Lymfóm - možnosti liečby

Čas čítania 78 zápisnice

Aktualizované – 5. apríla 2026

Existujú desiatky typov lymfómov. Nie každý typ reaguje na každú terapiu a terapia môže byť pre určitý typ lymfómu dokonca kontraproduktívna.

Tento prehľad má na jednej strane podporiť stanovenie spoľahlivej diagnózy a na druhej strane má tiež slúžiť na diskusiu o konkrétnych - bylinných - možnostiach liečby, ktoré sú vhodné v závislosti od typu a podtypu lymfómu.

Ak existujú klinické štúdie o adjuvantnej forme liečby, sú v texte uvedené odkazy na ne. Výsledky in vitro predstavujú teoreticky možné prístupy alebo sú založené na laboratórnych testoch, ktoré nie sú nevyhnutne priamo prenosné na ľudí: To, čo funguje v Petriho miske, v ktorej účinná látka prichádza do priameho kontaktu s patogénom, môže viesť k odlišným výsledkom aj v dôsledku odlišnej biologickej dostupnosti v organizme.

Keďže však medicína vo všeobecnosti nemá primárny záujem o čisto rastlinné účinné látky a ich dôkladný výskum v rámci randomizovaných, dvojito zaslepených a recenzovaných štúdií - závislých od príslušného financovania - pri absencii možného patentovania, teoretický prístup je pre zainteresovaných lekárov príležitosťou ponúknuť svojim pacientom na dôkazoch založené rastlinné alternatívy, ktoré teda - preukázateľne - majú svoje opodstatnenie ako pomocné látky.

Pre každý typ lymfómu sa uvádza diferencovaná prezentácia, ktorá zahŕňa tieto aspekty:

• Klinické vlastnosti
• Diferenciálna diagnostika
• Diagnostické metódy
• (Štandardná) terapia a prognóza
• Alternatívna(-e) terapia(-y)

Všetky tu uvedené informácie boli starostlivo preskúmané podľa našich najlepších súčasných vedomostí, ale nenahrádzajú konzultáciu s odborným lekárom.

Ako vznikajú lymfómy?

Lymfómy sú spôsobené malígnou zmenou lymfocytov, biele krvinky imunitného systému. Tieto bunky, ktoré normálne bojujú proti infekciám, sú zmenené Náhodné procesy v genóme, zvyčajne v dôsledku genetických zmien, ako sú chromozómové translokácie alebo mutácie. Tieto zmeny spôsobujú, že bunky nekontrolovateľne sa množiť, a už neodumierajú a nevytláčajú zdravé tkanivo. 

Hoci presná príčina väčšiny lymfómov nie je úplne objasnená niektoré faktory zohrávajú úlohu, ktoré zvyšujú riziko ochorenia:

• VekRiziko sa zvyšuje s vekom, najmä po 60. roku života. 
• Oslabený imunitný systémLymfómy sa častejšie vyskytujú u ľudí s imunosupresiou (napr. po transplantácii orgánov, HIV alebo autoimunitných ochoreniach). 
• InfekcieNiektoré vírusy (napríklad vírus Epsteinovej-Barrovej) alebo baktérie (napríklad Helicobacter pylori) môže podporovať niektoré typy lymfómov. 
• Environmentálne faktoryRadiačné žiarenie (napr. röntgenové žiarenie, rádioaktivita) a chemické znečisťujúce látky (napr. pesticídy, benzén) môžu podporovať vývoj. 

Úvod

Lymfómové ochorenia sú nie je dedičný, nie je nákazlivý, vzácne, Ešte zriedkavejšie sú však dobré prognózy, pokiaľ ide o zotavenie s nízkou komplikáciou.
Aj keď je prognóza spočiatku veľmi priaznivá, úspešná rádioterapia môže spôsobiť poškodenie, ktoré sa môže prejaviť až po rokoch alebo dokonca po desiatich rokoch.
Dokonca aj vhodné a terapeuticky užitočné transplantácie kmeňových buniek (ako aj transplantácie orgánov) môžu u pacientov so zníženou imunitou v prvých rokoch alebo pri druhom pokuse po približne 5 - 10 rokoch spôsobiť lymfómy.

Aj keď chemoterapeutiká viac či menej „špecificky“ napádajú cieľové bunky, musia pôsobiť aj systémovo, t. j. v celom organizme, kvôli systémovej infekcii, známe vedľajšie účinky chemoterapie sú pre pacienta vždy relevantné z hľadiska ich účinkov.

Preto je dôležité urobiť všetko pre to, aby sa organizmus posilnil v súvislosti s nevyhnutnými systémovo škodlivými účinkami chemoterapie a rádioterapie.

To sa dá dosiahnuť vhodným Zmena stravyale aj Použitie pomocných rastlinných účinných látok ktoré majú posilňujúci a regulačný účinok na imunitu.

A silný(!) imunitný systém sa nedá tak ľahko oklamať a odoláva nežiaduca manipulácia s chemoterapiou a rádioterapiou Výrazne lepšie.
A áno, Črevo s plochou približne 260-300 metrov predstavuje² približne 70-80 % ľudského imunitného systému:

Väčšina týchto imunitných buniek sa nachádza v črevnej sliznici a tvorí črevné lymfoidné tkanivo (GALT). 
Tu sa imunitné bunky vzdelávajú, trénujú a aktivujú, aby rozlišovali medzi neškodnými látkami (napríklad potravou a črevnými baktériami) a nebezpečnými votrelcami (napríklad baktériami alebo vírusmi).

Najhoršou stratégiou v každom ohľade je však pštrosia politika! Rozhodne je dôležité presne dodržiavať intervaly vyšetrenia, Dôvodom je, že lymfómy sa môžu meniť (transformovať), a ak sa (následná) diagnostika nevykoná alebo sa vykoná príliš neskoro alebo v dôsledku nesprávnej terapie, je to zvyčajne na jednoznačnú škodu pacienta.
Tí, ktorí sú ostražití a aktívni, majú jasnú výhodu!

Prehľad typov lymfómov

Lymfómy sa klasifikujú podľa Klasifikácia WHO (2022) sa delia na dve hlavné skupiny s rôznymi poddruhmi:

Hodgkinov lymfóm (približne 10-15% všetkých lymfómov)

Klasický Hodgkinov lymfóm (cHL)

• Nodulárna skleróza (NL) (60-70%) - najbežnejšia forma
• Zmiešané bunky (MC) (15-20%)
• Bohatá na lymfocyty (LR) (5%)
• Chudobný na lymfocyty (cHL) (5%)

Nodulárny HL s prevahou lymfocytov (NLPHL)

• Zriedkavejší variant s lepšou prognózou

NieHodgkinov lymfóme (NHL, približne 85-90%)

B-bunkové lymfómy (80% všetkých NHL)

Indolentné (nízko malígne) B-bunkové lymfómy:

• Folikulárny lymfóm (FL) - Najčastejšia indolentná forma
• Lymfoplazmocytárny lymfóm / Waldenströmova makroglobulinémia
• Malá lymfocytárna leukémia/lymfóm (SLL/CLL)
• Nodálny lymfóm marginálnej zóny (NMZL)
• Lymfóm marginálnej zóny sleziny (SMZL)
• Primárny kožný lymfóm (Mycosis fungoides/Sézaryho syndróm)
• Primárny duodenálny B-bunkový lymfóm (typ MALT)

Agresívne B-bunkové lymfómy:

• Difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL) - Najčastejšia agresívna forma
  - NOS (inak nešpecifikované)
  - Primárny mediastinálny DLBCL (pMBCL)
  - Transformovaný lymfóm vysokého stupňa
• Burkittov lymfóm - veľmi agresívny, rýchly rast
• Lymfoblastický lymfóm
• Primárny kožný veľkobunkový lymfóm (centrotaximálny variant)

Sivé oblasti/hraničné prípady:

• B-bunkový lymfóm, neklasifikovateľný (medzi DLBCL a Burkittovou chorobou)

Špecializované extranodálne lymfómy:

• Hepatosplenický lymfóm (HSTL)
• Intravaskulárny veľkobunkový B-lymfóm
• Primárny výpotkový lymfóm (PEL)
• Lymfómy súvisiace s HHV8
• MALT lymfóm (žalúdok, črevá, iné orgány)
• Nodálny/extranodálny lymfóm marginálnej zóny

T-bunkové a NK-bunkové lymfómy (20% všetkých NHL)

Periférne T-bunkové lymfómy (PTCL):

• Periférny T-bunkový lymfóm, NOS - najčastejšia forma T-buniek
• Angioimunoblastický T-bunkový lymfóm (AITL)
• Folikulárny pomocný T-bunkový lymfóm (PTFCL)
• Hepatosplenický T-bunkový lymfóm (typ γδ)
• T-bunkový lymfóm spojený s enteropatiou
• Anaplastický veľkobunkový lymfóm (ALCL)
  - ALK-pozitívne (lepšia prognóza)
  - ALK-negatívny
  - Primárny kožný variant

Kožné T-bunkové lymfómy:

• Mycosis fungoides (najčastejšia kožná T-bunková forma)
• Sézaryho syndróm (zapojenie krvi MF)
• Primárny kožný anaplastický veľkobunkový lymfóm
• Lymfóm kožnej marginálnej zóny
• Kožný lymfóm so zrnitým tetovaním na prostredníku

Lymfoblastické lymfómy:

• B-lymfoblastický lymfóm/leukémia (B-ALL)
  častejšie
• T-lymfoblastický lymfóm/leukémia (T-ALL)
  zriedkavejšie (a T-bunkový lymfóm)

Poznámka: Ak je v BM (kostnej dreni) alebo v krvi > 25% blastov, potom je potrebné skôr Leukémia-Diagnostika

NK bunkové lymfómy:

• Extranodálny NK-bunkový lymfóm (súvisí s EBV)
• Agresívna NK-bunková leukémia (ANKL)
• Chronická NK-bunková leukémia

Hodgkinov lymfóm - Súvisiace ochorenia

• Nodulárny HL s prevahou lymfocytov
• EBV-pozitívny veľkobunkový B-lymfóm (posttransplantačné lymfoproliferatívne ochorenie)

Imunoproliferatívne ochorenia a hraničné prípady

• MALT lymfómy (lymfoidné tkanivo spojené so sliznicou)
• Lymfomatoidná granulomatóza
• Granulomatóza s vaskulitídou zachovávajúcou orgány (GANZL)
• B-bunkové lymfoproliferácie spojené s EBV

Epidemiologický prehľad

Typ lymfómu	Frekvencia	Medián veku	5Y. Prežitie
Nehodgkinove lymfómy (NHL) spolu	85-90%	65-70 J.	70%
Celkový Hodgkinov lymfóm (HL)	10-15%	40 J.	90%+
Najdôležitejšie podtypy NHL:
Folikulárny lymfóm (FL)	20% (od NHL)	65 J.	85-90%
DLBCL	35% (od NHL)	70 J.	65-75%
Malá lymfocytárna leukémia/lymfóm (CLL/SLL)	15% (od NHL)	70 J.	75%+
Burkittov lymfóm	2-3% (od NHL)	50 J.	80-90%
Angioimunoblastický T-bunkový lymfóm (AITL)	2-3% (od NHL)	75 J.	32%
MALT lymfóm	5-10% (od NHL)	60 J.	80-90%

Klasifikácia podľa biológie (prognóza)

Indolentný (pomalý rast, menšie šance na zotavenie, ale dlhá doba prežitia)

• Folikulárny lymfóm, CLL/SLL, MALT

Agresívne (rýchly rast, lepšie šance na uzdravenie pri modernej chemoterapii)

• DLBCL, Burkittov lymfóm, Hodgkinov lymfóm

Diferenciálne zastúpenie - Non-Hodgkinov lymfóme

Folikulárny lymfóm (FL)

Súčasná klasifikácia WHO (WHO-HAEM-5) delí folikulárne lymfómy na:

• Klasický typ (cFL)
  Zodpovedá bývalým stupňom 1, 2, 3A (indolentný)
• Folikulárny veľkobunkový B-lymfóm (FLBL)
  Zodpovedá bývalému stupňu 3B (agresívny)
• FL s neobvyklými vlastnosťami (uFL)
  nový dočasný subjekt

Genetické podtypy: 90% má t(14;18)* s prestavbou BCL2; menej často t(8;14) s translokáciou MYC (zlá prognóza); 70% hlavná oblasť zlomu (MBR)**, 10-15% malá oblasť zlomu (mbr)***.

* t(14;18) - označuje (v zjednodušenej forme) translokáciu medzi chromozómom 8 a chromozómom 14. V plnom znení by znel t(8;14)(q24;q32), translokácia doplnená o pozície pásov, ktoré sú Presná cytogenetická lokalizácia q, ktorý prerušuje pásmo q24 chromozómu 8 (gén MYC) a pás q32 chromozómu 14 (lokus IGH).

** MBR sa nachádza v Rozsah prepínača μ (Sμ) lokusu IGH, tesne pred génom konštantnej oblasti Cμ. Táto oblasť je cieľom rekombinácia špecifická pre triedu (Class Switch Recombination, CSR) v B-bunkách, čo naznačuje, že príčinou translokácie je nesprávne nasmerovaný fyziologický proces.

*** Mbr je tiež v rozsahu Sμ, ale trochu proti prúdu (5') do MBR a s približne 10-15 % sa podieľa na translokácii t(8;14). Táto oblasť je tiež napadnutá počas CSR, ale menej často ako MBR.

V obidvoch prípadoch (MBR a mbr) je výsledkom translokácie Gén MYC (8q24) pod kontrolou silných zosilňovačov IGH-Lokus čo vedie k konštitutívna nadmerná expresia MYC a vedie tak k nekontrolovanej proliferácii buniek. 

Zvyšné prípady majú body zlomu v iných oblastiach prepínačov (napr. Sα, Sγ) alebo v oblasti JH, čo tiež vedie k Gén MYC (8q24) je pod kontrolou silných regulačných prvkov lokusu IGH, ktoré Konštitutívna nadmerná expresia MYC a tým spôsobuje vznik nádorov.

Lymfoplazmocytárny lymfóm - Waldenströmova makroglobulinémia

Stránka Lymfoplazmocytárny lymfóm (LPL)tiež Waldenströmova choroba - makroglobulinémia (WM) je zriedkavé chronické lymfoproliferatívne ochorenie, ktoré patrí do skupiny zrelých B-bunkových nádorov. 

Vyznačuje sa tým, že Lymfoplazmocytárna infiltrácia kostnej drene, výroba monoklonálna protilátka IgM (paraproteín) a väčšinou indolentná, pomaly postupujúca forma. 

Ochorenie sa vyskytuje prevažne u starších dospelých (priemerný vek diagnózy: 65-72 rokov), pričom muži sú postihnutí dvakrát častejšie ako ženy.

Klinicko-morfologické vlastnosti

• Histologický lymfóm vykazuje hustý, difúzny alebo folikulárny infiltrát malých lymfocytov, plazmocytov a plazmatických buniek v kostnej dreni a iných orgánoch
• Nádorové bunky sú CD19+, CD20+, CD22+ (slabé), CD5-, CD10-, CD23-, CD103-, CD27+, FMC7+, CD38+, CD52+ a IgM+
• BCL2 je exprimovaný približne v 98 prípadoch % a predstavuje terapeutický cieľ
• Stránka Zvýšenie hladiny IgM vedie k zvýšenej viskozite krvi, čo môže mať za následok príznaky, ako sú bolesti hlavy, závraty, zhoršené videnie a sluch, krvácanie z nosa a Raynaudov fenomén.
• Charakteristické príznaky zahŕňa: B-symptómy (horúčka, nočné potenie, úbytok hmotnosti), anémia (bledosť, slabosť), trombocytopénia (sklon ku krvácaniu), polyneuropatia (mravčenie, bolesť končatín) a kryoglobulinémia/choroba studených aglutinínov so závislosťou agregácie IgM od chladu
• Komplikácie môže ísť o amyloidózu ľahkých reťazcov (poškodenie orgánov), infiltráciu orgánov (slezina, zväčšenie pečene), infekcie v dôsledku imunosupresie

Diferenciálna diagnostikatic

Diferenciálna diagnóza zahŕňa iné ochorenia s monoklonálnou produkciou IgM alebo lymfoplazmocitárnou infiltráciou:

• IgM monoklonálna gamapatia neznámeho významu (IgM-MGUS)
  IgM < 30 g/l, < 10 % plazmatických buniek v kostnej dreni, žiadne príznaky
  Miera progresie: 1,5-2 % ročne
• Iné nehodgkinské lymfómy:
  - Lymfóm marginálnej zóny (MZL)
  Môže vylučovať IgM alebo IgG, ale zvyčajne bez postihnutia kostnej drene
  - Chronická lymfocytárna leukémia (B-CLL)
  CD5+, CD23+, CD20+, IgM pozitívne, ale väčšinou bez IgM paraproteínu
  - Difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL)
  Agresívny priebeh, odlišný imunofenotyp
• Mnohopočetný myelóm (plazmacytóm)
  Osteolytické lézie, hyperkalciémia, len zriedkavo sekrécia IgM
• Hepatitída, HIV, reumatoidná artritída
  môže sekundárne zvýšiť IgM
• Iné IgM-LPL bez postihnutia kostnej drene (non-Morbus Waldenström LPL): napr. IgG/IgA LPL, nesekrečná LPL (WHO 2022)

Diagnostické metódy

Diagnostika je založená na kombinácii klinických, laboratórnych a molekulárnych genetických testov:

• Elektroforéza séra a moču + Imunofixácia
  Detekcia monoklonálneho proteínu IgM
• Biopsia kostnej drene
  Potvrdenie lymfoplazmocytárnej infiltrácie (>10 klonálnych buniek %)
• Cytomorfológia
  Vyhodnotenie náteru krvi a kostnej drene
• Imunofenotypizácia (prietoková cytometria)
  CD19+, CD20+, CD22+, CD27+, CD38+, CD52+, IgM+, CD5-, CD23-
• Chromozómová analýza
  Delecia dlhého ramena chromozómu 6 (del(6q)) pri ~50 %, zisk 6p, zisky chromozómov 4, 8, 3, 18, delécie dlhého ramena chromozómu 13
• FISH (fluorescenčná in situ hybridizácia)Detekcia del(6q), del(11q) (ATM), del(17p) (TP53) - posledná s nepriaznivým vývojom
• Molekulárna genetika (NGS)
  - Mutácia MYD88 L265PS ~90-95 % pacientov s WM - Diagnosticky vysoko špecifický
  - CXCR4-S338X (variant WHIM)
  S ~30 % - spojené s horšou odpoveďou na ibrutinib, agresívnejším priebehom

Terapia

Terapia závisí od príznakov, rizika, veku, celkového stavu a genotypu:

• Asymptomatická WM (Waldenströmova makroglobulinémia)
  Pozorovanie („sledovať a čakať“), priemerná dĺžka života porovnateľná s vekovou skupinou
• Symptomatický WM - Liečba prvej línie
  Chemoimunoterapia (CIT)
  - DRC (dexametazón-rituximab-cyklofosfamid): Pre starších alebo slabých pacientov
  - BR (Bendamustín-Rituximab): Pre pacientov v dobrej kondícii, rýchla kontrola ochorenia
  Inhibítory BTK (BTKi)
  - Ibrutinib, Zanubrutinib: Indikácia prvej línie, najmä u pacientov s MYD88 L265P
  Nevhodné pre MYD88 WT / CXCR4 WT
  - Vysoká miera odpovede (>80 %), dobrá znášanlivosť, kontinuálna liečba
• Terapie na báze bortezomibu
  (napr. bortezomib-rituximab) - Rýchla kontrola, pre pacientov s vysokou záťažou ochorenia
• Transplantácia kmeňových buniek
  U mladých, agilných pacientov s opakovaným ochorením (zriedkavé)

Predpoveď

• Medián celkového prežitia
  >10 rokov (u asymptomatických pacientov dokonca blízko bežnej populácie)
• Prognostické faktory
  PriaznivéMutácia MYD88 L265P, CXCR

Malá lymfocytárna leukémia / lymfóm (CLL/SLL)

Toto je homogénny subjekt (nie podtyp v klasickom zmysle), ale s prognostickými podkategóriami:

• Zmutovaný IGHV (~50%)
  Lepšia prognóza
• Nemutovaný IGHV (~50%)
  Horšia prognóza
• Del(13q)
  Priaznivý rizikový faktor
• Del(11q) / Mutácia TP53
  nepriaznivé rizikové faktory
• Del(17p) / Mutácia TP53
  Veľmi nepriaznivá prognóza
• Komplexný karyotyp (≥3 aberácie)
  horšie

Stránka Chronická lymfocytárna leukémia (CLL) a malobunkový lymfóm B (SLL) sa podľa klasifikácie WHO 2022 považujú za bežnú jednotku indolentných B-bunkových lymfómov. 

Obe ochorenia majú identický imunofenotypický a histologický profil, ale klinicky sa líšia miestom postihnutia: V prípade CLL dominuje leukemická infiltrácia periférnej krvi a kostnej drene, zatiaľ čo SLL . Extramedulárne postihnutie lymfatických uzlín, sleziny alebo iných orgánov je v popredí (lymfocyty v krvi < 5 × 10⁹/l).

Klinické vlastnosti

• Frekvencia
  CLL je najčastejším leukemickým ochorením v Nemecku s počtom nových prípadov približne 5 600 ročne.
• Medián veku nástupu
  72 rokov (muži), 76 rokov (ženy)
• Príznaky
  Mnohí pacienti sú v čase diagnózy asymptomatickí. Pri pokročilom ochorení B príznaky (horúčka, nočné potenie, úbytok hmotnosti), Lymfadenopatia, Hepato- a splenomegália, Cytopénie (anémia, trombocytopénia) alebo Autoimunitné cytopénie na stránke .
• Krvný náter
  Dominancia malých, zrelých lymfocytov s hustý, hrudkovitý chromatín, úzky cytoplazmatický lem a Gumprechtov hlavný tieň (typické, ale nie patognomické)
• Kostná dreň
  Infiltrácia malými lymfocytmi, často so stratou zárodočných centier

Diferenciálna diagnostika

Diagnostické kritériá (podľa IWCLL)

• Trvalá lymfocytóza (> 3 mesiace) s ≥ 5 × 10⁹/L monoklonálnych buniek B v periférnej krvi
• Morfologické: prevaha malých, zrelých lymfocytov v krvnom nátere
• Imunofenotyp: CD5+, CD19+, CD23+, CD20(dim), CD79b(dim), CD200+, ROR1+; slabý/sIg, žiadne CD10, žiadne FMC7
• MonoklonálnosťDetekcia reštrikcie ľahkého reťazca (kappa alebo lambda) pomocou CD19/Igκ alebo CD19/Igγ

Diferenciálne diagnózy

Choroba	Kritériá vymedzenia
Monoklonálna B-bunková lymfocytóza (MBL)	< 5 × 10⁹/l monoklonálnych buniek B, Žiadne príznaky, Žiadne zväčšenie lymfatických uzlín, Žiadne cytopénie
Lymfóm z plášťových buniek (MCL)	t(11;14)(q13;q32), CD5+, ale CD23-, cyklín D1+, CD5+ prolymfocyty > 15% (pre prolymfocytárnu progresiu)
B-bunková prolymfocytárna leukémia (B-PLL)	> 55% Prolymfocyty v krvi, CD5-, CD23-, CD20+, CD200-
Vlasatobunková leukémia (HCL)	„Vlasové bunky“ s nepravidelnou cytoplazmatickou štruktúrou, CD103+, CD123+, CD25+, TRAP+, retikulárna fibróza v kostnej dreni
Richterova transformácia (CLL → DLBCL)	Progresia extramedulárneho lymfómu (2-5% prípadov), Agresívny kurz, Typ DLBCL (centroblastický/imunoblastický), CD30+, CD10+, BCL6+, BCL2-

Diagnostické metódy

• Cytomorfológia
  EDTA krv, povinná
• Imunofenotypizácia
  EDTA alebo heparín
  Matutové skóre Klasifikácia
• RYBY
  Štandardný panel
  del(13q), del(11q), +12, del(17p), Prestavby IGH (napr. t(11;14), t(14;18))
• Chromozómová analýza
  Heparín-krv; Komplexný karyotyp (≥3 aberácie) je prognosticky nepriaznivá
• Molekulárna genetika
  Stav mutácie IGHV (nemutovaný = nepriaznivý), TP53, ATM, NOTCH1, SF3B1-mutácie
• Detekcia MRD
  Citlivosť ≥ 10-⁴; dôležité pre monitorovanie liečby

Predpoveď

Prognóza je veľmi rôznorodá a závisí od viacerých faktorov:

• Stav mutácie IGHV: Nemutovaná (U-CLL) = nepriaznivý
• Hypermutovaná (H-CLL) = priaznivý
• Chromozómové aberácie (FISH):
  - del(17p): Nepriaznivé, Zmena TP53 → Rezistencia na liečbu.
  - del(11q)Nepriaznivý, často s lymfadenopatiou.
• Komplexný karyotyp
  Nezávislý prognostický faktor (nepriaznivý). 
• Molekulárna genetika
  NOTCH1, SF3B1, BIRC3-mutácie → nepriaznivé, najmä pri recidívach
• CLL-IPI (medzinárodný prognostický index)
  Zohľadňuje vek, Binetovo štádium, β₂ mikroglobulín, IGHV, del(17p), mutáciu TP53
  Cenné pre PFS (prežitie bez progresie), menej pre OS (celkové prežitie) pri cielenej liečbe

Terapia

Terapia závisí od Potreba liečby, Prognostické faktory a Profil pacienta. 

Indikácia na liečbu (podľa iwCLL/Onkopedia)

• PríznakyB-symptómy, cytopénie, progresia lymfadenopatie
• Laboratórne kritériá: Lymfocyty > 30 × 10⁹/L, Čas zdvojenia buniek < 12 mesiacov, progresívne cytopénie

Možnosti liečby

• Cielené terapie (primárna terapia)
  - Ibrutinib (inhibítor BTK)
  Štandard pre zmeny TP53 alebo nemutovaný IGHV
  - Venetoklax (inhibítor BCL-2)
  Kombinácia s Obinutuzumab
  najmä s del(17p) alebo Mutácia TP53
• Kombinovaná liečba (pre zdatnejších pacientov)
  - Obinutuzumab + chlorambucil alebo FCR (fludarabín, cyklofosfamid, rituximab)
  len pre priaznivé riziko (hypermutácia, bez zmeny TP53)

Lymfómy marginálnej zóny

Lymfóm marginálnej zóny (MZL) sú skupinou indolentných B-bunkových lymfómov, ktoré možno rozdeliť do troch hlavných podtypov podľa ich primárnej lokalizácie:

• extranodálny MZL (MALT lymfóm)
• nodálna MZL (nMZL)
• Splenická MZL (SMZL)

Všetky tri podtypy pochádzajú zo zrelého B-bunkového tkaniva, ale vykazujú odlišné klinické, genetické a terapeutické charakteristiky. 

Extranodálny lymfóm marginálnej zóny (MALT lymfóm)

• Pôvod
  Predovšetkým v nelymfatických orgánoch (napr. žalúdok, slinné žľazy, oko, koža, pľúca)
• Frekvencia
  približne 8% všetkých lymfómov, s najčastejšou lokalizáciou v žalúdku (30-35%)
• Patogenéza
  Často spojené s chronickou antigénovou stimuláciou Helicobacter pylori-Infekcia (žalúdok)
  alebo autoimunitné ochorenia (napr. Sjögrenov syndróm, Hashimotova tyreoiditída)

Diferenciálna diagnostika

• Odlíšiť od difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL), folikulárny lymfóm a chronická lymfocytárna leukémia (CLL)
• Klasické lymfoepitelové lézie s inváziou klonálnych B-buniek do epitelu sú charakteristické

Diagnostická metodika

• Histologické vyšetrenie postihnutého orgánu (napr. biopsia žalúdka)
• Gastroskopia, Kolonoskopia, Ultrazvuk, PET-CT (pre inscenáciu)
• Imunohistochémia: CD20+, CD79a+, CD10-, CD5-, CD23-

Terapia a prognóza

• Prvý riadok: Antibiotická eradikácia H. pylori (miera remisie do 80%)
• V prípade neodpovede alebo extragastrického MALT lymfómu: Rádioterapia (24 Gy) alebo Systémová terapia (napr.  Rituximab + bendamustín, Rituximab + chlorambucil)
• Zanubrutinib (inhibítor BTK) ako nový prístup k recidíve alebo refraktérnemu ochoreniu

Nodálny lymfóm marginálnej zóny (nMZL)

Stránka Nodálny lymfóm marginálnej zóny je zriedkavý indolentný B-bunkový lymfóm, ktorý predstavuje približne 0,5-1% všetkých lymfómov a 10% všetkých MZL. Lymfatické uzliny, bez extranodálnej alebo splenickej infekcie.
Patrí do skupiny lymfómov marginálnej zóny (MZL), ktorá zahŕňa aj extranodálny (MALT lymfóm) a lymfóm marginálnej zóny sleziny.

Klinické vlastnosti

• Podobne ako folikulárny lymfóm
  Pokročilé štádium v čase diagnózy, zväčšenie lymfatických uzlín, postihnutie kostnej drene (približne 30%)

Rozlíšenie medzi splenickou a extranodálnou MZL

• nMZL
  Primárne zamorenie postihuje len lymfatické uzliny
  Leží Žiadne napadnutie sleziny (sleziny) a Žiadne extranodálne zamorenie (napr. žalúdok, slinná žľaza, oko) pred
• MZL sleziny
  Napadnutie Slezina, často s Infiltrácia kostnej drene a leukemické postihnutie periférnej krvi
• Extranodálny MZL (MALT lymfóm)
  Začína sa v nelymfatické orgány (napr. žalúdok, slinná žľaza, oko) a často sa vyskytuje v súvislosti s chronickým zápalom (napr. Helicobacter pylori, Sjögrenov syndróm)

Odlíšenie od iných indolentných B-bunkových lymfómov

• Folikulárny lymfóm (FL)
  Podobný klinický obraz a prístup k liečbe, ale histologicky odlišná štruktúra buniek (folikulárna štruktúra pri FL, štruktúra podobná marginálnej zóne pri nMZL)
• Lymfoplazmocytárny lymfóm
  Môžu mať klinicky a histologicky prekrývajúce sa znaky; diferenciácia podľa špecifických imunofenotypov (napr. neprítomnosť CD5, CD10, CD23 v nMZL, ale expresia plazmocelulárnych markerov v LPL)
• Zrelé B-bunkové lymfómy
  Diferenciácia pomocou imunohistochémie (napr. CD20+, CD5-, CD10-, CD23-, typické pre nMZL)

Diagnostická metodika

• Histologická diagnóza Biopsia lymfatických uzlín (diagnóza vylúčenia)
• Etapizácia podľa Ann Arbor Klasifikácia
• PET-CT, Biopsia kostnej drene, Krvný obraz, Funkčné testy pľúc, EKG/echo srdca (pred liečbou)

Terapia

• Prvý riadok
  Rituximab + chemoterapia (napr.  Bendamustín, CVP, CHOP)
• Udržiavacia liečba rituximabom (2 roky) vykazuje predĺžené prežívanie bez progresie
• V prípade recidívy: 
  obnovená rituximab/chemoterapia, Vysokodávková liečba autológnou transplantáciou kmeňových buniek (pri skorých recidívach)
• Pri refraktérnom ochorení
  Inhibítory BTK (ibrutinib, zanubrutinib) alebo Inhibítory PI3K (idelalisib, kopanlisib)

Lymfóm marginálnej zóny sleziny (SMZL)

Stránka Lymfóm marginálnej zóny sleziny (SMZL) je jeden s približne. 1-2% všetkých lymfómov a približne.  2% všetky MZL, zriedkavá, indolentná neoplázia B-buniek, ktorá sa prejavuje predovšetkým v slezine a často ju sprevádza postihnutie kostnej drene a periférnej krvi. 
Diferenciálna diagnostika je náročná z dôvodu nedostatku špecifických bunkových markerov a vyžaduje multimodálnu diagnostiku.

Klinické vlastnosti

• Typické sú Splenomegália, Infiltrácia kostnej drene a premenná leukemické postihnutie periférnej krvi
  Generalizovaná lymfadenopatia je zriedkavá

Cytomorfológia

• Periférna krv obsahuje lymfatické bunky s krátkymi polárnymi klkmi, plazmacytoidné lymfocyty a nenápadné lymfocyty. Bunky vykazujú zrelú, vilóznu morfológiu

Histológia

• Slezina vykazuje napadnutie bielej a červenej pulpy, pričom biela pulpa je zvyčajne zväčšená. Kostná dreň vykazuje mikronodulárne infiltráty atypických lymfocytov

Imunofenotyp

Nádorové bunky exprimujú Pan B bunkové antigény (CD19, CD20, CD22, CD79a), sIgM/IgD a FMC7, ale sú negatívne na CD5, CD10, CD23, CD43, CD103, cyklín D1 a anexín A1. 
Stránka Misexpresia CD5 je rozhodujúca pre rozlíšenie chronickej lymfocytovej leukémie (CLL) a lymfómu z plášťových buniek (MCL)

Cytogenetika a molekulárne markery

• Delecia 7qPribližne. 30-40% prípadov zistiteľný - charakteristický, ale nie špecifický znak
• Trizómia 3q a Zisky 1q, 8q, 12q, 18 sú často
• Molekulárne genetické zmenyMutácie v ZÁREZ2 (10-25%), KLF2 (10-40%), TP53 a MYD88 sú časté a spojené s menej priaznivým priebehom.
• Žiadna charakteristická translokácia ako pri folikulárnom lymfóme (t(14;18)) alebo lymfóme z plášťových buniek (t(11;14))

Diferenciálna diagnostika

• Splenický B-bunkový lymfóm/leukémia s prominentnými jadierkami (SBLPN)Mutácie v MAP2K1, špecifická morfológia buniek
• Chronická lymfocytárna leukémia (CLL)CD5-pozitívne, CD23-pozitívne, morfológia buniek odlišná
• Lymfóm z plášťových buniek (MCL)CD5-pozitívny, cyklín D1-pozitívny, prítomná t(11;14)
• Vlasatobunková leukémia (HZL)Mutácia BRAF V600E, „vlasové bunky“ v krvi, CD11c-pozitívne
• Lymfoplazmocytárny lymfóm (LPL)Mutácia MYD88 L265P, mutácia CXCR4, makroglobulinémia IgM
• Difúzny malobunkový B-lymfóm červenej pulpy sleziny (SDRPL): Histologicky odlišné, častejšie postihnutie červenej miazgy

Diagnostická metodika

• Typizácia periférnych lymfocytov, Biopsia kostnej drene, Príprava na splenektómiu (zriedkavé)
• Imunofenotyp: CD20+, CD79a+, sIgM/IgD+, CD5-, CD10-, CD23-, CD43-, Annexin A1-, Cyclin D1-.
• Ki67 sfarbenie: Targetoidný vzor (charakteristika)
• Molekulárna genetika: NOTCH2- (10-25%) a KLF2- (10-40%) mutácie → menej priaznivý priebeh
• Histológia sleziny

Terapia a predpoveď

• Indikácia na liečbu
  Len pri cytopénii (Hb <10 g/dl, trombocyty <80 000, neutrofily <1000) alebo symptomatickej splenomegálii
• Možnosti terapie
  - Splenektómia (rovnocenná možnosť).
  - Monoterapia rituximabom
  - alebo Rituximab + bendamustín.
• Medián celkového prežitia >10 rokov
  POD24 (progresia do 24 mesiacov) → medián prežitia 3-5 rokov

Primárne kožné lymfómy (CL)

Primárne kožné lymfómy (CL) sú heterogénnou skupinou lymfoproliferatívnych ochorení kože, ktoré sa vyznačujú izolovaným postihnutím kože bez systémového postihnutia. Predstavujú približne 70 % kožných lymfómov (T-bunkové lymfómy) a 25 % (B-bunkové lymfómy), pričom zvyšných 5 % zahŕňa zriedkavé formy. Ochorenie sa vyskytuje prevažne v strednom až vyššom veku, s ročnou incidenciou približne 1 000 nových prípadov v Nemecku. 

Klinicko-morfologické vlastnosti

• Najbežnejšia forma: Mycosis fungoides (MF)
  zvyčajne začína erytematóznymi plakami, ktoré sa vyvinú do šupinatých, zhrubnutých lézií („plaky z cigaretového papiera“)
  Neskôr sa môžu objaviť nádorové uzlíky a generalizované postihnutie
• Primárny kožný B-bunkový lymfóm (CBCL)
  - Folikulárny lymfómSamostatné alebo niekoľko hladkých, červených až hnedočervených povlakov na trupe, tvári alebo hlave. Klinicky často asymptomatické
  - Lymfóm marginálnej zónyViaceré papuly alebo plaky, často na nohe
  - Sézaryho syndrómGeneralizovaná erytrodermia, lymfadenopatia, pruritus, pseudopapilómy, CD4+/CD56+-bunky v krvi

Diferenciálna diagnóza

• Klinické
  Psoriáza, atopický ekzém, chronická kontaktná dermatitída, lichen planus, lupus erythematosus, tuberkulóza kože, mycosis fungoides vs. pityriasis rubra pilaris
• Histologický
  Pseudolymfómy (napr. Lymfadenóza cutis benigna), benígny lymfocytárny infiltrát, reaktívna lymfadenopatia, cutis laxa, granulomatózna ochabnutá koža, podkožný lymfóm podobný panikulitíde
• Špecifické diferenciálne diagnózy pre CBCL
  Primárny kožný folikulárny lymfóm vs. reaktívne zárodočné centrá, Lymfóm marginálnej zóny vs. chronický zápal, difúzny veľkobunkový lymfóm vs. malígny melanóm, Hodgkinov lymfóm, karcinóm

Diagnostické metódy

• Klinické vyšetrenie
  Podrobná anamnéza, vyšetrenie kože a lymfatických uzlín
• Histológia
  Biopsia s niekoľko úrovní, uprednostňuje sa pri neerodovaných léziách
• Imunohistochémia
  CD20, CD79a (B bunky), CD3, CD4, CD5, CD7 (T bunky), CD30 (pre CD30+ ochorenia), Bcl-2, Bcl-6, CD10
• Molekulárna biológia
  - PCR na klonálne imunoglobulínové gény (IGK, IGH) - Detekcia klonálnej populácie nádorových buniek
  - FISH alebo cytogenetika
  t(14;18)(q32;q21) pri folikulárnom lymfóme (len približne v 30-50 % primárnych kožných prípadoch)
• Inscenácia - TNM klasifikácia (ISCL/EORTC):
  - T - Veľkosť a rozsah kožných lézií (T1-T4)
  - N - Postihnutie lymfatických uzlín (N0-N3)
  - M - Systémové napadnutie (M0-M1)
• Zobrazovanie
  PET/CT na zistenie subklinického napadnutia (odporúča sa pre vyššie štádiá)
• Biopsia kostnej drene
  Ak je podozrenie na systémové rozšírenie (napr. difúzny veľkobunkový lymfóm)

Terapia

• Lokalizované lézie (štádium I/II)
  - Rádioterapia: Trvalá lokálna kontrola nádoru pre 90-100 % CTCL a 95-100 % prípadov CBCL
  - Lokálna liečba: Dusíkatý yperit (mechloretamín), Bexarotén gél (pre MF), Imiquimod, Kortikosteroidy
• Množiace sa alebo lokálne pokročilé lézie
  - FototerapiaUVB, PUVA (pre MF)
• Systémová liečba
  - Rituximab (protilátka anti-CD20): Štandard pre B-bunkové lymfómy (R-CHOP, R-CVP)
  - Systém CHOP (cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizón) alebo R-CHOP pre agresívne formy
  - Brentuximab vedotín (CD30+)
• Profylaxia Sézaryho syndrómuSystémová liečba, napr. Metotrexát, Bexarotén, Alemtuzumab. 
• Terapia založená na štúdiu: V prípade skorých lézií („nízka záťaž“) sa „Stratégia “počkaj a uvidíš" s Rituximab (štúdia RESORT), ktoré sú lepšie ako pozorovanie

Predpoveď

• Dobrá prognóza (prežitie >5 rokov)
  - Mycosis fungoides (skoré štádium), predovšetkým kožné folikulárny B-bunkový lymfóm, Lymfóm marginálnej zóny, Lymfomatoidná papulóza, Pagetoidná retikulóza.
  - Päťročné prežívanie: do 95 % pre folikulárny lymfóm bez postihnutia kostnej drene
• Strednodobá prognóza (2-5 rokov)
  Sézaryho syndróm, folikulotropná MF, difúzny veľkobunkový B-lymfóm (iné typy)
• Zlá prognóza (<2 roky)
  Intravaskulárny veľkobunkový B-lymfóm, gama/delta T-bunkový lymfóm, CD4+/CD56+-neoplázia, NK/T-bunkový lymfóm
• Prognostické faktory
  Lokalizácia na nohe (horšia prognóza), infiltrácia kostnej drene, Expresia Bcl-2, t(14;18)-negativita, vysoký LDH, Pozitivita CD56

NápovedaPrognóza sa zlepšila vďaka modernej liečbe (napr. Rituximab, Imunoterapia), ale chýbajú aktuálne a rozsiahle štatistiky, ktoré by tento vývoj plne odrážali. Na stránke Analýza klonality je dôležitým prognostickým faktorom, ktorý sa v starších štúdiách ešte nezohľadňoval.

