• Antivirotika
  Zvyšuje odolnost vůči virům (např. chřipky) prostřednictvím indukce interferonu.
• Metabolismus lipidů
  Složka Eritadenin aktivované Lipoproteinové receptory v játrech → zvyšuje absorpci LDL → snižuje LDL a VLDL cholesterol
• Protizánětlivé
  Inhibuje NF-κB a NLRP3-inflammasom → Snižuje zánět
• Regulace mikrobiomu
  Podporuje růst Bifidobakterie a Laktobakterie → Zlepšuje střevní bariéru a imunologickou regulaci

Maitake (Grifola frondosa)

• Imunomodulace
  Polysacharidy (např. D-frakce, Grifolan) se vážou na TLR4, Dectin-1 a Receptor komplementu 3 → aktivovat TLR4-MyD88-IKKβ-NF-κB p65-Signalweg → Stimulují makrofágy, dendritické buňky, NK buňky a cytotoxické T-buňky.
• Rovnováha TH1/TH2
  Posun od TH2 k TH1 → zvýšená produkce Interferon-γ, IL-12, IL-18 → Posiluje buněčnou imunitu
• Protinádorový účinek
  Indukce Apoptóza o mitochondriální signální dráha (aktivace kaspázy-3/9) → smrt nádorových buněk
• Signální dráha MAPK
  Aktivace polysacharidů maitake p38 MAPK a JNK → Podpora imunitní odpovědi a ochrana před imunosupresí
• Regulace hladiny cukru v krvi
  Inhibice Alfa-glukosidáza → Zpomaluje uvolňování glukózy; zvyšuje Citlivost na inzulín prostřednictvím polysacharidů F2/F3 a glykoproteinu SX. 
• Metabolismus
  Aktivace PPARδ a signální dráhy nezávislé na inzulínu → zlepšuje glukózovou toleranci, snižuje triglyceridy a cholesterol
• Regulace krevního tlaku
  Vliv na Renin-angiotenzinový systém → Snížení systolického krevního tlaku
• Zdraví střev
  Modulace Střevní mikrobiota → Zvýšení z Bifidobakterie a mastné kyseliny s krátkým řetězcem → protizánětlivé a metabolicky stabilizující účinky
• Antioxidant
  Aktivace endogenních enzymů (SOD, glutathionperoxidáza) → snižuje oxidační stres

Coriolus (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

• Imunomodulace
  Polysacharidové peptidy (PSP, PSK) se vážou na TLR (např. TLR2, TLR4), Dectin-1 a Receptor komplementu 3 → aktivovat NF-κB a p38 MAPK → Stimulace makrofágů, dendritických buněk, NK buněk a T buněk 
• Produkce cytokinů
  Indukce IL-2, IFN-γ, TNF-α a IL-6 → posiluje buněčnou imunitu
• Protinádorový účinek
  Nepřímo prostřednictvím aktivace imunitního systému; přímo prostřednictvím Zastavení buněčného cyklu a Indukce apoptózy v nádorových buňkách (např. prostřednictvím aktivace kaspáz).
• Protizánětlivé
  Modulace Signální dráha TLR4-MyD88-NF-κB → reguluje zánětlivou reakci
• Inhibice metastáz
  PSK inhibuje Metaloproteinázy (MMP) → snižuje nádorovou invazi
• Ochrana jater
  Zvýšení PSP Poměr GSH/GSSG → Antioxidační ochrana před hepatotoxickým poškozením

Barbary (Berberis vulgaris)

• Indukce apoptózy
  Aktivovaný p53, Kaspáza-3/9, Cytochrom c; inhibuje anti-apoptotické proteiny, jako jsou např. Bcl-2 a Mcl-1
• Zastavení buněčného cyklu
  Blokuje G1 a G2/M fázi prostřednictvím upregulace p21 a GADD153
• Inhibice růstových drah
  Inhibovaný PI3K/Akt/mTOR, MAPK, NF-κB, STAT3 a Wnt/β-katenin
• Mitochondriální účinek
  Narušuje membránový potenciál → Zvýšení ROS → Energetická krize nádorových buněk
• Interakce DNA
  Váže se přímo na DNA a inhibuje Topoizomeráza I
• Inhibice zánětu
  Inhibuje NF-κB a prozánětlivých cytokinů (TNF-α, IL-6).
• Antioxidant
  Aktivovaný Nrf2/HO-1- a AMPK-signální dráhy → chrání zdravé buňky
• Imunomodulace
  Potlačené CD47 (signál „nejez mě“) → podporuje fagocytózu nádorových buněk.

