Limfóma - terápiás lehetőségek

Olvasási idő 78 percek

Frissítve – 2026. április 5.

A limfómáknak több tucat típusa létezik. Nem minden típus reagál minden terápiára, és egy terápia akár kontraproduktív is lehet egy bizonyos típusú limfóma esetében.

Ez az áttekintés egyrészt a biztos diagnózis felállítását hivatott támogatni, másrészt a limfóma típusától és altípusától függően megfelelő konkrét - gyógynövényes - terápiás lehetőségeket is tárgyalja.

Ahol léteznek klinikai tanulmányok egy adjuváns terápiás formáról, ezeket a szövegben összekapcsoljuk. Az in vitro eredmények elméletileg lehetséges megközelítések, vagy laboratóriumi vizsgálatokon alapulnak, amelyek nem feltétlenül vihetők át közvetlenül emberekre: Ami a Petri-csészében működik, ahol a hatóanyag közvetlenül érintkezik a kórokozóval, az a szervezetben való eltérő biológiai hozzáférhetőség miatt eltérő eredményekhez is vezethet.

Mivel azonban az orvostudomány általában nem elsősorban a tisztán növényi hatóanyagok és azok alapos, randomizált, kettős-vak és szakmailag lektorált vizsgálatok keretében történő - megfelelő finanszírozástól függő - kutatása iránt érdeklődik az esetleges szabadalmaztatás hiányában, az elméleti megközelítés lehetőséget nyújt az érdeklődő orvosok számára, hogy bizonyítékokon alapuló növényi alternatívákat kínáljanak betegeiknek, amelyeknek tehát - bizonyíthatóan - megvan a létjogosultságuk adjuvánsként.

Minden egyes limfómatípus esetében differenciált bemutatásra kerül sor, amely a következő szempontokat tartalmazza:

• Klinikai jellemzők
• Differenciáldiagnosztika
• Diagnosztikai módszerek
• (Standard) terápia és prognózis
• Alternatív terápiás lehetőség(ek)

Az itt közölt információkat jelenlegi tudásunk szerint gondosan felkutattuk, de nem helyettesítik a szakorvossal való konzultációt.

Hogyan alakulnak ki a limfómák?

A limfómákat a limfociták rosszindulatú elváltozása okozza., az immunrendszer fehérvérsejtjei. Ezek a sejtek, amelyek normális esetben a fertőzések ellen küzdenek, a következők miatt változnak meg Véletlenszerű folyamatok a genomban, általában genetikai változások, például kromoszóma-transzlokációk vagy mutációk miatt. Ezek a változások a sejtek kontrollálatlanul szaporodnak, és már nem pusztulnak el, és nem szorítják ki az egészséges szöveteket. 

Bár a legtöbb limfóma pontos oka nem teljesen tisztázott. bizonyos tényezők szerepet játszanak, amelyek növelik a betegségek kockázatát:

• KorA kockázat az életkorral nő, különösen 60 éves kor után. 
• Gyengült immunrendszerA limfómák gyakrabban fordulnak elő immunszupresszióban szenvedő embereknél (pl. szervátültetés, HIV vagy autoimmun betegségek után). 
• FertőzésekEgyes vírusok (például Epstein-Barr vírus) vagy baktériumok (például Helicobacter pylori) kedvezhet a limfóma bizonyos típusainak. 
• Környezeti tényezőkA sugárzás (pl. röntgensugárzás, radioaktivitás) és a kémiai szennyező anyagok (pl. növényvédő szerek, benzol) elősegíthetik a kialakulást. 

Bevezetés

A limfómás betegségek nem örökölhető, nem fertőző, ritka, A jó prognózisok azonban még ritkábbak, ami a kevés szövődménnyel járó gyógyulást illeti.
Még ha a prognózis kezdetben nagyon kedvező is, a sikeres sugárterápia olyan károsodást okozhat, amely csak évek vagy akár egy évtized múlva válik nyilvánvalóvá.
Még a megfelelő és terápiásan hasznos őssejt-transzplantációk (valamint a szervátültetések) is okozhatnak limfómákat az immunszupprimált betegeknél az első néhány évben, vagy 5-10 év elteltével egy második kísérlet során.

Bár a kemoterápiás szerek többé-kevésbé „specifikusan“ támadják a célsejteket, a szisztémás fertőzés miatt szisztémás, azaz az egész szervezetben érvényesülő hatásuknak is kell lenniük, a kemoterápia ismert mellékhatásai hatásukat tekintve mindig relevánsak a beteg számára.

Ezért fontos, hogy mindent megtegyünk a szervezet megerősítése érdekében a kemoterápia és a sugárterápia elkerülhetetlenül szisztémásan károsító hatásaival szemben.

Ez megfelelő Az étrend megváltoztatásahanem Adjuváns növényi hatóanyagok használata amelyek immunerősítő és szabályozó hatással rendelkeznek.

A erős(!) immunrendszer nem olyan könnyen becsapható, és ellenáll a a kemoterápiás és sugárterápiás intézkedések - nemkívánatos - manipulálása Jelentősen jobb.
És igen, a A bél 260-300 m² körüli felületet képvisel² körülbelül 70–80 százaléka % az emberi immunrendszernek:

Ezen immunsejtek túlnyomó többsége a bélnyálkahártyában található, és alkotja a bélasszociált nyirokszövet (GALT). 
Itt az immunsejtek kiképzése, edzése és aktiválása történik, hogy meg tudják különböztetni a közömbös anyagokat (mint az élelmiszer és a bélbaktériumok) a veszélyes betolakodóktól (mint a baktériumok vagy vírusok).

A legrosszabb stratégia azonban minden szempontból a struccpolitika! Határozottan fontos, hogy pontosan betartsuk a vizsgálati időközöket., Ennek oka, hogy a limfómák megváltozhatnak (átalakulhatnak), és ha a (nyomon követési) diagnózist nem, vagy túl későn, illetve helytelen terápia következtében végzik el, az általában a beteg egyértelmű kárára történik.
Azok, akik éberek és proaktívak, egyértelmű előnyben vannak!

A limfómák típusainak áttekintése

A limfómákat a következők szerint osztályozzák WHO osztályozás (2022) két fő csoportra oszlanak, amelyeknek különböző alfajai vannak:

Hodgkin-limfóma (az összes limfóma kb. 10-15%-je)

Klasszikus Hodgkin-limfóma (cHL)

• Noduláris szklerózis (NL) (60-70%) - leggyakoribb forma
• Vegyes sejt (MC) (15-20%)
• Limfocitákban gazdag (LR) (5%)
• Limfocita szegény (cHL) (5%)

Noduláris limfocita-domináns HL (NLPHL)

• Ritkább változat jobb prognózissal

NemHodgkin-limfómae (NHL, kb. 85-90%)

B-sejtes limfómák (az összes NHL 80%-je)

Indolens (alacsony malignitású) B-sejtes limfómák:

• Follikuláris limfóma (FL) - Leggyakoribb indolens forma
• Lymphoplazmocitás limfóma / Waldenström makroglobulinaemia
• Kis limfocitás leukémia/limfóma (SLL/CLL)
• Nodális marginális zóna limfóma (NMZL)
• A lép marginális zóna limfómája (SMZL)
• Elsődleges bőrnyirokcsomó (Mycosis fungoides/Sézary-szindróma)
• Primer nyombél B-sejtes limfóma (MALT típus)

Agresszív B-sejtes limfómák:

• Diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL) - Leggyakoribb agresszív forma
  - NOS (másként nem meghatározott)
  - Primer mediastinalis DLBCL (pMBCL)
  - Magas fokú transzformált limfóma
• Burkitt-limfóma - nagyon agresszív, gyors növekedés
• Limfoblasztos limfóma
• Primer cutan nagysejtes limfóma (centrotaximalis változat)

Szürke területek/határeset:

• B-sejtes limfóma, nem besorolható (DLBCL és Burkitt között)

Speciális extranodális limfómák:

• Hepatosplenikus limfóma (HSTL)
• Intravaszkuláris nagy B-sejtes limfóma
• Primer efflusziós limfóma (PEL)
• HHV8-asszociált limfómák
• MALT-limfóma (gyomor, bél, egyéb szervek)
• Nodális/extranodális marginális zóna limfóma

T-sejtes és NK-sejtes limfómák (az összes NHL 20%-je)

Perifériás T-sejtes limfómák (PTCL):

• Perifériás T-sejtes limfóma, NOS - leggyakoribb T-sejtes forma
• Angioimmunoblasztos T-sejtes limfóma (AITL)
• Follikuláris helper T-sejtes limfóma (PTFCL)
• Hepatosplenikus T-sejtes limfóma (γδ-típusú)
• Enteropátiával összefüggő T-sejtes limfóma
• Anaplasztikus nagysejtes limfóma (ALCL)
  - ALK-pozitív (jobb prognózis)
  - ALK-negatív
  - Elsődleges bőrváltozat

Cutan T-sejtes limfómák:

• Mycosis fungoides (leggyakoribb bőr T-sejtes forma)
• Sézary-szindróma (az MF vérének érintettsége)
• Primer cutan anaplasztikus nagysejtes limfóma
• Cutan marginális zóna limfóma
• Cutan limfóma granuláris középső ujj tetoválással

Limfoblasztos limfómák:

• B-limfoblasztos limfóma/leukémia (B-ALL)
  gyakrabban
• T-limfoblasztos limfóma/leukémia (T-ALL)
  ritkább (és T-sejtes limfóma)

Megjegyzés: Ha a BM-ben (csontvelőben) vagy a vérben >25% blastok vannak, akkor inkább Leukémia-Diagnózis

NK-sejtes limfómák:

• Extranodális NK-sejtes limfóma (EBV-vel kapcsolatos)
• Agresszív NK-sejtes leukémia (ANKL)
• Krónikus NK-sejtes leukémia

Hodgkin-limfóma - Kapcsolódó betegségek

• Noduláris limfocita-domináns HL
• EBV-pozitív nagy B-sejtes limfóma (transzplantáció utáni lymphoproliferatív betegség)

Immunoproliferatív betegségek és határesetek

• MALT limfómák (nyálkahártyához kapcsolódó nyirokszövet)
• Lymphomatoid granulomatosis
• Granulomatosis szervmegőrző vaszkulitisz (GANZL)
• EBV-asszociált B-sejtes limfoproliferációk

Epidemiológiai áttekintés

Lymphoma típusa	Frekvencia	Átlagéletkor	5-Y. Túlélés
Összes non-Hodgkin limfóma (NHL)	85-90%	65-70 J.	70%
Teljes Hodgkin-limfóma (HL)	10-15%	40 J.	90%+
A legfontosabb NHL altípusok:
Follikuláris limfóma (FL)	20% (az NHL-től)	65 J.	85-90%
DLBCL	35% (az NHL-től)	70 J.	65-75%
Kis limfocitás leukémia/limfóma (CLL/SLL)	15% (az NHL-től)	70 J.	75%+
Burkitt-limfóma	2-3% (az NHL-től)	50 J.	80-90%
Angioimmunoblasztos T-sejtes limfóma (AITL)	2-3% (az NHL-től)	75 J.	32%
MALT-limfóma	5-10% (az NHL-től)	60 J.	80-90%

Biológiai osztályozás (prognózis)

Indolens (lassú növekedés, rosszabb gyógyulási esélyek, de hosszú túlélési idő)

• Follikuláris limfóma, CLL/SLL, MALT

Agresszív (gyors növekedés, jobb gyógyulási esélyek a modern kemoterápiával)

• DLBCL, Burkitt-lymphoma, Hodgkin-lymphoma

Differenciális ábrázolás - Non-Hodgkin limfómae

Follikuláris limfóma (FL)

A WHO jelenlegi osztályozása (WHO-HAEM-5) a follikuláris limfómákat a következőkre osztja:

• Klasszikus típus (cFL)
  Megfelel a korábbi 1., 2., 3A. fokozatnak (indolens).
• Follikuláris nagy B-sejtes limfóma (FLBL)
  Megfelel a korábbi 3B (agresszív) fokozatnak.
• FL szokatlan jellemzőkkel (uFL)
  új ideiglenes jogalany

Genetikai altípusok: 90% t(14;18)* BCL2 átrendeződéssel; ritkábban t(8;14) MYC transzlokációval (rossz prognózis); 70% major breakpoint region (MBR)**, 10-15% minor breakpoint region (mbr)***.

* t(14;18) - (egyszerűsített formában) a 8-as és a 14-es kromoszóma közötti transzlokációt jelzi. Teljes terjedelmében kiírva ez a t(8;14)(q24;q32), a transzlokáció kiegészítve a sávok pozícióival, amelyek a következők. Pontos citogenetikai lokalizáció q, amely megtöri a sávot q24 a 8. kromoszóma (MYC gén) és a sáv q32 a 14. kromoszóma (IGH-lókusz).

** Az MBR a Kapcsoló-μ tartomány (Sμ) az IGH-lókuszban, közvetlenül a Cμ állandó régió génje előtt. Ez a régió a célpontja a osztályspecifikus rekombináció (Class Switch Recombination, CSR) a B-sejtekben, ami arra utal, hogy a transzlokáció oka egy rosszul irányított fiziológiai folyamat.

*** Az mbr szintén az Sμ tartományban van, de némiképp a folyásirányban (5′) az MBR-hez képest és a kb. 10-15 % részt vesz a t(8;14) transzlokációban. Ezt a régiót is megtámadják a CSR során, de ritkábban, mint az MBR-t.

Mindkét esetben (MBR és mbr) a transzlokáció a következő eredményeket eredményezi MYC gén (8q24) az erős erősítők ellenőrzése alatt a IGH-Lokus ami egy a MYC konstitutív túlterjedése és így kontrollálatlan sejtburjánzáshoz vezet. 

A fennmaradó esetekben a töréspontok más kapcsolási régiókban (pl. Sα, Sγ) vagy a JH régióban vannak, ami azt is jelenti, hogy a MYC gén (8q24) az IGH lókusz erős szabályozó elemeinek ellenőrzése alá kerül, amely A MYC konstitutív túlterjedése és így tumor kialakulását okozza.

Lymphoplasmocytás limfóma - Waldenström makroglobulinémia

A Lymphoplazmocitás limfóma (LPL)is Waldenström-kór-macroglobulinémia (WM) ritka, krónikus limfoproliferatív betegség, amely az érett B-sejtes daganatok csoportjába tartozik. 

Jellemzője a A csontvelő lymphoplazmocita infiltrációja, a termelés egy monoklonális IgM antitest (paraprotein) és egy többnyire indolens, lassan előrehaladó forma. 

A betegség túlnyomórészt idősebb felnőtteknél fordul elő (átlagos életkor a diagnózis felállításakor: 65-72 év), a férfiak kétszer gyakrabban érintettek, mint a nők.

Klinikai-morfológiai jellemzők

• Histológiai a limfóma kis limfociták, plazmacitoid limfociták és plazmasejtek sűrű, diffúz vagy follikuláris infiltrációját mutatja a csontvelőben és más szervekben.
• A daganatos sejtek CD19+, CD20+, CD22+ (gyenge), CD5-, CD10-, CD23-, CD103-, CD103-, CD27+, FMC7+, CD38+, CD52+ és IgM+
• BCL2 körülbelül 98 % esetben fejeződik ki, és terápiás célpontot jelent.
• A Az IgM szint emelkedése a vér viszkozitásának növekedéséhez vezet, ami olyan tünetekhez vezethet, mint a fejfájás, szédülés, látás- és halláskárosodás, orrvérzés és Raynaud-jelenség.
• Jellemző tünetek tartalmazzák: B-tünetek (láz, éjszakai izzadás, fogyás), vérszegénység (sápadtság, gyengeség), trombocitopénia (vérzésre való hajlam), polineuropátia (bizsergés, fájdalom a végtagokban) és krioglobulinémia/hideg agglutinin betegség az IgM aggregáció hidegfüggőségével.
• Szövődmények lehet könnyűlánc-amyloidosis (szervi károsodás), szervi infiltráció (lép, máj megnagyobbodás), immunszuppresszió miatti fertőzések.

Differenciáldiagnózistic

A differenciáldiagnózisba tartoznak a monoklonális IgM-termeléssel vagy limfoplazmocita infiltrációval járó egyéb betegségek:

• Ismeretlen jelentőségű IgM monoklonális gammopátia (IgM-MGUS)
  IgM < 30 g/l, < 10 % plazmasejt a csontvelőben, tünetmentes.
  Fejlődési arány: 1,5-2 % évente
• Egyéb non-Hodgkin limfómák:
  - Marginális zóna limfóma (MZL)
  Lehet IgM- vagy IgG-szekretáló, de általában csontvelő érintettség nélkül.
  - Krónikus limfocita leukémia (B-CLL)
  CD5+, CD23+, CD20+, IgM-pozitív, de többnyire IgM-paraprotein nélkül.
  - Diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL)
  Agresszív lefolyás, eltérő immunfenotípus
• Myeloma multiplex (plazmacitóma)
  Csontritkulásos elváltozások, hypercalcaemia, csak ritkán IgM szekréció.
• Hepatitisz, HIV, reumás ízületi gyulladás
  másodlagosan növelheti az IgM
• Egyéb IgM-LPL csontvelő érintettség nélkül (nem Morbus Waldenström LPL): pl. IgG/IgA LPL, nem szekretorikus LPL (WHO 2022)

Diagnosztikai módszerek

A diagnózis klinikai, laboratóriumi és molekuláris genetikai vizsgálatok kombinációján alapul:

• Szérum és vizelet elektroforézis + Immunofixálás
  Monoklonális IgM fehérje kimutatása
• Csontvelő biopszia
  Lymphoplazmocita infiltráció megerősítése (>10 % klonális sejt)
• Cytomorfológia
  A vér és a csontvelő kenet értékelése
• Immunfenotipizálás (áramlási citometria)
  CD19+, CD20+, CD22+, CD27+, CD38+, CD52+, IgM+, CD5-, CD23-, IgM+.
• Kromoszóma analízis
  A 6. kromoszóma hosszú karjának deléciója (del(6q)) ~50 %-nél, 6p nyereség, a 4., 8., 3., 18. kromoszóma nyereség, deléciók a 13. kromoszóma hosszú karjában.
• FISH (fluoreszcens in situ hibridizáció)del(6q), del(11q) (ATM), del(17p) (TP53) kimutatása - utóbbi kedvezőtlen progresszióval jár.
• Molekuláris genetika (NGS)
  - MYD88 L265P mutációA címen ~90-95 % a WM betegek - Diagnosztikailag rendkívül specifikus
  - CXCR4-S338X (WHIM variáns)
  A címen ~30 % - az ibrutinibre adott rosszabb válasszal, agresszívabb lefolyással jár.

Terápia

A terápia a tünetektől, a kockázattól, az életkortól, az általános állapottól és a genotípustól függ:

• Tünetmentes WM (Waldenström makroglobulinaemia)
  Megfigyelés („figyelj és várj“), a korcsoporthoz hasonló várható élettartam
• Tüneti WM - Első vonalbeli terápia
  Kemoimmunterápia (CIT)
  - DRC (dexametazon-rituximab-ciklofoszfamid): Idős vagy gyenge betegek számára
  - BR (Bendamustin-Rituximab): Alkalmas betegek esetében gyors betegségkontroll
  BTK-gátlók (BTKi)
  - Ibrutinib, Zanubrutinib: Első vonalbeli indikáció, különösen olyan betegeknél, akiknek MYD88 L265P
  Nem alkalmas MYD88 WT / CXCR4 WT esetén.
  - Magas válaszadási arány (>80 %), jó tolerálhatóság, folyamatos terápia.
• Bortezomib-alapú terápiák
  (pl. bortezomib-rituximab) - Gyors kontroll, nagy betegségterhelésű betegek esetében.
• Őssejt-transzplantáció
  Fiatal, mozgékony, visszatérő betegségben szenvedő betegeknél (ritka)

Előrejelzés

• Átlagos teljes túlélés mediánja
  >10 év (a tünetmentes betegeknél még a normál populációhoz közelítően is)
• Prognosztikai tényezők
  KedvezőMYD88 L265P mutáció, CXCR

Kis limfocitás leukémia / limfóma (CLL/SLL)

Ez egy homogén egység (nem klasszikus értelemben vett altípus), hanem prognosztikai alkategóriákkal:

• Mutált IGHV (~50%)
  Jobb prognózis
• Nem mutált IGHV (~50%)
  Rosszabb prognózis
• Del(13q)
  Kedvező kockázati tényező
• Del(11q) / TP53 mutáció
  kedvezőtlen kockázati tényezők
• Del(17p) / TP53 mutáció
  Nagyon kedvezőtlen prognózis
• Komplex kariotípus (≥3 aberráció)
  rosszabb

A Krónikus limfocita leukémia (CLL) és a kis B-sejtes limfóma (SLL) a WHO 2022-es besorolása szerint az indolens B-sejtes limfómák közös entitásaként tartják számon. 

Mindkét betegség immunfenotípusos és szövettani profilja megegyezik, klinikailag azonban az érintettség helyében különböznek: A CLL uralja a a perifériás vér és a csontvelő leukémiás infiltrációja, míg a SLL a A nyirokcsomók, a lép vagy más szervek extramedulláris érintettsége az előtérben van (a vér limfocitái < 5 × 10⁹/L).

Klinikai jellemzők

• Frekvencia
  A CLL a leggyakoribb leukémiás betegség Németországban, az új esetek száma kb. 5600/év.
• A betegség kezdetének medián életkora
  72 év (férfiak), 76 év (nők)
• Tünetek
  A diagnózis felállításakor sok beteg tünetmentes. Előrehaladott betegség esetén B tünetek (láz, éjszakai izzadás, fogyás), Lymphadenopathia, Hepato- és splenomegália, Cytopenias (vérszegénység, trombocitopénia) vagy Autoimmun citopéniák a oldalon
• Vérkenet
  Kicsi, érett limfociták dominanciája a sűrű, rögös kromatin, keskeny citoplazmás perem és Gumprecht magárnyéka (tipikus, de nem patognomikus)
• Csontvelő
  Kis limfociták beszivárgása, gyakran a csíraközpontok elvesztésével.

Differenciáldiagnosztika

Diagnosztikai kritériumok (az IWCLL szerint)

• Állandó limfocitózis (> 3 hónap) ≥ 5 × 10⁹/L monoklonális B-sejtekkel a perifériás vérben.
• Morfológiai: kis, érett limfociták túlsúlya a vérkenetben.
• Immunfenotípus: CD5+, CD19+, CD23+, CD23+, CD20(dim), CD79b(dim), CD200+, ROR1+; gyenge/sIg, nincs CD10, nincs FMC7
• MonoklonalitásA könnyűlánc-korlátozottság (kappa vagy lambda) kimutatása CD19/Igκ vagy CD19/Igγ segítségével.

Differenciáldiagnózisok

Betegség	Az elhatárolás kritériumai
Monoklonális B-sejtes limfocitózis (MBL)	< 5 × 10⁹/L monoklonális B-sejtek, Nincsenek tünetek, Nincs nyirokcsomó-megnagyobbodás, nincsenek citopéniák
Köpenysejtes limfóma (MCL)	t(11;14)(q13;q32), CD5+, de CD23-, ciklin D1+, CD5+ prolimfociták > 15% (prolimfocita progresszió esetén)
B-sejtes prolimfocita leukémia (B-PLL)	> 55% Prolimfociták a vérben, CD5-, CD23-, CD20+, CD200-
Hajsejtes leukémia (HCL)	„Hajsejtek“ szabálytalan citoplazma szerkezettel, CD103+, CD123+, CD25+, TRAP+, retikuláris fibrózis a csontvelőben
Richter-transzformáció (CLL → DLBCL)	Extramedulláris limfóma progressziója (az esetek 2-5%-je), Agresszív kurzus, DLBCL típus (centroblasztikus/immunoblasztikus), CD30+, CD10+, BCL6+, BCL2-

Diagnosztikai módszerek

• Cytomorfológia
  EDTA vér, kötelező
• Immunfenotipizálás
  EDTA vagy heparin
  Matutes pontszám Osztályozás
• HAL
  Standard panel
  del(13q), del(11q), +12, del(17p), IGH átrendeződések (pl. t(11;14), t(14;18))
• Kromoszóma analízis
  Heparin-vér; Komplex kariotípus (≥3 aberráció) prognosztikailag kedvezőtlen
• Molekuláris genetika
  IGHV mutációs státusz (nem mutálódott = kedvezőtlen), TP53, ATM, NOTCH1, SF3B1-mutációk
• MRD kimutatás
  Érzékenység ≥ 10-⁴; fontos a terápia nyomon követése szempontjából.

Előrejelzés

A prognózis nagyon heterogén, és több tényező határozza meg:

• IGHV mutációs státusz: Mutáció nélküli (U-CLL) = kedvezőtlen
• Hipermutált (H-CLL) = kedvező
• Kromoszóma-rendellenességek (FISH):
  - del(17p): Kedvezőtlen, TP53 változás → Ellenállás a terápiával szemben.
  - del(11q)Kedvezőtlen, gyakran lymphadenopathiával.
• Komplex kariotípus
  Független prognosztikai tényező (kedvezőtlen). 
• Molekuláris genetika
  NOTCH1, SF3B1, BIRC3-mutációk → kedvezőtlen, különösen a kiújulásban
• CLL-IPI (Nemzetközi Prognosztikai Index)
  Figyelembe veszi az életkort, Binet-stádiumot, β₂ mikroglobulin, IGHV, del(17p), TP53-mutációt.
  Értékes PFS (progressziómentes túlélés), kevésbé a OS (teljes túlélés) célzott terápia mellett

Terápia

A terápia függ a A kezelés szükségessége, Prognosztikai tényezők és Páciens profilja. 

A terápia indikációja (az iwCLL/Onkopedia szerint)

• TünetekB-tünetek, citopéniák, a lymphadenopathia progressziója
• Laboratóriumi kritériumok: Limfociták > 30 × 10⁹/L, A sejtek megduplázódási ideje < 12 hónap, progresszív citopéniák

Kezelési lehetőségek

• Célzott terápiák (elsődleges terápia)
  - Ibrutinib (BTK-gátló)
  TP53-változások vagy mutálatlan IGHV standardja
  - Venetoklax (BCL-2 inhibitor)
  Kombináció Obinutuzumab
  különösen a del(17p) vagy TP53 mutáció
• Kombinált terápia (alkalmasabb betegek esetében)
  - Obinutuzumab + klorambucil vagy FCR (fludarabin, ciklofoszfamid, rituximab)
  csak a kedvező kockázat (hipermutált, TP53 elváltozás nélkül)

Marginális zóna limfómák

Marginális zóna limfóma (MZL) az indolens B-sejtes limfómák egy csoportja, amelyek elsődleges lokalizációjuk alapján három fő altípusra oszthatók:

• extranodális MZL (MALT-limfóma)
• nodális MZL (nMZL)
• MZL a lépben (SMZL)

Mindhárom altípus érett B-sejtes szövetből származik, de eltérő klinikai, genetikai és terápiás jellemzőket mutatnak. 

Extranodális marginális zóna limfóma (MALT limfóma)

• Eredet
  Elsősorban nem limfatikus szervekben (pl. gyomor, nyálmirigyek, szem, bőr, tüdő).
• Frekvencia
  Az összes limfóma kb. 8%-je, leggyakoribb lokalizáció a gyomor (30-35%).
• Patogenezis
  Gyakran társul krónikus antigénstimulációval, amelyet Helicobacter pylori-fertőzés (gyomor)
  vagy autoimmun betegségek (pl. Sjögren-szindróma, Hashimoto thyreoiditis).

Differenciáldiagnosztika

• Meg kell különböztetni diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL), follikuláris limfóma és krónikus limfocita leukémia (CLL)
• Klasszikus nyiroksejtes elváltozások a klonális B-sejtek által a hám inváziójával együtt jellemzőek.

Diagnosztikai módszertan

• Az érintett szerv szövettani vizsgálata (pl. gyomorbiopszia).
• Gasztroszkópia, Kolonoszkópia, Ultrahang, PET-CT (színpadra állításhoz)
• Immunhisztokémia: CD20+, CD79a+, CD10-, CD5-, CD23-, CD20+, CD79a+, CD10-, CD5-, CD23-.

Terápia és prognózis

• Első sor: A H. pylori antibiotikumos felszámolása (remissziós arányok 80%-ig)
• Nem reagálás vagy extragasztrális MALT-limfóma esetén: Sugárterápia (24 Gy) vagy Rendszerterápia (pl.  Rituximab + bendamusztin, Rituximab + klorambucil)
• Zanubrutinib (BTK-gátló), mint új megközelítés a kiújuló vagy refrakter betegség kezelésére.

Nodális marginális zóna limfóma (nMZL)

A Nodális marginális zóna limfóma ritka, indolens B-sejtes limfóma, amely az összes limfóma kb. 0,5-1%-jét és az összes MZL 10%-jét teszi ki. Nyirokcsomók, extranodális vagy lépfertőzés nélkül.
A marginális zóna limfómák (MZL) csoportjába tartozik, amelybe az extranodális (MALT-limfóma) és a lép marginális zóna limfómák is beletartoznak.

Klinikai jellemzők

• Hasonlóan a follikuláris limfóma
  Előrehaladott stádium a diagnózis felállításakor, nyirokcsomó-megnagyobbodás, csontvelő érintettség (kb. 30%)

A lép és az extranodális MZL megkülönböztetése

• nMZL
  Az elsődleges fertőzés a következőket érinti csak a nyirokcsomók
  Ez fekszik Nincs fertőzés a lépben (lép) és Nincs extranodális fertőzés (pl. gyomor, nyálmirigy, szem), mielőtt
• MZL a lépben
  A fertőzés a Lép, gyakran Csontvelő infiltráció és leukémiás érintettség a perifériás vér
• Extranodális MZL (MALT-limfóma)
  Kezdődik nem limfatikus szervek (pl. gyomor, nyálmirigy, szem), és gyakran társul krónikus gyulladással (pl. Helicobacter pylori, Sjögren-szindróma)

Más indolens B-sejtes limfómáktól való megkülönböztetés

• Follikuláris limfóma (FL)
  Hasonló klinikai kép és kezelési megközelítés, de szövettanilag eltérő sejtstruktúra (follikuláris architektúra FL-ben, marginális zóna-szerű struktúra nMZL-ben).
• Lymphoplazmatikus limfóma
  Klinikailag és szövettanilag átfedő jellemzőkkel rendelkezhetnek; megkülönböztetés specifikus immunfenotípusok alapján (pl. CD5, CD10, CD23 hiánya az nMZL-ben, de plazmasejt markerek kifejeződése az LPL-ben).
• Érett B-sejtes limfómák
  Differenciálás immunhisztokémiai módszerrel (pl. CD20+, CD5-, CD10-, CD23-, CD20+, CD5-, CD10-, CD23-, jellemző az nMZL-re)

Diagnosztikai módszertan

• A szövettani diagnózis Nyirokcsomó biopszia (kizáró diagnózis)
• Stádiumbeosztás a következők szerint Ann Arbor osztályozás
• PET-CT, Csontvelő biopszia, Vérvizsgálat, Tüdőfunkciós vizsgálatok, EKG/szívultrahang (terápia előtt)

Terápia

• Első sor
  Rituximab + kemoterápia (pl.  Bendamustin, CVP, CHOP)
• Rituximab fenntartó terápia (2 év) meghosszabbodott progressziómentes túlélést mutat
• Visszatérés esetén: 
  megújított rituximab/kemoterápia, Nagy dózisú terápia autológ őssejt-transzplantációval (korai visszaesés esetén)
• Refrakter betegség esetén
  BTK-gátlók (ibrutinib, zanubrutinib) vagy PI3K-gátlók (idelaliszib, kopanlisib)

A lép marginális zóna limfóma (SMZL)

A A lép marginális zóna limfóma (SMZL) az egyik kb. 1-2% az összes limfóma; és kb.  2% minden MZL, ritka, indolens B-sejtes daganat, amely elsősorban a lépben jelentkezik, és gyakran a csontvelő és a perifériás vér érintettségével jár. 
A differenciáldiagnózis nehéz a specifikus sejtmarkerek hiánya miatt, és multimodális diagnosztikát igényel.

Klinikai jellemzők

• Jellemzőek a következők Splenomegália, Csontvelő infiltráció és változó leukémiás érintettség a perifériás vér
  Az általános nyirokcsomó-gyulladás ritka

Cytomorfológia

• A perifériás vér tartalmaz nyiroksejtek rövid, poláris nyirokcsomókkal, plazmacitoid limfociták és szembetűnő limfociták. A sejtek érett, villózus morfológiát mutatnak.

Histológia

• A lépben a fehér és a vörös pulpa fertőzöttsége látható, ahol a fehér pulpa jellemzően megnagyobbodott. A csontvelőben mikronoduláris infiltrátumok atipikus limfociták

Immunfenotípus

A tumorsejtek expresszálják Pán B-sejt antigének (CD19, CD20, CD22, CD79a), sIgM/IgD és FMC7, de negatív a CD5, CD10, CD23, CD43, CD103, ciklin D1 és Annexin A1 tekintetében.. 
A A CD5 misexpressziója döntő fontosságú a krónikus limfocitás leukémia (CLL) és a köpenysejtes limfóma (MCL) közötti különbségtételben.

Citogenetika és molekuláris markerek

• Törlés 7qKb. 30-40% az esetek közül kimutatható - jellegzetes, de nem konkrét tulajdonság
• Triszómia 3q és 1q, 8q, 12q, 18q nyereségek gyakran
• Molekuláris genetikai változásokMutációk a NOTCH2 (10-25%), KLF2 (10-40%), TP53 és MYD88 gyakoriak, és kevésbé kedvező lefolyással járnak.
• Nincs jellegzetes transzlokáció mint a follikuláris limfómában (t(14;18)) vagy a köpenysejtes limfómában (t(11;14)).

Differenciáldiagnosztika

• A lép B-sejtes limfómája/leukémiája kiemelkedő nukleolitokkal (SBLPN)Mutációk a MAP2K1-ben, specifikus sejtmorfológia
• Krónikus limfocita leukémia (CLL)CD5-pozitív, CD23-pozitív, eltérő sejtmorfológia
• Köpenysejtes limfóma (MCL)CD5-pozitív, ciklin D1-pozitív, t(11;14) jelenlétében
• Hajsejtes leukémia (HZL)BRAF V600E mutáció, „szőrsejtek“ a vérben, CD11c-pozitívak.
• Lymphoplazmocitás limfóma (LPL)MYD88 L265P mutáció, CXCR4 mutáció, IgM makroglobulinémia
• A vörös pulpa diffúz kis B-sejtes lymphomája a lépben (SDRPL)szövettanilag eltérő, a vörös pulpa gyakoribb érintettsége

Diagnosztikai módszertan

• Perifériás limfociták tipizálása, Csontvelő biopszia, Splenektómia előkészítése (ritka)
• Immunfenotípus: CD20+, CD79a+, sIgM/IgD+, CD5-, CD10-, CD23-, CD43-, Annexin A1-, Ciklin D1-.
• Ki67 színezés: Targetoid minta (jellemző)
• Molekuláris genetika: NOTCH2- (10-25%) és KLF2- (10-40%) mutációk → kedvezőtlenebb lefolyás
• Lép szövettan

Terápia és előrejelzés

• A terápia indikációja
  Csak citopénia (Hb <10 g/dl, vérlemezkék <80 000, neutrofilek <1000) vagy tüneteket okozó splenomegália esetén.
• Terápiás lehetőségek
  - Splenektómia (egyenértékű opció).
  - Rituximab monoterápia
  - vagy Rituximab + bendamusztin.
• Átlagos teljes túlélés >10 év
  POD24 (progresszió 24 hónapon belül) → medián túlélés 3-5 év

Primer cutan limfómák (CL)

A primer kután limfómák (CL) a bőr limfoproliferatív betegségeinek heterogén csoportja, amelyet szisztémás érintettség nélküli, izolált bőrérintettség jellemez. Ezek teszik ki körülbelül 70 % a cutan limfómák (T-sejtes limfómák) és a 25 % (B-sejtes limfómák), a fennmaradó 5 % pedig ritka formák. A betegség túlnyomórészt közép- és idősebb korban fordul elő, éves előfordulási gyakorisága kb. 1000 új eset Németországban. 

Klinikai-morfológiai jellemzők

• Leggyakoribb forma: Mycosis fungoides (MF)
  tipikusan erythemás plakkokkal kezdődik, amelyek pikkelyes, megvastagodott elváltozásokká („cigarettapapír“ plakkok) fejlődnek.
  Később tumoros csomók és általános érintettség is előfordulhat.
• Primer cutan B-sejtes limfóma (CBCL)
  - Follikuláris limfómaMagányos vagy kevés, sima, vörös vagy barnásvörös plakkok a törzsön, az arcon vagy a fejen. Klinikailag gyakran tünetmentes
  - Marginalis zóna limfómaTöbbszörös papulák vagy plakkok, gyakran a lábon
  - Sézary-szindrómaGeneralizált erythroderma, lymphadenopathia, pruritus, pseudopapillomák, CD4+/CD56+-sejtek a vérben

Differenciáldiagnózis

• Klinikai
  Psoriasis, atópiás ekcéma, krónikus kontakt dermatitis, lichen planus, lupus erythematosus, bőrtuberkulózis, mycosis fungoides vs. pityriasis rubra pilaris.
• Histológiai
  Pszeudolimfómák (pl. Lymphadenosis cutis benigna), jóindulatú limfocita infiltrátum, reaktív lymphadenopathia, cutis laxa, granulomatosus laza bőr, subcutan panniculitis-szerű lymphoma.
• A CBCL specifikus differenciáldiagnózisai
  Primer cutan follikuláris lymphoma vs. reaktív csíraközpontok, Marginalis zóna limfóma vs. krónikus gyulladás, diffúz nagysejtes limfóma vs. rosszindulatú melanoma, Hodgkin-limfóma, karcinóma

Diagnosztikai módszerek

• Klinikai vizsgálat
  Részletes kórtörténet, bőr- és nyirokcsomóvizsgálat
• Histológia
  Biopszia több szint, előnyben részesítik a nem erodált elváltozások esetében
• Immunhisztokémia
  CD20, CD79a (B-sejtek), CD3, CD4, CD5, CD7 (T-sejtek), CD30 (CD30+ betegségek esetén), Bcl-2, Bcl-6, CD10.
• Molekuláris biológia
  - PCR a klonális immunglobulin génekhez (IGK, IGH) - Klonális tumorsejtpopuláció kimutatása
  - FISH vagy citogenetika
  t(14;18)(q32;q21) a follikuláris limfómában (csak a primer kután esetek kb. 30-50 %-ében).
• Színpadra állítás - TNM osztályozás (ISCL/EORTC):
  - T - A bőrelváltozások mérete és kiterjedése (T1-T4)
  - N - Nyirokcsomó érintettség (N0-N3)
  - M - Szisztémás fertőzés (M0-M1)
• Képalkotás
  PET/CT a szubklinikai fertőzés kimutatására (a magasabb stádiumok esetében ajánlott)
• Csontvelő biopszia
  Szisztémás terjedés gyanúja esetén (pl. diffúz nagysejtes limfóma)

Terápia

• Lokalizált elváltozások (I/II. stádium)
  - Sugárterápia: Állandó helyi tumorkontroll a 90-100 % a CTCL és 95-100 % a CBCL-esetek száma
  - Helyi terápia: Nitrogénmustár (mekloretamin), Bexarotén gél (MF esetében), Imiquimod, Kortikoszteroidok
• Szaporodó vagy lokálisan előrehaladott elváltozások
  - FototerápiaUVB, PUVA (MF esetében)
• Szisztémás terápia
  - Rituximab (anti-CD20 antitest): B-sejtes limfómák standardja (R-CHOP, R-CVP)
  - CHOP rendszer (ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizon) vagy R-CHOP agresszív formák esetén
  - Brentuximab vedotin (CD30+)
• A Sézary-szindróma profilaxisaSzisztémás terápia, pl. Metotrexát, Bexarotene, Alemtuzumab. 
• Tanulmányalapú terápia: A korai elváltozások („alacsony terhelés“) esetén a „Várjunk és meglátjuk“ stratégia a címen Rituximab (RESORT vizsgálat) a megfigyelésnél jobbnak bizonyult.

