Lymfooma - hoitovaihtoehdot

Lukuaika 78 minuuttia

Päivitetty – 5. huhtikuuta 2026

Lymfoomia on kymmeniä eri tyyppejä. Kaikki tyypit eivät reagoi kaikkiin hoitomuotoihin, ja tietty hoito voi olla jopa haitallinen tietyntyyppiselle lymfoomalle.

Tämän yleiskatsauksen tarkoituksena on toisaalta tukea vankkaa diagnoosia ja toisaalta keskustella erityisistä - kasviperäisistä - hoitovaihtoehdoista, jotka soveltuvat lymfooman tyypistä ja alatyypistä riippuen.

Jos on olemassa kliinisiä tutkimuksia adjuvanttihoitomuodosta, ne on linkitetty tekstissä. In vitro -tulokset ovat teoreettisesti mahdollisia lähestymistapoja tai perustuvat laboratoriokokeisiin, joita ei välttämättä voida suoraan siirtää ihmisiin: Se, mikä toimii petrimaljassa, jossa vaikuttava aine joutuu suoraan kosketuksiin patogeenin kanssa, voi myös johtaa erilaisiin tuloksiin, koska biologinen hyötyosuus organismissa on erilainen.

Koska lääketiede ei kuitenkaan yleensä ole ensisijaisesti kiinnostunut puhtaasti kasviperäisistä vaikuttavista aineista ja niiden perusteellisesta tutkimisesta satunnaistetuissa, kaksoissokkoutetuissa ja vertaisarvioiduissa tutkimuksissa - jotka ovat riippuvaisia asianmukaisesta rahoituksesta - mahdollisen patentoinnin puuttuessa, teoreettinen lähestymistapa tarjoaa asiasta kiinnostuneille lääkäreille tilaisuuden tarjota potilailleen näyttöön perustuvia kasviperäisiä vaihtoehtoja, joilla on näin ollen - todistetusti - oikeutuksensa apuaineina.

Kullekin lymfoomatyypille annetaan eriytetty kuvaus, joka sisältää seuraavat näkökohdat:

• Kliiniset ominaisuudet
• Differentiaalinen diagnostiikka
• Diagnostiset menetelmät
• (Tavallinen) hoito ja ennuste
• Vaihtoehtoiset hoitovaihtoehdot

Kaikki tässä esitetyt tiedot on tutkittu huolellisesti parhaan tietämyksemme mukaan, mutta ne eivät korvaa asiantuntijan kuulemista ja sopimusta.

Miten lymfoomat kehittyvät?

Lymfoomat syntyvät lymfosyyttien pahanlaatuisesta muutoksesta, immuunijärjestelmän valkosoluja. Nämä solut, jotka yleensä taistelevat infektioita vastaan, muuttuvat Satunnaisprosessit perimässä, meitä geneettisten muutosten, kuten kromosomitranslokaatioiden tai mutaatioiden kautta. Nämä muutokset saavat solut hallitsemattomasti lisääntyä, eivät enää kuole ja syrjäytä tervettä kudosta. 

Vaikka useimpien lymfoomien tarkkaa syytä ei täysin tunneta, niin tietyt tekijät vaikuttavat, jotka lisäävät sairastumisriskiä:

• MuutaRiski kasvaa iän myötä, erityisesti 60 ikävuodesta alkaen. 
• Heikentynyt immuunijärjestelmäLymfoomia esiintyy useammin ihmisillä, joilla on immuunipuutostila (esim. elinsiirron jälkeen, HIV tai autoimmuunisairaudet). 
• Infektiot: Jotkin virukset (kuten Epstein-Barrin virus) tai bakteerit (kuten Helicobacter pylori) voivat edistää tiettyjä lymfoomatyypit. 
• YmpäristötekijätSäteily (esim. röntgen, radioaktiivisuus) ja kemialliset epäpuhtaudet (esim. torjunta-aineet, bentseeni) voivat edistää niiden syntyä. 

Johdanto

Lymfoomasairaudet ovat periytymätön, ei tarttuva, harvoin, – harvinaisempaa sen sijaan on, että ennusteet viittaavat vähäoireiseen toipumiseen.
Vaikka ennuste olisi aluksi erittäin positiivinen, onnistuneet sädehoidot aiheuttavat vaurioita, jotka voivat ilmetä vasta vuosien tai jopa vuosikymmenen kuluttua.
Myös tarkoituksenmukaiset ja terapeuttisesti järkevät kantasolusiirrot (kuten myös elinsiirrot) voivat aiheuttaa lymfoomia immuunipuutteisilla potilailla ensimmäisinä vuosina tai toisella yrityksellä noin 5–10 vuoden kuluttua.

Vaikka kemoterapialääkkeetkin pyrkivät enemmän tai vähemmän „kohdennetusti“ vaikuttamaan kohdesoluihin, mutta järjestelmällisen leviämisen vuoksi niiden on vaikutettava myös systeemisesti, eli koko elimistössä, kemoterapian tunnetut sivuvaikutukset ovat potilaalle aina merkityksellisiä vaikutuksiltaan.

On siis tehtävä kaikkea sitä, mikä on omiaan vahvistamaan elimistöä kemoterapian ja sädehoidon väistämättä systeemisesti vahingollisten vaikutusten suhteen.

Tämä voidaan asianmukaisella Ruokavaliomuutosmutta myös Adjuvanttien kasviperäisten ainesosien käyttö tapahtua, jotka vahvistavat ja säätelevät immuunijärjestelmää.

A vahva(!) immuunijärjestelmä ei anna helposti pelotella ja kestää kemoterapiasta ja sädehoidosta johtuville ei-toivotuille manipulaatioille huomattavasti parempi.
Ja kyllä. Suolisto on noin 260-300 metriä pitkä, ja sen pinta-ala edustaa...² noin 70-80 % ihmisen immuunijärjestelmästä.:

Suurin osa näistä immuunisoluista sijaitsee suoliston limakalvolla ja muodostaa suolistoon liittyvä imukudos (GALT). 
Täällä immuunisolut koulutetaan ja aktivoidaan erottamaan toisistaan vaarattomat aineet (kuten ruoka ja suolistobakteerit) ja vaaralliset tunkeilijat (kuten bakteerit tai virukset).

Huonoin strategia kaikessa on kuitenkin itsensä pettäminen! On ehdottoman olennaista noudattaa tutkimusvälejä tarkasti, sillä lymfoomat voivat muuttua (transformoitua) ja tämä johtaa yleensä potilaan kannalta merkittävään haittaan, jos sitä ei havaita, diagnosoida liian myöhään (seurantatutkimuksissa) tai jos hoito on virheellinen.
Se, joka toimii valppaasti ja proaktiivisesti, on selvässä etulyöntiasemassa!

Yleiskatsaus lymfoomatyyppeihin

Lymfoomat luokitellaan seuraavasti WHO:n luokitus (2022) jaetaan kahteen pääryhmään, joilla on erilaisia alalajeja:

Hodgkinin lymfooma (noin 10-15% kaikista lymfoomista).

Klassinen Hodgkinin lymfooma (cHL)

• Nodulaarinen skleroosi (NS) (60-70%) - yleisin muoto.
• Sekasoluisuus (MC) (15-20%)
• Lymfosyyttipitoinen (LR) (5%)
• Lymfosyyttipuutos (cHL) (5%)

Nodulaarinen lymfosyyttidominantti HL (NLPHL)

• Harvinaisempi variantti, jolla on parempi ennuste

EiHodgkinin lymfoomae (NHL, noin 85-90%)

B-solulymfoomat (80% kaikista NHL:istä).

Indolentit (vähän pahanlaatuiset) B-solulymfoomat:

• Follikulaarinen lymfooma (FL) - Yleisin indolentti muoto
• Lymfoplasmosyyttinen lymfooma / Waldenströmin makroglobulinaemia
• Pieni lymfaattinen leukemia/lymfooma (SLL/CLL)
• Solujen marginaalivyöhykkeen lymfooma (NMZL)
• Pernan marginaalivyöhykkeen lymfooma (SMZL)
• Primaarinen iholymfooma (Mycosis fungoides/Sézaryn oireyhtymä)
• Primaarinen pohjukaissuolen B-solulymfooma (MALT-tyyppi)

Aggressiiviset B-solulymfoomat:

• Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL) - Yleisin aggressiivinen muoto
  – Muutoin määrittelemättä (NOS)
  - Primaarinen mediastinaalinen DLBCL (pMBCL)
  – Voimakkaasti muuntunut lymfooma
• Burkittin lymfooma - erittäin aggressiivinen, nopea kasvu
• Lymfoblastinen lymfooma
• Primaarinen ihon suurisoluinen lymfooma (centrotaximaalinen muunnos)

Harmaat alueet/rajatapaukset:

• B-solulymfooma, luokittelematon (DLBCL:n ja Burkittin välillä)

Erikoistuneet ekstranodaaliset lymfoomat:

• Hepatospleninen lymfooma (HSTL)
• Intravaskulaarinen suuri B-solulymfooma
• Primaarinen efflusio-lymfooma (PEL)
• HHV8:aan liittyvät lymfoomat
• MALT-lymfooma (vatsa, suolisto, muut elimet)
• Nodaalinen/extranodaalinen marginaalivyöhykkeen lymfooma

T-solu- ja NK-solulymfoomat (20% kaikista NHL:istä).

Perifeeriset T-solulymfoomat (PTCL):

• Perifeerinen T-solulymfooma, NOS - yleisin T-solumuoto
• Angioimmunoblastinen T-solulymfooma (AITL)
• Follikulaarinen T-solujen auttaja-lymfooma (PTFCL)
• Hepatospleninen T-solulymfooma (γδ-tyyppi)
• Enteropatiaan liittyvä T-solulymfooma
• Anaplastinen suurisoluinen lymfooma (ALCL)
  – ALK-positiivinen (parempi ennuste)
  – ALK-negatiivinen
  Ensisijainen iholla ilmenevä muoto

Ihon T-solulymfoomat:

• Mycosis fungoides (yleisin ihon T-solumuoto)
• Sézaryn oireyhtymä (MF:n veren osallistuminen)
• Primaarinen ihon anaplastinen suurisoluinen lymfooma
• Ihon marginaalivyöhykkeen lymfooma
• Ihon lymfooma, jossa on rakeinen keskisormen tatuointi

Lymfoblastiset lymfoomat:

• B-lymfoblastinen lymfooma/leukemia (B-ALL)
  useammin
• T-lymfoblastinen lymfooma/leukemia (T-ALL)
  harvinaisempi (ja T-solulymfooma)

Huomautus: Jos BM:ssä (luuytimessä) tai veressä on >25% blasteja, on pikemminkin käytettävä Leukemia-Diagnoosi

NK-solulymfoomat:

• Ekstranodaalinen NK-solulymfooma (liittyy EBV:hen)
• Aggressiivinen NK-soluleukemia (ANKKA)
• Krooninen NK-soluleukemia

Hodgkinin lymfooma - Aiheeseen liittyvät sairaudet

• Nodulaarinen lymfosyytti-dominantti HL
• EBV-positiivinen suuri B-solulymfooma (elinsiirron jälkeinen lymfoproliferatiivinen sairaus).

Immunoproliferatiiviset sairaudet ja rajatapaukset

• MALT-lymfoomat (Limakalvoon liittyvä imukudos)
• Lymfomatoidinen granulomatoosi
• Granulomatoosi, johon liittyy elimiä säilyttävä vaskuliitti (GANZL).
• EBV:hen liittyvät B-solujen lymfoproliferaatiot

Epidemiologinen yleiskatsaus

Lymfoomatyyppi	Taajuus	Mediaani-ikä	5-Y. Selviytyminen
Non-Hodgkinin lymfoomat (NHL) yhteensä	85-90%	65-70 J.	70%
Hodgkinin lymfooma (HL) yhteensä	10-15%	40 J.	90%+
Tärkeimmät NHL-alatyypit:
Follikulaarinen lymfooma (FL)	20% (NHL:stä)	65 J.	85-90%
DLBCL	35% (NHL:stä)	70 J.	65-75%
Pieni lymfaattinen leukemia/lymfooma (CLL/SLL)	15% (NHL:stä)	70 J.	75%+
Burkittin lymfooma	2-3% (NHL:stä)	50 J.	80-90%
Angioimmunoblastinen T-solulymfooma (AITL)	2-3% (NHL:stä)	75 J.	32%
MALT-lymfooma	5-10% (NHL:stä)	60 J.	80-90%

Luokittelu biologian mukaan (ennuste)

Indolentti (hidas kasvu, huonommat toipumismahdollisuudet, mutta pitkä elossaoloaika).

• Follikulaarinen lymfooma, CLL/SLL, MALT-lymfooma.

Aggressiivinen (nopea kasvu, paremmat toipumismahdollisuudet nykyaikaisen kemoterapian avulla).

• DLBCL, Burkittin lymfooma, Hodgkinin lymfooma.

Differentiaalinen esitys Non-Hodgkin-lymfoomae

Follikulaarinen lymfooma (FL)

WHO:n nykyisessä luokituksessa (WHO-HAEM-5) follikulaariset lymfoomat jaetaan seuraaviin ryhmiin:

• Klassinen tyyppi (cFL)
  Vastaa aiempia palkkaluokkia 1, 2, 3A (indolentti).
• Follikulaarinen suurisoluinen B-solulymfooma (FLBL)
  Vastaa aiempaa luokkaa 3B (aggressiivinen).
• FL, jolla on epätavallisia ominaisuuksia (uFL)
  uusi väliaikainen yksikkö

Geneettiset alatyypit: 90%:llä on t(14;18)*, jossa on BCL2-siirtymä; harvemmin t(8;14), jossa on MYC-translokaatio (huono ennuste); 70%:llä on suuri murtumakohta-alue (MBR)**, 10-15%:llä pieni murtumakohta-alue (mbr)***.

* t(14;18) - osoittaa (yksinkertaistettuna) translokaation kromosomin 8 ja kromosomin 14 välillä. Täysin kirjoitettuna se kuuluisi t(8;14)(q24;q32), translokaatio täydennettynä kaistapositioilla, jotka ovat seuraavat Tarkka sytogeneettinen lokalisointi q, joka rikkoo kaistan q24 kromosomissa 8 (MYC-geeni) ja kaistaleen q32 kromosomissa 14 (IGH-lokus).

** MBR sijaitsee Kytkin-μ-alue (Sμ) IGH-paikannuksessa, juuri ennen vakioalueen Cμ-geeniä. Tämä alue on kohde luokkakohtainen rekombinaatio (Class Switch Recombination, CSR). B-soluissa, mikä viittaa väärään fysiologiseen prosessiin translokaation syynä.

*** Myös mbr on Sμ-alueella, mutta jonkin verran ylävirtaan (5′) MBR:ään nähden ja noin 10-15 % on osallisena t(8;14) translokaatiossa. Myös CSR:n aikana hyökätään tälle alueelle, mutta harvemmin kuin MBR:n aikana.

Kummassakin tapauksessa (MBR ja mbr) siirtyminen johtaa siihen, että MYC-geeni (8q24) vahvojen tehostajien valvonnassa. IGH-Lokus joka johtaa MYC:n konstitutiivinen yliekspressio ja johtaa siten hallitsemattomaan solujen lisääntymiseen. 

Lopuissa tapauksissa taitekohdat ovat muilla kytkentäalueilla (esim. Sα, Sγ) tai JH-alueella, mikä tarkoittaa myös sitä, että MYC-geeni (8q24) on IGH-paikan vahvojen säätelyelementtien valvonnassa, jotka ovat MYC:n konstitutiivinen yliekspressio ja aiheuttaa siten kasvainten kehittymistä.

Lymfoplasmosyyttinen lymfooma - Waldenströmin makrogobulinemia

The Lymfoplasmosyyttinen lymfooma (LPL)myös Waldenströmin tauti-makroglobulinemia (WM) on harvinainen, krooninen lymfoproliferatiivinen sairaus, joka kuuluu kypsien B-solujen kasvainten ryhmään. 

Sille on ominaista Luuytimen lymfoplasmosyyttinen infiltraatio, tuotantoa monoklonaalinen IgM-vasta-aine (paraproteiini) ja enimmäkseen indolentti, hitaasti etenevä muoto. 

Tautia esiintyy pääasiassa iäkkäillä aikuisilla (keski-ikä diagnoosin tekohetkellä: 65-72 vuotta), ja miehet sairastuvat siihen kaksi kertaa useammin kuin naiset.

Kliinis-morfologiset ominaisuudet

• Histologinen lymfoomassa on tiheä, diffuusi tai follikulaarinen pienten lymfosyyttien, plasmasytoidisten lymfosyyttien ja plasmasolujen infiltraatti luuytimessä ja muissa elimissä.
• Kasvainsolut ovat CD19+, CD20+, CD22+ (heikko)., CD5-, CD10-, CD23-, CD103-, CD103-, CD27+, FMC7+, CD38+, CD52+ ja IgM+
• BCL2 ilmentyy noin 98:ssa %-tapauksessa, ja se on terapeuttinen kohde.
• The IgM-tason nousu johtaa veren viskositeetin lisääntymiseen, mikä voi aiheuttaa oireita, kuten päänsärkyä, huimausta, näkö- ja kuulohäiriöitä, nenäverenvuotoa ja Raynaud'n ilmiötä.
• Tyypilliset oireet sisältävät: B-oireet (kuume, yöhikoilu, laihtuminen), anemia (kalpeus, heikkous), trombosytopenia (verenvuototaipumus), polyneuropatia (pistely, kipu raajoissa) ja kryoglobulinemia/kylmäagglutiniinisairaus, jossa IgM-aggregaatio on riippuvainen kylmästä.
• Komplikaatiot voi olla kevyen ketjun amyloidoosi (elinvaurio), elininfiltraatio (perna, maksan suurentuminen), immunosuppressiosta johtuvat infektiot.

Erotusdiagnoositic

Erotusdiagnoosiin kuuluvat muut sairaudet, joihin liittyy monoklonaalista IgM-tuotantoa tai lymfoplasmosyyttistä infiltraatiota:

• IgM-monoklonaalinen gammopatia, jonka merkitys on tuntematon (IgM-MGUS).
  IgM < 30 g/l, < 10 %-plasmasolua luuytimessä, ei oireita.
  Etenemisnopeus: 1,5-2 % vuodessa.
• Muut non-Hodgkinin lymfoomat:
  - Marginaalivyöhykkeen lymfooma (MZL)
  Voi olla IgM- tai IgG-erittävää, mutta yleensä ilman luuytimen osallistumista.
  - Krooninen lymfaattinen leukemia (B-CLL)
  CD5+, CD23+, CD20+, IgM-positiivinen, mutta enimmäkseen ilman IgM-paraproteiinia.
  - Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL)
  Aggressiivinen kulku, erilainen immunofenotyyppi.
• Multippeli myelooma (plasmasytooma)
  Osteolyyttiset vauriot, hyperkalsemia, vain harvoin IgM-eritys.
• Hepatiitti, HI-virus, nivelreuma.
  voi toissijaisesti lisätä IgM
• Muu IgM-LPL ilman luuydinvaurioita (muu kuin Morbus Waldenströmin LPL): esim. IgG/IgA LPL, ei-sekretorinen LPL (WHO 2022).

Diagnostiset menetelmät

Diagnoosi perustuu kliinisten, laboratorio- ja molekyyligeneettisten testien yhdistelmään:

• Seerumin ja virtsan elektroforeesi + Immunofiksaatio
  Monoklonaalisen IgM-proteiinin osoittaminen
• Luuydinbiopsia
  Lymfoplasmosyyttisen infiltraation varmistus (>10 %-kloonisolua).
• Sytomorfologia
  Veri- ja luuydinnäytteen arviointi
• Immunofenotyypin määritys (virtaussytometria)
  CD19+, CD20+, CD22+, CD27+, CD38+, CD52+, IgM+, CD5-, CD23-, IgM+.
• Kromosomianalyysi
  Kromosomin 6 pitkän varren poistuma (del(6q)) ~50 %:ssä, 6p:n lisäys, kromosomien 4, 8, 3, 18 lisäykset, kromosomin 13 pitkän varren poistumat.
• FISH (fluoresenssi in situ hybridisaatio)Del(6q), del(11q) (ATM), del(17p) (TP53) - jälkimmäinen liittyy epäsuotuisaan etenemiseen.
• Molekyyligenetiikka (NGS)
  - MYD88 L265P-mutaatioOsoitteessa ~90-95 % WM-potilaista - Diagnostisesti erittäin spesifinen
  - CXCR4-S338X (WHIM-muunnos)
  Osoitteessa ~30 % - liittyy huonompaan vasteeseen ibrutinibille, aggressiivisempaan taudinkuvaan

Terapia

Hoito riippuu oireista, riskistä, iästä, yleiskunnosta ja genotyypistä:

• Oireeton WM (Waldenströmin makroglobulinaemia)
  Havainto („watch and wait“), odotettavissa oleva elinikä verrattavissa ikäryhmään.
• Oireinen WM - Ensilinjan hoito
  Kemoimmunoterapia (CIT)
  - DRC (deksametasoni-rituksimabi-syklofosfamidi): Iäkkäille tai hauraille potilaille
  - BR (Bendamustiini-Rituksimabi): Sopiville potilaille nopea taudinhallinta
  BTK:n estäjät (BTKi)
  - Ibrutinib, Zanubrutinib: Ensilinjan käyttöaihe, erityisesti potilailla, joilla on MYD88 L265P
  Ei sovellu MYD88 WT / CXCR4 WT:lle.
  - Korkea vaste (>80 %), hyvä siedettävyys, jatkuva hoito.
• Bortezomibiin perustuvat hoidot
  (esim. bortetsomibi - rituksimabi) - Nopea hallinta, potilaille, joilla on suuri tautitaakka.
• Kantasolusiirto
  Nuorilla, ketterillä potilailla, joilla on toistuva tauti (harvinainen).

Ennuste

• Kokonaiselossaolon mediaani
  >10 vuotta (oireettomilla potilailla, jotka ovat jopa lähellä normaaliväestöä).
• Ennustavat tekijät
  SuotuisaMYD88 L265P -mutaatio, CXCR

Pieni lymfaattinen leukemia / lymfooma (CLL/SLL)

Tämä on homogeeninen kokonaisuus (ei alatyyppi klassisessa merkityksessä), mutta ennusteellisia alaluokkia:

• Mutatoitunut IGHV (~50%)
  Parempi ennuste
• Mutoitumaton IGHV (~50%)
  Huonompi ennuste
• Del(13q)
  Suotuisa riskitekijä
• Del(11q) / TP53-mutaatio
  epäsuotuisat riskitekijät
• Del(17p) / TP53-mutaatio
  Erittäin epäsuotuisa ennuste
• Monimutkainen karyotyyppi (≥3 poikkeamaa)
  huonompi

The Krooninen lymfaattinen leukemia (CLL) ja pieni B-solulymfooma (SLL) katsotaan WHO:n 2022-luokituksen mukaan indolenttien B-solulymfoomien yleiseksi kokonaisuudeksi. 

Molemmilla taudeilla on identtinen immunofenotyyppinen ja histologinen profiili, mutta kliinisesti ne eroavat toisistaan taudin esiintymispaikan suhteen: Tauti CLL hallitsee perifeerisen veren ja luuytimen leukemiainfiltraatio., kun taas SLL ... Imusolmukkeiden, pernan tai muiden elinten ekstramedullaarinen osallistuminen. on etualalla (veren lymfosyytit < 5 × 10⁹/L).

Kliiniset ominaisuudet

• Taajuus
  CLL on yleisin leukemiasairaus Saksassa, ja uusia tapauksia todetaan noin 5 600 vuodessa.
• Alkamisiän mediaani
  72 vuotta (miehet), 76 vuotta (naiset).
• Oireet
  Monet potilaat ovat diagnoosin tekohetkellä oireettomia. Kun tauti on edennyt pitkälle B-oireet (kuume, yöhikoilu, laihtuminen), Lymfadenopatia, Hepato- ja pernapoikkeavuudet, Sytopeniat (anemia, trombosytopenia) tai Autoimmuunisytopeniat osoitteessa
• Verinäyte
  Pienten, kypsien lymfosyyttien dominanssi, joilla on tiheä, kokkareinen kromatiini, kapea sytoplasmavyöhyke ja Gumprechtin ydinvarjo (tyypillinen, mutta ei patognomoninen)
• Luuydin
  Pienten lymfosyyttien infiltraatio, usein itukeskusten häviäminen.

Differentiaalinen diagnostiikka

Diagnostiset kriteerit (IWCLL:n mukaan)

• Pysyvä lymfosytoosi (> 3 kuukautta), jossa on ≥ 5 × 10⁹/L monoklonaalisia B-soluja perifeerisessä veressä.
• Morfologinen: pienten, kypsien lymfosyyttien vallitsevuus verinäytteessä.
• Immunofenotyyppi: CD5+, CD19+, CD23+, CD23+, CD20(dim), CD79b(dim), CD200+, ROR1+; heikko/sIg, ei CD10, ei ole FMC7
• MonoklonaalisuusKevyen ketjun rajoituksen (kappa tai lambda) toteaminen CD19/Igκ:llä tai CD19/Igγ:llä.