Echinacea (třapatka)

• Aktivace receptoru CB2
  Alkylamidy se vážou na kanabinoidní receptor 2 (CB2) na imunitních buňkách → modulují imunitní odpověď bez psychoaktivních účinků
• signální dráha cAMP-PKA
  Aktivace CB2 zvyšuje cAMP → aktivuje PKA → reguluje NF-κB a produkci cytokinů
• Signální dráhy MAPK
  Aktivace p38/MAPK, JNK a ERK1 → ovlivňuje buněčnou proliferaci, diferenciaci a zánětlivou odpověď.
• Inhibice NF-κB
  Prostřednictvím modulace CB2 a TLR4 → snižuje množství prozánětlivých cytokinů (TNF-α, IL-1β, IL-6).
• Antagonismus TLR4
  Potlačuje signální dráhy závislé na MyD88/TRIF → snižuje zánět
• Signální dráha JAK1/STAT1
  Indukce genů závislých na interferonu → posiluje protivirovou obranu
• Modulace cytokinů
  Zvýšení IL-10 (protizánětlivý), inhibice IL-12 (prozánětlivý) → podporuje TH1/TH2 rovnováhu
• Regulace T-buněk
  Propagováno Exprese Foxp3 v regulačních T-buňkách → imunomodulační účinek

Kurkuma (kurkumin)

• Inhibice NF-κB
  Potlačuje tento centrální transkripční faktor → snižuje zánět, proliferaci buněk a inhibici apoptózy → snižuje expresi COX-2, TNF-α, IL-6, IL-8, MMP-9.
• Aktivace p53
  zvyšuje hladinu nádorového supresoru p53 → podporuje opravy DNA a apoptózu
• Regulace poměru Bax/Bcl-2
  Zvyšuje proapoptotický Bax, snižuje anti-apoptotický Bcl-2 → podporuje apoptózu zprostředkovanou mitochondriemi
• Inhibice mTOR
  Inhibuje růst a proliferaci → antikarcinogenní účinek
• Antiangiogeneze
  Inhibuje VEGF → zabraňuje tvorbě nových nádorových cév
• Inhibice MMP-9
  Snižuje degradaci tkáně → brání invazi a metastazování
• Inhibice adhezních molekul (např. CD44)
  Snižuje adhezi a invazi nádorových buněk.
• Aktivace signální dráhy Nrf2
  zvyšuje množství tělu vlastních antioxidantů → chrání před oxidačním stresem
• Modulace proteinů buněčného cyklu
  Inhibuje cyklin D1, p16, inhibitory CDK → zastavení v buněčném cyklu

Zázvor (gingeroly)

• Aktivace receptoru TRPV1
  Gingeroly se vážou na iontový kanál TRPV1 na imunitních buňkách → uvádějí neutrofilní granulocyty do stavu zvýšené pohotovosti → zvýšená produkce ROS a sekrece CXCL8 během bakteriální stimulace
• Inhibice zánětu
  Inhibice NF-κB, p38 MAPK a JNK → snižuje expresi prozánětlivých cytokinů (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8), COX-2 a PGE2.
• Antioxidant
  Zvýšení antioxidačních enzymů (např. SOD), ochrana před poškozením mitochondrií.
• Antiemetika
  Účinek prostřednictvím serotoninergních a cholinergních signálních drah v centru zvracení → zmírňuje nevolnost
• Metabolický účinek
  Zlepšuje citlivost na inzulín, podporuje příjem glukózy zprostředkovaný GLUT4 → užitečné při diabetu
• Ochrana chrupavky
  Inhibice signální dráhy p38/JNK → snižuje degradaci chrupavky u osteoartrózy
• Indukce apoptózy
  6-Shogaol indukuje apoptózu v zánětlivých synoviálních buňkách → protizánětlivý účinek