Primárny duodenálny B-bunkový lymfóm (typ MALT)

Primárny duodenálny B-bunkový lymfóm slizničného lymfoidného tkaniva (MALT lymfóm) je zriedkavá forma malígneho non-Hodgkinovho lymfómu, ktorá sa vyvíja v dvanástniku. Vyvíja sa z B-buniek a rastie na úkor lymfatického tkaniva sliznice.
Hoci je zriedkavý, patrí medzi najčastejšie extranodálne lymfómy, pričom najčastejším miestom výskytu je žalúdok, po ktorom nasleduje dvanástnik a iné oblasti gastrointestinálneho traktu.

MALT lymfómy sú celkovo vzácne a vyrobiť približne 7-8 % všetkých novodiagnostikovaných nehodgkinských lymfómov. Na stránke . Najčastejšou lokalizáciou je žalúdok (30-60 % MALT lymfómov), zatiaľ čo Dvanástnik je postihnutý podstatne menej často je. 

Podľa súčasných usmernení a štúdií sa MALT lymfómy vyskytujú v celý gastrointestinálny trakt len približne 5 % prípadov, Väčšina z nich je lokalizovaná v žalúdku.

Konkrétne údaje o výskyte v dvanástniku nie sú k dispozícii, ale považuje sa za Najzriedkavejšia lokalizácia v tenkom čreve sú vnímané ako hrozba. Podľa odhadov len asi 3 % všetkých MALT lymfómov postihuje črevný trakt, a duodenálna časť je minimálna. 

Stránka Výskyt všetkých MALT lymfómov je o 1 prípad na 313 000 ľudí ročne, s priemerným vekom nástupu 65 rokov.

Svetlo dominancia žien na rozdiel od lymfómov žalúdka, ktoré postihujú skôr mužov.

Primárny MALT lymfóm dvanástnika je Indolentné, väčšinou lokalizované ochorenie, ktoré sa vyznačujú H. pylori-eradikácia možno liečiť. Stránka Diagnóza si vyžaduje histologické a imunohistochemické potvrdenie, doplnené o Molekulárne biologické a zobrazovacie metódy.

Klinické vlastnosti

• Príznaky
  Často nešpecifické, ako napr. Únava, úbytok hmotnosti, bolesť brucha, nevoľnosť alebo krvácanie z hornej časti gastrointestinálneho traktu
  V niektorých prípadoch to môže viesť k obštrukčné príznaky môže nastať, ak lymfóm infiltruje črevnú stenu alebo spôsobí stenózu
• Klinický obrazChoroba zvyčajne postupuje indolentný, ale progresia môže viesť k Transformácia na difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL) sa vyskytujú. To sa považuje za klinicky nepriaznivý vývoj

Diferenciálna diagnostika

Diferenciálne diagnózy zahŕňajú:

• Benígne zápalové ochorenia dvanástnika (napr. chronická enteritída, Crohnova choroba)
• Zhubné nádory dvanástnika (napr. adenokarcinóm, GIST)
• Iné nehodgkinské lymfómy (napr. DLBCL, folikulárny lymfóm)
• Infekcie (napr. Helicobacter pylori-asociovaná gastritída, relevantná aj pre MALT lymfómy dvanástnika)
• Autoimunitné ochorenia (napr. celiakia, autoimunitná enteritída) 

Diagnostické metódy

• Endoskopia s biopsiou
  Stránka Histológia zobrazuje Infiltrujúca populácia lymfocytov v sliznici a podsliznici, často s Štruktúra podobná plášťovej zóne
• Imunohistochémia
  Potvrdzuje genézu B-buniek: CD20+, CD79a+, PAX5+, CD10-, BCL2+, MUM1-.  CD5- a CD23- pomáha odlíšiť od CLL/SLL
• Analýza klonality
  Dôkaz o Klonálnosť B-buniek (napr. pomocou PCR na prestavby génu IgH)
• Molekulárno-biologické analýzy
  - RYBY
  Vylúčenie translokácií, ako napr. t(11;18)(q21;q21) (BIRC3-MALT1), ktoré sú spojené s rezistenciou na liečbu
  - Profil expresie génov:
  Subklasifikácia podľa COO (bunka pôvodu) - GCB-like alebo ABC-like - má prognostický význam
• Zobrazovanie
  - CT alebo MRT brucha do inscenácie
  - FDG-PET/CT sa odporúča v prípadoch podozrenia na pokročilé štádium alebo transformáciu, pretože MALT lymfómy sú často nízka avidita FDG exponát

Terapia

• Prvá voľba pri izolovanom postihnutí dvanástnika a dôkaze H. pylori: Antibiotická liečba na eradikáciu, ktoré až do 50-70% prípadov vedie k úplnej remisii 
• S negatívnym H. pylori-stav alebo odolnosť voči liečbe
  - Rádioterapia Veľmi účinné pri lokalizovaných léziách (napr. v dvanástniku) s vysokou mierou remisie
  - Chemoterapia v pokročilom štádiu alebo pri transformácii do DLBCL: R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizón).
  - Nové terapie pre recidivujúce alebo refraktérne ochorenia: 
  – – Inhibítory BTK (napr. ibrutinib)
  – – Inhibítory BCL2 (napr. venetoklax), najmä s H. pylori-negatívne alebo t(11;18)-pozitívne prípady. 
• Chirurgický zákrok indikované len pri komplikáciách, ako je krvácanie alebo perforácia, nie ako kuratívna liečba. 

Predpoveď

Stránka Prognóza je dobrá pri včasnej diagnostike a liečbe, ale stáva sa nepriaznivou v prípade transformácie alebo špecifických genetických markerov.

• Priaznivé pre izolované, H. pylori-pozitívna lézia - 10-ročné prežívanie > 75%.
• Menej priaznivé pre transformáciu na DLBCL - výrazne sa zhoršuje; vyžaduje agresívnu liečbu. 
• Faktory nepriaznivej prognózy:
  • t(11;18)(q21;q21)-preloženie
  • Expresia CD5
  • Lokalizácia mimo žalúdka (napr. dvanástnik)
  • Štádium III/IV
  • Zvýšená hodnota LDH
  • Počet extranodálnych orgánov (podľa IPI) 

Klinicko-morfologické vlastnosti

• Morfológia
  Infiltrácia sliznice a podsliznice Malé až stredne veľké lymfocyty s centricentrický tvar bunkového jadra, Dobrá diferenciácia, Nízka miera proliferácie (Ki-67 < 10%)
• Imunofenotyp
  CD20+, CD79a+, CD10-, BCL2+, MUM1-, CD5-, CD23-
• Genetika
  t(11;18)(q21;q21) v 20-40% prípadoch, t(1;14)(p22;q32) vzácne, Translokácie BCL10 možné

Difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL)

Stránka Difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL) je najčastejšou formou non-Hodgkinovho lymfómu u dospelých a vyznačuje sa agresívnym klinickým priebehom. 
Vyvíja sa zo zrelých B-buniek a podľa súčasnej klasifikácie WHO (WHO-HAEM5) a Medzinárodnej konsenzuálnej klasifikácie (ICC) sa klasifikuje ako DLBCL, NOS (inde neklasifikovaný) je definovaná, pričom sa odporúča rozdelenie na molekulárne podtypy.

Molekulárne podtypy (bunka pôvodu, COO)

• GCB-DLBCL (B-bunkám podobné zárodočné centrum)
  Podobne ako pri vývoji B-buniek v zárodočnom centre
  Má lepšiu prognózu s 5-ročným prežívaním bez progresie 70-80%
• ABC-DLBCL (aktivovaným B-bunkám podobný)
  Podobne ako aktivované B bunky mimo zárodočného centra
  Vyznačuje sa menej priaznivou prognózou s 5-ročným prežívaním bez progresie 40-50%
• 10-15% prípadov v súčasnosti nemožno priradiť podtypu

Klinické vlastnosti

• Hlavné miesta prejavu
  Lymfatické uzliny, slezina, kostná dreň, extranodálne orgány (napr. gastrointestinálny trakt, koža)
• B príznaky (horúčka, nočné potenie, úbytok hmotnosti) sú bežné
• Prognostické faktory
  Vek > 60 rokov, pokročilé štádium (III-IV), zvýšená LDH, vysoké skóre IPI, veľká nádorová masa (objem > 7,5 cm), infiltrácia kostnej drene, mužské pohlavie, nedostatok vitamínu D

Diferenciálna diagnostika

DLBCL, NOS sa musí odlíšiť od iných veľkobunkových B-lymfómov vrátane:

• Vysoko malígne B-bunkové lymfómy (HGBL) s prestavbami MYC a BCL2 a/alebo BCL6
  („double-hit“ alebo „triple-hit“ lymfómy), ktoré sa považujú za nezávislé jednotky
• Veľkobunkový B-lymfóm s prestavbou IRF4 (konečný subjekt)
• Primárny DLBCL centrálneho nervového systému, semenníka alebo Vitroretina
• EBV-pozitívny DLBCL, KSHV/HHV8-pozitívny DLBCL, DLBCL spojený s fibrínom a HGBL s aberáciou 11q

Diagnostické kritériá

Štandardná diagnostika zahŕňa

• Histopatologické vyšetrenie biopsie lymfatických uzlín
• Imunohistochémia s panelom markerov (CD20, CD10, BCL6, MUM1, CD5, CD30, MYC, BCL2)
• Analýza expresie génov na určenie podtypu COO (zlatý štandard, ale nie štandardná služba poskytovaná zdravotnými poisťovňami)
• Cytogenetika a molekulárne genetické analýzy (translokácie MYC, BCL2, BCL6, mutácie v EZH2, MYD88, CARD11, CREBBP)
• Zobrazovanie (CT, PET-CT) a Vyšetrenie kostnej drene do inscenácie

Terapia a predpoveď

• Liečba prvej línie
  Systém R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizón) pre pacientov s nízkym až stredným rizikom
• Alternatívy
  Pola-R-CHP (s polatuzumab vedotínom) pre stredne vysoké až vysoké riziko
• Opakované/refraktérne
  Bunkovú terapiu CAR-T (napr. tisagén-ciloleukel, axikabtagén-ciloleukel), Bispecifické protilátky (epcoritamab, glofitamab, odronextamab), Lonkastuximab tesirín alebo Autológna transplantácia kmeňových buniek

Ak sa DLBCL nelieči, rýchlo sa stáva smrteľným, ale s modernou liečbou je možné dosiahnuť až 70% hojenia pacienta.

Primárny mediastinálny B-bunkový lymfóm (pMBCL)

Primárny mediastinálny B-bunkový lymfóm (PMBCL) je zriedkavý, agresívny podtyp non-Hodgkinovho lymfómu (NHL), ktorý môže spôsobiť približne.  2-4 predstavuje % všetkých NHL a predovšetkým mladé ženy v priemere vo veku 30-40 rokov (priemerný vek nástupu približne 35 rokov).

Pôvodne bol klasifikovaný ako podtyp difúzneho veľkobunkového B-lymfómu (DLBCL), ale od roku 2001 je v klasifikácii WHO uvedený ako samostatná jednotka, pretože sa odlišuje špecifickými klinickými, patologickými a molekulárnymi charakteristikami. 

Klinická prezentácia

PMBCL sa vytvára v predné mediastinum (medzi pľúcami, za hrudnou kosťou) a vedie k typickým príznakom, ako je lokálny invazívny rast:

• Akumulácia horného vplyvu (napr. viditeľná žila v hrudnej stene),
• Kompresia dýchacích ciest alebo prekážky,
• Zúženie pažeráka,
• Perikardiálna tamponáda,
• Trombóza krčných žíl,
• Pleurálne výpotky,
• Syndróm lýzy nádoru (zriedkavé).

Laboratórna chémia často vykazuje Zvýšená laktátdehydrogenáza (LDH) a B príznaky (horúčka, nočné potenie, úbytok hmotnosti) približne u polovice pacientov. 

Patogenéza a diagnostika

PMBCL sa na molekulárnej úrovni výrazne líši od ostatných podtypov DLBCL:

• Konštitutívna aktivácia signálnej dráhy NF-κB a JAK/STAT
• Častá amplifikácia lokusu 9p24.1 s nadmernou expresiou PD-L1 a PD-L2 - hlavným dôvodom účinnosti Inhibítory PD-1 ako Pembrolizumab a Nivolumab
• Pozitivita CD30 (podobný klasickému Hodgkinovmu lymfómu)
• Žiadne imunoglobulíny (na rozdiel od iných B-bunkových lymfómov)
• Podobnosť s Reed-Sternbergovými bunkami klasického Hodgkinovho lymfómu (cHL), čo sťažuje diagnostiku

Diagnóza je založená na Biopsia lymfatických uzlín s histologickou, imunohistochemickou a molekulárno-biologickou analýzou.
Cirkulujúca nádorová DNA (ctDNA) sa skúma ako nový biomarker v diagnostike a sledovaní. 

Terapia a prognóza

• Liečba prvej línie
  Kombinácia R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizón) a Ožarovanie mediastína
  často doplnené o Etoposid (napr. referenčné programy R-CHOP Plus).
• Opakované/refraktérne
  Inhibítory PD-1 (napr. Pembrolizumab, Nivolumab) sú vytvorené a pripravené na schválenie
  Brentuximab vedotín (konjugát protilátky proti CD30) a CAR T-bunkové terapie (napr.  Axicabtagen Ciloleucel) ponúkajú sľubné možnosti v druhej a tretej línii
• Dlhodobá remisia
  Pri počiatočnej liečbe sa Miera prežitia nad 90 rokov %
  Zlá prognóza v prípade recidívy alebo refraktérnosti 

Diferenciálna diagnostika

Dôležité diferenciálne diagnózy sú

• Klasický Hodgkinov lymfóm (podobné molekulárne profily, ale rôzne typy buniek)
• Difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL, NOS)
• B-bunkový lymfóm vysokého stupňa (HGBL) s prestavbou MYC a BCL2 („double-hit lymfóm“)
• Karcinóm týmusu alebo Thymoma (najmä v mediastíne)
• Metastázy v lymfatických uzlinách z iných nádorov (napr. bronchiálny karcinóm)

Vymedzenie hraníc sa uskutočňuje prostredníctvom Imunohistochémia, cytogenetické analýzy (napr. FISH na amplifikáciu 9p24.1) a Analýzy transkriptómu.

PMBCL je zriedkavý, ale ľahko liečiteľný agresívny B-bunkový lymfóm s charakteristickou lokalizáciou v mediastíne, typickými klinickými príznakmi a špecifickým molekulárnym profilom, ktorý Cielené terapie ako Inhibítory PD-1 a Bunky CAR-T umožnené.

Burkittov lymfóm (BL)

Burkittov lymfóm (BL) je vysoko malígny, agresívny B-bunkový non-Hodgkinov lymfóm s mimoriadne vysoká rýchlosť delenia buniek a rýchlosť šírenia takmer 100 1TP3.

Klinické vlastnosti

Z morfologického hľadiska vykazuje Difúzny, čisto blastický infiltrát zo stredne veľkých buniek s okrúhle bazofilné jadrá, niekoľko jadier a charakteristická bazofilná cytoplazma s vakuolizáciou. Typickým histologickým znakom je „Vzor “Hviezdna obloha", generované svetlé makrofágy, ktoré fagocytujú apoptotické nádorové bunky. Klinicky sa rozlišujú tri varianty:

• Endemická BLBežné v Afrike, Brazílii a Papue-Novej Guinei; väčšinou v Čeľuste alebo tvárové kosti sa prejavuje najmä u detí.  >95 % súvisiaci s EBV
• Sporadické BLcelosvetovo, najmä u detí a mladých dospelých; typické brušné prejavy (ileocekálna chlopňa, mezentérium), môže viesť k črevnej obštrukcii.  ~20 % súvisiaci s EBV
• BL spojená s imunodeficienciouČasté pri infekcii HIV (choroba definujúca AIDS), s účasť uzla a Infiltrácia kostnej drene

Diferenciálna diagnostikatic

• B-bunkový lymfóm vysokého stupňa (HGBL) s translokáciami MYC a BCL2 a/alebo BCL6
  („dvojnásobne zasiahnutý“ lymfóm)
  klinicky a biologicky sa prekrýva s BL
  Horšia prognóza
• Akútna lymfoblastická leukémia (ALL) forma L3
  (Burkittovova leukémia), ak je prítomné postihnutie kostnej drene >25 %
• Difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL)
  najmä s prestavbou MYC, ale bez typickej genetiky a morfológie BL
• Lymfoproliferatívne ochorenia u imunokompromitovaných pacientov 
  (napr. po transplantácii)
  môžu vykazovať podobné vzorce súvisiace s EBV

Diagnostické metódy

• Cytomorfológia
  Výter z kostnej drene a biopsia tkaniva ukazujú charakteristické blastické bunky so vzorom „hviezdnej oblohy“
• Imunofenotypizácia
  Pozitívne pre CD19, CD20, CD10, CD38, CD43, CD81, FMC-7, MYC
  Negatívne pre BCL2, CD44, TdT, CD34
• Chromozómová analýza
  Dôkaz Translokácia t(8;14)(q24;q32) (85 %), zriedkavejšie t(2;8) alebo t(8;22)
• RYBY
  V predvolenom nastavení Prestavba MYC (s IGH::MYC* alebo sondou nezávislou od MYC).  Sonda 11q23/11q24 pomáha diferencovať voči HGBL11q
  * Molekulárno-genetický zápis „::“ na označenie Fúzia alebo preskupenie génov symbolizovať;
  tu fúzia onkogénu MYC s génom IGH
• Molekulárna genetikaMutácie v ID3, MYC, TP53, FOXO1 (najmä pri EBV-negatívnom BL)
• Zobrazovanie: PET-CT (vysoké vychytávanie FDG), MRI s postihnutím CNS
• Vyšetrenie mozgovomiechového moku: Povinné vzhľadom na vysokú pravdepodobnosť postihnutia CNS
• Hladina LDH: >500 U/L je rizikovým faktorom

Terapia

Liečba je pohotovostný iniciovať:

• Liečba prvej línie
  Intenzívna, krátka chemoterapia s Rituximab
  (napr.  R-CODOX-M/R-IVAC alebo Protokol GMALL-B-ALL/NHL)
• Profylaxia CNS
  Intratekálne a systémové Metotrexát
• Profylaxia syndrómu lýzy nádoru
  Intravenózna hydratácia, Alopurinol alebo rasburikáza (kontraindikované pri nedostatku G6PD!)
• Záchranná terapia
  V prípade recidívy alebo zlyhania liečby Autológna transplantácia kmeňových buniek (obmedzené vyhliadky na úspech)
• Zriedkavé indikácie
  rádioterapia alebo chirurgický zákrok pri komplikovaných príznakoch (napr. nepriechodnosť čriev). 

Predpoveď

• Na stránke krajiny bohaté na zdroje
  Celkové prežitie >80 % u dospelých, >90 % u detí pri modernej imunochemoterapii (napr. rituximabom)
• V krajinách s nízke zdroje
  Prognóza sa výrazne zhoršuje v dôsledku oneskorenia diagnózy a liečby
• BL-IPI (medzinárodný prognostický index)
  Pomáha pri hodnotení rizika (napr. LDH, štádium, vek, postihnutie CNS)
• Molekulárne genetické podskupiny
  (napr. s mutáciami TP53, ID3 alebo FOXO1) ovplyvňujú priebeh ochorenia

Lymfoblastický lymfóm (BL)

Diferenciálna diagnostika lymfoblastického lymfómu (BL) si vyžaduje starostlivé odlíšenie od iných B-bunkových nádorov, najmä od Burkittov lymfóm (BL). difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL) a Akútna lymfoblastická leukémia línie B (B-ALL).

Pre správnu klasifikáciu sú rozhodujúce klinické morfologické, imunofenotypové a molekulárne genetické charakteristiky. 

Klinicko-morfologické vlastnosti

• Cytomorfológia
  Na Burkittov lymfóm bunky sú stredne veľké, blastického tvaru s hlboká bazofilná cytoplazma, charakteristická vakuolizácia, okrúhle jadrá a niekoľko bazofilných jadier
  Rýchlosť delenia buniek je extrémne vysoká.
• Veľkosť buniek a ich cytoplazma
  Na rozdiel od B-ALL sú bunky v BL nie je malý, ale stredne veľké a ukazujú žiadne výrazné zmeny v cytoplazme buniek rovnako ako v prípade ALL
• Index šírenia
  Ki67 > 95% - hlavný marker vysokej proliferácie buniek v BL

Diferenciálna diagnostika

• V porovnaní s B-ALL
  - Chýbajúca expresia nezrelých markerovBL je CD34- a TdT-negatívne,
  zatiaľ čo B-ALL CD34+ a TdT+ je .
• - Expresia ľahkého reťazcaBL ukazuje koncentrovaná expresia ľahkých reťazcov (kappa/lambda),
  čo chýba v systéme B-ALL
• V porovnaní s DLBCL
  - Prestavba MYC: BL je Translokácia MYC (t(8;14), t(8;22), t(2;8)) centrálne,
  ale nie je špecifický - vyskytuje sa aj pri DLBCL
  - KaryotypBL ukazuje menej komplexné karyotypy ako DLBCL
  - Imunofenotyp
  BL je CD10+, CD19+, CD20+, CD38+++, CD81+++, CD43+, MYC+++, ale BCL2-, CD5-, CD44-, CD138-
• V porovnaní s HGBL s aberáciami 11q
  Subjekt HGBL s aberáciou 11q (HGBL11q) bola WHO nanovo definovaná v roku 2022 a je charakterizovaná 11q23/11q24-Veränderungen z adresy
  Molekulárne sa líši od klasického BL (napr. v dôsledku mutácií v ID3, TP53, FOXO1)

Diagnostické metódy

• Cytomorfológia - Povinné
• Imunofenotypizácia (prietoková cytometria)
  EDTA alebo heparín ako antikoagulant. Detekcia CD19+, CD20+, CD10+, CD38++, CD81+++, CD43+, MYC+++, BCL2-
• RYBY - Povinné
  Dôkaz Prestavby MYC (IG::MYC sonda) a Aberácie 11q (sonda 11q23/24)
  Rozdiel medzi BL, HGBL11q a DLBCL/HGBL-MYC/BCL2
• Molekulárna genetika
  Analýza ID3, TP53, FOXO1, MYC. Chýbajúca prestavba BCL2 s BL
  na rozdiel od HGBL
• Chromozómová analýza
  Heparín (ako antikoagulant pre kultiváciu), potvrdenie komplexných zmien

Terapia

• Štandardná terapia
  Intenzívna imunochemoterapia (napr.  R-CODOX-M/IVAC, DA-EPOCH-R) s Rituximab
• Profylaxia CNS
  Potrebné z dôvodu vysokého zapojenia CNS
• Cielené terapie
  Skúmané v klinických štúdiách: Inhibítory BCL2 (venetoklax), Inhibítory BTK (ibrutinib), Inhibítory BCL6, Inhibítory PI3K
• Transplantácia kmeňových buniek
  V prípade recidívy alebo prípadov s vysokým rizikom

Predpoveď

• Dospelí
  Celkové prežitie > 80% v modernej terapii v krajinách bohatých na zdroje.
• Deti
  O 90% 5-ročné prežívanie. 
• Prognostické faktory:
  - BL-IPI (Medzinárodný prognostický index Burkittovho lymfómu)Zohľadňuje vek, štádium, LDH, celkový stav, extranodálne postihnutie
  - Molekulárne podskupiny - EBV-negatívny BL s Mutácie TP53 alebo ID3 vykazuje horšiu prognózu
  - Zapojenie CNS a vysoký LDH sú nepriaznivé faktory

Správna diagnóza si vyžaduje integrovaný prístup z adresy Morfológia, imunofenotypizácia, FISH a molekulárna genetika, odlíšiť Burkittov lymfóm od iných agresívnych B-bunkových lymfómov a umožniť presnú liečbu.

Primárny kožný difúzny veľkobunkový B-lymfóm, typ nohy (DLBCL, LT)

Stránka Primárny kožný difúzny veľkobunkový B-lymfóm, typ nohy (DLBCL, LT) je Agresívny primárny kožný lymfóm so zlou prognózou, ktorá sa vyznačuje špecifické klinické, histologické a molekulárno-biologické charakteristiky a prejavuje sa najmä na nohách.

Diagnóza si vyžaduje Komplexná diagnostika šírenia, a terapia je založená na R-CHOP ako štandard.

Prognóza je napriek liečbe stredne ťažká, preto je veľmi dôležitá včasná a intenzívna liečba.

Klinicky, histologicky a prognosticky sa líši od indolentných foriem, ako je primárny lymfóm kožnej marginálnej zóny (PCMZL) alebo primárny lymfóm kožného zárodočného centra (PCFCL).

Klinické vlastnosti

• Lokalizácia
  Typicky jednotlivo alebo v skupinách na jednej alebo oboch nohách
• Vzhľad
  Tmavé erytematózne až lividné, tvrdé, indurované nádory, ktoré sa prejavujú ako plaky alebo uzlíky
• Kurz
  Agresívne, s rýchly rast a vysoké riziko recidívy
• Systémové príznaky
  V pokročilých štádiách sa môžu objaviť príznaky B (horúčka, nočné potenie, úbytok hmotnosti).

Klinicko-morfologické vlastnosti

• Histológia
  Difúzne infiltráty veľkých zrelých B-buniek s jadrové charakteristiky, ako je veľká veľkosť buniek, veľké jadrá a početné mitózy. 
• Imunohistochémiae
  - Pozitívne pre CD20, CD79a, CD10 (čiastočne), Bcl-6, MUM1/IRF4
  - Negatívne pre CD5, CD10 (zvyčajne), Bcl-2 (zvyčajne negatívny, na rozdiel od systémového DLBCL) 
• Molekulárna biológia
  Časté mutácie v Bcl-2, MYD88, MALT-1, Myc a INK4, čo podporuje rezistenciu voči bunkovej smrti a dysreguláciu bunkového cyklu.
  Patogenéza však ešte nie je úplne objasnená.

Diferenciálna diagnostika

Diferenciálna diagnostika je veľmi dôležitá, pretože DLBCL, LT môžu byť klinicky a histologicky zamenené s inými kožnými nádormi alebo lymfoproliferatívnymi ochoreniami:

• Reaktívne B-bunkové pseudolymfómy
  Podobné histologické obrazy, ale Žiadna klonálna imunoglobulínová prestavba, bez systémového zapojenia
• Systémová DLBCL s primárnym postihnutím kože
  Musí prejsť Diagnostika šírenia (CT, PET-CT, kostná dreň) možno vylúčiť
• Iné kožné lymfómy
  DLBCL, LT sa musí získať od PCFCL, PCMZL a intravaskulárny veľkobunkový B-lymfóm byť ohraničené
• Iné zhubné nádory kože
  Melanóm, karcinóm, sarkóm sa rozlišujú pomocou imunohistochémie (napr. S100, HMB-45, desmin)

Diagnostické metódy

• Biopsia
  Atraumatická biopsia dostatočne veľkej vzorky na histologické, imunohistochemické a molekulárno-biologické vyšetrenia
• Imunohistochémia
  Dôkaz CD20, CD79a, Bcl-6, MUM1/IRF4, vylúčenie CD5, CD10
• Molekulárna biológia
  Dôkaz o klonálna prestavba ťažkého reťazca imunoglobulínu
• Diagnostika šírenia
  - Laboratórna chémia - Krvný obraz, funkcia pečene a obličiek, LDH
  - Zobrazovanie - PET-CT alebo CT hrudníka, brucha a panvy
  - Biopsia kostnej drene - Povinné pre DLBCL, LT kvôli agresívnemu priebehu
  - Vyšetrenie lymfatických uzlín - Krčné a axilárne lymfatické uzliny 

Terapia

• Liečba prvej línie
  Systém R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizón)
• Alternatívne
  Iné polychemoterapie s rituximabom, ak je to potrebné Transplantácia kmeňových buniek V prípade recidívy alebo ochorenia rezistentného na liečbu
• Lokálna terapia
  Pri solitárnych léziách - Rádioterapia alebo Celková excízia, ale len ako Adjunction, nielen pre DLBCL, LT
• Systémová liečba
  Pri viacpočetných alebo diseminovaných léziách - intravenózny rituximab v kombinácii s chemoterapiou

Predpoveď

• Päťročné prežívanie
  približne 55 % - výrazne horšie ako pri indolentných formách
• Faktory s nepriaznivou prognózou
  Vek > 60 rokov, vysoké LDH, postihnutie kostnej drene, vysoké štádiá nádoru (T3/T4), chýbajúca expresia CD10
• Miera opakovania
  Vysoká, 40-50 % pacientov trpí recidívami
• Následná starostlivosť
  Pravidelné kontroly (napr. každé 3 mesiace počas prvých 3 rokov, potom každých 6 mesiacov) s klinickým vyšetrením, laboratórnym a zobrazovacím vyšetrením, ak je to potrebné.

Sivé oblasti/hraničné prípady

Difúzny veľkobunkový B-lymfóm, NOS (DLBCL, NOS) a Burkittov lymfóm (BL)

Stránka Difúzny veľkobunkový B-lymfóm, NOS (DLBCL, NOS) a Burkittov lymfóm (BL) sú oba agresívne B-bunkové lymfómy s prekrývajúcimi sa morfologickými a imunofenotypovými znakmi, čo si vyžaduje presné rozlíšenie.

Súčasná klasifikácia WHO 2022 spresnila rozlišovanie definovaním špecifických genetických markerov ako rozhodujúcich pre klasifikáciu. 

Klinický a morfologický obraz

• DLBCL, NOS
  Zvyčajne sa zobrazuje Difúzna, veľkobunková infiltrácia s centroblastickými, imunoblastickými alebo anaplastickými bunkami
  Bunky sú stredne veľké až veľké, s voľným chromatínom a zreteľnými jadierkami. Nekróza sú často
  Klinický obraz zahŕňa postihnutie lymfatických uzlín, infiltráciu sleziny a kostnej drene, ako aj príznaky B (horúčka, nočné potenie, úbytok hmotnosti).
  Extranodálne prejavy nie sú zriedkavé
• Burkittov lymfóm
  Vyznačuje sa Extrémne vysoká miera proliferácie (Ki67 >95 %), a „Vzor hviezdnej oblohy v dôsledku makrofágov v nádorovej mase a Malé, homogénne výbuchy s malým množstvom cytoplazmy
  Často sa vyskytuje extranodálne (napr. v brušnej dutine, kostnej dreni, CNS) a je spojená s rýchlou, život ohrozujúcou progresiou

Diferenciálna diagnostika a metodika

Rozlišovanie je založené na multimodálna diagnostika, keďže existujú morfologické podobnosti:

• Cytomorfológia a histológia
  Stránka Cytomorfológia je prvým krokom.
  BL zvyčajne zobrazuje Malé, homogénne výbuchy, zatiaľ čo DLBCL, NOS má väčšie, heterogénne bunky.
  Stránka Cytológia kostnej drene je nevyhnutná, pretože infiltrácie môžu byť diskordantné s postihnutím lymfatických uzlín. 
• Imunofenotypizácia (imunohistochémia)
  - DLBCL, NOS
  Pozitívne pre CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10 (30-50 %), BCL6 (75-89 %), MUM1/IRF4 (17-42 %)
  BCL2 a MYC sú exprimované v mnohých prípadoch (fenotyp „dvojitého expresora“)
  - Burkittov lymfóm
  Pozitívne pre CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10, BCL6, CD56, LMO2
  BCL2 negatívny
  Silne exprimovaný MYC
  TdT pozitívny až v 2 % prípadoch
• Genetická a molekulárna diagnostika
  - FISH (fluorescenčná in situ hybridizácia)
  rozhodujúci rozdiel:
  – – DLBCL, NOS
  – – – Žiadna prestavba MYC-BCL2
  – – – Samotná prestavba MYC (až 14 %), ale nie je možné uviesť BL
  – – Burkittov lymfóm
  – – – Typická translokácia t(8;14)(q24;q32) → Translokácia MYC s IGH
  – – – Okrem toho dvojitá translokácia (t(8;14);t(2;8)) sa vyskytujú
  - Analýza génovej expresie (zlatý štandard pre COO)
  Slúži na určenie Bunky pôvodu (COO)-podtyp (GCB vs. ABC), ale Nie je štandardnou výhodou zdravotných poisťovní
  Podtyp GCB má podobné gény ako B bunky zárodočného centra, podtyp ABC sa podobá aktivovaným B bunkám
  - Molekulárna genetika
  BL vykazuje typické mutácie v ID3, CCND3, TP53
  DLBCL, NOS často vykazuje CREBBP, EZH2, KMT2D, TP53 na stránke .
• Diferenciácia B-bunkových lymfómov vysokého stupňa (HGBL)
  - HGBL s prestavbou MYC a BCL2 („dvojitý zásah“)
  Je už nie je súčasťou DLBCL, NOS, ale samostatný subjekt.
  Nepriaznivá predpoveď
  vyžaduje intenzívnu liečbu
  - HGBL s aberáciou 11q
  Prestavba MYC negatívna, ale Zisk 11q23.3 a strata 11q24.1 qter
  Morfológia a imunofenotyp sú podobné BL, ale BCL2 negatívny

A skúsený hematopatológ a Referenčná patológia odporúčame!

Terapia

• DLBCL, NOS
  Štandardná liečba je R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizón)
  S Recidíva alebo refraktérnosť sú CAR T-bunkové terapie (napr. Axicabtagene ciloleucel) povolené
• Burkittov lymfóm
  Vyžaduje sa intenzívna, krátka chemoterapia (napr.  CODOX-M/IVAC), pretože nádorové bunky sa veľmi rýchlo množia
  Rituximab je integrovaný (R-CODOX-M/IVAC)
  Profylaxia CNS je povinná

Predpoveď

• DLBCL, NOS
  Päťročné prežívanie
  - s 70-80 % (podtyp GCB)
  - 40-50 % (podtyp ABC)
  Fenotyp s dvojitou expresiou (MYC+BCL2) je nepriaznivým faktorom. 
• Burkittov lymfóm
  S intenzívna terapia sa dosiahne Miera hojenia až 80-90 %, napriek agresívnemu priebehu. 

Špeciálne extranodálne lymfómy

Hepatosplenický lymfóm (HSTL)

Hepatosplenický T-bunkový lymfóm (HSTL) je zriedkavá, agresívna forma periférneho T-bunkového lymfómu (PTCL) charakterizovaná výrazným postihnutím pečene a sleziny. Zvyčajne sa vyskytuje v dospelosti a vykazuje typickú klinickú triádu 

• Hepatosplenomegália
• Cytopénie
• pretrvávajúca horúčka

Diagnóza si vyžaduje odlíšenie od iných ochorení s podobným klinickým a laboratórnym nálezom. 

Klinické vlastnosti

• Klinický obraz
  HSTL sa prezentuje Akútny, závažný priebeh, často s horúčkou, úbytkom hmotnosti, hepatosplenomegáliou a postihnutím viacerých orgánov (napr. porucha funkcie pečene, hemoragická diatéza)
• Cytomorfológia
  Lymfómové bunky sú Malé až stredne veľké, s nepravidelnými jadrami a malým množstvom cytoplazmy. Vykazujú difúznu infiltráciu v kostnej dreni alebo slezine
• Imunofenotyp
  Bunky vyjadrujú pan-T-bunkové antigény (CD2, CD3, CD5, CD7) a sú CD4+ alebo CD8+, často s dvojitá pozitivita (CD4+/CD8+). Môže dôjsť k strate T-bunkových antigénov. Detekcia Klonovanosť prestavbami génov T-bunkového receptora (TZR) je užitočné

Diferenciálna diagnostika

• Primárna hemofagocytárna lymfohistiocytóza (HLH)
  Vyskytuje sa tu aj horúčka, hepatosplenomegália, cytopénia a hyperferitinémia. Hemofagocytóza v kostnej dreni je charakteristická pre HLH, ale nie konkrétny. To v HSTL zvyčajne chýba. Na stránke . Diagnostické kritériá pre HLH (napr. 5 z 8 kritérií) musia byť splnené, aby sa vylúčila HLH. 
• Infekčné systémové ochorenia
  Podobné príznaky môže spôsobiť sepsa, vírusové infekcie (napr. EBV, HIV), tuberkulóza alebo iné infekcie. EBV-PCR a EBER-ISH sú dôležité pre diferenciáciu, keďže HSTL nie je spojená s EBV. 
• Iné lymfómy s postihnutím pečene a sleziny:
  • Difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL)
    väčšinou CD20+, CD10+, BCL6+
    Zvyčajne bez fenotypu CD4+/CD8+
  • Nodálne T-follikulárne lymfómy z pomocných buniek (nTFH lymfómy)
    podobné klinické zapojenie, ale s CD10+, BCL6+, PD1+, CXCL13+ a CD4+ Fenotyp
    Na rozdiel od HSTL je lymfóm nTFH často CD8-
  • Anaplastický veľkobunkový lymfóm (ALCL)
    Môže byť CD30+, často s ALK-pozitívnym alebo ALK-negatívnym priebehom
    Menšie postihnutie pečene a sleziny
• Hemofagocytárne syndrómy pri autoimunitných ochoreniach
  V prípade systémového lupus erythematosus (SLE) alebo juvenilnej reumatoidnej artritídy (JRA) sa Syndróm aktivácie makrofágov (MAS) diferencované podľa klinických a laboratórnych kritérií. 