Előrejelzés

• Jó prognózis (>5 év túlélési idő)
  - Mycosis fungoides (korai stádiumban), elsősorban a bőrön át follikuláris B-sejtes limfóma, Marginalis zóna limfóma, Lymphomatoid papulosis, Pagetoid retikulózis.
  - 5 éves túlélési arány: 95-ig % csontvelő érintettség nélküli follikuláris limfóma esetén
• Közepes előrejelzés (2-5 év)
  Sézary-szindróma, follikulotrop MF, diffúz nagy B-sejtes limfóma (egyéb típusok)
• Rossz prognózis (<2 év)
  Intravaszkuláris nagy B-sejtes limfóma, gamma/delta T-sejtes limfóma, CD4+/CD56+-neoplázia, NK/T-sejtes limfóma
• Prognosztikai tényezők
  Lokalizáció a lábon (rosszabb prognózis), csontvelő infiltráció, Bcl-2 expresszió, t(14;18)-negativitás, magas LDH, CD56 pozitivitás

HintA prognózis javult a modern terápiáknak köszönhetően (pl. Rituximab, Immunterápiák), de hiányoznak a naprakész, nagy léptékű statisztikák, amelyek teljes mértékben tükrözik ezeket a fejleményeket. A Klonalitáselemzés fontos prognosztikai tényező, amelyet a régebbi vizsgálatokban még nem vettek figyelembe.

Primer nyombél B-sejtes limfóma (MALT-típus)

A nyálkahártyához társuló nyirokszövet primer duodenális B-sejtes limfómája (MALT-limfóma) a rosszindulatú non-Hodgkin-limfóma ritka formája, amely a nyombélben alakul ki. B-sejtekből fejlődik és a nyálkahártya nyirokszövetének rovására növekszik.
Bár ritka, mégis az egyik leggyakoribb extranodális limfóma, amelynek leggyakoribb helye a gyomor, majd a nyombél és más gyomor-bélrendszeri régiók következnek.

Összességében a MALT limfómák ritka és körülbelül 7-8 % az összes újonnan diagnosztizált non-Hodgkin limfóma. A A leggyakoribb lokalizáció a gyomor (30-60 % MALT limfómák), míg a Duodenum lényegesen ritkábban érintett az. 

A jelenlegi iránymutatások és tanulmányok szerint a MALT limfómák a következő területeken fordulnak elő a teljes gyomor-bélrendszeri traktus csak megközelítőleg 5 % esetek, A legtöbb esetben a gyomorban lokalizálódik.

A nyombélben való előfordulásra vonatkozó konkrét adatok nem állnak rendelkezésre, de úgy vélik, hogy A legritkább lokalizáció a vékonybélben fenyegetésnek tekintik. Becslések szerint a MALT-limfómáknak csak körülbelül 3 %-je érinti a bélrendszert, és ennek duodenális része minimális. 

A Az összes MALT-limfóma előfordulása a következőkről szól 1 eset 313 000 emberenként évente, átlagos életkorral 65 év.

A fény női dominancia leírtak, ellentétben a gyomornymphomákkal, amelyek általában a férfiakat érintik.

A primer duodenális MALT-limfóma egy olyan Indolens, többnyire lokalizált betegség, amelyeket a következők jellemeznek H. pylori-irtás kezelhető. A A diagnózis szövettani és immunhisztokémiai megerősítést igényel., kiegészítve Molekuláris biológiai és képalkotó módszerek.

Klinikai jellemzők

• Tünetek
  Gyakran nem specifikus, mint például Fáradtság, fogyás, hasi fájdalom, hányinger vagy vérzés. a felső gyomor-bél traktusból
  Egyes esetekben ez a következőhöz vezethet obstruktív tünetek előfordulhat, ha a limfóma beszivárog a bélfalba, vagy szűkületet okoz.
• Klinikai képA betegség általában előrehalad indolens, de a fejlődés egy Átalakulás diffúz nagy B-sejtes limfómává (DLBCL) előfordul. Ez klinikailag kedvezőtlen fejleménynek számít.

Differenciáldiagnosztika

A differenciáldiagnózisok közé tartoznak:

• Jóindulatú gyulladásos betegségek a nyombél (pl. krónikus bélgyulladás, Crohn-betegség)
• Rosszindulatú daganatok a nyombél (pl. adenokarcinóma, GIST)
• Egyéb non-Hodgkin limfómák (pl. DLBCL, follikuláris limfóma)
• Fertőzések (pl. Helicobacter pylori-asszociált gyomorhurut, a nyombél MALT-limfómái esetében is releváns)
• Autoimmun betegségek (pl. coeliakia, autoimmun bélgyulladás) 

Diagnosztikai módszerek

• Endoszkópia biopsziával
  A Histológia azt mutatja, hogy Infiltráló limfocita populáció a nyálkahártyán és a nyálkahártya alatti részeken, gyakran Hüvelyzóna-szerű szerkezet
• Immunhisztokémia
  Megerősíti a B-sejtek genezisét: CD20+, CD79a+, PAX5+, CD20+, CD79a+, PAX5+., CD10-, BCL2+, MUM1-.  CD5- és CD23- segít megkülönböztetni a CLL/SLL-től
• Klonalitáselemzés
  Bizonyíték a B-sejt-klonalitás (pl. PCR segítségével IgH génátrendeződések kimutatására)
• Molekuláris biológiai elemzések
  - HAL
  Az olyan transzlokációk kizárása, mint például t(11;18)(q21;q21) (BIRC3-MALT1), amelyek a terápiával szembeni rezisztenciával kapcsolatosak.
  - Génexpressziós profil:
  Alosztályozás a következők szerint COO (származási sejt) - GCB-szerű vagy ABC-szerű - prognosztikai jelentőséggel bír
• Képalkotás
  - CT vagy MRT has a színpadra
  - FDG-PET/CT ajánlott előrehaladott stádium vagy transzformáció gyanúja esetén, mivel a MALT-limfómák gyakran alacsony FDG aviditás kiállítási tárgy:

Terápia

• Első választás izolált duodenális érintettség és a duodenális érintettség bizonyítéka esetén H. pylori: Antibiotikum-terápia az eradikációhoz, amely akár 50-70% az esetek közül teljes remisszióhoz vezet 
• Negatív H. pylori-állapot vagy terápiás rezisztencia
  - Sugárterápia Nagyon hatékony a lokalizált elváltozásoknál (pl. a nyombélben), magas remissziós rátával.
  - Kemoterápia előrehaladott stádiumban vagy DLBCL-vé alakulva: R-CHOP (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizon).
  - Új terápiák visszaeső vagy refrakter lefolyás esetén: 
  – – BTK-gátlók (pl. ibrutinib)
  – – BCL2-gátlók (pl. venetoklax), különösen a H. pylori-negatív vagy t(11;18)-pozitív esetek. 
• Műtét csak szövődmények, például vérzés vagy perforáció esetén javallott, gyógyító terápiaként nem. 

Előrejelzés

A A korai diagnózis és kezelés esetén a prognózis jó, de kedvezőtlenné válik transzformáció vagy specifikus genetikai markerek esetén.

• Kedvező az elszigeteltek számára, H. pylori-pozitív elváltozás - 10 éves túlélési arány > 75%.
• Kevésbé kedvező a DLBCL-vé való átalakulás szempontjából - jelentősen romlik; agresszív terápiát igényel. 
• A kedvezőtlen prognózis tényezői:
  • t(11;18)(q21;q21)-transzlokáció
  • CD5 expresszió
  • Lokalizáció a gyomron kívül (pl. nyombél)
  • III/IV. stádium
  • Emelkedett LDH
  • Az extranodális szervek száma (az IPI szerint) 

Klinikai-morfológiai jellemzők

• Morfológia
  A nyálkahártya és a nyálkahártya alatti részek beszivárgása a következők által Kis és közepes méretű limfociták a címen centrikus sejtmag alakja, Jó megkülönböztetés, Alacsony proliferációs ráta (Ki-67 < 10%)
• Immunfenotípus
  CD20+, CD79a+, CD10-, BCL2+, MUM1-, CD5-, CD23-, CD20+, CD79a+, CD10-, BCL2+, MUM1-, CD5-, CD23-, CD23-.
• Genetika
  t(11;18)(q21;q21) az esetek 20-40% részében, t(1;14)(p22;q32) ritka, BCL10 transzlokációk lehetséges

Diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL)

A Diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL) a non-Hodgkin-limfóma leggyakoribb formája felnőtteknél, és agresszív klinikai lefolyás jellemzi. 
Érett B-sejtekből fejlődik ki, és a WHO jelenlegi osztályozása (WHO-HAEM5) és a Nemzetközi Konszenzus Osztályozás (ICC) szerint a következő osztályokba sorolják. DLBCL, NOS (máshol nem osztályozott) meghatározásra kerül, amelynek során ajánlott a molekuláris altípusokra való felosztás.

Molekuláris altípusok (származási sejt, COO)

• GCB-DLBCL (csíraközpontú B-sejt-szerű)
  Hasonlóan a B-sejtek fejlődéséhez a csíraközpontban
  Jobb a prognózisa, az 5 éves progressziómentes túlélés 5 év alatt 70-80%
• ABC-DLBCL (aktivált B-sejt-szerű)
  Hasonló a csíraközponton kívüli aktivált B-sejtekhez
  Kevésbé kedvező prognózis jellemzi, az 5 éves progressziómentes túlélés mértéke 40-50%
• 10-15% az esetek közül jelenleg nem rendelhető altípushoz

Klinikai jellemzők

• A megnyilvánulás fő helyszínei
  Nyirokcsomók, lép, csontvelő, extranodális szervek (pl. gyomor-bélrendszer, bőr).
• B tünetek (láz, éjszakai izzadás, fogyás) gyakoriak.
• Prognosztikai tényezők
  Életkor >60 év, előrehaladott stádium (III-IV), emelkedett LDH, magas IPI pontszám, nagy tumortömeg (bulk >7,5 cm), csontvelő infiltráció, férfi nem, D-vitamin hiány.

Differenciáldiagnózis

A DLBCL, NOS-t meg kell különböztetni más nagy B-sejtes limfómáktól, beleértve:

• MYC és BCL2 és/vagy BCL6 átrendeződéssel rendelkező, magas malignitású B-sejtes limfómák (HGBL)
  („double-hit“ vagy „triple-hit“ limfómák), amelyeket független entitásoknak tekintenek.
• IRF4 átrendeződéssel járó nagy B-sejtes limfóma (végleges jogalany)
• A központi idegrendszer primer DLBCL-je, a herék vagy a Vitroretina
• EBV-pozitív DLBCL, KSHV/HHV8-pozitív DLBCL, fibrin-asszociált DLBCL és HGBL 11q aberrációval

Diagnosztikai kritériumok

A standard diagnosztika a következőket tartalmazza

• Hisztopatológiai vizsgálat nyirokcsomó biopszia
• Immunhisztokémia marker panellel (CD20, CD10, BCL6, MUM1, CD5, CD30, MYC, BCL2)
• Génexpressziós elemzés a COO altípusának meghatározása (arany standard, de nem az egészségbiztosítók által nyújtott standard szolgáltatás)
• Citogenetika és molekuláris genetikai elemzések (MYC, BCL2, BCL6 transzlokációk, EZH2, MYD88, CARD11, CREBBP mutációk)
• Képalkotás (CT, PET-CT) és Csontvelő-vizsgálat a színpadra

Terápia és előrejelzés

• Első vonalbeli terápia
  R-CHOP rendszer (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizon) alacsony és közepes kockázatú betegeknél.
• Alternatívák
  Pola-R-CHP (polatuzumab vedotinnal) közepes és magas kockázatú betegeknél
• Visszatérő/refrakteriális
  CAR-T sejtterápia (pl. tisagenlecleucel, axicabtagen-ciloleucel), Bispecifikus antitestek (epcoritamab, glofitamab, odronextamab), Loncastuximab tesirine vagy Autológ őssejt-transzplantáció

Kezelés nélkül a DLBCL gyorsan halálos kimenetelűvé válik, de a modern terápiák segítségével akár 70% a beteg gyógyulása.

Primer mediastinalis B-sejtes limfóma (pMBCL)

Primer mediastinalis B-sejtes limfóma (PMBCL) a non-Hodgkin-limfóma (NHL) ritka, agresszív altípusa, amely körülbelül.  A 2-4 az összes NHL %-jét teszi ki. és mindenekelőtt átlagosan 30-40 éves fiatal nők (a betegség kezdetének medián életkora 35 év körül van).

Eredetileg a diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL) altípusának minősítették, de 2001 óta önálló entitásként szerepel a WHO-osztályozásban, mivel sajátos klinikai, patológiai és molekuláris jellemzőkkel különböztetik meg. 

Klinikai bemutatás

A PMBCL a elülső mediastinum (a tüdő között, a szegycsont mögött), és olyan tipikus tünetekhez vezet, mint a helyi invazív növekedés:

• Felső hatás felhalmozódása (pl. látható véna a mellkasfalban),
• Légúti kompresszió vagy akadályoztatás,
• Nyelőcső szűkület,
• Szívburoktamponád,
• A nyaki vénák trombózisa,
• Mellhártyagyulladás,
• Tumor lízis szindróma (ritka).

A laboratóriumi kémia gyakran mutat Emelkedett laktát-dehidrogenáz (LDH) és B tünetek (láz, éjszakai izzadás, fogyás) a betegek mintegy felénél. 

Patogenezis és diagnosztika

A PMBCL molekuláris szinten jelentősen különbözik a többi DLBCL altípustól:

• Az NF-κB és a JAK/STAT jelátviteli útvonal konstitutív aktiválása
• A 9p24.1 lókusz gyakori amplifikációja a PD-L1 és PD-L2 - az egyik központi oka a PD-1 inhibitorok mint a Pembrolizumab és Nivolumab
• CD30 pozitivitás (hasonló a klasszikus Hodgkin-limfómához)
• Nincs immunglobulin (ellentétben más B-sejtes limfómákkal)
• Hasonlóság a Reed-Sternberg sejtekhez a klasszikus Hodgkin-limfóma (cHL), ami megnehezíti a diagnózist.

A diagnózis alapja egy Nyirokcsomó biopszia szövettani, immunhisztokémiai és molekuláris biológiai elemzéssel.
Keringő tumor-DNS (ctDNS) mint új biomarkert vizsgálják a diagnosztikában és a nyomon követésben. 

Terápia és prognózis

• Első vonalbeli terápia
  A következő kombinációja R-CHOP (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizon) és Besugárzás a mediastinum
  gyakran kiegészítve Etopozid (pl. R-CHOP Plus referenciaprogramok).
• Visszatérő/refrakteriális
  PD-1 gátlók (pl. Pembrolizumab, Nivolumab) létrehozták és készen állnak az engedélyezésre
  Brentuximab vedotin (anti-CD30 antitest-gyógyszer konjugátum) és CAR T-sejtes terápiák (pl.  Axicabtagen Ciloleucel) ígéretes lehetőségeket kínálnak a második és harmadik sorban.
• Hosszú távú remisszió
  A kezdeti terápiával a 90 év feletti túlélési arány %
  Rossz prognózis kiújulás vagy refrakterség esetén 

Differenciáldiagnosztika

Fontos differenciáldiagnózisok

• Klasszikus Hodgkin-limfóma (hasonló molekuláris profilok, de különböző sejttípusok)
• Diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL, NOS)
• Magas fokú B-sejtes limfóma (HGBL) MYC és BCL2 átrendeződéssel („double-hit lymphoma“)
• Thymus carcinoma vagy Thymoma (különösen a mediastinumban)
• Más daganatokból származó nyirokcsomó-metasztázisok (pl. hörgőrák)

Az elhatárolás a következők szerint történik Immunhisztokémia, citogenetikai elemzések (pl. FISH a 9p24.1 amplifikációra) és Transzkriptom elemzések.

A PMBCL egy ritka, de könnyen kezelhető, agresszív B-sejtes limfóma, amelynek jellegzetes lokalizációja a mediastinumban van, jellegzetes klinikai tünetekkel és egy specifikus molekuláris profillal, amely a következőkre jellemző Célzott terápiák mint a PD-1 inhibitorok és CAR-T sejtek lehetővé tette.

Burkitt-limfóma (BL)

A Burkitt-limfóma (BL) egy erősen rosszindulatú, agresszív B-sejtes non-Hodgkin limfóma, amely a következőkkel jár rendkívül magas sejtosztódási arány és közel 100 1TP3 proliferációs rátával.

Klinikai jellemzők

Morfológiailag egy Diffúz, tisztán blastikus infiltrátum közepes méretű sejtekből kerek, bazofil sejtmagok, több nukleolisz és egy jellegzetes, bazofil citoplazma vakuolizációval. Tipikus szövettani jellemzője a „Csillagos égbolt“ minta, által generált világos színű makrofágok, amelyek fagocitálják az apoptotikus tumorsejteket. Klinikailag három változatot különböztetünk meg:

• Endemikus BLAfrikában, Brazíliában és Pápua Új-Guineában gyakori; főleg a Állkapocs vagy arccsontok manifesztálódott, főként gyermekeknél.  >95 % EBV-asszociált
• Szórványos BLVilágszerte, különösen gyermekeknél és fiatal felnőtteknél; jellemzően hasi megnyilvánulás (ileocecális billentyű, bélbélnyálkahártya) bélelzáródáshoz vezethet.  ~20 % EBV-asszociált
• Immundeficienciával összefüggő BLGyakori HIV-fertőzésben (AIDS-defináló betegség), ahol csomóponti részvétel és Csontvelő infiltráció

Differenciáldiagnózistic

• MYC és BCL2 és/vagy BCL6 transzlokációval rendelkező magas fokú B-sejtes limfóma (HGBL)
  („dupla-sújtotta“ limfóma)
  klinikailag és biológiailag átfedésben van a BL-sel
  Rosszabb prognózis
• Akut limfoblasztos leukémia (ALL) L3 forma
  (Burkitt-leukémia), ha a csontvelő érintettsége >25 %
• Diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL)
  különösen MYC átrendeződéssel, de a BL-re jellemző genetika és morfológia nélkül.
• Lymphoproliferatív betegségek immunhiányos betegeknél 
  (pl. transzplantáció után)
  hasonló EBV-asszociált mintázatot mutathatnak

Diagnosztikai módszerek

• Cytomorfológia
  A csontvelő kenet és a szöveti biopszia jellegzetes, „csillagos égbolt“ mintázatú blasztikus sejteket mutat.
• Immunfenotipizálás
  Pozitív a CD19, CD20, CD10, CD38, CD43, CD81, FMC-7, MYC, CD19, CD20, CD10, CD38, CD43, CD81, FMC-7, MYC
  Negatív a BCL2, CD44, TdT, CD34
• Kromoszóma analízis
  Bizonyíték a Transzlokáció t(8;14)(q24;q32) (85 %), ritkábban t(2;8) vagy t(8;22)
• HAL
  Alapértelmezés szerint MYC átrendeződés (IGH::MYC* vagy MYC-független szondával).  11q23/11q24 szonda segít a HGBL11q-val szembeni differenciálásban
  * A molekuláris genetikai jelölés „::“, hogy jelezze a Génfúzió vagy átrendeződés szimbolizálni;
  itt a MYC onkogén fúziója az IGH génnel
• Molekuláris genetikaMutációk a ID3, MYC, TP53, FOXO1 (különösen EBV-negatív BL esetén)
• Képalkotás: PET-CT (magas FDG-felvétel), MRI CNS érintettséggel
• Cerebrospinalis folyadék vizsgálata: Kötelező a CNS érintettség nagy valószínűsége miatt.
• LDH-szint: >500 U/L kockázati tényező

Terápia

A kezelés vészhelyzet kezdeményezni:

• Első vonalbeli terápia
  Intenzív, rövid kemoterápia Rituximab
  (pl.  R-CODOX-M/R-IVAC vagy GMALL-B-ALL/NHL protokoll)
• A CNS profilaxisa
  Intratekális és szisztémás Metotrexát
• Tumorlízis-szindróma profilaxis
  Intravénás folyadékpótlás, Allopurinol vagy rasburikáz (G6PD hiány esetén ellenjavallt!)
• Megmentési terápia
  Visszatérés vagy a kezelés sikertelensége esetén Autológ őssejt-transzplantáció (korlátozottak a siker kilátásai)
• Ritka jelzések
  Sugárterápia vagy sebészeti beavatkozás bonyolult tünetek (pl. bélelzáródás) esetén. 

Előrejelzés

• A oldalon. nyersanyagokban gazdag országok
  Teljes túlélés >80 % felnőtteknél, >90 % gyermekeknél modern immunkémiai terápiák mellett (pl. rituximabbal)
• Azokban az országokban, ahol alacsony erőforrások
  A diagnózis és a kezelés késedelme miatt jelentősen romlott a prognózis
• BL-IPI (Nemzetközi Prognosztikai Index)
  Segít a kockázatértékelésben (pl. LDH, stádium, életkor, CNS érintettség).
• Molekuláris genetikai alcsoportok
  (pl. TP53, ID3 vagy FOXO1 mutációkkal) befolyásolják a betegség lefolyását.

Limfoblasztos limfóma (BL)

A limfoblasztos limfóma (BL) differenciáldiagnózisa gondos megkülönböztetést igényel más B-sejtes daganatoktól, különösen a Burkitt-limfóma (BL)a diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL) és a B-vonalú akut limfoblasztos leukémia (B-ALL).

A klinikai morfológiai, immunfenotípusos és molekuláris genetikai jellemzők döntőek a helyes besoroláshoz. 

Klinikai-morfológiai jellemzők

• Cytomorfológia
  A Burkitt-limfóma a sejtek közepes méretű, blastikus alakot mutatnak, és mély bazofil citoplazma, jellegzetes vakuolizáció, kerek magok és több bazofil nukleolit
  A sejtosztódási ráta rendkívül magas.
• Sejtméret és sejtcitoplazma
  A B-ALL-lal ellentétben a BL nem kicsi, de közepes méretű, és mutatják nincsenek jelentős változások a sejtek citoplazmájában mint az ALL
• Proliferációs index
  Ki67 > 95% - a magas sejtproliferáció központi markere BL-ben

Differenciáldiagnosztika

• A B-ALL-hoz képest
  - Az éretlen markerek kifejeződésének hiányaA BL CD34- és TdT-negatív,
  míg a B-ALL CD34+ és TdT+ a
• - Könnyű lánc expressziójaBL mutatja koncentrált könnyűlánc-expresszió (kappa/lambda),
  mi hiányzik a B-ALL-ból
• A DLBCL-hez képest
  - MYC átrendeződés: A BL MYC-transzlokáció (t(8;14), t(8;22), t(2;8)) központi,
  de nem konkrét - DLBCL esetén is előfordul
  - KaryotípusBL mutatja kevésbé összetett kariotípusok mint DLBCL
  - Immunfenotípus
  A BL CD10+, CD19+, CD20+, CD38+++, CD81+++, CD43+, MYC+++, CD10+, CD19+, CD20+, CD38+++, CD81+++, CD43+, MYC+++, de BCL2-, CD5-, CD44-, CD138-, BCL2-, CD5-, CD44-, CD138-
• A 11q aberrációval rendelkező HGBL-hez képest
  A szervezet HGBL 11q aberrációval (HGBL11q) a WHO 2022-ben újradefiniálta, és a következők jellemzik 11q23/11q24-Veränderungen a címről
  Molekulárisan különbözik a klasszikus BL-től (pl. az alábbi mutációk miatt) ID3, TP53, FOXO1)

Diagnosztikai módszerek

• Cytomorfológia - Kötelező
• Immunfenotipizálás (áramlási citometria)
  EDTA vagy heparin mint véralvadásgátló. A CD19+, CD20+, CD10+, CD38++, CD81+++, CD43+, MYC+++, CD19+, CD20+, CD10+, CD38+++, CD81+++, CD43+, CD43+, MYC+++, BCL2-
• HAL - Kötelező
  Bizonyíték a MYC átrendeződések (IG::MYC szonda) és 11q aberrációk (11q23/24 szonda)
  A következők közötti különbségtétel BL, HGBL11q és DLBCL/HGBL-MYC/BCL2
• Molekuláris genetika
  A ID3, TP53, FOXO1, MYC. Hiányzó BCL2 átrendeződés BL-vel
  a HGBL-vel ellentétben
• Kromoszóma analízis
  Heparin (mint a tenyésztéshez szükséges véralvadásgátló) ajánlott, a komplex változások megerősítése

Terápia

• Standard terápia
  Intenzív immunkémiai kezelés (pl.  R-CODOX-M/IVAC, DA-EPOCH-R) a Rituximab
• CNS profilaxis
  Szükséges a CNS nagyfokú érintettsége miatt
• Célzott terápiák
  Klinikai vizsgálatokban vizsgálták: BCL2-gátlók (venetoklax), BTK-gátlók (ibrutinib), BCL6 inhibitorok, PI3K-gátlók
• Őssejt-transzplantáció
  Visszatérő vagy nagy kockázatú esetek esetén

Előrejelzés

• Felnőttek
  Teljes túlélés > 80% a modern terápiában az erőforrásokban gazdag országokban.
• Gyermekek
  A 90%-ről 5 éves túlélés. 
• Prognosztikai tényezők:
  - BL-IPI (Burkitt-limfóma nemzetközi prognosztikai index)Figyelembe veszi az életkort, a stádiumot, az LDH-t, az általános állapotot, az extranodális érintettséget.
  - Molekuláris alcsoportok - EBV-negatív BL a címen TP53 vagy ID3 mutációk rosszabb prognózist mutat
  - CNS érintettség és magas LDH kedvezőtlen tényezők

A helyes diagnózishoz szükség van egy integrált megközelítés a címről Morfológia, immunfenotipizálás, FISH és molekuláris genetika, a Burkitt-limfóma megkülönböztetése más agresszív B-sejtes limfómáktól és a pontos terápia lehetővé tétele.

Primer, bőrre terjedő diffúz nagy B-sejtes limfóma, lábtípus (DLBCL, LT)

A Primer, bőrre terjedő diffúz nagy B-sejtes limfóma, lábtípus (DLBCL, LT) egy Agresszív, primer bőrnymphoma rossz prognózissal, amelyet a következők jellemeznek Speciális klinikai, szövettani és molekuláris biológiai jellemzők és főként a lábakon jelentkezik.

A diagnózishoz szükség van egy Átfogó terjedési diagnosztika, és a terápia alapja R-CHOP alapfelszereltségként.

A prognózis a terápia ellenére mérsékelt, ezért a korai és intenzív kezelés kulcsfontosságú.

Klinikai, szövettani és prognosztikai szempontból különbözik az indolens formáktól, mint például a primer cutan marginális zóna limfómától (PCMZL) vagy a primer cutan csíraközpont limfómától (PCFCL).

Klinikai jellemzők

• Helymeghatározás
  Tipikusan egyenként vagy csoportosan, egy vagy mindkét lábon
• Megjelenés
  Sötét erythemás vagy livid, kemény, indurált tumorok, amelyek plakkok vagy csomók formájában jelentkeznek
• Tanfolyam
  Agresszív, agresszív gyors növekedési ütem és a kiújulás magas kockázata
• Szisztémás tünetek
  Előrehaladott stádiumban B tünetek (láz, éjszakai izzadás, fogyás) jelentkezhetnek.

Klinikai-morfológiai jellemzők

• Histológia
  Nagyméretű, érett B-sejtek diffúz infiltrációja, melyeket nukleáris jellemzők, mint például nagy sejtméret, nagy nukleolusok és számos mitózis. 
• Immunhisztokémiae
  - Pozitív a CD20, CD79a, CD10 (részlegesen), Bcl-6, MUM1/IRF4
  - Negatív a CD5, CD10 (általában), Bcl-2 (általában negatív, ellentétben a szisztémás DLBCL-vel) 
• Molekuláris biológia
  Gyakori mutációk a Bcl-2, MYD88, MALT-1, Myc és INK4, ami elősegíti a sejthalállal szembeni ellenállást és a sejtciklus diszregulációját.
  A patogenezis azonban még nem teljesen ismert.

Differenciáldiagnosztika

A differenciáldiagnózis döntő fontosságú, mivel a DLBCL, LT klinikailag és szövettanilag összetéveszthető más bőrdaganatokkal vagy limfoproliferatív betegségekkel:

• Reaktív B-sejtes pszeudolimfómák
  Hasonló szövettani képek, de Nincs klonális immunglobulin átrendeződés, nincs szisztémás érintettség
• Szisztémás DLBCL elsődleges bőrérintettséggel
  Át kell mennie Terjedési diagnosztika (CT, PET-CT, csontvelő) kizárható.
• Egyéb bőrnyirokcsomók
  DLBCL, az LT-t a következőktől kell beszerezni PCFCL, PCMZL és intravaszkuláris nagy B-sejtes limfóma el kell határolni
• Egyéb rosszindulatú bőrdaganatok
  Melanoma, karcinóma, szarkóma megkülönböztetése immunhisztokémiai módszerrel (pl. S100, HMB-45, desmin).

Diagnosztikai módszerek

• Biopszia
  Atraumatikus, kellően nagy mintájú biopszia szövettani, immunhisztokémiai és molekuláris biológiai vizsgálatokhoz
• Immunhisztokémia
  Bizonyíték a CD20, CD79a, Bcl-6, MUM1/IRF4, CD5, CD10 kizárása
• Molekuláris biológia
  Bizonyíték a klonális immunglobulin nehézlánc átrendeződés
• Terjedési diagnosztika
  - Laboratóriumi kémia - Vérkép, máj- és vesefunkció, LDH
  - Képalkotás - PET-CT vagy CT mellkas, has és medence
  - Csontvelő biopszia - Kötelező DLBCL, LT esetén az agresszív kurzus miatt
  - Nyirokcsomó-vizsgálat - Nyaki és hónalji nyirokcsomók 

Terápia

• Első vonalbeli terápia
  R-CHOP rendszer (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizon)
• Alternatív
  Egyéb polikemoterápiák rituximabbal, ha szükséges Őssejt-transzplantáció Kiújulás vagy terápiarezisztens betegség esetén
• Helyi terápia
  Magányos elváltozások esetén - Sugárterápia vagy Teljes kimetszés, de csak mint Adjunction, nem csak a DLBCL, LT
• Szisztémás terápia
  Többszörös vagy szórt elváltozások esetén - intravénás rituximab kemoterápiával kombinálva

Előrejelzés

• 5 éves túlélési arány
  kb. 55 % - jelentősen rosszabb, mint az indolens formák esetében
• Kedvezőtlen prognózissal járó tényezők
  Életkor > 60 év, magas LDH, csontvelő érintettség, magas tumorstádium (T3/T4), CD10 expresszió hiánya.
• Visszatérési arány
  Magas, A betegek 40-50 %-je szenved kiújulástól.
• Utógondozás
  Rendszeres szűrővizsgálatok (pl. 3 havonta az első 3 évben, majd 6 havonta) klinikai vizsgálattal, laboratóriumi és szükség esetén képalkotó vizsgálatokkal.

Szürke területek/határeset

Diffúz nagy B-sejtes limfóma, NOS (DLBCL, NOS) és Burkitt-limfóma (BL)

A Diffúz nagy B-sejtes limfóma, NOS (DLBCL, NOS) és Burkitt-limfóma (BL) mindkettő agresszív B-sejtes limfóma, amelyek morfológiai és immunfenotípusos jellemzői átfedik egymást, ami pontos differenciálást igényel.

A WHO jelenlegi 2022-es osztályozása pontosította a megkülönböztetést azáltal, hogy a besorolás szempontjából meghatározó genetikai markereket határoz meg. 

Klinikai és morfológiai kép

• DLBCL, NOS
  Jellemzően egy Diffúz, nagy sejtes infiltráció centroblasztikus, immunoblasztikus vagy anaplasztikus sejtekkel
  A sejtek közepes vagy nagy méretűek, laza kromatinnal és jól elkülönülő nukleolitokkal. Nekrózis gyakran
  A klinikai képet a nyirokcsomók érintettsége, a lép és a csontvelő infiltrációja, valamint a B tünetek (láz, éjszakai izzadás, fogyás) jellemzik.
  Az extranodális manifesztációk nem ritkák.
• Burkitt-limfóma
  Jellemző a Rendkívül magas proliferációs ráta (Ki67 >95 %), a „Csillagos égbolt minta a daganat tömegében lévő makrofágok miatt és Kicsi, homogén robbanások kevés citoplazmával
  Gyakran fordul elő extranodálisan (pl. hasüregben, csontvelőben, CNS-ben), és gyors, életveszélyes progresszióval jár.

Differenciáldiagnosztika és módszertan

A megkülönböztetés alapja egy multimodális diagnosztika, mivel morfológiai hasonlóságok vannak:

• Citomorfológia és szövettan
  A Cytomorfológia az első lépés.
  A BL jellemzően a következőket mutatja Kicsi, homogén robbanások, míg a DLBCL, NOS nagyobb, heterogén sejtekkel rendelkezik.
  A Csontvelő citológia alapvető fontosságú, mivel az infiltráció nem egyezik meg a nyirokcsomó érintettségével. 
• Immunfenotipizálás (immunhisztokémia)
  - DLBCL, NOS
  Pozitív a CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10 (30-50 %), BCL6 (75-89 %), MUM1/IRF4 (17-42 %)
  BCL2 és MYC sok esetben kifejeződnek („kettős expresszor“ fenotípus).
  - Burkitt-limfóma
  Pozitív a CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10, BCL6, CD56, LMO2
  BCL2 negatív
  MYC erősen kifejezett
  TdT pozitív az esetek legfeljebb 2 %-ében
• Genetikai és molekuláris diagnosztika
  - FISH (fluoreszcens in situ hibridizáció)
  a döntő különbség:
  – – DLBCL, NOS
  – – – Nincs MYC-BCL2 átrendeződés
  – – – MYC átrendeződés önmagában (akár 14 %) lehetséges, de a BL
  – – Burkitt-limfóma
  – – – Tipikus transzlokáció t(8;14)(q24;q32) → MYC transzlokáció IGH-val
  – – – Ezenkívül egy kettős transzlokáció (t(8;14);t(2;8)) előfordul
  - Génexpressziós elemzés (a COO arany standardja)
  Az alábbiak meghatározására szolgál Származási sejt (COO)-altípus (GCB vs. ABC), de Nem az egészségbiztosítók szokásos juttatása
  A GCB altípus a csíraközpontú B-sejtekhez hasonló génekkel rendelkezik, az ABC altípus az aktivált B-sejtekhez hasonlít.
  - Molekuláris genetika
  A BL tipikus mutációkat mutat a ID3, CCND3, TP53
  A DLBCL, NOS gyakran mutat CREBBP, EZH2, KMT2D, TP53 a oldalon
• A magas fokú B-sejtes limfómák differenciálása (HGBL)
  - HGBL MYC és BCL2 átrendeződéssel („double-hit“)
  A már nem része a DLBCL-nek, NOS, hanem egy különálló entitás.
  Kedvezőtlen előrejelzés
  intenzív terápiát igényel
  - HGBL 11q aberrációval
  MYC átrendeződés negatív, de 11q23.3 nyereség és 11q24.1 qter veszteség
  A morfológia és az immunfenotípus hasonló a BL-hez, de BCL2 negatív

A tapasztalt hematopatológus és Referencia patológia ajánlott!

Terápia

• DLBCL, NOS
  A standard terápia R-CHOP (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizon)
  A címen Visszatérés vagy refrakterség a CAR T-sejtes terápiák (pl. Axicabtagene ciloleucel) engedélyezett
• Burkitt-limfóma
  A címre van szükség. intenzív, rövid kemoterápiás kezelések (pl.  CODOX-M/IVAC), mivel a daganatos sejtek nagyon gyorsan szaporodnak.
  Rituximab integrált (R-CODOX-M/IVAC)
  CNS profilaxis kötelező

Előrejelzés

• DLBCL, NOS
  5 éves túlélési arány
  - a 70-80 % (GCB altípus)
  - 40-50 % (ABC altípus)
  Dupla-expresszor fenotípus (MYC+BCL2) kedvezőtlen tényező. 
• Burkitt-limfóma
  A címen intenzív terápia megvalósul Gyógyulási arány akár 80-90 %, az agresszív kurzus ellenére. 

Speciális extranodális limfómák

Hepatosplenikus limfóma (HSTL)

Hepatosplenikus T-sejtes limfóma (HSTL) a perifériás T-sejtes limfóma (PTCL) ritka, agresszív formája, amelyet a máj és a lép kifejezett érintettsége jellemez. Általában felnőttkorban fordul elő, és a következő tipikus klinikai triádot mutatja 

• Hepatosplenomegália
• Cytopenias
• tartós láz

A diagnózis felállításához meg kell különböztetni a hasonló klinikai és laboratóriumi leletekkel rendelkező egyéb betegségektől. 

Klinikai jellemzők

• Klinikai kép
  A HSTL a következőkkel jelentkezik Akut, súlyos lefolyás, gyakran lázzal, fogyással, hepatosplenomegáliával és több szervi érintettséggel (pl. májműködési zavar, vérzéses diathesis) jár
• Cytomorfológia
  A limfóma sejtek Kis és közepes méretű, szabálytalan sejtmaggal és kevés citoplazmával. A csontvelőben vagy a lépben diffúz infiltrációt mutatnak.
• Immunfenotípus
  A sejtek kifejezik pán-T-sejt antigének (CD2, CD3, CD5, CD7) és CD4+ vagy CD8+, gyakran kettős pozitivitás (CD4+/CD8+). Előfordulhat a T-sejt antigének elvesztése. A kimutatás egy Klonalitás a T-sejt receptor gén átrendeződések (TZR) segíthetnek

Differenciáldiagnosztika

• Primer haemophagocyticus lymphohistiocytosis (HLH)
  Láz, hepatosplenomegália, citopénia és hyperferritinaemia is előfordul. A HLH-ra jellemző a hemofágocitózis a csontvelőben., de nem konkrét. Ez általában hiányzik a HSTL-ből. A A HLH diagnosztikus kritériumai (pl. a 8 kritériumból 5) teljesülnie kell a HLH kizárásához. 
• Fertőző szisztémás betegségek
  Szepszis, vírusfertőzések (pl. EBV, HIV), tuberkulózis vagy más fertőzések is okozhatnak hasonló tüneteket. EBV-PCR és EBER-ISH fontosak a differenciálás szempontjából, mivel a HSTL nem EBV-asszociált. 
• Egyéb, máj és lép érintettségű limfómák:
  • Diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL)
    főleg CD20+, CD10+, BCL6+
    Általában nincs CD4+/CD8+ fenotípus
  • Nodális T-follikuláris helper sejtes limfómák (nTFH limfómák)
    hasonló klinikai érintettség, de CD10+, BCL6+, PD1+, CXCL13+, CD10+, BCL6+, PD1+, CXCL13+ és CD4+ Fenotípus
    A HSTL-rel ellentétben az nTFH limfóma gyakran CD8-
  • Anaplasztikus nagysejtes limfóma (ALCL)
    Lehet CD30+, gyakran ALK-pozitív vagy ALK-negatív lefolyású
    Kevesebb máj és lép érintettség
• Haemophagocytás szindrómák autoimmun betegségekben
  Szisztémás lupus erythematosus (SLE) vagy juvenilis rheumatoid arthritis (JRA) esetén egy Makrofág aktivációs szindróma (MAS) klinikai és laboratóriumi kritériumok alapján megkülönböztetve. 