Citrusové plody a kvercetin

• Inhibice NF-κB
  Blokuje tento centrální zánětlivý spínač → snižuje TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2 a iNOS
• Aktivace Nrf2
  Váže se na prvky antioxidační odpovědi (ARE) → zvyšuje expresi HO-1, NQO1, GCLC → posiluje endogenní antioxidační obranu
• Modulace MAPK
  Inhibuje p38, JNK a ERK → reguluje zánět, proliferaci a apoptózu
• Inhibice JAK/STAT
  Potlačuje prozánětlivou signalizaci
• Inhibice COX-1/2 a LOX
  Snižuje tvorbu prostaglandinů a leukotrienů → protizánětlivý účinek
• Aktivace AMPK/SIRT1
  Zlepšuje mitochondriální metabolismus, podporuje autofagii, chrání před oxidačním stresem.
• Stabilizace žírných buněk
  Inhibuje uvolňování histaminu a cytokinů (např. IL-8, TNF) → antialergický účinek
• Útlum inflammasomu NLRP3
  Potlačuje produkci IL-1β
• Senolytický účinek
  Podporuje odstraňování starých, nefunkčních buněk (senescence).

Olej ze semen černého kmínu (Nigella sativa)

• Aktivace Nrf2/ARE
  Zvyšuje obsah antioxidačních enzymů (HO-1, SOD, CAT) → chrání před oxidačním stresem
• Inhibice NF-κB
  Tlumí zánět → snižuje TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2, iNOS.
• Inhibice PI3K/Akt/mTOR
  Inhibuje růst a proliferaci → antikarcinogenní účinek
• Modulace MAPK
  Inhibuje p38, JNK a ERK → reguluje zánět a apoptózu
• Aktivace AMPK/SIRT1
  Zlepšuje mitochondriální metabolismus, podporuje autofagii
• Indukce apoptózy
  Aktivuje p53, poměr Bax/Bcl-2, kaspázy → buněčná smrt nádoru
• Inhibice COX-2
  Snižuje množství zánětlivých mediátorů
• Inhibice JAK/STAT
  Potlačuje prozánětlivou signalizaci
• Zvýšení hladiny GABA
  Zvyšuje hladinu GABA v mozku → antikonvulzivum, neuroprotektivum

Ženšen (Panax ginseng)

• Modulace osy HPA
  Ginsenosidy (např. Rd) tlumí stresem vyvolané Produkce kortizolu → adaptogenní účinek při vyčerpání a stresu
• Neurotransmiterové systémy
  Aktivace cholinergní a dopaminergní signální dráhy → zlepšují kognitivní výkonnost, koncentraci a náladu (např. prostřednictvím ginsenosidu). Rg1)
• Inhibice zánětu
  Zábrany NF-κB a prozánětlivých cytokinů → snížení neurozánětlivých procesů
• Antioxidační účinek
  Aktivace Nrf2-signální dráha → zvýšení endogenních antioxidantů (HO-1, SOD) → ochrana před oxidačním stresem
• Neuroprotekce
  Přenášet BDNF (neurotrofický faktor odvozený od mozku) → podpora regenerace neuronů a synaptické plasticity
• Inhibice amyloidu β
  Potlačit tvorbu Amyloid-β plaky → potenciálně neuroprotektivní u Alzheimerovy choroby
• Podpora krevního oběhu
  Zvýšení produkce Oxid dusnatý (NO) → vazodilatace, zlepšení mozkové a periferní perfuze
• Imunomodulace
  Regulovat aktivitu makrofágů a NK buněk prostřednictvím TLR4 a MAPK → Posílení imunitní obrany

Rituximab - historie vývoje

1975 - Vývoj Hybridomová technologie

Před rokem 1975 se vědcům nepodařilo najít velké množství identická protilátka produkovat protilátky. Když imunizovali myš antigenem, vytvořila myš omezený počet různých protilátek proti různým částem antigenu (polyklonální).

Georges Köhler a César Milstein vyvinul Hybridomová technologie podle

• B-lymfocyty ze sleziny imunizované myši odebíraly
• tyto s nesmrtelné myelomové buňky (nádorové buňky, které se mohou dělit donekonečna) imunizované pomocí

To bylo revoluční, proto v roce 1984 oba Nobelova cena za fyziologii nebo medicínu obdržel.