Diagnostické metódy

• Cytomorfológia a imunofenotypizácia
  Povinné pre identifikáciu fenotypu T-buniek
• FISH a molekulárna genetika
  Detekcia prestavieb TZR
  Mutácie v TP53, NOTCH2, KLF2
• EBER-ISH
  vylúčenie lymfómov súvisiacich s EBV (napr. NK/T-bunkový lymfóm) 
• Biopsia
  Kostná dreň, slezina alebo lymfatické uzliny
  na potvrdenie infiltrácie a hemofagocytózy, ak je prítomná

Terapia a prognóza

• Terapia
  HSTL sa väčšinou používa s imunochemoterapeutické protokoly ošetrené, napr.  CHOP alebo EPOCH.
  V recidivujúcich alebo refraktérnych prípadoch Transplantácie kmeňových buniek v štádiu zvažovania
• Predpoveď
  Agresívny kurz, medián prežitia menej ako 2 roky pri neadekvátnej liečbe, horší ako u mnohých iných podtypov PTCL

Diferenciálna diagnostika HSTL je veľmi dôležitá, pretože liečba a prognóza závisia od presnej jednotky. Je potrebná úzka spolupráca hematológov, patológov a imunológov.

Intravaskulárny veľkobunkový B-lymfóm

Intravaskulárny veľkobunkový B-lymfóm (IVBZL) je zriedkavá, agresívna forma difúzneho veľkobunkového B-lymfómu (DLBCL), charakterizovaná čistá intravaskulárna proliferácia malígnych B lymfocytov v malých a stredne veľkých cievach rôznych orgánov bez výraznej infiltrácie lymfatických uzlín alebo cirkulujúcich nádorových buniek. 

Klinické vlastnosti

• Kožné prejavy
  Častý, neostrý, retikulárny alebo homogénny erytém, indurované plaky, podkožné uzlíky (niekedy panikulitické), teleangiektázie alebo petechiálne ložiská
  Kožné zmeny sú často asymptomatické, ale môžu byť bolestivé
• Systémové príznaky (príznaky B)
  Horúčka, nočné potenie, úbytok hmotnosti, únava - vyskytujú sa u väčšiny pacientov, najmä u pacientov ázijského pôvodu alebo s pokročilým ochorením
• Zapojenie CNS
  Časté u kaukazských pacientov: subakútne encefalopatie, epileptické záchvaty, neurologické deficity, mozgové infarkty, myelopatie, periférne neuropatie
• Napadnutie orgánov
  Kostná dreň, slezina, pečeň (najmä u ľudí ázijského pôvodu), pľúca, srdce - vedie k príznakom súvisiacim s orgánom (napr. dýchavičnosť, zlyhanie srdca)

Diagnostika

• Histológia
  Striktne intravaskulárne, pleomorfné, vysoko pleomorfné B-bunkové lymfocyty s okrúhlymi/oválnymi, chromatínom utesnenými jadrami
  Cievy sú rozšírené, často s trombami a fibrínovými usadeninami
• Imunohistochémia
  Pozitívne pre CD20, CD79a, CD19, vysoká miera proliferácie (Ki-67: 70-80 %).  Negatívne na endotelové markery (napr. CD31, CD34)
  Žiadna expresia klonálnych T-buniek alebo NK-buniek
• Laboratórium
  Častá anémia (80-90 %), zvýšený LDH, zvýšený beta-2-mikroglobulín, trombocytopénia (65 %), leukopénia (25 %), zvýšená rýchlosť sedimentácie erytrocytov (43 %). Patologické hodnoty pečene, obličiek a štítnej žľazy 15 - 20 %. 
• Zobrazovanie
  MRI zobrazuje nešpecifické lézie (napr. mnohopočetné mozgové infarkty), ktoré sú často nesprávne interpretované
  PET-CT môže byť nápomocné, ale nie je špecifické
• Histologické potvrdenie biopsiou tkaniva postihnutého orgánu (napr. kože, mozgu, kostnej drene)

Diferenciálna diagnostika

• Kožné B-bunkové lymfómy (napr. primárny veľkobunkový B-lymfóm kože)
• Reaktívna angioendoteliomatóza (benígna, neklonálna proliferácia)
• Intravaskulárny T-bunkový lymfóm (zriedkavé, podobná morfológia, ale T-bunkový fenotyp)
• Primárny výpotkový lymfóm
• Kaposiho sarkóm
• Vaskulitída (napr. polyarteritída uzlín)
• Trombotické mikroangiopatie (napr. HUS/TTP)

Terapia a prognóza

• Štandardná terapia
  Protokol R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizolón), často 6 cyklov
• Aditívne terapie
  S postihnutím CNS: Profylaxia CNS (napr. intratekálny metotrexát), prípadne Intenzívna liečba rituximabom alebo Autológna transplantácia kmeňových buniek na reakciu
• Predpoveď
  Nepriaznivé, najmä v prípade napadnutia CNS alebo viacerých orgánov
  Včasná diagnostika a liečba zlepšujú mieru prežitia
  Päťročné prežívanie je približne 30-50 % v závislosti od závažnosti infekcie a odpovede na liečbu

NápovedaToto ochorenie je veľmi zriedkavé a často sa ťažko diagnostikuje. Diferenciálna diagnóza sa musí stanoviť starostlivo, pretože klinické a rádiologické nálezy sú nešpecifické. A multidisciplinárny tím (dermatológia, hematológia, neurológia, patológia) je rozhodujúca pre správnu diagnózu a terapiu.

Primárny výpotkový lymfóm (PEL)

Primárny výpotkový lymfóm (PEL) je zriedkavý, agresívny typ B-bunkového lymfómu, ktorý sa zvyčajne prejavuje ako lymfomatózny výpotok v telesných dutinách (pohrudnica, pobrušnica, osrdcovník) bez toho, aby sa vytvorila rozpoznateľná nádorová masa.
Je to invariabilný s ľudským herpesvírusom 8 (HHV-8, tiež KSHV) a vyskytuje sa takmer výlučne u pacientov s oslabenou imunitou, najmä u HIV pozitívnych ľudí s pokročilým AIDS.
Choroba vykazuje Plazmablastická diferenciácia s expresiou markerov, ako sú CD38, CD138, MUM1/IRF4 a LANA-1 (latentne asociovaný jadrový antigén-1), ale bez expresie pan-B-bunkových markerov, ako sú CD19, CD20 a CD79a. 

Diferenciálna diagnostika

• Difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL)
  Môže byť tiež spojená s výpotkami, ale líši sa tým, že nemá asociáciu s HHV-8 a expresiou markerov B-buniek
  DLBCL často vykazuje prestavby génu c-myc, ktoré sa v PEL nevyskytujú
• Burkittov lymfóm
  Môže sa zriedkavo vyskytnúť s výpotkami, ale je charakterizovaný Prestavba MYC charakterizované a zvyčajne vykazujú malobunkovú, homogénnu cytomorfológiu
  Prestavba MYC je bežná v HHV-8 negatívnych prípadoch PEL s morfológiou podobnou Burkittu
• Anaplastický veľkobunkový lymfóm (ALCL)
  Môže byť spojený s výpotkami, ale je charakterizovaný expresiou CD30 a ALK (pri ALK-pozitívnom ALCL)
  PEL je zvyčajne ALK-negatívna a vykazuje plazmablastickú diferenciáciu
• Lymfóm spojený s pyotoraxom (BAL)
  Vyvíja sa v chronických pleurálnych obdobiach, zvyčajne u pacientov s už existujúcim zápalom
  Je to nesúvisí s HHV-8, často vykazuje fenotyp B-buniek a vyskytuje sa v inom klinickom kontexte
• HHV-8-negatívne, PEL-podobné lymfómy (typ II PEL)
  Zriedkavá podskupina bez infekcie HHV-8, ktorá sa vyskytuje u starších, imunokompetentných pacientov so základnými ochoreniami (napr. cirhóza pečene, zlyhanie obličiek, zlyhanie srdca).
  Tieto prípady ukazujú Fenotypizácia B-buniek (CD19, CD20 pozitívne), Časté prestavby MYC a Lepšia prognóza ako klasický PEL

Klinická a imunofenotypová diferenciácia

Funkcia	Klasický PEL (typ I)	HHV-8-negatívne lymfómy podobné PEL (typ II)
HHV-8	Pozitívne (povinné)	Negatívne
Stav HIV	Väčšinou pozitívne (pokročilý AIDS)	Väčšinou negatívne, starší pacienti
Imunosupresia	Výrazne vyslovené	Zriedkavé, často v dôsledku oslabenia súvisiaceho s vekom (imunosenescencia)
Morfológia buniek	Plazmablastický, imunoblastický	Plazmablastický, imunoblastický, tiež Burkitt-like
marker B-buniek	Negatívne (CD19, CD20, CD79a)	Pozitívne (CD19, CD20, CD79a)
Plazmatické bunkové markery	Pozitívne (CD38, CD138, MUM1)	Negatívne
Prestavba MYC	Zriedkavé (3%)	Časté (29%)
Združenie EBV	Vysoká (65-80%)	Nízka (13-30%)
Predpoveď	Veľmi zlé (medián prežitia <6 mesiacov)	Lepšie (1-ročné prežívanie 47%)

Stránka Diagnóza PEL nastavuje Detekcia HHV-8 (pomocou imunohistochémie LANA-1) dopredu.

Pri podozrení na HHV-8-negatívne výpotkové lymfómy je rozhodujúca diferencovaná analýza cytomorfológie, imunofenotypizácie, genotypizácie (MYC, BCL2, BCL6) a klinického pozadia.

Na správne rozlíšenie PEL a jeho diferenciálnych diagnóz je potrebný multidisciplinárny prístup kombinujúci cytológiu, prietokovú cytometriu, molekulárno-biologické a imunohistochemické metódy.

Lymfóm spojený s HHV8

Lymfóm spojený s HHV-8 je zriedkavá neoplázia spôsobená ľudským herpesvírusom 8 (HHV-8), ktorá sa vyskytuje najmä u pacientov infikovaných HIV. Patrí do skupiny lymfoproliferatívnych ochorení spojených s HHV-8, vrátane primárny výpotkový lymfóm (PEL)ktoré multicentrická Castlemanova choroba (MCD) a MCD-asociovaný plazmoblastický lymfóm. 

Diferenciálna diagnostika

Diferenciálny obraz lymfómu spojeného s HHV-8 zahŕňa nasledujúce ochorenia:

• Primárny výpotkový lymfóm (PEL)
  Charakteristické sú dutiny vyplnené tekutinou (pleurálne, peritoneálne alebo perikardiálne výpotky) s plazmatickými bunkami, ktoré sú HHV-8 pozitívne a EBV pozitívne
  Zvyčajne sa vyskytuje u HIV pozitívnych pacientov a nevykazuje typické postihnutie lymfatických uzlín
• Multicentrická Castlemanova choroba (MCD)
  Systémové ochorenie s mnohopočetným zväčšením lymfatických uzlín, sprevádzané horúčkou, úbytkom hmotnosti, hepatomegáliou a splenomegáliou a zvýšenou hladinou cytokínov, ako je IL-6
  Pri MCD spojenej s HHV-8 je vírus detegovateľný v plazmatických bunkách a existuje úzka súvislosť s infekciou HIV
• MCD-asociovaný plazmoblastický lymfóm
  Vysoko malígny plazmablastický lymfóm, ktorý sa často vyskytuje v pečeni, bruchu alebo lymfatických uzlinách.
  Vykazuje pozitivitu HHV-8 v nádorových bunkách a môže súvisieť s PEL 

Klinické a histologické vlastnosti

• Cytológia
  Plazmablasty s veľkými, nepravidelnými jadrami, výraznými jadierkami a bazofilnou cytoplazmou
• Imunohistochémia
  Pozitívne pre CD45, CD79a, CD138, MUM1, reťazce λ alebo κ, ale negatívne pre CD20 a CD30
• Detekcia vírusov
  HHV-8 pomocou in situ hybridizácie (EBER) a detekcie vírusového interleukínu (vIL-6) v nádorových bunkách

Diferenciálna diagnóza k iným lymfómom

• Non-Hodgkinov lymfóm (NHL)
  Najmä plazmablastické lymfómy bez asociácie s HHV-8
• Kaposiho sarkóm
  Tiež spojený s HHV-8, ale histologicky charakterizovaný vretenovitými bunkami a vaskulárnou proliferáciou
• Reaktívne lymfadenopatie
  Pri infekčných alebo autoimunitných ochoreniach, ktoré môžu tiež spôsobiť zväčšenie lymfatických uzlín a uvoľňovanie cytokínov

Diferenciálna diagnostika si vyžaduje kombináciu klinických nálezov, histologickej analýzy a molekulárno-biologickej detekcie HHV-8.

T-bunkové a NK-bunkové lymfómy

Periférny T-bunkový lymfóm (PTCL-NOS)

Periférne T-bunkové lymfómy (PTCL-NOS) sú heterogénnou skupinou zriedkavých, zvyčajne agresívnych zrelých T-bunkových lymfómov, ktoré sa označujú súhrnným pojmom „PTCL“, ak nie je možné špecifické podtypizovanie.

Diagnóza PTCL-NOS si vyžaduje multimodálna diagnostika (histológia, ICH, genetická analýza). Diferenciálna diagnostika je zložitá, najmä v porovnaní s AITL a ALCL.

Prognóza je zlá, ale prežívanie je výrazne diferencované podľa molekulárno-biologických podskupín. Ak je to možné, liečba by mala byť klinické štúdie sa uskutoční.

Klinicko-morfologické vlastnosti

• Klinické príznaky
  Bežné prejavy sú nebolestivé zväčšenie lymfatických uzlín, B príznaky (horúčka, nočné potenie, úbytok hmotnosti), Hepatosplenomegália a extranodálne lézie (napr. koža, gastrointestinálny trakt).
  Jeden Polyklonálna hypergamaglobulinémia alebo Coombsova pozitívna hemolytická anémia sa môžu vyskytnúť v kurzoch podobných AITL. 
• Morfológia
  Histologicky má PTCL-NOS variabilnú štruktúru:
  - Vzor 1 (čiastočná parakortikálna infiltrácia okolo hyperplastických zárodočných centier)
  - Vzor 2 (rozsiahla parakortikálna infiltrácia okolo regresívnych zárodočných centier)
  - Vzor 3 (úplne zrušená architektúra). Infiltrácia bohatá na epiteloidné bunky a histiocyty si vyžaduje diferenciálnu diagnostiku voči granulomatóznym ochoreniam alebo Lennertovmu lymfómu. 

Diferenciálna diagnostika

Stránka Odlíšenie od iných lymfómov je veľmi dôležitý:

• Angioimunoblastický T-bunkový lymfóm (AITL)
  PTCL-NOS môže byť podobný AITL. Diferenciácia podľa imunohistochemické markery (CD10, PD-1, BCL6, CXCL13) a Analýzy expresie génov
  AITL zvyčajne vykazuje silnú expresiu markerov TFH a klonálnu prestavbu génov T-bunkového receptora
• ALK-negatívny veľký anaplastický lymfóm (ALCL)
  Vyznačuje sa tým, že silná, rovnomerná expresia CD30, cytotoxický imunofenotyp (CD8+, granzým B+, TIA-1+) a Prestavba génu pre T-bunkový receptor
  Stránka t(2;5)(p23;q35)-translokácia s fúznym génom NPM-ALK je typická pre ALCL, nie pre PTCL-NOS
• Reaktívne zmeny lymfatických uzlín
  Kikuchiho lymfadenitída (nerovnomerná nekróza, chýbajúca klonalita) alebo chronický zápal môžu napodobňovať PTCL-NOS
  Dôkaz klonality (PCR na prestavbu génu TCR) je rozhodujúca
• Nodálne periférne T-bunkové lymfómy s T-follikulárnym pomocným fenotypom
  Novo definovaná jednotka (WHO 2017), ktorá patrila do PTCL-NOS
  Má CD4+/BCL6+/PD-1+-expresie a mutácie v TET2, IDH2, DNMT3A na.

Diagnostické metódy

• Imunohistochémia (ICH)
  - Kľúčové ukazovatele sú CD3, CD4, CD5, CD2, CD7 (často znížené).
  - Expresia CD30 je . heterogénne (CD30+ vs. CD30-), pričom CD30+ predstavuje skupinu s lepšou prognózou a podobnosťou s ALCL
• Analýzy expresie génov
  Rozdelenie do dvoch hlavných skupín:
  - Skupina GATA3 (nízke 5-ročné prežívanie: 19 %)
  - Skupina TBX21 (vyššie 5-ročné prežívanie: 38 %)
• Molekulárna genetika
  - Mutácie v epigenetických regulátoroch (TET2, DNMT3A, IDH2, MLL2, KDM6A) v približne 25 %
  - t(5;9)(q33;q22) s fúznym génom ITK/SYK (približne 10 %)
  - Fúzne produkty VAV1 (11 %)
• Technológia Microarray
  Rozlíšenie AITL, ALCL a PTCL-NOS s presnosťou až 98 %

Terapia

• Primárna terapia
  - CHOP alebo chemoterapia na báze antracyklínov podobná CHOP je štandardná.
  - Brentuximab vedotín (anti-CD30) sa používa u CD30+ PTCL-NOS; odpoveď bola pozorovaná aj v CD30-negatívnych prípadoch
• Konsolidácia
  S dobrou odpoveďou na indukčnú liečbu
  Autológna transplantácia kmeňových buniek (auto-SZT)
• Opakované/refraktérne
  Alogénna transplantácia kmeňových buniek (alo-SZT), Romidepsin, Belinostat, Pralatrexát
• Cielené terapie
  - Hypometylačné látky (napr. azacitidín) pre mutácie TET2
  - Inhibítory JAK/STAT pre mutácie aktivujúce STAT3

Predpoveď

• Medián celkového prežitia
  10,5 mesiaca pre PTL-NOS-CD30-
  19-38 % 5-ročné prežívanie v závislosti od génového podpisu (GATA3 vs. TBX21)
• Prognostické faktory
  Expresia CD30, Génový podpis (GATA3/TBX21), Veková skupina, Štádium ochorenia, Stav recidívy
• Nárok na terapiu
  Primárne liečebné, ale Žiadny terapeutický prielom už roky.
  Klinické štúdie sa odporúča.

Angioimunoblastický T-bunkový lymfóm (AITL)

Stránka Angioimunoblastický T-bunkový lymfóm (AITL) je zriedkavý, agresívny periférny T-bunkový lymfóm, ktorý sa vyznačuje folikulárne pomocné T-bunky (TFH) a o 1-2 % všetkých nehodgkinských lymfómov je hlavnou príčinou. Postihuje prevažne starších pacientov v 6. až 7. dekáde života a vyznačuje sa komplexnými, často nešpecifickými klinickými príznakmi. 

Klinický obraz a morfologické príznaky

• Bežné príznaky
  - B príznakyHorúčka, nočné potenie, úbytok hmotnosti, únava
  - Generalizovaná lymfadenopatia (krk, podpazušie, slabiny)
  - Hepatosplenomegália
  - Anémia, Trombocytopénia, Lymfopénia
  - Polyklonálna hypergamaglobulinémia a Hypereozinofília (v 30-40 %)
  - Edém (napr. edém tváre, ascites, pľúcny edém)
  - Artralgie, Náchylnosť na infekciu, neurologické poruchy (napr. polyneuropatia)
• Kožné prejavy (až pre 50 pacientov s %)
  - Makulopapulózny exantém (často prvé príznaky)
  - Svrbenie (pruritus)
  - Vzor škvŕn a uzlín so „znakom ležadla“ (vynechanie kožných záhybov)
  - Nodulárne alebo plakovité lézie, ktoré sú Mycosis fungoides byť schopný zapamätať si
  - Vzácne: Združenie s lineárna IgA dermatóza 

Diferenciálna diagnóza

AITL sa často mylne označuje ako Infekčné alebo drogové ochorenie pretože príznaky sa výrazne prekrývajú:

• DRESS syndróm (lieková reakcia s eozinofíliou a systémovými príznakmi)
  - Podobné príznaky: Horúčka, exantém, lymfadenopatia, eozinofília, hypergamaglobulinémia
  - Diferenciácia prostredníctvom Anamnéza (užívanie liekov), negatívna detekcia EBV v sére, Nedostatok klonálnej proliferácie T-buniek
  - AITL: EBV-pozitívna, klonálna zmena genómu T-buniek
• Infekčné choroby
  - Vírusy - EBV, HIV, HCV, HHV-6, hantavírusy
  - Baktérie - Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma, Borrelia
  - Parazity - Leishmania
  - Diferenciálna analýza - PCR, sérológia, krvné kultúry, analýza klinického kontextu 
• Iné lymfómy
  - Periférne T-bunkové lymfómy, NOS (inak nezaradené)
  - Mycosis fungoides (súvislá infiltrácia kože, fenotyp CD4+/CD8-)
  - Klasický Hodgkinov lymfóm (Reed-Sternbergove bunky, CD15+/CD30+)
  - Lennertov lymfóm (epiteloidné bunkové infiltráty, výrazný histiocytárny vzor) 
• Autoimunitné ochorenia
  - Stále syndróm, SLE, Sjögrenov syndróm
  - Diferenciál - autoprotilátky (ANA, ENA), klinické kritériá

Diagnostická metodika

1. Klinické vyšetrenie
   - Palpácia lymfatických uzlín, pečene, sleziny
   - Hodnotenie kožných lézií, edému, enantému 
2. Laboratórne testy
   - Krvný obraz - Anémia, trombocytopénia, lymfopénia, hypereozinofília
   - Parametre zápalu - CRP ↑, BSG ↑
   - Funkčné testy - LDH ↑, beta-2-mikroglobulín ↑
   - Elektroforéza - Hypergamaglobulinémia
   - PCR - DNA EBV v sére (pozitívna v 80-90 prípadoch %)
3. Zobrazovanie
   - Sonografia/CT/MRIZväčšenie lymfatických uzlín (multilokulárne), hepato-/splenomegália, ascites
4. Biopsia
   - Biopsia lymfatických uzlín (nie biopsia periférnej krvi alebo kostnej drene)
   - Patohistológia
   - Zrušená architektúra, polymorfný infiltrát lymfocytov, histiocytov, eozinofilov, plazmatických buniek
   – – Rozšírené, rozvetvené venule
   – – Perivaskulárne a parakortikálne infiltráty
   – – EBV-pozitívne B-imunoblasty (nie v T-bunkách)
   – – Bunky podobné Reed-Sternbergovým možné
5. Imunohistochémia
   - Pozitívne - CD3, CD4, CD5, CD10, PD-1, ICOS, BCL6, CXCL13, CD20 (v B-bunkách)
   - Negatívne-CD8, CD30 (nie v typických Hodgkinových bunkách)
   - CXCL13 a CD10 - Najvyššia špecifickosť pre AITL 
6. Prietoková cytometria
   - sCD3-/CD4+ T-bunky v periférnej krvi: vysoká pozitívna prediktívna hodnota 
7. Molekulárna biológia
   - Klonálna prestavba génu pre T-bunkový receptor (70-90 %)
   - Mutácie: RHOA (G17V), TET2, IDH2, DNMT3A
   - Fúzia génov CTLA4/CD28 v 50 % prípadoch 

Terapia

• Prvý riadok
  - Chemoterapia na báze antracyklínov
  – – CHOP (cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizón)
  – – R-CHOP (s rituximabom)
  – – CHOEP (s etopozidom)
  – – Pridanie pegfilgrastimu na profylaxiu granulocytmi
• Druhá línia - vysoké riziko / recidíva
  - Transplantácia kmeňových buniek (autológne alebo alogénne) po remisii
  - Nové lieky v klinických skúškach
  – – Brentuximab vedotín (zamerané na CD30)
  – – Brentuximab vedotín (zamerané na CD30)
  – – Lenalidomid (imunomodulačné)
• Paliatívna liečba v prípade nedostatočnej odpovede
  - Glukokortikoidy (prednizón 80-100 mg/deň, zostupne)
  - Cytostatiká: Chlorambucil, cyklofosfamid
  - ImunomodulátoryCyklosporín

Predpoveď

Prognóza Angioimunoblastický T-bunkový lymfóm (AITL) je celkovo nepriaznivé, s 5-ročné prežívanie približne 30-32 % a jeden medián prežitia 18-29 mesiacov. 

Na stratifikáciu rizika sa používa niekoľko prognostických skóre:

• Medzinárodný prognostický index (IPI)
  Nepriaznivé faktory:
  - Vek > 60 rokov
  - Výkonnostný stav podľa ECOG ≥ 2
  - Zvýšená hodnota LDH
  - Štadión Ann Arbor ≥ III
  1 extranodálna infekcia
• Prognostický index pre T-bunkový lymfóm (PIT)
  Zvažuje sa:
  - Vek > 60 rokov
  - Výkonnostný stav podľa ECOG ≥ 2
  - Zvýšená hodnota LDH
  - Napadnutie kostnej drene
• Modifikovaný PIT (mPIT)
  - Nahrádza napadnutie kostnej drene Ki-67 proliferačný index > 75 %

Pri používaní Výsledky PIT 5-ročné prežívanie v prípade PTCL (vrátane AITL) je nasledovné:

• Nízke riziko: 75 %
• Nízke stredné riziko: 30 %
• Vysoké stredné riziko: 15 %
• Vysoké riziko: 0 % 

A Veľmi nepriaznivý výsledok sa používa na Štádium IVB, Infiltrácia kostnej drene (ako v prípade štúdie s 10 %) a Nedostatok remisie po úvodnej liečbe očakávané.

Folikulárny T-bunkový lymfóm (PTFCL)

Stránka Folikulárny T-bunkový lymfóm (FTCL) je rovnaká entita a používa sa aj pod týmito synonymami PTFCL, F-PTCL, nTFHL veľmi zriedkavý, agresívny typ T-bunkového lymfómu, ktorý možno odlíšiť od folikulárne pomocné T-bunky (TFH) a v aktuálnej klasifikácii WHO (2017) je uvedená ako samostatný subjekt. Predtým bol zaradený do skupiny PTCL-NOS.

Folikulárny T-bunkový lymfóm je nádor s charakteristický fenotyp TFH, ktorá sa vyznačuje Diferenciálna diagnostika AITL, Hodgkinovho lymfómu a folikulárneho B-bunkového lymfómu musia byť ohraničené.
Diagnóza si vyžaduje Starostlivé histologické a imunohistochemické hodnotenie.

Terapia je symptomatické a empirické, Predpoveď nepriaznivé.

Klinicko-morfologické vlastnosti

• Vek a pohlavie
  Postihnuté sú najmä Ľudia v strednom až vyššom veku (33-88 rokov), s mierne uprednostňovanie mužov
• Klinická prezentácia
  Podobne ako angioimunoblastický T-bunkový lymfóm (AITL)
  Bežné príznaky sú Generalizovaná lymfadenopatia, splenomegália, B-symptómy (horúčka, nočné potenie, úbytok hmotnosti) a Kožné lézie približne u jednej tretiny pacientov
  Sú to nie je typické pre MF (žiadne šupinaté, pevné papuly/plaky)
• Histológia
  Lymfatické uzliny vykazujú nodulárna/folikulárna proliferácia stredne veľkých, monomorfných lymfoidných buniek s Čiastočná alebo úplná infiltrácia lymfatických folikulov
  Stránka Zóna plášťa je zmenšená alebo chýba
  Na rozdiel od reaktívnych zmien a B-bunkových lymfómov (napr. folikulárny lymfóm) Diferenciácia je bez imunohistochémie ťažká
• Imunofenotyp
  Nádorové bunky exprimujú Pan-T-bunkové antigény (CD2, CD3, CD5), sú CD4+, CD8-, zobraziť Nedostatok CD7 a charakteristický fenotyp TFH s vyjadrením PD-1, CXCL13, BCL6, CD10 a ICOS
  CD20-pozitívne imunoblasty sú často EBV-pozitívne a môže dokonca Hodgkinove/Reed-Sternbergove bunky formulár

Diferenciálna diagnostika a metodika

• Najdôležitejšie diferenciálne diagnózy
  - Angioimunoblastický T-bunkový lymfóm (AITL)
  Podobné klinické príznaky a fenotyp TFH, ale FTCL nemá typické znaky AITL, ako napr. cievne proliferujú, FD bunky a zápalové pozadie
  - Hodgkinov lymfóm (klasický)
  EBV pozitívne, CD30+/CD15+ bunky môžu vykazovať fenotyp Hodgkinových buniek. Diferenciácia prostredníctvom Imunofenotyp a morfológia buniek
  - Folikulárny lymfóm (FL)
  Podobný morfologický obraz (folikulárny rast), ale FL je B-bunkový lymfóm s CD20+, CD5-, BCL6+ a BCL2+ Bunky
  Fenotyp CD4+ TFH je rozhodujúci pre FTCL
  - Lymfóm marginálnej zóny alebo nodulárny Hodgkinov lymfóm s prevahou lymfocytov
  Diferenciácia prostredníctvom Imunofenotypové a molekulárno-biologické analýzy
• Diagnostika
  - Biopsia lymfatických uzlín s odlišné histologické a imunohistochemické hodnotenie skúsený patológ
  - Imunohistochémia - Dôkaz CD4, PD-1, CXCL13, BCL6, CD10, ICOS a Absencia CD7
  - Molekulárna biológia - translokácia t(5;9)(q33;q22) (fúzny gén ITK-SYK) v približne 20 % prípadov.
  Mutácie v RHOA, TET2, IDH2, DNMT3A sú tiež opísané
  - Analýza klonality - Detekcia klonálneho genómu T-bunkového receptora

Terapia

• Žiadna zavedená štandardná liečba z dôvodu nízkeho počtu prípadov
• Liečba prvej línie
  CHOP (cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizón)
  alebo CHEOP
• Liečba druhej línie
  Pre vhodných pacientov Autológna alebo alogénna transplantácia kmeňových buniek. 
• Klinické štúdie
  Testovanie nových terapií (napr. Imunoterapeutické prístupy, Cielené terapie). 

Predpoveď

• Agresívny klinický priebeh s Zlá prognóza. 
• Približne 50 pacientov % zomrie počas prvých 24 mesiacov od stanovenia diagnózy. 
• Stránka Miera prežitia je výrazne horšia ako u väčšiny ostatných podtypov PTCL.

Hepatosplenický T-bunkový lymfóm (typ γδ)

Hepatosplenický T-bunkový lymfóm (HSTCL) je typ Veľmi zriedkavý, klinicky agresívny, systémový T-NHL (<1% nehodgkinských lymfómov), ktorý je väčšinou charakterizovaný γδ-T bunky pochádza z.

Vyznačuje sa Výlučné postihnutie sleziny, pečene a kostnej drene pričom Lymfadenopatia alebo leukemická exsudácia zvyčajne chýbajú.

Ochorenie sa vyskytuje prevažne v Dospievanie až mladá dospelosť (priemerný vek: 38 rokov), muži sú postihnutí oveľa častejšie. Významná časť prípadov je chronická imunosupresia súvisiace. 

Klinické a klinicko-morfologické vlastnosti

Pacienti majú zvyčajne B príznaky (horúčka, nočné potenie, úbytok hmotnosti), hepatosplenomegália a pancytopénia, ktoré môžu pripomínať akútnu leukémiu.
A hematofagocytárny syndróm sa tiež vyskytuje.

• Laboratórium
  - zvýšená laktátdehydrogenáza (71,4 %
  - Porucha funkcie pečene (42,9 %
  - Znížený fibrinogén (35,7 %)
• Histológia
  Morfologicky lymfóm vykazuje sinusoidálny, monomorfný infiltrát stredne veľkých buniek s bledou cytoplazmou.
• Imunofenotyp
  Imunofenotyp je charakteristický: CD3+, CD5-, CD8-, CD4-, CD56+, TCR γδ+, Granzym B+, väčšinou TCR αβ negatívny
• Molekulárna biológia
  Geneticky sú Izochromozóm 7q a trizómia 8 najčastejšie chromozómové aberácie
  Mutácie v STAT3/STAT5B (signálna dráha JAK-STAT) a SETD2, IN080, ARID1 (modifikácia chromatínu) sú časté a možno terapeuticky relevantné 

Diferenciálna diagnostika a metodika

Diferenciálna diagnóza zahŕňa

• Akútna leukémia (najmä pri pancytopénii a leukocytóze v periférnej krvi) 
• Iné T-bunkové lymfómy (napr. T-bunková prolymfocytová leukémia (T-PLL), Angioimunoblastický T-bunkový lymfóm (AITL), NK-/T-bunkové lymfómy (ENKTL))
• Hemofagocytárny syndróm (HLH) môžu byť vyvolané infekčnými, autoimunologickými alebo malígnymi príčinami
• Iné extranodálne lymfómy s postihnutím pečene/sleziny

Pre spoľahlivú diagnózu povinné Vyžadujú sa tieto metódy:

• Cytomorfológia (periférna krv, kostná dreň, biopsia sleziny)
• Imunofenotypizácia (prietoková cytometria) s detekciou fenotypu γδ T buniek
• Chromozómová analýza a RYBY na detekciu 7q a trizómie 8
• Molekulárna genetika (PCR na prestavby génov TCR, sekvenovanie na detekciu mutácií v STAT3, SETD2 atď.)

Terapia

Existujú žiadny jednotný štandard zaobchádzania. V súčasnosti Alogénna transplantácia krvotvorných kmeňových buniek (HSCT) jediný prístup s preukázanou klinickou účinnosťou, ktorý sa používa v pacienti v prvej línii liečby s remisiou odporúčané na konsolidáciu.

Chemoterapia (napr. CHOP, EPOCH) vykazujú len obmedzený úspech a často sa opakujú.  

Predpoveď

Stránka Prognóza je zlá
- Medián prežitia je menej ako tri roky
- 5-ročné prežívanie je menej ako 20 %

Stránka Ochorenie je spojené s vysokým rizikom recidívy a nízka odozva na liečbu pripojené. 

NápovedaDiagnostika si vyžaduje interdisciplinárne objasnenie onkológmi, hematológmi a patológmi. Súčasné údaje sú obmedzené, pretože HSTCL je veľmi zriedkavé ochorenie.

T-bunkový lymfóm spojený s enteropatiou (EATL)

Stránka T-bunkový lymfóm spojený s enteropatiou (EATL) je agresívny nehodgkinský lymfóm gastrointestinálneho traktu, ktorý sa vyvíja z intestinálnych intraepiteliálnych cytotoxických T-buniek.

Súčasná klasifikácia WHO (2017) používa termín EATL výlučne pre EATL typ 1, ktorá je spojená s enteropatiou citlivou na lepok (celiakia).

Stránka Typ γδ je zriedkavý, ale klinicky relevantný podtyp, ktorý sa vyznačuje fenotypom γδ T-buniek a vyžaduje si osobitnú pozornosť v diferenciálnej diagnostike.

Klinický obraz

• Najčastejšie zamorenieTenké črevo (najmä jejunum), mezentérium; zriedkavejšie lokalizácie v gastrointestinálnom trakte. 
• Klinické príznakyBolesť brucha (najčastejší príznak), steatorea, strata hmotnosti, malabsorpcia, gastrointestinálne krvácanie, anémia, B-symptómy, črevná obštrukcia alebo perforácia.

Morfologické vlastnosti

• EATL typ 1 (klasický)Súvisí s celiakiou; CD56 negatívny, CD8+, CD56 negatívny; Klonálna proliferácia T-buniek s cytotoxickou morfológiou
• EATL typ 2 (nová nomenklatúra: monomorfný epiteliotropný črevný T-bunkový lymfóm, MEITL): CD56 pozitívny, Žiadna súvislosť s celiakiou, častejšie u starších pacientov, agresívny priebeh
• Podtyp buniek γδ-TZriedkavé, charakterizované Expresia γδ-T-bunkového receptora, CD3+, CD56+, CD4-, CD8-; často s výrazným epiteliotropizmom a odlišnou morfológiou. Diferenciácia indolentné T-bunkové lymfoproliferácie (napr. indolentné T-bunkové lymfoproliferatívne ochorenie gastrointestinálneho traktu), pretože to môže spôsobiť Benígne, pomaly postupujúce ochorenie s nízka miera proliferácie (10-15%) a povrchový infiltrát zastupujú.

Diferenciálna diagnostika

• Refraktérna celiakia (RCD) typu IIKlonálne intraepiteliálne T lymfocyty s aberantným fenotypom (napr. CD8-, CD56+, TCRγδ+), vysoká miera transformácie v EATL
• Indolentné T-bunkové lymfoproliferácie gastrointestinálneho traktuPovrchový, nedeštruktívny infiltrát, nízka miera proliferácie, Žiadny masívny nádorový proces, Nevýrazná cytológia, Pretrvávajúce lézie bez progresie
• Indolentná enteropatia/gastropatia z NK buniekCD3+, CD56+, CD4-, CD8-, atypické bunky strednej veľkosti, žiadne usporiadanie génov T-buniek
• Extranodálne NK/T-bunkové lymfómySúvisí s vírusom Epsteina-Barrovej (EBV), nie s celiakiou, CD56+, TIA1+, granzým B+, EBV-LMP1+
• Gastrointestinálne lymfómy iného pôvoduB-bunkové lymfómy (napr. difúzny veľkobunkový B-lymfóm), folikulárny lymfóm, lymfóm marginálnej zóny

Diagnostická metodika

• Endoskopia s biopsiou tenkého čreva
  Makroskopicky: viacero vredov, možné perforácie
• Histológia
  Dôkaz Klonálnosť T-buniek (PCR na prestavby génu TCR), 
  imunohistochemické profily (CD3, CD4, CD8, CD56, TCRαβ/γδ, CD57, granzym B)
• Molekulárna biológia
  Dôkaz opakované mutácie v signálnej dráhe JAK/STAT (napr. STAT3, JAK1),
  chromozomálne zisky (9q33-q34).
• Prestavby DUSP22
  Zriedkavé v EATL, môžu sa vyskytovať v kožných CD30+ lymfoproliferáciách, čo rozširuje diferenciálnu diagnózu. 