Erotusdiagnoosit

Tauti	Rajausperusteet
Monoklonaalinen B-solulymfosytoosi (MBL)	< 5 × 10⁹/L monoklonaalisia B-soluja, Ei oireita, Ei imusolmukkeiden laajentumista, ei sytopenioita
Mantelisolulymfooma (MCL)	t(11;14)(q13;q32), CD5+, mutta CD23-, sykliini D1+, CD5+ prolymfosyytit > 15% (prolymfosyyttisen etenemisen osalta)
B-soluinen prolymfosyyttinen leukemia (B-PLL)	> 55% Prolymfosyytit veressä, CD5-, CD23-, CD20+, CD200-
Hiussoluleukemia (HCL)	„Hiussolut“ epäsäännöllinen sytoplasmarakenne, CD103+, CD123+, CD25+, CD103+, CD123+ JA CD25+., TRAP+, luuytimen retikulaarinen fibroosi
Richterin transformaatio (CLL → DLBCL)	Ekstramedullaarisen lymfooman eteneminen (2-5% tapauksista), Aggressiivinen kurssi, DLBCL-tyyppi (sentroblastinen/immunoblastinen), CD30+, CD10+, BCL6+, CD30+, CD10+, BCL6+., BCL2-

Diagnostiset menetelmät

• Sytomorfologia
  EDTA-veri, pakollinen
• Immunofenotyypin määritys
  EDTA tai hepariini
  Matutes pisteet Luokitus
• KALAT
  Vakiopaneeli
  del(13q), del(11q), +12, del(17p), IGH-uudelleenjärjestelyt (esim. t(11;14), t(14;18)).
• Kromosomianalyysi
  Hepariini-verta; Monimutkainen karyotyyppi (≥3 poikkeavuutta) on ennusteen kannalta epäsuotuisa
• Molekyyligenetiikka
  IGHV-mutaation tila (muuntumaton = epäsuotuisa), TP53, ATM, NOTCH1, SF3B1-mutaatiot
• MRD:n havaitseminen
  Herkkyys ≥ 10-⁴; tärkeä hoidon seurannan kannalta.

Ennuste

Ennuste on hyvin heterogeeninen, ja siihen vaikuttavat useat tekijät:

• IGHV-mutaation tila: Mutoitumaton (U-CLL) = epäsuotuisa
• Hypermutoitunut (H-CLL) = suotuisa
• Kromosomipoikkeavuudet (FISH):
  - del(17p): Epäsuotuisa, TP53-muutos → Hoidon vastustuskyky.
  - del(11q)Epäsuotuisa, usein lymfadenopatiaa.
• Monimutkainen karyotyyppi
  Riippumaton ennustetekijä (epäsuotuisa). 
• Molekyyligenetiikka
  NOTCH1, SF3B1, BIRC3-mutaatiot → epäsuotuisa, erityisesti uusiutumisen kannalta.
• CLL-IPI (kansainvälinen ennusteindeksi)
  Ottaa huomioon iän, Binet-vaiheen, β₂-mikroglobuliinin, IGHV:n, del(17p):n, TP53-mutaation.
  Arvokasta PFS (etenemisvapaa eloonjääminen), vähemmän, kun kyseessä on OS (kokonaiselossaoloaika) kohdennetun hoidon yhteydessä

Terapia

Hoito riippuu Hoidon tarve, Ennustavat tekijät ja Potilaan profiili. 

Hoidon indikaatio (iwCLL/Onkopedian mukaan)

• OireetB-oireet, sytopeniat, lymfadenopatian eteneminen.
• Laboratoriokriteerit: Lymfosyytit > 30 × 10⁹/L., Solujen kaksinkertaistumisaika < 12 kuukautta, etenevät sytopeniat

Hoitovaihtoehdot

• Kohdennetut hoidot (ensisijainen hoito)
  - Ibrutinibi (BTK-estäjä)
  TP53-muutosten tai mutaatiota sisältämättömän IGHV:n vakio.
  - Venetoklax (BCL-2:n estäjä)
  Yhdistelmä Obinututsumabi
  erityisesti del(17p) tai TP53-mutaatio
• Yhdistelmähoito (hyväkuntoisille potilaille)
  - Obinututsumabi + klorambusiili tai FCR (fludarabiini, syklofosfamidi, rituksimabi).
  vain suotuisa riski (hypermutoitunut, ei TP53-muutosta).

Marginaalivyöhykkeen lymfoomat

Marginaalivyöhykkeen lymfooma (MZL) ovat ryhmä indolentteja B-solulymfoomia, jotka voidaan jakaa kolmeen pääalatyyppiin niiden primaarisen lokalisaation mukaan:

• ekstranodaalinen MZL (MALT-lymfooma)
• nodaalinen MZL (nMZL)
• Pernan MZL (SMZL)

Kaikki kolme alatyyppiä ovat peräisin kypsästä B-solukudoksesta, mutta niillä on erilaiset kliiniset, geneettiset ja terapeuttiset ominaisuudet. 

Ekstranodaalinen marginaalivyöhykkeen lymfooma (MALT-lymfooma)

• Alkuperä
  Ensisijaisesti muissa kuin imukudoksen elimissä (esim. vatsa, sylkirauhaset, silmä, iho, keuhkot).
• Taajuus
  Noin 8% kaikista lymfoomista, ja vatsa on yleisin lokaatio (30-35%).
• Patogeneesi
  Liittyy usein krooniseen antigeenistimulaatioon. Helicobacter pylori-Infektio (vatsa)
  tai autoimmuunisairaudet (esim. Sjögrenin oireyhtymä, Hashimoton kilpirauhastulehdus).

Differentiaalinen diagnostiikka

• Erotettava seuraavista diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL), follikulaarinen lymfooma ja krooninen lymfaattinen leukemia (CLL)
• Klassinen imukudosepiteelivauriot ja klonaalisten B-solujen tunkeutuminen epiteeliin ovat tyypillisiä

Diagnoosimenetelmät

• sairastuneen elimen histologinen tutkimus (esim. mahalaukun biopsia).
• Gastroskopia, Kolonoskopia, Ultraääni, PET-CT (lavastusta varten)
• Immunohistokemia: CD20+, CD79a+, CD10-, CD5-, CD23-, CD20+, CD79a+, CD10-, CD5-, CD23-.

Hoito ja ennuste

• Ensimmäinen rivi: H. pylori -bakteerin antibioottihävitys (remissioprosentit enintään 80%)
• Jos hoitoon ei saada vastetta tai jos kyseessä on mahalaukun ulkopuolinen MALT-lymfooma: Sädehoito (24 Gy) tai Järjestelmähoito (esim.  Rituksimabi + bendamustiini, Rituksimabi + klorambusiili)
• Zanubrutinib (BTK:n estäjä) uutena lähestymistapana taudin uusiutumiseen tai refraktoriseen tautiin.

Nodaalinen marginaalivyöhykkeen lymfooma (nMZL)

The Solujen marginaalivyöhykkeen lymfooma on harvinainen, indolentti B-solulymfooma, jonka osuus kaikista lymfoomista on noin 0,5-1% ja kaikista MZL:istä 10%. Imusolmukkeet, ilman ekstranodaalista tai pernatartuntaa.
Se kuuluu marginaalivyöhykkeen lymfoomien (MZL) ryhmään, johon kuuluvat myös ekstranodaalinen (MALT-lymfooma) ja pernan marginaalivyöhykkeen lymfooma.

Kliiniset ominaisuudet

• Samanlainen kuin follikulaarinen lymfooma
  Pitkälle edennyt diagnoosivaihe, imusolmukkeiden laajentuminen, luuytimen osallistuminen (noin 30%).

Pernan ja ekstranodaalisen MZL:n erottaminen toisistaan

• nMZL
  Ensisijainen tartunta vaikuttaa vain imusolmukkeet
  Se on Ei pernan (pernan) infektiota. ja Ei ekstranodaalista tartuntaa (esim. vatsa, sylkirauhanen, silmä) ennen kuin
• Pernan MZL
  Tartunta Perna, usein Luuytimen infiltraatio ja leukemian osallistuminen perifeerisen veren
• Ekstranodaalinen MZL (MALT-lymfooma)
  Alkaa vuonna muut kuin imusolmukkeisiin liittyvät elimet (esim. vatsa, sylkirauhanen, silmä), ja se liittyy usein krooniseen tulehdukseen (esim. Helicobacter pylori, Sjögrenin oireyhtymä)

Erotus muista indolenttisista B-solulymfoomista

• Follikulaarinen lymfooma (FL)
  Samanlainen kliininen kuva ja hoitotapa, mutta histologisesti erilainen solurakenne (follikulaarinen rakenne FL:ssä, marginaalivyöhykkeen kaltainen rakenne nMZL:ssä).
• Lymfoplasmaattinen lymfooma
  Voi esiintyä kliinisesti ja histologisesti päällekkäisiä piirteitä; erotus erityisten immunofenotyyppien perusteella (esim. CD5:n, CD10:n ja CD23:n puuttuminen nMZL:ssä, mutta plasmasolujen merkkiaineiden ilmentyminen LPL:ssä).
• Kypsät B-solulymfoomat
  Erilaistaminen immunohistokemian avulla (esim. CD20+, CD5-, CD10-, CD23-, CD20+, CD5-, CD10-, CD23-, tyypillinen nMZL:lle)

Diagnoosimenetelmät

• Histologinen diagnoosi Imusolmukkeen biopsia (poissulkemisdiagnoosi)
• Porrastus Ann Arbor Luokitus
• PET-CT, Luuydinbiopsia, Verenkuva, Keuhkojen toimintakokeet, EKG/sydänkaiku (ennen hoitoa)

Terapia

• Ensimmäinen rivi
  Rituksimabi + kemoterapia (esim.  Bendamustiini, CVP, CHOP)
• Rituksimabin ylläpitohoito (2 vuotta) osoittaa pidentynyttä etenemisvapaata elossaoloaikaa.
• Jos tauti uusiutuu: 
  uusittu rituksimabi/kemoterapia, Korkean annoksen hoito autologisen kantasolusiirron avulla (varhaisvaiheen relapsit)
• Tulenkestävä tauti
  BTK:n estäjät (ibrutinibi, zanubrutinibi). tai PI3K:n estäjät (idelalisibi, kopanlisibi).

Pernan marginaalivyöhykkeen lymfooma (SMZL)

The Pernan marginaalivyöhykkeen lymfooma (SMZL) on sellainen, jossa on noin. 1-2% kaikista lymfoomista; ja noin.  2% kaikki MZL, harvinainen, indolentti B-solujen kasvain, joka ilmenee ensisijaisesti pernassa ja johon liittyy usein luuytimen ja perifeerisen veren osallistuminen. 
Erotusdiagnostiikka on vaikeaa, koska spesifisiä solumerkkiaineita ei ole, ja se edellyttää multimodaalista diagnostiikkaa.

Kliiniset ominaisuudet

• Tyypillisiä ovat Splenomegalia, Luuytimen infiltraatio ja muuttuja leukemian osallistuminen perifeerisen veren
  Yleinen lymfadenopatia on harvinaista

Sytomorfologia

• Perifeerinen veri sisältää lymfaattiset solut, joilla on lyhyet, polaariset suonet, plasmasytoidiset lymfosyytit ja huomaamattomia lymfosyyttejä. Solut ovat kypsiä, kyynämäisiä...

Histologia

• Pernassa näkyy valkoisen ja punaisen massan infektio, jolloin valkoinen massa on tyypillisesti suurentunut. Luuytimessä näkyy mikronodulaariset infiltraatit epätyypilliset lymfosyytit

Immunofenotyyppi

Kasvainsolut ilmentävät Pan B-soluantigeenit (CD19, CD20, CD22, CD79a), sIgM/IgD ja FMC7, mutta ovat negatiivinen CD5:n, CD10:n, CD23:n, CD43:n, CD103:n, sykliini D1:n ja Annexin A1:n osalta.. 
The CD5:n virheellinen ilmentyminen on ratkaisevan tärkeää kroonisen lymfaattisen leukemian (CLL) ja manttelisolulymfooman (MCL) erottamisessa toisistaan.

Sytogenetiikka ja molekyylimarkkerit

• Poistuma 7qNoin. 30-40% tapauksista havaittavissa - ominaispiirre, mutta ei erityinen piirre.
• Trisomia 3q ja Voitot 1q, 8q, 12q, 18 ovat usein
• Molekyyligeneettiset muutoksetMutaatiot LOVI2 (10-25%), KLF2 (10-40%), TP53 ja MYD88 ovat yleisiä ja liittyvät epäsuotuisampaan kulkuun.
• Ei tyypillistä translokaatiota kuten follikulaarisessa lymfoomassa (t(14;18)) tai manttelisolulymfoomassa (t(11;14)).

Differentiaalinen diagnostiikka

• Pernan B-solulymfooma/-leukemia, jossa on näkyvät nukleolit (SBLPN).MAP2K1:n mutaatiot, erityinen solumorfologia
• Krooninen lymfaattinen leukemia (CLL)CD5-positiivinen, CD23-positiivinen, solujen morfologia erilainen.
• Mantelisolulymfooma (MCL)CD5-positiivinen, sykliini D1-positiivinen, t(11;14) läsnä.
• Karvasoluleukemia (HZL)BRAF V600E -mutaatio, „karvasolut“ veressä, CD11c-positiiviset.
• Lymfoplasmosyyttinen lymfooma (LPL)MYD88 L265P -mutaatio, CXCR4-mutaatio, IgM-makroglobulinemia
• Pernan diffuusi pienisoluinen B-solulymfooma (SDRPL).Histologisesti erilainen, punaista massaa esiintyy useammin.

Diagnoosimenetelmät

• Perifeeristen lymfosyyttien tyypitys, Luuydinbiopsia, Splenektomian valmistelu (harvinainen)
• Immunofenotyyppi: CD20+, CD79a+, sIgM/IgD+, CD5-, CD10-, CD23-, CD43-, Annexin A1-, Sykliini D1-.
• Ki67 väritys: Targetoidinen kuvio (ominaisuus)
• Molekyyligenetiikka: NOTCH2- (10-25%) ja KLF2- (10-40%) mutaatiot → vähemmän suotuisa kulku
• Pernan histologia

Terapia ja ennuste

• Hoidon indikaatio
  Ainoastaan sytopenian (Hb <10 g/dl, verihiutaleet <80 000, neutrofiilit <1000) tai oireisen splenomegalian yhteydessä.
• Hoitovaihtoehdot
  - Splenektomia (vastaava vaihtoehto).
  - Rituksimabimonoterapia
  - tai Rituksimabi + bendamustiini.
• Kokonaiselossaoloajan mediaani >10 vuotta
  POD24 (Edistyminen 24 kuukauden kuluessa) → mediaani elinajanodote 3–5 vuotta

Primaariset kutaaniset lymfoomat

Primaariset ihon lymfoomat (CL) ovat heterogeeninen ryhmä ihoontuvia lymfoproliferatiivisia sairauksia, joille on ominaista eristetty ihomuutos ilman systeemistä tautia. Ne muodostavat noin 70 % ihon lymfoomat (T-solulymfoomat) ja 25 % (B-solulymfoomat), joista loput 5 % ovat harvinaisia muotoja. Sairaus esiintyy pääasiassa keski-ikäisillä ja sitä vanhemmilla henkilöillä, ja sen vuosittainen ilmaantuvuus on noin 1000 uutta tapausta Saksassa. 

Kliinis-morfologiset ominaisuudet

• Yleisin muoto: Sienipohjainen sieni
  alkaa tyypillisesti punertavilla, punoittavilla plakeilla, jotka kehittyvät hilseileviksi, paksuuntuneiksi leesioiksi („papereiksi“)
  Myöhemmin voi kehittyä kasvaimia ja yleistynyt tauti.
• Primaarinen kutaaninen B-solulymfooma
  - Follikulaarinen lymfooma: Yksittäisiä tai harvoja, sileitä, punaisesta ruskeanpunaiseen ulottuvia laikkuja vartalolla, kasvoilla tai päässä. Kliinisesti usein oireeton
  - Marginaalivyöhykelymfooma: Useita pieniä punaisia läiskiä tai laikkua, usein jalassa
  - Sézaryn oireyhtymäYleistynyt erytroderma, lymfadenopatia, kutina, pseudopapillooma, CD4+/CD56+-T-solut veressä

Differenssiaalidiagnostiikka

• Kliininen
  Psoriasis, atopinen ekseema, krooninen ihottuma, punajäkälä, punahukka, ihottulehdus, sienitulehdus vs. punoittava karvatupentulehdus
• Histologinen
  Pseudolymfoomat (esim. Lymfadenosis cutis benigna), hyvänlaatuinen lymfosyyttien infiltraatti, reaktiivinen lymfadenopatia, cutis laxa, granulomatoottinen löysä iho, ihonalainen pannikuliittimainen lymfooma
• Erityiset erotusdiagnoosit CBCL:ssä
  Primaarinen kutaaninen follisäärinen lymfooma vs. reaktiiviset itusolut, Marginaalivyöhykelymfooma vs. krooninen tulehdus, diffuusi suurisoluinen lymfooma vs. maligni melanooma, Hodgkinin lymfooma, karsinooma

Diagnostiset menetelmät

• Kliininen tutkimus
  Yksityiskohtainen anamneesi, iho- ja imusolmukkeiden tutkimus
• Histologia
  Biopsia, jossa useammalle tasolle, mieluiten ehjillä leesioilla
• Immunohistokemia
  CD20, CD79a (B-solut), CD3, CD4, CD5, CD7 (T-solut), CD30 (CD30+-sairauksiin), Bcl-2, Bcl-6, CD10
• Molekyylibiologia
  - PCR kloonaaville immunoglobuliinigeneille (IGK, IGH) – Kloonaavan kasvainsolupopulaation osoitus
  - FISH tai sytogenetiikka
  t(14;18)(q32;q21) follikulaarisessa lymfoomassa (vain noin 30–50 % ensisijaisista kutaanisista tapauksista)
• Lavastus - TNM-luokitus (ISCL/EORTC):
  - T – Ihovaurioiden koko ja laajuus (T1–T4)
  - N – Imusolmukemetastaasi (N0–N3)
  - M – Systeeminen levinneisyys (M0–M1)
• Kuvantaminen
  PET/TT subkliinisen tartunnan havaitsemiseksi (suositellaan korkeammassa vaiheessa)
• Luuydinbiopsia
  Epäiltäessä systeemistä leviämistä (esim. diffuusi suurisoluisessa lymfoomassa)

Terapia

• Paikallisesti rajoittuneet leesiot (vaiheet I/II)
  - SädehoitoPysyvä paikallinen kasvaimen hallinta 90–100 % CTCL:n ja 95–100 % CBCL-tapauksista
  - Paikallishoito: Typpikaasumusta (mehloretamiini), Beksaroteeni-geeli (MF:lle), Imiquimod, Kortikosteroidit
• Multiplikatiiviset tai paikallisesti edenneet leesiot
  - FototerapiaUVB, PUVA (MF:lle)
• Systeemiterapia
  - Rituksimabi (Anti-CD20-vasta-aineet): Standardi B-solulymfoomissa (R-CHOP, R-CVP)
  - CHOP-Schema (Syklofosfamidi, Doksorubisiini, Vinkristiini, Prednisoni) tai R-CHOP aggressiivisissa muodoissa
  - Brentuksimabivedotiini (CD30+)
• Profylaksi Sézaryn oireyhtymässäSysteeminen terapia, esim. Metotreksaatti, Beksaaroteeni, Alemtutsumabi. 
• Tutkimusperusteinen terapiaVarhaisissa vaurioissa („low burden“) voidaan „odotus- ja seuranta-strategia kanssa Rituksimabi olla ylivertainen havainnointiin nähden (RESORT-tutkimus)

Ennuste

• Hyvä ennuste (>5 vuoden elinajanodote)
  – Sienitulehdus (varhaiset vaiheet), ensisijaisesti ihon sienitulehdus follikulaarinen B-solulymfooma, Marginaalivyöhykelymfooma, Lymfomatoottinen papuloosi, Pagetoidi retikuloosi.
  - 5-vuoden selviytymisaste: jopa 95 % follikulaarisen lymfooman tapauksessa ilman luuydininvaasiota
• Keskipitkä ennuste (2–5 vuotta)
  Sézaryn oireyhtymä, follikulaarinen mycosis fungoides, diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (muut tyypit)
• Huono ennuste (<2 vuotta)
  Intravaskulaarinen suurisoluinen B-solulymfooma, gamma/delta-T-solulymfooma, CD4+/CD56+Neoplasia, NK/T-solulymfooma
• Ennustavat tekijät
  Lokalisointi jalassa (huonompi ennuste), luuytimen infiltraatio, Bcl-2-ilmentyminen, t(14;18)-negatiivisuus, korkea LDH, CD56-positiivisuus

VihjeEnnuste on parantunut nykyaikaisten hoitojen (esim. Rituksimabi, Immunoterapiat) merkittävästi parantunut, mutta nykyisiä, laajamittaisia tilastoja, jotka heijastaisivat näitä kehityssuuntia täysin, puuttuu. Klonaalianalyysi on tärkeä ennustava tekijä, jota vanhemmissa tutkimuksissa ei ole vielä otettu huomioon.

Primaarinen ohutsuolen B-solulymfooma (MALT-tyyppi)

Primaarinen duodenaalinen B-solulymfooma, limakalvoihin liittyvä lymfoiden kudosten (MALT-lymfooma) on harvinainen maligneja non-Hodgkin-lymfooman muoto, joka kehittyy pohjukaissuolessa. Se saa alkunsa B-soluista ja kasvaa limakalvojen lymfoiden kudosten kustannuksella.
Vaikka se on harvinainen, se on yksi yleisimmistä ekstranodaalisista lymfoomista, ja vatsa on yleisin sijainti, jota seuraavat pohjukaissuoli ja muut ruoansulatuskanavan alueet.

MALT-lymfoomat ovat kaiken kaikkiaan harvoin ja tekevät noin 7–8 % kaikista uusista diagnosoiduista Non-Hodgkin-lymfoomista. Vatsa on yleisin sijainti (30–60 % MALT-lymfoomista), kun taas Duodenum on huomattavasti harvemmin sairas on. 

Viimeisimpien ohjeiden ja tutkimusten mukaan MALT-lymfoomia löytyy koko ruoansulatuskanavan vain suurin piirtein 5 % tapauksista, jossa suurin osa sijaitsee mahalaukussa.

Duodenumin spesifisiä esiintyvyystietoja ei ole saatavilla, mutta sen uskotaan olevan harvoinmin esiintyvä ohutsuolen sijainti nähty. Arvioiden mukaan osuus vain noin 3 % kaikista MALT-lymfoomista suolikanavassa, ja siitä pohjukaissuoliosuus on minimaalinen. 

The MALT-lymfoomien ilmaantuvuus on noin 1 kaatuminen 313 000 henkilöä kohti vuodessa, keskimääräisen sairastumisikä on 65 vuotta.

Kevyt naarasvaltaisuus kuvataan, toisin kuin mahan lymfoomat, jotka koskevat enemmän miehiä.

primaarinen pohjukaissuolen MALT-lymfooma on hoidon, yleensä paikallisesti rajoittunut sairaus, jotka H. pyloriHävittäminen voidaan hoitaa. Diagnoosi vaatii histologisen ja immunohistokemiallinen vahvistuksen, täydennettynä molekyylibiologiset ja kuvantamismenetelmät.