Jak mohou být buňky nesmrtelné?

Nádorové buňky jsou vždy nesmrtelné, protože používají trik, který stimuluje buňku k opakovanému dělení a udržuje si tuto schopnost dělení. Normální buňky naproti tomu umírají automaticky, jak je vysvětleno níže.

Plasmacytom u myší - původní zdroj

Nesmrtelné myelomové buňky pocházejí z přirozených plazmocytomů (lymfomových nádorů) u inbredních myší, zejména u myší kmene BALB/c. Tyto nádory vznikly spontánně nebo byly vyvolány injekcemi oleje.

První společná buněčná linie - SP2/0

První společnou buněčnou linií byla SP2/0, která byla založena v roce 1979. Tyto buňky použili Köhler a Milstein k vývoji první hybridomové technologie.

Další důležité buněčné linie jsou

• NSO (NSO/U myší myelom)
• Ag8 (myší myelom)
• P3/NS1/1-Ag4-1 (také myší myelom)

Proč jsou myelomové buňky nesmrtelné?

Normální buňky - Hayflickův limit

Normální buňky se mohou dělit pouze 50-70krát (Hayflickův limit, objevený v roce 1961). Pak se dělení zastaví a buňka odumře. Důvodem je, že telomery (konce chromozomů) se při každém dělení zkracují a po určitém zkrácení buňka odumírá (senescence) neboli apoptóza.

Vizuální:

Normální buňka (mladá)
├─ Telomery dlouhé
├─ Buňka se 1x dělí → telomery kratší
├─ Buňka se dělí 2x → ještě kratší
├─ ...
├─ buňka se dělí 50x → telomery jsou KRITICKY krátké
└─ STOP: buňka umírá (senescence).

Rakovinné buňky jsou vynalézavé - aktivují telomerázu

Rakovinné buňky (např. myelomové buňky) se z tohoto systému uvolní:

1. Aktivace telomerázy, která obnovuje telomery.
2. mutace TP53 (inaktivace p53), které vypínají nádorový supresor.
3. další signály přežití.

Myelomová buňka (nádor)
├─ aktivovaná telomeráza ← (to je klíč!)
├─ buňka se 1x dělí → telomery se obnovují
├─ Buňka se dělí 2x → Telomery jsou znovu opraveny
├─ buňka se dělí 50x → telomery jsou stále dlouhé
├─ buňka se dělí 1000x → stále žije
└─ je možné NEOMEZENÉ dělení

Proč telomeráza?

Telomeráza je ribonukleoproteinový enzym (skládá se z TERT = telomerázové reverzní transkriptázy a TERC = telomerázové RNA komponenty). Opakovaně přidává sekvenci TTAGGG na konce telomer a opravuje tak zkrácení způsobené procesem dělení, což vede k nesmrtelnosti buňky.

Normální:

• Telomeráza je přítomna v normálních buňkách OFF
• Pouze slabá přítomnost v zárodečných buňkách (spermie, vaječné buňky) a kmenových buňkách.
• Proto: Normální buňky stárnou a odumírají

V případě rakoviny:

• Telomeráza je AN (85-95% všech nádorových buněk)
• Neustálá oprava telomer
• Buňka se stává „nesmrtelnou“

Mutace TP53 - další díl skládačky

Samotná telomeráza však nestačí, buňka by ještě spustila kontrolní bod senescence:

Když se telomery kriticky zkrátí, normálně se aktivuje TP53 („strážce genomu“), který říká: „Stop, buňka je poškozená, pojďme zemřít“. V nádorových buňkách se TP53 zmutované nebo inaktivované, takže buňka tento příkaz ignoruje.

To znamená:

• Krátké telomery → normálně: aktivace p53 → buněčná smrt
• Myelomová buňka: krátké telomery → p53 je NEAKTIVNÍ → buňka říká: „Nevadí“ → pokračovat

Jak se myelomové buňky staly nesmrtelnými

Myší myelomové buňky se vyvíjely v několika krocích po desetiletí:

1. Normální plazmatická buňka utrpěla translokaci t(12;15) nebo jiné genetické chyby.
2. Gen MYC byl nadměrně exprimován (rakovinotvorný faktor).
3. mutace p53
4. Telomeráza byla aktivována,
5. Po mnoha cyklech selektivního tisku byly vytvořeny skutečné nesmrtelné buňky.