Diagnosztikai módszerek

• Citomorfológia és immunfenotipizálás
  Kötelező a T-sejt fenotípus azonosításához
• FISH és molekuláris genetika
  A TZR átrendeződések kimutatása
  Mutációk a TP53, NOTCH2, KLF2
• EBER-ISH
  az EBV-asszociált limfómák (pl. NK/T-sejtes limfóma) kizárása. 
• Biopszia
  Csontvelő, lép vagy nyirokcsomók
  az infiltráció és a hemofágocitózis megerősítésére, ha van ilyen.

Terápia és prognózis

• Terápia
  A HSTL-t többnyire a következőkkel együtt használják immunkémiai terápiás protokollok kezelt, pl.  CHOP vagy EPOCH.
  Visszatérő vagy refrakteres esetekben a következők Őssejt-transzplantációk mérlegelés alatt
• Előrejelzés
  Agresszív kurzus, a medián túlélés kevesebb mint 2 év, nem megfelelő terápia mellett, rosszabb, mint sok más PTCL altípusnál.

A HSTL differenciáldiagnózisa döntő fontosságú, mivel a terápia és a prognózis a pontos entitástól függ. Szoros együttműködésre van szükség a hematológusok, patológusok és immunológusok között.

Intravaszkuláris nagy B-sejtes limfóma

Intravaszkuláris nagy B-sejtes limfóma (IVBZL) a diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL) egy ritka, agresszív formája, amelyet a következők jellemeznek malignus B-limfociták tiszta intravaszkuláris proliferációja a különböző szervek kis és közepes méretű érrendszerében, jelentős nyirokcsomó-infiltráció vagy keringő tumorsejtek nélkül. 

Klinikai jellemzők

• Bőrmegnyilvánulások
  Gyakori, elmosódott, retikuláris vagy homogén erythema, indurált plakkok, bőr alatti csomók (néha panniculitikus), telangiectasia vagy petechiás fókuszok.
  A bőrelváltozások gyakran tünetmentesek, de fájdalmasak lehetnek.
• Szisztémás tünetek (B tünetek)
  Láz, éjszakai izzadás, fogyás, fáradékonyság - a betegek többségénél jelentkezik, különösen az ázsiai származásúaknál vagy előrehaladott betegségben szenvedőknél.
• CNS érintettség
  Kaukázusi betegeknél gyakori: szubakut encephalopathiák, epilepsziás rohamok, neurológiai deficitek, agyi infarktusok, myelopathiák, perifériás neuropathiák.
• Szervfertőzés
  Csontvelő, lép, máj (különösen ázsiai származásúaknál), tüdő, szív - szervi tünetekhez vezet (pl. légszomj, szívelégtelenség).

Diagnosztika

• Histológia
  Szigorúan intravaszkuláris, pleomorf, erősen pleomorf B-sejtes limfociták kerek/ovális, kromatindugalmas magokkal
  Az erek kitágultak, gyakran trombusokkal és fibrines lerakódásokkal.
• Immunhisztokémia
  Pozitív a CD20, CD79a, CD19, magas proliferációs arány (Ki-67: 70-80 %).  Negatív endothelialis markerekre (pl. CD31, CD34)
  Nincs klonális T-sejt- vagy NK-sejt-kifejeződés
• Laboratórium
  Gyakori vérszegénység (80-90 %), emelkedett LDH, emelkedett béta-2-mikroglobulin, trombocitopénia (65 %), leukopénia (25 %), emelkedett eritrocita süllyedés (43 %). A máj, a vese és a pajzsmirigy értékei 15-20 %-nél kórosak. 
• Képalkotás
  Az MRI nem specifikus elváltozásokat mutat (pl. többszörös agyi infarktus), amelyeket gyakran félreértelmeznek.
  A PET-CT hasznos lehet, de nem specifikus
• szövettani megerősítés szöveti biopsziával egy érintett szerv (pl. bőr, agy, csontvelő)

Differenciáldiagnosztika

• B-sejtes limfómák (pl. a bőr primer nagy B-sejtes limfómája)
• Reaktív angioendotheliomatosis (jóindulatú, nem klonális proliferáció)
• Intravaszkuláris T-sejtes limfóma (ritka, hasonló morfológiájú, de T-sejt fenotípusú)
• Primer folyadékgyülem limfóma
• Kaposi szarkóma
• Vaszkulitisz (pl. polyarteritis nodosa)
• Trombotikus mikroangiopátiák (pl. HUS/TTP)

Terápia és prognózis

• Standard terápia
  R-CHOP protokoll (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizolon), gyakran 6 ciklusban
• Additív terápiák
  CNS érintettséggel: CNS profilaxis (pl. metotrexát intrathekalisan), esetleg Rituximab intenzív terápia vagy Autológ őssejt-transzplantáció a válaszadásról
• Előrejelzés
  Kedvezőtlen, különösen CNS vagy több szervet érintő fertőzés esetén
  A korai diagnózis és kezelés javítja a túlélési arányt
  Az 5 éves túlélési arány 30-50 % körül van, a fertőzés súlyosságától és a terápiára adott választól függően.

HintA betegség rendkívül ritka és gyakran nehéz diagnosztizálni. A differenciáldiagnózist körültekintően kell felállítani, mivel a klinikai és radiológiai leletek nem specifikusak. A multidiszciplináris csapat (bőrgyógyászat, hematológia, neurológia, patológia) elengedhetetlen a helyes diagnózis és terápia felállításához.

Primer folyadékgyülem limfóma (PEL)

Primer folyadékgyülem limfóma (PEL) a B-sejtes limfóma egy ritka, agresszív típusa, amely jellemzően a testüregekben (mellhártya, hashártya, szívburok) felismerhető tumoros tömeg kialakulása nélkül, limfomatózus folyadékgyülem formájában jelentkezik.
Ez a humán herpeszvírus 8 (HHV-8, más néven KSHV) változatlanul jelen van. és szinte kizárólag legyengült immunrendszerű betegeknél fordul elő, különösen előrehaladott AIDS-ben szenvedő HIV-pozitív embereknél.
A betegség egy Plazmablasztikus differenciálódás a CD38, CD138, MUM1/IRF4 és LANA-1 (látens-asszociált nukleáris antigén-1) markerek kifejeződésével, de a pán-B-sejt markerek, mint a CD19, CD20 és CD79a kifejeződésének hiányával. 

Differenciáldiagnosztika

• Diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL)
  Szintén társulhat a folyadékgyülemekhez, de különbözik a HHV-8 asszociáció hiánya és a B-sejt markerek kifejeződése miatt.
  A DLBCL gyakran mutat c-myc génátrendeződéseket, amelyek a PEL-ben hiányoznak.
• Burkitt-limfóma
  Ritkán fordulhat elő folyadékgyülemmel, de jellemző rá a MYC átrendeződés jellemezhető, és jellemzően kissejtes, homogén citomorfológiát mutat.
  MYC átrendeződés gyakori a HHV-8-negatív PEL esetekben, Burkitt-szerű morfológiával.
• Anaplasztikus nagysejtes limfóma (ALCL)
  társulhat folyadékgyülemekkel, de a CD30 és az ALK expressziója jellemzi (ALK-pozitív ALCL esetén).
  A PEL jellemzően ALK-negatív és plazmablasztikus differenciálódást mutat.
• Piothorax-asszociált limfóma (BAL)
  Krónikus mellhártya-periódusokban alakul ki, általában olyan betegeknél, akiknél már korábban is fennállt gyulladás.
  Ez nem kapcsolódik a HHV-8-hoz, gyakran B-sejtes fenotípust mutat, és más klinikai kontextusban fordul elő.
• HHV-8-negatív, PEL-szerű limfómák (II. típusú PEL)
  HHV-8 fertőzés nélküli ritka alcsoport, amely idősebb, immunkompetens, alapbetegségben (pl. májcirrózis, veseelégtelenség, szívelégtelenség) szenvedő betegeknél fordul elő.
  Ezek az esetek azt mutatják, hogy B-sejt fenotipizálás (CD19, CD20 pozitív), Gyakori MYC átrendeződések és egy Jobb prognózis mint klasszikus PEL

Klinikai és immunfenotípusos differenciálás

Jellemző	Klasszikus PEL (I. típus)	HHV-8-negatív PEL-szerű limfómák (II. típus)
HHV-8	Pozitív (kötelező)	Negatív
HIV-státusz	Többnyire pozitív (előrehaladott AIDS)	Többnyire negatív, idősebb betegek
Immunszuppresszió	Erősen hangsúlyos	Ritka, gyakran az életkorral összefüggő gyengeség (immunoseneszcencia) miatt.
Sejtmorfológia	Plazmablasztikus, immunoblasztikus	Plazmablasztikus, immunoblasztikus, szintén Burkitt-szerű
B-sejt marker	Negatív (CD19, CD20, CD79a)	Pozitív (CD19, CD20, CD79a)
Plazma sejt markerek	Pozitív (CD38, CD138, MUM1)	Negatív
MYC átrendeződés	Ritka (3%)	Gyakori (29%)
EBV társulás	Magas (65-80%)	Alacsony (13-30%)
Előrejelzés	Nagyon rossz (medián túlélés <6 hónap)	Jobb (1 éves túlélési arány 47%)

A Diagnózis a PEL beállítja a A HHV-8 kimutathatósága (LANA-1 immunhisztokémiai módszerrel) előre.

Ha HHV-8-negatív effúziós limfómák gyanúja merül fel, a citomorfológia, az immunfenotipizálás, a genotipizálás (MYC, BCL2, BCL6) és a klinikai háttér differenciált elemzése elengedhetetlen.

A PEL és a differenciáldiagnózisok helyes megkülönböztetéséhez multidiszciplináris megközelítésre van szükség, amely a citológiát, az áramlási citometriát, a molekuláris biológiai és immunhisztokémiai módszereket kombinálja.

HHV8-asszociált limfóma

HHV-8-asszociált limfóma a humán herpeszvírus 8 (HHV-8) által okozott ritka daganatos megbetegedés, amely főként HIV-fertőzött betegeknél fordul elő. A HHV-8-hoz társuló limfoproliferatív betegségek csoportjába tartozik, beleértve a következőket is primer effúziós limfóma (PEL)amely multicentrikus Castleman-kór (MCD) és a MCD-hez társuló plazmoblasztos limfóma. 

Differenciáldiagnosztika

A HHV-8-asszociált limfóma differenciált megjelenési formája a következő betegségeket foglalja magában:

• Primer folyadékgyülem limfóma (PEL)
  Jellemzőek a folyadékkal teli üregek (mellhártya-, hashártya- vagy szívburokgyulladás) HHV-8-pozitív és EBV-pozitív plazmablasztikus sejtekkel.
  Általában HIV-pozitív betegeknél fordul elő, és nem mutat tipikus nyirokcsomó érintettséget.
• Multicentrikus Castleman-kór (MCD)
  Többszörös nyirokcsomó-megnagyobbodással járó szisztémás betegség, amelyet láz, fogyás, hepato- és splenomegália, valamint emelkedett citokinszint, például IL-6 kísér.
  A HHV-8-asszociált MCD-ben a vírus kimutatható a plazmasejtekben, és szoros összefüggés áll fenn a HIV-fertőzéssel.
• MCD-hez társuló plazmoblasztos limfóma
  Erősen rosszindulatú, plazmablasztikus limfóma, amely gyakran a májban, a hasban vagy a nyirokcsomókban fordul elő.
  HHV-8 pozitivitást mutat a tumorsejtekben, és összefüggésbe hozható a PEL-rel. 

Klinikai és szövettani jellemzők

• Cytológia
  Plazmablasztok nagy, szabálytalan magokkal, kiemelkedő nukleolitokkal és bazofil citoplazmákkal.
• Immunhisztokémia
  Pozitív a CD45, CD79a, CD138, MUM1, λ vagy κ láncok tekintetében, de negatív a CD20 és CD30 tekintetében.
• Vírusfelismerés
  HHV-8 in situ hibridizációval (EBER) és a vírusos interleukin (vIL-6) kimutatása a tumorsejtekben

Differenciáldiagnózis más limfómákkal szemben

• Non-Hodgkin-limfóma (NHL)
  Különösen plazmablasztikus limfómák HHV-8 asszociáció nélkül
• Kaposi szarkóma
  Szintén HHV-8-asszociált, de szövettanilag orsósejtek és érburjánzás jellemzi.
• Reaktív limfadenopátiák
  Fertőző vagy autoimmun betegségekben, amelyek szintén nyirokcsomó-megnagyobbodást és citokin felszabadulást okozhatnak.

A differenciáldiagnózishoz a klinikai leletek, a szövettani elemzés és a HHV-8 molekuláris biológiai kimutatásának kombinációja szükséges.

T-sejtes és NK-sejtes limfómák

Perifériás T-sejtes limfóma (PTCL-NOS)

Perifériás T-sejtes limfómák (PTCL-NOS) a ritka, általában agresszív, érett T-sejtes limfómák heterogén csoportja, amely a „PTCL“ gyűjtőfogalomból ered, ha nincs lehetőség specifikus altípusmeghatározásra.

A PTCL-NOS diagnózisához multimodális diagnosztika (szövettan, ICH, genetikai elemzés). A differenciáldiagnózis összetett, különösen az AITL-hez és az ALCL-hez képest.

A prognózis rossz, de a túlélés erősen differenciált a molekuláris biológiai alcsoportok szerint. Ha lehetséges, a terápiát klinikai vizsgálatok kerül sor.

Klinikai-morfológiai jellemzők

• Klinikai tünetek
  Gyakori megnyilvánulásai a következők a nyirokcsomók fájdalommentes megnagyobbodása, B tünetek (láz, éjszakai izzadás, fogyás), Hepatosplenomegália és extranodális elváltozások (pl. bőr, gyomor-bélrendszer).
  Egy Poliklonális hypergammaglobulinémia vagy Coombs-pozitív hemolitikus anémia előfordulhat az AITL-szerű kurzusokban. 
• Morfológia
  A PTCL-NOS szövettanilag változó felépítésű:
  - 1. minta (részleges parakortikális infiltráció a hyperplasztikus csíraközpontok körül)
  - 2. minta (kiterjedt parakortikális infiltráció a regresszív csíraközpontok körül)
  - 3. minta (teljesen törölt építészet). Az epithelioid sejtekben gazdag, histiocitákban gazdag infiltráció differenciáldiagnózist igényel a granulomatosus betegségekkel vagy a Lennert-limfómával szemben. 

Differenciáldiagnosztika

A Más limfómáktól való megkülönböztetés döntő fontosságú:

• Angioimmunoblasztos T-sejtes limfóma (AITL)
  A PTCL-NOS hasonló lehet az AITL-hez. Differenciálás immunhisztokémiai markerek (CD10, PD-1, BCL6, CXCL13) és Génexpressziós elemzések
  Az AITL jellemzően a TFH markerek erős expresszióját és klonális T-sejt receptor gén átrendeződést mutat.
• ALK-negatív nagy anaplasztikus sejtes limfóma (ALCL)
  Jellemzőek a következők erős, egységes CD30 expresszió, citotoxikus immunfenotípus (CD8+, granzim B+, TIA-1+) és T-sejt receptor gén átrendeződés
  A t(2;5)(p23;q35)-transzlokáció az NPM-ALK fúziós génnel az ALCL-re jellemző, a PTCL-NOS-ra nem.
• Reaktív nyirokcsomó elváltozások
  Kikuchi lymphadenitis (foltos nekrózis, klonalitás hiánya) vagy krónikus gyulladás utánozhatja a PTCL-NOS-t.
  A klonalitás bizonyítása (PCR a TCR gén átrendeződésére) döntő fontosságú.
• T-follikuláris helper fenotípusú nodális perifériás T-sejtes limfómák
  Újonnan meghatározott entitás (WHO 2017), amely korábban a PTCL-NOS-ba tartozott.
  Van egy CD4+/BCL6+/PD-1+-kifejeződés és mutációk a TET2, IDH2, DNMT3A on.

Diagnosztikai módszerek

• Immunhisztokémia (ICH)
  - A legfontosabb jelzők a következők CD3, CD4, CD5, CD2, CD7 (gyakran csökkentett).
  - CD30 expresszió a heterogén (CD30+ vs. CD30-), a CD30+ a jobb prognózisú és az ALCL-hez hasonló csoportot mutatja.
• Génexpressziós elemzések
  Két fő csoportra való megkülönböztetés:
  - GATA3 csoport (alacsony 5 éves túlélés: 19 %)
  - TBX21 csoport (magasabb 5 éves túlélés: 38 %)
• Molekuláris genetika
  - Mutációk az epigenetikai szabályozókban (TET2, DNMT3A, IDH2, MLL2, KDM6A) kb. 25 %-ben.
  - t(5;9)(q33;q22) ITK/SYK fúziós génnel (kb. 10 %)
  - VAV1 fúziós termékek (11 %)
• Microarray technológia
  Az AITL, ALCL és PTCL-NOS differenciálása akár 98 % pontossággal

Terápia

• Elsődleges terápia
  - CHOP vagy CHOP-szerű antraciklin-alapú kemoterápia szabványos.
  - Brentuximab vedotin (anti-CD30) a CD30+ PTCL-NOS esetében alkalmazzák; CD30-negatív esetekben is megfigyeltek választ.
• Konszolidáció
  Az indukciós terápiára adott jó válasz esetén
  Autológ őssejt-transzplantáció (auto-SZT)
• Visszatérő/refrakteriális
  Allogén őssejt-transzplantáció (allo-SZT), Romidepsin, Belinostat, Pralatrexate
• Célzott terápiák
  - Hipometiláló anyagok (pl. azacitidin) TET2 mutációk esetén
  - JAK/STAT-gátlók STAT3-aktiváló mutációk

Előrejelzés

• Átlagos teljes túlélés mediánja
  10,5 hónap a PTL-NOS-CD30-hez
  19-38 % 5 éves túlélési arány a génszignatúrától függően (GATA3 vs. TBX21)
• Prognosztikai tényezők
  CD30 expresszió, Gén szignatúra (GATA3/TBX21), Korcsoport, A betegség stádiuma, Visszatérési státusz
• Terápiás igény
  Elsősorban gyógyító, de Nincs terápiás áttörés évek óta.
  Klinikai vizsgálatok ajánlott.

Angioimmunoblasztos T-sejtes limfóma (AITL)

A Angioimmunoblasztos T-sejtes limfóma (AITL) egy ritka, agresszív perifériás T-sejtes limfóma, amelyet az alábbi jellemzők jellemeznek follikuláris T-helper sejtek (TFH) és a 1-2 % az összes non-Hodgkin limfóma közül a fő ok. Túlnyomórészt idősebb, a 6-7. életévtizedben lévő betegeket érint, és összetett, gyakran nem specifikus klinikai tünetek jellemzik. 

Klinikai jellemzők és morfológiai tünetek

• Gyakori tünetek
  - B tünetekLáz, éjszakai izzadás, fogyás, fáradtság
  - Generalizált nyirokcsomó-gyulladás (nyak, hónalj, ágyék)
  - Hepatosplenomegália
  - Vérszegénység, Trombocitopénia, Lymphopenia
  - Poliklonális hypergammaglobulinémia és Hypereosinophilia (30-40 %-ben)
  - Ödéma (pl. arcödéma, ascites, tüdőödéma)
  - Arthralgias, Fertőzésre való fogékonyság, neurológiai rendellenességek (pl. polineuropátia)
• Bőrmegnyilvánulások (legfeljebb 50 % beteg esetében)
  - Makulopapulózus exanthema (gyakran az első tünetek)
  - Viszketés (viszketés)
  - Folt és gócok mintázata „fedélzeti szék jellel“ (a bőrredők kihagyása)
  - Csomószerű vagy plakkszerű elváltozások, amelyek Mycosis fungoides emlékezzenek
  - Ritka: Társulás a lineáris IgA dermatózis 

Differenciáldiagnózis

Az AITL-t gyakran tévesen úgy emlegetik, mint Fertőző vagy kábítószerrel kapcsolatos betegség diagnosztizálható, mivel a tünetek erősen átfedik egymást:

• DRESS-szindróma (Eozinofíliás és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció)
  - Hasonló tünetek: Láz, exanthema, lymphadenopathia, eozinofília, hypergammaglobulinémia.
  - Differenciálás az alábbiak révén Orvosi kórtörténet (gyógyszerszedés), negatív EBV kimutatás a szérumban, A klonális T-sejt proliferáció hiánya
  - AITL: EBV-pozitív, klonális T-sejt genomváltozás
• Fertőző betegségek
  - Vírusok - EBV, HIV, HCV, HHV-6, hantavírusok, hantavírusok
  - Baktériumok - Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma, Borrelia
  - Paraziták - Leishmania
  - Differenciálás - PCR, szerológia, vérkultúrák, klinikai kontextuselemzés 
• Egyéb limfóma
  - Perifériás T-sejtes limfómák, NOS (máshova nem sorolt)
  - Mycosis fungoides (folyamatos bőrinfiltráció, CD4+/CD8- fenotípus)
  - Klasszikus Hodgkin-limfóma (Reed-Sternberg sejtek, CD15+/CD30+)
  - Lennert-limfóma (epithelioid sejtes infiltráció, erős hisztiocita mintázat) 
• Autoimmun betegségek
  - Still-szindróma, SLE, Sjögren-szindróma
  - Differenciálás - autoantitestek (ANA, ENA), klinikai kritériumok

Diagnosztikai módszertan

1. Klinikai vizsgálat
   - A nyirokcsomók, a máj, a lép tapintása
   - A bőrelváltozások, ödéma, enanthema értékelése 
2. Laboratóriumi vizsgálatok
   - Vérvizsgálat - Vérszegénység, trombocitopénia, limfopénia, hipereozinofília
   - Gyulladásos paraméterek - CRP ↑, BSG ↑
   - Funkcionális tesztek - LDH ↑, béta-2-mikroglobulin ↑
   - Elektroforézis - Hypergammaglobulinaemia
   - PCR - EBV-DNS a szérumban (80-90 % esetben pozitív)
3. Képalkotás
   - Szonográfia/CT/MRINyirokcsomó-megnagyobbodás (multilokuláris), hepato-/splenomegália, ascites
4. Biopszia
   - Nyirokcsomó biopszia (nem perifériás vér vagy csontvelő biopszia)
   - Patohisztológia
   - Megszűnt architektúra, polimorf infiltrátum limfocitákból, hisztiocitákból, eozinofilokból, plazmasejtekből.
   – – Proliferált, elágazó vénák
   – – Perivaszkuláris és parakortikális infiltrátumok
   – – EBV-pozitív B-immunoblasztok (nem a T-sejtekben)
   – – Reed-Sternberg-szerű sejtek lehetséges
5. Immunhisztokémia
   - Pozitív - CD3, CD4, CD5, CD10, PD-1, ICOS, BCL6, CXCL13, CD20 (B-sejtekben)
   - Negatív-CD8, CD30 (nem a tipikus Hodgkin-sejtekben)
   - CXCL13 és CD10 - A legmagasabb specificitás az AITL esetében 
6. Áramlási citometria
   - sCD3-/CD4+ T-sejtek a perifériás vérben: magas pozitív prediktív érték 
7. Molekuláris biológia
   - Klonális T-sejt receptor gén átrendeződés (70-90 %)
   - Mutációk: RHOA (G17V), TET2, IDH2, DNMT3A
   - CTLA4/CD28 génfúzió az esetek 50 %-ében 

Terápia

• Első sor
  - Antraciklin alapú kemoterápia
  – – CHOP (ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizon)
  – – R-CHOP (rituximabbal)
  – – CHOEP (etopoziddal)
  – – Pegfilgrastim hozzáadása granulocita profilaxis esetén
• Második vonal - magas kockázat / kiújulás
  - Őssejt-transzplantáció (autológ vagy allogén) remisszió után
  - Új gyógyszerek a klinikai vizsgálatokban
  – – Brentuximab vedotin (CD30-célzott)
  – – Brentuximab vedotin (CD30-célzott)
  – – Lenalidomid (immunmoduláns)
• Palliatív terápia elégtelen válasz esetén
  - Glükokortikoidok (prednizon 80-100 mg/nap, csökkenő)
  - Cytostatics: Klorambucil, ciklofoszfamid
  - ImmunmodulátorokCiklosporin

Előrejelzés

Az előrejelzés a Angioimmunoblasztos T-sejtes limfóma (AITL) összességében kedvezőtlen, egy 5 éves túlélési arány körülbelül 30-32 % és egy medián túlélési idő 18-29 hónap. 

A kockázati rétegzéshez számos prognózis-pontszámot használnak:

• Nemzetközi Prognosztikai Index (IPI)
  Kedvezőtlen tényezők:
  - Életkor > 60 év
  - ECOG teljesítményállapot ≥ 2
  - Emelkedett LDH
  - Ann Arbor Stadium ≥ III
  1 extranodális fertőzés
• T-sejtes limfóma prognosztikai indexe (PIT)
  Figyelembe véve:
  - Életkor > 60 év
  - ECOG teljesítményállapot ≥ 2
  - Emelkedett LDH
  - Csontvelő fertőzés
• Módosított PIT (mPIT)
  - A csontvelőfertőzést helyettesíti a Ki-67 proliferációs index > 75 %

A PIT pontszámok a PTCL (beleértve az AITL-t is) 5 éves túlélési aránya a következő:

• Alacsony kockázat: 75 %
• Alacsony-közepes kockázat: 30 %
• Magas-közepes kockázat: 15 %
• Magas kockázat: 0 % 

A Rendkívül kedvezőtlen kimenetel a következőkre használják IVB szakasz, Csontvelő infiltráció (mint a 10 %-vel végzett esettanulmányban) és A kezdeti terápiát követő remisszió hiánya várható.

Follikuláris T-sejtes limfóma (PTFCL)

A Follikuláris T-sejtes limfóma (FTCL) ugyanaz az entitás, és a következő szinonimák alatt is használatos PTFCL, F-PTCL, nTFHL a T-sejtes limfóma egy nagyon ritka, agresszív típusa, amelyet meg lehet különböztetni a follikuláris T-helper sejtek (TFH) és a WHO jelenlegi osztályozásában (2017) önálló entitásként szerepel. Korábban a PTCL-NOS csoportba sorolták.

A follikuláris T-sejtes limfóma egy olyan daganat, amelynek jellegzetes TFH fenotípus, amelyet a következők jellemeznek Az AITL, a Hodgkin-limfóma és a follikuláris B-sejtes limfóma differenciáldiagnózisa el kell határolni.
A diagnózishoz szükség van Gondos szövettani és immunhisztokémiai értékelés.

A terápia tüneti és empirikus, Előrejelzés kedvezőtlen.

Klinikai-morfológiai jellemzők

• Életkor és nem
  Az érintettek elsősorban Középkorúak és idősebbek (33-88 évesek), egy a férfiak enyhe preferenciája
• Klinikai bemutatás
  Hasonlóan a angioimmunoblasztos T-sejtes limfóma (AITL)
  Gyakori tünetek Generalizált lymphadenopathia, splenomegalia, B-tünetek (láz, éjszakai izzadás, fogyás). és Bőrelváltozások a betegek egyharmadánál
  Ezek a következők nem jellemző az MF-re (nincsenek pikkelyes, szilárd papulák/plakkok)
• Histológia
  A nyirokcsomók egy közepes méretű, monomorf nyiroksejtek csomós/follikuláris proliferációja a címen A nyirokcsomók részleges vagy teljes infiltrációja
  A A hüvelyzóna csökkent vagy hiányzik
  A reaktív elváltozásokkal és a B-sejtes limfómákkal (pl. follikuláris limfóma) szemben a Differenciálás nehéz immunhisztokémia nélkül
• Immunfenotípus
  A daganatos sejtek expresszálják Pán T-sejt antigének (CD2, CD3, CD5), a CD4+, CD8-, show CD7 hiány és egy jellegzetes TFH fenotípus a következő kifejezésekkel PD-1, CXCL13, BCL6, CD10 és ICOS
  CD20-pozitív immunoblasztok gyakran EBV-pozitív és még Hodgkin/Reed-Sternberg-szerű sejtek űrlap

Differenciáldiagnosztika és módszertan

• A legfontosabb differenciáldiagnózisok
  - Angioimmunoblasztos T-sejtes limfóma (AITL)
  Hasonló klinikai tünetek és TFH fenotípus, de az FTCL-nek hiányoznak a tipikus AITL jellemzői, mint pl. érrendszeri proliferáció, FD sejtek és gyulladásos háttér
  - Hodgkin-limfóma (klasszikus)
  Az EBV-pozitív, CD30+/CD15+ sejtek a Hodgkin-sejtek fenotípusát mutathatják. Differenciálódás a Immunfenotípus és sejtmorfológia
  - Follikuláris limfóma (FL)
  Hasonló morfológiai kép (follikuláris növekedés), de az FL egy B-sejtes limfóma a címen CD20+, CD5-, BCL6+ és BCL2+ Sejtek
  A CD4+ TFH fenotípus döntő fontosságú az FTCL szempontjából
  - Marginális zóna limfóma vagy noduláris limfocita-predomináns Hodgkin-limfóma
  Differenciálás az alábbiak révén Immunfenotípus és molekuláris biológiai elemzések
• Diagnosztika
  - Nyirokcsomó biopszia a címen különálló szövettani és immunhisztokémiai értékelés tapasztalt patológus által
  - Immunhisztokémia - Bizonyíték a CD4, PD-1, CXCL13, BCL6, CD10, ICOS és A CD7 hiánya
  - Molekuláris biológia - t(5;9)(q33;q22) transzlokáció (ITK-SYK fúziós gén) kb. 20 % esetek száma.
  Mutációk a RHOA, TET2, IDH2, DNMT3A szintén le vannak írva
  - Klonalitáselemzés - Klonális T-sejt receptor genom kimutatása

Terápia

• Nincs bevett standard terápia az alacsony esetszámok miatt
• Első vonalbeli terápia
  CHOP (ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizon)
  vagy CHEOP
• Másodvonalbeli terápia
  Alkalmas betegek számára Autológ vagy allogén őssejt-transzplantáció. 
• Klinikai vizsgálatok
  Új terápiák tesztelése (pl. Immunterápiás megközelítések, Célzott terápiák). 

Előrejelzés

• Agresszív klinikai lefolyás a címen Rossz prognózis. 
• A betegek mintegy 50 %-je a diagnózist követő első 24 hónapon belül meghal.. 
• A A túlélési arány jelentősen rosszabb mint a legtöbb más PTCL altípus esetében.

Hepatosplenikus T-sejtes limfóma (γδ-típusú)

A hepatosplenikus T-sejtes limfóma (HSTCL) egyfajta Nagyon ritka, klinikailag agresszív, szisztémás T-NHL (<1% a non-Hodgkin limfómáknál), amelyet többnyire az alábbi jellemzők jellemeznek γδ-T sejtek származik.

Jellemzője a a lép, a máj és a csontvelő kizárólagos érintettsége ahol a Lymphadenopathia vagy leukémiás exsudatio általában nincs..

A betegség túlnyomórészt a Serdülőkor és fiatal felnőttkor között (átlagéletkor: 38 év), a férfiak sokkal gyakrabban érintettek. Az esetek jelentős része krónikus immunszuppresszió társult. 

Klinikai és klinikai-morfológiai jellemzők

A betegek jellemzően a következőkkel jelentkeznek B tünetek (láz, éjszakai izzadás, fogyás), hepatosplenomegália és pancytopenia., amely emlékeztethet az akut leukémiára.
A hematofágocita szindróma szintén előfordul.

• Laboratórium
  - megnövekedett laktát-dehidrogenáz (71,4 %
  - Májműködési zavarok (42,9 %
  - Csökkent fibrinogén (35,7 %)
• Histológia
  Morfológiailag a limfóma egy közepes méretű, halvány citoplazmájú sejtek szinuszoidális, monomorf infiltrációja.
• Immunfenotípus
  Az immunfenotípus jellegzetes: CD3+, CD5-, CD8-, CD4-, CD56+, TCR γδ+, Granzim B+, CD3+, CD5-, CD8-, CD4-, CD56+, TCR γδ+., többnyire TCR αβ negatív
• Molekuláris biológia
  Genetikailag 7q izokromoszóma és 8-as triszómia a leggyakoribb kromoszóma-rendellenességek
  Mutációk a STAT3/STAT5B (JAK-STAT jelátviteli útvonal) és SETD2, IN080, ARID1 (kromatinmódosítás) gyakoriak és valószínűleg terápiásan relevánsak 

Differenciáldiagnosztika és módszertan

A differenciáldiagnózis a következőket tartalmazza

• Akut leukémia (különösen pancytopenia és leukocitózis esetén a perifériás vérben) 
• Egyéb T-sejtes limfómák (pl. T-sejtes prolimfocita leukémia (T-PLL), Angioimmunoblasztos T-sejtes limfóma (AITL), NK-/T-sejtes limfómák (ENKTL))
• Haemophagocyticus szindróma (HLH) kiválthatják fertőző, autoimmunológiai vagy rosszindulatú okok.
• Egyéb extranodális limfómák máj/lép érintettséggel

A megbízható diagnózis érdekében kötelező A következő módszerekre van szükség:

• Cytomorfológia (perifériás vér, csontvelő, lép biopszia)
• Immunfenotipizálás (áramlási citometria) a γδ T-sejt fenotípus kimutatásával
• Kromoszóma analízis és HAL a 7q és a 8-as triszómia kimutatásához
• Molekuláris genetika (PCR a TCR génátrendeződések kimutatására, szekvenálás a STAT3, SETD2 stb. mutációinak kimutatására).

Terápia

Vannak nincs egységes kezelési szabvány. Jelenleg a Allogén vérképző őssejt-transzplantáció (HSCT) az egyetlen olyan megközelítés, amelynek klinikai hatékonysága bizonyított, és amelyet a következőkben alkalmaznak első vonalbeli terápiás betegek remisszióval konszolidációra ajánlott.

Kemoterápiák (pl. CHOP, EPOCH) csak korlátozott sikert mutatnak, és gyakoriak a kiújulások.  

Előrejelzés

A A prognózis rossz
- A medián túlélési idő kevesebb, mint három év.
- az 5 éves túlélési arány kevesebb, mint 20 %

A A betegség kiújulásának magas a kockázata. és alacsony terápiás válaszreakció összekapcsolva. 

HintA diagnózis interdiszciplináris tisztázást igényel onkológusok, hematológusok és patológusok által. A jelenlegi adathelyzet korlátozott, mivel a HSTCL nagyon ritka betegség.

Enteropátiával összefüggő T-sejtes limfóma (EATL)

A Enteropátiával összefüggő T-sejtes limfóma (EATL) a gyomor-bél traktus agresszív non-Hodgkin limfómája, amely a bél intraepiteliális citotoxikus T-sejtjeiből alakul ki.

A WHO jelenlegi osztályozása (2017) a következő kifejezést használja EATL kizárólag a EATL 1. típus, amely gluténérzékeny enteropátiával (coeliakia) jár.

A γδ típus egy ritka, de klinikailag releváns altípus, amelyet a γδ T-sejt fenotípus jellemez, és a differenciáldiagnosztikában különös figyelmet igényel.

Klinikai kép

• Leggyakoribb fertőzésVékonybél (különösen jejunum), bélfodor; ritkább lokalizáció a gyomor-bél traktusban. 
• Klinikai tünetekHasi fájdalom (leggyakoribb tünet), szteatorrhoea, fogyás, felszívódási zavar, gyomor-bélrendszeri vérzés, vérszegénység, B-tünetek, bélelzáródás vagy perforáció.

Morfológiai jellemzők

• EATL 1. típus (klasszikus)A coeliakiához társul; CD56-negatív, CD8+, CD56-negatív; Klonális T-sejt proliferáció citotoxikus morfológiával
• EATL 2. típus (új nómenklatúra: monomorf epitheliotróp bél T-sejtes limfóma, MEITL): CD56-pozitív, Nincs összefüggés a coeliakiával, gyakoribb az idősebb betegeknél, agresszív lefolyás
• γδ-T sejt altípusRitka, jellemzői γδ-T-sejt receptor expressziója, CD3+, CD56+, CD4..., CD8-; gyakran kifejezett epitheliotropizmussal és határozott morfológiával. A differenciálódás indolens T-sejtes limfoproliferációk (pl. a gyomor-bél traktus indolens T-sejtes limfoproliferatív betegsége) döntő fontosságú, mivel ez okozhat Jóindulatú, lassan előrehaladó betegség a címen alacsony proliferációs ráta (10-15%) és felszíni infiltrátum képviseli.

Differenciáldiagnosztika

• II. típusú refrakter coeliakia (RCD)Klonális intraepiteliális T-limfociták aberráns fenotípussal (pl. CD8-, CD56+, TCRγδ+), magas transzformációs arány az EATL-ben.
• A gyomor-bél traktus indolens T-sejtes limfoproliferációiFelületes, nem destruktív infiltrátum, alacsony proliferációs arány, Nincs masszív daganatos folyamat, Bland citológia, Perzisztens elváltozások progresszió nélkül
• Indolens NK-sejtes enteropathia/gastropathiaCD3+, CD56+, CD4-, CD8-, atípusos közepes méretű sejtek, nincs T-sejt génelrendezés
• Extranodális NK/T-sejtes limfómákEpstein-Barr-vírussal (EBV) társul, nem coeliakiás, CD56+, TIA1+, granzim B+, EBV-LMP1+
• Egyéb eredetű gyomor-bélrendszeri limfómákB-sejtes limfómák (pl. diffúz nagy B-sejtes limfóma), follikuláris limfóma, marginális zóna limfóma.

Diagnosztikai módszertan

• Endoszkópia vékonybél biopsziával
  Makroszkópos: többszörös fekélyek, perforációk lehetségesek.
• Histológia
  Bizonyíték a T-sejt klonalitás (PCR a TCR génátrendeződések kimutatására), 
  immunhisztokémiai profilok (CD3, CD4, CD8, CD56, TCRαβ/γδ, CD57, granzim B)
• Molekuláris biológia
  Bizonyíték ismétlődő mutációk a JAK/STAT jelátviteli útvonalban (pl. STAT3, JAK1),
  kromoszóma-nyereség (9q33-q34).
• DUSP22 átrendeződések
  Ritka az EATL-ben, de előfordulhat a bőr CD30+ limfoproliferációiban, ami bővíti a differenciáldiagnózist. 