Terapia

• Dôsledná bezlepková diéta
  Profylaxia, môže zabrániť rozvoju. 
• Chemoterapia
  Systém CHOP (cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizón), v prípade potreby s Etoposid pre pacientov vo veku < 60 rokov
• Autológna transplantácia kmeňových buniek
  Možnosť pre mladších pacientov s recidivujúcim alebo refraktérnym ochorením
• Kortikosteroidy
  Pri refraktérnych príznakoch celiakie
• Stratégia pozorovania (Watch & Wait)
  Len v prípade indolentných lymfoproliferácií, nie v prípade EATL. 

Predpoveď

• Agresívny kurz, vysoká frekvencia metastáz (pečeň, slezina, koža)
• Perforácia čreva ako typická komplikácia
• Priemerný čas prežitia od stanovenia diagnózy 10 mesiacov
• Prognostické faktory
  Vek, štádium, klonálna proliferácia T-buniek, mutácie v dráhe JAK/STAT, stav CD56, odpoveď na liečbu. 

Zhrnutie: Diferenciálna diagnostika γδ-T-bunka EATL vyžaduje úzku kombináciu klinickej, endoskopickej, histologickej a molekulárno-biologickej analýzy.

Stránka Vylúčenie diagnózy indolentných lymfoproliferácií je veľmi dôležité, aby sa zabránilo nadmernej a škodlivej chemoterapii.

Liečba je agresívna, prognóza je zlá, včasná diagnostika a liečba sú nevyhnutné.

Anaplastický veľkobunkový lymfóm (ALCL)

Stránka Anaplastický veľkobunkový lymfóm (ALCL) je zriedkavý a agresívny, CD30-pozitívny non-Hodgkinov lymfóm, ktorý pochádza predovšetkým z T-buniek a nachádza sa vo veľkom množstve v Detstvo a raná dospelosť sa vyskytuje.

Delí sa na dve hlavné skupiny: ALK-pozitívny (ALK+ ALCL) a ALK-negatívny (ALK- ALCL), Expresia ALK spôsobuje rozhodujúce klinicko-patologické a prognostické rozdiely. 

Klinický obraz

• Systémový ALCL
  Zvyčajne nesie B príznaky (horúčka, nočné potenie, úbytok hmotnosti), zvyčajne v pokročilých štádiách (III/IV)
  Časté extranodálne infiltráty postihujú kožu, pečeň, pľúca, mäkké tkanivá, kosti a kostnú dreň (približne 15 %)
• Primárny kožný ALCL (cALCL)
  Väčšinou sa vyskytuje u starších mužov, prezentuje sa ako Solitárne, ulcerované kožné nádory s Priaznivá predpoveď (10-ročné prežívanie >90 %)
  Na rozdiel od systémového ALCL je cALCL ALK-negatívny a EMA-negatívna
• ALCL spojený s prsnými implantátmi (BIA-ALCL)
  Zriedkavá, ale zdokumentovaná forma, ktorá môže byť po rokoch až desaťročiach po implantácii prejavuje sa v seróznej dutine (napr. okolo prsných implantátov)
  Klinicky ako Serózne exsudáty s lymfocytárnou infiltráciou. Väčšinou ALK-negatívny, CD30-pozitívny, EMA negatívna

Morfológia

• Charakteristické sú „Hallmarkové bunky“, veľké anaplastické bunky s excentricky umiestnenými jadrami v tvare podkovy a paranukleárne eozinofilné vybielenie.
• Morfologické varianty: spoločné, lymfohistiocytárne, Hodgkinov typ, malá bunka (často nesprávne diagnostikované) a Kombinované typy

Diferenciálna diagnostika

Diagnóza je založená na kombinácii morfologická, imunohistochemická a molekulárno-biologická analýza:

• Imunohistochémia (IHC)
  - PozitívneCD30 (konštantný), CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO, granzým B, perforín, TIA-1, EMA (len pre ALK+).
  - Expresia ALK - Jadro pozitívne v ALK+ ALCL; Centrálna diferenciácia od ALK- ALCL
• Molekulárna biológia
  - RYBY a PCR: Dôkaz t(2;5)(p23;q35)-translokácia (NPM-ALK) v ALK+ ALCL
  - NGSIdentifikuje prognosticky relevantné prestavby
  – – Prestavba DUSP22/IRF4 → Lepšia prognóza
  – – Prestavba TP63 → horšia prognóza
• Diferenciálne diagnózy
  - Hodgkinov lymfómCD30+ a CD15+; ale CD20+, CD30- pre Reed-Sternbergove bunky, ALK-negatívny.
  - Anaplastický veľkobunkový B-lymfóm (ABC)CD20+ (v porovnaní s CD30+ pre ALCL), CD30-, ALK-negatívny
  - Primárne kožné CD30-pozitívne lymfómy
  – – ALK-negatívny, EMA-negatívna, Priaznivejšia predpoveď
  - Angioimunoblastický T-bunkový lymfóm (AITL)
  – – Fenotyp pomocných T-folikúl, Mutácie TET2/RHOA/IDH2, Coombs pozitívny, Polyklonálna hypergamaglobulinémia

Terapia

• Systémový ALCL (ALK+)
  - Štandard: Liečba CHOP (cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizón)
  - Kombinácia s brentuximab vedotínom (BV): Vysoká miera odpovedí (86 %), vylepšené Prežívanie bez ochorenia a celkové prežívanie (štúdia ECHELON-2)
• ALK- ALCL
  - Menej citlivý na CHOP; Kombinácia BV je hlavnou možnosťou terapie
  Nové prístupy:
  - 5-azacytidín (demetylácia)
  - Bunky CAR-T proti CD30
• BIA-ALCL
  - Odstránenie implantátu a kapsuly; následná chemoterapeutická liečba v prípade rozšírenia (napr. CHOP + BV)

Predpoveď

• ALK+ ALCL
  Priaznivé - Päťročné prežívanie 70-90 %
• ALK- ALCL
  Menej priaznivé - Päťročné prežívanie 40-60 %
• cALCL
  Veľmi dobré - 10-ročné prežívanie >90 %
• BIA-ALCL
  Priaznivé, ak sa včas rozpozná a lieči (odstránenie implantátu).

Stránka Molekulárno-biologická subklasifikácia (ALK, DUSP22, TP63) je rozhodujúca pre prognózu a plánovanie liečby.

Mycosis fungoides

Mycosis fungoides je najčastejší primárny kožný T-bunkový lymfóm, forma non-Hodgkinovho lymfómu, ktorý postihuje predovšetkým kožu.

Je charakterizovaný klonálnou proliferáciou atypických T lymfocytov v koži a patrí medzi kožné T-bunkové lymfómy, ktoré predstavujú približne 70 % všetkých primárnych kožných lymfómov. 

Klinický obraz a klinicko-morfologické vlastnosti

Ochorenie sa zvyčajne vyvíja v troch fázach:

• Fáza ekzému
  Chronické, svrbiace, ostro ohraničené, erytematózne šupinaté ložiská (škvrny), ktoré môžu pretrvávať roky až desaťročia
• Fáza infiltrácie
  Prerastanie hnedastých, vyvýšených plakov do existujúcich ložísk, často so zachovanými oblasťami zdravej kože 
• Štádium nádoru
  Tvorba polguľovitých, ulcerujúcich nádorov, ktoré majú tendenciu k superinfekcii a môžu viesť ku generalizácii s postihnutím lymfatických uzlín a orgánov (pečeň, slezina, pľúca, CNS). 

Varianty:

• Folikulotropná mykóza fungoidov (FMF)
  Charakteristické sú folikulárne zvýraznené, špicaté kužeľovité, zrohovatené papuly farby kože, často s alopéciou (napr. obočie, vlasová línia), lézie podobné akné a cysty na tvári a krku. Epidermis zvyčajne zostáva nezasiahnutá („povrchovo hladká epidermis“)
• Pagetoidná retikulóza
  Lokalizované, ohraničené lézie so silnou intraepidermálnou proliferáciou neoplastických T-buniek, väčšinou na končatinách
• Granulomatózne ochabnutie kože (GSS)
  Zriedkavá forma s ovisnutou, previsnutou kožou vo veľkých kožných záhyboch, sprevádzaná granulomatóznymi zmenami tkaniva a stratou elastických vlákien. Prognóza je horšia ako pri klasickej MF.
• Hypopigmentovaná mykóza fungoides: Poikilodermatický variant s dobrou prognózou. 

Diferenciálna diagnostika a metodika

Diagnostika je náročná, pretože klinický obraz je často atypický a priemerný čas medzi prvými prejavmi a stanovením diagnózy je 3 až 4 roky. Rozhodujúcim faktorom je histopatologické dôkazy:

• Charakteristické histologické znaky
  Pásovitý lymfocytárny infiltrát v hornej časti dermy a Pautrierove mikroabscesy v epiderme
• Imunohistológia
  CD3+, CD4+, CD8-, CD45Ro+, CD45Ra- (fenotyp pamäťových pomocníkov T). CD30 môže byť pozitívny v pokročilých štádiách
• Molekulárna biológia
  Prestavba génu klonálneho T-bunkového receptora (môže chýbať v skorých léziách)
• Zobrazovanie
  CT, MRI, PET-CT na vyšetrenie štádia (najmä v prípadoch podozrenia na extrakutánne postihnutie)

Diferenciálne diagnózy:

• Sézaryho syndróm
  Erytrodermia (>80 % povrchu tela), lymfadenopatia, Sézaryho bunky v periférnej krvi.
• Pigmentová urtikária
  Sivohnedé škvrny s urtikariálnou reakciou (chýbajú pri MF)
• Tinea corporis
  Okrajové opuchy, šupinatenie, kultúrne stopy po hubách
• Iné kožné T-bunkové lymfómy
  Žiadny fázový priebeh, väčšinou primárna tvorba uzlín
• Primárne kožné B-bunkové lymfómy
  Fázová sekvencia tu tiež chýba; histologické dôkazy

Terapia

Terapia závisí od štádia ochorenia:

• Včasné štádium (záplaty/plaky)
  Lokálna terapia s PUVA, Úzkopásmové UVB, glukokortikoid externa alebo agresívna lokálna rádioterapia (najmä s FMF)
• Pokročilé štádium
  Kombinácia PUVA + retinoidy (napr. acitretín > 10 mg/deň), Interferón-α, lokálne ožiarenie röntgenovým žiarením (3-5 Gy). 
• Štádium IIb a ďalšie
  Chemoterapia (CHOP, doxorubicín, gemcitabín)
  experimentálne: Alogénna transplantácia kmeňových buniek
• Paliatívna liečba v štádiu nádoru
  Chlorambucil alebo polychemoterapia

Predpoveď

• Rané štádium
  Dobrá prognóza, možná remisia, priemerná dĺžka života 7-10 rokov od stanovenia diagnózy
• Pokročilé štádium
  Prognóza je výrazne horšia; 5-ročné prežívanie v prípade FMF v štádiu IIA: 87 %, v prípade IIb: 83 %
• GSS*
  5-ročné prežívanie približne 60 %
  *Granulomatózna ochabnutá koža - veľmi zriedkavý variant mycosis fungoides (MF), ktorý je klasifikovaný ako primárny kožný T-bunkový lymfóm
• Transformácia na veľkobunkový lymfóm (približne 25 % prípadov)
  Výrazne zhoršuje prognózu

Prognostické faktory
Štádium v čase diagnózy, rozsah postihnutia kože, postihnutie lymfatických uzlín, extrakutánne prejavy.

Včasná a agresívna liečba zlepšuje kvalitu života a spomaľuje progresiu ochorenia.

Sézaryho syndróm

Stránka Sézaryho syndróm (SS) je agresívna forma primárneho kožného T-bunkového lymfómu (CTCL) a je charakterizovaná klasickým Triáda erytrodermie, generalizovanej lymfadenopatie a cirkulujúcich atypických T lymfocytov (Sézaryho bunky) v periférnej krvi.

Je to leukemický variant kožného T-bunkového lymfómu a typicky sa vyskytuje v 5. dekáde života, častejšie u mužov. Ochorenie postupuje rýchlejšie ako mycosis fungoides a má nepriaznivú prognózu. 

Klinický obraz

• Kožné prejavyZahrnúť šupinatá, generalizovaná erytrodermia so silným svrbením (pruritus), často sprevádzaným Alopécia (vypadávanie vlasov), Malformácie nechtov (onychodystrofia), palmoplantárna hyperkeratóza a Ektropium (posunutie očného viečka). Koža môže Facies leontina (tvár podobná levovi). 
• Systémové príznakyBežné sťažnosti sú Celková únava, pocit chladu a chvenie. Ďalšie znaky sú Hepatosplenomegália a zväčšenie lymfatických uzlín. 

Morfológia

Morfologické charakteristiky Sézaryho buniek
Vyznačuje sa tým, že mozgových (stočených) jadier, sú zvyčajne CD4-pozitívne, CD7- a CD26-negatívne.

Cirkulujúce bunky sa zisťujú v krvi, pričom Počet ≥1000 Sézaryho buniek/mm³ sa považuje za diagnostický. 

Diferenciálna diagnostika

Diferenciálna diagnostika Sézaryho syndrómu je veľmi dôležitá, pretože môže byť klinicky a histologicky zamenený s inými ochoreniami.
Dôležité diferenciálne diagnózy:

• Mycosis fungoides (najčastejšia forma CTCL)
  Diferenciácia sa uskutočňuje predovšetkým prostredníctvom Zapojenie krvi (pre SS, nie pre skoré štádiá MF)
• Zápalové dermatózy
  - Atopická dermatitída (neurodermatitída),
  - Psoriáza
  - Pityriasis rubra pilaris
• Iné kožné lymfómy
  Ostatné primárne podtypy CTCL, ako je folikulotropná MF, pagetoidná retikulóza. 
• Vedľajšie účinky liekov a Systémové ochorenia s erytrodermickými prejavmi

Diagnostická metodika

• Klinické vyšetrenie so zameraním na kožné zmeny, lymfatické uzliny a krvný obraz.
• Histopatológia kožnej biopsie
  v počiatočnom štádiu často vykazuje nešpecifický obraz „pseudodermatitídy“; v pokročilom štádiu mozgové jadrá a Pásové infiltráty viditeľné
• Prietoková cytometria periférnej krvi
  Dôkaz CD4+/CD8- T-bunky s negativitou CD7 a CD26 a Pomer CD4/CD8 ≥10
• Molekulárno-biologické analýzy
  Dôkaz klonality (PCR génu pre T-bunkový receptor) v krvi a koži, ako Klonálna expanzia T-buniek ústredným prvkom je
• Zobrazovacie postupy
  Sonografia, CT, PET-CT na určenie štádia a detekciu extrakutánneho postihnutia. 

Terapia

Terapia je Závislé od štádia a väčšinou paliatívne, s cieľom kontrolovať príznaky a oddialiť progresiu. 

• Prvý riadok
  - Terapia PUVA (Psoralen + UV-A)
  - Extrakorporálna fotoferéza (ECP) Obzvlášť účinné pre SS
  - Lokálne steroidy alebo retinoidy (napr. bexarotén)
  - Kombinovaná liečba - ECP s nízke dávky metotrexátu, Interferón alfa alebo Bexarotén 
• Druhá línia (pokročilá/rezistentná na liečbu)
  - Chemoterapia s lipozomálny doxorubicín, Gemcitabín, Alemtuzumab
  - Monoklonálne protilátky - Mogamulizumab (anti-CCR4) povolená v EÚ od roku 2018
• Možnosti radikálnej liečby
  - Alogénna transplantácia kmeňových buniek u mladších pacientov s priebehom rezistentným na liečbu
  - Celokožná terapia elektrónovým lúčom s lokálnou progresiou

Predpoveď

Prognóza Sézaryho syndrómu je nepriaznivé:

• Medián prežitia približne 5 rokov
• Čas prežitia je určený Počiatočné príznaky, postihnutie krvi a progresia ochorenia pod vplyvom
• Stránka Päťročné prežívanie je približne 50 % 
• Jeden Horšia prognóza v porovnaní s mycosis fungoides, najmä v pokročilých štádiách a pri vysokom počte Sézaryho buniek v krvi

Diagnóza Sézaryho syndrómu si vyžaduje multimodálny prístup s klinikou, histológiou, prietokovou cytometriou a molekulárno-biologickou analýzou klonality.

Liečba je komplexná a závisí od štádia, pričom nové prístupy, ako napríklad mogamulizumab a transplantácia kmeňových buniek, rozširujú možnosti liečby.

Napriek pokroku zostáva prognóza obmedzená.

Primárny kožný anaplastický veľkobunkový CD30-pozitívny lymfóm (cALCL)

Primárny kožný anaplastický veľkobunkový lymfóm s pozitívnym CD30 (cALCL) je zriedkavá, ale klinicky benígna forma kožného lymfómu, ktorá sa výrazne líši od systémového ALCL.

Vyskytuje sa Prevažne u mužov vo veku nad 60 rokov a vyznačuje sa tým, že Rýchlo rastúce, často osamotené alebo zoskupené uzlíky alebo plaky charakterizované, ktoré často ulcerácia môže.

V niektorých prípadoch sa spontánna regresia možné. Predpoveď je veľmi dobré, s 10-ročné prežívanie viac ako 90 %. 

Klinický a morfologický obraz

• Klinické
  Červené, hnedočervené alebo modročervené hladké hrčky alebo plaky, často na hlave, krku alebo tele. 
• Histologický
  Difúzne infiltráty v derme a hornej časti podkožia, epiderma zvyčajne zostáva voľná
  Nádorové bunky vykazujú typické anaplastické črty:
  excentricky usporiadané jadro v tvare podkovy, eozinofilná perinukleárna zóna v cytoplazme
• Imunofenotyp
  - CD30-pozitívny (konštanta)
  - ALK-negatívny
  - EMA-negatívna
  - CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO pozitívne (fenotyp T-buniek)
  - Žiadna expresia proteínu ALK, ktorý odlišuje systémový ALCL

Diferenciálna diagnostika a metodika

Diferenciálna diagnóza je veľmi dôležitá, pretože sa môže prekrývať s klinickou a histologickou diagnózou.

Dôležité diferenciálne diagnózy:

• Systémový anaplastický veľkobunkový lymfóm (sALCL)
  Diferenciácia sa uskutočňuje prostredníctvom Absencia extrakutánnych prejavov (kostná dreň, lymfatické uzliny, orgány) pre cALCL
  Stav ALK je rozhodujúci: sALCL je často ALK-pozitívny, cALCL ALK-negatívny
• Difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL)
  Klinicky podobné lézie. Diferenciácia podľa negatívny fenotyp B-buniek (CD20-, CD79a-, CD10-), pozitívny CD30 v cALCL
  Molekulárna detekcia a klonálna prestavba ťažkého reťazca imunoglobulínu Pomáha pri DLBCL
• Reaktívne B-bunkové pseudolymfómy (B-PSL)
  Histologicky podobné infiltráty, ale neklonálne, CD30 negatívny, bez anaplázie
• Mycosis fungoides (MF)
  Môže byť spojený s bunkami pozitívnymi na CD30.
  Diferenciácia prostredníctvom fenotyp T-buniek (CD4+, CD5-, CD7-)
  bez expresie CD30 s klasickým MF
• Kožný lymfóm s CD30-pozitívnymi pseudolymfómami (LPE)
  Klinicky a histologicky podobné obrazy.
  Diagnostika si vyžaduje Kombinácia klinického obrazu, histologickej morfológie a imunofenotypizácie. 

Terapia

• Primárne
  Ožarovanie (jednorazové alebo lokálne) alebo Excízia pre solitárne lézie
• Alternatívne
  Rituximab (monoklonálne protilátky anti-CD20), Interferón alfa (nízka dávka)
• Polychemoterapia (napr. schéma CHOP) Vyžaduje sa len v prípade viacnásobných alebo opakujúcich sa lézií, zriedkavo je to potrebné
• Žiadne Systémová chemoterapia pri izolovanom kožnom postihnutí

Predpoveď

• Veľmi dobré - 10-ročné prežívanie > 90 %
• Mimokutánne metastázy sú veľmi zriedkavé
• Recidívy sa môžu vyskytnúť, ale zvyčajne sú lokalizované a ľahko liečiteľné.
• Transformácia na vysoko malígne formy je veľmi zriedkavá

Diagnóza si vyžaduje multimodálny prístup: Klinické hodnotenie, histologické vyšetrenie, imunohistochémia (najmä CD30, ALK, CD20, CD3, CD45RO) a v prípade potreby Molekulárno-biologické analýzy (napr. klonálna prestavba imunoglobulínov).

Odlíšenie od systémového ALCL je rozhodujúce pre terapiu a prognózu.

Lymfóm kožnej marginálnej zóny

Stránka Primárny kožný lymfóm marginálnej zóny (PCMZL) je nízko malígny B-bunkový lymfóm, ktorý sa vyskytuje najmä v koži a vyznačuje sa pomalým, benígnym priebehom.

Predstavuje kožný ekvivalent lymfómov MALT (lymfoidné tkanivo spojené so sliznicou), a preto sa občas označuje ako Lymfóm SALT (lymfatické tkanivo spojené s kožou). 

Klinický obraz a klinicko-morfologické vlastnosti

• Prezentácia
  Zvyčajne ako mnohopočetné, jednotlivé alebo zoskupené papuly, plaky alebo uzlovité infiltráty na Končatiny, trup alebo krk
• Klinický vzhľad
  Červenohnedé, ostro ohraničené, často mierne šupinaté alebo indurované kožné zmeny s pomalou progresiou veľkosti
• Histologické charakteristiky
  Nodulárne až difúzne infiltráty z malé až stredne veľké lymfocyty, ktoré sa nachádzajú najmä v dermis.
  Nádorové bunky sú bcl-2-pozitívne, nevykazujú epidermotropizmus a vykazujú charakteristické Štruktúry podobné okrajovým zónam na.
  Imunohistogram ukazuje CD20+, CD79a+, CD5-, CD10-, CD23- a membraénové imunoglobulíny vyjadrené

Diferenciálna diagnostika a metodika

Diferenciálna diagnostika je náročná vzhľadom na morfologickú podobnosť s reaktívnymi procesmi a inými kožnými lymfómami.

Dôležité diferenciálne diagnózy zahŕňajú

• Reaktívne B-bunkové pseudolymfómy (B-PSL)
  Často je ťažké ich klinicky a histologicky rozlíšiť
  Rozhodujúcim faktorom je Klinicko-patologická korelácia a Dôkaz klonality (napr. pomocou PCR na klonálne prestavby ťažkých reťazcov imunoglobulínov)
• Folikulárny lymfóm (PCFCL)
  Môžu byť morfologicky podobné
  Diferenciácia pomocou imunohistochémie (napr. expresia BCL6, CD10)
• Difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL)
  Vykazuje agresívnejší spôsob rastu, väčšie bunky, vyšší proliferačný index (Ki-67) a je CD20+, ale často BCL2-pozitívne a MYC-pozitívne (lymfóm s dvojitým zásahom)
• Reaktívne centrá klíčenia pri zápalových ochoreniach
  Prostredníctvom stránky Imunohistochémia (napr. CD10, BCL6, MUM1) a Analýza klonality ohraničiť

Diagnostika

• Atraumatická biopsia veľkoplošnej vzorky (aspoň 4-6 mm) pre dostatočné histologické a imunohistochemické hodnotenie
• Imunohistochémia
  CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23, BCL6, MUM1, bcl-2, CD21 (pre sieť FDC)
• Molekulárno-biologická detekcia klonality
  PCR alebo Southern blot pre imunoglobulínové gény
• Inscenácia
  zobrazovacie postupy (CT, PET-CT) na vylúčenie extrakutánneho postihnutia, keďže PCMZL je primárne kožná

Terapia

• Asymptomatické, ohraničené lézie
  „Stratégia “sledovania a vyčkávania" (pozorovanie, bez okamžitej liečby)
• Lokálna terapia
  Excízia jednotlivé lézie alebo lokálna rádioterapia (napr. 20-30 Gy).
• Multifokálne zamorenie
  Lokálna liečba v kombinácii so systémovými možnosťami, ako napr. Rituximab (protilátka CD20), Imunomodulátory (napr. interferón-α) alebo Perorálna chemoterapia (napr. chlorambucil)
• Vzácne Nevyhnutné - v prípade progresie alebo šírenia Systémová chemoterapia (napr. R-CHOP)

Predpoveď

• Veľmi dobré - Päťročné prežívanie nad 90 %
• Choroba postupuje pomaly postupujúci, so zriedkavými, lokalizovanými recidívami
• Metastázy v lymfatických uzlinách alebo vnútorných orgánoch sú zriedkavé
• Druhý lymfóm (napr. Hodgkinov lymfóm) sa môže vyskytnúť až u 1/3 prípadov a nepriamo ovplyvňujú prognózu

Diagnóza si vyžaduje Presná klinicko-patologická korelácia a nemôžu byť založené len na molekulárno-biologických zisteniach.

Súčasné usmernenie S2k (2021) zdôrazňuje ústrednú úlohu klinického obrazu pri klasifikácii kožných lymfómov.

Kožný lymfóm so zrnitým tetovaním na prostredníku

Stránka Kožný lymfóm je heterogénna skupina malígnych ochorení, ktoré sa prejavujú predovšetkým v koži a pochádzajú z T alebo B lymfocytov.

Klinický obraz sa môže veľmi líšiť a často je nešpecifický, čo sťažuje diagnostiku.

Jeden zrnité tetovanie prostredného prsta by mohla naznačovať lokálnu zmenu kože v kontexte kožného lymfómu, najmä ak je spojená s pomaly rastúcim, červenkastým až hnedastým nánosom alebo hrčkou.

Táto zmena sa môže vyvinúť v priebehu mesiacov až rokov a zvyčajne je Nie je bolestivé, ale často svrbí. 

Klinický obraz a klinicko-morfologické vlastnosti

• Mycosis fungoides (MF)
  najčastejšia forma kožného T-bunkového lymfómu (približne 75-80 %), ktorá zvyčajne postupuje v troch štádiách:
  - Fáza záplatovania
  Ploché, ostro ohraničené, erytematózne, mierne šupinaté makuly (podobné ekzému), zvyčajne na trupe, ohybných stranách končatín alebo na častiach tela bez slnečného žiarenia
  - Fáza plaku
  Zdvihnuté, červenkasté až hnedasté plaky so šupinami, krustami a lichenifikáciou; často pretrvávajú 2-5 rokov
  - Štádium nádoru
  Polguľovité alebo laločnaté nádory, prípadne s ulceráciou a superinfekciou; vyskytujú sa v 10-20 %
• Sézaryho syndróm (SS)
  Leukemický náprotivok MF s generalizovanou erytrodermiou, intenzívnym svrbením, zväčšením lymfatických uzlín, dystrofiou nechtov a nálezom atypických lymfoidných buniek (Sézaryho bunky) v krvi
• Lymfomatózna papulóza (LyP)
  Charakteristické sú zoskupené, spontánne regredujúce papuly a uzlíky, ktoré zmiznú v priebehu niekoľkých týždňov
  Histologicky sa rôzne typy prekrývajú s agresívnym CTCL, preto je klinicko-patologická korelácia kľúčová
• Primárny kožný anaplastický veľkobunkový lymfóm (cALCL)
  Jednotlivé erytematózne až hnedasté uzlíky, prípadne s ulceráciou
  CD30-pozitívne, ale väčšinou ALK-negatívne
  Možná spontánna regresia (približne 20 %)
• Primárny kožný CD8-pozitívny akrálny T-bunkový lymfóm (CD8+ ATCL)
  Samostatné alebo obojstranné uzlíky v akrálnych oblastiach (napr. na tvári, ušiach, chodidlách)
  Histologicky husté infiltráty malých až stredne veľkých atypických lymfocytov bez epidermotropie
  Vynikajúca predpoveď. 

Diferenciálna diagnostika a diagnostika

Diferenciálna diagnostika je veľmi dôležitá, pretože kožné lymfómy sa často zamieňajú so zápalovými alebo benígnymi kožnými ochoreniami:

• Zápalové ochorenia kože
  Psoriáza, atopický ekzém, kontaktná dermatitída, lichen planus
• Benígne lymfoproliferácie
  Pseudolymfómy, lymfomatózna papulóza (LyP)
• Iné malígne ochorenia
  Melanóm, kožný karcinóm z Merkelových buniek, kožný difúzny veľkobunkový B-lymfóm (agresívny priebeh)
• Infekčné choroby
  Tuberkulóza, lepra, plesňové infekcie

Diagnostická metodika

• Anamnéza a klinické vyšetrenie
  Dlhodobý priebeh, lokalizácia, príznaky (svrbenie, bolesť)
• Biopsia kože s histologickou a imunohistochemickou analýzou
  Detekcia nádorových buniek (CD3, CD4, CD8, CD30, gény TCR), epidermotropizmus, klonalita
• Analýza klonality (PCR pre gény TCR-gama alebo IgH)
  Potvrdenie neoplastickej proliferácie
• Zobrazovacie postupy
  CT, PET-CT, MRI na stagingové vyšetrenia (lymfatické uzliny, orgány)
• Krvný test
  Detekcia Sézaryho buniek v krvi (pre SS), LDH, SpSp v sére

Terapia

Terapia je závislé od štádia a subjektu:

• Včasné štádiá (náplasť/plak)
  Lokálna liečba (glukokortikoidy triedy III-IV), Fototerapia (UVB, PUVA), lokálna rádioterapia
• Pokročilé štádiá (štádium nádoru, SS)
  Systémová liečba (retinoidy, interferón-α, cytostatiká), Cielené terapie ako sú mogamulizumab (CCR4), brentuximab vedotin (CD30), inhibítory históndeacetylázy
• Agresívne formy (napr. kožný γ/δ T-bunkový lymfóm)
  Polychemoterapia, transplantácia krvotvorných kmeňových buniek
• CD8+ akrálny T-bunkový lymfóm
  Postačuje chirurgická excízia alebo rádioterapia; Nie je potrebná systémová liečba

Predpoveď

• Mycosis fungoides
  5-ročné prežívanie 20-60 %; možná extrakutánna diseminácia
• Sézaryho syndróm
  Zlá prognóza, medián prežitia menej ako 3 roky
• Lymfomatózna papulóza
  Vynikajúca predpoveď, 5- a 10-ročné prežívanie takmer 100 %
• CD8+ akrálny T-bunkový lymfóm
  Vynikajúca predpoveď, žiadne známe úmrtie na toto ochorenie
• Primárny kožný anaplastický veľkobunkový lymfóm: priaznivá prognóza, možná spontánna regresia

Stránka Klinicko-patologická korelácia je rozhodujúca pre správnu diagnózu a plánovanie liečby.

V prípade ekzematóznych lézií, ktoré sú refraktérne na liečbu, by sa malo uvažovať o kožnom lymfóme vo včasnom štádiu.

B-lymfoblastický lymfóm/leukémia (B-ALL)

Stránka B-lymfoblastický lymfóm/leukémia (B-ALL) je agresívna akútna neoplázia prekurzorových buniek B-buniek, ktorá sa môže klinicky prejaviť ako leukémia alebo lymfóm.

Diferenciálna diagnóza zahŕňa iné lymfatické neoplázie, najmä difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL), že Burkittov lymfóm a Akútna T-bunková leukémia (T-ALL).

Diferencovaná diagnóza je veľmi dôležitá, pretože liečba a prognóza do veľkej miery závisia od presnej kategorizácie. 

Klinický obraz a klinicko-morfologické vlastnosti

• Príznaky
  Zlyhanie kostnej drene s anémiou (únava, dyspnoe), neutropéniou (infekcie), trombocytopéniou (krvácanie), B-symptómy (horúčka, nočné potenie, úbytok hmotnosti). Možné sú extramedulárne prejavy, ako je zväčšenie lymfatických uzlín, hepatomegália a splenomegália, mediastinálne masy (najmä pri T-ALL) alebo postihnutie CNS (5-8% pri diagnóze).
• Cytomorfológia
  Lymfoblasty s veľkým jadrom, jemne rozloženým chromatínom, niekoľkými jadierkami a malým množstvom cytoplazmy. Bunky vykazujú vysokú proliferačnú aktivitu (vysoký index Ki67)
• Imunofenotyp
  Pozitívne pre CD19, CD20, CD22, CD79a, TdT (terminálna deoxynukleotidyltransferáza), CD34 (časté), HLA-DR
  Negatívne na myeloidné markery (CD13, CD33) a T-bunkové markery (CD2, CD3, CD5)
• Genetické markery
  Typické translokácie, ako napr. t(9;22) (BCR-ABL1), t(12;21) (ETV6-RUNX1), t(1;19) (E2A-PBX1), IGH::IL3, TCF3::PBX1a BCR::ABL1-like Varianty s aktiváciou signálnych dráh JAK/STAT alebo ABL kinázy.
  Delecie IKZF1 sú časté a spájajú sa s nepriaznivou prognózou.

Diferenciálna diagnostika

• Diferenciálna diagnóza
  • DLBCL (difúzny veľkobunkový B-lymfóm)Veľkosť a morfológia buniek je podobná, ale TdT-negatívne, CD10 pozitívny (pre typ GCB), BCL2 pozitívny, BCL6 pozitívny, MYC negatívny. Žiadna leukémia alebo nedostatočnosť kostnej drene
  • Burkittov lymfómPodobná morfológia (blasty), Translokácia MYC (t(8;14)), vysoký index Ki67 (>95%), CD10 pozitívny, BCL2 negatívny. Väčšinou extranodálne (brucho, CNS)
  • T-ALLCD3+, CD7+, TdT+, chýbajúce markery B-buniek, často zväčšenie mediastinálnych lymfatických uzlín
  • Lymfoblastické lymfómy (B-LBL)Klinicky podobné B-ALL, ale bez výrazných zmien krvného obrazu, primárneho lymfatického postihnutia

Diagnostické metódy

• Cytomorfológia (periférna krv, kostná dreň, biopsia lymfatických uzlín).
• Imunofenotypizácia (prietoková cytometria, imunohistochémia).
• Cytogenetika (karyotypizácia).
• RYBY (pre translokácie: t(9;22), t(12;21), t(1;19), IGH::IL3, CRLF2).
• Molekulárna genetika (NGS) na identifikáciu mutácií (napr.  IKZF1, PAX5, EBF1, JAK/STAT, Signalizačná dráha RAS).
• Vyšetrenie mozgovomiechového moku pre podozrenie na CNS.

Terapia

• Liečba prvej línie
  Intenzívne režimy chemoterapie, napr. Blinatumomab (protilátky BiTE) alebo Inotuzumab ozogamicín (konjugát protilátky a liečiva) v kombinácii s chemoterapiou
  Pre dospelých: Hyper-CVAD (cyklofosfamid, vinkristín, doxorubicín, dexametazón) alebo Blinatumomab
• Alogénna transplantácia kmeňových buniek
  U pacientov s nepriaznivou genetikou (napr. BCR::ABL1, Delecia IKZF1, nízky počet bielych krviniek), vysoké riziko alebo recidíva
• Profylaxia CNS
  Metotrexát (intratekálne), liečba kortikosteroidmi, často v kombinácii so systémovou chemoterapiou

Predpoveď

• Priaznivé
  T-ALL s t(12;21), BCR::ABL1 negatívny, Starší pacienti s nízkym rizikom
• Nepriaznivé
  BCR::ABL1 pozitívny, BCR::ABL1-like Varianty, Delecia IKZF1, nízky počet bielych krviniek, Starší pacienti, Zapojenie CNS
  Päťročné prežívanie je približne 60-70% u detí, výrazne nižšia u dospelých (približne.  40-50%), najmä pri nepriaznivých genetických profiloch

Moderná diagnostika pomocou NGS a FISH umožňuje presnú klasifikáciu rizík a personalizované terapeutické prístupy.

T-lymfoblastický lymfóm/leukémia (T-ALL)

Stránka akútna lymfoblastická leukémia z T-buniek (T-ALL) a lymfoblastický T-bunkový lymfóm (T-LBL) sú malígne ochorenia lymfatických prekurzorov charakterizované nekontrolovanou proliferáciou nezrelých T lymfocytov (lymfoblastov).

Ochorenie sa môže vyskytovať predovšetkým v kostnej dreni (leukémia) alebo v lymfatických uzlinách a extranodálnych orgánoch (lymfóm), pričom sa rozlišuje na základe podielu blastov v kostnej dreni (zvyčajne >20-25%).

T-ALL sa u detí a dospievajúcich vyskytuje menej často ako B-ALL (približne 15 % všetkých prípadov ALL), ale je častejšia u dospelých (približne 25 %).
Ochorenie má dva vrcholy výskytu: v detstve (do 5 rokov) a v dospelosti (nad 50 rokov).

Klinicky sa T-ALL zvyčajne prejavuje príznakmi nedostatočnosti kostnej drene (anémia, trombocytopénia, neutropénia), horúčkou, úbytkom hmotnosti, nočným potením a bolesťami kostí.

Charakteristické sú Hepatosplenomegália, Lymfadenopatia a približne u 5-8 pacientov % Zapojenie CNS.

V prípade T-ALL typu T-buniek mediastinálne masy v hrudníku, ktoré sa stanú klinicky relevantnými ako tlakové príznaky (napr. dýchavičnosť, kašeľ) alebo ako indikácia na rádioterapiu.