Kliiniset ominaisuudet

• Oireet
  Usein epäspesifinen, kuten Väsymys, laihtuminen, vatsakivut, pahoinvointi tai verenvuoto yläruoansulatuskanavasta
  Joissakin tapauksissa se voi johtua obstruktiiviset oireet tule, jos lymfooma tunkeutuu suolen seinämään tai aiheuttaa ahtaumaa
• Kliininen kuvaSairaus etenee yleensä laiskanpulskea, mutta etenemisen myötä saattaa ilmetä Muutos diffuusiksi suurisoluiseksi B-solulymfoomaksi (DLBCL) kommen. Tämä tulkitaan kliinisesti epäsuotuisaksi kehitykseksi

Differentiaalinen diagnostiikka

Differenssidiagnostiikka sisältää:

• Hyvänlaatuiset tulehdussairaudet duodenumi (esim. krooninen enteriitti, Crohnin tauti)
• Pahanlaatuiset kasvaimet duodenumin (esim. adenokarsinooma, GIST)
• Muut non-Hodgkinin lymfoomat (esim. DLBCL, follikulaarinen lymfooma)
• Infektiot (esim. Helicobacter pylori-assosioitu gastriitti, relevantti myös duodenumin MALT-lymfoomissa)
• Autoimmuunisairaudet (esim. keliakia, autoimmuuni enteropatia) 

Diagnostiset menetelmät

• Endoskopia ja koepala
  The Histologia näyttää infiltroitunut lymfosyyttipopulaatio limakalvossa ja limakalvonalaiskudoksessa, usein Mantelzonen kaltainen rakenne
• Immunohistokemia
  Vahvistaa B-solujen syntyä: CD20+, CD79a+, PAX5+, CD10–, BCL2+, MUM1–.  CD5- ja CD23- auttaa erottamaan CLL/SLL:stä
• Klonaalianalyysi
  Todiste jostakin B-soluklonaliteetti (esim. PCR:llä IgH-geenijärjestelyihin)
• Molekyylibiologiset tutkimukset
  - KALAT
  Ulkona/poissuljenta translokaatioiden kuten t(11;18)(q21;q21) (BIRC3-MALT1), jotka liittyvät hoitoresistenssiin
  - Geeniekspressioprofiili:
  Alaluokittelu COO (alkuperäsolu) – GCB-tyyppinen tai ABC-tyyppinen on ennustava merkitys
• Kuvantaminen
  - Vatsan TT- tai MK vaihejaon
  - FDG-PET/TT suositellaan, jos on epäily edenneestä vaiheesta tai muuntumisesta, koska MALT-lymfoomat usein matala FDG-kiinnittyminen osoittaa

Terapia

• Ensisijainen valinta eristetyssä pohjukaissuolen osallisuudessa ja osoitettuna H. pylori: Antibioottihoito häätöön, oli jopa 50–70% tapauksista täydelliseen remissioon johtaa 
• Negatiivisella H. pylori-Tila tai hoitoresistenssi
  - Sädehoito erittäin tehokas paikallisesti rajoittuneissa leesioissa (esim. pohjukaissuolessa) ja joilla on korkeat remissioprosentit
  Solunsalpaajahoito pitkälle edenneessä vaiheessa tai muuntumisessa DLBCL:ksi: R-CHOP (Rituksimabi, Syklofosfamidi, Doksorubisiini, Vinkristiini, Prednisoni).
  - Uudet hoidot uusiutuvassa tai refraktaarisessa tapauksessa: 
  – – BTK-estäjät (esim. ibrutinibi)
  – – BCL2-estäjät (esim. venetoklaksi), etenkin, varsinkin H. pylori-negatiivisia tai t(11;18)-positiivista tapausta. 
• Kirurgia vain komplikaatioiden, kuten verenvuodon tai puhkeaman, yhteydessä tarkoitettu, ei parantavana hoitona. 

Ennuste

The Ennuste on hyvä, kun diagnoosi ja hoito aloitetaan varhain., kuitenkin mutaation tai tiettyjen geneettisten markkerien yhteydessä epäsuotuisasti.

• Edullinen eristetty, H. pyloriPositiivinen leesio – 10 vuoden selviytymisaste > 75%.
• Epäsuotuisa DLBCL:ksi muuntuessa – heikkenee merkittävästi; vaatii aggressiivista hoitoa. 
• Riskitekijät:
  • t(11;18)(q21;q21)Translokaatio
  • CD5-ekspressio
  • Lokalisaatio mahan ulkopuolella (esim. pohjukaissuoleen)
  • Levin luokka III/IV
  • Kohonnut LDH
  • Ekstranodaalisten elinten lukumäärä (IPI:n jälkeen) 

Kliinis-morfologiset ominaisuudet

• Morfologia
  Limakalvon ja limakalvonalaisen kudoksen infiltraatio pieniä tai keskikokoisia lymfosyyttejä kanssa keskuskielinen solutuma, hyvä erilaistuminen, alhainen proliferaatioaste (Ki-67 < 10%)
• Immunofänotyyppi
  CD20+, CD79a+, CD10–, BCL2+, MUM1–, CD5–, CD23–
• Genetiikka
  t(11;18)(q21;q21) 20–40% tapauksista, t(1;14)(p22;q32) harvoin, BCL10-translokaatio mahdollinen

Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL)

The Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL) on yleisin non-Hodgkinin lymfooman muoto aikuisilla, ja sille on ominaista aggressiivinen kliininen kulku. 
Se kehittyy kypsistä B-soluista, ja se luokitellaan WHO:n nykyisessä luokittelussa (WHO-HAEM5) ja kansainvälisessä konsensusluokittelussa (ICC) seuraavasti. DLBCL, NOS (ei muualla luokiteltu) määritellään, jolloin suositellaan alaryhmien jakamista molekulaarisiin alatyyppeihin.

Molekulaariset alatyypit (Cell of Origin, COO)

• GCB-DLBCL (B-solujen kaltainen itukeskus).
  Samanlainen kuin B-solujen kehittyminen itukeskuksessa.
  Ennuste on parempi, sillä 5 vuoden taudin etenemisvapaa elossaoloaika on 0,5 prosenttia. 70-80%
• ABC-DLBCL (aktivoitujen B-solujen kaltainen)
  Samanlainen kuin aktivoituneet B-solut itukeskuksen ulkopuolella.
  Ennuste on epäsuotuisa, sillä 5 vuoden etenemisvapaa elossaoloaika on 0,5 prosenttia. 40-50%
• 10-15% tapauksista ei voi tällä hetkellä määrittää alatyyppiä

Kliiniset ominaisuudet

• Tärkeimmät ilmenemispaikat
  Imusolmukkeet, perna, luuydin, solunulkoiset elimet (esim. ruoansulatuskanava, iho).
• B-oireet (kuume, yöhikoilu, laihtuminen) ovat yleisiä.
• Ennustavat tekijät
  Ikä > 60 vuotta, pitkälle edennyt vaihe (III-IV), kohonnut LDH, korkea IPI-pistemäärä, suuri kasvainmassa (koko >7,5 cm), luuydininfiltraatio, miespuolinen, D-vitamiinin puute.

Erotusdiagnoosi

DLBCL, NOS on erotettava muista suurista B-solulymfoomista, mukaan lukien:

• Erittäin pahanlaatuiset B-solulymfoomat (HGBL), joissa on MYC- ja BCL2- ja/tai BCL6-siirtymiä.
  („double-hit“ tai „triple-hit“ lymfoomat), joita pidetään itsenäisinä kokonaisuuksina.
• Suuri B-solulymfooma, jossa on IRF4-siirtymä. (lopullinen yhteisö)
• Keskushermoston primaarinen DLBCL, kivesten tai Vitroretina
• EBV-positiivinen DLBCL, KSHV/HHV8-positiivinen DLBCL-tauti, fibriiniin liittyvä DLBCL ja HGBL, jossa on 11q-aberraatio

Diagnostiset kriteerit

Vakiodiagnostiikka sisältää

• Histopatologinen tutkimus imusolmukebiopsia
• Immunohistokemia markkeripaneelilla (CD20, CD10, BCL6, MUM1, CD5, CD30, MYC, BCL2).
• Geeniekspressioanalyysi COO-alatyypin määrittäminen (kultainen standardi, mutta ei sairausvakuutusyhtiöiden tarjoama vakiopalvelu).
• Sytogenetiikka ja molekyyligeneettiset analyysit (MYC, BCL2, BCL6 translokaatiot, mutaatiot EZH2:ssa, MYD88:ssa, CARD11:ssä, CREBBP:ssä).
• Kuvantaminen (CT, PET-CT) ja Luuydintutkimus lavastusalueelle

Terapia ja ennuste

• Ensilinjan hoito
  R-CHOP-järjestelmä (rituksimabi, syklofosfamidi, doksorubisiini, vinkristiini, prednisoni) potilaille, joilla on matala tai keskisuuri riski.
• Vaihtoehdot
  Pola-R-CHP (polatuzumabivedotiinin kanssa) keskisuuren tai suuren riskin potilaille.
• Toistuva/palautuva
  CAR-T-soluhoito (esim. tisagenlecleucel, axicabtagen-ciloleucel), Bispesifiset vasta-aineet (epkoritamabi, glofitamabi, odronektamabi), Lonkastuksimabi tesiriini tai Autologinen kantasolusiirto

Hoitamattomana DLBCL:stä tulee nopeasti tappava, mutta nykyaikaisilla hoitomuodoilla voidaan saada jopa 70% potilaan paranemisesta.

Primaarinen välikarsinan B-solulymfooma (pMBCL)

Primaarinen välikarsinan B-solulymfooma (PMBCL) on harvinainen, aggressiivinen non-Hodgkinin lymfooman (NHL) alatyyppi, joka voi aiheuttaa n.  2-4 osuus kaikista NHL:istä on %. ja ennen kaikkea keskimäärin 30-40-vuotiaat nuoret naiset (sairastumisen keski-ikä noin 35 vuotta).

Alun perin se luokiteltiin diffuusin suurisoluisen B-solulymfooman (DLBCL) alatyypiksi, mutta vuodesta 2001 lähtien se on ollut WHO:n luokituksessa itsenäisenä yksikkönä, koska se eroaa toisistaan erityisten kliinisten, patologisten ja molekulaaristen ominaisuuksiensa vuoksi. 

Kliininen esitys

PMBCL luodaan välikarsinan etuosa (keuhkojen välissä, rintalastan takana) ja johtaa tyypillisiin oireisiin, kuten paikalliseen invasiiviseen kasvuun:

• Ylemmän vaikutuksen kasautuminen (esim. näkyvä suoni rintakehän seinämässä),
• Hengitysteiden puristus tai tukkeutuminen,
• Ruokatorven ahtauma,
• Sydänpussin tamponaatio,
• Kohdunkaulan laskimoiden tromboosi,
• Keuhkopussinesteet,
• Kasvaimen lyysi-oireyhtymä (harvinainen).

Laboratoriokemia osoittaa usein Lisääntynyt laktaattidehydrogenaasi (LDH) ja B-oireet (kuume, yöhikoilu, laihtuminen) noin puolella potilaista. 

Patogeneesi ja diagnostiikka

PMBCL eroaa merkittävästi muista DLBCL:n alatyypeistä molekyylitasolla:

• NF-κB- ja JAK/STAT-signalointireitin konstitutiivinen aktivoituminen.
• 9p24.1-lokuksen yleinen monistuminen. yli-ilmentymällä PD-L1 ja PD-L2 - keskeinen syy siihen, että PD-1:n estäjät kuten Pembrolitsumabi ja Nivolumabi
• CD30-positiivisuus (samanlainen kuin klassinen Hodgkinin lymfooma).
• Ei immunoglobuliineja (toisin kuin muissa B-solulymfoomissa).
• Samankaltaisuus Reed-Sternbergin solujen kanssa klassinen Hodgkinin lymfooma (cHL), mikä vaikeuttaa diagnoosia.

Diagnoosi perustuu Imusolmukkeen biopsia histologinen, immunohistokemiallinen ja molekyylibiologinen analyysi.
Kiertävä kasvain-DNA (ctDNA) tutkitaan uutena biomarkkerina diagnostiikassa ja seurannassa. 

Hoito ja ennuste

• Ensilinjan hoito
  Yhdistelmä R-CHOP (rituksimabi, syklofosfamidi, doksorubisiini, vinkristiini, prednisoni) ja Säteilytys välikarsinan
  usein täydennettynä Etoposidi (esim. R-CHOP Plus -viiteohjelmat).
• Toistuva/palautuva
  PD-1-estäjät (esim. Pembrolitsumabi, Nivolumabi) on perustettu ja valmiina lupaa varten
  Brentuksimabivedotiini (anti-CD30-vasta-aine-lääkekonjugaatti) ja CAR T-soluhoidot (esim.  Axicabtagen Ciloleucel) tarjoavat lupaavia vaihtoehtoja toisella ja kolmannella rivillä.
• Pitkäaikainen remissio
  Alkuvaiheen hoidossa Eloonjäämisaste yli 90 %
  Huono ennuste, jos tauti uusiutuu tai on refraktorinen. 

Differentiaalinen diagnostiikka

Tärkeitä erotusdiagnooseja ovat

• Klassinen Hodgkinin lymfooma (samanlaiset molekyyliprofiilit, mutta eri solutyypit)
• Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL, NOS)
• Korkea-asteinen B-solulymfooma (HGBL) joissa on MYC- ja BCL2-siirtymä („double-hit-lymfooma“).
• Kateenkorvan karsinooma tai Thymoma (erityisesti välikarsinassa)
• Muiden kasvainten imusolmukemetastaasit (esim. keuhkoputkien karsinooma).

Rajaus tehdään seuraavasti Immunohistokemia, sytogeneettiset analyysit (esim. FISH 9p24.1:n monistumisen toteamiseksi) ja Transkriptomianalyysit.

PMBCL on harvinainen mutta helposti hoidettava aggressiivinen B-solulymfooma, jolla on tyypillinen sijainti välikarsinassa, tyypilliset kliiniset oireet ja erityinen molekyyliprofiili, jonka Kohdennetut hoidot kuten PD-1:n estäjät ja CAR-T-solut mahdollistanut.

Burkittin lymfooma (BL)

Burkittin lymfooma (BL) on erittäin pahanlaatuinen, aggressiivinen B-soluinen non-Hodgkinin lymfooma, jossa on poikkeuksellisen korkea solujen jakautumisnopeus ja lisääntymisaste lähes 100 1TP3.

Kliiniset ominaisuudet

Morfologisesti se osoittaa Diffuusi, puhtaasti blastinen infiltraatti keskikokoisista soluista, joissa on pyöreät, basofiiliset tumat, useita nukleoleja ja tyypillinen, basofiilinen sytoplasma, jossa on vakuolisoitumista.. Tyypillinen histologinen piirre on „Tähtitaivas“ kuvio, tuottama vaaleat makrofagit, jotka fagosytoivat apoptoottisia kasvainsoluja. Kliinisesti tehdään ero kolmen muunnoksen välillä:

• Endeminen BLYleinen Afrikassa, Brasiliassa ja Papua-Uudessa-Guineassa. Leuka tai kasvojen luut ilmeni, lähinnä lapsilla.  >95 % EBV-assosioitunut
• Satunnainen BLMaailmanlaajuinen, erityisesti lapsilla ja nuorilla aikuisilla; tyypillinen vatsan oireet (suoliliepeen venttiili, suoliliepeen suoliston sisäpuoli), voi johtaa suolitukokseen.  ~20 % EBV-assosioitunut
• Immuunipuutteeseen liittyvä BLYleinen HIV-infektiossa (aidsia määrittelevä sairaus), jossa esiintyy solmupisteen osallistuminen ja Luuytimen infiltraatio

Erotusdiagnoositic

• Korkea-asteinen B-solulymfooma (HGBL), jossa on MYC- ja BCL2- ja/tai BCL6-translokaatioita.
  („double-hit“-lymfooma)
  on kliinisesti ja biologisesti päällekkäinen BL:n kanssa.
  Huonompi ennuste
• Akuutti lymfoblastileukemia (ALL) L3-muoto.
  (Burkittin leukemia), jos luuydinvaurio on >25 %.
• Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL)
  erityisesti MYC-siirtymän kanssa, mutta ilman BL:lle tyypillistä genetiikkaa ja morfologiaa.
• Lymfoproliferatiiviset sairaudet immuunipuutteisilla potilailla 
  (esim. elinsiirron jälkeen)
  voi esiintyä samankaltaisia EBV:hen liittyviä kuvioita.

Diagnostiset menetelmät

• Sytomorfologia
  Luuydinnäytteessä ja kudosbiopsiassa on tyypillisiä blastisia soluja, joissa on „tähtitaivaan“ kuvio.
• Immunofenotyypin määritys
  Positiivinen seuraavien osalta CD19, CD20, CD10, CD38, CD43, CD81, FMC-7, MYC
  Negatiivinen seuraavien osalta BCL2, CD44, TdT ja CD34
• Kromosomianalyysi
  Todisteet Translokaatio t(8;14)(q24;q32) (85 %), harvemmin t(2;8) tai t(8;22).
• KALAT
  Oletusarvoisesti MYC-siirtymä (IGH::MYC*- tai MYC-riippumattomalla koettimella).  11q23/11q24-koetin auttaa erottumaan HGBL11q:sta
  * Molekyyligeneettinen merkintä „::“ ilmaisemaan Geenifuusio tai uudelleenjärjestely symboloida;
  tässä MYC-onkogeenin ja IGH-geenin fuusio...
• MolekyyligenetiikkaMutaatiot ID3, MYC, TP53, FOXO1 (erityisesti EBV-negatiivisen BL:n yhteydessä).
• Kuvantaminen: PET-CT (korkea FDG:n hyväksikäyttö), MRI joissa on mukana keskushermostoa
• Aivo-selkäydinnesteen tutkimus: Pakollinen, koska keskushermoston osallistuminen on erittäin todennäköistä.
• LDH-taso: >500 U/L on riskitekijä

Terapia

Hoito on hätä aloittaa:

• Ensilinjan hoito
  Intensiivinen, lyhyt kemoterapia Rituksimabi
  (esim.  R-CODOX-M/R-IVAC tai GMALL-B-ALL/NHL-protokolla)
• Keskushermoston ennaltaehkäisy
  Intratekaalinen ja systeeminen Metotreksaatti
• Kasvaimen lyysi-oireyhtymän profylaksia
  Suonensisäinen nesteytys, Allopurinoli tai rasburikaasi (vasta-aiheinen G6PD-puutokselle!)
• Pelastushoito
  Jos tauti uusiutuu tai hoito epäonnistuu. Autologinen kantasolusiirto (vähäiset menestysmahdollisuudet)
• Harvinaiset indikaatiot
  Sädehoito tai kirurginen toimenpide monimutkaisten oireiden vuoksi (esim. suolitukos). 

Ennuste

• Osoitteessa luonnonvaroiltaan rikkaat maat
  Kokonaiselossaoloaika >80 % aikuisilla, >90 % lapsilla. nykyaikaisilla immunokemoterapioilla (esim. rituksimabilla).
• Maissa, joissa on vähäiset resurssit
  Diagnoosin ja hoidon viivästymisen vuoksi ennuste on huomattavasti huonompi.
• BL-IPI (kansainvälinen ennustearvoindeksi)
  Auttaa riskinarvioinnissa (esim. LDH, vaihe, ikä, keskushermoston osallistuminen).
• Molekyyligeneettiset alaryhmät
  (esim. TP53-, ID3- tai FOXO1-mutaatiot) vaikuttavat taudin kulkuun.

Lymfaattinen lymfooma (BL)

Lymfoblastisen lymfooman (BL) erotusdiagnostiikka edellyttää huolellista erottamista muista B-soluneoplasioista, erityisesti Burkittin lymfooma (BL)... diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL) ja se B-solu-luuydinleukemian (B-ALL).

Kliinis-morfologiset, immunofenotyyppiset ja molekyyligeneettiset piirteet ovat ratkaisevia oikean luokittelun kannalta. 

Kliinis-morfologiset ominaisuudet

• Sytomorfologia
  Klo Burkittin lymfooma näyttävät solut keskisuihkusuuntaisia, blastäärimuotoisia ja syvän basofiilinen sytoplasma, ominaisuusvakuolaatio, kierroksen ytimiin ja useita basofiilisiä tukisoluja
  Solunjakautumisnopeus on erittäin korkea.
• Solukoko ja solulimakalvo
  Toisin kuin B-ALL, BL:n solut ovat ei pieni, vaan keskikokoisia ja näyttävät ei merkittäviä solunsytoplasman muutoksia kuten ALL:ssa
• Proliferaatioindeksi
  Ki67 > 95% – keskeinen merkki korkeasta solunjakautumisesta BL:ssä

Differentiaalinen diagnostiikka

• B-ALL:tä vastaan
  Kypsymättömien merkkien puuttuva ilmentyminen: BL olemme CD34- ja TdT-negatiivinen,
  B-ALL:n aikana CD34+ ja TdT+ on
• - Kevyen ketjun ilmentymäBL näyttää konsentroitu kevytketjuilmaisu (kappa/lambda),
  mikä puuttuu B-ALL:stä
• DLBCL:ää vastapäätä
  - MYC-siirtymäBL:ssä MYC-transkokaatio (t(8;14), t(8;22), t(2;8)) keskeinen,
  mutta ei erityinen – sitä esiintyy myös DLBCL:ssä
  - KaryotyyppiBL näyttää vähemmän monimutkaiset karyotyypit DLBCL:nä
  - Immunofenotyyppi
  BL on CD10+, CD19+, CD20+, CD38+++, CD81+++, CD43+, MYC+++, mutta BCL2-, CD5-, CD44-, CD138-
• Vastapäätä HGBL 11q-aberraatioiden kanssa
  Entiteetti HGBL, jossa 11q-aberraatio (HGBL11q) määriteltiin uudelleen vuonna 2022 WHO:ssa ja sille on ominaista 11q23/11q24-muutokset saksa
  Se eroaa molekyylitasolla klassisesta BL:stä (esim. mutaatiot) ID3, TP53, FOXO1)

Diagnostiset menetelmät

• Sytomorfologia – Pakollinen
• Immunofenotyypitys (virtaussytometria)
  EDTA tai hepariini antikoagulanttina. Osoitus CD19+, CD20+, CD10+, CD38++, CD81+++, CD43+, MYC+++, BCL2-
• KALAT – Pakollinen
  Todistus MYC-uudelleenjärjestymät (IG::MYC-koetin) ja 11q-aberraatiot (11q23/24-luota)
  Erotus seuraavien välillä BL, HGBL11q ja DLBCL/HGBL-MYC/BCL2
• Molekyyligenetiikka
  Analyysi ID3, TP53, FOXO1, MYC. Puuttuva BCL2-takaisjärjestely bei BL
  toisin kuin HGBL
• Kromosomianalyysi
  Hepariini (antikoagulanttina viljelyyn) suositeltu, monimutkaisten muutosten vahvistaminen

Terapia

• Standardihoito
  Intensiivinen immunokemoterapia (esim.  R-CODOX-M/IVAC, DA-EPOCH-R) kanssa Rituksimabi
• CNS-profylaksia
  Tarpeellinen korkean keskushermostopitoisuuden vuoksi
• Täsmähoito
  Kliinisissä tutkimuksissa tutkittu: BCL2-inhibiittori (Venetoklaksi), BTK-estäjät (ibrutinibi), BCL6-estäjän, PI3K-estäjät
• Kantasolusiirto
  Uusiutuneissa tai korkean riskin tapauksissa

Ennuste

• Aikuiset
  Kokonaiselinaika > 80% nykyaikaisessa terapiassa resurssirikkaissa maissa.
• Lapset
  Yli 90% 5 vuoden eloonjääminen. 
• Ennustavat tekijät:
  - BL-IPI (Burkitt-lymfooma kansainvälinen ennustekijäindeksi)Huomioiden ikä, tautivaihe, LDH, yleistila, ekstranodaalinen leviäminen
  - Molekulaariset osaryhmät - EBV-negatiivinen BL kanssa TP53- tai ID3-mutaatiot näyttää huonompaa ennustetta
  - Keskushermoston osallistuminen ja korkea LDH ovat epäsuotuisia tekijöitä

Oikea diagnoosi vaatii integroitu lähestymistapa saksa Morfologia, immunofenotyypitys, FISH ja molekyyligenetiikka, erottaaksemme Burkittin lymfooman muista aggressiivisista B-solulymfoomista ja mahdollistaaksemme tarkan hoidon.

Ensisijainen ihon diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma, jalkatyyppi (DLBCL, LT)

The ensisijainen kutaaninen diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma, jalkatyyppi (DLBCL, LT) on aggressiivinen, primaarinen kutaani lymfooma huonolla ennusteella, joka kliiniset, histologiset ja molekyylibiologiset erityispiirteet joka on luonteeltaan ja ilmenee pääasiassa jaloissa.

Diagnoosi vaatii kattava levinneisyystutkimus, ja hoito perustuu R-CHOP oletuksena.

Ennuste on hoidosta huolimatta kohtalainen, minkä vuoksi varhainen ja intensiivinen hoito on ratkaisevan tärkeää.

Se eroaa kliinisesti, histologisesti ja ennusteeltaan selvästi indolenteista muodoista, kuten primaarista iholla esiintyvästä marginaalivyöhykkeen lymfoomasta (PCMZL) tai primaarista iholla esiintyvästä kiimakeskuslymfomasta (PCFCL).