Terápia

• Következetes gluténmentes diéta
  Profilaxis, megakadályozhatja a fejlődést. 
• Kemoterápia
  CHOP rendszer (ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizon), szükség esetén Etopozid 60 év alatti betegek esetében
• Autológ őssejt-transzplantáció
  Lehetőség fiatalabb, relapszusos vagy refrakter betegségben szenvedő betegek számára
• Kortikoszteroidok
  A coeliakia refrakter tünetei esetén
• Megfigyelési stratégia (Watch & Wait)
  Csak indolens limfoproliferációk esetén, EATL esetén nem. 

Előrejelzés

• Agresszív kurzus, nagy gyakoriságú áttétképződés (máj, lép, bőr)
• Bélperforáció mint tipikus szövődmény
• A diagnózistól számított átlagos túlélési idő 10 hónap
• Prognosztikai tényezők
  Életkor, stádium, klonális T-sejt proliferáció, JAK/STAT útvonal mutációi, CD56 státusz, terápiára adott válasz. 

Összefoglaló: A differenciáldiagnózis a γδ-T-cella EATL a klinikai, endoszkópos, szövettani és molekuláris biológiai elemzés szoros kombinációját igényli.

A Az indolens limfoproliferációk kizárási diagnózisa létfontosságú a túlzott, káros kemoterápia elkerülése érdekében.

A terápia agresszív, a prognózis rossz, a korai diagnózis és kezelés létfontosságú.

Anaplasztikus nagysejtes limfóma (ALCL)

A Anaplasztikus nagysejtes limfóma (ALCL) ritka, agresszív, CD30-pozitív non-Hodgkin limfóma, amely elsősorban a T-sejtekből származik, és nagy mennyiségben található meg az Gyermekkor és korai felnőttkor történik.

Két fő csoportra oszlik: ALK-pozitív (ALK+ ALCL) és ALK-negatív (ALK- ALCL), Az ALK expressziója döntő klinikai-patológiai és prognosztikai különbségeket okoz. 

Klinikai kép

• Szisztémás ALCL
  Jellemzően hordoz B tünetek (láz, éjszakai izzadás, fogyás), általában előrehaladott stádiumban (III/IV).
  Gyakori extranodális infiltráció a bőrön, a májban, a tüdőben, a lágyrészekben, a csontokban és a csontvelőben (kb. 15 %).
• Primer cutan ALCL (cALCL)
  Többnyire idősebb férfiaknál fordul elő, a következő formában jelentkezik Magányos, fekélyes bőrdaganatok a címen Kedvező előrejelzés (10 éves túlélési arány >90 %)
  A szisztémás ALCL-lel ellentétben a cALCL ALK-negatív és EMA-negatív
• Mellimplantátummal összefüggő ALCL (BIA-ALCL)
  Egy ritka, de dokumentált forma, amely lehet a beültetés után évekkel vagy évtizedekkel később a savós üregben (pl. a mellimplantátumok körül) jelentkezik.
  Klinikailag mint Savas váladékok limfocita infiltrációval. Többnyire ALK-negatív, CD30-pozitív, EMA negatív

Morfológia

• Jellemzőek „Hallmark sejtek“, nagy, anaplasztikus sejtek, excentrikusan elhelyezkedő, patkó alakú sejtmaggal és paranukleáris eozinofil fehéredés.
• Morfológiai változatok: közös, lymphohistiocytás, Hodgkin-szerű, kis cella (gyakran tévesen diagnosztizált) és Kombinált típusok

Differenciáldiagnosztika

A diagnózis a következők kombinációján alapul morfológiai, immunhisztokémiai és molekuláris biológiai elemzés:

• Immunhisztokémia (IHC)
  - pozitívCD30 (állandó), CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO, granzim B, perforin, TIA-1, EMA (csak ALK+ esetén).
  - ALK expresszió - ALK+ ALCL esetén Core-pozitív; Központi differenciálás ALK- ALCL-től
• Molekuláris biológia
  - HAL és PCR: Bizonyíték a t(2;5)(p23;q35)-transzlokáció (NPM-ALK) ALK+ ALCL esetén
  - NGSPrognosztikailag releváns átrendeződések azonosítása
  – – DUSP22/IRF4 átrendeződés → Jobb prognózis
  – – TP63 átrendeződés → Rosszabb prognózis
• Differenciáldiagnózisok
  - Hodgkin-limfómaCD30+ és CD15+; de CD20+, CD30- Reed-Sternberg sejtek esetében, ALK-negatív.
  - Anaplasztikus nagy B-sejtes limfóma (ABC)CD20+ (szemben az ALCL CD30+-val), CD30-, ALK-negatív
  - Primer bőr CD30-pozitív limfómák
  – – ALK-negatív, EMA-negatív, Kedvezőbb előrejelzés
  - Angioimmunoblasztos T-sejtes limfóma (AITL)
  – – T-tüsző segítő fenotípus, TET2/RHOA/IDH2 mutációk, Coombs-pozitív, Poliklonális hypergammaglobulinémia

Terápia

• Szisztémás ALCL (ALK+)
  - Standard: CHOP terápia (ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizon)
  - Brentuximab vedotinnal (BV) kombinálva: Magas válaszadási arány (86 %), javított Betegségmentes és teljes túlélés (ECHELON-2 tanulmány)
• ALK- ALCL
  - Kevésbé érzékeny a CHOP-ra; BV kombináció központi terápiás lehetőség
  Új megközelítések:
  - 5-Azacitidin (demetiláció)
  - CAR-T sejtek a CD30 ellen
• BIA-ALCL
  - Az implantátum és a kapszula eltávolítása; kemoterápiás utókezelés elterjedés esetén (pl. CHOP + BV)

Előrejelzés

• ALK+ ALCL
  Kedvező - 5 éves túlélési arány 70-90 %
• ALK- ALCL
  Kevésbé kedvező - 5 éves túlélési arány 40-60 %
• cALCL
  Nagyon jó - 10 éves túlélési arány >90 %
• BIA-ALCL
  Kedvező, ha időben felismerik és kezelik (implantátum eltávolítása).

A Molekuláris biológiai alosztályozás (ALK, DUSP22, TP63) kulcsfontosságú a prognózis és a terápia megtervezése szempontjából.

Mycosis fungoides

Mycosis fungoides a leggyakoribb primer cutan T-sejtes limfóma, a non-Hodgkin-limfóma egyik formája, amely elsősorban a bőrt érinti.

Jellemzője az atipikus T-limfociták klonális proliferációja a bőrben, és a bőr T-sejtes limfómáihoz tartozik, amelyek az összes primer bőrlimfóma mintegy 70 % %-át teszik ki. 

Klinikai kép és klinikai-morfológiai jellemzők

A betegség jellemzően három szakaszban fejlődik:

• Ekcéma szakasz
  Krónikus, viszkető, élesen körülhatárolt, erythemás-skálás foltok (foltok), amelyek évekig vagy évtizedekig fennállhatnak.
• Beszivárgási szakasz
  Barnás, domború plakkok behatolása a meglévő fókuszokba, gyakran az egészséges bőr megőrzött területeivel együtt 
• Tumor stádiuma
  Félgömb alakú, fekélyes daganatok kialakulása, amelyek hajlamosak szuperfertőződni, és nyirokcsomók és szervek (máj, lép, tüdő, CNS) érintettségével járó generalizációs folyamathoz vezethetnek. 

Változatok:

• Follikulotróp mycosis fungoides (FMF)
  Jellemzőek a follikulárisan hangsúlyos, hegyes kúp alakú, bőrszínű, szaruszerű papulák, gyakran alopeciával (pl. szemöldök, hajvonal), pattanásszerű elváltozásokkal és cisztákkal az arcon és a nyakon. Az epidermisz általában érintetlen marad („felszíni sima epidermisz“).
• Pagetoid retikulózis
  Lokalizált, körülhatárolt elváltozások, a neoplasztikus T-sejtek erős intraepidermális proliferációjával, főként a végtagokon.
• Granulomatosusos megereszkedett bőr (GSS)
  Ritka forma, a nagy bőrredőkben megereszkedett, lógó bőrrel, amelyet granulomatosus szöveti elváltozások és a rugalmas rostok elvesztése kísér. A prognózis rosszabb, mint a klasszikus MF esetében.
• Hypopigmentált mycosis fungoides: Poikilodermás változat jó prognózissal. 

Differenciáldiagnosztika és módszertan

A diagnózis felállítása kihívást jelent, mivel a klinikai kép gyakran atipikus, és a kezdeti manifesztáció és a diagnózis felállítása között átlagosan 3-4 év telik el. A döntő tényező a szövettani bizonyíték:

• Jellemző szövettani jellemzők
  Sáv alakú limfocita infiltrátum a felső dermiszben és Pautrier mikroabszorpciók az epidermiszben
• Immunhisztológia
  CD3+, CD4+, CD8-, CD45Ro+, CD45Ra- (memória T helper fenotípus). A CD30 pozitív lehet előrehaladott stádiumban
• Molekuláris biológia
  Klonális T-sejt receptor gén átrendeződés (korai elváltozásokban hiányozhat)
• Képalkotás
  CT, MRI, PET-CT stádiummeghatározó vizsgálat (különösen bőrön kívüli érintettség gyanúja esetén).

Differenciáldiagnózisok:

• Sézary-szindróma
  Erythroderma (>80 % testfelület), lymphadenopathia, Sézary-sejtek a perifériás vérben.
• Urticaria pigmentosa
  Szürkésbarna foltok csalánkiütéses reakcióval (MF-ben nincs)
• Tinea corporis
  Marginális duzzanat, hámlás, gombák kulturális bizonyítékai
• Egyéb bőr T-sejtes limfómák
  Nincs szakaszos lefolyás, többnyire primer gócképződés
• Primer cutan B-sejtes limfómák
  A fázisos szekvencia itt is hiányzik; szövettani bizonyítékok

Terápia

A terápia a betegség stádiumától függ:

• Korai stádium (tapaszok/plakkok)
  Helyi terápia PUVA, Keskeny sávú UVB, glükokortikoid externa vagy agresszív helyi sugárterápia (különösen FMF esetén)
• Előrehaladott stádium
  A következő kombinációja PUVA + retinoidok (pl. acitretin >10 mg/nap), Interferon-α, helyi röntgensugárzás (3-5 Gy). 
• IIb. stádium és további
  Kemoterápia (CHOP, doxorubicin, gemcitabin)
  kísérleti: Allogén őssejt-transzplantáció
• Palliatív terápia a tumor stádiumában
  Klorambucil vagy polikémoterápia

Előrejelzés

• Korai szakasz
  Jó prognózis, remisszió lehetséges, átlagos várható élettartam 7-10 év a diagnózis felállítása után.
• Előrehaladott stádium
  A prognózis jelentősen rosszabb; 5 éves túlélési arány a IIA stádiumú FMF esetében: 87 %, a IIb esetében: 83 %.
• GSS*
  5 éves túlélési arány kb. 60 %
  *Granulomatosus laza bőr - a mycosis fungoides (MF) egy nagyon ritka változata, amelyet a primer cutan T-sejtes limfómák közé sorolnak.
• Átalakulás nagysejtes limfómává (kb. 25 % eset)
  Jelentősen rontja a prognózist

Prognosztikai tényezők
Stádium a diagnózis felállításakor, a bőr érintettségének mértéke, nyirokcsomó érintettség, bőrön kívüli megnyilvánulások.

A korai és agresszív terápia javítja az életminőséget és lassítja a betegség előrehaladását.

Sézary-szindróma

A Sézary-szindróma (SS) a primer cutan T-sejtes limfóma (CTCL) agresszív formája, amelyet a klasszikus T-sejtes limfóma és a klasszikus T-sejtes limfóma jellemez. Erythroderma, generalizált lymphadenopathia és keringő atípusos T-limfociták (Sézary-sejtek) hármasa. a perifériás vérben.

Ez a leukémiás változata a cutan T-sejtes limfómának, és jellemzően az 5. életévtizedben fordul elő, gyakrabban férfiaknál. A betegség gyorsabban progrediál, mint a mycosis fungoides, és kedvezőtlen a prognózisa. 

Klinikai kép

• BőrmegnyilvánulásokTartalmazzon egy pikkelyes, általános eritroderma súlyos viszketéssel (pruritus), gyakran kíséri Alopecia (hajhullás), Köröm rendellenességek (onychodystrophia), palmoplantáris hiperkeratózis és Ectropium (szemhéj elmozdulás). A bőr Facies leontina (oroszlánszerű arc). 
• Szisztémás tünetekGyakori panaszok Általános fáradtság, hidegérzet és reszketés. Egyéb jelek Hepatosplenomegália és nyirokcsomó-megnagyobbodás. 

Morfológia

A Sézary-sejtek morfológiai jellemzői
Jellemzőek a következők cerebriform (tekervényes) magok, jellemzően CD4-pozitív, CD7- és CD26-negatív.

A keringő sejtek kimutathatók a vérben, ahol egy ≥1000 Sézary-sejtek száma/mm³ diagnosztikusnak minősül. 

Differenciáldiagnosztika

A Sézary-szindróma differenciáldiagnózisa kulcsfontosságú, mivel klinikailag és szövettanilag összetéveszthető más betegségekkel.
Fontos differenciáldiagnózisok:

• Mycosis fungoides (a CTCL leggyakoribb formája)
  A megkülönböztetést elsősorban a A vér érintettsége (SS esetében, nem az MF korai szakaszában)
• Gyulladásos bőrbetegségek
  - Atópiás dermatitis (neurodermatitis),
  - Psoriasis
  - Pityriasis rubra pilaris
• Egyéb bőrnyirokcsomók
  Egyéb primer CTCL altípusok, mint a follikulotrop MF, pagetoid retikulózis. 
• Gyógyszer mellékhatások és Szisztémás betegségek eritrodermiás megnyilvánulásokkal

Diagnosztikai módszertan

• Klinikai vizsgálat a bőrelváltozásokra, a nyirokcsomókra és a vérképre összpontosítva.
• A bőrbiopszia szövettani vizsgálata
  korai stádiumban gyakran nem specifikus „pszeudo-dermatitisz“ képet mutat; előrehaladott stádiumban cerebriform magok és Sáv alakú infiltrátumok látható
• A perifériás vér áramlási citometriája
  Bizonyíték a CD4+/CD8- T-sejtek CD7 és CD26 negativitással és CD4/CD8 arány ≥10
• Molekuláris biológiai elemzések
  A klonalitás bizonyítása (a T-sejt receptor gén PCR-je) a vérben és a bőrben, valamint Klonális T-sejt-expanzió központi jellemzője a
• Képalkotó eljárások
  Szonográfia, CT, PET-CT a stádiummeghatározáshoz és a bőrön kívüli érintettség kimutatásához. 

Terápia

A terápia Stádiumfüggő és többnyire palliatív, a tünetek ellenőrzésének és a progresszió késleltetésének céljával. 

• Első sor
  - PUVA terápia (Psoralen + UV-A)
  - Korporextenzív fotoferezis (ECP) Különösen hatékony az SS esetében
  - Helyi szteroidok vagy retinoidok (pl. Bexarotén)
  - Kombinált terápia - ECP a alacsony dózisú metotrexát, Interferon-alfa vagy Bexarotene 
• Második vonal (előrehaladott / terápiarezisztens)
  - Kemoterápia a címen liposzómális doxorubicin, Gemcitabin, Alemtuzumab
  - Monoklonális antitestek - Mogamulizumab (anti-CCR4) 2018 óta engedélyezett az EU-ban
• Radikális terápiás lehetőségek
  - Allogén őssejt-transzplantáció fiatalabb, terápiarezisztens betegeknél
  - Egész bőrre kiterjedő elektronsugaras terápia helyi progresszióval

Előrejelzés

A Sézary-szindróma prognózisa kedvezőtlen:

• Medián túlélés körülbelül 5 év
• A túlélési időt a következők határozzák meg Kezdeti tünetek, a vér érintettsége és a betegség progressziója befolyásolta
• A Az 5 éves túlélési arány körülbelül 50 % 
• Egy Rosszabb prognózis a mycosis fungoideshez képest, különösen előrehaladott stádiumban és magas Sézary-sejt szám esetén a vérben.

A Sézary-szindróma diagnózisához szükség van egy multimodális megközelítés klinikai, szövettani, áramlási citometriai és molekuláris biológiai klonalitáselemzéssel.

A terápia összetett és stádiumfüggő, az új megközelítések, például a mogamulizumab és az őssejt-transzplantáció bővítik a kezelési lehetőségeket.

A fejlődés ellenére a prognózis továbbra is korlátozott.

Primer cutan anaplasztikus nagysejtes CD30-pozitív limfóma (cALCL)

A primer cutan anaplasztikus nagysejtes CD30-pozitív limfóma (cALCL) a cutan limfóma ritka, de klinikailag jóindulatú formája, amely jelentősen különbözik a szisztémás ALCL-től.

Előfordul Elsősorban 60 év feletti férfiaknál fordul elő. és a következők jellemzik Gyorsan növekvő, gyakran magányos vagy csoportos gócok vagy plakkok. jellemezhető, ami gyakran fekélyes lehet.

Néhány esetben a spontán visszafejlődés lehetséges. Az előrejelzés nagyon jó, egy 10 éves túlélési arány több mint 90 %. 

Klinikai és morfológiai kép

• Klinikai
  Vörös, barnásvörös vagy kékesvörös, sima csomók vagy plakkok, gyakran a fejen, a nyakon vagy a testen. 
• Histológiai
  Diffúz infiltráció a dermiszben és a felső bőr alatti részekben, a felhám általában szabad marad.
  A daganatos sejtek tipikus anaplasztikus jellemzők:
  excentrikusan elhelyezkedő, patkó alakú sejtmag, eozinofil perinukleáris zóna a citoplazmában.
• Immunfenotípus
  - CD30-pozitív (állandó)
  - ALK-negatív
  - EMA-negatív
  - CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO pozitív (T-sejt fenotípus)
  - Nincs ALK fehérje expresszió, ami megkülönbözteti a szisztémás ALCL-t.

Differenciáldiagnosztika és módszertan

A differenciáldiagnózis döntő fontosságú, mivel lehetnek klinikai és szövettani átfedések.

Fontos differenciáldiagnózisok:

• Szisztémás anaplasztikus nagysejtes limfóma (sALCL)
  A megkülönböztetés a következők szerint történik A bőrön kívüli megnyilvánulások hiánya (csontvelő, nyirokcsomók, szervek) cALCL esetén
  ALK-státusz döntő: a sALCL gyakran ALK-pozitív, a cALCL ALK-negatív.
• Diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL)
  Klinikailag hasonló elváltozások. Differenciálás negatív B-sejt fenotípus (CD20-, CD79a-, CD10-), pozitív CD30 a cALCL-nél
  A molekuláris kimutatása klonális immunglobulin nehézlánc átrendeződés Segít a DLBCL esetében
• Reaktív B-sejtes pszeudolimfómák (B-PSL)
  Histológiailag hasonló infiltrátumok, de nem-klonális, CD30-negatív, nincs anaplasia
• Mycosis fungoides (MF)
  A CD30-pozitív sejtekhez társulhat.
  Differenciálás az alábbiak révén T-sejt fenotípus (CD4+, CD5-, CD7-)
  nincs CD30 expresszió klasszikus MF
• CD30-pozitív pszeudolimfómás bőrlymphoma (LPE)
  Klinikailag és szövettanilag hasonló képek.
  A diagnózishoz szükség van A klinikai kép, a szövettani morfológia és az immunfenotipizálás kombinációja. 

Terápia

• Elsődleges
  Besugárzás (egyszeri vagy lokalizált) vagy Kivágás magányos elváltozások esetén
• Alternatív
  Rituximab (monoklonális anti-CD20 antitestek), Interferon-alfa (alacsony dózis)
• Polikemoterápia (pl. CHOP-rendszer) Csak többszörös vagy visszatérő elváltozások esetén szükséges, ritkán szükséges.
• Nincs Szisztémás kemoterápia izolált bőrfertőzés esetén

Előrejelzés

• Nagyon jó - 10 éves túlélési arány > 90 %
• A bőrön kívüli áttétek rendkívül ritkák.
• Ismétlődések előfordulhatnak, de általában lokalizáltak és könnyen kezelhetők.
• Átalakulás erősen rosszindulatú formákká nagyon ritka

A diagnózishoz szükség van egy multimodális megközelítés: Klinikai értékelés, szövettani vizsgálat, immunhisztokémia (különösen CD30, ALK, CD20, CD3, CD45RO). és ha szükséges Molekuláris biológiai elemzések (pl. klonális immunglobulin átrendeződés).

A szisztémás ALCL-től való megkülönböztetés döntő fontosságú a terápia és a prognózis szempontjából.

Cutan marginális zóna limfóma

A Primer cutan marginális zóna limfóma (PCMZL) egy alacsony rosszindulatú B-sejtes limfóma, amely elsősorban a bőrben fordul elő, és lassan növekvő, jóindulatú lefolyás jellemzi.

A MALT-limfómák (nyálkahártyához kapcsolódó nyirokszövet) bőrrel egyenértékű, ezért időnként a következő elnevezésekkel illetik: MALT-limfóma. SALT limfóma (bőrrel kapcsolatos nyirokszövet). 

Klinikai kép és klinikai-morfológiai jellemzők

• Bemutatkozás
  Jellemzően mint többszörös, egyedi vagy csoportos papulák, plakkok vagy csomós infiltrációk a Végtagok, a törzs vagy a nyak
• Klinikai megjelenés
  Vöröses-barnás, élesen körülhatárolt, gyakran enyhén pikkelyes vagy indurált bőrelváltozások, amelyek mérete lassan növekszik.
• Histológiai jellemzők
  Noduláris vagy diffúz infiltrátum a kis és közepes méretű limfociták, amelyek főként a bőrben találhatók.
  A daganatos sejtek bcl-2- pozitív, nem mutatnak epidermotropizmust és jellegzetes Peremzóna-szerű struktúrák on.
  Az immunhisztogram a következőket mutatja CD20+, CD79a+, CD5-, CD10-, CD23-, CD20+, CD79a+, CD5-, CD10-, CD23-. és membrán immunglobulinok kifejezett

Differenciáldiagnosztika és módszertan

A differenciáldiagnózis nehéz a reaktív folyamatokkal és más bőrnymphomákkal való morfológiai hasonlóság miatt.

Fontos differenciáldiagnózisok

• Reaktív B-sejtes pszeudolimfómák (B-PSL)
  Gyakran nehéz megkülönböztetni klinikailag és szövettanilag
  A döntő tényező a Klinikai-patológiai összefüggés és a A klonalitás bizonyítása (pl. PCR segítségével klonális immunglobulin nehézlánc átrendeződések kimutatására)
• Follikuláris limfóma (PCFCL)
  Morfológiailag hasonlóak lehetnek
  Differenciálódás immunhisztokémiai módszerrel (pl. BCL6 expresszió, CD10)
• Diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL)
  Agresszívebb növekedési mintázatot mutat, nagyobb sejtek, magasabb proliferációs index (Ki-67) és CD20+, de gyakran BCL2-pozitív és MYC-pozitív (dupla lymphoma)
• Reaktív csírázási központok gyulladásos betegségekben
  A oldalon keresztül Immunhisztokémia (pl. CD10, BCL6, MUM1) és Klonalitáselemzés elhatárolni

Diagnosztika

• Atraumatikus, nagy felületű minta biopszia (legalább 4-6 mm) a megfelelő szövettani és immunhisztokémiai értékelés érdekében
• Immunhisztokémia
  CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23, BCL6, MUM1, bcl-2, CD21 (az FDC hálózat esetében)
• Molekuláris biológiai klonalitás kimutatása
  PCR vagy Southern blot az immunglobulin génekre vonatkozóan
• Színpadra állítás
  Képalkotó eljárások (CT, PET-CT) a bőrön kívüli érintettség kizárására, mivel a PCMZL elsősorban bőrön keresztül terjed.

Terápia

• Tünetmentes, korlátozott elváltozások
  „Figyelj és várj“ stratégia (megfigyelés, azonnali terápia nélkül)
• Helyi terápia
  Kivágás egyedi elváltozások vagy helyi sugárterápia (pl. 20-30 Gy).
• Multifokális fertőzés
  Helyi terápia szisztémás lehetőségekkel kombinálva, mint például Rituximab (CD20 antitest), Immunmodulátorok (pl. interferon-α) vagy Orális kemoterápia (pl. klorambucil)
• Ritka Szükséges - Előrehaladás vagy terjedés esetén Szisztémás kemoterápia (pl. R-CHOP)

Előrejelzés

• Nagyon jó - Ötéves túlélési arányok 90 %
• A betegség előrehalad lassan progresszív, ritka, lokalizált kiújulásokkal
• A nyirokcsomókban vagy belső szervekben lévő áttétek ritkák.
• Második limfóma (pl. Hodgkin-limfóma) akár több mint egy évszázadban is előfordulhat. Az esetek 1/3-a és közvetve befolyásolja a prognózist

A diagnózishoz szükség van egy Pontos klinikai-patológiai korreláció és nem alapulhat kizárólag molekuláris biológiai eredményeken.

A jelenlegi S2k irányelv (2021) hangsúlyozza a klinikai megjelenés központi szerepét a kután limfómák osztályozásában.

Cutan limfóma granuláris középső ujj tetoválással

A Cutan limfóma a rosszindulatú betegségek heterogén csoportja, amely elsősorban a bőrben jelentkezik, és T- vagy B-limfocitákból ered.

A klinikai megjelenés nagyon változatos lehet, és gyakran nem specifikus, ami megnehezíti a diagnózist.

Egy szemcsés középső ujj tetoválás helyi bőrelváltozásra utalhat a bőr nyirokmirigy-gyulladással összefüggésben, különösen, ha lassan növekvő, vöröses-barnás színű plakk vagy csomó társul hozzá.

Ez a változás hónapok vagy évek alatt alakulhat ki, és jellemzően Nem fájdalmas, de gyakran viszket. 

Klinikai kép és klinikai-morfológiai jellemzők

• Mycosis fungoides (MF)
  a bőr T-sejtes limfóma leggyakoribb formája (kb. 75-80 %), jellemzően három szakaszban fejlődik:
  - Patch szakasz
  Lapos, élesen körülhatárolt, erythemás, enyhén pikkelyes makulák (az ekcémához hasonlóan), általában a törzsön, a végtagok hajlító oldalán vagy a test napfénynek nem kitett részein.
  - Plaque szakasz
  Emelkedett, vöröses-livid vagy barnás plakkok pikkelyekkel, kérgekkel és lichenifikációval; gyakran 2-5 évig fennáll.
  - Tumor stádiuma
  Félgömb alakú vagy lebeny alakú daganatok, esetleg fekélyesedéssel és felülfertőződéssel; 10-20 esetben fordul elő %
• Sézary-szindróma (SS)
  Az MF leukémiás megfelelője generalizált eritrodermiával, intenzív viszketéssel, nyirokcsomó-megnagyobbodással, körömdisztrófiával és atípusos limfoid sejtek (Sézary-sejtek) kimutatásával a vérben.
• Lymphomatosus papulosis (LyP)
  Csoportos, spontán visszafejlődő, heteken belül eltűnő papulák és csomók jellemzik.
  Histológiailag a különböző típusok átfedést mutatnak az agresszív CTCL-lel, ezért a klinikai-patológiai korreláció döntő fontosságú.
• Primer cutan anaplasztikus nagysejtes limfóma (cALCL)
  Egyetlen, erythemás vagy barnás csomó, esetleg fekélyesedéssel együtt.
  CD30-pozitív, de többnyire ALK-negatív
  Spontán regresszió lehetséges (kb. 20 %)
• Primer, CD8-pozitív akrális T-sejtes limfóma (CD8+ ATCL)
  Magányos vagy kétoldali csomók az akrális területeken (pl. arc, fülek, lábak).
  Kis és közepes méretű atípusos limfociták szövettanilag sűrű infiltrációja epidermotrópia nélkül.
  Kiváló előrejelzés. 

Differenciáldiagnózis és diagnosztika

A differenciáldiagnózis döntő fontosságú, mivel a bőr nyirokmirigy-gyulladások gyakran összetéveszthetők gyulladásos vagy jóindulatú bőrbetegségekkel:

• Gyulladásos bőrbetegségek
  Pszoriázis, atópiás ekcéma, kontakt dermatitisz, lichen planus
• Jóindulatú limfoproliferációk
  Pszeudolimfómák, lymphomatosus papulosis (LyP)
• Egyéb rosszindulatú betegségek
  Melanoma, cutan Merkel-sejtes karcinóma, cutan diffúz nagy B-sejtes limfóma (agresszív lefolyás)
• Fertőző betegségek
  Tuberkulózis, lepra, gombás fertőzések

Diagnosztikai módszertan

• Anamnézis és klinikai vizsgálat
  Hosszú távú lefolyás, lokalizáció, tünetek (viszketés, fájdalom)
• Bőrbiopszia szövettani és immunhisztokémiai elemzéssel
  Tumorsejtek kimutatása (CD3, CD4, CD8, CD30, TCR gének), epidermotropizmus, klonalitás.
• Klonalitáselemzés (PCR TCR-gamma vagy IgH génekre)
  A daganatos proliferáció megerősítése
• Képalkotó eljárások
  CT, PET-CT, MRI stádiummeghatározó vizsgálatokhoz (nyirokcsomók, szervek)
• Vérvizsgálat
  Sézary-sejtek kimutatása a vérben (SS esetében), LDH, szérum SpSp

Terápia

A terápia szakasz- és entitásfüggő:

• Korai stádiumok (folt/plaque)
  Helyi kezelés (III-IV. osztályú glükokortikoidok), Fototerápia (UVB, PUVA), helyi sugárterápia
• Előrehaladott stádiumok (tumor stádium, SS)
  Szisztémás terápiák (retinoidok, interferon-α, citosztatikumok), Célzott terápiák mint például a mogamulizumab (CCR4), brentuximab vedotin (CD30), hiszton-deacetiláz inhibitorok
• Agresszív formák (pl. cutan γ/δ T-sejtes limfóma)
  Polikémoterápia, vérképző őssejt-transzplantáció
• CD8+ akrális T-sejtes limfóma
  Elegendő a sebészi kimetszés vagy a sugárkezelés; Nincs szükség szisztémás terápiára

Előrejelzés

• Mycosis fungoides
  5 éves túlélési arány 20-60 %; bőrön kívüli disszemináció lehetséges
• Sézary-szindróma
  Rossz prognózis, a medián túlélési idő kevesebb mint 3 év.
• Lymphomatosus papulosis
  Kiváló előrejelzés, 5 és 10 éves túlélési arány közel 100 %
• CD8+ akrális T-sejtes limfóma
  Kiváló előrejelzés, nincs ismert haláleset a betegség miatt
• Primer cutan anaplasztikus nagysejtes limfóma: Kedvező prognózis, spontán visszafejlődés lehetséges.

A Klinikai-patológiai összefüggés kulcsfontosságú a helyes diagnózis és a kezelés megtervezése szempontjából.

A terápiára refrakter ekcémás elváltozások esetén a bőr nyirokcsomóját korai stádiumban kell figyelembe venni.

B-limfoblasztos limfóma/leukémia (B-ALL)

A B-limfoblasztos limfóma/leukémia (B-ALL) a B-sejtek elősejtjeinek agresszív, akut daganatos megbetegedése, amely klinikailag leukémiaként vagy limfómaként jelentkezhet.

A differenciáldiagnózisban más nyirokdaganatok is szerepelnek, különösen a diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL), hogy Burkitt-limfóma és Akut T-sejtes leukémia (T-ALL).

A differenciált diagnózis döntő fontosságú, mivel a kezelés és a prognózis nagyban függ a pontos kategorizálástól. 

Klinikai kép és klinikai-morfológiai jellemzők

• Tünetek
  Csontvelő-elégtelenség vérszegénységgel (fáradtság, nehézlégzés), neutropéniával (fertőzések), trombocitopéniával (vérzés), B-tünetekkel (láz, éjszakai izzadás, fogyás). Extramedulláris manifesztációk, mint a nyirokcsomó-megnagyobbodás, hepato- és splenomegália, mediastinalis csomók (különösen T-ALL esetén) vagy a CNS érintettsége (5-8% a diagnózis felállításakor) lehetséges.
• Cytomorfológia
  Lymphoblastok nagy sejtmaggal, finoman eloszló kromatinnal, több nukleolussal és kevés citoplazmával. A sejtek magas proliferációs aktivitást mutatnak (magas Ki67 index).
• Immunfenotípus
  Pozitív a CD19, CD20, CD22, CD79a, CD19, CD20, CD22, CD79a., TdT (terminális dezoxinukleotidiltranszferáz), CD34 (gyakori), HLA-DR
  Negatív a myeloid markerekre (CD13, CD33) és a T-sejt markerekre (CD2, CD3, CD5).
• Genetikai markerek
  Tipikus transzlokációk, mint például t(9;22) (BCR-ABL1), t(12;21) (ETV6-RUNX1), t(1;19) (E2A-PBX1), IGH::IL3, TCF3::PBX1és BCR::ABL1-szerű A JAK/STAT vagy ABL kináz jelátviteli útvonalakat aktiváló változatok.
  IKZF1 deléciók gyakoriak és kedvezőtlen prognózissal járnak.

Differenciáldiagnosztika

• Differenciáldiagnózis
  • DLBCL (diffúz nagy B-sejtes limfóma)A sejtek mérete és morfológiája hasonló, de TdT-negatív, CD10 pozitív (GCB típus esetén), BCL2 pozitív, BCL6 pozitív, MYC negatív. Nincs leukémia vagy csontvelő-elégtelenség
  • Burkitt-limfómaHasonló morfológia (blasztok), MYC transzlokáció (t(8;14)), magas Ki67 index (>95%), CD10 pozitív, BCL2 negatív. Többnyire extranodális (has, CNS)
  • T-ALLCD3+, CD7+, TdT+, hiányzó B-sejt markerek, gyakran mediastinalis nyirokcsomó megnagyobbodás.
  • Limfoblasztos limfómák (B-LBL)Klinikailag hasonló a B-ALL-hoz, de jelentős vérkép-változások, primer nyirokérintettség nélkül.

Diagnosztikai módszerek

• Cytomorfológia (perifériás vér, csontvelő, nyirokcsomó biopszia).
• Immunfenotipizálás (áramlási citometria, immunhisztokémia).
• Citogenetika (kariotipizálás).
• HAL (transzlokációk esetében: t(9;22), t(12;21), t(1;19), IGH::IL3, CRLF2).
• Molekuláris genetika (NGS) a mutációk azonosítására (pl.  IKZF1, PAX5, EBF1, JAK/STAT, RAS jelátviteli útvonal).
• Cerebrospinalis folyadék vizsgálata CNS-gyanú esetén.

Terápia

• Első vonalbeli terápia
  Intenzív kemoterápiás kezelések, pl. Blinatumomab (BiTE antitestek) vagy Inotuzumab-ozogamicin (antitest-gyógyszer konjugátum) kemoterápiával kombinálva
  Felnőtteknek: Hyper-CVAD (ciklofoszfamid, vinkrisztin, doxorubicin, dexametazon) vagy Blinatumomab
• Allogén őssejt-transzplantáció
  Kedvezőtlen genetikai adottságú betegeknél (pl. BCR::ABL1, IKZF1 deléció, alacsony fehérvérsejtszám), magas kockázat vagy kiújulás
• CNS profilaxis
  Metotrexát (intracikális), kortikoszteroid terápia, gyakran szisztémás kemoterápiával kombinálva.

Előrejelzés

• Kedvező
  T-ALL a t(12;21), BCR::ABL1-negatív, Alacsony kockázatú idősebb betegek
• Kedvezőtlen
  BCR::ABL1-pozitív, BCR::ABL1-szerű Változatok, IKZF1 deléció, alacsony fehérvérsejtszám, Idős betegek, CNS érintettség
  Az 5 éves túlélési arány körülbelül 60-70% gyermekeknél, jelentősen alacsonyabb a felnőtteknél (kb.  40-50%), különösen kedvezőtlen genetikai profilok esetén.

Modern diagnosztika a NGS és FISH lehetővé teszi a pontos kockázati osztályozást és a személyre szabott terápiás megközelítéseket.

T-limfoblasztos limfóma/leukémia (T-ALL)

A T-sejtes akut limfoblasztos leukémia (T-ALL) és limfoblasztos T-sejtes limfóma (T-LBL) a nyirokrendszer elősejtjeinek rosszindulatú betegségei, amelyeket az éretlen T-limfociták (limfoblasztok) ellenőrizetlen burjánzása jellemez.

A betegség elsősorban a csontvelőben (leukémia) vagy a nyirokcsomókban és az extranodális szervekben (limfóma) alakulhat ki, a megkülönböztetés a csontvelőben lévő blastok aránya alapján történik (általában >20-25%).

A T-ALL ritkábban fordul elő gyermekekben és serdülőkben, mint a B-ALL (az összes ALL-eset kb. 15 %-je), de gyakrabban fordul elő felnőttekben (kb. 25 %).
A betegségnek két előfordulási csúcspontja van: gyermekkorban (5 éves kor alatt) és felnőttkorban (50 éves kor felett).

Klinikai szempontból a T-ALL jellemzően csontvelő-elégtelenség (vérszegénység, trombocitopénia, neutropénia), láz, fogyás, éjszakai izzadás és csontfájdalom tüneteivel jelentkezik.

Jellemzőek Hepatosplenomegália, Lymphadenopathia és a betegek körülbelül 5-8 %-jénél egy CNS érintettség.

A T-sejtes T-ALL esetén mediastinalis tömegek a mellkasban, amelyek klinikailag relevánssá válnak, mint nyomási tünetek (pl. légszomj, köhögés) vagy mint a sugárterápia indikációja.

Klinikai-morfológiai jellemzők

• Cytomorfológia
  A limfoblasztok magas sejtszámot, nagy sejtmagokat, finom kromatint és 1-3 nukleolit mutatnak. A citoplazma mennyisége kicsi.
• Immunfenotipizálás (a diagnózis szempontjából központi jelentőségű)
  A blasztok T-sejt-specifikus felszíni antigéneket fejeznek ki, mint pl. CD2, CD3, CD5, CD7 (többnyire erősen pozitív), CD1a (a tímiás altípusok esetében), TdT (terminális dezoxinukleotidiltranszferáz) és CD4/CD8 (differenciálódási stádiumtól függően: korai éretlen, tímiás vagy érett T-ALL)
  CD7 több mint 90 % esetben pozitív. A CD4+/CD8- fenotípus jellemző a korai éretlen T-ALL-ra.
• Citogenetika és molekuláris genetikai markerek
  Gyakori genetikai aberrációk közé tartoznak t(14;14)(q11;q32), inv(14)(q11q32), t(X;14)(q11;q32) és del(11q)
  Egyéb kockázati markerek ATM mutációk (60 %-ben), TP53 mutációk (20-30 % esetén) és IKZF1 deléciók
  A Következő generációs szekvenálás (NGS)-Az analízist egyre gyakrabban használják az összetett genetikai változások azonosítására és kockázatértékelésre.