Klinicko-morfologické vlastnosti

• Cytomorfológia
  Lymfoblasty vykazujú vysoký počet buniek, veľké jadrá s jemným chromatínom a 1-3 jadierkami. Množstvo cytoplazmy je malé
• Imunofenotypizácia (kľúčová pre diagnózu)
  Blasty exprimujú povrchové antigény špecifické pre T-bunky, ako napr. CD2, CD3, CD5, CD7 (väčšinou výrazne pozitívne), CD1a (pre tymické podtypy), TdT (terminálna deoxynukleotidyltransferáza) a CD4/CD8 (v závislosti od štádia diferenciácie: skoré nezrelé, tymické alebo zrelé T-ALL)
  CD7 je pozitívny vo viac ako 90 prípadoch %. Fenotypizácia CD4+/CD8- je typická pre včasné nezrelé T-ALL
• Cytogenetika a molekulárne genetické markery
  Medzi bežné genetické odchýlky patria t(14;14)(q11;q32), inv(14)(q11q32), t(X;14)(q11;q32) a del(11q)
  Ďalšie rizikové markery sú Mutácie ATM (v 60 %), Mutácie TP53 (pre 20-30 %) a Delecie IKZF1
  Stránka Sekvenovanie novej generácie (NGS)-Analýza sa čoraz viac využíva na identifikáciu komplexných genetických zmien a na hodnotenie rizík

Diferenciálna diagnostika

Diferenciálna diagnóza zahŕňa iné lymfoproliferatívne ochorenia:

• B-bunkové ALL/LBL
  Diferenciácia podľa chýbajúcich antigénov T-buniek (CD3, CD7, CD2), pozitívnych markerov B-buniek (CD19, CD20, CD79a)
• T-bunková prolymfocytová leukémia (T-PLL)
  Diferenciácia pomalšou progresiou, typická morfológia buniek (veľké, cerebriformné jadrá), fenotyp CD4+/CD8- s CD26+, CD52+, TCL1A+a Komplexný karyotyp a inv(14)
• Chronická lymfocytárna leukémia (CLL)
  Pri T-CLL (zriedkavé) chýbajú typické CLL markery (CD5+, CD23+, CD79b-)
• Sézaryho syndróm
  Kožná forma T-bunkového lymfómu s erytrodermiou, pruritom, alopéciou a CD4+/CD8- fenotypom s CD7-, CD26-
• Dospelá T-bunková leukémia/lymfóm (ATLL)
  Spôsobené HTLV-I, sa vyskytuje v endemických oblastiach (Japonsko, Karibik)
  zobrazuje CD25++, CD4+/CD8-, CD7-, Mutácie TP53 a HTLV-I-DNA v krvi
• T-lymfoblastický lymfóm (T-LBL)
  Odlíšenie od T-ALL na základe primárneho extramedulárneho postihnutia (napr. mediastína), bez alebo s nízkym postihnutím kostnej drene (<20 % blastov)

Diagnostika

• Výter z krvi a biopsia kostnej drene
  Detekcia lymfoblastov (>20 % v kostnej dreni pre ALL)
• Imunofenotypizácia (prietoková cytometria)
  Povinné pre identifikáciu fenotypu T-buniek
• Chromozómová analýza (karyotyp)
  Identifikácia translokácií, ako sú t(14;14), inv(14)
• FISH (fluorescenčná in situ hybridizácia)
  Rýchla detekcia kryptických aberácií (napr. t(14;14))
• Molekulárna genetika (PCR, NGS)
  Detekcia fúznych transkriptov (napr. TAL1, LYL1, HOXA-gény), mutácie (TP53, BANKOMAT, IKZF1).

Terapia

• Indukčná liečba
  Intenzívna chemoterapia steroidmi (napr. dexametazón), vinkristínom, cyklofosfamidom, daunorubicínom a metotrexátom (napr. Protokol UKALL2003)
• Konsolidácia a uchovávanie
  Fáza intenzívnej liečby s centrálnou nervovou profylaxiou (napr. intratekálny metotrexát)
• Alogénna transplantácia kmeňových buniek (SCT)
  Indikované pri vysokom riziku (napr. Mutácia TP53, Prestavba KMT2A, Žiadna remisia po indukcii)
• Cielená terapia
  Pre niektoré podtypy (napr. JAK-STAT aktivačné mutácie) sú Inhibítory JAK (napr. ruxolitinib) sa skúmajú
  Blinatumomab (protilátka BiTE) sa používa v individuálnych prípadoch

Predpoveď

Nepriaznivé prognostické faktory:
Vek >50 rokov, Vysoký počet leukocytov, Infiltrácia kostnej drene, Zapojenie CNS, Mutácia TP53, Mutácia ATM, Prestavba KMT2A, T-ALL so zrelým fenotypom

U detí je miera vyliečenia 85 %

U dospelých je prognóza horšia: 50-60 % dosiahnuť dlhodobú remisiu

NK bunkové lymfómy

Extranodálny NK-bunkový lymfóm

Stránka Extranodálny NK/T-bunkový lymfóm nazálneho typu (ENKTL-NT) je súvisí aj s EBV, zriedkavá, agresívna forma non-Hodgkinovho lymfómu, ktorá sa vyznačuje najmä prirodzené zabíjačské bunky (NK bunky) alebo T-buniek a je úzko spojená s Infekcia vírusom Epsteina-Barrovej (EBV) spojené s Pozitivita CD56, detekcia EBV a angiocentrický rast je charakterizovaný.

Vyskytuje sa prevažne v Ázii, Strednej a Južnej Amerike a postihuje najmä dospelých, hoci častejšie sú postihnutí muži.

 Terapia je kombinované (rádioterapia + chemoterapia), prognóza zostáva relatívne chudobný, Situácia sa však zlepšuje vďaka novým imunoterapiám. 

Klinický obraz a morfologické vlastnosti

• Klinické
  Typické príznaky začínajú chronickým upchatím nosa, krvácaním z nosa a bolestivými, hnisavými léziami v nosovej dutine.
  Pokročilé štádiá sa prejavujú deštrukciou strednej časti tváre, deštrukciou spodiny lebky, nekrózou nosných dierok a nosovej priehradky a príznakmi typu B, ako sú horúčka, nočné potenie a úbytok hmotnosti.
• Morfologický
  Histologicky je lymfóm charakterizovaný Angiocentrický a angiodestrukčný rast s rozsiahlou koagulačnou nekrózou
  Nádorové bunky sú stredne veľké až veľké, s nepravidelnými jadrami a granulovaným chromatínom. Často sú obklopené hustým infiltrátom reaktívnych buniek (lymfocyty, makrofágy, eozinofilné granulocyty)
• Imunofenotyp
  CD56 pozitívny (identické s N-CAM), CD4 pozitívny, CD8 negatívny, CD20 negatívny, CD30 v približne 20% pozitívnych.
  Stránka Detekcia RNA EBV prostredníctvom Hybridizácia in situ EBER je prelomová

Diferenciálna diagnostika

Diferenciálna diagnóza zahŕňa

• Granuloma gangraenescens nasi (staršie označenie)
  Zápalové ochorenie, ktoré môže mať podobný klinický a histologický vzhľad, ale nie je malígne
• Infekčné alebo granulomatózne ochorenia (napr. tuberkulóza, leishmanióza, sarkoidóza) - treba ich rozlíšiť klinickým, mikrobiologickým a histologickým vyšetrením
• Iné T-bunkové lymfómy, najmä kožné T-bunkové lymfómy, angioimunoblastický T-bunkový lymfóm alebo T-bunkové lymfómy spojené s enteropatiou, rozlíšiť pomocou imunofenotypizácie a molekulárnej analýzy (napr. gény T-bunkových receptorov)
• Neoplázia spojená s EBV pri infekcii HIV, osobitná pozornosť venovaná pacientom s oslabenou imunitou

Diferenciálna diagnóza si vyžaduje dôkladné histologické a molekulárno-biologické objasnenie

Diagnostická metodika

• Biopsia postihnutého tkaniva (napr. nosovej steny, kože, gastrointestinálneho traktu), centrálny diagnostický základ
• Imunohistochémia
  Detekcia CD56, CD4, CD3, CD30, CD20 (negatívna), ako aj EBV (hybridizácia EBER)
• Molekulárne biologické metódy
  Detekcia génov klonálnych T-bunkových receptorov (pre T-bunkovú líniu), FISH na detekciu genetických zmien
• Zobrazovanie
  CT alebo MRI na posúdenie rozsahu (napr. napadnutie lebkovej bázy, extranodálne lézie)

Terapia

• Lokalizované ochorenie
  Rádioterapia ako štandardná liečba. 
• Systémové ochorenie alebo vysoká miera recidívy
  Kombinovaná liečba z adresy Chemoterapia (napr. režimy obsahujúce asparaginázu, ako sú SMILE alebo DA-EPOCH-R) a Ožarovanie
• Nové prístupy
  Pre pokročilé prípady imunoterapeutické stratégie (napr. inhibítory PD-1) a Bunkové terapie (napr. bunky CAR-T) sa hodnotia v klinických skúškach

Predpoveď

• Predpoveď je nepriaznivé, najmä v pokročilých štádiách
• Priemerný čas prežitia je o 15-36 mesiacov, v závislosti od štádia a odpovede na liečbu. 
• Pozitivita CD30 koreluje s lepšou prognózou (priemerný čas prežitia >35 mesiacov oproti približne 9,6 mesiaca v prípade CD30-negatívnych prípadov)
• Množstvo DNA EBV v sére môže slúžiť ako prognostický marker, vysoké hodnoty sú spojené s horšou prognózou

Agresívna NK-bunková leukémia (ANKL)

Agresívna leukémia z NK buniek (ANKL) je zriedkavé, vysoko malígne ochorenie spôsobené proliferáciou prirodzených zabíjačských buniek (NK buniek), ktoré má rýchly a agresívny klinický priebeh. Je silne spojená s Vírus Epsteina-Barrovej (EBV) hoci sú známe aj prípady negatívne na EBV.

Toto ochorenie je častejšie v Ázii, najmä v Japonsku a juhovýchodnej Ázii, ako v Európe alebo Severnej Amerike.

Klinický a morfologický obraz

• Klinický obraz
  - Rýchla, agresívna progresia s B príznaky (horúčka, nočné potenie, úbytok hmotnosti)
  - Časté Hepatosplenomegália a Lymfadenopatia
  - Pancytopénia v krvnom obraze (anémia, neutropénia, trombocytopénia)
  - U niektorých pacientov
  Precitlivenosť na uštipnutie hmyzom s výrazným opuchom a nekrózou
  - Časté komplikácie
  Diseminovaná intravaskulárna koagulácia (DIC), Hemofagocytárny syndróm (HPS), zlyhanie viacerých orgánov
  
• Morfologické charakteristiky (biopsia kostnej drene)
  - Intersticiálna alebo sinusoidálna infiltrácia spôsobená Stredne veľké neoplastické bunky
  - Odlišné základné atypy, výrazné jadrá, fokálna nekróza a apoptotické bunky
  - Diferenciálny krvný obraz - Atypické leukemické bunky s azurofilné granule a základné atypické zmeny

Diferenciálna diagnostika a metodika

Diagnostika ANKL si vyžaduje kombináciu klinických, morfologických, imunohistochemických a molekulárno-biologických vyšetrení s cieľom odlíšiť ju od iných lymfatických malignít:

Diferenciálne diagnózy

• Difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL)
  - Na rozdiel od ANKL sú DLBCL zvyčajne CD20 pozitívny, CD56 negatívny a EBV-negatívny
  - Na rozdiel od ANKL, DLBCL vykazujú Priaznivejšia predpoveď na liečbu pomocou R-CHOP
• Nosové NK/T-bunkové lymfómy (ENKTL)
  - Podobne ako ANKL, aj ENKTL sú spojené s EBV a vykazujú CD56 pozitívny, CD2 pozitívny, CD3 negatívny
  - Diferenciácia: ENKTL väčšinou ovplyvňuje Nos a prínosové dutiny, zatiaľ čo ANKL je systémový
  - Hybridizácia in situ EBER je pozitívna pre obidva prípady, ale v prípade ANKL je väčšinou systémové overiteľné
• Periférne T-bunkové lymfómy, NOS (PTCL, NOS)
  - PTCL, NOS sú väčšinou CD56 negatívny, CD2-pozitívny, Gény T-bunkového receptora klonálne preskupené
  - ANKL ukazuje žiadne gény klonálnych T-bunkových receptorov, ktorý sa vzťahuje na Línia NK buniek označuje
• Hemofagocytárny syndróm (HPS)
  - ANKL možno použiť ako príčinná choroba sa vyskytujú v prípade HPS
  - Diferenciácia
  HPS je Syndróm, nie je neoplázia, ANKL je Predisponujúce nádorové ochorenie 
• Iné lymfómy súvisiace s EBV (napr. Hodgkinov lymfóm, EBV-pozitívny DLBCL, NOS)
  Diferenciácia prostredníctvom Imunohistochémia, EBER-ISH, Analýza expresie génov a Testy klonality

Ich diferenciálna diagnostika si vyžaduje Komplexná diagnostika, najmä Imunohistochémia, EBER-ISH, PCR na gény T-bunkových receptorov a Molekulárno-biologické analýzy.

Diagnostická metodika

• Imunohistochémia
  - PozitívneCD2, CD16, CD56, CD45, CD43, TIA-1, Granzým B
  - Negatívne: CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD57, CD20, CD30
  - CD56 pozitívny je charakteristická, ale nie špecifická (aj pri ENKTL, DLBCL)
• Molekulárno-biologické analýzy
  - Hybridizácia in situ EBER (vo väčšine prípadov povinne pozitívne)
  - PCR na gény klonálnych T-bunkových receptorov: Negatívne - hovorí v prospech línie NK buniek
  - Celogenómové analýzy (NGS)
  - Mutácie v JAK/STAT signálna dráha (JAK3, STAT3), TP53, Delecie na chromozóme 6q
  - Odlíšenie od iných lymfómov Molekulárna subtypizácia
• Zobrazovanie
  - CT/MRI na hodnotenie hepatosplenomegálie, postihnutia lymfatických uzlín a extranodálnych lézií
  - FDG-PET/CT na monitorovanie štádia a liečby (nie je štandardné, ale je užitočné v prípade komplikácií)

Terapia

• Liečba prvej línie
  - CHOP (cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizón) alebo R-CHOP (s rituximabom), ale Nízka účinnosť v ANKL
  - Režimy na báze etopozidu (napr. Hyper-CVAD) sa používajú častejšie, pretože lepšie reagujú na agresívnejšie nádory
  - Alogénna transplantácia kmeňových buniek (allo-SCT)
  – – Zlatý štandard pre vhodných pacientov, najmä v remisii
  - Ponúka Najlepšia šanca na dlhodobú remisiu alebo vyliečenie
• Liečba druhej línie
  - Terapia CAR T-bunkami (napr. proti CD19 alebo CD22) v klinických štúdiách, obmedzené údaje pre ANKL
  - Imunoterapia s anti-EBV-CTL (transplantácia T-buniek), experimentálne, ale sľubné
  - Inhibítory BCL2 (venetoklax), v kombinácii s inými režimami, v prítomnosti expresie BCL2

Predpoveď

• Veľmi nepriaznivé - medián prežitia je kratší ako 12 mesiacov
• Päťročné prežívanie v rámci 20%
• Nepriaznivé prognostické faktory
  - Vysoká LDH, B-symptómy, infiltrácia kostnej drene, DIC, hemofagocytóza
  Žiadna odpoveď na štandardnú chemoterapiu (napr. R-CHOP)
• Alogénna transplantácia kmeňových buniek je jediný prístup s potenciálne liečebný účinok

Chronická NK-bunková leukémia

Chronická leukémia z NK-buniek, známa aj ako agresívna leukémia z NK-buniek alebo agresívny lymfóm z NK-buniek, je zriedkavé, veľmi agresívne zhubné ochorenie prirodzených zabíjačských buniek (NK-buniek).

Vykazuje charakteristický klinicko-morfologický a imunofenotypický profil, ktorý si vyžaduje diferencovanú diagnózu. 

Klinický obraz a klinicko-morfologické vlastnosti

• Veková skupina
  Dotknuté sú predovšetkým Tínedžeri a mladí dospelí, menej často starší pacienti
• Klinická prezentácia
  Typické sú Systémové napadnutie s Hepato- a splenomegália, Lymfadenopatia, Infiltrácia kostnej drene a Zapojenie periférnej krvi
• Morfológia
  V periférnej krvi a kostnej dreni Veľké, atypické lymfoidné bunky s granulárnymi cytoplazmatickými zmenami, ktoré môžu vykazovať vysokú mieru proliferácie a nekrotizujúcu deštrukciu buniek.
  Bunky majú pleomorfná morfológia buniek s častou deformáciou jadra a silným jadrom bohatým na chromatín
• Imunofenotyp
  Nádorové bunky exprimujú CD56, CD2, Cytoplotypový CD3ε, Granzým B, TIA-1, Perforin a iné cytotoxické molekuly. Sú to CD3-, CD4-, CD8- a CD5- negatívne, ktorá sa líši od T-buniek
  Samotná expresia CD56 nie je špecifická, ale musí sa interpretovať v kontexte ostatných markerov NK.
• Molekulárna patológia
  V Vírus Epsteina-Barrovej (EBV) je v prevažnej väčšine prípadov prítomný klonálne, zistiteľné pomocou Hybridizácia in situ EBER
  Existujú Žiadne klonálne prestavby génov TCR, čo dokazuje, že NK bunky

Diferenciálna diagnostika a metodika

Diagnóza si vyžaduje multimodálna analýza:

• Klinické vyšetrenie
  Odlíšenie od systémového zápalu, infekcií a iných hematologických ochorení
• Krvný obraz a biopsia kostnej drene
  Detekcia atypických lymfoidných buniek v periférnej krvi a kostnej dreni
• Imunofenotypizácia (prietoková cytometria)
  Potvrdenie fenotypu CD56+, CD2+, CD3ε+, cytotoxických molekúl+ a T-bunkového antigénu
• Molekulárna patológia: Hybridizácia in situ EBER na detekciu EBV
  PCR na klonálne prestavby TCR (zvyčajne negatívne)
• Diferenciálne diagnózy
  - Nosový NK/T-bunkový lymfóm
  Podobný fenotyp, ale Lokalizácia (nos, nosohltan)
  Silný angiocentrický rast
  tiež EBV+
  - Agresívne B-bunkové lymfómy (napr. DLBCL)
  CD20+, CD5-, CD10+
  žiadne CD56+; bez EBV+
  - T-bunkové lymfómy
  CD3+, CD4+ alebo CD8+
  Klonálna prestavba TCR; CD56- alebo slabý
  - Reaktívne lymfadenopatie (napr. Kikuchiho lymfadenitída):
  Fokálne infiltráty, masová apoptóza, mladé ázijské ženy
  bez EBV+
  Žiadne systémové zamorenie
  - Myeloidné leukémie
  CD3-, CD13/CD33+, žiadne CD56+

Terapia

• Štandardná terapia
  Intenzívna chemoterapia (napr. CHOP, Hyper-CVAD) v kombinácii s protilátky proti CD52 (alemtuzumab) alebo protilátky proti CD25 (denileukín diftitox)
• Cielené terapie
  Inhibítory BTK (napr. ibrutinib) a Inhibítory PI3K (napr. idelalisib) sú účinné v jednotlivých prípadoch, najmä pri EBV pozitívnych nádoroch
• Alogénna transplantácia kmeňových buniek (SCT)
  Jediná potenciálne liečebná terapia, najmä u pacientov v dobrom zdravotnom stave a s vhodným darcom.
  Indikované pre Zlyhanie liečby prvej línie alebo relaps
• Imunoterapia
  Bunkové terapie na báze NK buniek a Bunky CAR-NK sa hodnotia v klinických štúdiách

Predpoveď

• Veľmi nepriaznivé
  Stránka Päťročné prežívanie je menej ako 20 %, najmä v pokročilom štádiu. 
• Faktory s nepriaznivou prognózou
  - Systémové napadnutie
  - Postihnutie kostnej drene
  - Vysoká nádorová hmotnosť
  - Pozitivita EBV
  - Vysoká miera proliferácie
• Priaznivé prognostické faktory
  - Včasná diagnostika
  - Dobrý všeobecný stav
  . Reakcia na chemoterapiu
  - Úspešnosť alogénnej SCT

Diagnostika a terapia si vyžadujú multidisciplinárna spolupráca medzi hematológmi, onkológmi, patológmi a laboratóriami molekulárnej biológie.

Hodgkinov lymfóm - Súvisiace ochorenia

Nodulárny Hodgkinov lymfóm s prevahou lymfocytov (NLPHL)

Stránka Nodulárny Hodgkinov lymfóm s prevahou lymfocytov (NLPHL) je zriedkavý podtyp Hodgkinovho lymfómu, ktorý môže spôsobiť približne 5-10 % všetkých prípadov Hodgkinovho lymfómu je rozdiel.

Vyznačuje sa Priaznivá predpoveď, a Typický vek prejavu pred 40. rokom života a Prevalencia mužov 3:1 z.

Klinický a morfologický obraz

• Klinické vlastnosti
  - Často Ochorenie obmedzené na periférne lymfatické uzliny (krk, podpazušie, oblasť slabín)
  - Zriedkavo B-symptómy (horúčka, nočné potenie, úbytok hmotnosti)
  - Zriedkavé postihnutie mediastína, žiadne priestorovo súvislé šírenie
  - Viac ako 80 % prípadov štádia I alebo II
  - Extranodálne postihnutie (slezina, pečeň, kostná dreň, pľúca) sa vyskytuje len u 10-15 % (slezina), <5 % (pečeň, kostná dreň, pľúca) na stránke .
• Morfologické vlastnosti
  - Žiadne typické Hodgkinove a Reed-Sternbergove (HRS) bunky
  - Bunky s prevahou malígnych lymfocytov (LP) - monoklonálne B bunky zo zárodočného centra
  - CD20 pozitívny, CD15 negatívny, CD30 negatívny (odlišuje sa od klasického HL)
  - Typické formy rastu
  – – Nodulárna (uzlovitá) forma (vzor A) - Priaznivejšia predpoveď
  - - Difúzna (atypická) forma (vzor C, E) - Častejšie pokročilé štádium, vyššia miera recidívy
  - Angiogenéza - Nízka hustota ciev (MVD), difúzne rozloženie ciev
  sa líši od klasického HL a AITL

Diferenciálna diagnostika a metodika

Diferenciálna diagnostika je veľmi dôležitá, pretože NLPHL sa morfologicky a imunofenotypicky prekrýva s inými lymfómami:

Diferenciálna diagnóza	Základné funkcie	Rozlišovacie znaky
Klasický HL bohatý na lymfocyty (cHL)	HRS bunky, CD30+/CD15+, CD20-	LP bunky v NLPHL sú CD20+ a CD30-
Progresívna transformácia zárodočných centier (PTC)	Proliferácia germinálneho centra, CD20+ B bunky	Žiadna štrukturálna deštrukcia, žiadne bunky LP; NLPHL vykazuje charakteristické nodulárne štruktúry
Veľkobunkový B-lymfóm bohatý na T-bunky/histiocyty (THRLBCL)	Agresívny rast, vysoký počet T-buniek/histiocytov	Podobná morfológia ako pri difúznom NLPHL; Diferenciácia len podľa imunofenotypu (CD20+ B bunky) a molekulárneho vyšetrenia (klonálna prestavba B buniek)
Folikulárny lymfóm (FL)	CD10+, BCL2+, BCL6+	Žiadne články LP; žiadne CD20+ LP bunky, ale rovnomerná proliferácia B-buniek
Angioimunoblastický T-bunkový lymfóm (AITL)	CD4+ T bunky, zmeny HEV, CD10+ T bunky	CD20- v T-bunkách, klo-nalná prestavba T-buniek; na rozdiel od NLPHL, ktorá má klonálne B bunky
Folikulárny T-bunkový lymfóm (FTCL)	Na báze T-buniek, CD4+	klo-nalná prestavba T-buniek, bez B-bunkovej línie

Diagnostika

• Biopsia lymfatickej uzliny
• Imunohistochémia
  CD20+, CD15-, CD30-, CD45+, BCL2+ (v bunkách LP)
• Molekulárna biológia
  Detekcia klonálnych prestavieb B-buniek (gény Ig)
• Biopsia pre recidívu
  Povinne sa vyžaduje, ako až 10 % pacientov sa transformuje na agresívny B-bunkový lymfóm (napr. DLBCL) skúsenosti

Terapia

• Včasné štádium (IA bez rizikových faktorov)
  - Ožarovanie postihnutej oblasti (IFRT) s 30-36 Gy
  - Samotný rituximab (anti-CD20) ako alternatívna možnosť bez ožarovania v štúdiách
• Včasné štádium (nie IA alebo s rizikovými faktormi)
  - Terapia analogická ku klasickej HLChemoterapia (napr. ABVD-protokol)
  - Protokoly pre B-bunkový NHL (napr. R-CHOP) môžu byť tiež účinné
• Opakovanie
  - Rituximab (anti-CD20) je Účinné pri opakovaných NLPHL
  - Vysokodávkovaná chemoterapia + autológna transplantácia kmeňových buniek len pre niekoľko pacientov požadované
  - Záchranné terapie napríklad ICE alebo podľa protokolov cHL

Predpoveď

• Veľmi priaznivé
  - 10-ročné prežívanie >90 % (obmedzená fáza)
  - Liečba prvej línie vedie k remisii u 90-100 pacientov %
  - Opakované výskyty v 10-15 %, väčšinou 3-6 rokov po stanovení diagnózy
• Neskoré účinky
  - Sekundárne malignity (napr. difúzny veľkobunkový B-lymfóm - 25 % Riziko po 20 rokoch)
  - Karcinómy (pľúc, prsníka, gastrointestinálneho traktu) - často v oblastiach liečených rádioterapiou
• Dlhodobé monitorovanie požadované
  - Odhalenie sekundárnych malignít
  - Skríning kardiopulmonálnych ochorení (spôsobených rádioterapiou)

EBV-pozitívny difúzny veľkobunkový B-lymfóm (PTLD)

EBV-pozitívny difúzny veľkobunkový B-lymfóm (EBV+ DLBCL) v rámci potransplantačnej lymfoproliferatívnej poruchy (PTLD) je zriedkavou, ale potenciálne život ohrozujúcou komplikáciou po transplantácii orgánov alebo kmeňových buniek.

Zvyčajne sa vyvíja u pacientov s imunosupresívnou imunitnou odpoveďou, ktorí nie sú schopní kontrolovať B-bunky infikované vírusom Epsteina-Barrovej (EBV).

Výskyt je vyšší v prvých rokoch po transplantácii, hoci druhý vrchol výskytu sa môže objaviť o päť až desať rokov neskôr. 

Klinický a morfologický obraz

• Klinický obraz
  Choroba sa často prejavuje extranodálne (napr. v gastrointestinálnom trakte, pľúcach, koži, CNS), ale môže sa vyskytovať aj uzlovito
  Symptómy sú nešpecifické a zahŕňajú horúčku, nočné potenie, stratu hmotnosti (B-symptómy) a poruchy funkcie orgánov v závislosti od lokalizácie
  Je možné systémové postihnutie, najmä pri primárnej kožnej forme
• Morfologické vlastnosti
  - Difúzny, polymorfný lymfocytárny infiltrát s veľkými atypickými blastami B-buniek
  - Časté Hodgkinove a Reed-Sternbergove bunky (podobné HRS), nekrózy a ulcerácie
  - Pozitivita CD30 približne v 10-20 % prípadoch, CD138-negatívny (odlišuje sa od neoplázie plazmatických buniek)
  - Latencia EBV typu III s expresiou EBNA-2, LMP1 a LMP2 - typické pre PTLD
  - Imunohistochémia
  Pozitívne pre CD20, CD79a, PAX5, MUM1
  negatívne na CD5, CD10 (na rozdiel od GCB-DLBCL)
  - Index Ki67
  Vysoká (>90 %), čo naznačuje rýchlu proliferáciu

Diferenciálna diagnostika

Diferenciálna diagnóza zahŕňa

• EBV-negatívny DLBCL
  väčšinou u starších dospelých bez imunosupresie
• Primárna kožná DLBCL (PCDLBCL)
  Lokálne na koži, zriedkavo systémovo
• EBV-pozitívny mukokutánny vred (EBVMCU)
  Samovoľný priebeh, dobrá odpoveď na konzervatívne opatrenia, bez systémového rastu
• Primárny kožný intravaskulárny veľkobunkový B-lymfóm (PCIVLBL)
  Intra- a perivaskulárne infiltráty, vysoká morbidita v dôsledku trombózy
• Iné formy PTLD
  - Monomorfná PTLD (EBV negatívny)
  Častejšie, monoklonálne, menej citlivé na zníženie imunosupresie
  - Polyklonálna PTLD
  Samovoľné, často reagujúce na zníženie imunosupresie

Diagnostika

• Histológia
  Biopsia lymfatických uzlín alebo orgánov
• Imunohistochémia
  CD20, CD79a, MUM1, CD30, CD138
• Detekcia EBV
  In situ hybridizácia (ISH) pre EBV-miRNA (EBER-ISH) - Povinné pre potvrdenie. 
• RYBY
  Vylúčenie prestavieb MYC/BCL2/BCL6 (napr. pre DLBCL/HGBL-MYC/BCL2)
• Molekulárna genetika
  PCR na prítomnosť EBV DNA v sére alebo tkanive (kvantifikácia na monitorovanie)
• Zobrazovanie
  PET-CT na určovanie štádia a plánovanie liečby
• Biopsia kostnej drene
  Ak je podozrenie na systémové postihnutie

Terapia

• Prvý riadok
  - Zníženie imunosupresie (so stabilnými funkciami orgánov)
  - Rituximab (protilátka proti CD20) - účinný pri EBV+ PTLD, často samostatne alebo v kombinácii
  - V pokročilom štádiu: R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizón)
• Druhý riadok
  - Terapia CAR T-bunkami (napr. tisagén-ciloleukel, axikabtagén-ciloleukel) v prípade relapsu alebo refraktérnosti
  - EBV špecifické T-bunkové prípravky (v špecializovaných centrách)
  - Bispecifické protilátky (napr. epcoritamab, glofitamab)
• Vysokodávkovaná chemoterapia s autológnou transplantáciou kmeňových buniek
  U vybraných pacientov so skorými recidívami

Predpoveď

• Priaznivé s včasnou diagnostikou a terapiou
• Nepriaznivé faktory
  Vek > 60 rokov, pokročilé štádium (III/IV), viacero extranodálnych lokalizácií
  vyšší LDH, Žiadna odpoveď na zníženie imunosupresie
• Medián prežitia
  Po liečbe rituximabom je medián prežitia približne 8,7 mesiaca, s výrazným zlepšením vďaka moderným terapiám
• Prognóza pre EBV+ PTLD
  všeobecne lepšie ako pri EBV-negatívnej PTLD, najmä v odpovedi na zníženie imunosupresie a rituximab

Rozhodujúce je rozpoznanie a včasná liečba. Jeden z portálov Interdisciplinárna konferencia o nádoroch sa odporúča najmä v zložitých prípadoch.

Imunoproliferatívne ochorenia a hraničné prípady

MALT lymfómy

Stránka MALT lymfóm (lymfóm slizničného lymfatického tkaniva) je zriedkavá forma malígneho non-Hodgkinovho lymfómu, ktorý pochádza z B-buniek a zvyčajne sa vyvíja na slizniciach, najmä v žalúdku, pľúcach, slzných žľazách, štítnej žľaze alebo slinných žľazách.

Je to indolentný (pomaly postupujúci) Lymfóm, ktorý je približne 5 % nehodgkinských lymfómov diagnostikovaných ročne sa vyskytuje. Rozhodujúcou etiológiou je Chronická imunitná stimulácia v dôsledku infekcií (napr. Helicobacter pylori v žalúdku) alebo autoimunitné ochorenia (napr. Sjögrenov syndróm, Hashimotova tyreoiditída).

Naopak, posttransplantačná lymfoproliferatívna porucha (PTLD) po transplantácii solídneho orgánu alebo alogénnych kmeňových buniek a úzko súvisí s Infekcia vírusom Epsteina-Barrovej (EBV) pripojené.

PTLD sa vyskytuje pri 0,5-12 % pacientov po transplantácii a vykazuje spektrum od včasných lézií až po agresívne monomorfné lymfómy. 

Klinický obraz a morfologické vlastnosti

MALT lymfóm

• Klinický obraz
  Príznaky sú často nešpecifické: Únava, horúčka, úbytok hmotnosti, nevoľnosť, anémia
  Lokálne napadnutie spôsobuje orgánové príznaky: Bolesť hornej časti brucha, reflux, krvácanie do žalúdka, Poruchy zraku s postihnutím slznej žľazy, Infekcie dýchacích ciest s postihnutím pľúc
  Príznaky B (horúčka, nočné potenie, úbytok hmotnosti) sú zriedkavé
  Žiadna lymfadenopatia je typický
• Morfológia
  Histologicky MALT lymfóm vykazuje polymorfný infiltrát z malých buniek s reaktívnymi folikulmi, ktoré osídľujú marginálnu zónu a interfolikulárnu oblasť
  Neoplastické B-bunky sú CD20+, CD19+, CD22+, ale CD5-, CD10-, CD23-
  Časté translokácie, ako napr. t(11;18)(q21;q21) (fúzia BIRC3-MALT1) sú prognosticky relevantné

Potransplantačná lymfoproliferatívna porucha (PTLD)

• Klinický obraz
  PTLD môže na začiatku (po 3-6 mesiacoch) alebo neskoro (po niekoľkých rokoch) sa vyskytujú
  Príznaky závisia od napadnutia: Zväčšenie lymfatických uzlín, hepatosplenomegália, zlyhanie orgánov (napr. zlyhanie obličiek po transplantácii)
  EBV-pozitívne vo viac ako 90 % skorých lézií, ale často EBV-negatívny pre monomorfné lymfómy
• Morfológia
  PTLD zobrazuje spektrum: skoré lézie (polyklonálne, EBV+), polymorfná PTLD (oligoklonálne, EBV±), monomorfná PTLD (monoklonálne, často EBV-)
  Histologicky často pripomína difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL)
  CD20+ a CD79a+; často CD30+, CD5-

Diferenciálna diagnostika a diagnostika

Diferenciálne diagnózy pre MALT lymfóm

• Reaktívne lymfoproliferácie (napr. v prípade H. pylori-gastritída)
• Iné nehodgkinské lymfómy (DLBCL, folikulárny lymfóm)
• infekcie (napr. H. pylori, Chlamydia psittaci)
• Autoimunitné ochorenia (napr. Sjögrenov syndróm, lupus) 

Diferenciálne diagnózy PTLD

• Reaktívna lymfadenopatia
• Chronické infekcie (napr. infekcia EBV)
• Iné lymfómy (napr. DLBCL, Hodgkinov lymfóm)
• Odmietnutie orgánu

Diagnostická metodika

• Biopsia postihnutá lokalizácia (zlatý štandard)
• Histológia, imunofenotypizácia
  CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23
• PCR analýza prestavby IgH
  k analýze klonality
• FISH/Genetika
  o povinnosti zistiť translokácie (t(11;18), t(14;18))
• Zobrazovanie
  (CT, MRT, PET-CT) na určenie štádia
• Punkcia kostnej drene
  vylúčenie postihnutia kostnej drene
• PCR DNA EBV v sére
  na diagnostiku a monitorovanie PTLD 

Terapia

MALT lymfóm

• H. pylori pozitívny lymfóm žalúdka: Antibiotická liečba (eradikácia) → často Regresia lymfómu
• H. pylori negatívny lymfóm žalúdka alebo Iné ako MALT lymfómy žalúdka
  - Rádioterapia (napr. pri lymfóme spojovky)
  - ChemoterapiaChlorambucil, cyklofosfamid, fludarabín
  - Rituximab (protilátka CD20) pre pokročilé prípady
• Indolentný priebeh → Liečba často nie je potrebné, ak je asymptomatický („Observe“) 

Potransplantačná lymfoproliferatívna porucha (PTLD)

• Prvý riadok
  Zníženie imunosupresie (Základná terapia)
• Monoklonálna protilátka
  Rituximab (CD20) - samostatne alebo v kombinácii
• Chemoterapia
  pri pokročilej alebo agresívnej progresii (napr. CHOP)
• Cytokíny
  (napr. interferón-α) pre špecifické formy
• Chirurgické odstránenie
  pre lokalizované lézie 

Predpoveď

MALT lymfóm

• Dobrá predpoveď
  Stránka 10-ročné prežívanie pre liečené izolované lymfómy je približne 75 %
  Medián prežitia >10 rokov
  Riziko transformácie do agresívneho DLBCL je nízke (približne 5-10 %)

PTLD

• Jednoročné prežitie je do 90 % v prípade včas rozpoznanej a liečenej PTLD v závislosti od štádia a terapie
• Monomorfné PTLD majú horšiu prognózu
• Dlhodobé prežívanie ohrozuje imunosupresia a riziko infekcie

Zhrnutie

Funkcia	MALT lymfóm	PTLD
Etiológia	Chronická infekcia (napr.  H. pylori), autoimunitné	EBV infekcia, imunosupresia
Typická lokalizácia	Žalúdok, pľúca, očné adnexy, štítna žľaza	Lymfatické uzliny, pečeň, tenké črevo, pľúca
Klonovanosť	Monoklonálne	Oligo-/polyklonálne (skoré), monoklonálne (neskoré)
Stav EBV	Zriedkavo pozitívne	Väčšinou pozitívne (včasné), často negatívne (neskoré)

Lymfomatoidná granulomatóza

Stránka Lymfomatoidná granulomatóza je zriedkavé, angiocentrické a deštruktívne lymfoproliferatívne ochorenie, ktoré patrí medzi B-bunkové proliferatívne ochorenia s rôznym stupňom malígneho potenciálu.

Je známy ako granulomatózne systémové ochorenie s Združenie s vírusom Epsteina-Barrovej (EBV) (zistiteľné expresiou LMP1) a vykazuje Expresia CD20 a CD30 nádorových buniek. 

Klinický obraz a klinicko-morfologické vlastnosti

• Kožné prejavy sa vyskytujú približne pri 45 % pacientov a sú bezcharakterné:
  - Bezbolestné Červenohnedé škvrny, papuly, plaky alebo hrčky
  - Vzácne: Uzlíky podobné erytému nodosum s tendenciou Ulcerácia
  - Žiadny epidermotropizmus
• Mimokutánne postihnutie orgánov
  - PľúcaKašeľ, dýchavičnosť, bolesť na hrudníku, horúčka, úbytok hmotnosti
  - Centrálny nervový systém (CNS)Približne na. 26 % pacientov - Bolesti hlavy, ataxia, hemiplegia, kŕče
  - Pečeň a obličkyPatologické laboratórne hodnoty (napr. zvýšené hodnoty pečene, renálna insuficiencia)
• Všeobecné príznakyHorúčka, nešpecifické zápalové javy, B-symptómy (úbytok hmotnosti, nočné potenie)

Diferenciálna diagnostika a metodika

Diferenciálna diagnostika je veľmi dôležitá, pretože klinický obraz je nešpecifický.
Hlavní kandidáti:

• Sarkoidóza
  Granulomatózne procesy, ale Žiadna angiocentrická deštrukcia, žiadna asociácia s EBV, Žiadne atypické lymfocyty
• B-bunkové lymfómy (najmä difúzny veľkobunkový B-lymfóm)
  Monoklonálna proliferácia B-buniek, Chýbajúce granulomatózne štruktúry, vyššia rýchlosť odstrelu (Trieda III)
• Wegenerova granulomatóza (GPA)
  Vaskulitída malých ciev, pozitívny ANCA, nesúvisiace s vírusom EBV, bez expresie CD20 buniek
• Kožné lymfómy
  Diferenciácia prostredníctvom Epidermotropizmus (chýba pri lymfomatoidnej granulomatóze)
• Syndróm eozinofilnej myalgie
  Bez granulomatóznej infiltrácie, zvyčajne s eozinofíliou a myalgiou
• Infekčné granulomatózy
  (napr. tuberkulóza, histoplazmóza)
  Detekcia patogénov v tkanive. 