První hybridomová buňka SP2/0

SP2/0 pochází z myšího myelomu. Myelom byl izolován z myši BALB/c (pravděpodobně po injekci oleje). Buňky byly následně kultivovány a založeny. Mají aktivní TELOMERÁZU a defektní p53.

Název vysvětluje:

• SP znamená Slezina (slezina), protože buňky pocházejí z buněk sleziny. 
• 2 se vztahuje k druhé generaci buněčné linie. 
• 0 symbolizuje Ztráta funkce HGPRT („nulová“ aktivita), což způsobuje citlivost HAT*.
  * Citlivost buněk na HAT medium (hypoxantin-aminopterin-thymidin), který se používá pro selekci hybridomů.

Tehdejší kritika:

• Tyto buňky jsou samy o sobě rakovinné!
• Jinými slovy, „nádorové buňky“ se spojují s normálními B buňkami.
• To bylo eticky/prakticky hodné zvážení.

Řešení:

• Buňky byly záměrně vymýcené pro výrobu protilátek
• Produkují imunoglobuliny (protože část B-buňky je uvnitř), ale žádné jiné „škodlivé“ geny.

Proč žádné normální buňky B?

B-buňky ze sleziny (nebo krve) se mohou dělit pouze v omezeném rozsahu (Hayflickův limit). Po jejich spojení s myelomovými buňkami musí být nové „hybridomy“ rovněž schopny neomezeného dělení, jinak jsou nepoužitelné.

To znamená:

Experiment 1: Pouze B buňky ze sleziny
├─ produkují protilátky (+)
└─ Dělí se pouze 50x, pak jsou mrtvé (-)

Experiment 2: Pouze myelomové buňky
├─ Dělí se neomezeně dlouho (+)
└─ neprodukují specifické protilátky (-)

Experiment 3: HYBRIDOMA (fúze)
├─ Dělí se neomezeně (+) (z myelomu)
├─ Produkuje protilátky (+) (z B buňky)
└─ Dokonalé!  (+)

Fúze - proces hybridomu

Fúze probíhá pomocí polyetylenglykolu (PEG) nebo elektrických pulzů (elektrofúze). PEG posiluje adhezi membrán: dvě buňky se spojí a vytvoří jednu buňku se dvěma jádry. Po cytokinezi (cytokineze zajišťuje, že každá dceřiná buňka obdrží organely a cytoplazmu a může fungovat jako samostatná buňka): Jedna buňka s genetickým materiálem z obou rodičovských buněk.

Vizuální:

B buňka (producent protilátek)
    +
Myelomová buňka (nesmrtelná)
    ↓ (PEG nebo elektrofúze)
Hybridom (obojí!)
    ├─ nesmrtelná (z myelomu)
    └─ produkuje protilátky (z B buňky)

Proč myelomové buňky, a ne jiné nádory?

Myelomové buňky (plazmocytární lymfomy) byly vybrány, protože:

• rychle se dělí (vysoká míra proliferace).
• jsou geneticky stabilní (není příliš mnoho dalších mutací).
• může odmítat neproduktivní protilátky (selekční tlak).
• jsou již specializované na vylučování bílkovin (produkují protilátky).

Jiné typy rakoviny by nefungovaly, např:

• Rakovina prostaty - nespecializuje se na vylučování bílkovin
• Melanom - příliš mnoho dalších mutací
• Hepatocelulární karcinom - bez tvorby protilátek

Paradox - rakovinné buňky jako lék na rakovinu

Krása a paradox technologie hybridomů: Rakovinné buňky (myelom) se používají k výrobě léků proti rakovině (lymfomu)!

Myelomové buňky jsou samy o sobě typem rakoviny, ale spojením s B-buňkami se stávají místem pro výrobu terapeutických monoklonálních protilátek.

Novější alternativy

V současné době se myelomové buňky používají méně často, ale spíše

• Humanizované buněčné linie (např. CHO = buňky vaječníků čínského křečka)
• Zobrazovací technologie (fágové zobrazení, kvasinkové zobrazení)
• Mutageneze in vitro místo imunizace zvířat.