Differenciáldiagnosztika

A differenciáldiagnózisban egyéb limfoproliferatív betegségek is szerepelnek:

• B-sejtes ALL/LBL
  Differenciálódás a hiányzó T-sejt antigének (CD3, CD7, CD2), pozitív B-sejt markerek (CD19, CD20, CD79a) alapján.
• T-sejtes prolimfocita leukémia (T-PLL)
  Differenciálódás lassabb progresszióval, tipikus sejtmorfológiával (nagy, cerebriform sejtmagok), CD4+/CD8- fenotípussal, CD4+/CD8- fenotípussal és CD26+, CD52+, TCL1A+, TCL1A+és Komplex kariotípus és inv(14)
• Krónikus limfocita leukémia (CLL)
  T-CLL-ben (ritka) a tipikus CLL markerek (CD5+, CD23+, CD79b-) hiányoznak.
• Sézary-szindróma
  Egy bőr T-sejtes limfóma forma eritrodermával, pruritusszal, alopeciával és CD4+/CD8- fenotípussal. CD7-, CD26-
• Felnőtt T-sejtes leukémia/limfóma (ATLL)
  Okozza HTLV-I, endémiás területeken fordul elő (Japán, Karib-térség).
  mutatja CD25++, CD4+/CD8-, CD7-, TP53 mutációk és HTLV-I-DNS a vérben
• T-limfoblasztos limfóma (T-LBL)
  T-ALL-tól való megkülönböztetés elsődleges extramedulláris érintettség (pl. mediastinum), csontvelő érintettség nélkül vagy alacsony csontvelő érintettséggel (<20 % blastok).

Diagnosztika

• Vérkenet és csontvelő biopszia
  Limfoblasztok kimutatása (>20 % a csontvelőben ALL esetén)
• Immunfenotipizálás (áramlási citometria)
  Kötelező a T-sejt fenotípus azonosításához
• Kromoszómaelemzés (kariotípus)
  Transzlokációk azonosítása, mint például t(14;14), inv(14)
• FISH (fluoreszcens in situ hibridizáció)
  Kriptikus aberrációk gyors kimutatása (pl. t(14;14))
• Molekuláris genetika (PCR, NGS)
  Fúziós transzkriptumok kimutatása (pl. TAL1, LYL1, HOXA-gének), mutációk (TP53, ATM, IKZF1).

Terápia

• Indukciós terápia
  Intenzív kemoterápia szteroidokkal (pl. dexametazon), vinkrisztinnel, ciklofoszfamiddal, daunorubicinnel és metotrexáttal (pl. UKALL2003 protokoll)
• Konszolidáció és megőrzés
  A központi idegrendszeri profilaxissal (pl. intratekális metotrexát) végzett intenzív terápia fázisa.
• Allogén őssejt-transzplantáció (SCT)
  Magas kockázatú (pl. TP53 mutáció, KMT2A átrendeződés, Nincs remisszió az indukció után)
• Célzott terápia
  Bizonyos altípusok esetében (pl. JAK-STAT aktiváló mutációk) vannak JAK-gátlók (pl. ruxolitinib) vizsgálják.
  Blinatumomab (BiTE-antitest) egyedi esetekben alkalmazzák.

Előrejelzés

Kedvezőtlen prognózist befolyásoló tényezők:
Életkor >50 év, Magas leukocitaszám, Csontvelő infiltráció, CNS érintettség, TP53 mutáció, ATM mutáció, KMT2A átrendeződés, T-ALL érett fenotípussal

Gyermekeknél a gyógyulási arány 85 %

Felnőttek esetében a prognózis rosszabb: 50-60 % hosszú távú remisszió elérése

NK-sejtes limfómák

Extranodális NK-sejtes limfóma

A Orr-típusú extranodális NK/T-sejtes limfóma (ENKTL-NT) egy az EBV-vel is összefüggésbe hozható, a non-Hodgkin-limfóma ritka, agresszív formája, amelyet elsősorban az alábbiak jellemeznek természetes ölősejtek (NK-sejtek) vagy T-sejtek, és szorosan kapcsolódik a Epstein-Barr-vírus (EBV) fertőzés a következőkkel kapcsolatban CD56 pozitivitás, EBV kimutatás és angiocentrikus növekedés jellemzi.

Elsősorban Ázsiában, Közép- és Dél-Amerikában fordul elő, és főként felnőtteket érint, bár a férfiak gyakrabban érintettek.

 A terápia kombinált (sugárkezelés + kemoterápia), a prognózis továbbra is viszonylag szegényes, Az új immunterápiákkal azonban javul a helyzet. 

Klinikai kép és morfológiai jellemzők

• Klinikai
  A tipikus tünetek krónikus orrdugulással, orrvérzéssel és fájdalmas, fekélyes elváltozásokkal kezdődnek az orrüregben.
  Előrehaladott stádiumban a centrofaciális pusztulás, a koponyaalap pusztulása, az orrlyukak és az orrsövény elhalása, valamint B tünetek, például láz, éjszakai izzadás és fogyás jelentkeznek.
• Morfológiai
  A limfómát szövettanilag a következők jellemzik Angiocentrikus és angiodestruktív növekedés kiterjedt koagulációs nekrózissal
  A daganatsejtek közepes vagy nagy méretűek, szabálytalan sejtmaggal és szemcsés kromatinnal. Gyakran reaktív sejtek (limfociták, makrofágok, eozinofil granulociták) sűrű infiltrációja veszi körül őket.
• Immunfenotípus
  CD56 pozitív (azonos az N-CAM-mal), CD4 pozitív, CD8 negatív, CD20 negatív, CD30 körülbelül 20% pozitív.
  A EBV RNS kimutatása a EBER in situ hibridizáció úttörő

Differenciáldiagnosztika

A differenciáldiagnózis a következőket tartalmazza

• Granuloma gangraenescens nasi (régebbi megnevezés)
  Gyulladásos betegség, amely hasonló klinikai és szövettani megjelenésű lehet, de nem rosszindulatú.
• Fertőző vagy granulomatosus betegségek (pl. tuberkulózis, leishmaniasis, szarkoidózis) - klinikai, mikrobiológiai és szövettani vizsgálatokkal kell megkülönböztetni.
• Egyéb T-sejtes limfómák, különösen cutan T-sejtes limfómák, angioimmunoblasztos T-sejtes limfóma vagy Enteropátiával összefüggő T-sejtes limfómák, immunfenotipizálással és molekuláris elemzéssel (pl. T-sejt-receptor gének) differenciálandó
• EBV-asszociált neoplasia HIV-fertőzésben, különös figyelmet kell fordítani az immunhiányos betegekre

A differenciáldiagnózis gondos szövettani és molekuláris biológiai tisztázást igényel.

Diagnosztikai módszertan

• Biopszia az érintett szövetek (pl. orrfal, bőr, gyomor-bélrendszer), központi diagnosztikai alapok
• Immunhisztokémia
  CD56, CD4, CD3, CD30, CD20 (negatív), valamint EBV (EBER hibridizáció) kimutatása.
• Molekuláris biológiai módszerek
  Klonális T-sejt receptor gének kimutatása (a T-sejt vonalra vonatkozóan), FISH a genetikai változások kimutatására.
• Képalkotás
  CT vagy MRI a kiterjedés felmérésére (pl. koponyaalapi fertőzés, extranodális elváltozások).

Terápia

• Lokalizált betegség
  Sugárterápia standard kezelésként. 
• Szisztémás betegség vagy magas kiújulási arány
  Kombinált terápia a címről Kemoterápia (pl. aszparagináz-tartalmú kezelések, mint a SMILE vagy a DA-EPOCH-R), és Besugárzás
• Új megközelítések
  Előrehaladott esetekben immunterápiás stratégiák (pl. PD-1 inhibitorok) és Sejtterápiák (pl. CAR-T sejtek) klinikai vizsgálatokban értékelik.

Előrejelzés

• Az előrejelzés kedvezőtlen, különösen előrehaladott stádiumban
• Átlagos túlélési idő a következőkről szól 15-36 hónap, a stádiumtól és a terápiára adott választól függően. 
• CD30 pozitivitás jobb prognózissal korrelál (átlagos túlélési idő >35 hónap vs. kb. 9,6 hónap a CD30-negatív esetek esetében).
• EBV-DNS mennyisége a szérumban prognosztikai markerként szolgálhat, a magas értékek rosszabb prognózissal járnak együtt.

Agresszív NK-sejtes leukémia (ANKL)

Az agresszív NK-sejtes leukémia (ANKL) egy ritka, rendkívül rosszindulatú betegség, amelyet a természetes ölősejtek (NK-sejtek) proliferációja okoz, és gyors, agresszív klinikai lefolyású. Erősen társul a Epstein-Barr-vírus (EBV) bár EBV-negatív esetek is ismertek.

A betegség sokkal gyakoribb Ázsiában, különösen Japánban és Délkelet-Ázsiában, mint Európában vagy Észak-Amerikában.

Klinikai és morfológiai kép

• Klinikai kép
  - Gyors, agresszív progresszió B tünetek (láz, éjszakai izzadás, fogyás)
  - Gyakori Hepatosplenomegália és Lymphadenopathia
  - Pancytopenia a vérképben (vérszegénység, neutropénia, trombocitopénia)
  - Egyes betegek esetében
  Túlérzékenység a rovarcsípésekre kifejezett duzzanattal és nekrózissal
  - Gyakori szövődmények
  Disseminált intravaszkuláris véralvadás (DIC), Haemophagocyticus szindróma (HPS), többszörös szervi elégtelenség
  
• Morfológiai jellemzők (csontvelőbiopszia)
  - Interstitialis vagy sinusoidális infiltráció a következő miatt Közepes méretű daganatos sejtek
  - Különböző magtípusok, kiemelkedő nukleolitok, fokális nekrózis és apoptotikus sejtek
  - Differenciált vérkép - Atípusos leukémiás sejtek azurofil szemcsék és atipikus változások

Differenciáldiagnosztika és módszertan

Az ANKL diagnózisa klinikai, morfológiai, immunhisztokémiai és molekuláris biológiai vizsgálatok kombinációját igényli annak érdekében, hogy megkülönböztessük más nyirokrendszeri rosszindulatú daganatoktól:

Differenciáldiagnózisok

• Diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL)
  - Az ANKL-rel ellentétben a DLBCL jellemzően CD20-pozitív, CD56-negatív és EBV-negatív
  - Az ANKL-rel ellentétben a DLBCL egy Kedvezőbb előrejelzés R-CHOP terápiához
• Orr NK/T-sejtes limfómák (ENKTL)
  - Az ANKL-hez hasonlóan az ENKTL is az EBV-vel társul és CD56-pozitív, CD2-pozitív, CD3-negatív
  - Differenciálódás: az ENKTL főként a Orr és orrmelléküregek, míg az ANKL rendszerszintű
  - EBER in situ hibridizáció mindkét esetben pozitív, de az ANKL esetében többnyire szisztémás ellenőrizhető
• Perifériás T-sejtes limfómák, NOS (PTCL, NOS)
  - PTCL, NOS többnyire CD56-negatív, CD2-pozitív, T-sejt receptor gének klonálisan átrendeződve
  - ANKL bemutatja nincsenek klonális T-sejt receptor gének, amely a következőkre utal NK sejtvonal jelzi a címet.
• Haemophagocyticus szindróma (HPS)
  - Az ANKL használható okozó betegség a HPS esetében
  - Differenciálás
  A HPS egy Szindróma, nem daganatos betegség, az ANKL a Hajlamosító daganatos betegség 
• Egyéb EBV-asszociált limfómák (pl. Hodgkin-limfóma, EBV-pozitív DLBCL, NOS)
  Differenciálás az alábbiak révén Immunhisztokémia, EBER-ISH, Génexpressziós elemzés és Klonalitásvizsgálatok

Differenciáldiagnózisukhoz szükség van egy Átfogó diagnosztika, különösen Immunhisztokémia, EBER-ISH, PCR a T-sejt receptor génekre vonatkozóan és Molekuláris biológiai elemzések.

Diagnosztikai módszertan

• Immunhisztokémia
  - PozitívCD2, CD16, CD56, CD45, CD43, TIA-1, Granzim B
  - Negatív: CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD57, CD20, CD30, CD57, CD20, CD30
  - CD56-pozitív jellemző, de nem specifikus (ENKTL-ben, DLBCL-ben is).
• Molekuláris biológiai elemzések
  - EBER in situ hibridizáció (a legtöbb esetben kötelezően pozitív)
  - PCR a klonális T-sejt receptor génekre vonatkozóan: Negatív - az NK-sejtes vonal mellett szól
  - Genomszintű elemzések (NGS)
  - Mutációk a JAK/STAT jelátviteli útvonal (JAK3, STAT3), TP53, Deléciók a 6q kromoszómán
  - Más limfómáktól való megkülönböztetés Molekuláris altípusmeghatározás
• Képalkotás
  - CT/MRI a hepatosplenomegália, a nyirokcsomó-érintettség és az extranodális elváltozások értékeléséhez
  - FDG-PET/CT a stádiummeghatározás és a terápia nyomon követése céljából (nem standard, de hasznos komplikációk esetén)

Terápia

• Első vonalbeli terápia
  - CHOP (ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizon) vagy R-CHOP (rituximabbal), de Alacsony hatékonyság az ANKL-nél
  - Etopozid-alapú kezelések (pl. Hyper-CVAD) gyakrabban alkalmazzák, mert jobban reagálnak az agresszívabb daganatokra.
  - Allogén őssejt-transzplantáció (allo-SCT)
  – – Arany standard a megfelelő betegek számára, különösen remisszióban
  - Felajánlja a A legjobb esély a hosszú távú remisszióra vagy gyógyulásra
• Másodvonalbeli terápia
  - CAR T-sejtes terápia (pl. CD19 vagy CD22 ellen), a klinikai vizsgálatokban, korlátozott adatok az ANKL
  - Anti-EBV-CTL immunterápia (T-sejt-transzplantáció), kísérleti, de ígéretes
  - BCL2-gátlók (venetoklax), más kezelési módokkal kombinálva, BCL2-expresszió jelenlétében

Előrejelzés

• Nagyon kedvezőtlen - a medián túlélési idő kevesebb, mint 12 hónap
• 5 éves túlélési arány 20% alatt
• Kedvezőtlen prognózist befolyásoló tényezők
  - Magas LDH, B-tünetek, csontvelő infiltráció, DIC, hemofágocitózis.
  Nincs válasz a standard kemoterápiára (pl. R-CHOP)
• Allogén őssejt-transzplantáció az egyetlen olyan megközelítés, amely potenciálisan gyógyító hatás

Krónikus NK-sejtes leukémia

A krónikus NK-sejtes leukémia, más néven agresszív NK-sejtes leukémia vagy agresszív NK-sejtes limfóma a természetes ölősejtek (NK-sejtek) ritka, rendkívül agresszív rosszindulatú betegsége.

Jellegzetes klinikai-morfológiai és immunfenotípusos profilt mutat, amely differenciált diagnózist igényel. 

Klinikai kép és klinikai-morfológiai jellemzők

• Korcsoport
  Mindenekelőtt a következők érintettek Tizenévesek és fiatal felnőttek, ritkábban idősebb betegek
• Klinikai bemutatás
  Jellemzőek a Szisztémás fertőzés a címen Hepato- és splenomegália, Lymphadenopathia, Csontvelő infiltráció és A perifériás vér érintettsége
• Morfológia
  A perifériás vérben és a csontvelőben Nagy, atipikus limfoid sejtek granuláris citoplazmás elváltozásokkal, amelyek magas proliferációs arányt és nekrotizáló sejtpusztulást mutathatnak.
  A sejtek egy pleomorf sejtmorfológia gyakori magdeformációval és erősen kromatinban gazdag sejtmaggal
• Immunfenotípus
  A tumorsejtek expresszálják CD56, CD2, Citoplotípusos CD3ε, Granzim B, TIA-1, Perforin és más citotoxikus molekulák. Ezek a következők CD3-, CD4-, CD8- és CD5- negatív, amely különbözik a T-sejtektől
  A CD56 expressziója önmagában nem specifikus, hanem más NK markerek összefüggésében kell értelmezni.
• Molekuláris patológia
  A Az Epstein-Barr-vírus (EBV) az esetek túlnyomó többségében klonálisan van jelen., kimutatható EBER in situ hibridizáció
  Vannak Nincsenek klonális TCR génátrendeződések, ami bizonyítja az NK-sejtek vonalát

Differenciáldiagnosztika és módszertan

A diagnózishoz szükség van egy multimodális elemzés:

• Klinikai vizsgálat
  Szisztémás gyulladástól, fertőzésektől és egyéb hematológiai betegségektől való megkülönböztetés
• Vérkép és csontvelő biopszia
  Atípusos limfoid sejtek kimutatása perifériás vérben és csontvelőben
• Immunfenotipizálás (áramlási citometria)
  CD56+, CD2+, CD3ε+, citotoxikus molekulák+ és T-sejt antigén-negatív fenotípus megerősítése.
• Molekuláris patológia: EBER in situ hibridizáció az EBV kimutatására
  PCR klonális TCR átrendeződések kimutatására (általában negatív)
• Differenciáldiagnózisok
  - Orr NK/T-sejtes limfóma
  Hasonló fenotípus, de Lokalizáció (orr, orrgarat)
  Erős angiocentrikus növekedés
  szintén EBV+
  - Agresszív B-sejtes limfómák (pl. DLBCL)
  CD20+, CD5-, CD10+
  nincs CD56+; nincs EBV+
  - T-sejtes limfómák
  CD3+, CD4+ vagy CD8+
  Klonális TCR átrendeződés; CD56- vagy gyenge
  - Reaktív limfadenopátiák (pl. Kikuchi lymphadenitis):
  Fokális infiltrátumok, tömeges apoptózis, fiatal ázsiai nők
  nincs EBV+
  Nincs szisztémás fertőzés
  - Myeloid leukémiák
  CD3-, CD13/CD33+, nincs CD56+

Terápia

• Standard terápia
  Intenzív kemoterápia (pl. CHOP, Hyper-CVAD) kombinálva a következőkkel anti-CD52 antitestek (alemtuzumab) vagy anti-CD25 antitestek (denileukin diftitox)
• Célzott terápiák
  BTK-gátlók (pl. ibrutinib) és PI3K-gátlók (pl. idelaliszib) egyes esetekben hatékonyak, különösen az EBV-pozitív tumorok esetében.
• Allogén őssejt-transzplantáció (SCT)
  Az egyetlen potenciálisan gyógyító terápia, különösen jó általános egészségi állapotban lévő és megfelelő donorral rendelkező betegeknél.
  Indikált Első vonalbeli kezelés sikertelensége vagy visszaesés
• Immunterápia
  NK-sejt-alapú sejtterápiák és CAR-NK sejtek klinikai vizsgálatokban értékelik

Előrejelzés

• Nagyon kedvezőtlen
  A Az 5 éves túlélési arány kevesebb, mint 20 %, különösen előrehaladott stádiumban. 
• Kedvezőtlen prognózissal járó tényezők
  - Szisztémás fertőzés
  - Csontvelő érintettség
  - Nagy tumortömeg
  - EBV-pozitivitás
  - Magas proliferációs ráta
• Kedvező prognózisú tényezők
  - Korai diagnózis
  - Jó általános állapot
  . Reakció a kemoterápiára
  - Az allogén SCT sikere

A diagnózis és a terápia megköveteli a multidiszciplináris együttműködés a hematológusok, onkológusok, patológusok és molekuláris biológiai laboratóriumok között.

Hodgkin-limfóma - Kapcsolódó betegségek

Noduláris limfocita-predomináns Hodgkin-limfóma (NLPHL)

A Noduláris limfocita-predomináns Hodgkin-limfóma (NLPHL) a Hodgkin-limfóma egy ritka altípusa, amely körülbelül 5-10 % az összes Hodgkin-limfómás esetek közül teszi a különbséget.

Jellemzője a Kedvező előrejelzés, a Tipikus megjelenési kor 40 éves kor előtt és egy A férfiak aránya 3:1 a.

Klinikai és morfológiai kép

• Klinikai jellemzők
  - Gyakran Perifériás nyirokcsomókra korlátozódó betegség (nyak, hónalj, lágyéktájék)
  - Ritkán B-tünetek (láz, éjszakai izzadás, fogyás)
  - Mediastinum érintettség ritka, nincs térben folyamatos terjedés
  - Több mint 80 % az I. vagy II. stádiumú esetek közül
  - Extranodális érintettség (lép, máj, csontvelő, tüdő) csak a következő esetekben fordul elő 10-15 % (lép), <5 % (máj, csontvelő, tüdő) a oldalon
• Morfológiai jellemzők
  - Nincsenek tipikus Hodgkin és Reed-Sternberg (HRS) sejtek.
  - Rosszindulatú limfocita-domináns (LP) sejtek - monoklonális B-sejtek a csíraközpontból
  - CD20-pozitív, CD15-negatív, CD30-negatív (megkülönböztetve a klasszikus HL-től)
  - Tipikus növekedési formák
  – – Noduláris (csomós) forma (A minta) - Kedvezőbb előrejelzés
  - - Diffúz (atipikus) forma (C, E minta) - Gyakrabban előrehaladott stádiumban, magasabb a kiújulási arány
  - Angiogenezis - Alacsony érsűrűség (MVD), diffúz éreloszlás
  különbözik a klasszikus HL-től és az AITL-től

Differenciáldiagnosztika és módszertan

A differenciáldiagnózis döntő fontosságú, mivel az NLPHL morfológiailag és immunfenotípusosan átfedésben van más limfómákkal:

Differenciáldiagnózis	Alapvető jellemzők	Megkülönböztető jellemzők
Klasszikus limfocitákban gazdag HL (cHL)	HRS sejtek, CD30+/CD15+, CD20-, CD30+/CD15+, CD20-	Az NLPHL-ben az LP-sejtek CD20+ és CD30-
A csíraközpontok progresszív átalakulása (PTC)	Csíracentrum proliferáció, CD20+ B sejtek	Nincs szerkezeti pusztulás, nincsenek LP sejtek; az NLPHL jellegzetes gócos struktúrákat mutat.
T-sejt/hisztiocitában gazdag nagy B-sejtes limfóma (THRLBCL)	Agresszív növekedés, magas T-sejt/hisztiocita szám	A diffúz NLPHL-hez hasonló morfológia; Differenciálás csak immunfenotípus (CD20+ B-sejtek) és molekuláris vizsgálat (klonális B-sejt átrendeződés) alapján.
Follikuláris limfóma (FL)	CD10+, BCL2+, BCL6+	Nincsenek LP cellák; nincsenek CD20+ LP sejtek, de egyenletes B-sejt proliferáció
Angioimmunoblasztos T-sejtes limfóma (AITL)	CD4+ T-sejtek, HEV-változások, CD10+ T-sejtek	CD20- a T-sejtekben, T-sejtek átrendeződése; ellentétben az NLPHL-lel, ahol a B-sejtek klonálisak.
Follikuláris T-sejtes limfóma (FTCL)	T-sejt alapú, CD4+	T-sejtek átrendeződése, nincs B-sejtes vonal

Diagnosztika

• Egy nyirokcsomó biopsziája
• Immunhisztokémia
  CD20+, CD15-, CD30-, CD45+, BCL2+ (LP sejtekben)
• Molekuláris biológia
  Klonális B-sejt átrendeződések kimutatása (Ig-gének)
• Biopszia a kiújulás miatt
  Kötelezően előírt, mint a betegek legfeljebb 10 %-je alakul át agresszív B-sejtes limfómává (pl. DLBCL). tapasztalat

Terápia

• Korai stádium (IA kockázati tényezők nélkül)
  - Az érintett terület besugárzása (IFRT) 30-36 Gy
  - Rituximab önmagában (anti-CD20) alternatív, sugárzásmentes lehetőségként a vizsgálatokban
• Korai stádiumban (nem IA vagy kockázati tényezőkkel)
  - A klasszikus HL analóg terápiájaKemoterápia (pl. ABVD-protokoll)
  - B-sejtes NHL protokollok (pl. R-CHOP) is hatékony lehet
• Visszatérés
  - Rituximab (anti-CD20) Hatásos a visszatérő NLPHL esetében
  - Nagy dózisú kemoterápia + autológ őssejt-transzplantáció csak a néhány beteg szükséges
  - Megmentési terápiák mint például az ICE vagy a cHL protokollok szerint

Előrejelzés

• Nagyon kedvező
  - 10 éves túlélési arány >90 % (korlátozott színpadon)
  - Az első vonalbeli kezelés 90-100 esetben vezet remisszióhoz %
  - Visszatérések 10-15 %-ben %, többnyire 3-6 évvel a diagnózis után
• Késői hatások
  - Másodlagos rosszindulatú daganatok (pl. diffúz nagy B-sejtes limfóma - 25 % Kockázat 20 év után)
  - Karcinómák (tüdő, emlő, gyomor-bélrendszer) - gyakran a sugárterápiával kezelt régiókban.
• Hosszú távú nyomon követés szükséges
  - Másodlagos rosszindulatú daganatok kimutatása
  - Szűrés a (sugárterápia által okozott) kardiopulmonális betegségek tekintetében

EBV-pozitív diffúz nagy B-sejtes limfóma (PTLD)

Az EBV-pozitív diffúz nagy B-sejtes limfóma (EBV+ DLBCL) a transzplantáció utáni limfoproliferatív betegség (PTLD) keretében ritka, de potenciálisan életveszélyes szövődmény szerv- vagy őssejt-transzplantációt követően.

Általában immunszupprimált immunválaszban szenvedő betegeknél alakul ki, akik nem képesek az Epstein-Barr-vírus (EBV) által fertőzött B-sejtek ellenőrzésére.

Az előfordulási gyakoriság a transzplantációt követő első néhány évben magasabb, bár az incidencia második csúcspontja öt-tíz évvel később következhet be. 

Klinikai és morfológiai kép

• Klinikai kép
  A betegség gyakran jelentkezik extranodális (pl. a gyomor-bélrendszerben, a tüdőben, a bőrben, a központi idegrendszerben), de előfordulhat csomósan is.
  A tünetek nem specifikusak, és a lokalizációtól függően láz, éjszakai izzadás, fogyás (B-tünetek) és szervi diszfunkció is előfordulhat.
  A szisztémás érintettség lehetséges, különösen az elsődleges bőrbetegség esetén.
• Morfológiai jellemzők
  - Diffúz, polimorf nyiroksejtes infiltrátum nagyméretű, atipikus B-sejtes blasztokkal
  - Gyakori Hodgkin- és Reed-Sternberg-szerű sejtek (HRS-szerű), nekrózis és fekélyesedés
  - CD30 pozitivitás az esetek körülbelül 10-20 % esetében, CD138-negatív (megkülönbözteti a plazmasejtes daganatos megbetegedéstől)
  - EBV III. típusú latencia EBNA-2, LMP1 és LMP2 expresszióval - ami a PTLD-re jellemző.
  - Immunhisztokémia
  Pozitív a CD20, CD79a, PAX5, MUM1
  CD5, CD10 negatív (ellentétben a GCB-DLBCL-lel)
  - Ki67 index
  Magas (>90 %), ami gyors proliferációra utal.

Differenciáldiagnosztika

A differenciáldiagnózis a következőket tartalmazza

• EBV-negatív DLBCL
  főként idősebb felnőtteknél, immunszuppresszió nélkül
• Primer cutan DLBCL (PCDLBCL)
  A bőrön lokalizált, ritkán szisztémás
• EBV-pozitív nyálkahártya-fekély (EBVMCU)
  Önkorlátozó lefolyás, jó válaszadási arány a konzervatív intézkedésekre, nincs szisztémás növekedés.
• Primer cutan intravascularis nagy B-sejtes limfóma (PCIVLBL)
  Intra- és perivaszkuláris infiltráció, magas trombózis miatti morbiditás.
• A PTLD egyéb formái
  - Monomorf PTLD (EBV-negatív)
  Gyakoribb, monoklonális, kevésbé reagál az immunszuppresszió csökkentésére.
  - Poliklonális PTLD
  Önkorlátozó, gyakran reagál az immunszuppresszió csökkentésére.

Diagnosztika

• Histológia
  Nyirokcsomó- vagy szervbiopszia
• Immunhisztokémia
  CD20, CD79a, MUM1, CD30, CD138
• EBV kimutatás
  In situ hibridizáció (ISH) az EBV-miRNS (EBER-ISH) - Kötelező a visszaigazoláshoz. 
• HAL
  MYC/BCL2/BCL6 átrendeződések kizárása (pl. DLBCL/HGBL-MYC/BCL2 esetében)
• Molekuláris genetika
  PCR az EBV-DNS kimutatására szérumban vagy szövetben (mennyiségi meghatározás a nyomon követéshez)
• Képalkotás
  PET-CT stádiumbeosztás és kezelés tervezéséhez
• Csontvelő biopszia
  Szisztémás érintettség gyanúja esetén

Terápia

• Első sor
  - Az immunszuppresszió csökkentése (stabil szervi funkciókkal)
  - Rituximab (anti-CD20 antitest) - Hatékony az EBV+ PTLD esetében, gyakran önmagában vagy kombinálva
  - Előrehaladott stádiumban: R-CHOP (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizon)
• Második sor
  - CAR T-sejtes terápia (pl. tisagenlecleucel, axicabtagene-ciloleucel) visszaesés vagy refrakter állapot esetén.
  - EBV-specifikus T-sejt-készítmények (szakosodott központokban)
  - Bispecifikus antitestek (pl. epcoritamab, glofitamab)
• Nagy dózisú kemoterápia autológ őssejt-transzplantációval
  Korai kiújulásokban szenvedő, kiválasztott betegeknél

Előrejelzés

• Kedvező korai diagnózissal és terápiával
• Kedvezőtlen tényezők
  Életkor > 60 év, előrehaladott stádium (III/IV), többszörös extranodális lokalizáció.
  magasabb LDH, Nincs válasz az immunszuppresszió csökkentésére
• Medián túlélés
  A rituximab terápia után a medián túlélési idő körülbelül 8,7 hónap, jelentős javulással a modern terápiák révén
• Az EBV+ PTLD prognózisa
  általában jobb, mint az EBV-negatív PTLD-ben, különösen az immunszuppresszió csökkentésére és a rituximabra adott válaszban.

A felismerés és a korai kezelés kulcsfontosságú. Egy Interdiszciplináris tumorkonferencia ajánlott, különösen összetett esetekben.

Immunoproliferatív betegségek és határesetek

MALT limfómák

A MALT-limfóma (nyálkahártyához kapcsolódó nyirokszöveti limfóma) a rosszindulatú non-Hodgkin-limfóma egy ritka formája, amely B-sejtekből ered, és jellemzően a nyálkahártyákon alakul ki, különösen a gyomorban, a tüdőben, a könnymirigyekben, a pajzsmirigyben vagy a nyálmirigyekben.

Ez egy indolens (lassan előrehaladó) A limfóma, amely körülbelül Az évente diagnosztizált non-Hodgkin limfómák 5 %-je történik. A döntő etiológia a Krónikus immunstimuláció fertőzések miatt (pl. Helicobacter pylori a gyomorban) vagy autoimmun betegségek (pl. Sjögren-szindróma, Hashimoto thyreoiditis).

Ezzel szemben a transzplantáció utáni lymphoproliferatív rendellenesség (PTLD) szilárd szerv vagy allogén őssejt transzplantációt követően, és szorosan összefügg a Epstein-Barr-vírus (EBV) fertőzés összekapcsolva.

A PTLD a következő esetekben fordul elő 0,5-12 % a transzplantált betegek körében, és a korai elváltozásoktól az agresszív monomorf limfómákig terjedő spektrumot mutat. 

Klinikai kép és morfológiai jellemzők

MALT-limfóma

• Klinikai kép
  A tünetek gyakran nem specifikusak: Fáradtság, láz, fogyás, hányinger, vérszegénység
  A helyi fertőzés szervi tüneteket okoz: Felső hasi fájdalom, reflux, vérzés a gyomorban, Látászavarok könnymirigy érintettséggel, Légúti fertőzések a tüdő érintettségével
  A B tünetek (láz, éjszakai izzadás, fogyás) ritkák.
  Nincs lymphadenopathia tipikusan
• Morfológia
  Histológiailag a MALT-limfóma egy kis sejtek polimorf infiltrációja reaktív tüszőkkel, amelyek a marginális zónát és az interfollikuláris régiót kolonizálják.
  A daganatos B-sejtek CD20+, CD19+, CD22+, CD22+, de CD5-, CD10-, CD23-, CD23-
  Gyakori transzlokációk, mint például t(11;18)(q21;q21) (BIRC3-MALT1 fúzió) prognosztikai szempontból relevánsak.

Transzplantáció utáni lymphoproliferatív rendellenesség (PTLD)

• Klinikai kép
  PTLD lehet korai (3-6 hónap után) vagy késő (több év után) előfordulnak
  A tünetek a fertőzéstől függnek: Nyirokcsomó-megnagyobbodás, hepatosplenomegalia, szervi elégtelenség (pl. veseátültetés utáni veseelégtelenség)
  EBV-pozitív a korai elváltozások több mint 90 %-ében, de gyakran EBV-negatív monomorf limfómák esetében
• Morfológia
  A PTLD spektrumot mutat: korai elváltozások (poliklonális, EBV+), polimorf PTLD (oligoklonális, EBV±), monomorf PTLD (monoklonális, gyakran EBV-)
  Histológiailag gyakran hasonlít egy diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL)
  CD20+ és CD79a+; gyakran CD30+, CD5-

Differenciáldiagnosztika és diagnosztika

A MALT-limfóma differenciáldiagnózisai

• Reaktív limfoproliferációk (pl. az alábbiak esetében) H. pylori-gastritis)
• Egyéb non-Hodgkin limfómák (DLBCL, follikuláris limfóma)
• Fertőzések (pl. H. pylori, Chlamydia psittaci)
• Autoimmun betegségek (pl. Sjögren-szindróma, lupusz) 

A PTLD differenciáldiagnózisai

• Reaktív lymphadenopathia
• Krónikus fertőzések (pl. EBV-fertőzés)
• Egyéb limfómák (pl. DLBCL, Hodgkin-limfóma)
• Szervkilökődés

Diagnosztikai módszertan

• Biopszia az érintett lokalizáció (arany standard)
• Histológia, immunfenotipizálás
  CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23
• Az IgH átrendeződés PCR-analízise
  a klonalitási elemzéshez
• FISH/Genetika
  a transzlokációk (t(11;18), t(14;18)) kimutatására vonatkozó kötelezettségről
• Képalkotás
  (CT, MRT, PET-CT) a stádiummeghatározáshoz
• Csontvelőpunkció
  a csontvelő érintettségének kizárása
• EBV DNS PCR a szérumban
  a PTLD diagnosztizálásához és nyomon követéséhez 

Terápia

MALT-limfóma

• H. pylori-pozitív gyomor-limfóma: Antibiotikum-terápia (felszámolás) → gyakran Regresszió a limfóma
• H. pylori-negatív gyomor-limfóma vagy Nem gyomor MALT-limfóma
  - Sugárterápia (pl. kötőhártya-limfóma esetén)
  - KemoterápiaKlorambucil, ciklofoszfamid, fludarabin
  - Rituximab (CD20 antitest) előrehaladott esetekben
• Indolens kurzus → Gyakori kezelés nem szükséges, ha tünetmentes („Megfigyelés“) 

Transzplantáció utáni lymphoproliferatív rendellenesség (PTLD)

• Első sor
  Az immunszuppresszió csökkentése (Magterápia)
• Monoklonális antitest
  Rituximab (CD20) - önmagában vagy kombinációban
• Kemoterápia
  előrehaladott vagy agresszív progresszió esetén (pl. CHOP)
• Citokinek
  (pl. interferon-α) a specifikus formák esetében.
• Sebészeti eltávolítás
  lokalizált elváltozások esetén 

Előrejelzés

MALT-limfóma

• Jó előrejelzés
  A 10 éves túlélési arány a kezelt izolált limfómák esetében körülbelül 75 %
  Medián túlélés >10 év
  Az agresszív DLBCL-vé való átalakulás kockázata alacsony (kb. 5-10 %).

PTLD

• 1 éves túlélési arány legfeljebb 90 % a korai stádiumban felismert és kezelt PTLD esetében a stádiumtól és a terápiától függően
• A monomorf PTLD rosszabb prognózissal rendelkezik.
• A hosszú távú túlélést veszélyezteti az immunszuppresszió és a fertőzésveszély.

Összefoglaló

Jellemző	MALT-limfóma	PTLD
Etiológia	Krónikus fertőzés (pl.  H. pylori), autoimmun	EBV fertőzés, immunszuppresszió
Tipikus lokalizáció	Gyomor, tüdő, szemkörnyék, pajzsmirigy	Nyirokcsomók, máj, vékonybél, tüdő
Klonalitás	Monoklonális	Oligo-/poliklonális (korai), monoklonális (késői)
EBV-státusz	Ritkán pozitív	Többnyire pozitív (korai), gyakran negatív (késői)

Lymphomatoid granulomatosis

A Lymphomatoid granulomatosis egy ritka, angiocentrikus és destruktív lymphoproliferatív betegség, amely a B-sejtes proliferatív betegségek közé tartozik, különböző fokú rosszindulatú potenciállal.

Úgy ismert, mint granulomatosus szisztémás betegség egy Epstein-Barr-vírus (EBV) társulás (LMP1 expresszióval kimutatható), és egy CD20 és CD30 expresszió a tumorsejtek. 

Klinikai kép és klinikai-morfológiai jellemzők

• Bőrmegnyilvánulások körülbelül 45 % a betegek közül és nem jellemzőek:
  - Fájdalommentes Vörösesbarna foltok, papulák, plakkok vagy csomók
  - Ritka: Erythema nodosum-szerű csomók hajlamos arra, hogy Fekélyesedés
  - Nincs epidermotropizmus
• Extracutan szervi érintettség
  - TüdőKöhögés, légszomj, mellkasi fájdalom, láz, fogyás
  - Központi idegrendszer (CNS)Kb. 26 % a betegek közül - Fejfájás, ataxia, hemiplegia, görcsök
  - Máj és veseKóros laboratóriumi értékek (pl. emelkedett májértékek, veseelégtelenség)
• Általános tünetekLáz, nem specifikus gyulladásos jelenségek, B-tünetek (fogyás, éjszakai izzadás).

Differenciáldiagnosztika és módszertan

A differenciáldiagnózis döntő fontosságú, mivel a klinikai kép nem specifikus.
Fő jelöltek:

• Szarkoidózis
  Granulomatosus folyamatok, de Nincs angiocentrikus pusztulás, nincs EBV összefüggés, Nincsenek atipikus limfociták
• B-sejtes limfómák (különösen diffúz nagy B-sejtes limfóma)
  Monoklonális B-sejtek proliferációja, Granulomatosus struktúrák hiánya, nagyobb robbanási sebesség (III. fokozat)
• Wegener-granulomatózis (GPA)
  Kis érgyulladás, pozitív ANCA, nem-EBV-vel összefüggő, nincs CD20 expresszió a sejtek
• Bőrnyirokcsomók
  Differenciálás az alábbiak révén Epidermotropizmus (lymphomatoid granulomatosisban hiányzik)
• Eozinofil myalgia szindróma
  Nincs granulomatosus infiltráció, általában eozinofíliával és myalgiával.
• Fertőző granulomatózisok
  (pl. tuberkulózis, hisztoplazmózis)
  A kórokozók kimutatása a szövetekben. 