Diagnostické metódy:

• Biopsia kože a orgánov (pľúca, obličky) s histologickou analýzou
• Imunohistochémia
  CD20+, CD30+, LMP1+ (EBV)
• Molekulárno-biologická analýza
  Detekcia DNA EBV v tkanive
• Zobrazovanie
  CT/MRI (pľúca, CNS), PET-CT na monitorovanie štádia a terapie (napr. zvýšené vychytávanie FDG)
• Laboratórium
  Zvýšené zápalové parametre (CRP, SED), pozitívna sérológia EBV, zvýšený LDH

Terapia

Existuje Žiadny zavedený terapeutický štandard.

Terapia je založená na Histologické štádium:

• Trieda I (Nízka trieda)
  - Pozorné čakanie s imunomoduláciou (napr. zlepšenie imunitného stavu), pretože sú možné spontánne remisie.
• Trieda II a III (vysoký stupeň) alebo viacero postihnutých orgánov
  - Kombinovaná liečba: Systém CHOP (cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizón) alebo R-CHOP (s rituximabom)
  - Imunosupresívna liečba na Fauciho systém (prednizón + cyklofosfamid)
  - Agresívna liečba recidívy alebo stupňa III
  – – Vysoké dávky chemoterapie (napr. BEAM) + Autológna transplantácia kmeňových buniek (ASCT)
  – – Rádioimunoterapia s Y-90-Ibritumomab-Tiuxetan v kombinácii s ASCT (dokázané pri recidívach)
  – – Interferón-α2b ako ďalšia možnosť (preukázateľne účinná v jednotlivých prípadoch)

Predpoveď

• Variabilná progresia
  Možné Spontánne remisieale aj rýchly postup
• Časté komplikácie
  Vývoj agresívny B-bunkový lymfóm (napr. difúzny veľkobunkový B-lymfóm)
• Príčina smrti
  Väčšinou respiračná nedostatočnosť alebo septické komplikácie
• Dlhodobá miera prežitia
  Približne. 25 % (v závislosti od závažnosti a odpovede na liečbu)
• Prognostické faktory
  Štádium, postihnutie orgánov (najmä CNS), nálož EBV, hodnoty LDH.

Jeden Včasné histologické potvrdenie a multimodálna terapia sú rozhodujúce pre prognózu.

Biopsie kože môže poskytnúť rozhodujúce vodítko, ale Systémová účasť je potrebné vždy objasniť.

Granulomatóza s vaskulitídou zachovávajúcou orgány (GANZL)

Granulomatóza s polyangiitídou (GPA), predtým známa aj ako Wegenerova choroba, je zriedkavá systémová nekrotizujúca vaskulitída malých ciev spôsobená Extravaskulárny granulomatózny zápal v dýchacích cestách a Vaskulitída malých a stredne veľkých ciev je označený.

Patrí do skupiny ANCA-asociovaných vaskulitíd (AAV) a zvyčajne sa spája s PR3-ANCA súvisiace. 

Klinický obraz a klinicko-morfologické vlastnosti

Klinický obraz sa líši v závislosti od postihnutia orgánov, pričom pľúcno-renálny syndróm (alveolárne krvácanie, rýchlo progredujúca glomerulonefritída) a Postihnutie horných dýchacích ciest sú typické. 

• Horné dýchacie cesty
  Opakovaná krvavá nádcha, krvácanie z nosa, nosové krusty, sliznica sa zdá byť granulovaná, Nos sedla (kolaps nosového mosta), sinusitída, subglotická stenóza
• Dolné dýchacie cesty
  Kašeľ, hemoptýza, pľúcne uzlíky s kavitáciou, intersticiálne pľúcne zmeny, alveolárne krvácanie (akútna dýchavičnosť, krv v spúte)
• Obličky
  Glomerulonefritída s fokálnou nekrotizujúcou glomerulonefritídou, často s tvorbou polmesiacov, hypertenziou, edémom, zvýšeným sérovým kreatinínom
• Koža
  Hmatná purpura, podkožné uzlíky, pyoderma gangraenosum
• Nervový systém
  Mononeuritis multiplex, obrny kraniálnych nervov
• Oči
  Konjunktivitída, skleritída, uveitída, retroorbitálne infiltráty (exoftalmus, poruchy videnia)
• Ostatné orgány
  Srdce (zriedkavo koronárne postihnutie), kĺby (neerozívna artritída), pečeň, slezina

Histologicky biopsia ukazuje Nekrotizujúca vaskulitída malých a stredne veľkých ciev, granulomatózny zápal s epiteloidnými bunkami, obrovskými bunkami a geografická nekróza.

Klasická triáda (granulomatózny zápal, nekrotizujúca vaskulitída, geografická nekróza) však nie je prítomná v lokalizovaná GPA zriedkavo zistiteľné. 

Diferenciálna diagnostika a metodika

Diagnóza si vyžaduje diferencované objasnenie, pretože mnohé ochorenia majú podobné príznaky. 

• Klinické príznaky
  (napr. krvácanie z nosa, pľúcne uzliny, glomerulonefritída) sa musia odlíšiť od iných príčin
• Sérologické testy: Dôkaz PR3-ANCA (špecifické pre GPA) alebo MPO-ANCA (pre MPA/EGPA)
  Pozitivita ANCA nie je 100 % istá, pretože sa vyskytujú aj prípady s negatívnym výsledkom ANCA
• Biopsia
  Vzorky tkanív z postihnutých orgánov (napr. nos, pľúca, obličky) sú zlatým štandardom na potvrdenie diagnózy.
  Histologicky zistiteľné: nekrotizujúca vaskulitída, granulomatózny zápal
• Zobrazovacie postupy
  CT hrudníka (pľúcne uzliny, kavitácia), MRI (napr. mozog, nervy), ultrazvuk (obličky)
• Vyšetrenie mozgovomiechového moku
  V prípade neurologických príznakov: zvýšený počet buniek a bielkovín (zápalový CSF), ale žiadne oligoklonálne pásy

Diferenciálne diagnózy

• Infekcie
  Tuberkulóza, plesňové infekcie (napr. aspergilóza), bakteriálna endokarditída
• Iné vaskulitídy
  Obrovskobunková arteritída, Takayasuova arteritída, polyarteritis nodosa
• Autoimunitné ochorenia
  Systémový lupus erythematosus (SLE), Sjögrenov syndróm
• Nádory
  Lymfóm, karcinóm (najmä pľúcny)
• Infekčné granulómy
  Tuberkulóza, sarkoidóza

Terapia

Terapia závisí od závažnosti a postihnutia orgánov a delí sa na Indukcia remisie a Udržiavanie remisie.

• Indukcia remisie (v prípade vážneho ochorenia)
  - Rituximab (protilátka proti CD20) alebo Cyklofosfamid (v kombinácii s Glukokortikoidy, napr. prednizón)
  - Pri závažnom alveolárnom krvácaní alebo rýchlo progredujúcej glomerulonefritíde: Výmena plazmy
• Udržiavanie remisie
  - Azatioprín alebo Metotrexát (účinné)
  - Mykofenolát mofetil (menej účinné)
  - Rituximab aj na udržiavaciu liečbu (pre PR3-ANCA pozitívnych pacientov)

Predpoveď

• Pomocou moderných terapií môžete dosiahnuť viac ako 80 % pacientov dosiahlo remisiu
• Opakované výskyty sú časté, najmä s PR3-ANCA pozitivitou, pľúcnym postihnutím alebo postihnutím horných dýchacích ciest
• Prognostické faktory zlého výsledku
  - slabá funkcia obličiek v čase diagnózy (napr. potreba dialýzy)
  - Vysoká aktivita ochorenia (Birminghamské skóre aktivity vaskulitídy)
  - Kardiálne alebo gastrointestinálne prejavy
  - Vek >65 rokov
  - Sklerotizujúca glomerulonefritída v biopsii
• Úmrtnosť
  je zvýšená, najmä pri závažnom postihnutí obličiek alebo infekciách (súvisiacich s liečbou).

GPA je komplexné multiorgánové ochorenie, ktorého diagnóza sa zakladá na kombinácii klinického obrazu, sérológie ANCA a histologická zmena potvrdená biopsiou je založený na.

Včasná centralizovaná liečba imunosupresívami je rozhodujúca pre priaznivú prognózu.

B-bunkové lymfoproliferácie spojené s EBV

B-bunkové lymfoproliferácie spojené s vírusom Epsteina-Barrovej (EBV) tvoria spektrum ochorení, ktoré sa líšia svojou biológiou, klinickými prejavmi a prognózou.

Diferencované rozlíšenie je rozhodujúce pre rozhodnutie o liečbe. 

Klinický obraz a morfologické vlastnosti

• Potransplantačné lymfoproliferatívne ochorenia (PTLD)
  Vyskytuje sa po transplantácii solídneho orgánu alebo krvotvorných kmeňových buniek. Klinický obraz závisí od štádia ochorenia:
  - Včasné lézie (približne 5%)
  Oligo- alebo polyklonálne, takmer vždy EBV pozitívne, často s monoklonálnou expanziou B-buniek. Morfologicky vykazujú difúznu infiltratívnu proliferáciu lymfocytov s bunkovou atypiou
  - Poly- a monomorfná PTLD
  – – Polyklonálna PTLD: EBV pozitívny alebo negatívny, často s polyklonálnou proliferáciou B-buniek
  – – Monomorfná PTLD: často EBV-negatívne (do 50%), monoklonálny, morfologicky podobný difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL), často s imunoblastickou alebo anaplastickou morfológiou
• Epstein-Barrovej vírus pozitívny DLBCL u starších ľudí
  - Hlavne spĺňa starší dospelí (väčšinou >60 rokov), často nie sú imunokompromitovaní
  - Klinické
  – – Extranodálne prejavy (napr. koža, gastrointestinálny trakt, CNS)
  – – B príznaky (horúčka, nočné potenie, úbytok hmotnosti)
  – – Rýchly postup
  - Morfológia
  – – Difúzna populácia veľkých buniek s centroblastickou alebo imunoblastickou atypiou
  – – Vysoká miera proliferácie (Ki67 >90%)
• Agresívny primárny kožný B-bunkový lymfóm (primárny kožný DLBCL, dolná končatina)
  - Extralymfatické zamorenie (koža, najmä nohy), väčšinou nesystémové, často iba jeden sporák
  - EBV-pozitívne u starších pacientov, EBV-negatívny pre mladších
  - Morfológia
  – – difúzna proliferácia veľkých B-buniek s expresiou typov buniek (napr. imunoblastických)

Diferenciálna diagnostika a metodika

• Cytomorfológia
  - DLBCL, NOS vs. EBV+ DLBCL
  Samotná morfológia nestačí na rozlíšenie
  - PTLD vs. DLBCL
  Rozhodujúca je klinika (transplantačná anamnéza), klonalita (PCR), stav EBV (EBER-ISH)
• Imunofenotypizácia
  - Všetky lymfómy súvisiace s EBV
  – – CD20+, CD79a+, PAX5+, CD45+, CD10+ (pre podtyp GCB)
  – – BCL6+, CD30+ (pre 10-20% prípadov)
  - EBV+ DLBCL u starších ľudí
  – – CD30+ až v 70% prípadoch
  – – CD5-, CD138-, MYC- (nie dvojvýrazové)
• Genetické a molekulárno-biologické metódy
  - EBER-ISH (in situ hybridizácia RNA kódovanej vírusom Epsteina-Barrovej), Detekcia EBV v bunkách
  - RYBY
  Vylúčenie Translokácie MYC/BCL2 (potom: Lymfóm s dvojitým zásahom)
  - PCR na prítomnosť DNA EBV
  Kvantifikácia v sére/plazme (nie len na diagnostiku, ale na monitorovanie)
  - Analýza expresie génov (podtyp COO)
  – – Podtyp GCB (B-bunky zárodočného centra) - častejšie u EBV+ DLBCL u starších ľudí
  – – Podtyp ABC (aktivované B-bunky) - častejšie u PTLD
• Diferenciálna diagnóza
  - DLBCL, NOSBez asociácie s EBV, často s translokáciami MYC/BCL2
  - Burkittov lymfóm
  – – Extrémne vysoká miera proliferácie (Ki67 >95%), Translokácia MYC, „vzor “hviezdna obloha", CD10+, BCL6+, CD5-
  - Anaplastický veľkobunkový lymfóm (ALCL)
  – – CD30+, ALK+ (v prípade ALK-pozitívneho ALCL), CD15+, Fenotyp T-buniek
  - Hodgkinov lymfóm
  – – CD15+, CD30+, CD20-, CD45-, Reed-Sternbergove bunky

Terapia

• PTLD
  - Prvý riadok
  – – Zníženie imunosupresie (ak je to možné)
  – – Rituximab (monoklonálny), Prvá voľba pre PTLD EBV+
  – – Pokročilé štádium
  – – – R-CHOP alebo Režimy podobné R-CHOP
  – – V prípade nereagujúcich prípadov
  – – – Chemoterapia, Bunkovú terapiu (napr. bunky CAR-T).
• EBV+ DLBCL u starších ľudí
  - R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicín, vinkristín, prednizón)
  - Pre pacientov s vysoké riziko (napr. vysoký IPI) Intenzívna liečba (napr. DA-EPOCH-R)
  - Bunky CAR-T v prípade recidívy/refraktérneho ochorenia
• Primárny kožný DLBCL, dolná končatina
  - Lokálna liečba (rádioterapia) Pri obmedzenom zamorení
  - Systémová liečba (R-CHOP) pri viacnásobných alebo systémových léziách

Predpoveď

PTLD

• Priaznivé s včasnou diagnózou a znížením imunosupresie
• Päťročné prežívanie: cca. 60-70%, v závislosti od štádia a odpovede na liečbu

EBV+ DLBCL u starších ľudí

• Horšia predpoveď v porovnaní s EBV-negatívnym DLBCL (najmä u starších pacientov). 
• Päťročné prežívanie: cca. 40-50%.

Primárny kožný DLBCL, dolná končatina

• Priaznivejšia predpoveď, ak je lokálne obmedzená
• Päťročné prežívanie>80% s lokálnou liečbou

Diferenciálna diagnostika B-bunkového lymfómu asociovaného s EBV si vyžaduje multimodálnu diagnostiku (histológia, imunofenotyp, EBER-ISH, FISH, analýza expresie génov).

Terapia je založená na klinickom stave, klasifikácii štádia a rizikovom profile, pričom rituximab a R-CHOP sú kľúčovými terapeutickými zložkami.

Prognóza sa výrazne líši v závislosti od podtypu a vo všeobecnosti je menej priaznivá v porovnaní s EBV-negatívnym DLBCL, najmä u starších pacientov.

Hodgkinov lymfóm

Klasický Hodgkinov lymfóm, nodulárna skleróza (cHL, NS)

Klasický Hodgkinov lymfóm (cHL) s nodulárnou sklerózou je najčastejším typom lymfómu. najčastejší podtyp cHL, s výskytom približne 70 % v západných krajinách.

Zobrazuje bimodálne rozdelenie veku s vrcholom výskytu medzi 20. a 30. rokom života a druhým vrcholom po 65. roku života.

Klinický obraz

• Symptomatológia
  Nebolestivé zväčšenie lymfatických uzlín, často v oblasti krku a krčnej chrbtice, nadlaktia a v mediastíne.
  Jeden B-symptomatika (horúčka, nočné potenie, úbytok hmotnosti >10 %) sa vyskytuje približne u 50 % pacientov.
• Lokalizácia
  Prednostné zamorenie mediastinálne lymfatické uzliny, čo vedie k typickej mediastinálnej nádorovej mase (približne v 80 % prípadoch).
• Laboratórne nálezy
  Anémia a/alebo pruritus sa vyskytujú približne u štvrtiny pacientov. 

Klinicko-morfologické vlastnosti

• Histológia
  Vyznačuje sa uzlovitý vzor rastu, výrazná skleróza (kolagénové vlákna spojivového tkaniva) a Lakunárne bunky (špeciálna forma Hodgkinových-Reedových-Sternbergových buniek, ktoré počas fixácie vo formalíne vykazujú opticky prázdnu cytoplazmu)
• Populácia buniek
  Len o 1 % buniek sú malígne nádorové bunky (Hodgkinove-Reedove-Sternbergove bunky). Zvyšok tvoria zmiešaný infiltrát reaktívne bunky: Lymfocyty, plazmatické bunky, eozinofilné granulocyty a histiocyty
• Imunofenotyp nádorových buniek
  - CD30+, CD15+, PD-L1+, MUM1+
  - CD20-/+ (pozitívne v približne 20 %), CD45-
  - EBV- alebo EBV+ (v rôznom počte)
  - Reťazec J

Diferenciálna diagnostika

Diferenciálna diagnostika je veľmi dôležitá vzhľadom na klinickú a histologickú podobnosť s inými ochoreniami:

• Infekčná mononukleóza (spojené s EBV)
  Rozlíšenie podľa klinického obrazu, sérologických nálezov (heterofilné protilátky) a chýbajúcej populácie klonálnych buniek
• Folikulárny lymfóm
  Diferenciácia podľa chýbajúcich Reed-Sternbergových buniek, typického folikulárneho rastu a imunofenotypu CD10+/CD20+/BCL2+
• Hodgkinov lymfóm s prevahou lymfocytov (NLPHL)
  Diferenciácia na základe chýbajúcej expresie CD30/CD15, pozitívnej expresie CD20/CD45/J reťazca a typických L&H buniek (bunky bohaté na lymfocyty a histiocyty)
• Agresívny veľkobunkový B-lymfóm bohatý na T-bunky (TCHRBCL)
  Diferenciácia v dôsledku chýbajúcej expresie CD30/CD15 v nádorových bunkách a iných imunofenotypoch (napr. CD5+, CD10-)
• Reaktívne zárodočné centrum (PTKZ)
  Diferenciácia na základe chýbajúcej populácie klonálnych buniek a chýbajúcich typických buniek HRS
• Choroby súvisiace s EBV (napr. EBV-pozitívny slizničný vred)
  Rozlíšenie podľa klinického obrazu, lokalizácie a detekcie DNA EBV
• Anaplastický veľkobunkový lymfóm (ALK-negatívny)
  V prípade cHL s nedostatkom lymfocytov, najmä u HIV pozitívnych pacientov, je potrebná diferenciácia

Diagnostika

• Biopsia
  Primárna diagnóza biopsiou lymfatických uzlín (zvyčajne mediastinálnych alebo krčných)
• Imunohistochémia
  Rozhodujúce pre potvrdenie imunofenotypu (CD30, CD15, CD20, CD45, PD-L1).
• Zobrazovanie
  Počítačová tomografia (CT) hrudníka, krku, brucha a panvy; pozitrónová emisná tomografia (PET) na určenie štádia a monitorovanie liečby
• Biopsia kostnej drene
  Indikované len pri B-príznakoch alebo abnormálnych laboratórnych hodnotách

Terapia

Terapia prispôsobená štádiu

• Štádium I/II bez rizikových faktorov
  Kombinovaná rádioterapia a chemoterapia (napr. ABVD + rádioterapia so zapojeným poľom)
• Štádium I/II s rizikovými faktormi alebo štádium III/IV
  Chemoterapia (napr. ABVD) s rádioterapiou alebo bez nej
• Nové terapie
  Konjugáty anti-CD30 protilátky a cytostatika (napr. brentuximab vedotín) v záchrannej liečbe
• Cieľ
  Dlhodobé prežívanie 80-90 % s adekvátnou terapiou

Predpoveď

• Bez liečby mierne agresívne
• S liečbou mimoriadne priaznivé, o 80 % pacientov sú dlhodobo vyliečené
• Stránka Histologická subklasifikácia (napr. nodulárna skleróza) má Bez terapeutického významu V súčasnosti sa liečba prispôsobuje štádiu a riziku. 

NápovedaDiferenciálna diagnóza si vyžaduje Multidisciplinárne objasnenie patológie, hematológie a onkológie. Stránka Včasná a správna diagnóza je pre úspešnú liečbu kľúčová.

Klasický Hodgkinov lymfóm (cHL) - zmiešaná bunkovosť (MC)

Stránka klasický Hodgkinov lymfóm (cHL), zmiešaný lymfóm (MC), je histologický podtyp cHL, ktorý je približne 25 % prípadov a vyskytuje sa najmä u pacientov starších ako 50 rokov a u HIV pozitívnych ľudí. Muži sú postihnutí častejšie ako ženy.

Klinický obraz a morfologické vlastnosti

• Klinické
  Zvýhodnené zamorenie Oblasti krčných a brušných lymfatických uzlín
  V porovnaní s ostatnými podtypmi cHL je zmiešaný typ diagnostikovaný častejšie v pokročilé štádium objavený a vykazuje časté B-symptomatika (horúčka, nočné potenie, úbytok hmotnosti >10 % počas 6 mesiacov)
• Morfologický
  - Vyznačuje sa Zmiešaný bunkový infiltrát z Hodgkinových a Reed-Sternbergových buniek (H-RS bunky), lymfocytov, histiocytov, granulocytov (najmä eozinofilov) a jemnej fibrilárnej fibrózy
  - Bunky H-RS sú viacjadrové (Reed-Sternbergove bunky) alebo jednojadrové, s výrazné jadrá („bunky sovieho oka“) a bazofilná cytoplazma
  - Nádorové bunky tvoria len približne 0.1-10 % celkovej bunkovej hmoty; zvyšok tvorí reaktívny zápalový infiltrát

Diferenciálna diagnostika a metodika

Diferenciálna diagnostika je veľmi dôležitá, pretože cHL sa musí odlíšiť podľa charakteristického dvojfázového obrazu (málo nádorových buniek, silný reaktívny infiltrát) a špecifických imunofenotypov. 

• Dôležité diferenciálne diagnózy
  - Folikulárny lymfóm (FL)
  Neoplastická proliferácia centrocytov/centroblastov s typickou architektúrou zárodočného centra, CD10+, bcl-2+, t(14;18)
  - Difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL)Difúzna infiltrácia veľkých transformovaných B-buniek, CD20+, BCL6+, MUM1+, častejšie s B-symptómami a rýchlym rastom
  - Chronická lymfocytárna leukémia (CLL)Periférna lymfadenopatia, postihnutie kostnej drene, CD5+, CD23+, CD20 (slabý), CD10-
  - Lymfóm z plášťových buniek (MCL)CD5+, CD23-, CD10-, t(11;14), väčšinou pokročilý pri diagnóze, zlá prognóza
  - Mnohopočetný myelómBolesť kostí, patologické zlomeniny, infiltrácia plazmatických buniek v kostnej dreni, anémia, hyperkalciémia
  - Reaktívna lymfadenopatiaŽiadna klonálna proliferácia, zvyčajne po infekciách, s normálnou štruktúrou a bez H-RS buniek
• Diagnostická metodika
  - Histológia
  Mikroskopické vyšetrenie preparátu lymfatickej uzliny s detekciou H-RS buniek a reaktívneho infiltrátu
  - Imunohistochémia
  H-RS bunky sú pozitívne na CD30, CD15, MUM1, PD-L1 a väčšinou negatívne na CD45, CD20 (pozitívne u približne 20 %), J- reťazec a BOB.1/Oct2 (negatívne u klasického HL)
  - Molekulárna patológia
  Detekcia klonálnej neoplázie B-buniek (napr. pomocou PCR imunoglobulínového génu, mutácií)
  - Zobrazovanie
  CT/MRI na určenie štádia (Ann Arbor klasifikácia), PET-CT na plánovanie a monitorovanie liečby
  - Biopsia kostnej drene
  Pri príznakoch B alebo pokročilom štádiu na vylúčenie postihnutia kostnej drene

Terapia a prognóza

• Princíp terapie
  Fázovo prispôsobená polychemoterapia (napr. ABVD: doxorubicín, bleomycín, vinblastín, dakarbazín) v kombinácii s Rádioterapia Pri lokálnom zamorení (štádiá I-II)
• Predpoveď
  Dosiahnite s modernými terapiami viac ako 80 % pacientov dosiahne dlhodobé vyliečenie
  Päťročné prežívanie sa pohybuje medzi 75 % a 99 %, v závislosti od štádia a rizikových faktorov
• Prognostické faktory
  B príznaky, vysoká LDH, vek > 50 rokov, rozsah ochorenia (štádium IV), počet postihnutých oblastí lymfatických uzlín

Klasický Hodgkinov lymfóm so zmiešanými bunkami je Dobre liečiteľné, ale zložité ochorenie, ktorých diagnóza a terapia sú založené na multimodálny, individuálny prístup na základe.

Klasický Hodgkinov lymfóm - typ bohatý na lymfocyty (cHL, LR)

Stránka Klasický Hodgkinov lymfóm bohatý na lymfocyty (cHL, LR) je zriedkavý histologický variant klasického Hodgkinovho lymfómu, ktorý môže spôsobiť približne 4 % všetkých prípadov.

Prostredníctvom Dominantné prostredie bohaté na lymfocyty charakterizované len niekoľkými Hodgkinovými a Reedovými-Sternbergovými bunkami (H-RS), ktoré sú typicky CD30- a CD15-pozitívne sú.

Nádorové bunky často nesú aj CD20 a CD23, ale sú CD30 negatívny.

Ochorenie sa častejšie vyskytuje u muži vo veku okolo 30 rokov a má Veľmi dobrá predpoveď na.

Klinický obraz a morfologické vlastnosti

• Klinický obraz
  Typ LR sa zvyčajne prejavuje ako Napadnutie periférnych lymfatických uzlín, často v Krčná alebo podpazušná oblasť
  Pacienti často vykazujú nebolestivý opuch lymfatických uzlín, ktoré pretrvávajú niekoľko týždňov až mesiacov.
  B príznaky (horúčka, nočné potenie, úbytok hmotnosti) sú menej časté ako pri iných podtypoch. 
• Morfologický
  Histologický obraz ukazuje Infiltrát bohatý na lymfocyty (prevažne T lymfocyty) v marginálnej a plášťovej zóne lymfatických folikulov
  Vyznačuje sa difúzna fibróza a malý počet buniek H-RS
  Prostredie tvorí zmes lymfocytov, histiocytov a granulocytov

Diferenciálna diagnostika a metodika

Diferenciálna diagnostika je veľmi dôležitá, pretože typ LR sa môže morfologicky a imunofenotypicky zamieňať s inými lymfómami:

• Agresívny veľkobunkový B-lymfóm bohatý na T-bunky (TCHRBCL)
  Tento agresívny non-Hodgkinov lymfóm môže mať podobné morfologické znaky, najmä bohaté lymfocytárne prostredie
  Z hľadiska diferenciálnej diagnostiky je veľmi dôležité, aby TCHRBCL CD20 pozitívny je, ale CD30 negatívny a CD15 negatívny
  Nádorové bunky sú MUM1 pozitívny a vykazujú vysokú mieru proliferácie
• Reaktívna proliferácia zárodočných centier (PTKZ)
  Tie môžu byť dráždené prostredím bohatým na lymfocyty a príležitostnými bunkami podobnými H-RS
  Kritériá rozlišovania sú Absencia CD30- a CD15-pozitívnych H-RS buniek a pozitívny marker B-buniek (CD20, CD79a, CD45) v reaktívnych bunkách
  Stránka EBV negativita je tiež typický
• Nodulárny Hodgkinov lymfóm s prevahou lymfocytov (NLPHL)
  Hoci NLPHL tiež vykazuje prostredie bohaté na lymfocyty, nádorové bunky sú CD20 pozitívny, CD30 negatívny a CD15 negatívny
  Bunky sú EBV-negatívny a vykazujú charakteristický Prevaha lymfocytov s malými lymfocytmi a epiteloidnými bunkami

Diferenciálna diagnóza si vyžaduje Starostlivá histologická a imunofenotypová analýza, odlíšiť od agresívnych lymfómov, ako je TCHRBCL alebo reaktívne proliferácie.

Terapia

Keďže typ LR je Veľmi dobrá predpoveď a Terapia prispôsobená riziku aplikované.
Pacienti v skorých štádiách (I-II) často dostávajú krátke chemoterapie (napr. ABVD) v kombinácii s určité ožiarenie
V prípade pokročilých štádií (III-IV) sa intenzívnejšia chemoterapia (napr. BEACOPP), ale s nižšími požiadavkami na ožarovanie

Predpoveď

Stránka Päťročné prežívanie je viac ako 90 %.
Priaznivá prognóza je spôsobená Vysoká citlivosť na chemoterapiu a rádioterapiu priradiť.
Neskoré komplikácie (napr. sekundárne nádory, kardiovaskulárne ochorenia) sú však možné u mladších pacientov a vyžadujú si starostlivú následnú starostlivosť. 

Klasický Hodgkinov lymfóm s nízkym počtom lymfocytov (cHL)

Stránka Klasický Hodgkinov lymfóm s nízkym počtom lymfocytov (cHL) je zriedkavá forma Hodgkinovho lymfómu, ktorá môže spôsobiť približne 1 % prípadov a najmä s starší pacienti sa vyskytuje.

Vyznačuje sa Difúzny, blastický infiltrát s málo lymfocytov a atypické Hodgkinove a Reed-Sternbergove bunky (H-RS bunky) ktoré sú často sprevádzané mitózami a nekrózami.

Histologické vyšetrenie odhalí difúzna infiltrácia buniek HRS len s riedkou nenádorovou sprievodnou reakciou, čo má za následok sarkomatózny obraz môže viesť. 

Klinický obraz a morfologické vlastnosti

• Primárna lokalizácia
  Často postihnutie brušných lymfatických uzlín, najmä v oblasti mezentéria alebo retroperitoneálne
• Príznaky
  Typicky B príznaky (horúčka, nočné potenie, neúmyselný úbytok hmotnosti >10 % za 6 mesiacov), ktoré sa u tohto podtypu vyskytujú častejšie
• Vek
  Uprednostňuje pacientov v vyšší vek (väčšinou >60 rokov), s Preferencie mužov
• Morfológia
  Bunky H-RS sú pleomorfný, s veľkými zrnitými jadrami a výraznými jadierkami; lymfocyty sú prítomné minimálne

Diferenciálna diagnostika a metodika

Stránka klasický Hodgkinov lymfóm (cHL) s nízkym počtom lymfocytov je potrebné odlišovať najmä od týchto ochorení:

• Anaplastický veľkobunkový lymfóm (ALK-negatívny)
  Táto diferenciálna diagnostika je obzvlášť dôležitá, pretože obe ochorenia majú podobné morfologické a imunofenotypové charakteristiky (napr. CD30+, CD15+).
  Imunohistochémia (CD20-, CD30+, CD15+, ALK-) a Molekulárno-biologické analýzy (napr.  ALK-žánrové usporiadanie) sú rozhodujúce pre rozlíšenie
• Reaktívne zmeny lymfatických uzlín (napr. v prípade infekcií alebo autoimunitných ochorení)
  Z dôvodu chýbajúcej populácie klonálnych buniek a chýbajúcich buniek H-RS
• Agresívny B-bunkový lymfóm (napr. T-bunkový histiocytový veľkobunkový B-lymfóm, TCHRBCL)
  Diferenciácia prostredníctvom Pozitivita CD20 (v TCHRBCL), Pozitivita CD30 a CD15 negativita v TCHRBCL
  Na rozdiel od cHL nie je štruktúra buniek H-RS typická pre TCHRBCL
• Choroby súvisiace s EBV, najmä EBV-pozitívny mukokutánny vred, keďže sa tu môžu vyskytovať aj CD30+ a CD15+ bunky

Diagnostika

• Histologická diagnóza
  Iba prostredníctvom Biopsia lymfatických uzlín s celá lymfatická uzlina možné
  Aspirácia tenkou ihlou (cytológia) je nedostatočná!
• Imunohistochémia
  CD30+, CD15+, CD20-/±, CD45-, PD-L1+, MUM1+
  Pozitivita EBV môže byť premenlivá
• Zobrazovanie
  PET-CT na určovanie štádia a plánovanie liečby
  CT hrudníka/brucha s kontrastnou látkou
• Inscenácia
  Po stránke modifikovaná klasifikácia Ann Arbor (štádium I-IV)

Terapia

• Princíp terapie
  Polychemoterapia (napr.  BEACOPP-protokol) s alebo bez Ožarovanie. 
• Terapia prispôsobená riziku
  Vzhľadom na zlú prognózu sa tento podtyp často lieči intenzívna chemoterapia odporúčané
• Nové terapie
  V prípade recidívy alebo zlyhania liečby: Terapie protilátkami (napr.  Brentuximab vedotín, protilátka anti-CD30), Inhibítory kontrolných bodov (napr. Pembrolizumab, Anti-PD-1)

Predpoveď

• Najhoršia predpoveď všetkých podtypov Hodgkinovho lymfómu
• Päťročné prežívanie
  Výrazne nižšia v porovnaní s ostatnými podtypmi (pod 75 %, v závislosti od štádia a terapie)
• Riziko recidívy
  je vysoká, preto Intenzívna následná starostlivosť s pravidelnými PET-CT a klinickými kontrolami

Nodulárny Hodgkinov lymfóm s prevahou lymfocytov (NLPHL)

Stránka Nodulárny Hodgkinov lymfóm s prevahou lymfocytov (NLPHL) je zriedkavý podtyp Hodgkinovho lymfómu, ktorý môže spôsobiť približne 5-10 % všetkých prípadov Hodgkinovho lymfómu je rozdiel.

Vyznačuje sa Priaznivá predpoveď, a Tendencia k obmedzenému postihnutiu lymfatických uzlín (najmä v oblasti krku, podpazušia a slabín) a Nízka frekvencia B-symptómov (horúčka, nočné potenie, úbytok hmotnosti). 

Klinický obraz a morfologické vlastnosti

• Vek
  Zvyčajne sa začína pred 40. rokom života, pričom podiel mužov je približne 3:1
• Klinický obraz
  Väčšinou Obmedzené štádium ochorenia I alebo II (>80 % prípadov).
  Mediastinálne postihnutie je zriedkavé
  Extranodálne prejavy sa vyskytujú len u 10-15 % prípadov v slezine, menej často v pečeni, kostnej dreni alebo pľúcach
• Morfológia
  Histologicky charakterizované bunky s prevahou lymfocytov (LP)ktoré CD20 pozitívny, CD15 negatívny a CD30 negatívny sú.
  Tieto bunky sú monoklonálne B-bunky pochádzajúce zo zárodočného centra.
  Na rozdiel od klasického Hodgkinovho lymfómu chýbajú typické Hodgkinove a Reed-Sternbergove bunky.
  Nádorové bunky sa nachádzajú v uzlovité štruktúry, často obklopené hustým lymfocytárnym obalom.

Diferenciálne diagnózy a diferenciálna metodika

Diferenciálna diagnostika je veľmi dôležitá, pretože NLPHL sa morfologicky a imunofenotypicky prekrýva s inými lymfómami.

Najdôležitejšie diferenciálne diagnózy sú

• Klasický Hodgkinov lymfóm bohatý na lymfocyty (cHL, typ bohatý na lymfocyty)
  - RozdielHoci v oboch prípadoch je prostredie bohaté na lymfocyty, nádorové bunky v cHL CD20 negatívny, CD15 pozitívny a CD30-pozitívny, na rozdiel od NLPHL
  - Diferenciácia: Rozhodujúci je imunofenotyp
• Progresívna transformácia zárodočných centier (PTC)
  - RozdielPTC je premalígne, neklonálne Zmena, ktorá sa histologicky javí ako veľmi podobná
  - DiferenciáciaKlonovanosť (napr. prostredníctvom PCR pre imunoglobulínové gény) vykazuje monoklonálnu proliferáciu B-buniek pri NLPHL, ale polyklonálnu proliferáciu pri PTC.
• Veľkobunkový B-lymfóm bohatý na T-bunky/histiocyty (THRLBCL)
  - RozdielTHRLBCL ukazuje Agresívne klinické správanie, pokročilé štádium a zlá prognóza
  - DiferenciáciaHistologicky podobné vzory (difúzne, atypické), ale Prevládajú T-lymfocyty, CD20-pozitívne s B bunkami, Žiadne bunky LP
  - MolekulárneTHRLBCL ukazuje Klonálna prestavba T-bunkového receptora - na rozdiel od NLPHL, ktorá Klonálna prestavba B-buniek má
• Folikulárny lymfóm (FL)
  - RozdielFL je Non-Hodgkinov lymfóm, pričom folikulárna proliferácia a B-bunkyktoré CD20 pozitívny, CD10-pozitívny sú
  - DiferenciáciaŽiadne LP bunky, žiadne prekrývanie T buniek a histiocytov. CD21-pozitívny vo folikuloch (na rozdiel od NLPHL)
• Angioimunoblastický T-bunkový lymfóm (AITL)
  - RozdielVýstavy Klonálna prestavba T-buniek, CD4-pozitívny, CD10 negatívny, CD21 negatívny
  - Diferenciácia: Hustota ciev a infiltrát T-buniek (vysoká pre AITL, nízka pre NLPHL) a CD20-pozitívne s T-bunkami v AITL
• Folikulárny T-bunkový lymfóm (FTCL)
  - Rozdiel: Klonálna prestavba T-buniek, CD4-pozitívny, CD8-negatívny, CD20 negatívny
  - Diferenciácia: Molekulárna detekcia a Prestavba T-bunkového receptora

Diagnostika

• Biopsia lymfatických uzlín s histologickou a imunofenotypovou analýzou
• Centrálna značka
  CD20+, CD15-, CD30-, PAX5+, BCL6+, CD45+. 
• Molekulárna biológia
  PCR pre imunoglobulínové gény na zabezpečenie klonality B-buniek
• Inscenácia
  Inscenačný systém Cotswold na určenie stupňa závažnosti a rozšírenia
• Biopsia pre recidívu
  Povinne sa vyžaduje, ako Transformácia na difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL) približne 10 % prípadov do 10 rokov vzhľad

Terapia

• Štádium IA bez rizikových faktorov
  - Ožarovanie postihnutej oblasti (IFRT) s 30-36 Gy 
• Štádium IA s rizikovými faktormi alebo vyššie štádium (II-IV)
  - Podobne ako klasický HL: Chemoterapia (napr. ABVD) alebo Kombinovaná liečba
  - Protokoly z liečby B-bunkového non-Hodgkinovho lymfómu (B-NHL) sú tiež účinné
• Opakovanie
  - Rituximab (protilátka proti CD20) je . Veľmi účinné
  - Vysokodávkovaná chemoterapia s autológna transplantácia kmeňových buniek len pre niekoľko prípadov požadované
• Nové prístupy
  Skontrolujte klinické štúdie Rituximab + chemoterapia v prvej línii, najmä vo vyšších fázach

Predpoveď

• Veľmi dobré
  - 10-ročné prežívanie >90 % pre obmedzené ochorenie
  - Liečba prvej línie vedie k remisii u 90-100 %
• Miera opakovania
  10-15 %, väčšinou 3-6 rokov po stanovení diagnózy
• Neskoré účinky
  - Sekundárne malignity
  – – Difúzny veľkobunkový B-lymfóm (DLBCL): 25 % Riziko po 20 rokoch
  – – Karcinómy (pľúc, prsníka, gastrointestinálneho traktu) často v ožiarených oblastiach
  – – Kardiopulmonálne ochorenia v dôsledku rádioterapie

Stránka Diferenciálna diagnostika je rozhodujúca, najmä s THRLBCL, PTC, FL a AITL.