Proč ta změna?

• (+) Bez kontaminace myelomovými buňkami
• (+) Přímější než chimérické protilátky
• (+) Eticky čistší
• (+) Rychlejší

V roce 1990 byla technologie hybridomu s myelomovými buňkami pro rituximab. jediné dostupné praktické řešení.

Souhrn

Otázka	Odpověď
Kde se vzaly myelomové buňky?	Spontánní nebo olejem indukované lymfomy u myší
Který řádek?	SP2/0, NSO, Ag8 (všechny myší myelomové buněčné linie)
Proč nesmrtelný?	Telomeráza aktivní + p53 mutovaný = Hayflickův limit překonán
Jak telomeráza funguje?	Enzymy TERT + TERC donekonečna opravují telomery
Proč ne jen buňky B?	Zemře po 50 divizích (Hayflickův limit)
Proč ne jen myelom?	Neprodukoval by protilátky
Proč fúze?	To nejlepší z obou světů: nesmrtelnost + výroba protilátek

1980 - objev povrchového proteinu CD20

Lee Nadler z Dana Farber Cancer Institute v Bostonu objevil povrchový protein CD20 jako povrchový marker B lymfocytů.
K výrobě protilátek proti markerům B buněk použil novou hybridomovou technologii. Identifikoval CD20 jako:

• Protein na povrchu všech B-buněk
• Přítomen také na buňkách B-buněčného lymfomu
• Potenciální terapeutický cíl

První experiment

Testoval myší protilátku anti-CD20 na pacientech s lymfomem. Výsledek byl sice slabý, ale byl to první důkaz, že cílení na CD20 je možné.

Problém chimérických protilátek

Nadlerova protilátka a další výzkumné týmy měly myší (myší) protilátky proti CD20, ale byly zde dva zásadní problémy:

Problém 1: HAMA (lidské protilátky proti myším)

• Lidské tělo rozpoznalo myší protilátku jako „cizí“.“
• Pacient si proti této protilátce vytvořil protilátky.
• Myší protilátka byla neutralizována po několika infuzích.

Problém 2: Nízká účinnost

• Myší Fc část (konstantní oblast) aktivuje lidský imunitní systém nedostatečně.
• Myší IgG se neváže optimálně na lidské Fc receptory
• Myší IgG neaktivuje optimálně lidský komplement

Řešení

Genetici přišli s nápadem kombinovat myší část (proměnná oblast) s lidskou oblastí (konstantní oblast):

• Proměnná oblast (část Fab) - Myš
  Toto je část, která rozpoznává CD20
  Myší protilátky mají speciální genové segmenty, které dokáží velmi specificky rozpoznat CD20.
• Konstantní oblast (část Fc) - Člověk
  To je část, která aktivuje imunitní systém.
  Lidské Fc oblasti se dokonale vážou na lidské Fc receptory

Výsledek: chimérická monoklonální protilátka

• Dostatečně specifické (díky části rozpoznávání myší)
• Dostatečně účinný (díky funkci lidského efektoru)
• Méně problémů s HAMA (protože více lidí)

1990-1992 - vývoj rituximabu

Tým IDEC

Biotechnologická společnost s názvem IDEC Pharmaceuticals (založena v roce 1990) začala pracovat na protilátkách CD20. Chtěli

• Najít myší protilátky proti CD20
• do chimérických protilátek
• otestovat, zda fungují lépe než předchozí Nadlerovy pokusy.

Vývoj

1. imunizace myší

• Myši byly imunizovány lidskými B buněčnými liniemi
• Myší imunitní systém rozpoznal: „Tohle jsou cizí buňky, vytvořte proti nim protilátky!‘
• Hybridomy byly získány z myších buněk splice fúzí s myelomovými buňkami.

2. screening

• Z tisíců hybridomů byl vybrán ten nejlepší.
• Který z nich rozpoznává CD20 velmi selektivně?
• Mělo by jít o silnou protilátku IgG1 (nejlepší izotyp pro ADCC a CDC).