Diagnosztikai módszerek:

• Bőr- és szervbiopszia (tüdő, vese) szövettani elemzéssel
• Immunhisztokémia
  CD20+, CD30+, LMP1+ (EBV)
• Molekuláris biológiai elemzés
  EBV DNS kimutatása szövetekben
• Képalkotás
  CT/MRI (tüdő, CNS), PET-CT a stádiummeghatározás és a terápia nyomon követése céljából (pl. fokozott FDG-felvétel).
• Laboratórium
  Emelkedett gyulladásos paraméterek (CRP, SED), pozitív EBV szerológia, emelkedett LDH

Terápia

Létezik Nincs elfogadott terápiás standard.

A terápia alapja a Histológiai stádium:

• I. fokozat (alacsony fokozatú)
  - Figyelmes várakozás immunmodulációval (pl. az immunstátusz javításával), mivel spontán remisszió is lehetséges.
• II. és III. fokozat (magas fokú) vagy több érintett szerv
  - Kombinált terápia: CHOP rendszer (ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizon) vagy R-CHOP (rituximabbal)
  - Immunszuppresszív terápia a címre. Fauci-séma (prednizon + ciklofoszfamid)
  - Agresszív terápia kiújulás vagy III. fokozat esetén
  – – Nagy dózisú kemoterápia (pl. BEAM) + Autológ őssejt-transzplantáció (ASCT)
  – – Radioimmunoterápia a címen Y-90-Ibritumomab-Tiuxetan ASCT-vel kombinálva (bizonyítottan kiújulások esetén)
  – – Interferon-α2b kiegészítő lehetőségként (bizonyítottan hatékony egyedi esetekben)

Előrejelzés

• Változó progresszió
  Lehetséges Spontán remissziókhanem gyors előrehaladás
• Gyakori szövődmény
  A fejlesztés egy agresszív B-sejtes limfóma (pl. diffúz nagy B-sejtes limfóma)
• A halál oka
  Többnyire légzési elégtelenség vagy szeptikus szövődmények
• Hosszú távú túlélési arány
  Kb. 25 % (a súlyosságtól és a terápiára adott választól függően)
• Prognosztikai tényezők
  stádium, szervi érintettség (különösen a CNS), EBV-terhelés, LDH-értékek.

Egy Korai szövettani megerősítés és multimodális terápia meghatározóak a prognózis szempontjából.

Bőrbiopsziák adhat döntő támpontot, de Rendszeres részvétel mindig tisztázni kell.

Granulomatosis szervmegőrző vaszkulitisz (GANZL)

A poliangiitiszes granulomatózis (GPA), korábban Wegener-kórként is ismert, ritka, szisztémás, nekrotizáló kisérgyulladás, amelyet egy szisztémás betegség okoz. Extravascularis granulomatosus gyulladás a légutakban és egy A kis és közepes méretű erek vaszkulitise fel van címkézve.

Az ANCA-asszociált vaszkulitisz (AAV) csoportjába tartozik, és jellemzően a következő tünetekkel jár együtt PR3-ANCA társult. 

Klinikai kép és klinikai-morfológiai jellemzők

A klinikai kép a szervek érintettségétől függően változik. tüdő-vese szindróma (alveoláris vérzés, gyorsan progrediáló glomerulonefritisz) és a A felső légutak érintettsége jellemzőek. 

• Felső légutak
  Visszatérő véres nátha, orrvérzés, orrkéreg, a nyálkahártya granuláltnak tűnik, Nyerges orr (orrhíd összeomlás), sinusitis, subglotticus stenosis
• Alsó légutak
  Köhögés, haemoptysis, tüdőgumók kavitációval, interstitialis tüdőelváltozások, alveoláris vérzés (akut légzési zavar, vér a köpetben).
• Vesék
  Glomerulonefritisz fokális nekrotizáló glomerulonefritisz, gyakran sarlószerű képződéssel, magas vérnyomással, ödémával, emelkedett szérum kreatinin értékkel.
• Bőr
  Tapintható purpura, bőr alatti csomók, pyoderma gangraenosum
• Idegrendszer
  Mononeuritis multiplex, agyidegbénulások
• Szemek
  Kötőhártya-gyulladás, szkleritisz, uveitisz, retro-orbitális infiltrátumok (exophthalmus, látászavarok).
• Egyéb szervek
  Szív (ritkán koszorúér érintettség), ízületek (nem erozív artritisz), máj, lép.

Histológiailag a biopszia egy A kis és közepes méretű erek nekrotizáló vasculitisze, granulomatosus gyulladás epithelioid sejtekkel, óriássejtekkel és földrajzi nekrózis.

A klasszikus triász (granulomatózus gyulladás, nekrotizáló vaszkulitisz, földrajzi nekrózis) azonban nincs jelen a lokalizált GPA ritkán kimutatható. 

Differenciáldiagnózis és módszertan

A diagnózis differenciált tisztázást igényel, mivel számos betegségnek hasonló tünetei vannak. 

• Klinikai tünetek
  (pl. orrvérzés, tüdőgümők, glomerulonefritisz), amelyeket meg kell különböztetni más okoktól.
• Szerológiai vizsgálatok: Bizonyíték a PR3-ANCA (a GPA esetében) vagy MPO-ANCA (az MPA/EGPA esetében)
  Az ANCA-pozitivitás nem 100 % biztos, mivel ANCA-negatív esetek is előfordulnak.
• Biopszia
  Szövetminták az érintett szervekből (pl. orr, tüdő, vese) a diagnózis megerősítésének arany standardja.
  Histológiailag kimutatható: nekrotizáló vaszkulitisz, granulomatózus gyulladás.
• Képalkotó eljárások
  Mellkas CT (tüdőgumók, üregképződés), MRI (pl. agy, idegek), ultrahang (vesék).
• Cerebrospinalis folyadék vizsgálata
  Neurológiai tünetek esetén: megnövekedett sejtszám és fehérje (gyulladásos liquor), de nem oligoklonális sávok.

Differenciáldiagnózisok

• Fertőzések
  Tuberkulózis, gombás fertőzések (pl. aspergillózis), bakteriális endokarditis.
• Egyéb vasculitides
  Óriássejtes arteritis, Takayasu arteritis, polyarteritis nodosa
• Autoimmun betegségek
  Szisztémás lupus erythematosus (SLE), Sjögren-szindróma
• Tumorok
  Limfóma, karcinóma (különösen tüdőrák)
• Fertőző granulóma
  Tuberkulózis, szarkoidózis

Terápia

A terápia a súlyosságtól és a szervi érintettségtől függ, és a következőkre osztható Recepció indukciója és A remisszió fenntartása.

• Recepció indukciója (súlyos betegség esetén)
  - Rituximab (anti-CD20 antitest) vagy Ciklofoszfamid (a következővel kombinálva Glükokortikoidok, pl. prednizon)
  - Súlyos alveoláris vérzés vagy gyorsan progrediáló glomerulonefritisz esetén: Plazmacsere
• A remisszió fenntartása
  - Azatioprin vagy Metotrexát (hatékony)
  - Miofenolát-mofetil (kevésbé hatékony)
  - Rituximab fenntartó terápiára is (PR3-ANCA-pozitív betegek esetében)

Előrejelzés

• A modern terápiákkal elérheti, hogy a betegek több mint 80 %-je ért el remissziót
• Gyakoriak a megismétlődések, különösen PR3-ANCA-pozitivitás, tüdőérintettség vagy a felső légutak érintettsége esetén.
• A rossz kimenetel prognosztikai tényezői
  - Rossz vesefunkció a diagnózis felállításakor (pl. dialízisre van szükség).
  - Magas betegségaktivitás (Birmingham Vasculitis Activity Score)
  - Szív- vagy gyomor-bélrendszeri megnyilvánulások
  - Életkor >65 év
  - Szklerotizáló glomerulonefritisz a biopsziában
• Halandóság
  fokozott, különösen súlyos vesebetegség vagy fertőzések esetén (terápiával összefüggő)

A GPA egy összetett, több szervet érintő betegség, amelynek diagnózisa a klinikai megjelenés, az ANCA szerológia és az ANCA-szerológia kombinációján alapul. biopsziával megerősített szövettani elváltozás alapul.

A korai, központosított, immunszuppresszánsokkal történő kezelés döntő fontosságú a kedvező prognózis szempontjából.

EBV-asszociált B-sejtes limfoproliferációk

Az Epstein-Barr-vírussal (EBV) összefüggő B-sejtes limfoproliferációk a betegségek olyan spektrumát alkotják, amelyek biológiájuk, klinikai megjelenésük és prognózisuk tekintetében különböznek egymástól.

A differenciált megkülönböztetés döntő fontosságú a kezelési döntés szempontjából. 

Klinikai kép és morfológiai jellemzők

• Transzplantáció utáni lymphoproliferatív betegségek (PTLD)
  Szilárd szerv vagy vérképző őssejt transzplantáció után fordul elő. A klinikai kép a betegség stádiumától függ:
  - Korai elváltozások (kb. 5%)
  Oligo- vagy poliklonális, szinte mindig EBV-pozitív, gyakran monoklonális B-sejt terjeszkedéssel. Morfológiailag diffúz infiltratív limfocita proliferációt mutatnak sejtatípiával.
  - Poli- és monomorf PTLD
  – – Poliklonális PTLD: EBV-pozitív vagy -negatív, gyakran poliklonális B-sejtes proliferációval
  – – Monomorf PTLD: gyakran EBV-negatív (50%-ig), monoklonális, morfológiailag hasonló egy diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL), gyakran immunoblasztos vagy anaplasztos morfológiával
• Epstein-Barr-vírus-pozitív DLBCL időseknél
  - Főként megfelel idősebb felnőttek (többnyire >60 év), gyakran nem immunhiányos
  - Klinikai
  – – Extranodális megnyilvánulások (pl. bőr, gyomor-bélrendszer, CNS)
  – – B tünetek (láz, éjszakai izzadás, fogyás)
  – – Gyors előrehaladás
  - Morfológia
  – – Diffúz nagysejtes populáció centroblastikus vagy immunoblasztikus atípiával
  – – Magas proliferációs ráta (Ki67 >90%)
• Agresszív primer cutan B-sejtes limfóma (primer cutan DLBCL, alsó végtag)
  - Extralymphatikus fertőzés (bőr, különösen a lábak), többnyire nem rendszerszintű, gyakran csak egyetlen tűzhely
  - EBV-pozitív idősebb betegeknél, EBV-negatív fiatalabbak számára
  - Morfológia
  – – diffúz nagy B-sejtes proliferáció sejttípusok kifejeződésével (pl. immunoblasztikus)

Differenciáldiagnosztika és módszertan

• Cytomorfológia
  - DLBCL, NOS vs. EBV+ DLBCL
  A morfológia önmagában nem elegendő a megkülönböztetéshez.
  - PTLD vs. DLBCL
  A klinikum (transzplantációs anamnézis), a klonalitás (PCR), az EBV-státusz (EBER-ISH) döntő fontosságú.
• Immunfenotipizálás
  - Minden EBV-asszociált limfóma
  – – CD20+, CD79a+, PAX5+, CD45+, CD10+ (a GCB altípus esetében)
  – – BCL6+, CD30+ (10-20% esetek esetében)
  - EBV+ DLBCL időseknél
  – – CD30+ az esetek akár 70%-ében
  – – CD5-, CD138-, MYC- (nem dupla-kifejező)
• Genetikai és molekuláris biológiai módszerek
  - EBER-ISH (Epstein-Barr-vírus kódolt RNS in situ hibridizáció), EBV kimutatás sejtekben
  - HAL
  Kizárás MYC/BCL2 transzlokációk (akkor: Kettős lymphoma)
  - PCR az EBV DNS kimutatására
  Kvantitatív meghatározás szérumban/plazmában (nem kizárólag a diagnózishoz, hanem a monitorozáshoz).
  - Génexpressziós elemzés (COO altípus)
  – – GCB altípus (csíraközpontú B-sejt) - gyakoribb a következő esetekben EBV+ DLBCL időseknél
  – – ABC altípus (aktivált B-sejtes) - gyakoribb a PTLD
• Differenciáldiagnózis
  - DLBCL, NOSEBV-asszociáció nélkül, gyakran MYC/BCL2-transzlokációkkal
  - Burkitt-limfóma
  – – Rendkívül magas proliferációs ráta (Ki67 >95%), MYC transzlokáció, „csillagos égbolt“ minta, CD10+, BCL6+, CD5-
  - Anaplasztikus nagysejtes limfóma (ALCL)
  – – CD30+, ALK+ (ALK-pozitív ALCL esetén), CD15+, T-sejt fenotípus
  - Hodgkin-limfóma
  – – CD15+, CD30+, CD20-, CD45-, Reed-Sternberg sejtek

Terápia

• PTLD
  - Első sor
  – – Az immunszuppresszió csökkentése (ha lehetséges)
  – – Rituximab (monoklonális), Első választás EBV+ PTLD esetén
  – – Előrehaladott stádium
  – – – R-CHOP vagy R-CHOP-szerű rendszerek
  – – Nem reagáló esetek esetén
  – – – Kemoterápia, Sejtterápia (pl. CAR-T sejtek).
• EBV+ DLBCL időseknél
  - R-CHOP (rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin, prednizon)
  - A következő betegek esetében magas kockázat (pl. magas IPI) Intenzifikált terápia (pl. DA-EPOCH-R)
  - CAR-T sejtek kiújulás/refrakter betegség esetén
• Primer cutan DLBCL, alsó végtagok
  - Helyi terápia (sugárterápia) Korlátozott fertőzöttséggel
  - Szisztémás kezelés (R-CHOP) többszörös vagy szisztémás elváltozások esetén

Előrejelzés

PTLD

• Kedvező korai diagnózissal és az immunszuppresszió csökkentésével
• 5 éves túlélési arány: kb. 60-70%, a stádiumtól és a terápiára adott választól függően

EBV+ DLBCL időseknél

• Rosszabb előrejelzés az EBV-negatív DLBCL-hez képest (különösen az idősebb betegeknél). 
• 5 éves túlélési arány: kb. 40-50%.

Primer cutan DLBCL, alsó végtagok

• Kedvezőbb előrejelzés, ha helyileg korlátozott
• 5 éves túlélési arány>80% helyi terápiával

Az EBV-asszociált B-sejtes limfóma differenciáldiagnosztikája multimodális diagnosztikát igényel (szövettan, immunfenotípus, EBER-ISH, FISH, génexpressziós elemzés).

A terápia a klinikumon, a stádiumbesoroláson és a kockázati profilon alapul, a rituximab és az R-CHOP pedig a terápia központi elemei.

A prognózis az altípustól függően nagymértékben változik, és általában kedvezőtlenebb az EBV-negatív DLBCL-hez képest, különösen az idősebb betegek esetében.

Hodgkin-limfóma

Klasszikus Hodgkin-lymphoma, noduláris szklerózis (cHL, NS)

A klasszikus Hodgkin-limfóma (cHL) noduláris szklerózissal a limfóma leggyakoribb típusa. leggyakoribb altípus a cHL, amelynek előfordulási gyakorisága körülbelül 70 % a nyugati országokban.

Azt mutatja, hogy egy bimodális életkori eloszlás 20 és 30 éves kor között van a csúcspont, és 65 éves kor után egy második csúcspont.

Klinikai kép

• Tünettan
  A nyirokcsomók fájdalommentes megnagyobbodása, gyakran a nyak és a nyaki régió, a kulcscsont feletti és a mediastinum területén.
  Egy B-szimptomatika (láz, éjszakai izzadás, súlycsökkenés >10 %) a betegek körülbelül 50 %-jénél fordul elő.
• Helymeghatározás
  Előnyös fertőzés a mediastinalis nyirokcsomók, ami tipikus mediastinalis daganatos tömeghez vezet (az esetek kb. 80 %-ében).
• Laboratóriumi leletek
  A betegek negyedénél vérszegénység és/vagy viszketés fordul elő. 

Klinikai-morfológiai jellemzők

• Histológia
  Jellemző a csomós növekedési mintázat, kifejezett szklerózis (kollagén kötőszöveti szálak) és Lacunar sejtek (a Hodgkin-Reed-Sternberg-sejtek egy speciális formája, amelyek optikailag üres citoplazmát mutatnak a formalin fixálás során)
• Sejtpopuláció
  Csak körülbelül 1 % a sejtekből rosszindulatú daganatos sejtek (Hodgkin-Reed-Sternberg sejtek). A fennmaradó rész egy vegyes infiltrátum reaktív sejtek: Limfociták, plazmasejtek, eozinofil granulociták és hisztiociták.
• A daganatsejtek immunfenotípusa
  - CD30+, CD15+, PD-L1+, MUM1+
  - CD20-/+ (pozitív kb. 20 %-ben), CD45-
  - EBV- vagy EBV+ (változó számban)
  - J-lánc

Differenciáldiagnosztika

A differenciáldiagnózis döntő fontosságú, mivel a klinikai és szövettani hasonlóság más betegségekkel áll fenn:

• Fertőző mononukleózis (EBV-asszociált)
  Differenciálás a klinikai kép, a szerológiai leletek (heterofil antitestek) és a klonális sejtpopuláció hiánya alapján.
• Follikuláris limfóma
  Differenciálódás a Reed-Sternberg-sejtek hiánya, tipikus follikuláris növekedési mintázat és CD10+/CD20+/BCL2+ immunfenotípus alapján.
• Limfocita-predomináns Hodgkin-limfóma (NLPHL)
  Differenciálódás a CD30/CD15 expresszió hiánya, pozitív CD20/CD45/J-lánc expresszió és tipikus L&H sejtek (limfocita- és hisztocita-gazdag sejtek) alapján.
• Agresszív T-sejtes, hisztiocitákban gazdag nagy B-sejtes limfóma (TCHRBCL)
  Differenciálódás a CD30/CD15 expresszió hiánya miatt a tumorsejtekben és más immunfenotípusokban (pl. CD5+, CD10-).
• Reaktív csíraközpontos progresszió (PTKZ)
  Differenciálódás a klonális sejtpopuláció és a tipikus HRS-sejtek hiánya miatt.
• EBV-vel összefüggő betegségek (pl. EBV-pozitív nyálkahártya-fekély)
  Differenciálás klinikai kép, lokalizáció és EBV DNS kimutatás alapján
• Anaplasztikus nagysejtes limfóma (ALK-negatív)
  Alacsony limfocitaszámú cHL esetén differenciálásra van szükség, különösen HIV-pozitív betegeknél.

Diagnosztika

• Biopszia
  Elsődleges diagnózis nyirokcsomó biopsziával (általában mediastinalis vagy cervicalis)
• Immunhisztokémia
  Az immunfenotípus (CD30, CD15, CD20, CD45, PD-L1) megerősítéséhez elengedhetetlen.
• Képalkotás
  A mellkas, a nyak, a has és a medence komputertomográfiája (CT); pozitronemissziós tomográfia (PET) a stádiummeghatározás és a terápia nyomon követése céljából.
• Csontvelő biopszia
  Csak B-tünetek vagy kóros laboratóriumi értékek esetén javallott.

Terápia

A stádiumhoz igazított terápia

• I/II. stádium kockázati tényezők nélkül
  Kombinált sugár- és kemoterápia (pl. ABVD + Involved-Field Radioterápia)
• I/II. stádiumban kockázati tényezőkkel vagy III/IV. stádiumban
  Kemoterápia (pl. ABVD) sugárterápiával vagy anélkül
• Új terápiák
  Anti-CD30 antitest-citosztatikus konjugátumok (pl. brentuximab vedotin) a mentőterápiában
• Cél
  A hosszú távú túlélés 80-90 % megfelelő terápiával

Előrejelzés

• Kezelés nélkül mérsékelten agresszív
• Kezeléssel rendkívül kedvező, kb. 80 % a betegek közül hosszú távon gyógyulnak
• A szövettani alosztályozás (pl. noduláris szklerózis) van Nincs terápiás jelentősége Ma a kezelés a stádiumhoz és a kockázathoz igazodik. 

HintA differenciáldiagnózishoz szükség van egy Multidiszciplináris tisztázás patológia, hematológia és onkológia. A Korai és helyes diagnózis kulcsfontosságú a sikeres terápia szempontjából.

Klasszikus Hodgkin-limfóma (cHL) - vegyes sejtes (MC)

A klasszikus Hodgkin-limfóma (cHL), vegyes sejtesség (MC), a cHL egyik szövettani altípusa, amely kb. 25 % esetek száma és különösen gyakori az 50 év feletti betegeknél és a HIV-pozitív embereknél. A férfiak gyakrabban érintettek, mint a nők.

Klinikai kép és morfológiai jellemzők

• Klinikai
  Kedvezett fertőzés Nyaki és hasi nyirokcsomó régiók
  A többi cHL altípushoz képest a vegyes típust gyakrabban diagnosztizálják egy előrehaladott stádiumban felfedezett és gyakori B-szimptomatika (láz, éjszakai izzadás, fogyás >10 % 6 hónapon belül)
• Morfológiai
  - Jellemző a Vegyes sejtes infiltrátum Hodgkin- és Reed-Sternberg-sejtek (H-RS-sejtek), limfociták, histiociták, granulociták (különösen eozinofilek) és finom fibrilláris fibrózisok.
  - A H-RS cellák többmagvú (Reed-Sternberg sejtek) vagy mononukleáris, a kiemelkedő nukleolitok („bagolyszem sejtek“) és bazofil citoplazma
  - A daganatos sejtek csak körülbelül 0,1-10 % a teljes sejttömegből; a többi reaktív gyulladásos infiltrátumból áll.

Differenciáldiagnózis és módszertan

A differenciáldiagnózis döntő fontosságú, mivel a cHL-t a jellegzetes kétfázisú mintázat (kevés tumorsejt, erős reaktív infiltrátum) és a specifikus immunfenotípusok alapján kell megkülönböztetni. 

• Fontos differenciáldiagnózisok
  - Follikuláris limfóma (FL)
  Centrociták/centroblasztok neoplasztikus proliferációja tipikus csíraközpont-architektúrával, CD10+, bcl-2+, t(14;18)
  - Diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL)Nagyméretű, transzformált B-sejtek diffúz infiltrációja, CD20+, BCL6+, MUM1+, gyakrabban B-tünetekkel és gyors növekedéssel.
  - Krónikus limfocita leukémia (CLL)Perifériás lymphadenopathia, csontvelő érintettség, CD5+, CD23+, CD20 (gyenge), CD10-, CD20 (gyenge).
  - Köpenysejtes limfóma (MCL)CD5+, CD23-, CD10-, t(11;14), a diagnózisban többnyire előrehaladott, rossz prognózis.
  - Myeloma multiplexCsontfájdalom, kóros törések, plazmasejtes infiltráció a csontvelőben, vérszegénység, hiperkalcémia.
  - Reaktív lymphadenopathiaNincs klonális proliferáció, jellemzően fertőzések után, normális architektúrával és H-RS sejtek hiányával.
• Diagnosztikai módszertan
  - Histológia
  A nyirokcsomó preparátum mikroszkópos vizsgálata H-RS sejtek és reaktív infiltrátum kimutatásával
  - Immunhisztokémia
  A H-RS sejtek pozitívak a CD30, CD15, MUM1, PD-L1 és többnyire negatív a CD45, CD20 (pozitív kb. 20 %-ben), J-lánc és BOB.1/Oct2 (negatív a klasszikus HL-ben) tekintetében.
  - Molekuláris patológia
  Klonális B-sejtes neoplázia kimutatása (pl. immunglobulin gén PCR, mutációk)
  - Képalkotás
  CT/MRI a stádiummeghatározáshoz (Ann Arbor osztályozás), PET-CT a terápia tervezéséhez és ellenőrzéséhez.
  - Csontvelő biopszia
  B tünetek vagy előrehaladott stádium esetén a csontvelő érintettségének kizárása érdekében.

Terápia és prognózis

• Terápiás elv
  A stádiumhoz igazított polikémoterápia (pl. ABVD: doxorubicin, bleomicin, vinblastin, dacarbazin) kombinálva a következőkkel Sugárterápia Helyi fertőzés esetén (I-II. stádium)
• Előrejelzés
  Modern terápiákkal elérni a betegek több mint 80 %-je hosszú távú gyógyulást ér el
  Az 5 éves túlélési arány 75 % és 99 %, a stádiumtól és a kockázati tényezőktől függően
• Prognosztikai tényezők
  B tünetek, magas LDH, életkor >50 év, a betegség kiterjedése (IV. stádium), az érintett nyirokcsomó régiók száma.

A klasszikus Hodgkin-limfóma, a vegyes sejtes Jól kezelhető, de összetett betegség, amelynek diagnózisa és terápiája egy multimodális, személyre szabott megközelítés alapján.

Klasszikus Hodgkin-limfóma - limfocitákban gazdag típus (cHL, LR)

A Limfocitákban gazdag klasszikus Hodgkin-limfóma (cHL, LR) a klasszikus Hodgkin-limfóma egy ritka szövettani változata, amely körülbelül 4 % minden esetben.

Egy Domináns limfocitákban gazdag környezet csak néhány Hodgkin- és Reed-Sternberg-sejt (H-RS-sejtek) jellemzi, amelyek jellemzően CD30- és CD15-pozitív vannak.

A daganatos sejtek gyakran hordoznak CD20 és CD23, de CD30-negatív.

A betegség gyakrabban fordul elő 30 év körüli férfi betegek és van egy Nagyon jó előrejelzés on.

Klinikai kép és morfológiai jellemzők

• Klinikai kép
  Az LR típus általában a következőképpen jelentkezik A perifériás nyirokcsomók fertőzöttsége, gyakran a Nyaki vagy hónalji régió
  A betegek gyakran mutatnak a nyirokcsomók fájdalommentes duzzanata, amelyek hetekig vagy hónapokig fennállnak.
  B tünetek (láz, éjszakai izzadás, fogyás) kevésbé gyakoriak, mint más altípusoknál. 
• Morfológiai
  A szövettani kép egy Limfocitákban gazdag infiltrátum (túlnyomórészt T-limfociták) a nyirokcsomók marginális és köpenyzónájában.
  Jellemzője a diffúz fibrózis és kis számú H-RS sejtet
  A környezet limfociták, hisztiociták és granulociták keverékéből áll.

Differenciáldiagnosztika és módszertan

A differenciáldiagnózis döntő fontosságú, mivel az LR típus morfológiailag és immunfenotípusosan összetéveszthető más limfómákkal:

• Agresszív T-sejtes, hisztiocitákban gazdag nagy B-sejtes limfóma (TCHRBCL)
  Ez az agresszív non-Hodgkin-limfóma hasonló morfológiai jellemzőkkel rendelkezhet, különösen gazdag limfocita környezettel.
  A differenciáldiagnosztika szempontjából döntő fontosságú, hogy a TCHRBCL CD20-pozitív van, de CD30-negatív és CD15-negatív
  A daganatos sejtek MUM1-pozitív és magas proliferációs arányt mutatnak
• A csíraközpontok reaktív proliferációja (PTKZ)
  Ezeket irritálhatja a limfocitákban gazdag környezet és az alkalmi H-RS-szerű sejtek.
  A megkülönböztetés kritériumai a következők CD30- és CD15-pozitív H-RS sejtek hiánya és a pozitív B-sejt marker (CD20, CD79a, CD45) a reaktív sejtekben.
  A EBV-negativitás szintén jellemző
• Noduláris limfocita-predomináns Hodgkin-limfóma (NLPHL)
  Bár az NLPHL is limfocitákban gazdag környezetet mutat, a tumorsejtek CD20-pozitív, CD30-negatív és CD15-negatív
  A sejtek EBV-negatív és jellegzetes Limfocita túlsúly kis limfocitákkal és epithelioid sejtekkel

A differenciáldiagnózishoz szükség van egy Gondos szövettani és immunfenotípusos elemzés, az agresszív limfómák, például a TCHRBCL vagy a reaktív proliferációk megkülönböztetése.

Terápia

Mivel az LR típus egy Nagyon jó előrejelzés a Kockázathoz igazított terápia alkalmazott.
A korai stádiumban (I-II) lévő betegek gyakran kapnak rövid kemoterápiák (pl. ABVD) kombinálva a következőkkel bizonyos besugárzás
Előrehaladott stádiumban (III-IV.), a intenzívebb kemoterápia (pl. BEACOPP), de alacsonyabb besugárzási követelményekkel.

Előrejelzés

A Az 5 éves túlélési arány több mint 90 %.
A kedvező előrejelzés a következőknek köszönhető Nagy érzékenység a kemoterápiára és a sugárkezelésre tulajdonítható.
A késői szövődmények (pl. másodlagos daganatok, szív- és érrendszeri betegségek) azonban a fiatalabb betegeknél lehetségesek, és gondos utógondozást igényelnek. 

Klasszikus, limfocita szegény Hodgkin-limfóma (cHL)

A Klasszikus, limfocita szegény Hodgkin-limfóma (cHL) a Hodgkin-limfóma egy ritka formája, amely körülbelül 1 % esetek száma és különösen a idősebb betegek történik.

Jellemzője a Diffúz, hólyagos infiltrátum a címen kevés limfocita és atipikus Hodgkin- és Reed-Sternberg-sejtek (H-RS-sejtek) amelyeket gyakran mitózis és nekrózis kísér.

A szövettani vizsgálat egy diffúz HRS sejtes infiltráció csak ritka, nem neoplasztikus kísérő reakcióval, ami egy szarkomatózus kép vezethet. 

Klinikai kép és morfológiai jellemzők

• Elsődleges lokalizáció
  Gyakran hasi nyirokcsomó érintettség, különösen a bélcsatorna területén vagy retroperitoneálisan
• Tünetek
  Tipikusan B tünetek (láz, éjszakai izzadás, akaratlan fogyás >10 % 6 hónap alatt), amelyek gyakrabban fordulnak elő ebben az altípusban.
• Kor
  Előnyben részesíti a betegeket a idősebb kor (többnyire >60 év), egy Férfi preferencia
• Morfológia
  A H-RS cellák pleomorf, nagy, szemcsés magokkal és kiemelkedő nukleolitokkal; a limfociták minimálisan vannak jelen.

Differenciáldiagnosztika és módszertan

A limfocita szegény klasszikus Hodgkin-limfóma (cHL) különösen a következő betegségektől kell megkülönböztetni:

• Anaplasztikus nagysejtes limfóma (ALK-negatív)
  Ez a differenciáldiagnózis különösen fontos, mivel mindkét betegség hasonló morfológiai és immunfenotípusos jellemzőkkel rendelkezik (pl. CD30+, CD15+).
  Immunhisztokémia (CD20-, CD30+, CD15+, ALK-) és Molekuláris biológiai elemzések (pl.  ALK-műfaji megállapodások) döntő fontosságúak a megkülönböztetéshez.
• Reaktív nyirokcsomó elváltozások (pl. fertőzések vagy autoimmun betegségek esetén)
  A hiányzó klonális sejtpopuláció és a hiányzó H-RS sejtek miatt
• Agresszív B-sejtes limfóma (pl. T-sejtes, hisztiocitákban gazdag nagy B-sejtes limfóma, TCHRBCL).
  Differenciálás az alábbiak révén CD20 pozitivitás (a TCHRBCL-ben), CD30 pozitivitás és CD15 negativitás a TCHRBCL-nél
  A cHL-lel ellentétben a H-RS sejtstruktúra nem jellemző a TCHRBCL-re.
• EBV-vel összefüggő betegségek, különösen EBV-pozitív nyálkahártya-fekély, mivel itt CD30+ és CD15+ sejtek is előfordulhatnak.

Diagnosztika

• A szövettani diagnózis
  Csak a Nyirokcsomó biopszia a címen teljes nyirokcsomó lehetséges
  Finom tűs aspiráció (citológia) nem elegendő!
• Immunhisztokémia
  CD30+, CD15+, CD20-/±, CD45-, PD-L1+, MUM1+
  EBV-pozitivitás változó lehet
• Képalkotás
  PET-CT stádiumbeosztás és kezelés tervezéséhez
  CT mellkas/hasüreg kontrasztanyaggal
• Színpadra állítás
  A után módosított Ann Arbor-i besorolás (I-IV. szakasz)

Terápia

• Terápiás elv
  Polikemoterápia (pl.  BEACOPP-protokoll) vagy anélkül Besugárzás. 
• Kockázathoz igazított terápia
  A rossz prognózis miatt ezt az altípust gyakran kezelik intenzív kemoterápia ajánlott
• Új terápiák
  Visszatérés vagy a kezelés sikertelensége esetén: Antitest terápiák (pl.  Brentuximab vedotin, anti-CD30 antitest), Checkpoint-gátlók (pl. Pembrolizumab, Anti-PD-1)

Előrejelzés

• Legrosszabb előrejelzés az összes Hodgkin-limfóma altípusok közül
• 5 éves túlélési arány
  Jelentősen alacsonyabb a többi altípushoz képest (75 alatt %, a stádiumbeosztástól és a terápiától függően).
• A megismétlődés kockázata
  magas, ezért Intenzív utógondozás rendszeres PET-CT és klinikai ellenőrzés szükséges

Noduláris limfocita-predomináns Hodgkin-limfóma (NLPHL)

A Noduláris limfocita-predomináns Hodgkin-limfóma (NLPHL) a Hodgkin-limfóma egy ritka altípusa, amely körülbelül 5-10 % az összes Hodgkin-limfómás esetek közül teszi a különbséget.

Jellemzője a Kedvező előrejelzés, a Hajlam a nyirokcsomók korlátozott érintettségére (különösen a nyak, a hónalj és a lágyék területén) és egy A B-tünetek alacsony gyakorisága (láz, éjszakai izzadás, fogyás). 

Klinikai kép és morfológiai jellemzők

• Kor
  Jellemzően 40 éves kor előtt kezdődik, és a férfiak aránya kb. 3:1
• Klinikai kép
  Többnyire Korlátozott I. vagy II. stádiumú betegség (az esetek >80 %).
  A mediastinalis érintettség ritka
  Extranodális megnyilvánulások csak a következő esetekben fordulnak elő 10-15 % esetek a lépben, ritkábban a májban, a csontvelőben vagy a tüdőben.
• Morfológia
  Histológiailag jellemzi limfocita-predomináns (LP) sejtekamely CD20-pozitív, CD15-negatív és CD30-negatív vannak.
  Ezek a sejtek a csíraközpontból származó monoklonális B-sejtek.
  A klasszikus Hodgkin-limfómával ellentétben a tipikus Hodgkin- és Reed-Sternberg-sejtek hiányoznak.
  A daganatos sejtek a csomós szerkezetek, gyakran sűrű nyiroksejtburkolat veszi körül.

Differenciáldiagnózisok és differenciálmódszertan

A differenciáldiagnózis döntő fontosságú, mivel az NLPHL morfológiailag és immunfenotípusosan átfedésben van más limfómákkal.

A legfontosabb differenciáldiagnózisok a következők

• Klasszikus, limfocitákban gazdag Hodgkin-limfóma (cHL, limfocitákban gazdag típus)
  - KülönbségBár mindkettőnek limfocitákban gazdag a környezete, a cHL-ben a daganatos sejtek CD20-negatív, CD15-pozitív és CD30-pozitív, az NLPHL-lel ellentétben
  - Differenciálás: Az immunfenotípus a döntő
• A csíraközpontok progresszív átalakulása (PTC)
  - KülönbségA PTC egy premalignus, nem klonális A szövettanilag nagyon hasonlónak tűnő változás
  - DifferenciálásKlonalitás (pl. PCR immunglobulin génekre) monoklonális B-sejtes proliferációt mutat NLPHL-ben, de poliklonális proliferációt PTC-ben.
• T-sejt/hisztiocitában gazdag nagy B-sejtes limfóma (THRLBCL)
  - KülönbségTHRLBCL mutatja Agresszív klinikai viselkedés, előrehaladott stádium és rossz prognózis
  - DifferenciálásHistológiailag hasonló mintázat (diffúz, atipikus), de T-sejtek dominálnak, CD20-pozitív B-sejtekkel, Nincsenek LP cellák
  - MolekulárisTHRLBCL mutatja Klonális T-sejt receptor átrendeződés - ellentétben az NLPHL-lel, amely B-sejtes klonális átrendeződés van
• Follikuláris limfóma (FL)
  - KülönbségFL egy Non-Hodgkin limfóma, a follikuláris proliferáció és B-sejtekamely CD20-pozitív, CD10-pozitív a
  - DifferenciálásNincsenek LP-sejtek, nincs T-sejt-hisztocita átfedés. CD21-pozitív a tüszőkben (ellentétben az NLPHL-lel)
• Angioimmunoblasztos T-sejtes limfóma (AITL)
  - KülönbségMegmutatja T-sejt klonális átrendeződés, CD4-pozitív, CD10-negatív, CD21-negatív
  - Differenciálás: Érsűrűség és T-sejtes infiltráció (magas az AITL esetében, alacsony az NLPHL esetében) és CD20-pozitív T-sejtekkel az AITL-ben
• Follikuláris T-sejtes limfóma (FTCL)
  - Különbség: T-sejt klonális átrendeződés, CD4-pozitív, CD8-negatív, CD20-negatív
  - Differenciálás: A molekuláris kimutatás egy T-sejt receptor átrendeződés

Diagnosztika

• Nyirokcsomó biopszia szövettani és immunfenotípusos elemzéssel
• Központi jelző
  CD20+, CD15-, CD30-, PAX5+, BCL6+, CD45+. 
• Molekuláris biológia
  PCR immunglobulin génekre a B-sejtek klonalitásának biztosítása érdekében
• Színpadra állítás
  Cotswold színpadra állítási rendszer a súlyosság és a terjedés mértékének meghatározása
• Biopszia a kiújulás miatt
  Kötelezően előírt, mint Átalakulás diffúz nagy B-sejtes limfómává (DLBCL) körülbelül 10 % az esetek 10 éven belüli száma megjelenés

Terápia

• IA stádium kockázati tényezők nélkül
  - Az érintett terület besugárzása (IFRT) 30-36 Gy 
• IA stádium kockázati tényezőkkel vagy magasabb stádiumban (II-IV)
  - Hasonló a klasszikus HL-hez: Kemoterápia (pl. ABVD) vagy Kombinált terápia
  - Protokollok a B-sejtes non-Hodgkin limfóma (B-NHL) terápiájáról szintén hatékonyak
• Visszatérés
  - Rituximab (anti-CD20 antitest) a Nagyon hatékony
  - Nagy dózisú kemoterápia autológ őssejt-transzplantáció csak a néhány eset szükséges
• Új megközelítések
  Ellenőrizze a klinikai tanulmányokat Rituximab + kemoterápia az első sorban, különösen a magasabb szakaszokban

Előrejelzés

• Nagyon jó
  - 10 éves túlélési arány >90 % korlátozott betegség esetén
  - Az első vonalbeli terápia 90-100 %-ben remisszióhoz vezet.
• Visszatérési arány
  10-15 %, többnyire 3-6 évvel a diagnózis után
• Késői hatások
  - Másodlagos rosszindulatú daganatok
  – – Diffúz nagy B-sejtes limfóma (DLBCL): 25 % Kockázat 20 év után
  – – Karcinómák (tüdő, emlő, gyomor-bélrendszer) gyakran a besugárzott régiókban
  – – Szív- és tüdőbetegségek sugárterápia következtében

A A differenciáldiagnózis kritikus, különösen a THRLBCL, PTC, FL és AITL.