Terapia je fázovo prispôsobené, pričom Rádioterapia v skorých štádiách a Chemoterapia v pokročilých prípadoch. Rituximab je terapia, ktorú si vyberiete.

Štandardná terapia (chemoterapia)

Chemoterapia lymfómov závisí od typu (Hodgkinov vs. non-Hodgkinov lymfóm), štádia a rizikového profilu.

Časté nežiaduce vedľajšie účinky sú (špecifické vedľajšie účinky sú uvedené nižšie):

• Myelosupresia (anémia, neutropénia, trombocytopénia)
• Nevoľnosť, vracanie, únava (vyčerpanosť)
• Vypadávanie vlasov
• Imunosupresia
• Zhoršenie plodnosti (u mužov a žien)
• Sekundárne nádory (dlhodobo, najmä pri alkylátoch a inhibítoroch topoizomerázy II, ako je etopozid)

Hodgkinov lymfóm

ABVD

Štandard v počiatočných a pokročilých štádiách:

• Bleomycín
  Pľúcna fibróza (v závislosti od dávky), pneumonitída (zriedkavá, ale závažná)
• Doxorubicín
  Kardiotoxicita (v závislosti od dávky), vypadávanie vlasov, nevoľnosť
• Vinblastín
  Neuropatia (zmyslové poruchy), zápcha
• Dakarbazín
  Nevoľnosť, únava, myelosupresívny účinok.
  → Nižšia hematotoxicita ako BEACOPP, ale riziko pre pľúca a srdce

BEACOPP

Pre stredné až vysoké riziko:

• Bleomycín
  Pľúcna fibróza (v závislosti od dávky), pneumonitída (zriedkavá, ale závažná)
• Adriamycín
• vinkristín (Oncovin)
  Neuropatia (mravčenie, ochlpená koža), zápcha
  → Vyššia akútna toxicita, najmä hematologické; zvýšené riziko sekundárnych nádorov v dlhodobom horizonte
• Prednizolón
  ČastoPrírastok hmotnosti, zvýšená chuť do jedla, zadržiavanie vody (edémy), redistribúcia tukového tkaniva (trupová obezita, mesačná tvár, býčí krk), zvýšená hladina cukru v krvi (riziko cukrovky), imunosupresia (zvýšená náchylnosť na infekcie), osteoporóza, úbytok svalovej hmoty, poruchy spánku.
  Príležitostnekožné zmeny (tenká koža, strie, akné), očné problémy (sivý zákal, glaukóm), vysoký krvný tlak, gastrointestinálne ťažkosti (vredy). 
  ZriedkavejšieVýkyvy nálad, depresie, eufória, psychotické stavy, bolesti hlavy, menštruačné poruchy, impotencia. 
  Dlhodobá aplikáciaRiziko poškodenia obličiek, predčasnej arteriosklerózy, poruchy funkcie nadobličiek.
• Etoposid
  Myelosupresia (neutropénia, trombocytopénia), zvýšené riziko infekcie
• Cyklofosfamid
  Poškodenie močového mechúra (hemoragická cystitída), myelosupresívne
• Prokarbazín
  Myelosupresia, gastrointestinálna toxicita, interakcia s inhibítormi MAO
• vinkristín
  Neuropatia (mravčenie, ochlpená koža), zápcha
  → Vyššia akútna toxicita, najmä hematologické; zvýšené riziko sekundárnych nádorov v dlhodobom horizonte

BrECADD

Nový štandard v pokročilom štádiu (18-60 rokov)

• Brentuximab vedotín
  Periférna neuropatia (senzorický/motorický), najčastejší špecifický vedľajší účinok, až u 50 % pacientov, vedie k prerušeniu liečby u 23 %
  Demyelinizačná polyneuropatia, zriedkavé, ale závažné (napr. Guillain-Barré-like). 
  Infúzne reakcie a anafylaktické reakcie vďaka protilátkovej zložke. 
  !- Pľúcna toxicita, absolútna kontraindikácia s Bleomycín – Možná život ohrozujúca pľúcna fibróza - !
  Zriedkavé, ale závažné kožné reakcie - Stevensov-Johnsonov syndróm a toxická epidermálna nekrolýza
  Progresívna multifokálna leukoencefalopatia (PML) v dôsledku reaktivácie vírusu JC, Potenciálne smrteľné
  Syndróm lýzy nádoru pre vysokú nádorovú záťaž
  Obmedzenie plodnosti, Možná porucha mužskej plodnosti - pred začatím liečby sa odporúča zmrazenie spermií
• Etoposid
  Myelosupresia (neutropénia, trombocytopénia), zvýšené riziko infekcie
• Cyklofosfamid
  Poškodenie močového mechúra (hemoragická cystitída), myelosupresívne
• Doxorubicín
  Kardiotoxicita (v závislosti od dávky), vypadávanie vlasov, nevoľnosť
• Dakarbazín
  Nevoľnosť, únava, myelosupresívny účinok.
  → Nižšia hematotoxicita ako BEACOPP, ale riziko pre pľúca a srdce

Non-Hodgkinov lymfóm (NHL)

CHOP

Základný režim, často v kombinácii s Rituximab (R-CHOP)

• Cyklofosfamid
  Poškodenie močového mechúra (hemoragická cystitída), myelosupresívne
• vinkristín (Oncovin)
  Neuropatia (mravčenie, ochlpená koža), zápcha
  → Vyššia akútna toxicita, najmä hematologické; zvýšené riziko sekundárnych nádorov v dlhodobom horizonte
• Doxorubicín
  Kardiotoxicita (v závislosti od dávky), vypadávanie vlasov, nevoľnosť
• Prednizón - Prednizón je Prodrug a musí sa aktivovať cez pečeň → prednizolón je vhodnejší v prípade poruchy funkcie pečene.
  ČastoPrírastok hmotnosti, zvýšená chuť do jedla, zadržiavanie vody (edémy), redistribúcia tukového tkaniva (trupová obezita, mesačná tvár, býčí krk), zvýšená hladina cukru v krvi (riziko cukrovky), imunosupresia (zvýšená náchylnosť na infekcie), osteoporóza, úbytok svalovej hmoty, poruchy spánku.
  Príležitostnekožné zmeny (tenká koža, strie, akné), očné problémy (sivý zákal, glaukóm), vysoký krvný tlak, gastrointestinálne ťažkosti (vredy). 
  ZriedkavejšieVýkyvy nálad, depresie, eufória, psychotické stavy, bolesti hlavy, menštruačné poruchy, impotencia. 
  Dlhodobá aplikáciaRiziko poškodenia obličiek, predčasnej arteriosklerózy, poruchy funkcie nadobličiek.
  

R-bendamustín

Alternatíva k R-CHOP, najmä pre starších pacientov

• Rituximab
  Reakcie na infúziu.
  → Možné vážne poškodenie obličiek a nervov
• Bendamustín
  Myelosupresia, náchylnosť na infekcie, kožné reakcie
  Nižšie riziko vypadávania vlasov a neuropatie

R-DHAP / R-ICE

Intenzívna liečba relapsu pred transplantáciou kmeňových buniek

• Rituximab
  Reakcie na infúziu.
  → Možné vážne poškodenie obličiek a nervov
• Dexametazón
  Vyššie riziko osteoporózy v porovnaní s inými glukokortikoidmi, najmä v dôsledku straty vápnika. 
  Feochromocytómová kríza Zriedkavé, ale život ohrozujúce príznaky ako vysoký krvný tlak, bolesti hlavy, potenie a búšenie srdca v prípade neznámeho nádoru nadobličiek
  Závažné anafylaktické reakcieZriedkavé, ale možné, až po zlyhanie krvného obehu, zástavu srdca alebo bronchospazmus
  Centrálne vedľajšie účinky Psychické poruchy (eufória, intoxikácia, depresia), nespavosť, bolesti hlavy, zriedkavo epileptické záchvaty alebo pseudotumor cerebri (zvýšenie intrakraniálneho tlaku)
  Príliš rýchle intravenózne podanie môže viesť ku krátkodobej parestézii (brnenie, pálenie), začervenaniu alebo podráždeniu žíl, preto sa spúšťajte pomaly (2-3 minúty)
  Kontraindikácia pri niektorých infekciách kvôli riziku aktivácie latentných infekcií (napr. ovčie kiahne, osýpky, trpasličí hlísta)
  Oči Riziko glaukómu a katarakty, najmä pri očnom alebo dlhodobom používaní. 
  Injekcia do kĺbov Zriedkavo ruptúra šľachy alebo zlomenina tela stavca
• Vysoké dávky cytarabínu (Cytarabín)
  Ataxia, konjunktivitída, myelosupresívne
• Platinum (Cisplatina)
  

R-ICE

Intenzívna liečba relapsu pred transplantáciou kmeňových buniek

• Rituximab
  Reakcie na infúziu.
  → Možné vážne poškodenie obličiek a nervov
• Ifosfamid
  Neurotoxicita (encefalopatia), poškodenie močového mechúra (potrebná ochrana mesnou)
• Karboplatina
  Myelosupresia (prudký pokles krvných hodnôt)
• Etoposid
  Myelosupresia, riziko sekundárnej leukémie.
  → Menšia nefro a ototoxicita ako cisplatina, ale vyššia neuro- a močového mechúra toxicita

CVP

Pri indolentných formách, ako je folikulárny lymfóm

• Cyklofosfamid
  Poškodenie močového mechúra (hemoragická cystitída), myelosupresívne
• vinkristín (Oncovin)
  Neuropatia (mravčenie, ochlpená koža), zápcha
  → Vyššia akútna toxicita, najmä hematologické; zvýšené riziko sekundárnych nádorov v dlhodobom horizonte
• Prednizón - Prednizón je Prodrug a musí sa aktivovať cez pečeň → prednizolón je vhodnejší v prípade poruchy funkcie pečene.
  ČastoPrírastok hmotnosti, zvýšená chuť do jedla, zadržiavanie vody (edémy), redistribúcia tukového tkaniva (trupová obezita, mesačná tvár, býčí krk), zvýšená hladina cukru v krvi (riziko cukrovky), imunosupresia (zvýšená náchylnosť na infekcie), osteoporóza, úbytok svalovej hmoty, poruchy spánku.
  Príležitostnekožné zmeny (tenká koža, strie, akné), očné problémy (sivý zákal, glaukóm), vysoký krvný tlak, gastrointestinálne ťažkosti (vredy). 
  ZriedkavejšieVýkyvy nálad, depresie, eufória, psychotické stavy, bolesti hlavy, menštruačné poruchy, impotencia. 
  Dlhodobá aplikáciaRiziko poškodenia obličiek, predčasnej arteriosklerózy, poruchy funkcie nadobličiek.

Špeciálne formy

• Lymfóm z plášťových buniek
  Často intenzívne s R-DHAP alebo R-CHOP, po ktorých nasleduje vysokodávkovaná chemoterapia + transplantácia kmeňových buniek
• T-bunkové lymfómy
  režimy založené na CHOP, prípadne s etopozidom (CHOEP)

Štandardné terapie - signálne dráhy

Bendamustín

• Alkylácia DNABendamustín je bifunkčný alkylán (derivát oxidu dusnatého), ktorý vytvára elektrofilné alkylové skupiny. Tie sa kovalentne viažu na pozícia N7 guanínu v DNA → vedie k vnútrovláknové a medzivláknové krížové väzby DNA
• Krížové väzby zasahujú Replikácia DNA, Prepis a Oprava → pretrhnutie vlákna DNA (najmä dvojvláknové pretrhnutie)
• Aktivácia p53 a Reakcia na poškodenie DNA → zastavenie bunkového cyklu a Apoptóza
• Inhibuje Alkyltransferázová opravná dráha a namiesto toho uprednostňuje Cesta opravy nukleotidovej excízie, čo sťažuje opravu

Dodatočný účinok: Štruktúra purínového analógu → inhibuje syntézu purínov (antimetabolické vlastnosti). 

Účinné Nešpecifický cyklus, aj proti neaktívnym bunkám. 

Vykazuje aktivitu pri nádoroch rezistentných na alkylansén, pretože oprava poškodenia DNA je pomalšia a menej účinná.

Bleomycín

• Viaže sa na Železo (II) (Fe²⁺) a tvorí Komplex bleomycín-Fe(II)
• Tento komplex reaguje s Kyslík a formuláre reaktívne formy kyslíka (ROS) ako sú superoxidové a hydroxylové radikály
• Príčina ROS Zlomy vlákien DNA (jednovláknové a dvojvláknové zlomy), najmä na Sekvencie bohaté na G-C
• Špecifické škody spôsobené Abstrakcia atómu 4´-H pri deoxyribozovom → zlomu v chrbtici DNA
• Výsledok voľné základné propenály (napr. tymínu) prispievajú k cytotoxicite
• Poškodenie DNA vedie k Zastavenie bunkového cyklu vo fáze G₂ → Inhibícia mitózy → Apoptóza
• Bleomycín pôsobí ako Pseudoenzým, ktoré môžu viacnásobne katalyzovať poškodenie DNA. 
• Dodatočná inhibícia DNA-dependentná DNA polymeráza.

Cisplatina/karboplatina

Obaja pôsobia ako Alkylány na báze platiny, po vnútrobunkovej aktivácii elektrofilné aquo-komplexy. Tie sa prednostne viažu na Poloha N7 guanínu a adenínu v DNA.
Emergencia Krížové väzby DNA:

• Vnútropramenné zosieťovanie (v rámci vlákna)
• Medzivláknové zosieťovanie (medzi oboma vláknami)

Zablokovaná deformácia DNA Replikácia a prepis. 
Aktivácia Reakcie na poškodenie DNA:

• aktivácia p53 → zastavenie bunkového cyklu (zvyčajne vo fáze G2/M)
• Indukcia Apoptóza prostredníctvom mitochondriálnych a kaspázovo závislých ciest

Ďalšie účinky:

• Inhibícia Oprava DNA
• Inhibícia Aktivita telomerázy
• Indukcia Bodové mutácie
• Pri vysokých koncentráciách: Hyperaktivácia PARP → degradácia NAD+/ATP → nekróza

Karboplatina pôsobí pomalšie, ale má rovnaký mechanizmus účinku ako cisplatina → Krížová odolnosť možné.

Cyklofosfamid

Cyklofosfamid je Prodrug, ktorý sa produkuje v pečeni CYP2B6 na 4-hydroxycyklofosfamid je prevedený. 

• Rozkladá sa na Aldofosfamid a ďalej do Fosforamidová horčica (aktívne) a Akroleín
• Fosforamidová horčica pôsobí ako bifunkčný alkylánPrenáša alkylové skupiny na pozícia N7 guanínu v DNA
• Výsledkom je Krížové väzby DNA-DNA (cross-links) a Sieťovanie DNA a proteínov, ktoré fixujú vlákna DNA
• Blokovanie krížových väzieb Replikácia DNA a Prepis, viesť k Prerušenie vlákna a aktivovať p53-závislé na Apoptóza

Účinok je Nešpecifický cyklus, ale obzvlášť účinný v proliferujúcich bunkách.

Akroleín spôsobuje, že Poškodenie močového mechúra (hemoragická cystitída).

Cytarabín (Ara-C)

• Cytarabín sa intracelulárne mení na Ara-CTP fosforylovaný, aktívny metabolit
• Ara-CTP inhibuje DNA polymerázu a je nesprávne začlenený do DNA → Ukončenie reťazca DNA
• Blokáda Replikácia a oprava DNA → Zastavenie bunkového cyklu v Fáza S
• Indukcia Apoptóza prostredníctvom reakcie na poškodenie DNA (napr. aktivácia p53)

Účinok je Špecifická fáza cyklu (len v proliferujúcich bunkách)

Dakarbacín

Dakarbazín je Prodrug, ktorý sa produkuje v pečeni Cytochróm P450 na Monometyltriazenylimidazolkarboxamid (MTIC) sa metabolizuje. MTIC sa spontánne rozkladá na reaktívny Metylkatión, ktorý je známy ako Alkylany práce. 

• Alkylácia DNAMetylový katión sa viaže predovšetkým na O-6 a N-7 pozícia guanínu v DNA
• To vedie k Zlomy vlákien DNA, Nesúlad počas replikácie a Blokáda syntézy DNA
• Aktivácia poškodenia Systémy opravy DNA, ale preťaženie alebo neefektívna oprava (napr. nízka aktivita MGMT) vedie k Apoptóza

Účinok je Nezávislosť na cykle, ale obzvlášť účinný v proliferujúcich bunkách

Dexametazón

Viaže sa na intracelulárne Glukokortikoidné receptory → Komplex migruje do bunkového jadra. 

• TransrepresiaInhibuje transkripčné faktory NF-κB a AP-1 → znižuje expresiu prozápalových génov (cytokíny ako IL-1, IL-6, TNF-α; enzýmy ako fosfolipáza A2, COX-2)
• TransaktiváciaAktivuje protizápalové gény (napr. pre IκB, ktorý inhibuje NF-κB)
• V lymfatických bunkách
  aktivuje vnútorná cesta apoptózy → Mitochondriálna permeabilizácia, uvoľnenie cytochrómu c, aktivácia kaspázy-9
• Vo fibroblastoch
  zobrazuje anti-apoptotický účinok o:
  - Indukcia Sfingozínkináza 1 → Zvýšená produkcia Sfingozín-1-fosfát (S1P)
  - Aktivácia PI3K/Akt signálna dráha
  - Zvýšená regulácia anti-apoptotického proteínu Bcl-xL
  - Zachovanie mitochondriálneho membránového potenciálu
• Inhibuje Fosfolipáza A2 → Znížené uvoľňovanie prozápalových mediátorov

Doxorubicín

• Interkalácia DNAPlanárna molekula interkaluje medzi páry báz DNA sekvenčne špecifickým spôsobom → interferuje s helikázami, blokuje Replikácia DNA a Prepis
• Inhibícia topoizomerázy II: Doxorubicín stabilizuje Komplex na štiepenie DNA topoizomerázy II → Zabraňuje opätovnému spojeniu vlákien DNA → Vedie k Zlomy dvojitého reťazca
• Tvorba ROSChinónová štruktúra sa redukuje na polochinónový radikál → vzniká reaktívne formy kyslíka (ROS) → Oxidačné poškodenie DNA, lipidov a proteínov → Zlomy vlákien DNA
• Dynamika chromatínu: Zvyšuje Krútiace napätie v DNA a podporuje Prepínanie nukleozómov → vystavuje DNA ďalšiemu poškodeniu
• Zastavenie bunkového cyklu a apoptózaAktivácia poškodenia DNA p53 a Systémy opravy DNA → v prípade preťaženia: zastavenie bunkového cyklu (G2/M) a Apoptóza

Účinok je Nešpecifický cyklus, ale obzvlášť účinný v proliferujúcich bunkách.

Etoposid

• Inhibuje Topoizomeráza II, enzým, ktorý odvíja DNA počas replikácie a transkripcie
• Viaže sa na Komplex DNA topoizomerázy II a stabilizuje ju → zabraňuje Re-ligácia (opätovné pripojenie) vlákien DNA po štiepení
• Vedie k pretrvávajúce dvojvláknové zlomy v DNA
• Aktivácia poškodenia DNA p53 a iné opravné mechanizmy → v prípade preťaženia: Zastavenie bunkového cyklu vo fáze G2
• Indukcia Apoptóza prostredníctvom mitochondriálnych a kaspázovo závislých signálnych dráh

Účinok je Špecifická fáza cyklu, najmä v neskorá fáza S a G2.

Glukokortikoidy (prednizón/prednizolón)

• Genomický účinok
  Prednizón sa v pečeni mení na Prednizolón (aktívne). Oba sa viažu na cytoplazmu Glukokortikoidné receptory (GKR). Komplex sa premiestňuje do bunkového jadra a moduluje expresiu génov prostredníctvom:
  - TransaktiváciaVäzba na Prvky glukokortikoidnej odpovede (GRE) → zvýšená expresia protizápalových génov (napr.  Lipokortín, ktorý inhibuje fosfolipázu A2)
  - TransrepresiaInhibícia transkripčných faktorov NF-κB a AP-1 → zníženie produkcie prozápalových cytokínov (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, IFN-γ), enzýmov (COX-2, fosfolipáza A2) a leukotriénov
• Negenómový účinok
  - Pri vysokých dávkach (napr. intravenózne) rýchly účinok cez membránové receptory → zlepšenie mikrocirkulácie pri šoku, zvýšený účinok katecholamínov
• Ďalšie účinky
  - Inhibícia proliferácie fibroblastov a syntézy kolagénu (antiproliferatívne)
  - Imunosupresia prostredníctvom inhibície proliferácie T lymfocytov
  - Metabolické účinky: Glukoneogenéza, lipolýza, proteolýza → zvýšenie hladiny cukru v krvi

Ifosfamid

ProdrugProdukuje sa v pečeni Enzýmy CYP450 (napr. CYP3A4) na 4-hydroxy-ifosfamid aktivované.

• Spontánna konverzia na Izoaldofosfamid, ktoré v Izofosfamid - Strata (alkylačné) a Akroleín sa rozpadá
• Izofosfamid - Strata prenáša alkylové skupiny do pozícia N7 guanínu v DNA → spôsobuje Zlomy vlákien DNA a Vzájomné a vnútrostrongové zosieťovanie
• Toto poškodenie DNA blokuje Replikácia a Prepis → viesť k Zastavenie bunkového cyklu vo fáze G2
• Ak sú opravné mechanizmy preťažené (napr. MGMT) → Apoptóza
• Akroleín spôsobuje, že urotoxické účinky (napr. hemoragická cystitída)

Účinok je Nešpecifický cyklus, ale obzvlášť účinný v proliferujúcich bunkách.

Možná skrížená rezistencia s cyklofosfamidomale aj Aktivita pri nádoroch rezistentných na cyklofosfamid.

Prokarbazín

Oxiduje sa v pečeni (prostredníctvom CYP450) a spontánne na Azo-prokarbazín, potom pokračujte na Methylazoxy- a Benzylazoxy zlúčeniny. 

• Alkylácia DNAaktívne metabolity (napr. Metyldiazóniový ión) alkylovať pozícia N7 guanínu → vedie k Zlomy jedného reťazca DNA, Krížové prepojenie a Nesúlad
• Inhibícia syntézy proteínov inhibuje Transmetylácia metionínu v t-RNA → Defektná t-RNA → Zastavenie syntézy proteínov → Sekundárna inhibícia syntézy DNA a RNA
• Tvorba ROS - vzniká počas autooxidácie Peroxid vodíka → Oxidačné poškodenie proteínov (napr. sulfydrylové skupiny)
• Zastavenie bunkového cyklu - Poškodenie aktivuje mechanizmy opravy DNA → Zastavenie bunkového cyklu → v prípade preťaženia Apoptóza
• Ďalší účinok je slabý Inhibícia MAO (centrálny nervový systém)

Rituximab

Názov je výsledkom

• RI - Premenná (definovaná výrobcom)
• tu - pre „nádor“
• xi - pre „chimérický“ (variabilná oblasť je myšacia, konštantná oblasť je ľudská)
• mab - pre „monoklonálnu protilátku“ 

Rituximab sa viaže na Antigén CD20 na B-bunkách a aktivuje niekoľko mechanizmov účinku:

• Na protilátkach závislá cytotoxicita sprostredkovaná bunkami (ADCC)Fc oblasť protilátky aktivuje prirodzené zabíjačské bunky, ktoré ničia cieľovú bunku
• Cytotoxicita závislá od komplementu (CDC)Aktivácia komplementového systému (prostredníctvom C1q) → Tvorba komplexu na napadnutie membrány → Lýza buniek
• Priama indukcia apoptózySignálna dráha sprostredkovaná CD20 → aktivácia p38 MAP kináza → programovaná bunková smrť (apoptóza), najmä po zosieťovaní protilátky
• Fagocytóza: Makrofágy rozpoznávajú a fagocytujú označené B-bunky

Tieto mechanizmy vedú k selektívna eliminácia CD20-pozitívnych B-buniek bez ovplyvnenia kmeňových buniek v kostnej dreni.

Rituximab je cHimerická monoklonálna protilátka, ktorý pochádza z myší (myšia) variabilné domény a ľudské (ľudské) konštantné domény, optimálne interaguje s Fc receptory kNK bunky, monocyty, makrofágy) a komplementový systém.

• Fc receptory sú Membránové proteíny na povrchu imunitných buniek, ktoré rozpoznávajú a viažu konštantnú Fc časť protilátok. 
  Kombinujú humorálnu imunitu (protilátky) s bunkovo-sprostredkovanou obranou aktiváciou imunitných buniek, len čo sa pripoja k cieľovým bunkám označeným protilátkami, ako sú napríklad baktérie, nádorové bunky alebo vírusy.

• NK bunky sú Typ lymfocytov vrodeného imunitného systému, rozpoznať a zničiť infikované a nádorové bunky bez toho, aby museli rozpoznať špecifické antigény.
  Akonáhle má jedna bunka menej Molekuly MHC-I (Proteíny na povrchu bunky prezentujúce peptidy z vnútra bunky, napr. pri vírusových infekciách alebo tvorbe nádorov), ako je to zvykom, rozvinie sa imunitná odpoveď, je rozpoznaná ako cudzia a zničená.

• Monocyty ako sú B-bunky (B lymfocyty) v kostnej dreni a cirkulujú v krvi ako Súčasť nešpecifickej imunitnej obrany. Po migrácii do tkaniva sa diferencujú na makrofágy.

• Makrofágy sú odvodené z monocytov ako zrelé fagocyty Všetky makrofágy spolu zvládnu približne jeden milión buniek za sekundu! Likvidujú odumreté, zničené bunky a zvyšky buniek. Makrofág môže denne fagocytovať niekoľko stoviek až tisíc buniek.

• Doplnkový systém je . Základná zložka vrodeného imunitného systému, pozostáva z 30 proteínov, ktoré sa produkujú v pečeni a cirkulujú v plazme, aby dopĺňali účinok protilátok.

To znamená:

Štruktúra rituximabu:

├─ Variabilné domény (časť Fab): MURINE (sekvencia myši)
│ └─ Táto časť rozpoznáva CD20
├─ Konštantné domény (Fc časť): HUMAN (ľudská sekvencia)
│ └─ Táto časť aktivuje ADCC, CDC

Zistiť, ako a prečo vznikol príbeh jeho vzniku, je veľmi vzrušujúce a tu je podrobnejšie opísaný nižšie...!

Vinkristín / vinblastín

• Väzba na β-Tubulín a inhibovať Polymerizácia mikrotubulov. 
• Narušiť štruktúru mitotické vreteno počas metafázy → Mitosearrest. 
• Viesť k Zastavenie bunkového cyklu vo fáze M a nakoniec na Apoptóza. 
• Účinok Špecifická fáza cyklu proti rýchlo sa deliacim bunkám (napr. nádorovým bunkám).
• Vinblastín môže tiež Kryštalizácia tubulínu odísť. 
• Obe látky zhoršujú axonálny transport → prispievajú k neurotoxický vedľajší účinok s. 
• Dodatočná inhibícia Syntéza DNA a RNA (sekundárny účinok).

Možnosti fytoterapie

Všetky odkazy pochádzajú z Národnej lekárskej knižnice NIH Národného centra biotechnologických informácií, 8600 Rockville Pike, Bethesda, MD 20894, alebo uznávaných vydavateľov. Dbalo sa na to, aby nedošlo ku konfliktu záujmov, a tým sa zaručila prevažne objektívna vedecká úroveň.
Články môžu obsahovať len abstrakty. V pravom hornom rohu sú však zvyčajne uvedené odkazy na plné texty, a to buď ako bezplatné, alebo platené publikácie.

Medzi bežne známe rádioprotektívne látky patria

Huaierova huba (Trametes robiniophila Murr.)

Huba Huaier sa v tradičnej čínskej medicíne (TČM) používa už stáročia a čoraz viac sa jej venuje pozornosť v doplnkovej liečbe rakoviny. Štúdie naznačujú, že výťažky z huaier môžu Podpora imunitnej funkcie, Zníženie vedľajších účinkov rádioterapie a Zníženie rizika recidívy môže.
Obzvlášť dôležitý je jeho vplyv na Ochranná funkcia kostnej drene a Stimulácia imunitných buniek, čo má veľký význam pri rádioterapii, pretože žiarenie môže poškodiť kostnú dreň a narušiť krvotvorbu.
Huba obsahuje bioaktívne polysacharidy a peptidoglykány, ktoré majú imunomodulačný a protinádorový účinok.

Je potrebné poznamenať, že percento Polysacharidy 32% obsah β-glukánových frakcií by sa mal stanoviť aj pomocou Laboratórna analýza je preukázané, že sa pohybuje okolo 47%, pretože obe sú hlavnými účinnými látkami, ktorých účinky sú preukázané aj štúdiami!

Odkazy

- Hong Tang, Yujuan Yi, Yuru Yang, Qi Dai, Ziyan Zhao, Ning Jiang, Han Wang, Kangzi Li, Jianing Liu, Jia Li, 
Zheng - Ne 3. júna 2024 - Potenciálny terapeutický prínos Huaier pri rakovine tráviaceho systému: jeho chemické zložky, farmakologické aplikácie a budúce smerovanie
- Hongrong Long, Zhngcai Wu - Front Immunol. 2023 Jun 28 - Imunoregulačné účinky Huaier (Trametes robiniophila Murr) a príslušné klinické aplikácie
- Qu P, Han J, Qiu Y, Yu H, Hao J, Jin R, Zhou F. - Biomed Pharmacother. 2019 Sep - Extrakt z Huaier zvyšuje účinnosť liečby imatinibom pri Ik6(+) Ph(+) akútnej lymfoblastickej leukémii.

Reishi (Ganoderma lucidum)

Reishi je známa ako „huba nesmrteľnosti“ a má tieto účinkyimunomodulačné, protizápalový a chráni pečeň.
Môže zvýšiť odolnosť voči stresu a podporiť regeneráciu po poškodení žiarením.
Triterpény a beta-glukány podporujú aktivitu makrofágov a NK buniek.

Odkazy

- Jiao C, Chen W, Tan X, Liang H, Li J, Yun H, He C, Chen J, Ma X, Xie Y, Yang BB - J Ethnopharmacol. 2020 Jan 30 - Olej zo spór Ganoderma lucidum indukuje apoptózu buniek rakoviny prsníka in vitro a in vivo aktiváciou kaspázy-3 a kaspázy-9
- Lihua Chen, Abudumijiti Abulizi, Min Li - 28. novembra 2019 - Ochranný účinok Ganodermy (Lingzhi) na ožarovanie a chemoterapiu
- Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang,
Zefeng Zhao - 06. apríla 2017 - Ganoderma lucidum (huba Reishi) na liečbu rakoviny
- Calviño E, Pajuelo L, Casas JA, Manjón JL, Tejedor MC, Herráez A, Alonso MD, Diez JC. - Phytother Res. 2011 Jan - Cytotoxický účinok Ganoderma lucidum na bunky DA-1 lymfómu závislé od interleukínu-3: zapojenie proteínov apoptózy
- Müller CI, Kumagai T, O'Kelly J, Seeram NP, Heber D, Koeffler HP. - Leuk Res. 2006 Jul - Ganoderma lucidum spôsobuje apoptózu v bunkách leukémie, lymfómu a mnohopočetného myelómu.
- Dr. Silke Fischer - 11. decembra 2025 - Liečivá huba Ganoderma lucidum (Reishi) v modernej medicíne: prehľadový článok pre odbornú verejnosť založený na dôkazoch

Shiitake (Lentinula edodes)

Obsahuje lentinan a beta-glukány, ktoré Aktivita imunitných buniek ako sú NK bunky a makrofágy.
Štúdie ukazujú, že Antimikrobiálny a antivírusový účinok, čo je užitočné v prípade infekčných rizík po rádioterapii.

Odkazy

- Egilius L.H. Spierings, Hajime Fujii, Buxiang Sun, Thomas Walshe - 14. marca 2007 - Štúdia fázy I bezpečnosti výživového doplnku, aktívnej zlúčeniny korelovanej s hexózou, AHCC, u zdravých dobrovoľníkov
- Joichi Matsui, Juna Uhara, Sohei Satoi, Masaki Kaibori, Hitoshi Yamada, Hiroaki Kitade, Atsusi Imamura, Soichiro Takai, Yusai Kawaguchi, A-Hon Kwon, Yasuo Kamiyama - 18. marca 2002 - Zlepšenie prognózy pacientov s pooperačným hepatocelulárnym karcinómom pri liečbe funkčnými potravinami: prospektívna kohortová štúdia
- Kyoku Shimizu, Shinya Watanabe, Seiji Watanabe, Kenji Matsuda, Tetsuya Suga, Sabburo Nakazawa, Keiko Shiratori - Hepatogastroenterology 2009 jan-február - Účinnosť perorálne podávaného superjemného dispergovaného lentinanu pri pokročilom karcinóme pankreasu Zdroj 4
- Klinické použitie kombinovanej liečby lentinanom, multielektródovou RFA a TACE pri HCC Zdroj 5

Maitake (Grifola frondosa)

Bohatý na beta-glukány, ktoré Posilnenie imunitnej obrany a Podpora regenerácie buniek.
Štúdie naznačujú úlohu v Regulácia hladiny cukru v krvi a Riadenie hmotnosti dôležité aspekty výživy počas rádioterapie a po nej.

Odkazy

- Yanli He, Lijuan Zhang, Hua Wang - 2019 Mar 25 - Biologické aktivity protinádorového liečiva polysacharidu Grifola frondosa
- Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang, 
Zefeng Zhao - 6. apríla 2017 - International Journal of Biological Macromolecules - Polysacharidy v hubách Grifola frondosa a ich vlastnosti podporujúce zdravie: prehľad.

Coriolus (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

Často sa používa ako Sprievodná liečba pri chemoterapii a rádioterapii použité.
On zlepšuje kvalitu života, posilňuje imunitný systém a zvyšuje Radiačná citlivosť rakovinových buniek (odpoveď na rádioterapiu, - Rádiosenzitivita sa však výrazne líši medzi rôznymi typmi nádorov a dokonca aj v rámci jedného nádoru.
Zložka PSK (polysacharidový krestín) bola dobre klinicky preskúmaná.

Odkazy

- Habtemariam S. Biomedicína. - 2020 May 25 - Polysacharidy Trametes versicolor (Synn. Coriolus versicolor) v terapii rakoviny: ciele a účinnosť
- Yang CL, Chik SC, Lau AS, Chan GC, J Ethnopharmacol. - 2023 Jan 30 - Coriolus versicolor a jeho bioaktívna molekula sú potenciálne imunomodulátory proti metastázam rakovinových buniek prostredníctvom inaktivácie MAPK dráhy
- Pilkington K, Wieland LS, Teng L, Jin XY, Storey D, Liu JP. - Cochrane Database Syst Rev - 2022 Nov 29 -Huba Coriolus (Trametes) versicolor na zníženie nežiaducich účinkov chemoterapie alebo rádioterapie u ľudí s kolorektálnym karcinómom
- Lau CB, Ho CY, Kim CF, Leung KN, Fung KP, Tse TF, Chan HH, Chow MS. - Life Sci. 2004 Jul 2 - Cytotoxické účinky extraktu z Coriolus versicolor (Yunzhi) na ľudské leukemické a lymfómové bunky indukciou apoptózy

Barbar (Berberis vulgaris)

• Poškodenie rádioterapiouPredklinické a počiatočné klinické štúdie naznačujú, že berberín má rádioprotektívne vlastnosti, najmä prostredníctvom antioxidačných a protizápalových účinkov. Pilotná štúdia preukázala zníženie vedľajších účinkov súvisiacich s ožarovaním u pacientov s rakovinou. 

• LymfómyŠtúdie in vitro a na zvieratách ukazujú, že berberín môže inhibovať rast lymfómových buniek, napr. potlačením únikového mechanizmu CD47 v difúznom veľkobunkovom B-lymfóme. Pozorovali sa aj synergické účinky s chemoterapeutikami.

Odkazy

- Mohammadian Haftcheshmeh S, Musavi M, Lotfi S, Soleimani A, Dodangeh M, Mohammadi A, Momtazi-Borojeni AA. - Inflammopharmacology. 2025 Aug - Berberín ako prirodzený imunomodulátor B lymfocytov
- Cao YQ, Sun C, Li JY, Zhou X. - Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2024 Apr - Pokrok vo výskume úlohy Berberín v hematologických malignitách a súvisiacich mechanizmoch - prehľad
- Chang S, Li B, Xie Y, Wang Y, Xu Z, Jin S, Yu D, Wang H, Lu Y, Zhang Y, Ma R, Huang C, Lai W, Wu X, Zhu W, Shi J. - Neoplasia. 2022 Jan - DCZ0014, nová zlúčenina v terapii difúzneho veľkobunkového B-lymfómu prostredníctvom signálnej dráhy B-bunkového receptora
- Ren S, Cai Y, Hu S, Liu J, Zhao Y, Ding M, Chen X, Zhan L, Zhou X, Wang X. - Biochem Pharmacol. 2021 Jun - Berberín má protinádorovú aktivitu u difúznych veľkých B-buniek lymfóm moduláciou osi c-myc/CD47

Echinacea (ihličnan)

Posilňuje Vrodená imunita stimuláciou fagocytov a NK buniek.
Často sa používa pri prechladnutí a ako súčasť terapie Obrana proti infekciám použité.

Odkazy

- Salama AAA, Elgohary R, Elwahab SA, Mostafa RE. - Sci Rep. 2025 Sep 2 - Echinacea purpurea zmierňuje bleomycínom indukovanú pľúcnu fibrózu u potkanov prostredníctvom modulácie signalizačnej osi NADPH oxidáza-4 a endotelín-1/rastový faktor spojivového tkaniva/matrix metaloproteinázy.
- Mishima S, Saito K, Maruyama H, Inoue M, Yamashita T, Ishida T, Gu Y. - Biol Pharm Bull. 2004 Jul - Antioxidačné a imuno-podporujúce účinky Echinacea purpurea
- Hussien SM, Rashed ER - Odozva na dávku 2023 Jun 21 - Imunobiochemické účinky ožiarenia gama žiarením u samcov potkanov: štúdia odpovede na dávku
- Joksić G, Petrović S, Joksić I, Leskovac A. - Arh Hig Rada Toksikol. 2009 Jun - Biologické účinky Echinacea purpurea na ľudské krvné bunky

Kurkuma (kurkumín)

Účinné protizápalový, antioxidant a chráni bunky pred oxidačným stresom, ktorá je spôsobená žiarením.
Kurkumín môže zlepšiť Podpora regenerácie buniek a Zvyšovanie účinku rádioterapie, bez poškodenia zdravých buniek.