Kliiniset ominaisuudet

• Paikannus
  Tyypillisesti yksittäin tai ryhmissä toisessa tai molemmissa jaloissa
• Ulkonäkö
  Tummat punoittavat tai syvänpunaiset, kovat, kovettuneet kasvaimet, jotka ilmenevät plakkina tai kyhmyinä
• Kurssi
  Aggressiivinen, mit nopeaa kasvuvauhtia ja korkea uusiutumisriski
• Systeemiset oireet
  Edenneessä vaiheessa voi esiintyä B-oireita (kuume, yöhikoilu, laihtuminen)

Kliinis-morfologiset ominaisuudet

• Histologia
  Diffuusi infiltraatti suurista, kypsistä B-soluista, joissa suuria soluja, suuria tumajyväsiä ja lukuisia mitooseja koskevat kriteerit. 
• Immunohistokemiae
  - Positiivinen seuraavien osalta CD20, CD79a, CD10 (osittain), Bcl-6, MUM1/IRF4
  - Negatiivinen seuraavien osalta CD5, CD10 (tyypillisesti), Bcl-2 (tyypillisesti negatiivinen, toisin kuin systeeminen DLBCL) 
• Molekyylibiologia
  Yleisiä mutaatioita Bcl-2, MYD88, MALT-1, Myc ja INK4, edistää solukuoleman vastustuskykyä ja solusyklin säätelyhäiriötä.
  Taudin syntymekanismia ei kuitenkaan tunneta vielä täysin

Differentiaalinen diagnostiikka

Differentiaalidiagnoosi on ratkaiseva, sillä DLBCL, LT voidaan sekoittaa muihin ihokasvaimiin tai lymfoproliferatiivisiin sairauksiin kliinisesti ja histologisesti:

• Reaktiiviset B-solu-pseudolymfoomat
  Samanlaiset histologiset kuvat, mutta ei kloonista immunoglobuliinin uudelleenjärjestymistä, ei systeemistä osallistumista
• Systeeminen DLBCL, jossa primaarinen iho-oire
  täytyy mennä Leviämisdiagnostiikka (TT, PET-TT, luuydin) voidaan poissulkea
• Muut ihon lymfoomat
  DLBCL, LT täytyy poistaa PCFCL, PCMZL ja intravaskulaarinen suurisoluinen B-solulymfooma rajataan
• Muut pahanlaatuiset ihokasvaimet
  Melanooma, karsinooma ja sarkoomat erotetaan toisistaan immunohistokemialla (esim. S100, HMB-45, desmiini)

Diagnostiset menetelmät

• Biopsia
  Atraumaattinen, riittävän suuri koepala histologisia, immunohistokemiallisia ja molekyylibiologisia tutkimuksia varten
• Immunohistokemia
  Todistus CD20, CD79a, Bcl-6, MUM1/IRF4, CD5-, CD10-poissulku
• Molekyylibiologia
  Todiste jostakin Klonali immunoglobuliinin raskasketjun uudelleenjärjestäytyminen
• Leviämisdiagnostiikka
  - Laboratorio – Verenkuva, maksa- ja munuaistoiminta, LDH
  - Kuvantaminen - PET-CT tai CT Rintakehä, vatsa ja lantio
  - Luuydinbiopsia - Pakollinen DLBCL:ssä, LT aggressiivisen kulun vuoksi
  - Lymfsolmukkeiden tutkimus – Kohdunkaulan ja kainalon imusolmukkeet 

Terapia

• Ensilinjan hoito
  R-CHOP-järjestelmä (Rituksimabi, Syklofosfamidi, Doksorubisiini, Vinkristiini, Prednisoni)
• Vaihtoehtoinen
  Muut yhdistelmäkemoterapiat rituksimabin kanssa, tarvittaessa Kantasolusiirto uusiutuvan tai hoitoresistentin sairauden yhteydessä
• Paikallinen hoito
  Yksittäisten leesioiden ollessa kyseessä – Sädehoito tai Totalekscisio, mutta vain Adjunktio, ei yksinomaan DLBCL:ssä, LT
• Systeemiterapia
  Monissa tai levinneissä vaurioissa – intravenöösinä yhdistettynä kemoterapiaan

Ennuste

• 5-vuoden selviytymisaste
  n. 55 % – huomattavasti huonompi kuin leppoisissa muodoissa
• Epäsuotuisan ennusteen tekijät
  Ikä > 60 vuotta, korkea LDH, luuytimen osallisuus, korkeat kasvaimen vaiheet (T3/T4), puuttuva CD10-ekspressio
• Uusiutumisaste
  Korkea, 40–50 % der Patienten erleiden Rezidive
• Jälkihoito
  Säännölliset tarkastukset (esim. 3 kuukauden välein ensimmäisten 3 vuoden aikana, sen jälkeen 6 kuukauden välein) kliinisellä tutkimuksella, laboratoriokokeilla ja tarvittaessa kuvantamistutkimuksilla

Harmaat alueet/rajatapaukset

Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma, NOS (DLBCL, NOS) ja Burkittin lymfooma (BL)

The Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma, NOS (DLBCL, NOS) ja Burkittin lymfooma (BL) molemmat ovat aggressiivisia B-solulymfoomia, joilla on päällekkäisiä morfologisia ja immunofenotyyppisiä piirteitä, mikä tekee täsmällisen erottelun välttämättömäksi.

Nykyinen WHO:n vuoden 2022 luokitus on selventänyt erottelua määrittelemällä tietyt geneettiset markkerit ratkaiseviksi luokituksen kannalta. 

Kliininen ja morfologinen kuva

• DLBCL, NOS
  Tyypillisesti se näyttää diffuusi, suurisolukuinen infiltraatio sentroblasteilla, immunoblasteilla tai anaplastisilla soluilla
  Solut ovat keskikokoisia tai suuria, kromatiini on harvaa ja tumajyväset ovat selvästi nähtävissä. Nekroosi ovat usein
  Kliininen kuva sisältää imusolmukkeiden ja pernan infiltraation sekä luuytimen, sekä B-oireet (kuume, yöhikoilu, painon lasku).
  Ekstranodaaliset ilmentymät eivät ole harvinaisia
• Burkittin lymfooma
  Luonteenpiirteenä erittäin korkea lisääntymisnopeus (Ki67 >95 %), ein „Tähtikirkas-kuvio makrofagien vuoksi kasvaimen massassa ja pieniä, homogeenisiä blastteja vähällä
  Se esiintyy usein ekstranodaalisesti (esim. vatsaontelossa, luuytimessä, keskushermostossa) ja siihen liittyy nopea, henkeä uhkaava kulku.

Ergottaudintunnistus ja menetelmät

Differentiointi perustuu multimodaalinen diagnostiikka, koska morfologisia samankaltaisuuksia on:

• Sytomorfologia ja histologia
  The Sytomorfologia on ensimmäinen askel.
  BL näyttää tyypillisesti pieniä, homogeenisiä blastteja, kun taas DLBCL, NOS:ssa on suurempia, heterogeenisempiä soluja.
  The Luuytimen sytologia on välttämätöntä, koska infiltraatiot voivat olla ristiriidassa imusolmukemetastasoinnin kanssa. 
• Immunofenotyypitys (immunohistokemia)
  - DLBCL, NOS
  Positiivinen seuraavien osalta CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10 (30–50 %), BCL6 (75–89 %), MUM1/IRF4 (17–42 %)
  BCL2 ja MYC ilmaistaan monissa tapauksissa („kaksoisgeeniartikulaation“ ilmiö)
  - Burkittin lymfooma
  Positiivinen seuraavien osalta CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10, BCL6, CD56, LMO2
  BCL2 negatiivinen
  MYC vahvasti ilmentynyt
  TdT positiivinen jopa 2 % tapauksista
• Geneettinen ja molekyylidiagnostiikka
  - FISH (fluoresenssi in situ hybridisaatio)
  ratkaiseva ero:
  – – DLBCL, NOS
  – – – Ei MYC-BCL2-takaisinjärjestelyä
  – – – MYC-translookaatio yksinään (enintään 14 %) on mahdollista, mutta ei viite BL:ään
  – – Burkittin lymfooma
  – – – Tyypillinen translokaatio t(8;14)(q24;q32) → MYC-transkokaatio IGH:n kanssa
  – – – Lisäksi voidaan kaksi translokaatiota (t(8;14);t(2;8)) esiintyminen
  - Geenien ilmentymisanalyysi (COO:n kultastandardi)
  Käytetään määrittämään Alkusolun alkuperä-aliatyypit (GCB vs. ABC), kuitenkin ei sairausvakuutuksen korvausta
  GCB-alaryyppi sisältää samankaltaisia geenejä kuin itusolmun B-solut, ABC-alaryyppi muistuttaa aktivoituneita B-soluja
  - Molekyyligenetiikka
  BL näyttää tyypillisiä mutaatioita ID3, CCND3, TP53
  DLBCL, NOS viittaa usein CREBBP, EZH2, KMT2D, TP53 osoitteessa
• A-asteen B-solulymfoomien erotusdiagnostiikka
  - Kohortin suurisoluinen B-solulymfooma, jossa MYC- ja BCL2-geenien uudelleenjärjestymät („kaksoisisku“)
  Onko ei enää osa DLBCL:ää, NOS, vaan erillinen kokonaisuus.
  Ennuste huono
  vaatii intensiivistä hoitoa
  - HGBL, jossa on 11q-aberraatio
  MYC-uusiutumisnegatiivinen, mutta 11q23.3-lisäys ja 11q24.1-qter-häviö
  Morfologia ja immunofenotyyppi muistuttavat BL, mutta BCL2 negatiivinen

A kokenut hematopatologi ja Referenssipatoologia suositellaan!

Terapia

• DLBCL, NOS
  Vakiohoito on R-CHOP (Rituksimabi, Syklofosfamidi, Doksorubisiini, Vinkristiini, Prednisoni)
  Osoitteessa Uusiutuminen tai hoitoresistiivisyys ovat CAR T-soluhoidot (esim. Axicabtagene ciloleucel) hyväksytty
• Burkittin lymfooma
  Vaatii intensiiviset, lyhyet kemoterapiahoidot (esim.  CODOX-M/IVAC, koska kasvainsolut jakautuvat erittäin nopeasti
  Rituksimabi integroidaan (R-CODOX-M/IVAC)
  CNS-profylaksia on pakollista

Ennuste

• DLBCL, NOS
  5-vuoden selviytymisaste
  – luona 70–80 % (GCB-alatyppi)
  - 40–50 % (ABC-alaryhmä)
  Double-Expresser-fenotyyppi (MYC+BCL2) on epäsuotuisa tekijä. 
• Burkittin lymfooma
  Osoitteessa intenssiivinen hoito saavutetaan Paranemisasteet jopa 80–90 %, huolimatta aggressiivisesta etenemisestä. 

Erityiset ekstranodaaliset lymfoomat

Hepatospleninen lymfooma (HSTL)

Hepatospleninen T-solulymfooma (HSTL) on harvinainen, aggressiivinen perifeerisen T-solulymfooman (PTCL) muoto, jolle on ominaista maksan ja pernan voimakas osallistuminen. Se esiintyy yleensä aikuisiässä, ja siinä on tyypillinen kliininen kolmijako, joka koostuu seuraavista tekijöistä 

• Hepatosplenomegalia
• Sytopeniat
• jatkuva kuume

Diagnoosi edellyttää erottamista muista sairauksista, joilla on samanlaiset kliiniset ja laboratoriotulokset. 

Kliiniset ominaisuudet

• Kliininen kuva
  HSTL:llä on Akuutti, vakava kulku, usein kuume, laihtuminen, hepatosplenomegalia ja useiden elinten osallistuminen (esim. maksan toimintahäiriö, verenvuototauti).
• Sytomorfologia
  Lymfoomasolut ovat Pienet ja keskisuuret, epäsäännöllinen tuma ja vähän sytoplasmaa. Niillä on diffuusi infiltraatio luuytimessä tai pernassa.
• Immunofenotyyppi
  Solut ilmentävät pan-T-soluantigeenit (CD2, CD3, CD5, CD7). ja ovat CD4+ tai CD8+, usein kaksoispositiivisuus (CD4+/CD8+). T-solujen antigeenit voivat hävitä. Havaitseminen Klonaalisuus T-solureseptorigeenin uudelleenjärjestäytyminen (TZR) on hyödyllistä.

Differentiaalinen diagnostiikka

• Primaarinen hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (HLH)
  Tällöin esiintyy myös kuumetta, hepatosplenomegaliaa, sytopeniaa ja hyperferritinemiaa. HLH:lle on tyypillistä hemofagosytoosi luuytimessä., mutta ei erityisiä. Tämä puuttuu yleensä HSTL:stä. . HLH:n diagnostiset kriteerit (esim. 5 kriteeriä 8:sta). on täytyttävä, jotta HLH voidaan sulkea pois. 
• Tarttuvat systeemiset sairaudet
  Sepsis, virusinfektiot (esim. EBV, HIV), tuberkuloosi tai muut infektiot voivat aiheuttaa samanlaisia oireita. EBV-PCR ja EBER-ISH ovat tärkeitä erilaistumisen kannalta, sillä HSTL ei ole EBV-assosioitunut. 
• Muut lymfoomat, joissa on mukana maksa ja perna:
  • Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL)
    enimmäkseen CD20+, CD10+, BCL6+.
    Yleensä ei CD4+/CD8+-fenotyyppiä.
  • Nodaaliset T-follikulaariset auttajasolulymfoomat (nTFH-lymfoomat).
    samanlainen kliininen osallistuminen, mutta CD10+, BCL6+, PD1+, CXCL13+, CD10+, BCL6+, PD1+, CXCL13+. ja CD4+ Fenotyyppi
    Toisin kuin HSTL, nTFH-lymfooma on usein CD8-
  • Anaplastinen suurisoluinen lymfooma (ALCL)
    Voi olla CD30+, usein ALK-positiivinen tai ALK-negatiivinen.
    Vähemmän maksan ja pernan osallistumista
• Hemofagosyyttiset oireyhtymät autoimmuunisairauksissa
  Kun kyseessä on systeeminen lupus erythematosus (SLE) tai juveniili nivelreuma (JRA). Makrofagien aktivoitumisoireyhtymä (MAS) erotetaan toisistaan kliinisten ja laboratoriokriteerien perusteella. 

Diagnostiset menetelmät

• Sytomorfologia ja immunofenotyypin määritys
  Pakollinen T-solujen fenotyypin tunnistamiseksi.
• FISH ja molekyyligenetiikka
  TZR-siirtymien havaitseminen
  Mutaatiot TP53, NOTCH2, KLF2
• EBER-ISH
  EBV:hen liittyvien lymfoomien (esim. NK/T-solulymfooma) poissulkemiseksi. 
• Biopsia
  Luuydin, perna tai imusolmukkeet.
  infiltraation ja mahdollisen hemofagosytoosin vahvistamiseksi.

Hoito ja ennuste

• Terapia
  HSTL:ää käytetään useimmiten immunokemoterapeuttiset protokollat käsitelty esim.  CHOP tai EPOCH.
  Uusiutuvissa tai refraktäärisissä tapauksissa seuraavat tapaukset Kantasolusiirteet tarkasteltavana
• Ennuste
  Aggressiivinen kurssi, elossaoloajan mediaani alle 2 vuotta riittämättömällä hoidolla, huonompi kuin monissa muissa PTCL:n alatyypeissä.

HSTL:n erotusdiagnostiikka on ratkaisevan tärkeää, koska hoito ja ennuste riippuvat tarkasta kokonaisuudesta. Hematologien, patologien ja immunologien välinen tiivis yhteistyö on välttämätöntä.

Intravaskulaarinen suuri B-solulymfooma

Intravaskulaarinen suurisoluinen B-solulymfooma (IVBZL) on harvinainen, aggressiivinen diffuusin suurisoluisen B-solulymfooman (DLBCL) muoto, jolle on ominaista seuraavat piirteet pahanlaatuisten B-lymfosyyttien puhdas verisuonensisäinen proliferaatio eri elinten pienissä ja keskikokoisissa verisuonissa ilman merkittävää imusolmukkeisiin tunkeutumista tai kiertäviä kasvainsoluja. 

Kliiniset ominaisuudet

• Ihon ilmentymät
  Usein esiintyvä, sumea, verkkomainen tai homogeeninen eryteema, kovettuneet laikut, ihonalaiset kyhmyt (joskus pannikulitiset), teleangiektasioita tai petekiaalisia polttopisteitä.
  Ihomuutokset ovat usein oireettomia, mutta voivat olla kivuliaita.
• Systeemiset oireet (B-oireet)
  Kuume, yöhikoilu, laihtuminen, väsymys - esiintyy suurimmalla osalla potilaista, erityisesti aasialaista alkuperää olevilla tai pitkälle edennyttä tautia sairastavilla.
• Keskushermoston osallistuminen
  Yleinen kaukasialaisilla potilailla: subakuutit enkefalopatiat, epileptiset kohtaukset, neurologiset puutteet, aivoinfarktit, myelopatiat, perifeeriset neuropatiat.
• Elinten saastuminen
  Luuydin, perna, maksa (erityisesti aasialaista syntyperää olevilla), keuhkot, sydän - johtaa elimiin liittyviin oireisiin (esim. hengenahdistus, sydämen vajaatoiminta).

Diagnostiikka

• Histologia
  Tiukasti verisuonensisäiset, pleomorfiset, erittäin pleomorfiset B-solulymfosyytit. joilla on pyöreät/ soikeat, kromatiinitiiviset ytimet.
  Verisuonet ovat laajentuneet, usein trombeja ja fibrinoosia.
• Immunohistokemia
  Positiivinen seuraavien osalta CD20, CD79a, CD19, korkea proliferaatioaste (Ki-67: 70-80 %).  Endoteelimerkkiaineiden osalta negatiivinen (esim. CD31, CD34)
  Ei klonaalista T-solujen tai NK-solujen ilmentymistä
• Laboratorio
  Usein anemia (80-90 %), kohonnut LDH, kohonnut beeta-2-mikroglobuliini, trombosytopenia (65 %), leukopenia (25 %), kohonnut erytrosyyttien laskeuma (43 %). Maksa-, munuais- ja kilpirauhasarvot patologiset 15-20 %:n kohdalla. 
• Kuvantaminen
  Magneettikuvauksessa näkyy epäspesifisiä vaurioita (esim. useita aivoinfarkteja), jotka tulkitaan usein väärin.
  PET-CT voi olla hyödyllinen, mutta ei spesifinen.
• Histologinen vahvistus kudosbiopsialla sairastuneen elimen (esim. iho, aivot, luuydin) vaurioituminen

Differentiaalinen diagnostiikka

• Ihon B-solulymfoomat (esim. ihon primaarinen suurisoluinen B-solulymfooma).
• Reaktiivinen angioendotelioomatoosi (hyvänlaatuinen, ei-klonaalinen proliferaatio)
• Intravaskulaarinen T-solulymfooma (harvinainen, samanlainen morfologia, mutta T-solujen fenotyyppi).
• Primaarinen effuusio lymfooma
• Kaposin sarkooma
• Vaskuliitti (esim. polyarteriitti nodosa)
• Tromboottiset mikroangiopatiat (esim. HUS/TTP)

Hoito ja ennuste

• Standardihoito
  R-CHOP-protokolla (rituksimabi, syklofosfamidi, doksorubisiini, vinkristiini, prednisoloni), usein 6 sykliä.
• Additiiviset hoitomuodot
  Keskushermoston osallistuminen: CNS-profylaksia (esim. metotreksaatti intratekaalisesti), mahdollisesti Rituksimabin tehohoito tai Autologinen kantasolusiirto vastauksesta
• Ennuste
  Epäsuotuisa, erityisesti, jos kyseessä on keskushermoston tai usean elimen tartunta.
  Varhainen diagnoosi ja hoito parantavat eloonjäämisastetta
  Viiden vuoden elossaololuku on noin 30-50 % riippuen infektion vakavuudesta ja hoitovasteesta.

VihjeTauti on erittäin harvinainen ja usein vaikea diagnosoida. Erotusdiagnoosi on tehtävä huolellisesti, koska kliiniset ja radiologiset löydökset ovat epäspesifisiä. A monialainen tiimi (dermatologia, hematologia, neurologia, patologia) on ratkaisevan tärkeää oikean diagnoosin ja hoidon kannalta.

Primaarinen effuusio lymfooma (PEL)

Primaarinen effuusio lymfooma (PEL) on harvinainen, aggressiivinen B-solulymfoomatyyppi, joka ilmenee tyypillisesti lymfomatoottisina effuusioina kehon onteloissa (keuhkopussissa, vatsakalvossa, sydänpussissa) muodostamatta tunnistettavaa kasvainmassaa.
Se on muuttumaton ihmisen herpesviruksen 8 (HHV-8, myös KSHV) kanssa. ja sitä esiintyy lähes yksinomaan immuunipuutteisilla potilailla, erityisesti HIV-positiivisilla henkilöillä, joilla on pitkälle edennyt AIDS.
Tauti osoittaa Plasmablastinen erilaistuminen joissa ilmentyvät CD38:n, CD138:n, MUM1/IRF4:n ja LANA-1:n (latenttiin liittyvä ydinantigeeni-1) kaltaiset merkkiaineet, mutta joista puuttuu CD19:n, CD20:n ja CD79a:n kaltaisten pan-B-solujen merkkiaineiden ilmentyminen. 

Differentiaalinen diagnostiikka

• Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL)
  Voi liittyä myös effuusioihin, mutta eroaa niistä HHV-8-yhteyden puuttumisen ja B-solumerkkiaineiden ilmentymisen perusteella.
  DLBCL:ssä esiintyy usein c-myc-geenin uudelleenjärjestelyjä, joita ei esiinny PEL:ssä.
• Burkittin lymfooma
  Voi harvoin esiintyä effuusioiden kanssa, mutta sille on ominaista MYC-siirtymä luonnehdittu ja tyypillisesti pienisoluinen, homogeeninen sytomorfologia.
  MYC-siirtymä on yleinen HHV-8-negatiivisissa PEL-tapauksissa, joilla on Burkittin kaltainen morfologia.
• Anaplastinen suurisoluinen lymfooma (ALCL)
  Voi liittyä effuusioihin, mutta sille on ominaista CD30:n ja ALK:n ilmentyminen (ALK-positiivisessa ALCL:ssä).
  PEL on tyypillisesti ALK-negatiivinen ja siinä on plasmablastinen erilaistuminen.
• Pyothorax-assosioitunut lymfooma (BAL)
  Kehittyy kroonisissa keuhkopussin kausissa, yleensä potilailla, joilla on jo ennestään tulehdus.
  Se on ei liity HHV-8:aan, osoittaa usein B-solujen fenotyyppiä ja esiintyy erilaisessa kliinisessä kontekstissa.
• HHV-8-negatiiviset, PEL:n kaltaiset lymfoomat (tyyppi II PEL).
  Harvinainen alaryhmä ilman HHV-8-infektiota, jota esiintyy iäkkäillä, immunokompetenteilla potilailla, joilla on perussairauksia (esim. maksakirroosi, munuaisten vajaatoiminta, sydämen vajaatoiminta).
  Nämä tapaukset osoittavat B-solujen fenotyypitys (CD19, CD20 positiivinen), Usein esiintyvät MYC-siirtymät ja Parempi ennuste klassisena PEL:nä

Kliininen ja immunofenotyyppinen erotus

Ominaisuus	Klassinen PEL (tyyppi I)	HHV-8-negatiiviset PEL:n kaltaiset lymfoomat (tyyppi II).
HHV-8	Positiivinen (pakollinen)	Negatiivinen
HIV-status	Useimmiten positiivinen (pitkälle edennyt AIDS)	Enimmäkseen negatiivinen, vanhemmat potilaat
Immunosuppressio	Voimakkaasti lausuttu	Harvinainen, johtuu usein ikään liittyvästä heikkoudesta (immunosenessenssi).
Solujen morfologia	Plasmablastinen, immunoblastinen	Plasmablastinen, immunoblastinen, myös Burkittin kaltainen
B-solujen merkkiaine	Negatiivinen (CD19, CD20, CD79a)	Positiivinen (CD19, CD20, CD79a)
Plasmasolujen merkkiaineet	Positiivinen (CD38, CD138, MUM1)	Negatiivinen
MYC-siirtymä	Harvinainen (3%)	Usein (29%)
EBV-yhteys	Korkea (65-80%)	Matala (13-30%)
Ennuste	Erittäin huono (elossaolon mediaani <6 kuukautta)	Parempi (1 vuoden eloonjäämisaste 47%)

The Diagnoosi PEL asettaa HHV-8:n havaittavuus (LANA-1-immunohistokemian avulla). eteenpäin.

Jos epäillään HHV-8-negatiivisia effuusio-lymfoomia, sytomorfologian, immunofenotyypin, genotyypin (MYC, BCL2, BCL6) ja kliinisen taustan eriytetty analyysi on ratkaisevan tärkeää.

PEL:n ja sen erotusdiagnoosien oikean erottamisen kannalta tarvitaan monitieteistä lähestymistapaa, jossa yhdistyvät sytologia, virtaussytometria, molekyylibiologiset ja immunohistokemialliset menetelmät.

HHV8-assosioitunut lymfooma

HHV-8:aan liittyvä lymfooma on harvinainen ihmisen herpesvirus 8:n (HHV-8) aiheuttama kasvain, jota esiintyy pääasiassa HIV-tartunnan saaneilla potilailla. Se kuuluu HHV-8:aan liittyvien lymfoproliferatiivisten sairauksien ryhmään, johon kuuluvat seuraavat sairaudet primaarinen effuusio lymfooma (PEL)joka monikeskuksinen Castlemanin tauti (MCD) ja MCD:hen liittyvä plasmoblastinen lymfooma. 