A terápia színpadhoz igazított, a Sugárterápia korai stádiumban és Kemoterápia előrehaladott esetekben. Rituximab a választott terápia.

Standard terápiák (kemoterápia)

A limfómák kemoterápiája a típusától (Hodgkin- vagy nem-Hodgkin limfóma), stádiumától és kockázati profiljától függ.

Gyakori, nemkívánatos mellékhatások: (specifikus mellékhatások lásd alább):

• Myelosuppresszió (anémia, neutropénia, trombocitopénia)
• Hányinger, hányás, fáradtság
• Hajhullás
• Immunszuppresszió
• Termékenységi problémák (férfiaknál és nőknél)
• Másodlagos daganatok (hosszú távon, különösen alkiláló szerek és topozomeroáz-II-gátlók, mint például az etopozid esetében)

Hodgkin-limfóma

ABVD

Szokásos a korai és a haladó stádiumokban:

• Bleomicin
  Tüdőfibrosis (dózisfüggő), Pneumonitis (ritka, de súlyos)
• Doxorubicin
  Kardiotoxicitás (dózisfüggő), hajhullás, hányinger
• Vinblastin
  Neuropátia (érzészavarok), székrekedés
• Dacarbazin
  Hányinger, fáradtság, myeloszuppresszív.
  → Csökkentebb hematoxicitás, mint a BEACOPP, de tüdő- és szívkockázat

BEACOPP

Közepes vagy magas kockázat esetén:

• Bleomicin
  Tüdőfibrosis (dózisfüggő), Pneumonitis (ritka, de súlyos)
• Adriamicin
• Vinkrisztin Onkovin
  Neuropathia (bizsergés, zsibbadás), obstipáció
  → Magasabb akut toxicitás, különösen hematológiailag; hosszú távon fokozott a másodlagos daganatok kockázata
• Prednizolon
  Gyakran: Testsúlygyarapodás, fokozott étvágy, folyadékretenció (ödéma), zsírátoszlás (törzsi elhízás, telihold arc, bivalynyak), emelkedett vércukorszint (diabetes kockázata), immunszuppresszió (fokozott fertőzőképesség), csontritkulás, izomleépülés, alvászavarok.
  AlkalmankéntBőrproblémák (vékony bőr, striák, pattanások), szembetegségek (szürkehályog, zöldhályog), magas vérnyomás, gyomor-bélrendszeri panaszok (fekélyek). 
  RitkábbHangulatingadozások, depresszió, eufória, pszichotikus állapotok, fejfájás, menstruációs rendellenességek, impotencia. 
  Hosszú távú használatVesekárosodás, korai érelmeszesedés, mellékvese-működési zavar kockázata.
• Etopozid
  Myelosuppresszió (Neutropénia, Trombocitopénia), fokozott fertőzési kockázat
• Ciklofoszfamid
  Hólyagsérülés (vérzéses cystitis), myeloszuppresszív
• Prokarbazin
  Myelosuppresszió, gyomor-bélrendszeri toxicitás, MAO-gátlókkal való kölcsönhatás
• Vinkrisztin
  Neuropathia (bizsergés, zsibbadás), obstipáció
  → Magasabb akut toxicitás, különösen hematológiailag; hosszú távon fokozott a másodlagos daganatok kockázata

BrECADD

Új standard a fejlett stádiumokban (18–60 év)

• Brentuximab vedotin
  Perifériás neuropátia (szenzoros/motoros), leggyakoribb specifikus mellékhatás, a betegek akár 50 %-ánál is, a kezelés felfüggesztéséhez 23 % vezet
  Demyelinizáló polyneuropátia, ritkán, de súlyos (pl. Guillain-Barré-szerű). 
  Infúziós reakciók és anafilaxiás reakciók az antitestkomponens miatt. 
  !- Tüdőt oxicitás, abszolút ellenjavallat Bleomicin – életveszélyes tüdőfibroszis lehetséges – !
  Ritka, de súlyos bőrreakciók - Stevens-Johnson-szindróma és toxikus epidermális nekrolízis
  Progresszív multifokális leukoenkefalopátia (PML) JC-vírus reaktiválódása révén, potenciálisan halálos
  Tumor lízis szindróma nagy daganatterhelés esetén
  Fertilitáscsökkenés, lehetséges hatás a férfi termékenységre – Javasolt spermiumfagyasztás a terápia megkezdése előtt
• Etopozid
  Myelosuppresszió (Neutropénia, Trombocitopénia), fokozott fertőzési kockázat
• Ciklofoszfamid
  Hólyagsérülés (vérzéses cystitis), myeloszuppresszív
• Doxorubicin
  Kardiotoxicitás (dózisfüggő), hajhullás, hányinger
• Dacarbazin
  Hányinger, fáradtság, myeloszuppresszív.
  → Csökkentebb hematoxicitás, mint a BEACOPP, de tüdő- és szívkockázat

Non-hodgkin limfóma (NHL)

CHOP

Alaprezsim, gyakran kombinálva Rituximab (R-CHOP)

• Ciklofoszfamid
  Hólyagsérülés (vérzéses cystitis), myeloszuppresszív
• Vinkrisztin Onkovin
  Neuropathia (bizsergés, zsibbadás), obstipáció
  → Magasabb akut toxicitás, különösen hematológiailag; hosszú távon fokozott a másodlagos daganatok kockázata
• Doxorubicin
  Kardiotoxicitás (dózisfüggő), hajhullás, hányinger
• Prednizon – A Prednison egy Prodrug és a májban kell aktiválni → májkárosodás esetén a prednizolont kell előnyben részesíteni.
  Gyakran: Testsúlygyarapodás, fokozott étvágy, folyadékretenció (ödéma), zsírátoszlás (törzsi elhízás, telihold arc, bivalynyak), emelkedett vércukorszint (diabetes kockázata), immunszuppresszió (fokozott fertőzőképesség), csontritkulás, izomleépülés, alvászavarok.
  AlkalmankéntBőrproblémák (vékony bőr, striák, pattanások), szembetegségek (szürkehályog, zöldhályog), magas vérnyomás, gyomor-bélrendszeri panaszok (fekélyek). 
  RitkábbHangulatingadozások, depresszió, eufória, pszichotikus állapotok, fejfájás, menstruációs rendellenességek, impotencia. 
  Hosszú távú használatVesekárosodás, korai érelmeszesedés, mellékvese-működési zavar kockázata.
  

R-Bendamusztin

Alternatíva az R-CHOP terápiához, különösen idős betegeknél

• Rituximab
  Infúziós reakciók.
  → Súlyos vesekárosodás és idegkárosodás lehetséges
• Bendamustin
  Myelosuppresszió, fertőzékenység, bőrreakciók
  Csökkentebb a hajhullás és neuropátia kockázata

R-DHAP / R-ICE

Intenzív terápiák relapszus esetén, őssejt-transzplantáció előtt

• Rituximab
  Infúziós reakciók.
  → Súlyos vesekárosodás és idegkárosodás lehetséges
• Dexametazon
  Megemelkedett csontritkulási kockázat más glukokortikoidokhoz képest, különösen a kalciumvesztés révén. 
  Fekokromocitoma-krízis ritka, de életveszélyes, tünetei magas vérnyomás, fejfájás, verejtékezés és szívverés, ismeretlen mellékvese daganat esetén
  Súlyos anafilaxiás reakciókRitka, de lehetséges, egészen a keringési elégtelenségig, szívmegállásig vagy hörgőgörcsig.
  Központi mellékhatások pszichés zavarok (eufória, mámorérzet, depresszió), álmatlanság, fejfájás, ritkán görcsrohamok vagy pseudotumor cerebri (koponyaűri nyomásfokozódás)
  Túl gyors intravénás beadás rövid távú paresthesiához (bizsergés, égő érzés), kipiruláshoz vagy vénairritációhoz vezethet, ezért lassan (2–3 perc) kell beadni
  Ellenjavallat bizonyos fertőzések esetén látens fertőzések (pl. bárányhimlő, kanyaró, bélféreg) aktiválódásának kockázata miatt
  Szemek Glaukóma és szürkehályog kockázata, különösen szemészeti vagy hosszantartó alkalmazás esetén. 
  Ízületi injekció ritka ínzakkanás vagy csigolyatest-törés
• Nagy dózisú citarabin (Citarabin)
  Ataxia, kötőhártyagyulladás, myelosuppressiv
• Platina (Cis-platina)
  

R-ICE

Intenzív terápiák relapszus esetén, őssejt-transzplantáció előtt

• Rituximab
  Infúziós reakciók.
  → Súlyos vesekárosodás és idegkárosodás lehetséges
• Ifoszfamid
  Neurotoxicitás (encephalopathia), húgyhólyagkárosodás (mesna védelem szükséges)
• Karboplatin
  Myelosuppresszió (vérsejtszám drasztikus csökkenése)
• Etopozid
  Myelosuppresszió, másodlagos leukémia kockázata.
  Kevesebb nefro- és ototoxicitás, mint a cisplatin, de magasabb neuro- és hólyagtoxicitás

CVP

Indolens formák, mint például a follikuláris limfóma

• Ciklofoszfamid
  Hólyagsérülés (vérzéses cystitis), myeloszuppresszív
• Vinkrisztin Onkovin
  Neuropathia (bizsergés, zsibbadás), obstipáció
  → Magasabb akut toxicitás, különösen hematológiailag; hosszú távon fokozott a másodlagos daganatok kockázata
• Prednizon – A Prednison egy Prodrug és a májban kell aktiválni → májkárosodás esetén a prednizolont kell előnyben részesíteni.
  Gyakran: Testsúlygyarapodás, fokozott étvágy, folyadékretenció (ödéma), zsírátoszlás (törzsi elhízás, telihold arc, bivalynyak), emelkedett vércukorszint (diabetes kockázata), immunszuppresszió (fokozott fertőzőképesség), csontritkulás, izomleépülés, alvászavarok.
  AlkalmankéntBőrproblémák (vékony bőr, striák, pattanások), szembetegségek (szürkehályog, zöldhályog), magas vérnyomás, gyomor-bélrendszeri panaszok (fekélyek). 
  RitkábbHangulatingadozások, depresszió, eufória, pszichotikus állapotok, fejfájás, menstruációs rendellenességek, impotencia. 
  Hosszú távú használatVesekárosodás, korai érelmeszesedés, mellékvese-működési zavar kockázata.

Különleges alakzatok

• Mantelzóna limfóma
  Gyakran intenzív R-DHAP vagy R-CHOP kezeléssel, amelyet nagy dózisú kemoterápia és őssejttranszplantáció követ.
• T-sejtes limfómák
  CHOP-alapú (szükség esetén etopoziddal kiegészített - CHOEP) sémák

Standard-terápiák – Jelátvivő utak

Bendamustin

• DNS-alkilezés: Bendamusztin egy bifunkciós alkiláló (Nitrogénmustár-származék), amely elektrofíliás alkilcsoportokat képez. Ezek kovalensen kötődnek a Guanin N7-pozíciója a DNS-ben → vezet intranukleáris és inter nukleáris DNS-kötések
• A keresztkötések zavarnak DNS replikáció, Átírás és Javítás DNS-szál-törések (különösen kettős szál-törések)
• aktiválás p53 és DNS-károsodás válasza Czellzyklusarrest és Apoptózis
• Gátolja a Alkiltranszferáz-javító út és ehelyett kedvez a Nukleotid-exziciós javítási út, ami megnehezíti a javítást

További hatásPurinanalóg struktúra gátolja a purinszintézist (antimetabolikus tulajdonságok). 

Hatékony ciklustól független, még nyugalmi állapotban lévő sejtek ellen is. 

Aktivitást mutat az alkilálóanyagokkal szemben rezisztens daganatokban, mivel a DNS-károsodások javítása lassabb és kevésbé hatékony.

Bleomicin

• Köszi Vas(II) (Fe²⁺) és képez egy Bleomicin-Fe(II)-komplex
• Ez a komplex reagál Oxigén és alkot reaktív oxigénfajok mint szuperoxid és hidroxilgyök
• a ROS okozzák DNS-szál törések (egyszálú és kétszálú törések), különösen a G-C-ben gazdag szekvenciák
• Specifikus károsodás által A 4′-H atom elvonása a dezoxiribóz → DNS-gerincszakadás
• Eredő szabad bázis-propenál (pl. timinból) hozzájárul a citotoxicitáshoz
• DNS-károsodáshoz vezet G₂-fázisú sejtciklus-arrest Gátolja a mitózist Apoptózis
• Bleomycin hat eine Wirkung als Hámfehérje, amely többszörösen képes DNS-károsodást katalizálni. 
• Továbbá gátlás a DNS-függő DNS-polimeráz.

Cisplatin / Karboplatin

Mindkettő úgy hat, mint Platina-alapú alkilező szerek, intracelluláris aktiválódás után képződnek elektrofil akva-komplexek.Ezek előnyben részesítik a kötődést Guanin és adenin N7 pozíciója a DNS-ben.
Születik DNS-Keresztkötések:

• Intrastrikát keresztező kapcsolatok (egy szálon belül)
• Interstrang-hálósítás (a két szál között)

DNS-deformitás blokkolva Replikáció és transzkripció. 
aktiválás DNS-károsodási válaszok:

• p53 aktiválás Zellciklus-arrestálás (leginkább a G2/M fázisban)
• Indukció Apoptózis mitokondriális és kaszpáz-függő útvonalakon

További effektusok:

• A gátlása a DNS-javítás
• A gátlása a Telomerázaktivitás
• Indukció Pontmutációk
• Magas koncentrációban: PARP-hiperaktiváció → NAD+/ATP-lebomlás → Nekrózis

Karboplatin lassabban hat, de ugyanazzal a hatásmechanizmussal rendelkezik, mint a ciszplatin Keresztellenállás lehetséges.

Ciklofoszfamid

ciklofoszfamid egy Prodrug, amint a májban a CYP2B6 hozzá 4-Hidroxi-Ciklofoszfamid átalakítják. 

• Ez bomlik Aldofoszfamid és tovább Foszforamid-mustár (aktív) és Acrolein
• Foszforamid-mustár mint bifunkciós alkilálóAlkilcsoportokat visz át a Guanin N7-pozíciója a DNS-ben
• Emiatt keletkeznek DNS-DNS-keresztkötések és DNS-fehérje-kapcsolódások, amelyek rögzítik a DNS-szálakat
• A keresztkötések blokkolása DNS replikáció és Átírás, vezetnek repedések és aktivál p53-függő Apoptózis

hatás ciklustól független, de különösen hatékony proliferáló sejtekben.

Acrolein okozva ezzel a Húgyhólyagkárosodás Vérzéses húgyhólyaggyulladás.

Citarabin (Ara-C)

• Citarabin intracellulárisan Ara-CTP foszforilált, az aktív metabolit
• Ara-CTP gátolja a DNS-polimerázt és tévesen beépül a DNS-be → DNS-lánc bontása
• Blokád DNS-replikáció és -javítás → Ciklusgátlás a S-fázis
• Indukció Apoptózis DNS-károsodási válasz (pl. p53 aktiválás)

hatás ciklusfázis-specifikus (csak proliferáló sejtekben)

Dacarbacin

Dacarbazin egy Prodrug, amint a májban a Citochrom P450 hozzá Monometil-triazénil-imidazol-karboxamid (MTIC) metabolizálódik. Az MTIC spontán reakcióképes bomlástermékre bomlik Metilkation, ami mint Alkilán működik. 

• DNS-alkilezésA metilkation elsősorban a Guanin O-6- és N-7-pozíciója a DNS-ben
• Ez ahhoz vezet DNS-szál-szakadás, Hibapárosítások a replikáció során és A DNS-szintézis blokkolása
• A károk aktiválódnak DNS-javító rendszerek, de túlterhelés vagy nem hatékony javítás (pl. alacsony MGMT-aktivitás esetén) esetén a Apoptózis

hatás ciklustó független, de különösen hatékony proliferáló sejtekben

Dexametazon

Intracellulárisan kötődik Glukokortikoid-receptorok A komplexum a sejtmagba vándorol. 

• TranszrepresszióGátolja a transzkripciós faktorokat NF-κB és AP-1 → csökkenti a proinflammatorikus gének expresszióját (citokinek, mint az IL-1, IL-6, TNF-α; enzimek, mint a foszfolipáz A2, COX-2)
• TransaktivációGyulladáscsökkentő géneket aktivál (pl. az IκB génjét, amely gátolja az NF-κB-t)
• Nyiroksejtekben
  aktiválja a belső apoptotikus út Mitochondrium permeabilizációja, citokróm c felszabadulása, kaszpáz-9 aktiválódása
• Fibroblasztokban
  mutatja apoptózisgátló hatás ról
  – Indukciója Szfingozinkáz 1 fokozott termelés Szfingozin-1-foszfát (S1P)
  – Aktiválás PI3K/Akt-jelátviteli út
  Az anti-apoptotikus fehérje felregulációja Bcl-xL
  – A mitokondriális membránpotenciál megőrzése
• Gátol Foszfolipáz A2 csökkent gyulladást elősegítő mediátorok felszabadulása

Doxorubicin

• DNS-interkalációA planáris molekula szekvenciaspecifikusan interkalálódik a DNS-bázispárok közé → gátolja a helikázokat, blokkolja DNS replikáció és Átírás
• Topoisomeráz-II-gátlásDoxorubicin stabilizálja a Topoisomerase-II-DNS-hasító-komplex → megakadályozza a DNS-szálak újraegyesülését → vezet Duplaszál-törések
• ROS-képzésA kinon szerkezet semikinon gyöknek redukálódik → generál reaktív oxigénfajok → oxidatív károsodás a DNS-ben, lipidekben és fehérjékben → DNS-szakadás
• Kromatindinamika: Növeli a Tengelyirányú feszültség a DNS-ben és elősegít Nukleoszóm-átkapcsolás exponálja a DNS-t további károsodásra
• Sejtciklusmegállás és apoptózisDNA-károsodások aktiválódnak p53 és DNS-javító rendszerek túlterhelés esetén: sejtciklus-arrestálás (G2/M) és Apoptózis

hatás ciklustól független, de különösen hatékony proliferáló sejtekben.

Etopozid

• Gátol Topoizomeráz II, egy enzim, amely a DNS-t a replikáció és transzkripció során kibontja
• kötődik ehhez Topoiomeráz-II-DNS-komplex stabilizálja és → megelőzi a Újrakötés (Wiederverbindung) a DNS-szálak kettévágása után
• vezet perzisztáló kettős szálú törések a DNS-ben
• DNS-károsodások aktiválása p53 és egyéb javító mechanizmusok → túlterhelés esetén: G2-fázisú sejtciklus-megakanyarítás
• induktivitása Apoptózis mitokondriális és kaszpázfüggő jelátviteli útvonalakról

hatás ciklusfázis-specifikus, különösen a késői S- és G2-fázis.

Kortikoszteroidok (Prednizon / Predniszolon)

• Genomikai hatás
  Prednizon a májban átalakul Prednizolon (aktív) átalakítva. Mindkettő a citoplazmatikushoz kötődik Glukokortikoid receptorok (GKR).A komplex a sejtmagba transzlokálódik és a génexpressziót az alábbiak révén modulálja:
  - TransaktivációKötődés Glukokortikoid-válasz elemek (GRE) → gyulladáscsökkentő gének fokozott expressziója (pl.  Lipokortin, amely gátolja a foszfolipáz A2-t
  - TranszrepresszióA transzkripciós faktorok gátlása NF-κB és AP-1 → csökkent proinflammatorikus citokinek (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, IFN-γ), enzimek (COX-2, foszfolipáz A2) és leukotriének termelése
• Nemgenomikus hatás
  – Nagyobb adagoknál (pl. iv.) gyors hatás a membránon lévő receptorokon keresztül → javuló mikrokeringés sokk esetén, fokozott hatás katekolaminoknál
• További effektusok
  – Gátolja a fibroblaszt proliferációt és a kollagénszintézist (antiproliferatív)
  – Immunsuppresszió T-limfociták proliferációjának gátlásával
  – Metabolikus hatások: glukoneogenezis, lipolízis, proteolízis → emelkedett vércukorszint

Ifoszfamid

Prodrugmájban történik CYP450-En zim (pl.  CYP3A4) -ra,-re 4-Hidroxi-ifoszfamid aktiválva.

• Spontán átalakulás Izoldafoszfamid, amely Izofoszfamid-Lost (alkilező) és Acrolein szétesik
• Izofoszfamid-Lost transzferál alkilcsoportokat a Guanin N7-pozíciója a DNS-ben → okoz DNS-szál törések és inter- és intrastrands kereszthivatkozások
• Ez a DNS-károsodás blokkolja Replikáció és Átírás vezet G2-fázisú sejtciklus-megakanyarítás
• Ha a javítómechanizmusok túlterheltek (pl. MGMT által) → Apoptózis
• Acrolein okozza a urotoxikus hatások (pl. vérzéses hólyaggyulladás)

hatás ciklustól független, de különösen hatékony proliferáló sejtekben.

Keresztimmunitás lehetséges ciklofoszfamid eseténhanem Aktivitás ciklofoszfamid-rezisztens daganatokban.

Prokarbazin

Oxidálódik a májban (CYP450 révén) és spontán módon Azo-Prokarbazin, majd tovább a Metilazo- és Benzilazoxivegyületek. 

• DNS-alkilezés– aktív metabolitok (pl. Metil-diazónium-ion) alkilezik a Guanin N7-pozíciója → vezet DNS-önálló szálszakadások, Keresztkötések és Hibapárosítások
• Fehérjeszintézis gátlása gátolja a Metionin transzmetilációja t-RNS-en → defektus t-RNS → fehérjeszintézis leállása → másodlagosan a DNS- és RNS-szintézis gátlása
• ROS-képzés – autooxidáció során keletkezik Hidrogén-peroxid → oxidatív károsodás a fehérjéken (pl. szulfhidrilcsoportok)
• Ciklusgátlás – Sérülések aktiválják a DNS-javító mechanizmusokat → Ciklusgátlás túlterhelés esetén Apoptózis
• További hatás egy gyenge MAO-gátlás (központi idegrendszeri)

Rituximab

A név a következőből ered

• RI - Változó (a gyártó által meghatározott)
• tu - a „tumor“ esetében“
• xi - a „kiméra“ esetében (a változó régió egér, a konstans régió emberi)
• mab - a „monoklonális antitest“ esetében“ 

Rituximab a következőhöz kötődik CD20-Antigén B-sejtekre és több hatásmechanizmust aktivál:

• Antitestfüggő sejtközvetítette citotoxicitás (ADCC)Az antitest Fc régiója aktiválja a természetes ölősejteket, amelyek elpusztítják a célsejtet
• Komplementfüggő citotoxicitás (CDC): A komplementrendszer aktiválása (C1q-n keresztül) → Membráninváziós komplex képződése → Sejtlizis
• Direkt apoptózis indukcióCD20-közvetített jelút → aktiválás p38 MAP-kináz programozott sejthalál (apoptózis), különösen az antitest keresztkötődése után
• FagocitózisA makrofágok felismerik és bekebelezik a jelölt B-sejteket

Ezek a mechanizmusok a következőkhöz vezetnek a CD20-pozitív B-sejtek szelektív eliminációja a csontvelőben lévő őssejtek befolyásolása nélkül.

A rituximab egy cHimeric monoklonális antitest, aki a egér (egér) változó domének és humán (ember) állandó domének, optimálisan kölcsönhatásba lép a Fc receptorok kristallisálható fragment hatássejtekreNK-sejtek, monociták, makrofágok) és a komplementrendszer.

• Fc receptorok a Membránfehérjék az immunsejtek felszínén, amelyek az antitestek állandó Fc-részét ismerik fel és kötik meg. 
  Ötvözik a humorális immunitást (antitestek) és a sejtmediált védekezést azáltal, hogy aktiválják az immunsejteket, amint azok kötődnek az antitestekkel jelölt célsejtekhez, például baktériumokhoz, daganatsejtekhez vagy vírusokhoz.

• NK sejtek a A veleszületett immunrendszer limfocita típusa, felismerik és elpusztítják a fertőzött és daganatos sejteket anélkül, hogy specifikus antigéneket kellene felismerniük.
  Amint az egyik sejtnek kevesebb MHC-I molekulák (sejten belüli peptidek prezentálására szolgáló felszíni fehérjék, pl. vírusfertőzések vagy daganatképződés esetén) a szokásos módon bemutatott, idegenként ismerik fel és elpusztítják.

• Monociták keletkeznek, mint például a B-sejtek (B-limfociták), a csontvelőben, és a vérben keringenek, mint A nem specifikus immunvédelem része. A szövetekbe vándorolva makrofágokká differenciálódnak.

• Makrofágok monocitákból származnak, mint érett fagociták Az összes makrofág együttesen másodpercenként körülbelül egymillió sejtet kezel! Eltávolítják az elhalt, elpusztult sejteket és a sejttörmeléket. Egy makrofág naponta több száz és ezer sejtet is képes fagocitálni.

• Komplement rendszer a A veleszületett immunrendszer alapvető összetevője, 30 fehérjéből áll, amelyek a májban termelődnek és a plazmában keringenek, hogy kiegészítsék az antitestek hatását.

Ez azt jelenti:

A rituximab szerkezete:

├─ Változó tartományok (Fab-rész): MURINE (egér szekvencia)
│ └─ Ez a rész a CD20-at ismeri fel.
├─ Állandó domének (Fc rész): HUMAN (emberi szekvencia)
│ └─ Ez a rész aktiválja az ADCC-t, a CDC-t és a CDC-t.

Annak kiderítése, hogy hogyan és miért jött létre a története, nagyon izgalmas fejlemény, hogy itt az alábbiakban részletesebben ismertetjük ...!

Vinkrisztin / Vinblastin

• hozzákapcsol béta-tubulin és gátolják a Mikrotubulusok polimerizációja. 
• Felépítését zavarja mitotikus orsó a metafázis során Mitózismegállás. 
• vezet Sejtciklusgátlás M-fázisban és végül Apoptózis. 
• Hatás ciklusfázis-specifikus gyorsan osztódó sejtek ellen (pl. daganatsejtek).
• A vinkrisztin ezenkívül Tubulin kristályosítása hagyjon. 
• Mindkét anyag károsítja az axonális transzportot → hozzájárul neurotoxikus mellékhatás csókolom. 
• További gátlás DNS- és RNS-szintézis (másodlagos hatás).

Fitoterápiás lehetőségek

Minden hivatkozás az NIH National Library of Medicine of the National Center of Biotechnology Information forrásaiból származik, 8600 Rockville Pike, Bethesda, MD 20894, vagy elismert kiadók. A nagymértékben objektív tudományos színvonal biztosítása érdekében ügyeltek arra, hogy ne álljon fenn összeférhetetlenség.
A cikkek csak összefoglalókat tartalmazhatnak. A teljes szövegek azonban általában a jobb felső sarokban találhatók, akár ingyenes, akár fizetős kiadványként.

Az általánosan ismert sugárvédő szerek a következők

Huaier-gomba (Trametes robiniophila Murr.)

A Huaier-gombát évszázadok óta használják a hagyományos kínai orvoslásban (TCM), és egyre nagyobb figyelmet kap a kiegészítő rákterápiában. Tanulmányok azt mutatják, hogy a huaier-kivonatok Az immunrendszer működésének támogatása, A sugárterápia mellékhatásainak csökkentése és a Csökkenti a kiújulás kockázatát lehet.
Különösen fontos a hatása a A csontvelő védőfunkciója és a Az immunsejtek stimulálása, ami nagy jelentőséggel bír a sugárterápiában, mivel a sugárzás károsíthatja a csontvelőt és károsíthatja a vérképződést.
A gomba bioaktív poliszacharidokat és peptidoglikánokat tartalmaz, amelyek immunmoduláló és daganatellenes hatással rendelkeznek.

Figyelembe kell venni, hogy a százalék Poliszacharid 32% is, a β-glükán frakciók tartalmát is Laboratóriumi elemzés valamivel kevesebb mint 47% igazolt, mivel mindkettő a fő hatóanyag, amelyre az általunk kimutatott hatások vonatkoznak!

Hivatkozások

- Hong Tang, Yujuan Yi, Yuru Yang, Qi Dai, Ziyan Zhao, Ning Jiang, Han Wang, Kangzi Li, Jianing Liu, Jia Li, 
Zheng - 2024. június 3. - A Huaier potenciális terápiás előnyei az emésztőrendszeri rákban: kémiai összetevői, farmakológiai alkalmazásai és jövőbeli iránya
– Hongrong Long, Zhngcai Wu – Front Immunol. 2023 június 28. – A Huaier (Trametes robiniophila Murr) immunszabályozó hatásai és releváns klinikai alkalmazások
– Qu P, Han J, Qiu Y, Yu H, Hao J, Jin R, Zhou F. – Biomed Pharmacother. 2019 szept. – A Huaier-kivonat fokozza az imatinib kezelés hatékonyságát Ik6(+) Ph(+) akut limfoblasztos leukémiában.

Reishi (Ganoderma lucidum)

A „halhatatlanság gombája“ néven ismert reishi a következő hatásokkal bírimmunmoduláló, gyulladáscsökkentő és védi a májat.
Növelheti a stresszel szembeni ellenállást és támogathatja a sugárkárosodás utáni regenerációt.
A triterpének és béta-glükánok elősegítik a makrofágok és az NK-sejtek aktivitását.

Hivatkozások

– Jiao C, Chen W, Tan X, Liang H, Li J, Yun H, He C, Chen J, Ma X, Xie Y, Yang BB. – J Ethnopharmacol. 2020. január 30. – A Ganoderma lucidum spóraolaj a kaszpáz-3 és kaszpáz-9 aktiválásával in vitro és in vivo apoptózist indukál az emlőráksejtekben
– Lihua Chen, Abudumijiti Abulizi, Min Li – 2019. november 28. – Ganoderma (Lingzhi) védő hatása a sugárzásra és a kemoterápiára
- Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang,
Zefeng Zhao - 06 April 2017 - Ganoderma lucidum (Reishi gomba) a rák kezelésére
Calviño E, Pajuelo L, Casas JA, Manjón JL, Tejedor MC, Herráez A, Alonso MD, Diez JC. – Phytother Res. 2011 jan – A Ganoderma lucidum citotoxikus hatása az interleukin-3 függő DA-1 limfóma sejtekre: az apoptózis fehérjék részvétele
– Müller CI, Kumagai T, O’Kelly J, Seeram NP, Heber D, Koeffler HP. – Leuk Res. 2006 júl. – A Ganoderma lucidum apoptózist okoz a leukémiás, limfomás és myeloma multiplex sejtekben.
– Dr. med. Silke Fischer – 2025. december 11. – A Ganoderma lucidum (Reishi) gyógygomba a modern gyógyászatban: Egy bizonyítékokon alapuló áttekintő cikk a szakmai közönség számára

Shiitake (Lentinula edodes)

Lentinánt és béta-glükánokat tartalmaz, amelyek Immunsejt aktivitás mint például az NK-sejtek és a makrofágok.
A tanulmányok azt mutatják, hogy Antimikrobiális és vírusellenes hatás, ami hasznos a sugárterápiát követő fertőző kockázatok esetén.

Hivatkozások

- Egilius L.H. Spierings, Hajime Fujii, Buxiang Sun, Thomas Walshe - 2007. március 14. - I. fázisú vizsgálat a táplálékkiegészítő, aktív hexózzal korrelált vegyület, AHCC biztonságosságáról egészséges önkénteseken
- Joichi Matsui, Juna Uhara, Sohei Satoi, Masaki Kaibori, Hitoshi Yamada, Hiroaki Kitade, Atsusi Imamura, Soichiro Takai, Yusai Kawaguchi, A-Hon Kwon, Yasuo Kamiyama - 2002. március 18. - A posztoperatív hepatocelluláris karcinómás betegek javuló prognózisa funkcionális élelmiszerekkel történő kezelés esetén: prospektív kohorszvizsgálat
– Kyoku Shimizu, Shinya Watanabe, Seiji Watanabe, Kenji Matsuda, Tetsuya Suga, Sabburo Nakazawa, Keiko Shiratori – Hepatogastroenterology 2009 jan-febr. – A szájon át beadott szuperfinom diszpergált lentinan hatékonysága előrehaladott hasnyálmirigyrák esetén 4. forrás
- A lentinan, a többelektródás RFA és a TACE kombinált terápiájának klinikai alkalmazása HCC-ben Forrás 5

Maitake (Grifola frondosa)

Béta-glükánokban gazdag, amelyek Erősíti az immunvédelmet és a Elősegíti a sejtregenerációt.
Tanulmányok szerint szerepet játszik a Vércukorszint-szabályozás és Súlykezelés a táplálkozás fontos szempontjai a sugárterápia alatt és után.

Hivatkozások

- Yanli He, Lijuan Zhang, Hua Wang - 2019 Mar 25 - A Grifola frondosa poliszacharid daganatellenes hatóanyag biológiai aktivitása
- Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang, 
Zefeng Zhao - 6 április 2017 - International Journal of Biological Macromolecules - A Grifola frondosa gomba poliszacharidjai és egészségvédő tulajdonságaik: áttekintés.

Coriolus (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

Gyakran használják Kemoterápia és sugárterápia kísérő terápiája használt.
Ő javítja az életminőséget, erősíti az immunrendszert és növeli a A rákos sejtek sugárérzékenysége a besugárzásra adott válasz, – A radioérzékenység azonban nagymértékben változik a különböző tumortípusok között, és még egy tumoron belül is..
Az összetevő PSK (poliszacharid krestin) klinikailag jól vizsgálták.

Hivatkozások

- Habtemariam S. Biomedicina. - 2020 május 25. - Trametes versicolor (Synn. Coriolus versicolor) poliszacharidok a rákterápiában: célok és hatékonyság
- Yang CL, Chik SC, Lau AS, Chan GC, J Ethnopharmacol. - 2023 Jan 30 - A Coriolus versicolor és bioaktív molekulája potenciális immunmodulátorok a rákos sejtek metasztázisával szemben a MAPK útvonal inaktiválásán keresztül
- Pilkington K, Wieland LS, Teng L, Jin XY, Storey D, Liu JP. - Cochrane Database Syst Rev - 2022 Nov 29. -Coriolus (Trametes) versicolor gomba a kemoterápia vagy sugárterápia káros hatásainak csökkentésére vastagbélrákban szenvedőknél
– Lau CB, Ho CY, Kim CF, Leung KN, Fung KP, Tse TF, Chan HH, Chow MS. – Life Sci. 2004 júl 2. A Coriolus versicolor (Yunzhi) kivonat citotoxikus hatása emberi leukémia és limfóma sejtekre az apoptózis indukciója révén

Berberin (Lándzsás cserje)

• Sugárterápiás károsodásokA preklinikai és első klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy a berberin sugárvédő tulajdonságokkal rendelkezik, különösen antioxidáns és gyulladáscsökkentő hatásai révén. Egy pilóta vizsgálat a rákos betegek sugárzás okozta mellékhatásainak csökkenését mutatta ki. 

• LymphómaIn-vitro és állatkísérletek kimutatták, hogy a berberin gátolhatja a limfóma sejtek növekedését, például a diffúz nagysztómab-sejtes limfómában a CD47 immunexenciós mechanizmusának elnyomásával. Szinergikus hatások is megfigyelhetők voltak kemoterápiás szerekkel.

Hivatkozások

– Mohammadian Haftcheshmeh S, Musavi M, Lotfi S, Soleimani A, Dodangeh M, Mohammadi A, Momtazi-Borojeni AA. – Inflammopharmacology. 2025 augusztus – A berberin mint a B-limfociták természetes immunmodulátora
– Cao YQ, Sun C, Li JY, Zhou X. – Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2024 ápr. – Kutatási előrehaladás a szerepéről Berberin Hematológiai Malignitások és a hozzá kapcsolódó Mechanizmusok – Áttekintés
– Chang S, Li B, Xie Y, Wang Y, Xu Z, Jin S, Yu D, Wang H, Lu Y, Zhang Y, Ma R, Huang C, Lai W, Wu X, Zhu W, Shi J. – Neoplasia. 2022 jan. – DCZ0014, egy új vegyület a diffúz nagy B-sejtes limfóma terápiájában a B-sejt receptor jelátviteli útvonalon keresztül
– Ren S, Cai Y, Hu S, Liu J, Zhao Y, Ding M, Chen X, Zhan L, Zhou X, Wang X. – Biochem Pharmacol. 2021 jún. – A berberin daganatellenes hatást fejt ki a diffúz nagy B-sejtekben limfóma a c-myc/CD47 tengely modulálásával

Echinacea (kúpvirág)

Erősíti a Veleszületett immunitás a fagociták és az NK-sejtek stimulálásával.
Gyakran használják megfázás esetén és a következő terápiák részeként Védekezés a fertőzések ellen használt.

Hivatkozások

– Salama AAA, Elgohary R, Elwahab SA, Mostafa RE. – Sci Rep. 2025 szept. 2 – Az Echinacea purpurea javítja a bleomicin által kiváltott tüdőfibrózist patkányokban a NADPH oxidáz-4 és az endotelin-1/kötőszöveti növekedési faktor/mátrix metalloproteinázok jelátviteli tengely modulálásán keresztül.
– Mishima S, Saito K, Maruyama H, Inoue M, Yamashita T, Ishida T, Gu Y. – Biol Pharm Bull. 2004 júl – Az Echinacea purpurea antioxidáns és immunerősítő hatásai
– Hussien SM, Rashed ER – Dose Response 2023 jún. 21 – Gamma-sugárzás immun-biokémiai hatásai hím patkányokban: dózis-hatás vizsgálat
– Joksić G, Petrović S, Joksić I, Leskovac A. – Arh Hig Rada Toksikol. 2009 jún. – Az Echinacea purpurea biológiai hatásai az emberi vérsejtekre

Kurkuma (kurkumin)

Hatékony gyulladáscsökkentő, antioxidáns és védi a sejteket az oxidatív stressztől, amelyet a sugárzás okoz.
A kurkumin javíthatja a Támogatja a sejtregenerációt és a A sugárterápia hatásának fokozása, az egészséges sejtek károsítása nélkül.