Odkazy

- Zhang X, Cui Q, Yin L, Zhu J, Mao Y, Yin R, Shao H, Wang W, Sun X, Zhang Z, Gu C, Zhang M, Zhang R, Lu H, Cai Z, Li H, Yang Z. - Gut Microbes. 2025 Dec - Nanočastice podobné vezikulám zo zázvoru s obsahom kurkumínu na zmiernenie poškodenia čriev spôsobeného ionizujúcim žiarením prostredníctvom regulácie črevnej mikroflóry
- Xiu Z, Sun T, Yang Y, He Y, Yang S, Xue X, Yang W. - Oxid Med Cell Longev. 2022 Oct 4 - Kurkumín zvyšuje imunogénnu bunkovú smrť vyvolanú ionizujúcim žiarením v gliómových bunkách prostredníctvom signálnych dráh endoplazmatického retikula
- Jagetia GC. - int J Radiat Biol. 2021 - Antioxidačná aktivita kurkumínu chráni pred tvorbou mikrojadier vyvolaných žiarením v kultivovaných lymfocytoch ľudskej periférnej krvi vystavených rôznym dávkam gama žiarenia

Zázvor (gingeroly)

Má antimikrobiálne a protizápalové vlastnosti.
Podporuje trávenie a môže zlepšiť Zmiernenie vedľajších účinkov terapií.

Odkazy

- Zhang L, Hu R, Zhang J, Zhang H. - Colloids Surf B Biointerfaces. 2026 Feb - Duálne cielená nanoplatforma exozómov spoločne dodávajúca doxorubicín a bioaktívne látky Fuzi Lizhong Tang na synergickú liečbu DLBCL a liečbu hnačky vyvolanej chemoterapiou.
- Nafees S, Zafaryab M, Mehdi SH, Zia B, Rizvi MA, Khan MA. - Anticancer Agents Med Chem. 2021 - Protinádorový účinok gingerolu pri prevencii a liečbe rakoviny

Citrusové plody a kvercetín

Kvercetín z cibule a citrusových plodov vykazuje Antivírusový a imunomodulačný účinok.
Štúdie skúmajú jeho úlohu v Posilnenie imunitnej ochrany (aj v kontexte COVID-19).

Odkazy

- Han P, Chu S, Shen J, Li L, Zhang Y, Wang S, Chen Y, Ma Y, Tang X, Gao C, Zheng X, Xu B, Wang Q, Yuan D, Li S. - Cell Metab. 2025 Dec 2 - Kvercetínom odvodený mikrobiálny metabolit DOPAC potencuje protinádorovú imunitu CD8(+) T buniek prostredníctvom NRF2 sprostredkovanej mitofágie
- Soofiyani SR, Hosseini K, Forouhandeh H, Ghasemnejad T, Tarhriz V, Asgharian P, Reiner Ž, Sharifi-Rad J, Cho WC. - Oxide Med Cell Longev. 2021 Aug 2 - Kvercetín ako nový terapeutický prístup k lymfómu
- Granato M, Rizzello C, Gilardini Montani MS, Cuomo L, Vitillo M, Santarelli R, Gonnella R, D'Orazi G, Faggioni A, Cirone M. - J Nutr Biochem. 2017 Mar - Kvercetín indukuje apoptózu a autofágiu v bunkách primárneho lymfómu výpotku inhibíciou PI3K/AKT/mTOR a STAT3 signálnych dráh
- Li X, Wang X, Zhang M, Li A, Sun Z, Yu Q. - Cell Biochem Biophys. 2014 Nov - Kvercetín potencuje protinádorovú aktivitu rituximabu pri difúznom veľkobunkovom B-lymfóme inhibíciou dráhy STAT3

Olej zo semien čiernej rasce (Nigella sativa)

Od nepamäti sa používa ako prostriedok na posilnenie imunity.
Obsiahnuté Tymochinóny práca Antioxidačné, protizápalové a imunomodulačné účinky.
Vykazuje pozitívne účinky na hladinu cukru v krvi, lipidov v krvi a imunitný systém.

Odkazy

- Arslan BA, Isik FB, Gur H, Ozen F, Catal T. - Pharmacogn Mag. 2017 Oct - Apoptotický účinok Nigella sativa na ľudské lymfómové bunky U937
- Salomi NJ, Nair SC, Jayawardhanan KK, Varghese CD, Panikkar KR. - Cancer Lett. 1992 Mar 31 - Protinádorové látky zo semien Nigella sativa

Ženšen (Panax ginseng)

Pôsobí ako Adaptogén, zlepšuje Odolnosť voči stresu a podporuje Výroba energie po terapiách.
Môže Stabilizovať imunitnú funkciu a Podpora regenerácie.

Odkazy

- Li Q, Chen Y, Zhao X, Lu B, Qu T, Tang L, Zheng Q. - PLoS One. 2023 May 19 - Ginsenozid 24-OH-PD z červeného ženšen inhibuje akútnu T-lymfocytovú leukémiu aktiváciou mitochondriálnej dráhy
- Pradhan P, Wen W, Cai H, Gao YT, Shu XO, Zheng W. - J Nutr. 2023 Apr - Prospektívna kohortová štúdia konzumácie ženšenu v súvislosti s rizikom rakoviny: Šanghajská štúdia zdravia žien
- Lee SY, Shin YW, Hahm KB. - J Dig Dis. 2008 Aug - Fytofarmaká: mocné, ale ignorované zbrane proti infekcii Helicobacter pylori

Fyto-terapeutiká - signálne dráhy

Huaier (Trametes robiniophila Murr.)

Účinné látky huby Huaier - najmä polysacharidy, proteoglykány a flavonoidy - zasahujú do viacerých centrálnych signálnych dráh:

• PI3K/Akt/mTOR
  Inhibícia tejto cesty rastu a prežitia → znižuje proliferáciu a indukciu apoptózy v rakovinových bunkách
• MAPK/ERK a p38
  Modulácia týchto dráh → ovplyvňuje proliferáciu, diferenciáciu a reakciu buniek na stres
• TLR4/NF-κB
  Aktivácia prostredníctvom polysacharidov → stimuluje imunitné bunky (napr. dendritické bunky, makrofágy) → zlepšuje imunitnú odpoveď
• AMPK
  Aktivácia → podporuje energetickú rovnováhu buniek a inhibuje anabolické procesy
• YAP1 a Wnt/β-katenín
  Inhibícia onkogénnych signálnych dráh → znižuje rast nádoru a vlastnosti nádorových kmeňových buniek
• TGF-β/Smad
  Modulácia → inhibuje fibrotické procesy v orgánoch
• Apoptóza-
  Indukcia prostredníctvom Kaspáza-3/9, Zvýšenie ROS a Inhibícia mTOR
• Autofágia
  Podpora prostredníctvom inhibície mTOR a ROS → prispieva k detoxikácii (napr. hrotových proteínov)
• EMT (epitelovo-mezenchýmový prechod)
  Únik cez Zníženie regulácie slimáka a MMP-9 → Znižuje výskyt metastáz

Reishi (Ganoderma lucidum)

• Imunomodulácia
  Polysacharidy (napr. β-glukány) sa viažu na Dektín-1, TLR a Receptor komplementu 3 → aktivovať NF-κB a MAPK → podporujú diferenciáciu a aktiváciu makrofágov, dendritických buniek a NK buniek
• Inhibícia zápalu
  Triterpény inhibujú NF-κB a NLRP3-inflamazóm → zníženie produkcie prozápalových cytokínov (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• Neuroprotekcia
  Inhibícia neurozápalu, modulácia mikroglie, regulácia BDNF → podporuje neuroplasticitu; aktivácia Signalizačná dráha FGFR1 → Zvyšuje neurogenézu v hipokampe
• Os črevo-mozog
  Reishi moduluje mikrobióm → zvyšuje Bifidobacterium → zlepšuje metabolizmus tryptofánu → zvyšuje Serotonín (5-HT) v hypotalame → podporuje spánok a reguluje náladu
• Aktivácia AMPK
  Reguluje energetický metabolizmus, podporuje vstrebávanie glukózy, zlepšuje citlivosť na inzulín (analóg metformínu)
• Antihypertenzíva
  Inhibovať peptidy ACE a aktivujte signálna dráha eNOS/NO/cGMP → vedie k vazodilatácii
• Antidiabetikum
  Aktivované AMPK, zlepšuje fosforyláciu IR, IRS1 a Zákon → Zvyšuje citlivosť na inzulín; inhibuje SREBP1c, FAS, SCD1 → potláča lipogenézu
• Antioxidant
  Znižuje ROS prostredníctvom aktivácie endogénnych antioxidačných systémov

Shiitake (Lentinula edodes)

• Imunomodulácia
  Polysacharid Lentinan sa viaže na Dektín-1, TLR a Receptor komplementu 3 → aktivované NF-κB a MAPK → Stimuluje makrofágy, dendritické bunky a NK bunky
• Produkcia cytokínov
  Lentinan indukovaný Interleukín-1 (IL-1), Interleukín-2 (IL-2), Interferón-γ a TNF-α → Zvyšuje bunkovú imunitnú odpoveď a apoptózu nádorových buniek
• Protinádorový účinok
  Lentinan má Žiadna priama cytotoxicita, ale nepriamo posilňuje boj proti nádorom prostredníctvom aktivácie imunitného systému → zvyšuje Výroba protilátok a endogénny interferón
• Indukcia apoptózy
  Podporuje apoptózu rakovinových buniek prostredníctvom Kaspáza-3/8/9-Aktivácia a mitochondriálne signálne dráhy
• Antivírusové
  Zvyšuje odolnosť voči vírusom (napr. chrípky) prostredníctvom indukcie interferónu
• Metabolizmus lipidov
  Zložka Eritadenin aktivované Lipoproteínové receptory v pečeni → zvyšuje absorpciu LDL → znižuje LDL a VLDL cholesterol
• Protizápalový
  Inhibuje NF-κB a NLRP3-inflamazóm → Znižuje zápal
• Regulácia mikrobiómu
  Podporuje rast Bifidobaktérie a Laktobaktérie → zlepšuje črevnú bariéru a imunologickú reguláciu

Maitake (Grifola frondosa)

• Imunomodulácia
  Polysacharidy (napr. D-frakcia, Grifolan) sa viažu na TLR4, Dektín-1 a Receptor komplementu 3 → aktivovať TLR4-MyD88-IKKβ-NF-κB p65-Signalweg → stimulácia makrofágov, dendritických buniek, NK buniek a cytotoxických T buniek
• Rovnováha TH1/TH2
  Posun od TH2 k TH1 reakcii → zvýšená produkcia Interferón-γ, IL-12, IL-18 → Posilňuje bunkovú imunitu
• Protinádorový účinok
  Indukcia Apoptóza o mitochondriálna signálna dráha (aktivácia kaspázy-3/9) → smrť nádorových buniek
• Signalizačná dráha MAPK
  Aktivácia polysacharidov maitake p38 MAPK a JNK → Podporujú imunitnú odpoveď a chránia pred imunosupresiou
• Regulácia hladiny cukru v krvi
  Inhibícia Alfa-glukozidáza → Spomaľuje uvoľňovanie glukózy; zvyšuje Citlivosť na inzulín prostredníctvom polysacharidov F2/F3 a glykoproteínu SX. 
• Metabolizmus
  Aktivácia PPARδ a inzulín-nezávislé signálne dráhy → zlepšenie glukózovej tolerancie, zníženie triglyceridov a cholesterolu
• Regulácia krvného tlaku
  Vplyv na Systém renín-angiotenzín → Zníženie systolického krvného tlaku
• Zdravie čriev
  Modulácia Črevná mikroflóra → Zvýšenie z Bifidobaktérie a mastné kyseliny s krátkym reťazcom → protizápalové a metabolicky stabilizujúce
• Antioxidant
  Aktivácia endogénnych enzýmov (SOD, glutatiónperoxidáza) → znižuje oxidačný stres

Coriolus (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

• Imunomodulácia
  Polysacharidové peptidy (PSP, PSK) sa viažu na TLR (napr. TLR2, TLR4), Dektín-1 a Receptor komplementu 3 → aktivovať NF-κB a p38 MAPK → stimulácia makrofágov, dendritických buniek, NK buniek a T buniek 
• Produkcia cytokínov
  Indukcia IL-2, IFN-γ, TNF-α a IL-6 → posilňuje bunkovú imunitu
• Protinádorový účinok
  nepriamo prostredníctvom aktivácie imunitného systému; priamo prostredníctvom Zastavenie bunkového cyklu a Indukcia apoptózy v nádorových bunkách (napr. prostredníctvom aktivácie kaspáz)
• Protizápalový
  Modulácia TLR4-MyD88-NF-κB signálna dráha → Reguluje zápalovú reakciu
• Inhibícia metastáz
  PSK inhibuje Metaloproteinázy (MMP) → Znižuje nádorovú inváziu
• Ochrana pečene
  PSP sa zvýšil Pomer GSH/GSSG → Antioxidačná ochrana pred hepatotoxickým poškodením

Barbar (Berberis vulgaris)

• Indukcia apoptózy
  Aktivované p53, Kaspáza-3/9, Cytochróm c; inhibuje anti-apoptotické proteíny, ako napr. Bcl-2 a Mcl-1
• Zastavenie bunkového cyklu
  Blokuje fázy G1 a G2/M prostredníctvom regulácie p21 a GADD153
• Inhibícia rastových ciest
  Inhibovaný PI3K/Akt/mTOR, MAPK, NF-κB, STAT3 a Wnt/β-katenín
• Mitochondriálny účinok
  Narušuje membránový potenciál → Zvýšenie ROS → Energetická kríza v nádorových bunkách
• Interakcia DNA
  Viaže sa priamo na DNA a inhibuje Topoizomeráza I
• Inhibícia zápalu
  Inhibuje NF-κB a prozápalové cytokíny (TNF-α, IL-6)
• Antioxidant
  Aktivované Nrf2/HO-1- a AMPK-signálne dráhy → chráni zdravé bunky
• Imunomodulácia
  Potlačené CD47 (signál „nejedz ma“) → podporuje fagocytózu nádorových buniek

Echinacea (ihličnan)

• Aktivácia receptora CB2
  Alkylamidy sa viažu na kanabinoidný receptor 2 (CB2) na imunitných bunkách → modulujú imunitnú odpoveď bez psychoaktívnych účinkov
• signálna dráha cAMP-PKA
  Aktivácia CB2 zvyšuje cAMP → aktivuje PKA → reguluje NF-κB a produkciu cytokínov
• Signalizačné dráhy MAPK
  Aktivácia p38/MAPK, JNK a ERK1 → ovplyvňuje proliferáciu, diferenciáciu a zápalovú odpoveď buniek
• Inhibícia NF-κB
  Prostredníctvom modulácie CB2 a TLR4 → znižuje prozápalové cytokíny (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• Antagonizmus TLR4
  Potláča signálne dráhy závislé od MyD88/TRIF → znižuje zápal
• JAK1/STAT1 signálna dráha
  Indukcia génov závislých od interferónu → posilňuje protivírusovú obranu
• Modulácia cytokínov
  Zvýšenie IL-10 (protizápalový), inhibícia IL-12 (prozápalový) → podporuje rovnováhu TH1/TH2
• Regulácia T-buniek
  Propagované Expresia Foxp3 v regulačných T-bunkách → imunomodulačný účinok

Kurkuma (kurkumín)

• Inhibícia NF-κB
  Potláča tento centrálny transkripčný faktor → znižuje zápal, proliferáciu buniek a inhibíciu apoptózy → znižuje expresiu COX-2, TNF-α, IL-6, IL-8, MMP-9
• Aktivácia p53
  zvyšuje nádorový supresor p53 → podporuje opravu DNA a apoptózu
• Regulácia pomeru Bax/Bcl-2
  Zvyšuje proapoptotický Bax, znižuje anti-apoptotický Bcl-2 → podporuje apoptózu sprostredkovanú mitochondriami
• Inhibícia mTOR
  Inhibuje rast a proliferáciu → antikarcinogénny účinok
• Antiangiogenéza
  Inhibuje VEGF → zabraňuje tvorbe nových nádorových ciev
• Inhibícia MMP-9
  Znižuje degradáciu tkaniva → inhibuje inváziu a metastázovanie
• Inhibícia adhezívnych molekúl (napr. CD44)
  Znižuje priľnavosť a inváziu nádorových buniek
• Aktivácia signálnej dráhy Nrf2
  Zvyšuje množstvo telu vlastných antioxidantov → chráni pred oxidačným stresom
• Modulácia proteínov bunkového cyklu
  Inhibuje cyklín D1, p16, inhibítory CDK → zastavenie v bunkovom cykle

Zázvor (gingeroly)

• Aktivácia receptora TRPV1
  Gingeroly sa viažu na iónový kanál TRPV1 na imunitných bunkách → uvádzajú neutrofilné granulocyty do stavu zvýšenej pohotovosti → zvýšená produkcia ROS a sekrécia CXCL8 počas bakteriálnej stimulácie
• Inhibícia zápalu
  Inhibícia NF-κB, p38 MAPK a JNK → znižuje expresiu prozápalových cytokínov (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8), COX-2 a PGE2
• Antioxidant
  Zvýšenie antioxidačných enzýmov (napr. SOD), ochrana pred poškodením mitochondrií
• Antiemetiká
  Účinok prostredníctvom serotonínergných a cholinergných signálnych dráh v centre pre zvracanie → zmierňuje nevoľnosť
• Metabolický účinok
  Zlepšuje citlivosť na inzulín, podporuje GLUT4-sprostredkované vychytávanie glukózy → užitočné pri cukrovke
• Ochrana chrupavky
  Inhibícia signálnej dráhy p38/JNK → znižuje degradáciu chrupavky pri osteoartróze
• Indukcia apoptózy
  6-Shogaol indukuje apoptózu v zapálených synoviálnych bunkách → protizápalový účinok

Citrusové plody a kvercetín

• Inhibícia NF-κB
  Blokuje tento centrálny zápalový spínač → znižuje TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2 a iNOS
• Aktivácia Nrf2
  Viaže sa na prvky antioxidačnej odpovede (ARE) → zvyšuje expresiu HO-1, NQO1, GCLC → posilňuje endogénnu antioxidačnú ochranu
• Modulácia MAPK
  Inhibuje p38, JNK a ERK → reguluje zápal, proliferáciu a apoptózu
• Inhibícia JAK/STAT
  Potláča prozápalovú signalizáciu
• Inhibícia COX-1/2 a LOX
  Znižuje tvorbu prostaglandínov a leukotriénov → protizápalový účinok
• Aktivácia AMPK/SIRT1
  Zlepšuje mitochondriálny metabolizmus, podporuje autofágiu, chráni pred oxidačným stresom
• Stabilizácia žírnych buniek
  Inhibuje uvoľňovanie histamínu a cytokínov (napr. IL-8, TNF) → antialergický
• Útlm inflamazómu NLRP3
  Potláča produkciu IL-1β
• Senolytický účinok
  Podporuje elimináciu starých, nefunkčných buniek (starnutie)

Olej zo semien čiernej rasce (Nigella sativa)

• Aktivácia Nrf2/ARE
  Zvyšuje množstvo antioxidačných enzýmov (HO-1, SOD, CAT) → chráni pred oxidačným stresom
• Inhibícia NF-κB
  Tlmí zápal → znižuje TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2, iNOS
• Inhibícia PI3K/Akt/mTOR
  Inhibuje rast a proliferáciu → antikarcinogénny účinok
• Modulácia MAPK
  Inhibuje p38, JNK a ERK → reguluje zápal a apoptózu
• Aktivácia AMPK/SIRT1
  Zlepšuje mitochondriálny metabolizmus, podporuje autofágiu
• Indukcia apoptózy
  Aktivuje p53, pomer Bax/Bcl-2, kaspázy → bunkovú nádorovú smrť
• Inhibícia COX-2
  Znižuje množstvo zápalových mediátorov
• Inhibícia JAK/STAT
  Potláča prozápalovú signalizáciu
• Zvýšenie GABA
  Zvyšuje hladinu GABA v mozgu → antikonvulzívne, neuroprotektívne

Ženšen (Panax ginseng)

• Modulácia osi HPA
  Ginsenosidy (napr. Rd) tlmia stresom vyvolané Produkcia kortizolu → adaptogénny účinok pri vyčerpaní a strese
• Neurotransmiterové systémy
  Aktivácia stránky cholinergné a dopaminergné signálne dráhy → zlepšenie kognitívnej výkonnosti, koncentrácie a nálady (napr. prostredníctvom ginsenosidu Rg1)
• Inhibícia zápalu
  Zákazy NF-κB a prozápalové cytokíny → zníženie neurozápalových procesov
• Antioxidačný účinok
  Aktivácia stránky Nrf2-signálna dráha → zvýšenie endogénnych antioxidantov (HO-1, SOD) → ochrana pred oxidačným stresom
• Neuroprotekcia
  Prenášať BDNF (neurotrofický faktor odvodený od mozgu) → podpora regenerácie neurónov a synaptickej plasticity
• Inhibícia amyloidu β
  Potlačiť tvorbu Amyloid-β plaky → Potenciálne neuroprotektívne pri Alzheimerovej chorobe
• Podpora krvného obehu
  Zvýšenie produkcie Oxid dusnatý (NO) → Vazodilatácia, zlepšenie cerebrálnej a periférnej perfúzie
• Imunomodulácia
  Regulácia aktivity makrofágov a NK buniek prostredníctvom TLR4 a MAPK → Posilnenie imunitnej obrany

Rituximab - história vývoja

1975 - Vývoj Hybridómová technológia

Pred rokom 1975 sa výskumníkom nepodarilo nájsť veľké množstvo identická protilátka produkovať protilátky. Keď imunizovali myš antigénom, myš produkovala obmedzený počet rôznych protilátok proti rôznym častiam antigénu (polyklonálne).

Georges Köhler a César Milstein vyvinul Hybridómová technológia podľa

• B lymfocyty zo sleziny imunizovanej myši sa
• tieto s nesmrteľné myelómové bunky (rakovinové bunky, ktoré sa môžu deliť donekonečna) imunizované

To bolo revolučné, preto v roku 1984 obaja Nobelova cena za fyziológiu alebo medicínu prijaté.

Ako môžu byť bunky nesmrteľné?

Nádorové bunky sú vždy nesmrteľné, pretože využívajú trik, ktorý stimuluje bunku k opakovanému deleniu a udržiava si túto schopnosť delenia. Na druhej strane normálne bunky umierajú automaticky, ako je vysvetlené ďalej.

Plazmacytóm u myší - pôvodný zdroj

Nesmrteľné myelómové bunky pochádzajú z prirodzených plazmocytómov (lymfómových nádorov) u inbredných myší, najmä z kmeňov BALB/c. Tieto nádory vznikli spontánne alebo boli vyvolané injekciami oleja.

Prvá spoločná bunková línia - SP2/0

Prvá spoločná bunková línia bola SP2/0 a bola vytvorená v roku 1979. Tieto bunky použili Köhler a Milstein na vývoj prvej hybridómovej technológie.

Ďalšie dôležité bunkové línie sú

• NSO (NSO/U myší myelóm)
• Ag8 (myší myelóm)
• P3/NS1/1-Ag4-1 (tiež myší myelóm)

Prečo sú myelómové bunky nesmrteľné?

Normálne bunky - Hayflickov limit

Normálne bunky sa môžu deliť len 50-70-krát (Hayflickova hranica, objavená v roku 1961). Potom sa delenie zastaví a bunka odumrie. Dôvodom je, že teloméry (konce chromozómov) sa pri každom delení skracujú a po určitom skrátení bunka odumiera (senescencia) alebo apoptuje.

Vizuálne:

Normálna bunka (mladá)
├─ Teloméry sú dlhé
├─ bunka sa 1x delí → teloméry sú kratšie
├─ bunka sa delí 2x → ešte kratšie
├─ ...
├─ bunka sa delí 50x → teloméry sú KRITICKY krátke
└─ STOP: bunka odumiera (senescencia)

Rakovinové bunky sú vynaliezavé - aktivujú telomerázu

Rakovinové bunky (napríklad myelómové bunky) sa z tohto systému uvoľnia:

1. Aktivácia telomerázy, ktorá obnovuje teloméry
2. mutácie TP53 (inaktivácia p53), ktoré vypínajú nádorový supresor
3. iné signály prežitia.

Myelómová bunka (nádor)
├─ aktivovaná telomeráza ← (to je kľúč!)
├─ bunka sa 1x delí → Teloméry sa OBNOVUJÚ
├─ bunka sa delí 2x → Teloméry sa opäť opravujú
├─ bunka sa delí 50x → Teloméry sú stále dlhé
├─ bunka sa delí 1000x → stále žije
└─ je možné NEOBMEDZENÉ delenie

Prečo telomeráza?

Telomeráza je ribonukleoproteínový enzým (pozostávajúci z TERT = telomerázovej reverznej transkriptázy a TERC = telomerázovej RNA zložky). Opakovane pridáva sekvenciu TTAGGG na konce telomér, a tak opravuje skrátenie spôsobené procesom delenia, čo vedie k nesmrteľnosti bunky.

Normálne:

• Telomeráza je prítomná v normálnych bunkách OFF
• Len slabo prítomný v zárodočných bunkách (spermie, vajíčka) a kmeňových bunkách
• Preto: Normálne bunky starnú a umierajú

Pre rakovinu:

• Telomeráza je AN (85-95% všetkých rakovinových buniek)
• Neustála oprava telomér
• Bunka sa stáva „nesmrteľnou“

Mutácia TP53 - ďalší kúsok skladačky

Samotná telomeráza však nestačí, bunka by ešte spustila kontrolný bod senescencie:

Keď sa teloméry kriticky skrátia, zvyčajne sa aktivuje TP53 („strážca genómu“), ktorý hovorí: „Stop, bunka je poškodená, zomrime“. V rakovinových bunkách sa TP53 zmutovaný alebo inaktivované, takže bunka tento príkaz ignoruje.

To znamená:

• Krátke teloméry → normálne: aktivácia p53 → smrť bunky
• Myelómová bunka: krátke teloméry → p53 je NEAKTÍVNY → bunka hovorí: „Nevadí“ → pokračovať

Ako sa myelómové bunky stali nesmrteľnými

Myelómové bunky u myší sa vyvíjali v niekoľkých krokoch v priebehu desaťročí:

1. Normálna plazmatická bunka utrpela translokáciu t(12;15) alebo iné genetické chyby
2. Gén MYC bol nadmerne exprimovaný (rakovinový faktor)
3. zmutovaný p53
4. Telomeráza bola aktivovaná,
5. Po mnohých cykloch selektívnej tlače boli vytvorené skutočné nesmrteľné bunky.

Prvá hybridómová bunka SP2/0

SP2/0 pochádza z myšieho myelómu. Myelóm bol izolovaný z myši BALB/c (pravdepodobne po injekcii oleja). Bunky boli následne kultivované a vytvorené. Majú aktívnu TELOMERÁZU a defektný p53.

Názov vysvetľuje:

• SP znamená Slezina (slezina), pretože bunky pochádzajú z buniek sleziny. 
• 2 sa vzťahuje na druhú generáciu bunkovej línie. 
• 0 symbolizuje Strata funkcie HGPRT („nulová“ aktivita), čo spôsobuje citlivosť HAT*.
  * Citlivosť buniek na HAT medium (hypoxantín-aminopterín-thymidín), ktorý sa používa na selekciu hybridomov

Kritika v tom čase:

• Tieto bunky sú samotné rakovinové bunky!
• Inými slovami, „nádorové bunky“ sú spojené s normálnymi B bunkami.
• To bolo eticky/prakticky hodné zváženia

Riešenie:

• Bunky boli úmyselne vykorenené na výrobu protilátok
• Produkujú imunoglobulíny (pretože časť B-buniek je v nich), ale žiadne iné „škodlivé“ gény.

Prečo žiadne normálne bunky B?

B-bunky zo sleziny (alebo krvi) sa môžu deliť len v obmedzenom rozsahu (Hayflickov limit). Po ich zlúčení s myelómovými bunkami musia byť nové „hybridomy“ tiež schopné neobmedzeného delenia, inak sú nepoužiteľné.

To znamená:

Experiment 1: Iba B-bunky zo sleziny
├─ produkujú protilátky (+)
└─ Delia sa len 50x, potom sú mŕtve (-)

Experiment 2: Len myelómové bunky
├─ Delenie na neurčito (+)
└─ neprodukujú špecifické protilátky (-)

Experiment 3: HYBRIDOMA (fúzia)
├─ Delenie na neurčito (+) (z myelómu)
├─ produkuje protilátky (+) (z B bunky)
└─ Dokonalé!  (+)

Fúzia - proces hybridómu

Fúzia sa uskutočňuje pomocou polyetylénglykolu (PEG) alebo elektrických impulzov (elektrofúzia). PEG posilňuje adhéziu membrán: dve bunky sa spoja a vytvoria jednu bunku s dvoma jadrami. Po cytokinéze (cytokinéza zabezpečuje, že každá dcérska bunka dostane organely a cytoplazmu a môže fungovať ako samostatná bunka): Jedna bunka s genetickým materiálom z oboch rodičovských buniek.

Vizuálne:

B bunka (producent protilátok)
    +
Myelómová bunka (nesmrteľná)
    ↓ (PEG alebo elektrofúzia)
Hybridóm (oboje!)
    ├─ nesmrteľná (z myelómu)
    └─ produkuje protilátky (z B bunky)

Prečo práve myelómové bunky a nie iné nádory?

Myelómové bunky (plazmocelulárne lymfómy) boli vybrané, pretože:

• rýchlo sa delia (vysoká miera proliferácie)
• sú geneticky stabilné (nie je v nich príliš veľa iných mutácií)
• môže odmietnuť neproduktívne protilátky (selekčný tlak)
• sú už špecializované na vylučovanie bielkovín (produkujú protilátky)

Iné typy rakoviny by nefungovali, napr:

• Rakovina prostaty - nie je špecializovaná na vylučovanie bielkovín
• Melanóm - príliš veľa iných mutácií
• Hepatocelulárny karcinóm - bez tvorby protilátok

Paradox - rakovinové bunky ako liek na rakovinu

Krása a paradox technológie hybridómov: Rakovinové bunky (myelóm) sa používajú na výrobu liekov proti rakovine (lymfóm)!

Myelómové bunky sú samy o sebe typom rakoviny, ale spojením s B bunkami sa stávajú miestom výroby terapeutických monoklonálnych protilátok.

Novšie alternatívy

V súčasnosti sa myelómové bunky používajú menej často, ale skôr

• Humanizované bunkové línie (napr. CHO = bunky vaječníkov čínskeho škrečka)
• Zobrazovacie technológie (fágový displej, kvasinkový displej)
• Mutagenéza in vitro namiesto imunizácie zvierat.

Prečo táto zmena?

• (+) Bez kontaminácie myelómovými bunkami
• (+) Priamejšie ako chimérické protilátky
• (+) Eticky čistejšie
• (+) Rýchlejšie

V roku 1990 bola hybridómová technológia s myelómovými bunkami pre rituximab jediné dostupné praktické riešenie.

Zhrnutie

Otázka	Odpoveď
Odkiaľ pochádzajú myelómové bunky?	Spontánne alebo olejom indukované lymfómy u myší
Ktorý riadok?	SP2/0, NSO, Ag8 (všetky bunkové línie myšieho myelómu)
Prečo nesmrteľný?	Telomeráza aktívna + p53 zmutovaný = Hayflickov limit prekonaný
Ako telomeráza funguje?	Enzýmy TERT + TERC donekonečna opravujú teloméry
Prečo nie len bunky B?	Zomrel by po 50 divíziách (Hayflickov limit)
Prečo nie len myelóm?	Nevytváral by protilátky
Prečo fúzia?	To najlepšie z oboch svetov: nesmrteľnosť + výroba protilátok

1980 - objavenie povrchového proteínu CD20

Lee Nadler z Dana Farber Cancer Institute v Bostone objavili povrchový proteín CD20 ako povrchový marker B lymfocytov.
Na výrobu protilátok proti markerom B-buniek použil novú hybridómovú technológiu. Identifikoval CD20 ako:

• Proteín na povrchu všetkých B-buniek
• Prítomný aj na bunkách B-bunkového lymfómu
• Potenciálny terapeutický cieľ

Prvý experiment

Na pacientoch s lymfómom testoval myšiu protilátku anti-CD20. Výsledok bol slabý, ale bol to prvý dôkaz koncepcie, že zacielenie na CD20 je možné.

Problém chimérnych protilátok

Nadlerova protilátka a ďalšie výskumné tímy mali myšacie (myšie) protilátky proti CD20, ale boli tu dva zásadné problémy:

Problém 1: HAMA (ľudské protilátky proti myšiam)

• Ľudské telo rozpoznalo myšiu protilátku ako „cudziu“
• Pacient si vytvoril protilátky proti protilátke
• Myšia protilátka bola neutralizovaná po niekoľkých infúziách

Problém 2: Nízka účinnosť

• Myšia Fc časť (konštantná oblasť) nedostatočne aktivovala ľudský imunitný systém
• Myší IgG sa neviaže optimálne na ľudské Fc receptory
• Myší IgG neaktivuje optimálne ľudský komplement

Riešenie

Genetici prišli s nápadom na kombináciu časti myši (variabilná oblasť) s ľudskou oblasťou (konštantná oblasť):

• Premenlivá oblasť (časť Fab) - Myš
  Toto je časť, ktorá rozpoznáva CD20
  Myšie protilátky majú špeciálne génové segmenty, ktoré dokážu veľmi špecificky rozpoznať CD20
• Konštantná oblasť (časť Fc) - Človek
  Toto je časť, ktorá aktivuje imunitný systém
  Ľudské oblasti Fc sa dokonale viažu na ľudské receptory Fc

Výsledok: chimérická monoklonálna protilátka

• Dostatočne špecifické (vďaka časti rozpoznávania myši)
• Dostatočne účinný (vďaka ľudskej efektorovej funkcii)
• Menej problémov s HAMA (pretože viac ľudí)

1990-1992 - vývoj rituximabu

Tím IDEC

Biotechnologická spoločnosť s názvom IDEC Pharmaceuticals (založená v roku 1990) začala pracovať na protilátkach CD20. Chceli

• Nájsť myšie protilátky proti CD20
• do chimérnych protilátok
• otestovať, či fungujú lepšie ako Nadlerove predchádzajúce pokusy.

Vývoj

1. imunizácia myší

• Myši boli imunizované ľudskými B-bunkovými líniami
• Myší imunitný systém rozpoznal: „Toto sú cudzie bunky, vytvorte proti nim protilátky!‘
• Hybridomy boli získané z myších buniek splynutím s myelómovými bunkami

2. skríning

• Najlepší bol vybraný z tisícov hybridomov
• Ktorý z nich rozpoznáva CD20 veľmi selektívne?
• Mala by to byť silná protilátka IgG1 (najlepší izotyp pre ADCC a CDC)

3. chimerizácia

• Najlepší gén pre myšie protilátky bol prevzatý
• Variabilná oblasť (rozpoznávajúca antigén) zostala myšou
• Konštantná oblasť (IgG1-Fc) bola nahradená ľudskou
• Výsledok: C2B8 (chimérická protilátka #2, B-bunkový antigén #8)

4. výroba

• Gén rituximabu bol nájdený v Bunky CHO (vaječník čínskeho škrečka) vložený
• Tieto bunky produkovali Rituximab v bioreaktoroch
• Dávky by sa mohli čistiť na lekársku kvalitu

1993-1997 - Klinické testy

1994 - Štúdia fázy I

Prvý dokument o klinickom testovaní rituximabu:

• Reff, M. E. a i. (1994). „Deplécia B-buniek in vivo pomocou chimérickej myšej ľudskej monoklonálnej protilátky proti CD20„

Táto štúdia ukázala:

• 15 pacientov s refraktérnym B-bunkovým lymfómom (nereagujúcim na štandardnú chemoterapiu)
• Rituximab sa podával v dávkach 10 až 500 mg/m²
• Výsledok: 6 z 15 pacientov (40%) malo objektívne remisie
• Nežiaduce účinky: Prekvapivo mierne na takú účinnú liečbu

To bolo senzačné - protilátka SAMA (bez chemoterapie!) bola účinná proti lymfómu!

1997 - Štúdia fázy II

Väčšia štúdia 166 pacientov s refraktérnym lymfómom:

• McLaughlin, P., et al. (1998). „Liečba chimérickou monoklonálnou protilátkou anti-CD20 rituximabom pri recidíve indolentných lymfómov: polovica pacientov reaguje na liečebný program so štyrmi dávkami„

Výsledok:

• 48% pacientov malo objektívnu remisiu
• Niektorí mali úplné remisie, ktoré trvali dlho
• Miera odpovede bola vyššia ako v historických údajoch pri samotnej chemoterapii

1997 - schválenie FDA (november)

Na základe údajov z fázy I a fázy II predložila spoločnosť IDEC Žiadosť o biologickú licenciu (BLA) FDA. Na stránke 26. novembra 1997 Rituximab (pod názvom Rituxan) schválený úradom FDA.

To bol míľnik:

• Prvá monoklonálna protilátka pre onkológiu
• Ďalšie prišli neskôr (trastuzumab na rakovinu prsníka v roku 1998 atď.).

Prečo práve táto protilátka proti myši?

CD20 je povrchový proteín s 3D štruktúrou, ktorý rozpoznáva hybridómová protilátka IDEC. Myší imunitný systém má iné gény V (gény variabilnej oblasti) ako človek. To znamená, že myšie protilátky môžu niekedy rozpoznať štruktúry, ktoré ľudské protilátky nerozpoznávajú.

Prečo nebola vyvinutá priamo humanizovaná protilátka?

V roku 1990 to bolo technicky veľmi náročné:

• Humanizácia si vyžaduje transplantáciu myších CDR (Complementarity-Determining Regions) do ľudských rámcových oblastí
• To bolo možné, ale zložité
• Chimérické protilátky boli rýchlejšie a praktickejšie

Fusion kombinuje to najlepšie:

• Z bunky B: schopnosť produkovať špecifické protilátky
• Z myelómu: neobmedzená schopnosť delenia

Od roku 1997

• Rituximab sa stal štandardnou liečbou non-Hodgkinovho lymfómu
• Neskôr schválený na reumatoidnú artritídu a iné indikácie
• Biológovia ho nazvali „Prvý protilátkový zázrak modernej medicíny„

Odporúčania pre dávkovanie

Všetky odporúčania sa majú považovať výlučne za základ pre diskusiu s ošetrujúcimi lekármi, najmä onkológmi, a nepredstavujú všeobecne platnú indikáciu dávkovania.

Pre ABC-DLBCL

D.

• FL s t(14;18)
  PI3K/AKT-dominantný → Huaier ideál
• DLBCL ABC
  NF-κB-dominantný → Huaier + kurkumín ideálny
• DLBCL-GCB
  BCL2-dominantný → podobný FL
• Burkitt
  MYC-ovplyvnené → mTOR inhibítory (sulforafán, berberín)

... bude pokračovať...