Differentiaalinen diagnostiikka

HHV-8-assosioituneen lymfooman erotusdiagnostiikkaan kuuluvat seuraavat sairaudet:

• Primaarinen effuusio lymfooma (PEL)
  Tyypillistä on nestetäytteiset ontelot (pleura-, vatsakalvo- tai sydänpussinesteet), joissa on HHV-8-positiivisia ja EBV-positiivisia plasmablastisoluja.
  Sitä esiintyy yleensä HIV-positiivisilla potilailla, eikä siinä ole tyypillistä imusolmukkeiden osallistumista.
• Monikeskuksinen Castlemanin tauti (MCD)
  Systeeminen sairaus, johon liittyy moninkertainen imusolmukkeiden laajentuminen ja johon liittyy kuumetta, laihtumista, hepato- ja splenomegaliaa sekä kohonneita sytokiineja, kuten IL-6:ta.
  HHV-8:aan liittyvässä MCD:ssä virus on havaittavissa plasmasoluissa, ja sillä on läheinen yhteys HIV-infektioon.
• MCD:hen liittyvä plasmoblastinen lymfooma
  Erittäin pahanlaatuinen, plasmablastinen lymfooma, joka esiintyy usein maksassa, vatsassa tai imusolmukkeissa.
  Se osoittaa HHV-8-positiivisuutta kasvainsoluissa, ja se voi liittyä PEL:iin. 

Kliiniset ja histologiset ominaisuudet

• Sytologia
  Plasmablastit, joilla on suuret, epäsäännölliset tumat, näkyvät nukleolit ja basofiilinen sytoplasma.
• Immunohistokemia
  Positiivinen CD45-, CD79a-, CD138-, MUM1-, λ- tai κ-ketjujen suhteen, mutta negatiivinen CD20- ja CD30-ketjujen suhteen.
• Virusten havaitseminen
  HHV-8 in situ -hybridisaatiolla (EBER) ja viruksen interleukiinin (vIL-6) havaitseminen kasvainsoluissa.

Erotusdiagnoosi muihin lymfoomiin

• Non-Hodgkinin lymfooma (NHL)
  Erityisesti plasmablastiset lymfoomat, joihin ei liity HHV-8:aa.
• Kaposin sarkooma
  Myös HHV-8-assosioitunut, mutta histologisesti sille on ominaista karasolut ja verisuonten proliferaatio.
• Reaktiiviset lymfadenopatiat
  Infektio- tai autoimmuunisairauksissa, jotka voivat myös aiheuttaa imusolmukkeiden laajentumista ja sytokiinien vapautumista.

Erotusdiagnoosi edellyttää kliinisten löydösten, histologisen analyysin ja HHV-8:n molekyylibiologisen osoittamisen yhdistelmää.

T-solu- ja NK-solulymfoomat

Perifeerinen T-solulymfooma (PTCL-NOS)

Perifeeriset T-solulymfoomat (PTCL-NOS) ovatheterogeeninen ryhmä harvinaisia, useimmiten aggressiivisesti eteneviä kypsiä T-solulymfoomia, jotka kuuluvat yleiskäsitteeseen „PTCL“, kun erityistä alatyypitystä ei voida tehdä.

PTCL-NOS-diagnoosi edellyttää multimodaalinen diagnostiikka (Histologia, ICH, geenianalyysi). Erittelydiagnoosi on monimutkainen, erityisesti AITL:ää ja ALCL:ää vastaan.

Ennuste on huono, mutta selviytyminen vaihtelee voimakkaasti molekyylibiologisten alaryhmien mukaan. Hoito tulisi toteuttaa mahdollisimman kliinisiin tutkimuksiin tapahtua.

Kliinis-morfologiset ominaisuudet

• Kliiniset oireet
  Yleisiä ilmenemismuotoja ovat Kivuttomat suurentuneet imusolmukkeet, B-oireet (kuume, yöhikoilu, laihtuminen), Hepatosplenomegalia ja ekstranodaaliset leesiot (esim. iho, ruoansulatuskanava).
  Yksi polyklonaalinen hypergammaglobulinemia tai Coombs-positiivinen hemolyyttinen anemia voi esiintyä AITL:n kaltaisissa tilanteissa. 
• Morfologia
  Histologisesti PTCL-NOS osoittaa vaihtelevan arkkitehtuurin:
  - Kuvio 1 (osittainen parakortikaalinen infiltraatio hyperplastisten itusolmujen ympärillä)
  - Kuvio 2 laajentunut parakortikaalinen infiltraatio regressiivisiin ituytimiin
  - Kuvio 3 (täysin kumottu arkkitehtuuri). Epiteloidisoluista ja histiosyyteistä koostuva runsas infiltraatio vaatii erotusdiagnostiikkaa granulomatoottisia sairauksia tai Lennertin lymfoomaa vastaan. 

Differentiaalinen diagnostiikka

The Erottautuminen muista lymfoomista on ratkaisevaa

• Angioimmunoblastinen T-solulymfooma (AITL)
  PTCL-NOS voi olla AITL:n kaltainen. Erottelu tapahtuu immunohistokemialliset merkkiaineet ja Geeniekspressioanalyysi
  AITL ilmentää tyypillisesti vahvasti TFH-markkereita ja kloonista T-solureseptorin geenijärjestelyä
• ALK-negatiivinen suurisoluinen anaplastinen lymfooma (ALCL)
  Ominaispiirteiltään vahva, yhtenäinen CD30-ilmentyminen, sytotoksinen immunofenotyyppi (CD8+, grantsyymi B+, TIA-1+) ja T-solureseptorin geenijärjestely
  The t(2;5)(p23;q35)Translokatio NPM-ALK-fuusiogeeni on tyypillinen ALCL:lle, ei PTCL-NOS:lle
• Reaktiiviset imusolmukemuutokset
  Kikuchin lymfadeniti (täplikkäät nekroosit, kloonisuuden puute) tai krooniset tulehdukset voivat jäljitellä PTCL-NOS:ää
  Klonaalisuuden osoitus (PCR T-solureseptorin geenijärjestysten uudelleenjärjestymisen tutkimiseen) on ratkaisevan tärkeää
• Nodaaliset perifeeriset T-solulymfoomat, joilla on T-follikulaarinen auttajasolu-fenotyyppi
  Uudelleen määritelty entiteetti (WHO 2017), joka kuului aiemmin PTCL-NOS-luokkaan
  Hänellä on CD4+/BCL6+/PD-1+Ilmentymä ja mutaatiot TET2, IDH2, DNMT3A hau.

Diagnostiset menetelmät

• Immunohistokemia (ICH)
  – avaimenperät ovat CD3, CD4, CD5, CD2, CD7 (usein pienennettynä).
  - CD30-ekspressio on heterogeeninen (CD30+ vs. CD30−), jossa CD30+ ryhmä osoitti parempaa ennustetta ja samankaltaisuutta ALCL:ään
• Geeniekspressioanalyysi
  Erottelu kahteen pääryhmään:
  - GATA3-ryhmä matala 5-vuotisennuste 19 %)
  - TBX21-ryhmä (korkeampi 5 vuoden selviytyminen: 38 %)
• Molekyyligenetiikka
  - Mutations in epigenetic regulators (TET2, DNMT3A, IDH2, MLL2, KDM6A) noin 25 %
  - t(5;9)(q33;q22) mit ITK/SYK-fuusiogeeni (n. 10 %)
  - VAV1-fuusiotuotteet (11 %)
• Mikrosiru
  AITL:n, ALCL:n ja PTCL-NOS:n erilaistaminen jopa 98 % tarkkuudella

Terapia

• Primäärihoito
  - CHOP- tai CHOP-tyyppinen antrasykliinipohjainen kemoterapia on standardi.
  – Brentuksimabivedotiini (anti-CD30) käytetään CD30+:ssa PTCL-NOS, myös CD30-negatiivisissa tapauksissa on havaittu vastetta
• Konsolidointi
  Kun vaste induktioterapiaan on hyvä
  autologinen kantasolusiirre
• Toistuva/palautuva
  Allogeeninen kantasolusiirto (allo-SCT), Romidepsiini, Belinostaatti, Pralatreksaatti
• Täsmähoito
  – Hypometylaatiolääkkeet (esim. atsatsitidiini) TET2-mutaatioissa
  - JAK/STAT-inhibiittorit STAT3-aktivoivissa mutaatioissa

Ennuste

• Kokonaiselossaolon mediaani
  10,5 kuukautta PTL-NOS-CD30−
  19–38 % 5 vuoden eloonjäämisaste geeni-allekirjoituksesta riippuen (GATA3 vs. TBX21)
• Ennustavat tekijät
  CD30-ekspressio, Gensignatuuri (GATA3/TBX21), Ikäryhmä, Taudin vaihe, Uusiutumisstatus
• Hoitovaatimus
  Ensisijaisesti parantava, mutta kein therapeutinen läpimurto vuosien ajan.
  Kliiniset tutkimukset ovat suositeltuja.

Angioimmunoblastinen T-solulymfooma (AITL)

The Angioimmunoblastinen T-solulymfooma (AITL) on harvinainen, aggressiivinen perifeerinen T-solulymfooma, joka on peräisin follikulaaristen T-auttajasolujen (TFH) ulos ja noin 1–2 % non-Hodgkin-lymfoomaa koskee pääasiassa iäkkäitä potilaita 60-70 ikävuosina ja siihen liittyy monimutkainen, usein epäspesifi kliininen oireisto. 

Kliiniset piirteet ja morfologiset merkit

• Yleisiä oireita
  - B-oireetKuume, yöhikoilu, laihtuminen, väsymys
  - Yleistynyt lymfadenopatia (Kaula, kainalo, nivunen)
  - Hepatosplenomegalia
  - Anemia, Trombosytopenia, Lymfopenia
  - Polyyklonaalinen hypergammaglobuliiniemia ja Hypereosinofilia (30–40 %:n sisällä)
  - Maksu (esim. kasvojen turvotus, askites, keuhkopöhö)
  - Nivelkivut, Infektioherkkyys, neurologiset häiriöt (esim. polyneuropatia)
• Ihon ilmentymät (jopa 50 % potilaista)
  - Makulopapulaarinen ihottuma (usein ensioireita)
  - Kutina Kutina
  - Läiskä- ja kyhmykuva mit „Deck-chair-Sign“ (ihopoimun poistuma)
  - Nodulaariset tai plakkimaiset leesiot, jotka Mycosis fungoides muistaa
  - HarvoinAssosiaatio lineaarinen IgA-dermatoosi 

Differenssiaalidiagnostiikka

AITL sekoitetaan usein virheellisesti infektioperäinen tai lääkityksen aiheuttama sairaus diagnosoitu, koska oireet menevät voimakkaasti päällekkäin:

• DRESS-oireyhtymä (lääkeainereaktio, johon liittyy eosinofiliaa ja systeemisiä oireita)
  – Samankaltaisia oireita: kuume, ihottuma, lymfadenopatia, eosinofilia, hypergammaglobulinemia
  – Erottelu Anamneesi (lääkitys), Negatiivinen EBV-löydös seerumissa, puuttuva klooninen T-solujen lisääntyminen
  - AITL: EBV-positiivinen, klonaalinen T-solun genomimuutos
• Infektiotaudit
  - Virukset – EBV, HIV, HCV, HHV-6, hantavirukset
  - Bakteerit - Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma, Borrelia
  - Loiset – Leishmania
  - Differentiaalidiagnostiikka – PCR, serologia, veriviljelyt, kliininen kontekstianalyysi 
• Muut lymfoomat
  - Perifeeriset T-solulymfoomat, NOS (ei muulla tavoin luokiteltu)
  - Mycosis fungoides (jatkuva ihon infiltraatio, CD4+/CD8–-fenotyyppi)
  - Klassinen Hodgkinin lymfooma (Reed-Sternberg-solut, CD15+/CD30+)
  - Lennertin lymfooma Epiteloidtisoluinfiltratti, vahva histiosyyttikuvio 
• Autoimmuunisairaudet
  - Stillin tauti, Systeeminen lupus erythematosus, Sjögrenin syndrooma
  - Differensiaalidiagnostiikka – auto vasta-aineet (ANA, ENA), kliiniset kriteerit

Diagnostinen menetelmä

1. Kliininen tutkimus
   – Imusolmukkeiden, maksan ja pernan palpatoio
   – Ihomuutosten, turvotuksen, enlanteemojen arviointi 
2. Laboratoriotutkimukset
   - Verenkuva – Anemia, trombosytopenia, lymfopeni, hypereosinofilia
   - Tulehdusparametrit – CRP ↑, BSG ↑
   - Toiminnalliset testit LDH ↑, Beta-2-mikroglobuliini ↑
   - Elektroforeesi Hypergammaglobulinemia
   - PCR – EBV-DNA im Serum (in 80–90 % der Fälle positiv)
3. Kuvantaminen
   - Sonografia/TT/MRI: Imusolmukkeiden suureneminen (multilokulaarinen), hepato-/splenomegalia, askitis
4. Biopsia
   - Imusolmukkeen biopsia (ei perifeerinen veri- tai luuydinbiopsia)
   - Pathohistologia
   – – Kumottu arkkitehtuuri, lymfosyyttien, histiosyyttien, eosinofiilien, plasmasolujen polymorfinen infiltraatti
   – – Avasuoniset, haarautuneet venulat
   – – Perivaskulaariset ja parakortikaaliset infiltraatit
   – – EBV-positiiviset B-immunoblastit (ei T-soluissa)
   – – Reed-Sternberg-tyyppiset solut mahdollinen
5. Immunohistokemia
   - Positiivinen – CD3, CD4, CD5, CD10, PD-1, ICOS, BCL6, CXCL13, CD20 (B-soluissa)
   - Negatiivinen: -CD8, CD30 (ei tyypillisissä Hodgkinin soluissa)
   - CXCL13 ja CD10 – paras spesifisyys AITL:lle 
6. Virtaussytometria
   - sCD3–/CD4+ T-solut perifeerisessä veressä: korkea positiivinen ennustava arvo 
7. Molekyylibiologia
   - Klonisesta T-solureseptorin geenijärjestely (70–90 %)
   - Mutaatiot: RHOA (G17V), TET2, IDH2, DNMT3A
   - CTLA4-/CD28-geenifuusio 50 % tapauksista 

Terapia

• Ensimmäinen rivi
  - Antrasykliinipohjainen kemoterapia
  – – CHOP Syklofosfamidi,doksorubisiini,vinkristiini,prednisoni
  – – R-CHOP (rituksimabilla)
  – – CHOP (Etoposidilla)
  – – Pegfilgrastiimin lisääminen granulosyyttiprofylaksia
• Toinen linja – Korkea riski / Uusiutuminen
  - Kantasolusiirto (autologinen tai allogeeninen) remissionin jälkeen
  - Uudet lääkkeet kliinisissä tutkimuksissa
  – – Brentuksimabivedotiini (CD30-kohdennettu)
  – – Brentuksimabivedotiini (CD30-kohdennettu)
  – – Lenalidomidi immunomodulatorinen
• Palliatiivinen hoito riittämättömään vasteeseen
  - Glukokortikoidit Prednisoni 80–100 mg/vrk, pienentäen
  - SytostaattiKlorambusiili, Syklofosfamidi
  - ImmunomodulaattoriSyklosporiini

Ennuste

Ennuste Angioimmunoblastinen T-solulymfooma olisi yhteensä epäsuotuisa, jolla 5 vuoden eloonjäämisaste noin 30–32 % ja yksi Mediaani eloonjäämisaika 18–29 kuukautta. 

Riskien luokitteluun käytetään useita ennustenopeita:

• Kansainvälinen ennusteindeksi (IPI)
  Epäsuotuisat tekijät:
  – Ikä > 60 vuotta
  – ECOG-suorituskykyasteikko ≥ 2
  Kohonnut LDH
  – Ann-Arbor-stadion ≥ III
  1. ekstranodaalinen kasvain
• Ennusteindeksi T-solulymfoomalle (PIT)
  Ottaa huomioon
  – Ikä > 60 vuotta
  – ECOG-suorituskykyasteikko ≥ 2
  Kohonnut LDH
  - Luuytimen kasvain
• Muokattu PIT (mPIT)
  – Korvaa luuytimen infiltraatio Ki-67-proliferaatioindeksi > 75 %

Käytettäessä PIT-pisteet PTCL:n (mukaan lukien AITL) osalta 5 vuoden eloonjäämisasteet ovat seuraavat:

• Vähäinen riski: 75 %
• Matala-keskitason riski: 30 %
• Korkea keskitason riski: 15 %
• Suuri riski: 0 % 

A erittäin epäsuotuisa lopputulos tapahtuu Vaihe IVB, Luuytimen infiltraatio (kuten esimerkkisemessä 10 %) ja puuttuva remission ensihoidon jälkeen odotettu.

Follikulaarinen T-solulymfooma (PTLCL)

The Follikulaarinen T-solulymfooma (FTCL) on sama entiteetti ja tunnetaan myös näillä synonyymeillä PTFCL, F-PTCL, nTFHL johtanut, hyvin harvinainen, aggressiivisesti etenevä T-solulymfooma, joka kehittyy follikulaaristen T-auttajasolujen (TFH) johdannaiset ja WHO:n nykyisessä luokituksessa (2017) omana kokonaisuutenaan pidetyt. Aiemmin luokiteltu PTCL-NOS-ryhmään.

Follikulaarinen T-solulymfooma on kasvain, jossa tyypillinen TFH-fenotyyppi, joka, jonka kautta AITL:n, Hodgkinin lymfooman ja follikulaarisen B-solulymfooman erotusdiagnoosi rajattava.
Diagnoosi vaatii huolellinen histologinen ja immunohistokemiallinen arviointi.

Terapiassa oireenmukainen ja empiirinen, Ennuste epäsuotuisa.

Kliinis-morfologiset ominaisuudet

• Ikä ja sukupuoli
  Ensisijaisesti koskee Keski-ikäiset ja vanhemmat ihmiset (33–88-vuotiaat), jolla leichtes Interesse an Männern
• Kliininen esitys
  Muistuttaa Angioimmunoblastinen T-solulymfooma (AITL)
  Yleisiä oireita ovat yleistynyt lymfadenopatia, splenomegalia, B-oireet (kuume, yöhikoilu, painonlasku) ja Ihon vaurioita noin kolmanneksella potilaista
  Nämä ovat ei MF-tyypillinen (ei hilseileviä, sitkeitä paakkuja/läiskiä)
• Histologia
  Lymfsolmukkeet osoittavat nodulaarinen/follikulaarinen proliferatio keskikokoisten, monomorfisten lymfosyyttisolujen kanssa Lymfoidifollikkeleiden osittainen tai täydellinen infiltraatio
  The Mantelvyöhyke on supistunut tai puuttuu
  Toisin kuin reaktiivisissa muutoksissa ja B-solulymfoomissa (esim. follikulaarinen lymfooma), Erottelu ilman immunohistokemiaa vaikea
• Immunofenotyyppi
  Neoplastiset solut ilmentävät Pan-T-soluantigeenit (CD2, CD3, CD5), olet CD4+, CD8–, näyttää CD7-puutos ja yhden Ominainen TFH-fenotyyppi mit Expression von PD-1, CXCL13, BCL6, CD10 ja ICOS
  CD20-positiiviset immunoblastit ovat usein EBV-positiivinen ja pystyvät jopa Hodgkinin/Reed-Sternbergin kaltaiset solut kuva

Differenssidiagnostiikka ja -metodiikka

• Tärkeimmät erotusdiagnoosit
  - Angioimmunoblastinen T-solulymfooma (AITL)
  Samanlaiset kliiniset oireet ja TFH-fenotyyppi, mutta FTCL:ltä puuttuvat tyypilliset AITL-piirteet, kuten verisuoniproliferaatioita, FD-soluja ja tulehdustaustainen
  - Hodgkinin lymfooma (klassinen)
  EBV-positiiviset, CD30+/CD15+ solut voivat ilmentää Hodgkinin solujen fenotyyppiä. Erottelu Immunofenotyyppi ja solumorfologia
  - Follikulaarinen lymfooma (FL)
  Samanlainen morfologinen kuva (follikulaarinen kasvu), mutta FL on B-solulymfooma kanssa CD20+, CD5–, BCL6+ ja BCL2+ Solut
  CD4+ TFH-fenotyyppi on ratkaiseva FTCL:ssä
  - Marginaalivyöhykelymfooma tai nodulaarinen lymfosyyttivaltainen Hodgkinin lymfooma
  Eriyttäminen Immunofenotyypitys ja molekyylibiologiset analyysit
• Diagnostiikka
  - Imusolmukkeen biopsia kanssa selkeä histologinen ja immunohistokemiallinen arviointi kokeneen patologin toimesta
  - Immunohistokemia – osoitus CD4, PD-1, CXCL13, BCL6, CD10, ICOS ja CD7:n puutos
  - Molekyylibiologia - t(5;9)(q33;q22)-translokaatio (ITK-SYK-fuusiogeeni) noin 20 % tapauksista.
  Mutaatiot RHOA, TET2, IDH2, DNMT3A ovat myös kuvattu
  - Klonaalianalyysi – Kloonin T-solureseptorigeenin todentaminen

Terapia

• Ei vakiintunutta hoitomenetelmää vähäisten tapausten vuoksi
• Ensilinjan hoito
  CHOP (Syklosfaamid, Doksorubisiini, Vinkristiini, Prednisoni)
  tai KEEOPS
• Toisen linjan hoito
  Soveltuvilla potilailla autologinen tai allogeeninen kantasolusiirre. 
• Kliiniset tutkimukset
  Uusien hoitojen kokeilu (esim. immunoterapeuttiset lähestymistavat, Täsmähoito). 

Ennuste

• Aggressiivinen kliininen kulku kanssa huono ennuste. 
• Noin 50 % potilaista kuolee ensimmäisten 24 kuukauden kuluessa diagnoosin tekemisestä. 
• The Selviytymisaste on selvästi huonompi kuten useimmissa muissa PTCL-tyypeissä.

Hepatospleninen T-solulymfooma (γδ-tyyppi)

Hepatospleninen T-solulymfooma (HSTCL) on erittäin harvinainen, kliinisesti aggressiivisesti etenevä, systeeminen T-solujen lymfooma (<1% non-Hodgkin-lymfoomista), joka useimmiten on peräisin γδ-T-solut polveutuu.

Se on tunnettu maksan, pernan ja luuytimen poissulkeva osallistuminen josta Lymfadenopatia tai leukeminen infiltraatio puuttuvat yleensä.

Sairaus esiintyy pääasiassa Nuoresta aikuisiän alkuun auf (keski-ikä: 38 vuotta), miehet ovat selvästi yleisempiä. Merkittävä osa tapauksista liittyy krooninen immuunivasteen heikkeneminen liittyvä. 

Kliiniset ja kliinis-morfologiset ominaisuudet

Potilaat hakeutuvat tyypillisesti vastaanotolle B-oireet (kuume, yöhikoilu, laihtuminen), hepato-splenomegalia ja pankytopenia, jotka voivat muistuttaa akuuttia leukemiaa.
A Hämatofagosyyttinen syndrooma esiintyy myös.

• Laboratorio
  - kohonnut laktaattidehydrogenaasi (71,4 %
  - Maksan vajaatoiminta (42,9 %
  - alentunut fibrinogeeni (35,7 %)
• Histologia
  Lymfooma näyttää morfologisesti sinusoideja, monomorfisia infiltraatteja keskikokoisista soluista kalpean sytoplasman kanssa.
• Immunofenotyyppi
  Immunofenotyyppi on tyypillinen: CD3+, CD5-, CD8-, CD4-, CD56+, TCR γδ+, Granzyme B+, meistä TCR αβ negatiivinen
• Molekyylibiologia
  Geneettisesti Isokromosomi 7q ja trisomia 8 Yleisimmät kromosomipoikkeavuudet
  Mutaatiot STAT3/STAT5B (JAK-STAT-signalireitti) ja SETD2, IN080, ARID1 (kromatiinin muokkaus) ovat yleisiä ja mahdollisesti terapeuttisesti merkittäviä 

Differenssidiagnostiikka ja -metodiikka

Differenssidiagnostiikka sisältää:

• Akuutti leukemia (erityisesti pansytopenian ja leukoasun yhteydessä perifeerisessä veressä) 
• Muut T-solulymfoomat (esim. T-soluille tyypillinen lymfaattinen leukemia, Angioimmunoblastinen T-solulymfooma (AITL), NK-/T-solulymfooma (ENKTL))
• Hemofagosyyttinen lymkihistiosytoosi voi johtua tarttuvaista, autoimmuunisairauksista tai pahanlaatuisista syistä
• Muut ekstranodaaliset lymfoomat maksa/perna-osallistumisella

Varmistusta varten diagnoosi on pakollinen seuraavat menetelmät vaaditaan

• Sytomorfologia (verta, luuydintä, pernan kudosnäyte)
• Immunofenotyypin määritys (Virtaussytometria) γδ-T-solufenotyypin osoituksella
• Kromosomianalyysi ja KALAT 7q:n ja trisomia 8:n tunnistus
• Molekyyligenetiikka (PCR TCR-geenien uudelleenjärjestykseen, sekvensointi mutaatioiden tunnistamiseksi STAT3:ssa, SETD2:ssa jne.)