Hivatkozások

– Zhang X, Cui Q, Yin L, Zhu J, Mao Y, Yin R, Shao H, Wang W, Sun X, Zhang Z, Gu C, Zhang M, Zhang R, Lu H, Cai Z, Li H, Yang Z. – Gut Microbes. 2025 dec. – Kurkuminnal töltött, gyömbérből származó, hólyagszerű nanorészecskék az ionizáló sugárzás okozta bélkárosodás enyhítésére a bél mikrobióta szabályozásán keresztül
– Xiu Z, Sun T, Yang Y, He Y, Yang S, Xue X, Yang W. – Oxid Med Cell Longev. 2022 okt. 4. – A kurkumin fokozta az ionizáló sugárzás által kiváltott immunogén sejthalált a glióma sejtekben az endoplazmatikus retikulum stressz jelátviteli útvonalakon keresztül
– Jagetia GC. – int Radiat Biol. 2021 – A kurkumin antioxidáns aktivitása véd a sugárzás által kiváltott mikronukleusz-képződés ellen a különböző dózisú gamma-sugárzásnak kitett humán perifériás vér limfociták tenyésztésében

Gyömbér (gingerolok)

Van antimikrobiális és gyulladáscsökkentő tulajdonságok.
Támogatja az emésztést és javíthatja A terápiák mellékhatásainak enyhítése.

Hivatkozások

– Zhang L, Hu R, Zhang J, Zhang H. – Colloids Surf B Biointerfaces. 2026. február – Kettős célzott exoszóma nanoplatform doxorubicint és Fuzi Lizhong Tang bioaktív anyagokat ko-leadva a szinergikus DLBCL terápia és a kemoterápia által kiváltott hasmenés kezelésére.
– Nafees S, Zafaryab M, Mehdi SH, Zia B, Rizvi MA, Khan MA. – Anticancer Agents Med Chem. 2021 – A Gingerol rákellenes hatása a rák megelőzésében és kezelésében

Citrusfélék és kvercetin

A hagymából és a citrusfélékből származó kvercetin azt mutatja. Vírusellenes és immunmoduláló hatás.
Tanulmányok vizsgálják a szerepét a Az immunvédelem erősítése (szintén a COVID-19).

Hivatkozások

– Han P, Chu S, Shen J, Li L, Zhang Y, Wang S, Chen Y, Ma Y, Tang X, Gao C, Zheng X, Xu B, Wang Q, Yuan D, Li S. – Cell Metab. 2025 dec. 2. – A kvercetint származó mikrobiális metabolit, a DOPAC fokozza a CD8(+) T-sejtek daganatellenes immunitását az NRF2-közvetített mitofágián keresztül
– Soofiyani SR, Hosseini K, Forouhandeh H, Ghasemnejad T, Tarhriz V, Asgharian P, Reiner Ž, Sharifi-Rad J, Cho WC. – Oxid Med Cell Longev. 2021 aug. 2. – A kvercetin mint a limfóma új terápiás megközelítése
– Granato M, Rizzello C, Gilardini Montani MS, Cuomo L, Vitillo M, Santarelli R, Gonnella R, D’Orazi G, Faggioni A, Cirone M. – J Nutr Biochem. 2017 március – A kvercetin a PI3K/AKT/mTOR és a STAT3 jelátviteli útvonalak gátlásával apoptózist és autofágiát indukál primer effúziós limfóma sejtekben.
– Li X, Wang X, Zhang M, Li A, Sun Z, Yu Q. – Cell Biochem Biophys. 2014 nov – A kvercetin a STAT3 útvonal gátlásával fokozza a rituximab daganatellenes hatását diffúz nagy B-sejtes limfómában

Fekete köménymagolaj (Nigella sativa)

Immunerősítőként használják ősidők óta.
A tartalmazott Timokinonok munka Antioxidáns, gyulladáscsökkentő és immunmoduláló hatású..
Pozitív hatást mutat a vércukorszintre, a vérzsírszintre és az immunrendszerre.

Hivatkozások

– Arslan BA, Isik FB, Gur H, Ozen F, Catal T. – Pharmacogn Mag. 2017 okt – A Nigella sativa apoptotikus hatása a humán limfóma U937 sejtekre
– Salomi NJ, Nair SC, Jayawardhanan KK, Varghese CD, Panikkar KR. – Cancer Lett. 1992 márc. 31. – Daganatellenes elvek a Nigella sativa magokból

Ginseng (Panax ginseng)

Úgy működik, mint Adaptogén, javítja a Stresszállóság és támogatja a Energiatermelés terápiák után.
Lehet-e a Az immunrendszer működésének stabilizálása és a A regeneráció elősegítése.

Hivatkozások

– Li Q, Chen Y, Zhao X, Lu B, Qu T, Tang L, Zheng Q. – PLoS One. 2023 május 19. – Ginszenozid 24-OH-PD vörösből ginseng gátolja az akut T-lymphocytás leukémiát a mitokondriális út aktiválásával
– Pradhan P, Wen W, Cai H, Gao YT, Shu XO, Zheng W. – J Nutr. 2023 ápr – Prospektív kohorszvizsgálat a ginzengfogyasztás és a rák kockázatának összefüggésében: Shanghai Women's Health Study (Sanghaji Női Egészségügyi Tanulmány)
– Lee SY, Shin YW, Hahm KB. – J Dig Dis. 2008 aug. – Fitotikumok: hatékony, de figyelmen kívül hagyott fegyverek a Helicobacter pylori fertőzés ellen

Fito-terápiák – Jelátviteli utak

Huaier (Trametes robiniophila Murr.)

A Huaier gomba hatóanyagai – különösen a poliszacharidok, proteoglikánok és flavonoidok – több kulcsfontosságú jelátviteli útvonalat is befolyásolnak:

• PI3K/Akt/mTOR
  A növekedési és túlélési út gátlása → csökkentett proliferáció és apoptózis indukálása rákos sejtekben
• MAPK/ERK és p38
  Ezeknek az útvonalaknak a modulálása → hatással van a sejtproliferációra, differenciálódásra és stresszválaszra
• TLR4/NF-κB
  Aktiválás poliszacharidokkal → immunsejtek stimulálása (pl. dendritikus sejtek, makrofágok) → immunválasz javítása
• AMPK
  Aktiválás → elősegíti a sejtes energiaegyensúlyt és gátolja az anabolikus folyamatokat
• YAP1 és Wnt/β-katenin
  Onkogén jelátviteli utak gátlása → csökkenti a daganat növekedését és az őssejtes tulajdonságokat
• TGF-β/Smad
  Moduláció → gátolja a fibrózisos folyamatokat a szervekben
• Apoptózis-
  Indukción át Kaszpáz-3/9, ROS növekedés és mTOR-gátlás
• Autofágia
  Az mTOR-gátlás és a ROS révén történő támogatás → hozzájárul a méregtelenítéshez (pl. a tüskefehérjék eltávolításához)
• EMT (hám-mezenchimális átmenet)
  gátlás fölött Csiga- és MMP-9-lefelé szabályozás → csökkenti az áttétek képződését

Reishi (Ganoderma lucidum)

• Immunmoduláció
  Poliszacharidok (pl. β-glükánok) kötődnek a Dectin-1, TLR-ek és Komplementreceptor 3 aktiválás NF-κB és MAPK makrofágok, dendritikus sejtek és NK-sejtek differenciálódásának és aktivációjának elősegítése
• Gyulladásgátlás
  Triterpének gátlása NF-κB és a NLRP3-Inflammaszóm → csökkenti a proinflammatorikus citokinek (TNF-α, IL-1β, IL-6) termelését
• Neuroprotekció
  Gátolja a neuroinflammációt, modulálja a mikrogliát, felülre szabályozza a BDNF elősegíti a neuroplaszticitást; aktiválása a FGFR1 jelátviteli út serkenti a neurogenézist a hippocampusban
• Bél-agy tengely
  A Reishi modulálja a mikrobiomot → növeli Bifidobacterium → javítja a triptofán-anyagcserét → növeli Szerotonin (5-HT) A hipotalamuszban → alvást elősegítő és hangulatot szabályozó
• AMPK-aktiválás
  Szabályozza az energia-anyagcserét, elősegíti a glükózfelvételt, javítja az inzulinérzékenységet (hasonló mint a metformin)
• Vérnyomáscsökkentő
  Peptidgátlók ÁSZ és aktiválja a eNOS/NO/cGMP jelátviteli út vezet értáguláshoz
• Vércukorszint-csökkentő
  Aktiválva AMPK, javítja a foszforilációt IR, IRS1 és Akt → növeli az inzulinérzékenységet; gátol SREBP1c, FAS, SCD1 gátolja a lipogenezist
• Antioxidáns
  A ROS csökkenti az endogén antioxidáns rendszerek aktiválásán keresztül

Shiitake (Lentinula edodes)

• Immunmoduláció
  A poliszacharid Lentinán kötődik Dectin-1, TLR-ek és Komplementreceptor 3 → aktiválva NF-κB és MAPK ösztönzi a makrofágokat, a dendritikus sejteket és az NK-sejteket
• Citokintermelés
  Lentinan indukál Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-2 (IL-2), Interferon-γ és TNF-α → erősíti a sejtes immunválaszt és a daganatsejtek apoptózisát
• Daganatellenes hatás
  Lentinan hat nincs közvetlen citotoxicitás, de nem erősíti közvetetten a daganat elleni küzdelmet immunaktiváláson keresztül → növeli Antitesttermelés és szervezet saját interferonja
• Apoptózis indukció
  Elősegíti a rákos sejtek apoptózisát a Kaszpáz-3/8/9- Aktiválás és mitokondriális jelátviteli utak
• Antivirális
  Növeli a vírusokkal szembeni ellenállóképességet (pl. influenza) interferonindukcióval
• Zsíranyagcsere
  Az összetevő Eritadenin aktivált Lipoproteinreceptorok a májban → növeli az LDL-felvételt → csökkenti az LDL- és VLDL-koleszterinszintet
• Gyulladáscsökkentő
  Gátol NF-κB és NLRP3-Inflammaszóm gyulladáscsökkentő
• Mikrobiommoduláció
  Elősegíti a növekedését Bifidobaktériumok és Laktobacillus javítja a bélhám gátját és az immunológiai szabályozást

Maitake (Grifola frondosa)

• Immunmoduláció
  Poliszacharidok (pl. D-frakció, Grifolan) kötődnek TLR4, Dectin-1 és Komplementreceptor 3 aktiválás TLR4-MyD88-IKKβ-NF-κB p65 jelátviteli út → stimulálja a makrofágokat, a dendritikus sejteket, az NK-sejteket és a citotoxikus T-sejteket
• TH1/TH2-egyensúly
  TH2-ról TH1-válaszra való eltolódás → fokozott termelése Interferon-γ, IL-12, IL-18 → erősíti a sejtes immunitást
• Daganatellenes hatás
  Indukció Apoptózis át mitokondriális jelút (Kaszpáz-3/9 aktiváció) → tumorsejthalál
• MAPK jelátviteli út
  Maitake poliszacharidok aktiválása p38 MAPK és JNK elősegíti az immunválaszt és véd az immunszuppressziótól
• Vércukorszint-szabályozás
  A gátlása a Alfa-glukozidáz lassítja a glükóz felszabadulását; növekedés inzulinszenzitivitás F2/F3-poliszacharidokról és SX-glikoproteinről. 
• anyagcsere
  aktiválás PPARδ inzulinfüggetlen jelátviteli útvonalak → javítják a glükóztoleranciát, csökkentik a triglicerideket és a koleszterint
• Vérnyomásszabályozás
  Hatása Renin-Angiotenzin-Rendszer → A szisztolés vérnyomás csökkentése
• Bélrendszer egészsége
  Modulációja Bélmikrobióta Növelése Bifidobaktériumok és rövid szénláncú zsírsavak gyulladáscsökkentő és metabolikus stabilizáló
• Antioxidáns
  Endogén enzimek aktiválása (SOD, glutation-peroxidáz) → csökkent oxidatív stresszt

Coriolus (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

• Immunmoduláció
  Poliszacharid-peptid (PSP, PSK) kötődik a TLR-ek (pl. TLR2, TLR4), Dectin-1 és Komplementreceptor 3 aktiválás NF-κB és p38 MAPK → makrofágok, dendritikus sejtek, NK-sejtek és T-sejtek stimulálására 
• Citokintermelés
  Indukció IL-2, IFN-γ, TNF-α és IL-6 serkentett celluláris immunválasz
• Daganatellenes hatás
  Indirekt az immunrendszer aktiválásán keresztül; közvetlenül Ciklusgátlás és Apoptózis indukció daganatsejtekben (pl. kaszpáz aktiváción keresztül)
• Gyulladáscsökkentő
  Moduláció TLR4-MyD88-NF-κB jelátviteli út szabályozza a gyulladásos választ
• Metasztázis gátlása
  A PSK gátol Metalloproteinázok (MMP-k) csökkenti a daganatinváziót
• májvédelem
  PSP emelkedik GSH/GSSG arány antioxidatív védelem hepatotoxikus károsodások ellen

Berberin (Lándzsás cserje)

• Apoptózis indukció
  Aktiválva p53, Kaszpáz-3/9, Citokróm c; gátolja az antiapoptotikus fehérjéket, mint például a Bcl-2 és Mcl-1
• Ciklusgátlás
  G1 és G2/M fázis blokkolása, felülregulálás révén p21 és GADD153
• Növekedési útvonalak gátlása
  Gátol PI3K/Akt/mTOR, MAPK, NF-κB, STAT3 és Wnt/β-katenin
• Mitochondriális hatás
  Membránpotenciál zavara ROS növekedés Energiakrízis daganatsejtekben
• DNS-interakció
  Közvetlenül kötődik a DNS-hez és gátol Topozomaráz I
• Gyulladásgátlás
  Gátol NF-κB és proinflammatorikus citokinek (TNF-α, IL-6)
• Antioxidáns
  Aktiválva Nrf2/HO-1- és AMPKJelátviteli utak → egészséges sejteket véd
• Immunmoduláció
  Elnyom CD47 („Ne-egyél-meg“-jelzés) → elősegíti a daganatsejtek fagocitózisát

Echinacea (kúpvirág)

• CB2-receptor aktiváció
  Az alkilamidok kötődnek az immunsejtek kannabinoid-2 (CB2) receptorához → módosítják az immunválaszt pszichoaktív hatások nélkül
• cAMP-PKA jelátviteli út
  CB2 aktiválás növeli a cAMP-t → aktiválja a PKA-t → szabályozza az NF-κB-t és a citokintermelést
• MAPK jelátvitel
  aktiválás p38/MAPK, JNK és ERK1 befolyásolja a sejtproliferációt, differenciálódást és gyulladásos választ
• NF-κB gátlás
  CB2 és TLR4 moduláció révén → csökkentett proinflammatorikus citokinek (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• TLR4-antagonizmus
  A MyD88/TRIF-függő jelátviteli útvonalak gátlása → gyulladáscsökkentés
• JAK1/STAT1 jelátviteli út
  Indukció interferon-függő génekben → fokozott antivirális védekezés
• Citoquinmoduláció
  IL-10 (gyulladáscsökkentő) növelése, IL-12 (gyulladáskeltő) gátlása → TH1/TH2 egyensúly elősegítése
• T-sejt szabályozás
  Előléptetett Foxp3-expresszió szabályozó T-sejtekben → immunmoduláló hatás

Kurkuma (kurkumin)

• NF-κB gátlása
  Elnyomja ezt a központi transzkripciós faktort → csökkenti a gyulladást, a sejtproliferációt és az apoptózis gátlását → csökkenti a COX-2, TNF-α, IL-6, IL-8, MMP-9 expresszióját
• A p53 aktiválása
  Növeli a p53 tumorellátó fehérjét → elősegíti a DNS-javítást és az apoptózist
• A Bax/Bcl-2 arány szabályozása
  Növeli a pro-apoptotikus Bax-ot, csökkenti az anti-apoptotikus Bcl-2-t → elősegíti a mitokondrium-közvetített apoptózist
• mTOR gátlás
  Gátolja a növekedést és a proliferációt → daganatellenes hatás
• Antiangiogenezis
  Gátolja a VEGF → meggátolja új daganaterek képződését
• Az MMP-9 gátlása
  Csökkenti a szöveti lebomlást → gátolja az inváziót és az áttétek kialakulását
• Adhéziós molekulák (pl. CD44) gátlása
  Daganatsejt-adhézió és invázió károsodása
• Az Nrf2 jelátviteli út aktiválása
  Növeli a szervezet saját antioxidánsait → véd a oxidatív stresszel szemben
• Ciklusfehérjék modulációja
  Gátolja a Ciklin D1, p16, CDK-inhibitorokat → Megrekedés a sejtciklusban

Gyömbér (gingerolok)

• TRPV1-receptor aktiválás
  A gingerolok kötődnek az immunsejtek TRPV1 ioncsatornájához → a neutrofil granulociták fokozott riadókészségbe lépnek → fokozott ROS termelés és CXCL8 szekréció bakteriális stimuláció esetén
• Gyulladásgátlás
  gátlása NF-κB, p38 MAPK és JNK → csökkenti a proinflammatorikus citokinek (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8), a COX-2 és a PGE2 expresszióját
• Antioxidáns
  Antioxidáns enzimek növelése (pl. SOD), védelem a mitokondriális károsodások ellen
• hányáscsillapító
  Hatás szerotonerg és kolinerg jelátvivő utakon keresztül az azygyilakközpontban → enyhíti a hányingert
• Metabolikus hatás
  Javítja az inzulinérzékenységet, elősegíti a GLUT4-közvetített glükózfelvételt → hasznos cukorbetegség esetén
• Porcvédő
  A p38/JNK jelátvitel gátlása → csökkentett porclebomlás arthrózisban
• Apoptózis indukció
  A 6-shogaol apoptózist indukál gyulladt szinoviális sejtekben → gyulladáscsökkentő hatás

Citrusfélék és kvercetin

• NF-κB gátlás
  Blokkolja ezt a központi gyulladáskapcsolót → csökkenti a TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2 és iNOS szintjét
• Nrf2 aktiválása
  Antioxidáns Válasz Elemekhez (ARE) kötődik → HO-1, NQO1, GCLC expresszióját növeli → erősíti az endogén antioxidáns védekezést
• MAPK-Moduláció
  Gátolja a p38, JNK és ERK működését → szabályozza a gyulladást, a sejtproliferációt és az apoptozist
• JAK/STAT gátlás
  Gátolja a proinflammatorikus jelátvitelt
• COX-1/2 és LOX gátlás
  Csökkenti a prosztaglandin és leukotrién képződését → gyulladáscsökkentő
• AMPK/SIRT1 aktiválás
  Javítja a mitokondriális anyagcserét, elősegíti az autofágiát, véd az oxidatív stresszel szemben
• Hízósejtek stabilizálása
  Gátolja a hisztamin- és citokinfelszabadulást (pl. IL-8, TNF) → antiallergiás
• NLRP3-inflammoszóm-csillapítás
  IL-1β-termelést gátol
• Szenolitikus hatás
  Az öreg, diszfunkcionális sejtek (szeneszcens) eliminációjának elősegítése

Fekete köménymagolaj (Nigella sativa)

• Nrf2/ARE aktiválás
  Növeli az antioxidáns enzimeket (HO-1, SOD, CAT) → véd az oxidatív stresszel szemben
• NF-κB gátlás
  Gyulladáscsökkentő → csökkenti a TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2, iNOS szintjét
• PI3K/Akt/mTOR-gátlás
  Gátolja a növekedést és a proliferációt → daganatellenes hatás
• MAPK-Moduláció
  Gátolja a p38, JNK és ERK útvonalakat, szabályozza a gyulladást és az apoptózist
• AMPK/SIRT1 aktiválás
  Javítja a mitokondriális anyagcserét, elősegíti az autofágiát
• Apoptózis indukció
  Aktiválja a p53-at, Bax/Bcl-2 arányt, kaspázokat → sejtes tumorelhalás
• COX-2 gátlás
  Gyulladási mediátorokat csökkent
• JAK/STAT gátlás
  Gátolja a proinflammatorikus jelátvitelt
• GABA növelése
  Növeli a cerebrális GABA-szintet → görcsoldó, neuroprotektív

Ginseng (Panax ginseng)

• HPA-tengely moduláció
  Ginszenozid (pl. Meghajolni) a stressz által kiváltott Kortizoltermelés adaptogén hatás kimerültség és stressz esetén
• Neurotranszmitter-rendszerek
  Aktiválja a címet. kolinerg és Dopaminerg signálútvonal a kognitív teljesítmény, a koncentráció és a hangulat javítása (pl. ginszenozidok révén Rg1)
• Gyulladásgátlás
  Gátol NF-κB és proinflammatorikus citokinek → neuroinflammatorikus folyamatok csökkentése
• Antioxidáns hatás
  Aktiválja a címet. Nrf2-Jelzőútvonal → endogén antioxidánsok fokozódnak (HO-1, SOD) → védelem az oxidatív stresszel szemben
• Neuroprotekció
  támogat BDNF (agyi eredetű neurotróf faktor) → neuronális regeneráció és szinaptikus plaszticitás támogatása
• Amyloid-béta gátlás
  gátolja a képződést Amyloid-béta plakkok Potenciálisan neuroprotektív Alzheimer-kór esetén
• Keringésjavítás
  Növelik a termelést Nitrogén-monoxid (NO) Értágulat, javult agyi és perifériás perfúzió
• Immunmoduláció
  Makrofág- és NK-sejtaktivitást szabályozni TLR4 és MAPK immunrendszer erősítése

Rituximab - a fejlesztés története

1975 - A Hybridoma technológia

1975 előtt a kutatók nem tudtak nagy mennyiségben találni nagy mennyiségű azonos antitest antitesteket termel. Amikor egy egeret immunizáltak egy antigénnel, az egér korlátozott számú különböző antitestet termelt az antigén különböző részei ellen (poliklonális).

Georges Köhler és César Milstein kifejlesztette a Hybridoma technológia a

• Immunizált egér lépéből származó B-limfociták vették fel
• ezeket a halhatatlan myeloma sejtek (rákos sejtek, amelyek korlátlanul képesek osztódni) immunizáltak

Ez forradalmi volt, ezért 1984-ben mindkettő Fiziológiai vagy orvosi Nobel-díj kapott.

Hogyan lehetnek a sejtek halhatatlanok?

A daganatos sejtek mindig halhatatlanok, mert egy trükkel újra és újra osztódásra serkentik a sejtet, és fenntartják ezt az osztódási képességet. A normális sejtek ezzel szemben automatikusan elpusztulnak, amint azt az alábbiakban kifejtjük.

Plazmacytoma egerekben - az eredeti forrás

A halhatatlan myelóma-sejtek beltenyésztett egerek, különösen a BALB/c egértörzsek természetes plazmacitomáiból (limfómás daganatok) származnak. Ezek a daganatok spontán alakultak ki, vagy olajinjekciókkal indukálták őket.

Az első közös sejtvonal - SP2/0

Az első közös sejtvonal az SP2/0 volt, amelyet 1979-ben hoztak létre. Köhler és Milstein ezeket a sejteket használta az első hibridoma-technológia kifejlesztéséhez.

Egyéb fontos sejtvonalak a következők

• NSO (NSO/U egér myeloma)
• Ag8 (egér myeloma)
• P3/NS1/1-Ag4-1 (szintén egér myeloma)

Miért halhatatlanok a myeloma sejtek?

Normál sejtek - A Hayflick-határ

A normális sejtek csak 50-70-szer oszthatók (Hayflick-határ, 1961-ben fedezték fel). Ezután az osztódás leáll, és a sejt elhal. Ennek oka, hogy a telomerek (a kromoszómák végei) minden osztódással rövidülnek, és egy bizonyos rövidség után a sejt elpusztul (szeneszcencia), vagy apoptál.

Vizuális:

Normál sejt (fiatal)
├─ Telomerek hosszúak
├─ A sejt 1x osztódik → a telomerek rövidebbek.
├─ A sejt 2x osztódik → még rövidebbek a teleszteromok
├─ ...
├─ a sejt 50x osztódik → a telomerek KRITIKUSAN rövidek.
└─ STOP: a sejt meghal (szeneszcencia).

A rákos sejtek találékonyak - aktiválják a telomerázt

A rákos sejtek (például a myelóma sejtek) kiszabadulnak ebből a rendszerből:

1. A telomeráz aktiválása, amely újjáépíti a telomereket.
2. TP53 mutációk (p53 inaktiváció), amelyek kikapcsolják a tumorszuppresszort.
3. egyéb túlélési jelek.

Myeloma sejt (tumor)
├─ Telomeráz aktiválva ← (ez a kulcs!)
├─ A sejt 1x osztódik → a telomerek újratermelődnek
├─ A sejt 2x osztódik → a telomerek újra megjavulnak
├─ A sejt 50x osztódik → A telomerek még mindig hosszúak.
├─ A sejt 1000x osztódik → még mindig él.
└─ Korlátlan osztódás lehetséges

Miért telomeráz?

A telomeráz egy ribonukleoprotein enzim (amely a TERT = Telomerase Reverse Transcriptase és a TERC = Telomerase RNS Component). Ismételten hozzáadja a TTAGGG szekvenciát a telomervégekhez, és így javítja az osztódási folyamat által okozott rövidülést, ami a sejt halhatatlanságához vezet.

Normális:

• A telomeráz jelen van a normál sejtekben OFF
• Csak gyengén van jelen az ivarsejtekben (spermiumok, petesejtek) és az őssejtekben.
• Ezért: Normál sejtek öregednek és elpusztulnak

Rák esetén:

• A telomeráz AN (85-95% az összes rákos sejtből)
• A telomerek folyamatos javítása
• A sejt „halhatatlanná“ válik“

TP53 mutáció - a kirakós másik darabja

De a telomeráz önmagában nem elég, a sejt még mindig beindítana egy szeneszcencia-ellenőrzési pontot:

Amikor a telomerek kritikusan rövidek lesznek, a TP53 (a „genom őre“) normális esetben aktiválódik, ami azt mondja: „Állj, a sejt sérült, haljunk meg“. A rákos sejtekben a TP53 mutált vagy inaktivált, így a cella figyelmen kívül hagyja ezt a parancsot.

Ez azt jelenti:

• Rövid telomerek → normál esetben: p53 aktiválódik → sejthalál
• Myeloma sejt: rövid telomerek → a p53 INAKTÍV → a sejt azt mondja: „Nem baj“ → folytatás

Hogyan váltak a myeloma sejtek halhatatlanná

Az egerekben a myelóma sejtek évtizedek alatt több lépésben fejlődtek ki:

1. Egy normális plazmasejt t(12;15) transzlokációt vagy más genetikai hibát szenvedett el.
2. A MYC-gén túlterjedt (rákkeltő gén)
3. p53 mutáns
4. A telomeráz aktiválódott,
5. A szelektív nyomtatás számos ciklusa után valódi halhatatlan sejteket hoztak létre.

Az első SP2/0 hibridóma sejt

Az SP2/0 egy egér myelomából származik. A myelomát BALB/c egérből izolálták (valószínűleg olajinjekciót követően). A sejteket ezután tenyésztették és létrehozták. TELOMERASE aktív és hibás p53-mal rendelkeznek.

A név magyarázata:

• SP jelentése Lép (lép), mivel a sejtek a lép sejtjeiből származnak. 
• 2 a sejtvonal második generációjára utal. 
• 0 szimbolizálja a A HGPRT funkció elvesztése („nulla“ aktivitás), ami HAT-érzékenységet* okoz.
  * A sejtek érzékenysége a HAT közepes (hipoxantin-aminopterin-timidin), amelyet a hibridómák szelekciójára használnak.

Az akkori kritika:

• Ezek a sejtek maguk is rákos sejtek!
• Más szóval, a „tumorsejtek“ összeolvadnak a normál B-sejtekkel.
• Ez etikailag/gyakorlati szempontból megfontolandó volt

A megoldás:

• A sejteket szándékosan kiirtották antitestgyártáshoz
• Termelnek ugyan immunglobulinokat (mert a B-sejt egy része benne van), de más „káros“ gént nem.

Miért nincsenek normális B-sejtek?

A lépből (vagy vérből) származó B-sejtek csak korlátozott mértékben képesek osztódni (Hayflick-határ). Miután összeolvadtak a myelóma sejtekkel, az új „hibridómáknak“ is korlátlanul kell osztódniuk, különben használhatatlanok.

Ez azt jelenti:

Kísérlet 1: Csak B-sejtek a lépből
├─ Antitesteket termelnek (+)
└─ Csak 50x osztódnak, majd elpusztulnak (-)

Kísérlet 2: Csak myelóma sejtek
├─ Határozatlanul osztódnak (+)
└─ Nem termelnek specifikus antitesteket (-)

Kísérlet 3: HYBRIDOMA (fúzió)
├─ Határozatlanul osztódnak (+) (myelomából)
├─ Antitesteket termel (+) (a B-sejtből)
└─ Tökéletes!  (+)

A fúzió - a hibridoma folyamat

A fúzió polietilén-glikol (PEG) vagy elektromos impulzusok (elektrofúzió) segítségével történik. A PEG megerősíti a membránadhéziót: két sejt összeolvad, és egy sejtet alkot két sejtmaggal. A citokinézis után (a citokinézis biztosítja, hogy minden leánysejt megkapja az organellumokat és a citoplazmát, és önálló sejtként tudjon működni): Egy sejt, amely mindkét szülősejt genetikai anyagát tartalmazza.

Vizuális:

B-sejt (antitest termelő)
    +
Myeloma sejt (halhatatlan)
    ↓ (PEG vagy elektrofúzió)
Hibridóma (mindkettő!)
    ├─ Immortalizált (myelomából)
    └─ Antitesteket termel (B-sejtből)

Miért a myeloma sejtek és nem más daganatok?

A myelóma sejteket (plazmasejtes limfómák) azért választottuk, mert:

• gyorsan osztódnak (magas proliferációs ráta)
• genetikailag stabilak (nincs túl sok egyéb mutáció)
• képes a nem produktív antitesteket kilökni (szelekciós nyomás)
• már a fehérje kiválasztására specializálódtak (antitesteket termelnek).

Más típusú rák nem működött volna, pl:

• Prosztatarák - Nem specializálódott a fehérje kiválasztására
• Melanoma - túl sok más mutáció
• Hepatocelluláris karcinóma - nincs antitest-termelés

A paradoxon - a rákos sejtek mint a rák gyógymódja

A hibridoma-technológia szépsége és paradoxona: A rákos sejteket (myeloma) rákellenes gyógyszerek (lymphoma) előállítására használják!

A mielóma sejtek önmagukban is egyfajta rákos megbetegedésnek számítanak, de a B-sejtekkel való fúzió révén a monoklonális antitestek terápiás termőhelyévé válnak.

Újabb alternatívák

Ma már ritkábban használnak myelóma sejteket, hanem inkább

• Humanizált sejtvonalak (pl. CHO = kínai hörcsög petefészek sejtek)
• Display technológiák (Phage Display, Yeast Display)
• In vitro mutagenezis az állati immunizálás helyett.

Miért a változás?

• (+) Nincs myelóma sejtkontamináció
• (+) Közvetlenebb, mint a kimérai antitestek
• (+) etikailag tisztább
• (+) Gyorsabb

1990-ben a rituximabhoz használt myelóma-sejtekkel végzett hibridoma technológia volt a egyetlen praktikus megoldás.

Összefoglaló

Kérdés	Válasz
Honnan származnak a myeloma sejtek?	Spontán vagy olaj által kiváltott limfómák egerekben
Melyik vonal?	SP2/0, NSO, Ag8 (valamennyi egér myeloma sejtvonal)
Miért halhatatlan?	Telomeráz aktív + p53 mutálódott = Hayflick-határ átlépve
Hogyan működik a telomeráz?	TERT + TERC enzimek végtelenül javítják a telomereket
Miért nem csak a B-sejtek?	50 osztás után meghalna (Hayflick-határérték)
Miért nem csak myeloma?	Nem termelne antitesteket
Miért fúzió?	Mindkét világ legjobbja: halhatatlanság + antitestgyártás

1980 - A CD20 felszíni fehérje felfedezése

Lee Nadler a Dana Farber Rákkutató Intézet Bostonban felfedezte a CD20 felszíni fehérjét, mint a B-limfociták felszíni markerét.
Az új hibridoma-technológiát használta a B-sejt markerek elleni antitestek előállítására. A CD20-at azonosította:

• Minden B-sejt felszínén található fehérje
• Jelen van a B-sejtes limfóma sejteken is.
• Potenciális terápiás célpont

Első kísérlet

Egy egér (egér) CD20-ellenes antitestet tesztelt limfómás betegeken. Az eredmény gyenge volt, de ez volt az első bizonyíték arra, hogy a CD20-célzás lehetséges.

A kiméra antitestek problémája

Nadler antitestje és más kutatócsoportok rendelkeztek a CD20 elleni egér antitestekkel, de két kritikus probléma volt:

1. probléma: HAMA (humán egérellenes antitestek)

• Az emberi szervezet „idegenként“ ismerte fel az egér antitestet.“
• A beteg antitesteket képzett az antitest ellen
• Az egér ellenanyagot néhány infúzió után semlegesítették.

Probléma 2: Gyenge hatékonyság

• Az egér Fc része (állandó régió) nem aktiválta eléggé az emberi immunrendszert.
• Az egér IgG nem kötődik optimálisan a humán Fc receptorokhoz
• Az egér IgG nem aktiválja optimálisan az emberi komplementet

A megoldás

A genetikusok kitalálták, hogy az egér rész (változó régió) és az emberi régió (állandó régió) kombinálása:

• Változó régió (Fab-rész) - Egér
  Ez az a rész, amely felismeri a CD20-at.
  Az egér antitestek speciális génszakaszokkal rendelkeznek, amelyek nagyon specifikusan képesek felismerni a CD20-at.
• Állandó régió (Fc rész) - Emberi
  Ez az a rész, amely aktiválja az immunrendszert.
  A humán Fc régiók tökéletesen kötődnek a humán Fc receptorokhoz

Eredmény: a kiméra monoklonális antitest

• Elég specifikus (az egérfelismerő rész miatt)
• Elég hatékony (az emberi hatásmechanizmus miatt)
• Kevesebb HAMA-probléma (mert több ember)

1990-1992 - Rituximab kifejlesztése

Az IDEC csapata

Egy biotechnológiai vállalat, a IDEC Gyógyszeripari vállalat (1990-ben alapították) kezdett el dolgozni a CD20 antitesteken. Azt akarták, hogy

• CD20 elleni egér antitestek keresése
• kiméra antitestekké
• teszteljük, hogy jobban működnek-e, mint Nadler korábbi kísérletei.

Fejlesztés

1. egerek immunizálása

• Az egereket humán B-sejtvonalakkal immunizálták.
• Az egér immunrendszere felismerte: „Ezek idegen sejtek, termelj ellenük antitesteket!‘
• Az egér splice sejtekből hibridómákat nyertek a myeloma sejtekkel való fúzióval.

2. szűrés

• A legjobbat több ezer hibridomából választották ki
• Melyik ismeri fel a CD20-at nagyon szelektíven?
• Erős IgG1 antitestnek kell lennie (a legjobb izotípus az ADCC és a CDC szempontjából).

3. kimérializáció

• A legjobb egér antitest gént vették
• A változó régió (antigén-felismerő) maradt egér
• A konstans régiót (IgG1-Fc) humán
• Eredmény: C2B8 (#2 kiméra antitest, #8 B-sejt antigén)

4. gyártás

• A rituximab gént találták CHO sejtek (Kínai hörcsög petefészek)
• Ezek a sejtek Rituximabot termeltek bioreaktorokban.
• A tételek tisztíthatók az orvosi minőség érdekében.

1993-1997 - Klinikai vizsgálatok

1994 - I. fázisú vizsgálat

A Rituximab klinikai vizsgálatáról szóló első tanulmány:

• Reff, M. E., et al. (1994). „A B-sejtek in vivo kimerikus egér humán monoklonális CD20 antitesttel történő depletiója„

Ez a tanulmány kimutatta:

• 15 refrakter B-sejtes limfómás beteg (nem reagál a standard kemoterápiára)
• A rituximabot 10 és 500 mg/m² közötti adagokban adták be.
• Eredmény: 15 betegből 6 betegnél (40%) objektív remissziót tapasztaltak.
• Mellékhatások: Meglepően enyhe egy ilyen hatékony terápiához képest

Ez szenzációs volt. - egy antitest EGYEDÜL (kemoterápia nélkül!) hatásos volt a limfóma ellen!

1997 - II. fázisú vizsgálat

Egy nagyobb vizsgálat 166 refrakter limfómás beteg bevonásával:

• McLaughlin, P., et al. (1998). „Rituximab kiméra anti-CD20 monoklonális antitest terápia kiújult indolens limfómáknál: a betegek fele reagál a négy dózisos kezelési programra„

Eredmény:

• A betegek közül 48% objektív remissziót ért el.
• Néhányuknál a teljes remisszió hosszú ideig tartott.
• A válaszadási arány magasabb volt, mint a kemoterápiás kezeléssel kapott korábbi adatokban.

1997 - FDA jóváhagyás (november)

Az IDEC az I. és a II. fázis adatai alapján egy Biológiai engedély iránti kérelem (BLA) az FDA-nak. A oldalon. 1997. november 26. Rituximab (a Rituximab Rituxan), amelyet az FDA jóváhagyott.

Ez mérföldkő volt:

• Az első monoklonális antitest az onkológiában
• Mások később jöttek (a mellrák kezelésére szolgáló trastuzumab 1998-ban stb.).

Miért pont ez az egér ellenanyag?

A CD20 egy 3D szerkezetű felszíni fehérje, amelyet az IDEC hibridoma ellenanyag ismer fel. Az egerek immunrendszere más V génekkel (változó régiójú gének) rendelkezik, mint az embereké. Ez azt jelenti, hogy az egér antitestek néha olyan struktúrákat ismernek fel, amelyeket az emberi antitestek nem.

Miért nem fejlesztettek ki közvetlenül humanizált antitestet?

Ez technikailag nagyon nehéz volt 1990-ben:

• A humanizáláshoz szükséges az egér CDR-ek (komplementaritást meghatározó régiók) átültetése az emberi keretrégiókba.
• Ez lehetséges volt, de bonyolult
• A kiméra antitestek gyorsabbak és praktikusabbak voltak

A fúzió egyesíti a legjobbat:

• A B-sejtből: specifikus antitestek termelésének képessége
• A myelomától: korlátlan osztódási képesség

1997 óta

• A rituximab a non-Hodgkin-limfóma standard kezelésévé vált
• Később reumatoid artritiszre és más javallatokra is engedélyezték.
• A biológusok úgy hívták, hogy „A modern orvostudomány első antitest-csodája„

Adagolási ajánlások

Minden ajánlás kizárólag az egészségügyi szakemberekkel, különösen az onkológusokkal folytatott megbeszélések alapját képezi, és nem minősül általános adagolási útmutatónak.

ABC-DLBCL

A Huaier adagolása NEM alapvetően függ a testtömegtől, és így általában nem is igényel módosítást, mivel a hatás nem a vérkoncentrációtól függ (mint pl. az antibiotikumoknál), hanem jelátviteli utakat céloz meg, és ezáltal fejti ki a kívánt hatásokat.

• FL t(14;18)
  PI3K/AKT-domináns → Huaier ideális
• DLBCL ABC
  NF-κB-domináns → Huaier + kurkumin ideális
• DLBCL-GCB
  BCL2-domináns → hasonló az FL-hez
• Burkitt
  MYC-vezérelt → mTOR-gátlók (szulforafán, berberin)

... folytatódik ...