3. chimerizace

• Nejlepší gen pro myší protilátky byl odebrán
• Variabilní oblast (rozpoznávající antigen) zůstala myší
• Konstantní oblast (IgG1-Fc) byla nahrazena lidským
• Výsledek: C2B8 (chimérická protilátka #2, B-buněčný antigen #8)

4. výroba

• Gen pro rituximab byl nalezen v buňky CHO (vaječník čínského křečka) vložený
• Tyto buňky produkovaly rituximab v bioreaktorech.
• Dávky by mohly být čištěny pro lékařskou kvalitu

1993-1997 - Klinické testy

1994 - studie fáze I

První dokument o klinickém testování rituximabu:

• Reff, M. E. a další (1994). „Deplece B buněk in vivo pomocí chimérické myší lidské monoklonální protilátky vůči CD20„

Tato studie ukázala:

• 15 pacientů s refrakterním B-buněčným lymfomem (nereagujícím na standardní chemoterapii).
• Rituximab byl podáván v dávkách 10 až 500 mg/m².
• Výsledek: 6 z 15 pacientů (40%) mělo objektivní remise
• Nežádoucí účinky: Překvapivě mírné na tak účinnou terapii

To bylo senzační - protilátka SAMA (bez chemoterapie!) byla účinná proti lymfomu!

1997 - Studie fáze II

Větší studie 166 pacientů s refrakterním lymfomem:

• McLaughlin, P. a kol. (1998). „Léčba chimérickou monoklonální protilátkou anti-CD20 rituximabem u recidivujících indolentních lymfomů: polovina pacientů odpovídá na léčebný program čtyř dávek.„

Výsledek:

• 48% pacientů mělo objektivní remisi
• U některých došlo k úplným remisím, které trvaly dlouhou dobu.
• Míra odpovědi na léčbu byla vyšší než v historických údajích u samotné chemoterapie.

1997 - schválení FDA (listopad)

Na základě údajů z fáze I a fáze II předložila společnost IDEC Žádost o biologickou licenci (BLA) FDA. Na stránkách 26. listopadu 1997 Rituximab (pod názvem Rituxan) schválený FDA.

To byl milník:

• První monoklonální protilátka pro onkologii
• Další přišly později (trastuzumab na rakovinu prsu v roce 1998 atd.).

Proč právě tato protilátka proti myši?

CD20 je povrchový protein s 3D strukturou rozpoznávaný hybridomovou protilátkou IDEC. Myší imunitní systém má jiné geny V (geny variabilní oblasti) než člověk. To znamená, že myší protilátky mohou někdy rozpoznat struktury, které lidské protilátky nerozpoznávají.

Proč nebyla vyvinuta přímo humanizovaná protilátka?

To bylo v roce 1990 technicky velmi obtížné:

• Humanizace vyžaduje transplantaci myších CDR (Complementarity-Determining Regions) do lidských rámcových oblastí.
• To bylo možné, ale složité
• Chimérické protilátky byly rychlejší a praktičtější.

Fusion kombinuje to nejlepší:

• Z buňky B: schopnost produkovat specifické protilátky
• Z myelomu: neomezená schopnost dělení

Od roku 1997

• Rituximab se stal standardní léčbou nehodgkinského lymfomu
• Později schválen pro revmatoidní artritidu a další indikace.
• Biologové ji nazvali „První protilátkový zázrak moderní medicíny„

Doporučené dávkování

Všechna doporučení je třeba považovat výhradně za podklad pro diskusi s ošetřujícími lékaři, zejména onkology, a nepředstavují obecně platnou indikaci dávkování.

Pro ABC-DLBCL

Dávkování Huaier není zásadně závislé na tělesné hmotnosti a obvykle tedy nevyžaduje žádné úpravy, protože účinek není závislý na koncentraci v krvi (jako například u antibiotik), ale cílí na signální dráhy a tím vyvolává zamýšlené účinky.

• FL s t(14;18)
  PI3K/AKT-dominantní → Huaierův ideál
• DLBCL ABC
  NF-κB-dominantní → Huaier + kurkumin ideální
• DLBCL-GCB
  BCL2-dominantní → podobně jako FL
• Burkitt
  MYC-poháněné → inhibitory mTOR (sulforafan, berberin)

... bude pokračovat...