Terapia

On olemassa ei yhtenäistä hoitostandardia. Tällä hetkellä on Allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) ainoa lähestymistapa, jolla on todistettu kliininen teho ja jota käytetään Potilaat, joita on hoidettu ensilinjan hoidolla remission saavuttamiseksi konsolidointiin suositeltu.

Kemoterapioiden (esim. CHOP, EPOCH) ovat osoittaneet vain rajallista menestystä, ja uusiutumiset ovat yleisiä.  

Ennuste

The Ennuste on huono
– Keskimääräinen elinajanodote on alle kolme vuotta
– viiden vuoden eloonjäämisaste on vähemmän kuin 20 %

The Sairaudella on suuri uusiutumisriski ja vähäinen hoitovaste yhdistetty. 

VihjeDiagnoosi vaatii onkologien, hematologien ja patologien monitieteellistä selvitystä. Nykyinen tietämys on rajallista, koska HSTCL on erittäin harvinainen sairaus.

Enteropatiaan liittyvä T-solulymfooma (EATL)

The Enteropatiaan liittyvä T-solulymfooma (EATL) on aggressiivinen ruoansulatuskanavan non-Hodgkin-lymfooma, joka kehittyy suoliston intraepiteliaalisista sytotoksisista T-soluista.

Nykyinen WHO:n luokitus (2017) käyttää termiä EATL ainoastaan tätä varten EATL-tyyppi 1, joka liittyy gluteeniherkkään enteropatiaan (keliakia).

The γδ-tyyppi on harvinainen, mutta kliinisesti merkittävä alatyyppi, jolle on ominaista γδ-T-solufenyotyyppi ja joka vaatii erityistä huomiota erotusdiagnostiikassa.

Kliininen kuva

• Yleisin hyönteistartuntaOhutsuoli (erityisesti jejunum), suoliliepeet; harvinaisemmat sijainnit ruoansulatuskanavassa. 
• Kliiniset oireetVatsakipu (yleisin oire), ripuli (rasvaripuli), laihtuminen, malabsorptio, ruoansulatuskanavan verenvuoto, anemia, B-oireet, suolen tukkeuma tai suolen puhkeama.

Morphologiset piirteet

• EATL-tyyppi 1 (klassinen)Celiakiaan liittyvä; CD56-negatiivinen, CD8+, CD56-negatiivinen; klonaalinen T-solujen proliferaatio sytotoksisella morfologialla
• EATL-tyyppi 2 (uusi nimikkeistö: monomorfinen epitelioottropinen T-solulymfooma, MEITL): CD56-positiivinen, ei yhteyttä keliakiaan, yleisempi vanhemmilla potilailla, aggressiivinen kulku
• γδ-T-solualatyyppiHarvinainen, tunnettu γδ-T-solureseptorin ilmentyminen, CD3+, CD56+, CD4–, CD8–; usein selvästi epiteeliotrooppisia ja tunnusomaisen morfologian. Differentioituminen indolentit T-solulymfoproliferaatiot (esim. hidas T-solulymfoproliferatiivinen sairaus ruoansulatuskanavassa) on ratkaisevan tärkeää, koska tämä sairaus hyvänlaatuinen, hitaasti etenevä sairaus kanssa matala proliferaatioaste (10–15%) ja pinnallinen infiltraatti esittää.

Differentiaalinen diagnostiikka

• Vaikeasti hoidettava keliakia (RCD) tyyppi IIKlonaaliset intraepiteeliaaliset T-lymfosyytit, joilla on poikkeava fenotyyppi (esim. CD8–, CD56+, TCRγδ+), korkea transformaatioriski EATL:ssä
• Ruoansulatuskanavan hitaasti etenevät T-soluproliferaatiotPinnallinen, ei-tuhoava infiltraatti, vähäinen proliferaatioaste, ei massiivinen kasvaimellinen prosessi, sytologia, pysyvästi leesiot ilman etenemistä
• Indolentti NK-soluenterropatia/gastropatiaCD3+, CD56+, CD4–, CD8–, epätyypilliset keskikokoiset solut, Ei T-solutyyppijärjestelyjä
• Ekstranodaaliset NK/T-solulymfoomatAssosioituu Epstein-Barr-virukseen (EBV), ei keliakiaa, CD56+, TIA1+, grantsyymi B+, EBV-LMP1+
• Maha-suolikanavan lymfoomat, joilla on muu alkuperäB-solulymfoomat (esim. diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma), follikulaarinen lymfooma, marginaalialueen lymfooma

Diagnostinen menetelmä

• Ohutsuolen tähystys ja koepala
  Makroskooppisesti: useita haavaumia, mahdollisia perforaatioita
• Histologia
  Todistus T-soluklonaalisuus (PCR TCR-geenijärjestelyille), 
  immunhistokemialliset profiilit (CD3, CD4, CD8, CD56, TCRαβ/γδ, CD57, granyymi B)
• Molekyylibiologia
  Todiste JAK/STAT-signalireitin toistuvat mutaatiot (esim. STAT3, JAK1),
  kromosomaaliset lisäykset (9q33-q34).
• DUSP22-uudelleenjärjestymät
  Harvinainen EATL:ssä, voi esiintyä ihon CD30+-lymfoproliferaatioissa, laajentaa erotusdiagnostiikkaa. 

Terapia

• Johdonmukainen gluteeniton ruokavalio
  Profylaksi, kehitys voi estyä. 
• Kemoterapia
  CHOP-Schema (Syklofosfamidi, Doksorubisiini, Vinkristiini, Prednisoni), tarvittaessa Etoposidi potilailla < 60 vuotta
• Autologinen kantasolusiirto
  Vaihtoehdot nuoremmilla potilailla, joilla on uusiutunut tai hoitoon reagoimaton sairaus
• Kortikosteroidit
  Refraktorisen keliakian oireiden hoidossa
• Tarkkailustrategia (seuraa ja odota)
  Vain hitaasti etenevissä lymfoproliferaatioissa, ei EATL:ssä. 

Ennuste

• Aggressiivinen kurssi, korkea etäpesäkkeiden esiintyvyys (maksa, perna, iho)
• Suoliston repeämä tyypillisenä komplikaationa
• Keskimääräinen elinaika diagnoosista 10 kuukautta
• Ennustavat tekijät
  Ikä, Tila, Klooninen T-solupopulaatio, JAK/STAT-reitin mutaatiot, CD56-status, Hoitovaste. 

Yhteenveto: Differentiaalidiagnoosi γδ-T-solujen EATL vaatii tiivistä yhdistelmää kliinisestä, endoskooppisesta, histologisesta ja molekyylibiologisesta analyysistä.

The Indolenttien lymfoproliferaatioiden poissulkemisdiagnostiikka on ratkaisevan tärkeää liiallisen, haitallisen kemoterapian välttämiseksi.

Hoito on aggressiivista, ennuste huono, varhainen diagnoosi ja hoito ovat elintärkeitä.

Anaplastinen suurisoluinen lymfooma (ALCL)

The Anaplastinen suurisoluinen lymfooma (ALCL) on harvinainen, aggressiivinen, CD30-positiivinen Non-Hodgkin-lymfooma, joka on peräisin pääasiassa T-soluista ja esiintyy usein Lapsuus ja varhainen aikuisuus esiintyminen.

Se jaetaan kahteen pääryhmään: ALK-positiivinen (ALK+ ALCL) ja ALK-negatiivinen (ALK– ALCL), jossa ALK-ekspressio aiheuttaa ratkaisevia kliinispato­logisia ja prognostisia eroja. 

Kliininen kuva

• Systeeminen ALCL
  Tyypillisesti käyttää B-oireet (Kuume, yöhikoilu, painon lasku), useimmiten pitkälle edenneissä vaiheissa (III/IV)
  Yleisiä ekstranodaalisia infiltraatteja esiintyy iholla, maksassa, keuhkoissa, pehmytkudoksissa, luissa ja luuytimessä (noin 15 %)
• Primaari kutaaninen ALCL (cALCL)
  Esiintyy yleisimmin vanhemmilla miehillä, ilmenee muodossa yksittäiset, haavautuneet ihokasvaimet kanssa halvempaa ennustetta (10 vuoden eloonjäämisaste >90 %)
  Järjestelmällisestä ALCL:stä poiketen cALCL ALK-negatiivinen ja EMA-negatiivinen
• Rintaimplantteihin liittyvä ALCL (BIA-ALCL)
  harvinainen, mutta dokumentoitu muoto, joka ilmenee vuosia tai vuosikymmeniä implantoinnin jälkeen seroosissa ontelossa (esim. rintaimplanttien ympärillä) ilmenee
  Kliinisesti kuin seröösiä eksudaatteja Lymfosyyttistä infiltraatiota. Useimmiten ALK-negatiivinen, CD30-positiivinen, EMAsnegatiivinen

Morfologia

• Ominaispiirteitä ovat „Hallmark solut“, suuret, anaplastiset solut eksentrisesti sijaitsevilla, hevosenkengän muotoisilla tumilla ja perinukleaarinen eosinofiilinen valottuma.
• Morfologiset variantit yleinen, lymfohistiosyyttinen, Hodgkin-tyyppinen, pienisoluinen (usein väärin diagnosoitu) ja Kombinaatiotyypit

Differentiaalinen diagnostiikka

Diagnoosi perustuu yhdistelmään morfologinen, immunohistokemiallinen ja molekyylibiologinen analyysi:

• Immunhistokemia (IHC)
  - positiivinenCD30 (konstantti), CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO, Gransyymi B, Perforiini, TIA-1, EMA (vain ALK+:ssa).
  - ALK-Ilmentyminen Kernipositiivinen ALK+:ssa ALCL; keskeinen eriyttäminen alkuperästä ALK– ALCL
• Molekyylibiologia
  - KALAT ja PCR: todisteen t(2;5)(p23;q35)-Transloikaatio (NPM-ALK) ALK+:ssa ALCL-kudoksessa
  - NGSPrognostisesti merkittävät uudelleenjärjestymät tunnistetaan
  – – DUSP22/IRF4-uudelleenjärjestely → parempi ennuste
  – – TP63-uudelleenjärjestymä huonompi ennuste
• Erotusdiagnoosit
  - Hodgkinin lymfooma: CD30+ ja CD15+; mutta CD20+, CD30- Reed-Sternberg-soluissa, ALK-negatiivinen.
  - Anaplastinen suurisoluinen B-solulymfooma (ABC): CD20+ (verrattuna CD30+:aan ALCL:ssä), CD30-, ALK-negatiivinen
  - Ensisijaiset ihon CD30-positiiviset lymfoomat
  – – ALK-negatiivinen, EMA-negatiivinen, Suotuisampi ennuste
  - Angioimmunoblastinen T-solulymfooma (AITL)
  – – T-follikkelisolugeenityyppi, TET2/RHOA/IDH2-mutaatiot, Coombs-positiivinen, Polyyklonaalinen hypergammaglobuliiniemia

Terapia

• Systeeminen ALCL (ALK+)
  - Standardi: CHOP-terapia Syklofosfamidi,doksorubisiini,vinkristiini,prednisoni
  - Yhdistelmähoito brentuksimabivedotiinilla (BV): korkea vastausprosentti (86 %), parannettu tautitautivapaa ja kokonaiselinaika (ECHELON-2-tutkimus)
• ALK– ALCL
  – Vähemmän herkkä CHOPille; BV-yhdistelmä on keskeinen hoitovaihtoehto
  Uudet lähestymistavat
  - 5-atsasytidiini Demetylointi
  - CAR-T-solut CD30:ta vastaan
• BIA-ALCL
  - Implantin ja kapselin poisto; kemoterapeuttinen jälkihoito laajentuessa (esim. CHOP + BV)

Ennuste

• ALK+ ALCL
  Suotuisa – 5 vuoden selviytymisaste 70–90 %
• ALK– ALCL
  Epäsuotuisa – 5 vuoden selviytymisaste 40–60 %
• Laskea
  Erittäin hyvä – 10 vuoden eloonjäämisaste >90 % %
• BIA-ALCL
  Suotuisa, jos se havaitaan ja hoidetaan (implantin poisto) varhain

The molekyylibiologinen alaluokitus (ALK, DUSP22, TP63) on ratkaiseva ennusteen ja hoitosuunnitelman kannalta.

Mycosis fungoides

Mycosis fungoides Se on yleisin ensisijainen ihon T-solulymfooma, non-Hodgkin-lymfooman muoto, joka vaikuttaa ensisijaisesti ihoon.

Se ilmenee epätyypillisten T-lymfosyyttien kloonaalisena proliferaationa ihossa ja kuuluu T-soluilla esiintyviin ihokasvaimiin, jotka muodostavat noin 70 % kaikista primaarisista ihokasvaimista. 

Kliininen kuva ja kliinis-morfologiset piirteet

Sairaus etenee tyypillisesti kolmessa vaiheessa:

• Eksomivaihe
  Pitkäkestoisia, kutisevia, tarkkarajaisia, punoittavia ja hilseileviä pesäkkeitä, jotka voivat kestää vuosia tai vuosikymmeniä.
• Infiltraatiovaihe
  Ruskehtavien, kohollaan olevien läiskien kasvu olemassa oleviin pesäkkeisiin, usein säilyneiden terveen ihon alueiden kanssa 
• Kasvainaste
  Puolipallon muotoisten, haavautuvien kasvainten kehitys, jotka alttiina sekundääri-infektioille ja jotka voivat johtaa yleistymisprosessiin imusolmukkeiden ja elinten (maksa, perna, keuhkot, keskushermosto) sairastumiseen. 

Variaatio:

• Follikulaarinen mycosis fungoides
  Tunnettu follikulaarisesti painottuneista, kartiomaisista, ihonsävyisistä sarveispapuloista ja usein alopeciasta (esim. kulmakarvojen ja hiusrajan alueella), akne-tyyppisistä leesioista ja kystistä kasvojen ja niskan alueella. Epidermis pysyy yleensä koskemattomana („pinta sileä epidermis“).
• Pagetoidi retikuloosi
  Paikalliset, rajautuneet leesiot, joissa on voimakasta neoplastisten T-solujen intraepidermaalista proliferaatiota, useimmiten raajoissa
• Granulomatoottinen löysä iho (GLL)
  Harvinainen muoto, johon liittyy veltto, riippuva iho suurissa ihopoimuissa, granulaamattiset kudosmuutokset ja elastisten kuitujen menetys. Ennuste huonompi kuin klassisessa MF:ssä.
• Hypopigmentoitunut mycosis fungoidesPoikilodermainen variantti hyvällä ennusteella. 

Differenssidiagnostiikka ja -metodiikka

Diagnoosi on haastava, koska kliininen kuva on usein epätyypillinen ja keskimääräinen aika ensimmäisestä ilmenemismuodosta diagnoosin asettamiseen on 3–4 vuotta. Ratkaisevaa on histopatologinen löydös:

• Tyypilliset histologiset tunnusmerkit
  Nauhamainen lymfosyyttien infiltraatti ylädermiessä ja Pautrierin mikroabsessit epidermiksessä
• Immunohistologia
  CD3+, CD4+, CD8–, CD45Ro+, CD45Ra– (muisti-T-auttaja-fenotyyppi). CD30 voi olla positiivinen edistyneissä vaiheissa
• Molekyylibiologia
  Klonaalinen T-solureseptorigeenin uudelleenjärjestely (voi puuttua varhaisissa leesioissa)
• Kuvantaminen
  TT, MK, PET-TT stadiointitutkimukset (erityisesti, jos epäillään muuta kuin ihon vaurioitumista)

Erotusdiagnoosit:

• Sézaryn oireyhtymä
  Erytrodermia (>80 % kehonpinta-alasta), lymfadenopatia, Sézary-soluja perifeerisessä veressä.
• Urticaria pigmentosa
  Harmanruskeat läiskät nokkosihottumareaktiolla (puuttuu MF:stä)
• Tinea corporis
  Reunojen turvotus, hilseily, sieniviljelynäyte
• Muut T-solu-ihoimusyövät
  Ei vaiheittaista kulkua, yleensä primaarinen solmuke.
• Primaarit primaarit B-solulymfoomat
  Tässäkin vaiheittainen eteneminen puuttuu; histologisesti todistava

Terapia

Hoito riippuu sairauden vaiheesta:

• Varhainen vaihe (laikkuja/plakkeja)
  Paikallishoito PUVA, Kapeakaistainen UVB, glukokortikoidivoiteet tai aggressiivinen paikallishoito sädehoidolla (erityisesti FMF:n yhteydessä)
• Pitkittynyt vaihe
  Yhdistelmä PUVA + Retinoidit (esim. akitretiini >10 mg/vrk), Interferoni-α, paikallinen röntgenhoito (3–5 Gy). 
• Vaihe IIb ja edelleen
  Kemoterapia (CHOP, doksorubisiini, gemcitabiini)
  kokeellinen allogeeninen kantasolusiirre
• Palliatiivinen hoito syövän edenneessä vaiheessa
  Klorambusiili vai polykemoterapia

Ennuste

• Varhaisvaihe
  Hyvä ennuste, remissio mahdollinen, keskimääräinen elinajanodote 7–10 vuotta diagnoosin jälkeen
• Pitkittynyt vaihe
  Ennuste huomattavasti huonompi; 5 vuoden eloonjäämisaste FMF vaiheessa IIA: 87 %, IIb: 83 %
• GSS*
  5-Jahres-Überlebensrate etwa 60 %
  *Granulooma-ihottuma – erittäin harvinainen mycosis fungoides (MF) -variantti, joka luokitellaan primaariseksi kutaaniseksi T-solulymfoomaksi
• Transformaatio suurilymfoomaan (n.  25 % tapauksista)
  Heikentää merkittävästi ennustetta

Ennustavat tekijät
Stadien tunnistaminen, ihottuman laajuus, imusolmukkeiden osallisuus, ihon ulkopuoliset ilmentymät.

Varhainen ja aggressiivinen hoito parantaa elämänlaatua ja hidastaa taudin etenemistä.

Sézaryn oireyhtymä

The Sézaryn oireyhtymä on aggressiivinen T-soluilla alkavan ihon lymfooman (CTCL) muoto, jolle on ominaista klassinen Triasi Erytrodermia, yleistynyt lymfadenopatia ja kiertävät epätyypilliset T-lymfosyytit (Sézaryn solut) perifeerisestä verestä.

Se edustaa T-solulymfoomien leukemista varianttia ja ilmenee tyypillisesti 5. ikävuosikymmenellä, useammin miehillä. Sairaus etenee nopeammin kuin mycosis fungoides ja ennuste on epäsuotuisa. 

Kliininen kuva

• Ihon ilmentymätSisältävät Suomuttava, yleistynyt erytrodermia voimakas kutina (pruritus), johon liittyy usein Alopesia (Hiustenlähtö), Kynsien virhemuodostumat (onykodystrofia), Palmoplantaarinen hyperkeratoosi ja Ektropio (Silmäluomen siirtyminen). Iho voi Leijonakasvot (leijonamaiset kasvot). 
• Systeemiset oireetYleisiä vaivoja ovat yleinen väsymys, vilunväristykset ja tärinä. Muut merkit ovat Hepatosplenomegalia ja imusolmukkeiden suureneminen. 

Morfologia

Sézary-solujen morfologiset piirteet
Ominaispiirteiltään aivokuoren (kiemurteleva) tumake, ovat tyypillisesti CD4-positiivinen, CD7- ja CD26-negatiivinen.

Sirkuloivat solut havaitaan veressä, missä Sézary-solujen määrä ≥1000/mm³ pidetään diagnostisena. 

Differentiaalinen diagnostiikka

Sézarynsyndrooman erotusdiagnostiikka on ratkaisevan tärkeää, sillä se voidaan sekoittaa muihin sairauksiin sekä kliinisesti että histologisesti.
Tärkeimmät erotusdiagnoosit:

• Mycosis fungoides (yleisin CTCL-muoto)
  Eroavaisuus syntyy ensisijaisesti Veren osuus (SS:llä, ei varhaisilla MF-vaiheilla)
• Tulehdukselliset ihosairaudet
  - Atooppinen ihottuma (atopinen ekseema),
  - Psoriasis
  - Pityriasis rubra pilaris
• Muut ihon lymfoomat
  Muut ensisijaiset CTCL-alaryypit, kuten follikulotrrooppinen MF, pagetoidi retikuloosi. 
• Lääkkeiden haittavaikutukset ja systeemiset sairaudet erytrodermisillä ilmentymillä

Diagnostinen menetelmä

• Kliininen tutkimus Keskittyen ihomuutoksiin, imusolmukkeisiin ja verenkuvaan.
• Ihon biopsian histopatologia
  aiheuttaa usein epäspesifin „pseudo-ihottuma“-kuvan varhaisessa vaiheessa; edenneessä vaiheessa ovat aivokuoren ytimet ja nauhamaiset infiltraatit näkyvä
• Perifeerisen veren virtaussytometria
  Todistus CD4+/CD8–-T-solut, joilla on CD7- ja CD26-negatiivisuus susi CD4/CD8-suhde ≥10
• Molekyylibiologiset analyysit
  Klonaalisuuden osoitus (T-solureseptorigeenin PCR) verestä ja ihosta, koska klonaalinen T-solulaajentuma keskeinen piirre on
• Kuvantamismenetelmät
  Sonografia, TT, PET-TT taudinmääritykseen ja poikkeaman toteamiseen ihon ulkopuolisissa elimissä. 

Terapia

Hoito on stadikohtainen ja yleensä palliatiivinen, Symptomien hallinnan ja taudin etenemisen hidastamisen tavoitteena. 

• Ensimmäinen rivi
  - PUVA-hoito (Psoraleeni + UV-A)
  - Ekstrakorporeaalinen fotofereesi (ECP) erityisen tehokas raskauden aikana
  - Paikallisesti käytettävät steroidit tai retinoidit (esim. Bexarote)
  - Yhdistelmähoito – ECP mit pieniannoksinen metotreksaatti, Interferoni-alfa tai Beksaroteeni 
• Toinen linja (edistynyt / hoitoresistentti)
  - Kemoterapia kanssa liposomaalinen doksorubisiini, Gemsitabiini, Alemtutsumabi
  - Monoklonaaliset vasta-aineet - Mogamulitsumabi (anti-CCR4) hyväksytty EU:ssa vuodesta 2018 lähtien
• Radikaalit hoitovaihtoehdot
  - Allogeeninen kantasolusiirre nuoremmilla potilailla, joilla hoito ei tehoa
  - Koko kehon elektronsädehoito paikallisessa etenemisessä

Ennuste

Sézary-syndrooman ennuste on epäsuotuisa:

• Keskimääräinen elinajanodote noin 5 vuotta
• elinikä määritellään Alkuperäiset oireet, veren osallisuus ja taudin eteneminen vaikuttaa
• The 5-vuoden eloonjäämisaste on noin 50 % % 
• Yksi Huonompi ennuste verrattuna mycosis fungoidesta, erityisesti pitkälle edenneessä vaiheessa ja korkealla sézary-solujen määrällä veressä

Sézarynsyndrooman diagnostiikka vaatii multimodaalinen lähestymistapa näytteet sisältävät kliinisiä tietoja, histologisia näytteitä, virtaussytometriaa ja molekyylibiologista klonaalianalyysiä.

Hoito on monikerroksinen ja vaiheesta riippuvainen, ja uudet lähestymistavat, kuten Mogamulitsumabi ja kantasolusiirto, laajentavat hoitovaihtoehtoja.

Ennuste pysyy rajallisena edistyksestä huolimatta.

Primaarinen ihon anaplastinen suurisoluinen CD30-positiivinen lymfooma (cALCL)

Alkuperäinen kutanaalinen anaplastinen suurisoluinen CD30-positiivinen lymfooma (cALCL) on harvinainen, mutta kliinisesti hyvänlaatuinen ihon lymfooman muoto, joka eroaa merkittävästi systeemistä ALCL:sta.

Se astuu pääasiassa yli 60-vuotiailla miehillä auki ja läpi nopeasti kasvavat, usein yksittäiset tai ryhmittyneet kyhmyt tai plakit luonehtii, joka usein haavautua voida.

Joissain tapauksissa spontaaninen regressio mahdollista. Ennuste on erittäin hyvä, jolla 10-vuoden selviytymisaste yli 90 %. 

Kliininen ja morfologinen kuva

• Kliininen
  Punertavat, ruskeanpunaiset tai sini-punaiset, sileät kyhmyt tai plakit, usein päässä, kaulassa tai vartalossa. 
• Histologinen
  Diffuusi infiltraatti dermiksessä ja ylemmässä ihonalaiskudoksessa, epidermis yleensä säästyy
  Kasvain solut näyttävät tyypilliset anaplastiset piirteet:
  eksentrisesti sijoittunut, hevosenkenkämuotoinen tuma, sytoplasman eosinofiilinen perinuukleaarinen vyöhyke
• Immunofenotyyppi
  - CD30-positiivinen (vakio)
  - ALK-negatiivinen
  - EMA-negatiivinen
  - CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO positiivinen (T-solufenotyyppi)
  – ALK-proteiinin ilmentymättömyys, mikä erottaa sen systeemisestä ALCL:sta

Differenssidiagnostiikka ja -metodiikka

Erilaishoidon diagnoosi on ratkaisevan tärkeä, koska kliinisesti ja histologisesti voi esiintyä päällekkäisyyksiä.

Tärkeimmät erotusdiagnoosit:

• Systeminen anaplastinen suurisoluinen lymfooma (sALCL)
  Ero tehdään Poissaolo ekstrasellulaaristen ilmentymien (Luuytimen, imusolmukkeiden, elinten) aLCL:ssä
  ALK-tila on ratkaisevaa: sALCL on usein ALK-positiivinen, cALCL ALK-negatiivinen
• Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL)
  Kliinisesti samankaltaisia leesioita. Eroitusmenetelmä negatiivinen B-solufänotyyppi (CD20-, CD79a-, CD10-), positiivinen CD30 bei cALCL
  Molekyylitason osoitus klonaalinen immunoglobuliinin raskasketjun uudelleenjärjestäytyminen auttaa DLBCL:ssä
• Reaktiiviset B-solupseudolymfoomat (B-PSL)
  Histologisesti samankaltaisia infiltraatteja, mutta ei-klooninen, CD30-negatiivinen, ei anaplasiaa
• Sienipohjainen sieni
  Voi liittyä CD30-positiivisiin soluihin.
  Eriyttäminen T-solufänotyyppi (CD4+, CD5-, CD7-)
  ei CD30-ekspressiota klassinen MF
• Kutaaninen lymfooma CD30-positiivisilla pseudolymfoomilla (LPE)
  Kliinisesti ja histologisesti samanlaiset kuvat.
  Diagnoosin asettaminen edellyttää Kliinisen kuvan, histologisen morfologian ja immunofenotyypityksen yhdistelmä. 

Terapia

• Ensisijainen
  Säteilytys (yksittäin tai paikallisesti) tai Eksisio yksittäisissä leesioissa
• Vaihtoehto
  Rituksimabi (monoklonaaliset Anti-CD20-vasta-aineet), Interferoni-alfa (matala annos)
• Polykemoterapia (esim. CHOP-hoito) vain monimuotoisilla tai toistuvilla leesioilla, harvoin tarpeen
• Ei ole Systeeminen kemoterapia eristetyssä ihomuutoksessa

Ennuste

• Erittäin hyvä – 10 vuoden selviytymisaste > 90 %
• Nahkankin ulkopuoliset etäpesäkkeet ovat äärimmäisen harvinaisia
• Uusiutuminen voi ilmetä, mutta yleensä paikallisesti ja hyvin hoidettavissa
• Muuntautuminen erittäin maligniksi muotoon on erittäin harvinainen

Diagnoosin tekeminen edellyttää multimodaalinen lähestymistapa: Kliininen arvio, histologinen tutkimus, immunohistokemia (erityisesti CD30, ALK, CD20, CD3, CD45RO) ja tarvittaessa molekyylibiologiset analyysit (esim. kloonaalinen immunoglobuliinin uudelleenjärjestäytyminen).

Erottelu systeemisestä ALCL:stä on ratkaisevan tärkeää hoidon ja ennusteen kannalta.

Ihon marginaalivyöhykkeen lymfooma

The Primäärinen kutaaninen marginaalivyöhykelymfooma (PCMZL) on matalan pahanlaatuisuuden B-solulymfooma, joka esiintyy ensisijaisesti ihossa ja jolle on ominaista hitaasti kasvava, hyvänlaatuinen kulku.

Se edustaa samaa ihon vastinetta kuin MALT-lymfoomat (lima-assosioitunut lymfaattinen kudos) ja siksi sitä kutsutaan toisinaan myös SALT-lymfooma tarkoittaa (ihon liittyvää lymfoidikudosta). 

Kliininen kuva ja kliinis-morfologiset piirteet

• Esittely
  Tyypillisesti monia, yksittäisiä tai ryhmiteltyjä papuloita, plakkeja tai kyhmyjä den Raajat, vartalo tai niska
• Kliininen kuva
  Punertavanruskeat, tarkkarajaiset, usein lievästi hilseilevät tai kovettuneet ihomuutokset, joiden koko kasvaa hitaasti.
• Histologiset piirteet
  Lohkoja tai diffuuseja infiltraatteja pieniä tai keskikokoisia lymfosyyttejä, jotka sijaitsevat pääasiassa dermiksessä.
  Kasvainsolut ovat bcl-2-positiivinen, eivät osoita epidermotropismia ja niillä on tyypillisiä Marginaalivyöhykettä muistuttavat rakenteet hau.
  Immunohistokemiassa CD20+, CD79a+, CD5-, CD10-, CD23- ja Membraani-immunoglobuliinit ilmaisee

Differenssidiagnostiikka ja -metodiikka

Differentiaalidiagnostiikka on vaikeaa morfologisen samankaltaisuuden vuoksi reaktiivisten prosessien ja muiden ihon lymfoomien kanssa.

Tärkeimmät erotusdiagnoosit ovat:

• Reaktiiviset B-solupseudolymfoomat (B-PSL)
  Kliinisesti ja kudosopillisesti usein vaikea erottaa
  Ratkaisevaa on kliinisen ja patologisen korrelaatio ja se Klonaalisuuden osoitus (esim. PCR:llä kloonisten immunoglobuliini-raskasketjun uudelleenjärjestäytymiseen)
• Follikulaarinen lymfooma
  Voi olla morfologisesti samankaltainen
  Differentiatioma istunto immunohistokemialla (esim. BCL6-ekspressio, CD10)
• Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL)
  Osoittaa aggressiivisempaa kasvumallia, suurempia soluja, korkeampaa proliferaatioindeksiä (Ki-67) ja on CD20+, mutta usein BCL2-positiivinen ja MYC-positiivinen Kaksoisosumatyyppinen lymfooma
• Reaktiiviset itukeskukset tulehduksellisissa sairauksissa
  Läpi Immunohistokemia (esim. CD10, BCL6, MUM1) ja Klonaalianalyysi rajata

Diagnostiikka

• Atraumaattinen, laajapintainen kudosnäyte (vähintään 4–6 mm) riittävään histologiseen ja immunohistokemialliseen arviointiin
• Immunohistokemia
  CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23, BCL6, MUM1, bcl-2, CD21 (FDC-verkolle)
• Molekyylibiologinen kloonisuuden osoitus
  PCR tai Southern blot immunoglobuliinigeneille
• Lavastus
  Kuvantamismenetelmät (TT, PET-TT) ihon ulkopuolisen levinneisyyden poissulkemiseksi, sillä PCMZL on ensisijaisesti ihomuotoinen

Terapia

• Oireettomat, rajalliset leesiot
  „Odota ja katso -strategia (seuranta ilman välitöntä hoitoa)
• Paikallinen hoito
  Eksisio yksittäisten leesioiden tai paikallinen sädehoito (esim. 20–30 Gy).
• Monipesäkkeinen leviämine
  Paikallinen hoito yhdistettynä systeemisiin vaihtoehtoihin, kuten Rituksimabi (CD20-vasta-aineet), Immunomodulaattorit (esim. Interferoni-α) tai Suun kautta otettava solunsalpaajahoito (esim. kloorambusiili)
• Harvoin tarpeellinen – etenemisen tai leviämisen yhteydessä Systeeminen kemoterapia (esim. R-CHOP)

Ennuste

• Erittäin hyvä Viiden vuoden eloonjäämisluvut yli 90 %
• Sairaus etenee hitaasti etenevä, harvinaisilla, paikallisesti rajoittuneilla uusiutumisilla
• Etäpesäkkeet imusolmukkeissa tai sisäelimissä ovat harvinaisia
• Sekundaariset lymfoomat (esim. Hodgkinin lymfooma) voi enintään 1/3 tapauksista esiintyminen ja vaikuttaa ennusteeseen epäsuorasti

Diagnoosin tekeminen edellyttää tarkka kliinis-patologinen korrelaatio eikä perustu pelkästään molekyylibiologisiin löydöksiin.

Nykyinen S2k-tutkimus (2021) korostaa kliinisen esiintymisen keskeistä roolia ihokertymälimfoomien luokittelussa.

Ihon lymfooma, jossa on rakeinen keskisormen tatuointi

The Ihokyhmäimusolmukesyöpä on sekalainen joukko pahanlaatuisia sairauksia, jotka ilmenevät ensisijaisesti ihossa ja ovat peräisin T- tai B-lymfosyyteistä.

Kliininen kuva voi vaihdella suuresti ja on usein epäspesifinen, mikä vaikeuttaa diagnosointia.

Yksi rakeinen keskisormen tatuointi voi viitata paikalliseen ihomuutokseen ihon lymfooman yhteydessä, erityisesti jos siihen liittyy hitaasti kasvava, punertava tai ruskehtava plakkia tai kyhmyä.

Tämä muutos voi kehittyä kuukausien tai vuosien aikana ja on tyypillisesti ei kivulias, mutta usein kutiava. 

Kliininen kuva ja kliinis-morfologiset piirteet

• Sienipohjainen sieni
  yleisin ihon T-solulymfoomien muoto (noin 75–80 %) etenee tyypillisesti kolmessa vaiheessa:
  - Kenttä
  Litteät, tarkkarajaiset, punoittavat, hieman hilseilevät makulat (samankaltaisia kuin ekseema), yleisimmin vartalolla, raajojen koukistuspuolilla tai auringonvalolle altistumattomilla alueilla
  - Plaquestadium
  Kohonneet, punertavanluumuista ruskeaan vaihtelevat plakit, joissa on hilseilyä, rupeutumista ja jäkälöitymistä; kestää usein 2–5 vuotta
  - Kasvainaste
  Puolipallonmuotoiset tai lohkomaiset kasvaimet, mahdollisesti haavautuneina ja yläästi-infektoituneina; esiintyy 10–20 % tapauksessa
• Sézaryn syndrooma
  MF:n leukeminen vastine, johon liittyy yleistynyt erytroderma, voimakas kutina, suurentuneet imusolmukkeet, kynsien dystrofia ja epätyypillisten lymfosyyttien (Sézary-solut) osoittaminen veressä
• Lymfooma-papuloosi
  Luonnehtii ryhmittyneitä, spontaanisti regressiivisiä papuloita ja kyhmyjä, jotka häviävät viikkojen kuluessa
  Histologisesti eri tyypeillä on päällekkäisyyttä aggressiivisten CTCL:ien kanssa, minkä vuoksi kliinis-patologinen korrelaatio on ratkaisevan tärkeää
• Primaarinen kutaaninen anaplastinen suurisolulymfooma (cALCL)
  Yksittäisiä, punertavia tai ruskehtavia kyhmyjä, mahdollisesti haavautuneita
  CD30-positiivinen, mutta useimmiten ALK-negatiivinen
  Spontaani paraneminen mahdollista (n. 20 %)
• Primäärinen akralinen T-solulymfooma (CD8+ ATCL)
  Yksittäinen tai molemminpuolinen kyhmy akralisilla alueilla (esim. kasvot, korvat, jalat)
  histologisesti tiheitä pienten ja keskikokoisten epätyypillisten lymfosyyttien infiltraatteja ilman epidermotropiaa
  Erinomainen ennuste. 

Differenssiaalidiagnostiikka ja diagnostiikka

Differentiaalidiagnoosi on ratkaisevan tärkeä, koska ihon lymfoomia voidaan usein erehtyä tulehduksellisten tai hyvänlaatuisten ihosairauksien kanssa:

• Tulehdukselliset ihosairaudet
  Psoriasis, atooppinen ekseema, kosketusihottuma, punajäkälä
• Hyvänlaatuiset lymfoproliferatiot
  Pseudolymfoomat, lymfomatoottinen papuloosi (LyP)
• Muut syöpäsairaudet
  Melanooma, kutaninen Merkelin solukarsinooma, kutaninen diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (aggressiivinen kulku)
• Infektiotaudit
  Tuberkuloosi, Lepra, Sienitulehdukset

Diagnostiikkamenetelmät

• Anamneesi ja kliininen tutkimus
  Pitkäaikaishistoria, paikantuminen, oireet (kutina, kipu)
• Ihomobiopsia histologisella ja immunohistokemialla analyysillä
  Kasvainten solujen osoitus (CD3, CD4, CD8, CD30, TCR-geenit), epidermotropia, kloonisuus
• Klonaalianalyysi (PCR TCR-gamma- tai IgH-geeneille)
  Neoplastisen proliferaation vahvistaminen
• Kuvantamismenetelmät
  TT, PET-TT, MKT leviämistutkimukseen (imusolmukkeet, elimet)
• Verikoe
  Sézary-solujen osoitus veressä (SS), LDH, seerumin albumiini

Terapia

Hoito on stadion- ja entiteettiriippuvainen:

• Varhaisvaiheet (laikku/plakki)
  Topikaalinen hoito (glukokortikoidit luokka III–IV), Fototerapia (UVB, PUVA), paikallinen sädehoito
• Edenneet vaiheet (kasvaimen vaihe, SS)
  Systeemiset hoidot (retinoidit, interferon-α, sytostaatit), Kohdennetut hoidot Mogamulitsumabi (CCR4), Brentuksimab vedotiini (CD30), histonideasetylaasin estäjät
• Aggressiiviset muodot (esim. kutaani γ/δ T-solulymfooma)
  Polkjemoterapia, hematopoieettisten kantasolujen siirto
• CD8+ akraalinen T-solulymfooma
  Kirurginen poisto tai sädehoito riittää; ei tarvita systeemistä hoitoa

Ennuste

• Mycosis fungoides
  5 vuoden eloonjäämisaste 20–60 %; ekstrkutaaninen leviäminen mahdollista
• Sézaryn oireyhtymä
  Huono ennuste, mediaanielinaika alle 3 vuotta
• Lymfomatoottinen papuloosi
  Erinomainen ennuste, 5- ja 10 vuoden eloonjäämisaste lähellä 100a %
• CD8+ akraalinen T-solulymfooma
  Erinomainen ennuste, ei tunnettuja kuolemantapauksia sairaudesta johtuen
• Primaarinen ihon anaplastinen suurisoluinen lymfoomaSuotuisa ennuste, spontaani regressio mahdollinen

The kliinisen ja patologisen korrelaatio on ratkaisevan tärkeää oikean diagnoosin tekemiseksi ja hoitosuunnitelman laatimiseksi.

Hoidolle resistente, ekseemataudille alttiit leesiot vaativat varhaista ihokarsinooman huomioimista.

B-lymfoblastinen lymfooma/leukemia (B-ALL)

The B-lymfoblastileukemia on aggressiivinen, akuutti B-esiasteiden solujen neoplasia, joka voi ilmetä kliinisesti leukemiana tai lymfoomana.

Differentiaalidiagnostiikkaan kuuluvat muut lymfoidiset neoplasmat, erityisesti diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma, se Burkittin lymfooma ja akuutti T-soluleukemia (T-ALL).

Tarkka diagnostiikka on ratkaisevan tärkeää, koska hoito ja ennuste riippuvat vahvasti tarkasta luokittelusta. 

Kliininen kuva ja kliinis-morfologiset piirteet

• Oireet
  Luuytimen vajaatoiminta anemian (väsymys, hengenahdistus), neutropenian (infektiot), trombopenian (verenvuodot), B-oireiden (kuume, yöhikoilu, painon lasku) kanssa. Luuytimen ulkopuoliset ilmentymät, kuten imusolmukkeiden suureneminen, maksa- ja pernan suureneminen, mediastiaaliset tilavuudet (erityisesti T-ALL:ssa) tai keskushermoston osallistuminen (5–8% diagnoosin yhteydessä) ovat mahdollisia
• Sytomorfologia
  Lymfoblastit, joilla on suuri tuma, hienojakoinen kromatiini, useita tumajyväsiä ja vähän sytoplasmaa. Solut osoittavat korkeaa proliferaatiokykyä (korkea Ki67-indeksi).
• Immunofenotyyppi
  Positiivinen seuraavien osalta CD19, CD20, CD22, CD79a, TdT terminaalinen deoksinukleotiditransferaasi, CD34 (usein), HLA-DR
  Negatiivinen myeloisten markkereiden (CD13, CD33) ja T-solumarkkereiden (CD2, CD3, CD5) suhteen
• Geneettiset markkerit
  Tyypilliset translokaatiot, kuten t(9;22) (BCR-ABL1), t(12;21) (ETV6-RUNX1), t(1;19) (E2A-PBX1), IGH::IL3, TCF3::PBX1ja BCR::ABL1:n kaltainen Vaihtoehdot, jotka aktivoivat JAK/STAT- tai ABL-kinaasin signaalireittejä.
  IKZF1-deleetio ovat yleisiä ja liittyvät epäsuotuisaan ennusteeseen.

Differentiaalinen diagnostiikka

• Differenssiaalidiagnostiikka
  • DLBCL (diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma)Solukoko ja morfologia samanlaiset, mutta TdT-negatiivinen, CD10 positiivinen (GCB-tyyppi), BCL2 positiivinen, BCL6 positiivinen, MYC-negatiivinen.Ei leukemiaa tai luuydininsuffisienssia
  • Burkittin lymfoomaSamankaltainen morfologia (blastit), MYC-translokaatio (t(8;14)), korkea Ki67-indeksi (>95%), CD10 positiivinen, BCL2 negatiivinen.Ekstranodaalinen (vatsa, keskushermosto)
  • T-ALLCD3+, CD7+, TdT+, puuttuvat B-solumarkeristit, usein välikarsinan imusolmukkeiden suureneminen
  • Lymfoblastileukoosi (B-LBL)Kliinisesti samankaltainen B-ALL, mutta ilman merkittäviä muutoksia verenkuvassa, ensisijaisesti lymfaattinen kasvain

Diagnostiikkamenetelmät

• Sytomorfologia (perifeerinen veri, luuydin, imusolmukebiopsia).
• Immunofenotyypin määritys (Virtaussytometria, Immunohistokemia).
• Sytogenetiikka Karyotyypitys.
• KALAT (translokaatioille: t(9;22), t(12;21), t(1;19), IGH::IL3, CRLF2).
• Molekyyligenetiikka (NGS) mutatioiden tunnistamiseksi (esim.  IKZF1, PAX5, EBF1, JAK/STAT, RAS-signalitie).
• Aivo-selkäydinnesteen tutkimus keskushermostoepäilyn yhteydessä.

Terapia

• Ensilinjan hoito
  Intensiivinen kemoterapiahoito, esim. Blinatumomabi (BiTE-vasta-aineet) tai Inotutsumabi-otsogamisini (Vasta-ainelääke konjugaatti) yhdistettynä kemoterapiaan
  Aikuisilla: Hyper-CVAD (Syklofosfamidi, Vinkristiini, Doksorubisiini, Deksametasoni) tai Blinatumomabi
• Allogeeninen kantasolusiirre
  Potilailla, joilla on epäsuotuisa genetiikka (esim. BCR::ABL1, IKZF1-deleetio, matala valkosolujen määrä), korkea riski tai uusiutuminen
• CNS-profylaksia
  Metotreksaatti (intratekaalinen), kortikosteroidihoito, usein yhdistettynä systeemiseen kemoterapiaan

Ennuste

• Suotuisa
  T-ALL mit t(12;21), BCR::ABL1-negatiivinen, vähäriskiset iäkkäät potilaat
• Epäsuotuisa
  BCR::ABL1-positiivinen, BCR::ABL1:n kaltainen Variaatiot, IKZF1-deleetio, matala valkosolujen määrä, vanhemmat potilaat, Keskushermoston osallistuminen
  5 vuoden eloonjäämisaste on noin 60–70% lapsilla, aikuisilla huomattavasti alhaisempi (n.""".  40-50%), etenkin epäsuotuisten geneettisten profiilien kohdalla

Nykyaikainen diagnostiikka käyttäen NGS und FISH mahdollistaa tarkan riskiluokittelun ja yksilölliset hoitomenetelmät.

T-lymfoblastinen lymfooma/leukemia (T-ALL)

The T-soluakuutti lymfaattinen leukemia (T-ALL) ja T-solulymfooma (T-LBL) ovat tyypin eteneviä imukudostauteja, jotka johtuvat kypsymättömien T-imusolujen (lymfoblastien) hallitsemattomasta lisääntymisestä.

Sairaus voi ilmetä ensisijaisesti luuytimessä (leukemia) tai imusolmukkeissa ja ekstranodaalisissa elimissä (lymfooma), ja erottelu perustuu blastien osuuteen luuytimessä (yleensä >20–25%).

T-ALL on yleisempi aikuisilla (noin 25 % tapauksista %) kuin lapsilla ja nuorilla (noin 15 % kaikista tapauksista %), mutta B-ALL on yleisempi lapsilla ja nuorilla.
Sairaudella on kaksi esiintymishuippua: lapsuudessa (alle 5-vuotiailla) ja aikuisuudessa (yli 50-vuotiailla).

Kliinisesti T-ALL ilmenee tyypillisesti luuydininsuffisienssin oireina (anemia, trombosytopenia, neutropenia), kuumeena, painonlaskuna, yöhikoiluna ja luukipuina.

Ominaispiirteitä ovat Hepatosplenomegalia, Lymfadenopatia ja noin 5–8 % potilaista Keskushermoston osallistuminen.

T-ALL:n T-solutyypissä voi Välikarsinan tilavuuskasvannat rintakehässä voi esiintyä oireita, jotka ilmenevät kliinisesti paineoireina (esim. hengenahdistus, yskä) tai tulevat merkityksellisiksi sädehoidon indikaationa.

Kliinis-morfologiset ominaisuudet

• Sytomorfologia
  Lymfoblastit osoittavat suuren solumäärän, suuret soluytimet hienojakoisella kromatiinilla ja 1–3 tumajyvästä. Sytoplasman määrä on pieni
• Immunfenotyypitys (keskeinen diagnoosin kannalta)
  Blastit ilmentävät T-soluille ominaisia pintamarkkeereita, kuten CD2, CD3, CD5, CD7 (vahvasti positiivinen), CD1a (basiililohkon tyypeissä), TdT terminaalinen deoksiribonukleotiditransferaasi CD4/CD8 (erilaistumisasteesta riippuen: varhainen kypsymätön, tyyminen tai kypsä T-ALL)
  CD7 on yli 90 % tapauksessa positiivinen. CD4+/CD8–-fenotyypitys on tyypillinen varhaiselle epäkypsälle T-ALL:lle
• Sytogenetiikka ja molekyyligeneettiset markkerit
  Yleisiä geneettisiä poikkeavuuksia ovat t(14;14)(q11;q32), inv(14)(q11q32), t(X;14)(q11;q32) ja del(11q)
  Muita riskimarkkereita ovat ATM-mutaatiot (60 %sisällä), TP53-mutaatiot (20–30 %:ssa) ja IKZF1-deleetio
  The Uuden sukupolven sekvensointi (NGS)Analyysiä käytetään yhä enemmän monimutkaisten geneettisten muutosten tunnistamiseen ja riskiarviointiin

Differentiaalinen diagnostiikka

Diferentiaalidiagnoosiin kuuluvat muut lymfoproliferatiiviset sairaudet:

• B-soluleukemia/lymfooma
  T-soluantigeenien puutteen (CD3, CD7, CD2) sekä B-solumarkkereiden (CD19, CD20, CD79a) positiivisuuden perusteella tehtävä erottelu
• T-soluille tyypillinen lymfaattinen leukemia
  Ero eroaa hitaammasta etenemisestä, tyypillisestä solun morfologiasta (suuret, aivomaiset tumat), CD4+/CD8–-fenotyypistä, jossa CD26+, CD52+, TCL1A+ja monimutkainen karyotyyppi ja inv(14)
• Krooninen lymfaattinen leukemia (CLL)
  Bei T-CLL (selten) fehlen typische CLL-Marker (CD5+, CD23+, CD79b–)
• Sézaryn oireyhtymä
  Ihotyyppinen T-solulymfooma, johon liittyy erytrodermia, kutina, alopesia ja CD4+/CD8–-fenotyyppi CD7–, CD26–
• Aikuisten T-soluleukemia/lymfooma
  Aiheuttanut HTLV-I, esiintyy endemisesti (Japani, Karibia)
  näyttää CD25++, CD4+/CD8–, CD7–, TP53-mutaatiot ja HTLV-I-DNA veressä
• T-lymfoblastilymfoma (T-LBL)
  T-ALL:n erottaminen primäärisen ekstramedullaarisen osallistumisen (esim. välikarsinan) perusteella, vähäisellä tai olemattomalla luuytimen osallistumisella (<20 % blastia)

Diagnostiikka

• Verenluovutus ja luuydinbiopsia
  Lymfoblasttien osoitus (>20 % luuytimessä ALL:n tapauksessa)
• Immunofenotyypitys (virtaussytometria)
  Pakollinen T-solufenotyypin tunnistamiseksi
• Kromosomianalyysi (Karyotyyppi)
  Translokatioiden, kuten t(14;14), inv(14), tunnistaminen
• FISH (fluoresenssi in situ hybridisaatio)
  Nopea kryptisten poikkeamien havaitseminen (esim. t(14;14))
• Molekyyligenetiikka (PCR, NGS)
  Fuusiotranskriptien osoittaminen (esim. TAL1, LYL1, HOXA-geeni), mutaatio (TP53, Ottoautomaatti, IKZF1).

Terapia

• Induktioterapia
  Intensiivinen kemoterapia steroideilla (esim. deksametasoni), vinkristiinillä, syklofosfamidilla, daunorubisiinilla ja metotreksaatilla (esim. UKALL2003-protokolla)
• Konsolidointi ja säilyttäminen
  Kiinteän hoidon vaihe keskushermoston profylaksialla (esim. intratekaalinen metotreksaatti)
• Allogeeninen kantasolusiirto (SZT)
  Indeksoitu korkealla riskillä (esim. TP53-mutaatio, KMT2A-uudelleenjärjestely, ei remissionia induktion jälkeen)
• Kohdennettu hoito
  Tietyissä alatyypeissä (esim. JAK-STAT-aktivoivat mutaatiot) olivat JAK:n estäjät (esim. Ruxolitinibi) tutkitaan
  Blinatumomabi (BiTE-antikroppia) käytetään yksittäistapauksissa

Ennuste

Epäsuotuisat ennustetekijät:
Yli 50-vuotias, korkea leukosyyttimäärä, Luuytimen infiltraatio, Keskushermoston osallistuminen, TP53-mutaatio, ATM-mutaatio, KMT2A-uudelleenjärjestely, T-ALL kypsällä fenotyypillä

Lasten kohdalla paranemisaste 85 %

Aikuisilla ennuste on huonompi: 50–60 % saavuttaa pitkäaikainen remissio

NK-solulymfooma

Ekstranodaalinen NK-solulymfooma

The Ekstranodaalinen NK-/T-solulymfooma, nenätyyppi (ENKTL-NT) onko myös EBV:n kanssa liitettynä, harvinainen, aggressiivinen non-Hodgkin-lymfooma, joka kehittyy pääasiassa luonnolliset tappajasolut (NK-solut) tai T-soluista peräisin ja läheisesti yhteydessä Epstein-Bar-viruksen (EBV) infektio liittyy, kuin CD56-positiivisuus, EBV-löydös ja angiosentrinen kasvu luonnehtii.

Sitä esiintyy pääasiassa Aasiassa, Keski- ja Etelä-Amerikassa ja se koskee pääasiassa aikuisia, miehillä sitä esiintyy yleisemmin.

 Terapiassa yhdistetty Sädehoito + solunsalpaajahoito, ennuste pysyy suhteellisen huono, kuitenkin tilanne paranee uudenaikaisten immuuniterapioiden myötä. 

Kliininen kuva ja morfologiset piirteet

• Kliininen
  Tyypillisiä oireita ovat jatkuva nenän tukkoisuus, nenäverenvuodot ja kivuliaat, haavautuvat leesiot nenäontelossa
  Pitkälle edenneet vaiheet osoittavat sentrofasiaalisia tuhoja, kallonpohjan tuhoutumista, nekroosia sieraintenpielissä ja väliseinässä sekä B-oireita, kuten kuumetta, yöhikoilua ja painon laskua.
• Morfologisesti
  Lymfooma tunnistetaan histologisesti angiosentrinen ja angiodestruktiivinen kasvu laajojen hyytymiskuolioiden kera
  Kasvain solut ovat keskikokoisia tai suuria, epäsäännöllisillä tumilla ja rakeisella kromatiinilla. Niitä ympäröi usein tiivis reaktiivisten solujen (lymfosyyttien, makrofagien, eosinofiilien granulosyyttien) infiltraatti.
• Immunofenotyyppi
  CD56 positiivinen (identtinen N-CAM:n kanssa), CD4-positiivinen, CD8 negatiivinen, CD20 negatiivinen, CD30 noin 20% positiivinen.
  The EBV-RNA-osoitus avulla EBER-in situ-hybridisaatio on uraauurtava

Differentiaalinen diagnostiikka

Differenssidiagnostiikka sisältää:

• Granuloma gangraenescens nasi (vanhempi nimitys)
  Tulehduksellinen sairaus, joka voi vaikuttaa kliinisesti ja histologisesti samankaltaiselta, mutta ei osoita pahanlaatuisuutta
• Infektiotautitai granulomatoosit sairaudet (esim. tuberkuloosi, leishmaniaasi, sarkoidoosi) – erotettava toisistaan kliinisten, mikrobiologisten ja histologisten tutkimusten avulla
• Muut T-solulymfoomat, erityisesti iho-T-solulymfoomat, Angioimmunoblasttinen T-solulymfooma tai enteropatiaan liittyvät T-solulymfoomat, erotettavissa immunofenotyypityksellä ja molekyylianalyysillä (esim. T-solureseptorigeenit)
• EBV-assosioituneet neoplasiat HIV-infektiossa, erityinen huomio immuunipuutteisilla potilailla

Erilaishoidon määritys vaatii huolellista histologista ja molekulaarista selvitystä.

Diagnostiikkamenetelmät

• Biopsia asianomaisen kudoksen (esim. nenän väliseinä, iho, ruoansulatuskanava), keskeinen diagnostiikkaperusta
• Immunohistokemia
  CD56, CD4, CD3, CD30, CD20 (negatiivinen) ja EBV (EBER-hybridisaatio) osoitus
• Molekyylibiologiset menetelmät
  Kloonaisten T-solureseptorigeenien (T-solulinjan alkuperä) osoittaminen, FISH-tutkimus geenimuutosten havaitsemiseksi
• Kuvantaminen
  TT vai MK leviämisen arviointiin (esim. kallonpohjan infiltraatio, ekstranodaaliset leesiot)

Terapia

• Paikallinen sairaus
  Sädehoito vakiomuotoisena hoitona. 
• Systeeminen sairaus tai korkea uusiutumisaste
  Yhdistelmähoito saksa Kemoterapia (esim. asparaginaasia sisältävät hoitokombinaatiot, kuten SMILE tai DA-EPOCH-R) ja Säteilytys
• Uudet lähestymistavat
  Vaikeissa tapauksissa immunoterapeuttiset strategiat (esim. PD-1-estäjät) ja Soluterapia (esim. CAR-T-solut) kliinisissä tutkimuksissa arvioitu

Ennuste

• Ennuste on epäsuotuisa, erityisesti edenneissä vaiheissa
• Elinkaaren keskiarvo on noin 15–36 kuukautta, riippuen vaiheesta ja hoitovasteesta. 
• CD30-positiivisuus korreloi paremman ennusteen kanssa (keskimääräinen elinajanodote >35 kuukautta vs. noin 9,6 kuukautta CD30-negatiivisilla tapauksilla)
• EBV-DNA-määrä seerumissa voi toimia ennustavana merkkiaineena, korkeat arvot liittyvät huonompaan ennusteeseen

Aggressiivinen NK-soluleukemia (ANKKA)

Aggressiivinen NK-soluleukemia (ANKL) on harvinainen, erittäin pahanlaatuinen sairaus, jonka aiheuttaa luonnollisten tappajasolujen (NK-solujen) lisääntyminen ja jolla on nopea, aggressiivinen kliininen kulku. Se liittyy voimakkaasti Epstein-Barin virus (EBV) yhdistettynä, vaikkakin tunnetaan myös EBV-negatiivisia tapauksia.

Sairaus on yleisempi Aasiassa, erityisesti Japanissa ja Kaakkois-Aasiassa, kuin Euroopassa tai Pohjois-Amerikassa.

Kliininen ja morfologinen kuva

• Kliininen kuva
  – Nopeampi, aggressiivisempi kehitys, jossa B-oireet (Kuume, yöhikoilu, painon lasku)
  – Tavallinen Hepatosplenomegalia ja Lymfadenopatia
  - Pansytopenia verenkuvassa (anemia, neutropenia, trombosytopenia)
  – Joillakin potilailla
  Hyönteispistoille yliherkkyys voimakas turvotus ja nekroosi
  – Yleiset komplikaatiot
  Disseminoitunut intravaskulaarinen koagulaatio (DIK), Hemofagosyyttinen syndrooma (HPS), Monielinvaurio
  
• Morfologiset piirteet (luuydinbiopsia)
  – Interstitiaalinen tai sinusoosiaalinen infiltraatio keskikokoiset neoplastiset solut
  - Selkeät ydinpersoonallisuustyypit, iso nukleoli, fokaaliset nekroosit ja apoptoottiset solut
  - Täydellinen verenkuva – Epätyypilliset leukemialta solut atsurofiilit granulat ympäristölle tyypillisten muutosten

Differenssidiagnostiikka ja -metodiikka

ANKL:n diagnoosi vaatii kliinisten, morfologisten, immunohistokemisten ja molekyylibiologisten tutkimusten yhdistelmää, jotta se voidaan erottaa muista lymfaattisista maligniteeteista:

Erotusdiagnoosit

• Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL)
  – Toisin kuin ANKL, DLBCL ovat tyypillisesti CD20-positiivinen, CD56-negatiivinen ja EBV-negatiivinen
  – Toisin kuin ANKL, DLBCL osoittaa Suotuisampi ennuste R-CHOP-hoidossa
• Nasaaliset NK-/T-solulymfoomat (ENKTL)
  – Samoin kuin ANKL, ENKTL liittyy EBV:hen ja osoittaa CD56-positiivinen, CD2-positiivinen, CD3-negatiivinen
  – Erottelu: ENKTL:t koskevat useimmiten Nenä ja nenän sivuontelot, kun taas ANKL etenee systeemisesti
  - EBER-in-situ-hybridisaatio on positiivista molemmille, mutta useimmiten ANKL:ssä systeeminen todettavissa
• Perifeeriset T-solulymfoomat, NOS (PTCL, NOS)
  – PTCL, NOS ovat yleensä CD56-negatiivinen, CD2-positiivinen, T-solureseptorigeenit klonaalisesti uudelleenjärjestyneet
  – ANK näytä ei kloonaalisia T-solureseptorigeenejä, mit mitä NK-solujen alkuperä viittaa
• Hemofagosyyttinen syndrooma (HPS)
  – ANKL voidaan aiheuttava sairaus HPS:n puolesta esiintyä
  Eriyttäminen
  HPS on Syndrooma, ei neoplasia, ANKL on altistava kasvainsairaus 
• Muut EBV-yhdistetyt lymfoomat (esim. Hodgkinin lymfooma, EBV-positiivinen DLBCL, NOS)
  Erottelu Immunohistokemia, EBER-ISH, Geeniekspressioanalyysi ja Klonaalius

Differentiaalidiagnoosinne edellyttää kattava diagnostiikka, erityisesti Immunohistokemia, EBER-ISH, PCR T-solureseptorigeeneihin ja molekyylibiologiset analyysit.

Diagnostinen menetelmä

• Immunohistokemia
  - PositiivinenCD2, CD16, CD56, CD45, CD43, TIA-1, Grancyym B
  - NegatiivinenCD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD57, CD20, CD30
  - CD56-positiivinen on tyypillistä, mutta ei spesifistä (myös ENKTL, DLBCL)
• Molekyylibiologiset tutkimukset
  - EBER-in-situ-hybridisaatio (useimmissa tapauksissa pakollinen positiivinen)
  - PCR kloonatuille T-solureseptorigeeneille: Negatiivinen – puhuu NK-soluperimästä
  - Genominlaajuiset analyysit (NGS)
  – – Välttämättömät muutokset JAK/STAT-signalireitti (JAK3, STAT3), TP53, Deleetiot kromosomin 6q
  – – Erottaminen muista lymfoomista molekyylitason alatyypitys
• Kuvantaminen
  - TT/MK Hepatosplenomegalian, imusolmukekasvannäisten ja ekstranodaalisten leesioiden arviointiin
  - FDG-PET/TT Staging- ja hoitotarkoituksiin (ei standardi, mutta hyödyllinen komplikaatioiden yhteydessä)

Terapia

• Ensilinjan hoito
  - CHOP (Syklofosfamidi, Doksorubisiini, Vinkristiini, Prednisoni) tai R-CHOP (rituksimabin kanssa), kuitenkin vähäinen teho bei ANKL
  - Etoposidiin perustuvat hoitokäytännöt (esim. Hyper-CVAD) käytetään useammin, koska ne reagoivat paremmin aggressiivisempiin kasvaimiin
  - Allogeeninen kantasolusiirto (allo-SCT)
  – – Kultastandardi sopivilla potilailla, erityisesti remissiossa
  – – Tarjoaako paras mahdollisuus pitkäaikaiseen remissioon tai paranemiseen
• Toisen linjan hoito
  - CAR-T-soluterapia (esim. CD19:ää tai CD22:tä vastaan), kliinisissä tutkimuksissa, rajalliset tiedot ANKL:ssä
  - Immunoterapia anti-EBV-CTL:llä (T-solutransfuusio), kokeellinen, mutta lupaava
  - BCL2-inhibiittori (Venetoklaksi), yhdessä muiden hoitojen kanssa, jos BCL2-ekspressiota esiintyy

Ennuste

• Erittäin epäedullinen - Keskimääräinen elinajanodote on alle 12 kuukautta
• 5 vuoden eloonjäämisaste alle 20%
• Epäsuotuisat ennustetekijät
  – Korkea LDH, B-oireet, luuydininfiltraatio, DIC, hemfagosytoosi
  Ei vastetta standardikemosädehoidolle (esim. R-CHOP)
• Allogeeninen kantasolusiirre on ainoa lähestymistapa potentiaalisesti parantava vaikutus

Krooninen NK-soluleukemia

Krooninen NK-soluleukemia, jota kutsutaan myös aggressiiviseksi NK-soluleukemiaksi tai aggressiiviseksi NK-solulymfoomaksi, on harvinainen, erittäin aggressiivinen luonnollisten tappajasolujen (NK-solujen) pahanlaatuinen sairaus.

Se esittää tunnusomaisen kliinismorfologisen ja immunofenotyyppisen profiilin, joka vaatii erilaista diagnostiikkaa. 

Kliininen kuva ja kliinis-morfologiset piirteet

• Ikäryhmä
  Erityisesti vaikuttavat Teini-ikäiset ja nuoret aikuiset, harvinaisempaa vanhemmilla potilailla
• Kliininen esitys
  Tyypillistä on, että systeeminen leviäminen kanssa Hepato- ja pernapoikkeavuudet, Lymfadenopatia, Luuytimen infiltraatio ja Perifeerisen veren osallistuminen
• Morfologia
  Perifeerisestä verestä ja luuytimestä löytyy suuret, epätyypilliset lymfosyytit joiden sytoplasmassa on rakeisia muutoksia, jotka voivat ilmetä nopeana lisääntymisenä ja solujen nekroottisena tuhoutumisena.
  Solut osoittavat pleomorfinen solumorfologia poissa, usein tumakekalvon epämuodostumilla ja vahvasti kromatiinirikkaalla tumalla
• Immunofenotyyppi
  Kasvainsolut ilmentävät CD56, CD2, sytotypinen CD3ε, Granzym B, TIA-1, Perforiini ja muita sytotoksisia molekyylejä. Ne ovat CD3-, CD4-, CD8- ja CD5-negatiivinen, mikä eroaa T-soluista
  CD56:n ilmaisu yksinään ei ole spesifinen, mutta se on tulkittava yhdessä muiden NK-solujen merkkiaineiden kanssa.
• Molekyylipatologia
  Vuonna useimmissa tapauksissa Epstein-Barrin virus (EBV) on kloonaalisesti läsnä, todennettavissa EBER-in-situ-hybridisaatio
  Löytyy ei kloonaalisia TCR-geenijärjestelyjä, mikä todistaa NK-kennostovärjäyksen

Differenssidiagnostiikka ja -metodiikka

Diagnoosi vaatii multimodaalinen analyysi:

• Kliininen tutkimus
  Systeemisten tulehdusten, infektioiden ja muiden hematologisten sairauksien erottelu
• Verikuva ja luuydinbiopsia
  Epätyypillisten lymfosyyttisolujen osoitus perifeerisessä veressä ja luuytimessä
• Immunofenotyypitys (virtaussytometria)
  CD56+, CD2+, CD3ε+, sytotoksiset molekyylit+ ja T-soluantigeeni-negatiivinen fenotyyppi
• Molekyylipatologia: EBER-in-situ-hybridisaatio EBV:n osoittamiseksi
  PCR kloona-TCR-uudelleenjärjestelyihin (yleensä kielteinen)
• Erotusdiagnoosit
  - Nasaalinen NK/T-solulymfooma
  Samankaltainen fenotyyppi, mutta paikallinen lokalisointi (nenä, nenänielu)
  voimakas angiosentrinen kasvu
  samoin EBV+
  - Aggressiiviset B-solulymfoomat (esim. DLBCL)
  CD20+, CD5-, CD10+
  kein CD56+; kein EBV+
  - T-solulymfoomat
  CD3+, CD4+ tai CD8+
  klonaalinen TCR-uudelleenjärjestäytyminen; CD56-positiivinen tai heikosti positiivinen
  - Reaktiiviset lymfadenopatiat (esim. Kikuchin lymfadeniitti):
  Fokaalinen infiltraatti, massoappoosi, nuoret aasialaiset naiset
  kein EBV+
  systeeminen tartunta
  - Myelooiset leukemiat
  CD3-, CD13/CD33+, kein CD56+

Terapia

• Standardihoito
  Tehohoito kemoterapia (esim. CHOP, Hyper-CVAD) yhdistettynä anti-CD52-vasta-aineet (alemtutsumabi) tai anti-CD25-vasta-aineet (Denileukin diftitox)
• Täsmähoito
  BTK-kinaasin estäjät (esim. ibrutinibi) ja PI3K-estäjät (esim. Idelalisib) ovat yksittäistapauksissa tehokkaita, erityisesti EBV-positiivisissa kasvaimissa
• Allogeeninen kantasolusiirto (SCT)
  Ainoa mahdollisesti parantava hoito, erityisesti potilailla, joilla on hyvä yleiskunto ja sopiva luovuttaja.
  Indeksoitu osoitteessa Ensilinjan hoitovasteen pettäminen tai uusiutuminen
• Immunoterapia
  NK-solupohjaiset soluhoidot ja CAR-NK-solut arvioidaan kliinisissä tutkimuksissa

Ennuste

• Erittäin epäedullinen
  The 5 vuoden eloonjäämisaste on alle 20 %, erityisesti pitkälle edenneessä vaiheessa. 
• Epäsuotuisan ennusteen tekijät
  - Systeeminen saastuminen
  - Luuytimen osallisuus
  - suuri kasvaimen massa
  - EBV-positiivisuus
  - korkea proliferaatioaste
• Hyvät ennustetekijät
  - Varhainen diagnoosi
  - hyvä yleiskunto
  . Vaste kemoterapialle
  - Allogeenisen kantasolusiirron tulos

Diagnoosi ja hoito vaativat monitieteellinen yhteistyö hematologien, onkologien, patologien ja molekyylibiologisten laboratorioiden välillä.

Hodgkinin lymfooma - Aiheeseen liittyvät sairaudet

Nodulaarinen lymfosyyttiprevalenssi Hodgkinin lymfooma (NLPHL)

The Nodulaarinen lymfosyyttivaltainen Hodgkinin lymfooma (NLPHL) on harvinainen Hodgkinin lymfooman alatyppi, joka on noin 5–10 % Hodgkin-lymfoomatapauksia muodostaa.

Hän erottuu edullinen ennuste, yksi tyypillinen ilmenemisikä alle 40-vuotiaana ja miesten ja naisten suhde 3:1 aus.

Kliininen ja morfologinen kuva

• Kliiniset ominaisuudet
  Usein rajoittunut tauti perifeerisiin imusolmukkeisiin (Hals, Kainalo, Nivusalue)
  - Harvinaisia B-oireita (Kuume, yöhikoilu, painon lasku)
  - Mediastinaalinen osallistuminen harvinaista, ei tilallisesti jatkuvaa leviämistä
  - Yli 80 % tapauksista vaiheessa I tai II
  – Ektranodaaliset (pernan, maksan, luuytimen, keuhkojen) kasvaimet esiintyvät vain 10–15 % (perna), <5 % (maksa, luuydin, keuhkot) osoitteessa
• Morphologiset piirteet
  - Ei tyypillisiä Hodgkinin ja Reed-Sternbergin (HRS) soluja
  - Malignit lymfosyyttipredominantit (LP) solut – monoklonaaliset B-solut itustakeskuksesta
  - CD20-positiivinen, CD15-negatiivinen, CD30-negatiivinen (erotettuna klassisesta HL)
  - Tyypilliset kasvumuodot
  – – Solmumainen (nodulaarinen) muoto (malli A) – Laskevampi ennuste
  - – Diffuusi (epätyypillinen) muoto (mallit C, E) – Useammin edennyt tautimuoto, korkeampi uusiutumisaste
  - Angiogeneesi – Vähäinen verisuonitiheys (MVD), diffuusi verisuonijakauma
  eroaa klassisesta HL:stä ja AITL:stä

Differenssidiagnostiikka ja -metodiikka

Differentiaalidiagnostiikka on ratkaisevan tärkeää, koska NLPHL limittyy morfologisesti ja immunofenotyyppisesti muihin lymfoomiin:

Differenssiaalidiagnostiikka	Ydinominaisuudet	Erottavat piirteet
Klassinen lymfosyyttirikas Hodgkinin lymfooma (cHL)	HRS-solut, CD30+/CD15+, CD20–	LP-solut NLPHL:ssä ovat CD20+ ja CD30–
Itsekeskukseen kohdistuva progressiivinen transformatio (PTC)	Keimikeskuksen proliferaatio, CD20+ B-solut	Ei rakenteellista tuhoa, ei LP-soluja; NLPHL osoittaa tyypillisiä nodulaarisia rakenteita
T-solu-/histiosyyttirikas suurten B-solujen lymfooma (THRLBCL)	Aggressiivinen kasvu, korkea T-solujen/histiosyyttien yliedustus	Samankaltainen morfologia kuin diffuusi NLPHL; Erilaistuminen vain immunofenotyypillä (CD20+ B-solut) ja molekyylitutkimuksella (klonaalinen B-solumuuntelu)
Follikulaarinen lymfooma (FL)	CD10+, BCL2+, BCL6+	Ei LP-soluja; ei CD20+ LP-soluja, vaan tasainen B-solujen lisääntyminen
Angioimmunoblastinen T-solulymfooma (AITL)	CD4+ T-solut, HEV-muutokset, CD10+ T-solut	CD20– T-soluissa, klo-nale T-solujen uudelleenjärjestely; toisin kuin NLPHL, jossa on kloonisia B-soluja
Follikulaarinen T-solulymfooma (FTCL)	T-solupohjainen, CD4+	klo-nale T-solujen uudelleenjärjestely, ei B-solusukuista

Diagnostiikka

• Lymfsolmun kudosnäyte
• Immunohistokemia
  CD20+, CD15–, CD30–, CD45+, BCL2+ (LP-soluissa)
• Molekyylibiologia
  Klonisten B-solujen uudelleenjärjestäytymisen (Ig-geenit) osoittaminen
• Uusiutuneen kasvaimen kudosnäyte
  Pakollinen, da jopa 10 % potilaista muutos aggressiiviseksi B-solulymfoomaksi (esim. DLBCL) kokea

Terapia

• Varhaisvaihe (IA ilman riskitekijöitä)
  - Sädehoito tulehtuneelle alueelle (IFRT) 30–36 Gy
  - Pelkkä rituksimabi (Anti-CD20) vaihtoehtoisena, säteilyttömänä vaihtoehtona tutkimuksissa
• Varhaisvaihe (ei ia tai riskitekijöitä)
  - Terapia analoginen klassiselle HLKemoterapia (esim. ABVD-Protokolla)
  - B-solulymfoomaprotokollat (esim. R-CHOP) voi myös olla tehokas
• Toistuminen
  - Rituksimabi (Anti-CD20) on tehokas uusiutuvassa NLPHL:ssä
  - Suuriannoskemoterapia + autologinen kantasolusiirto vain harvoille potilaille tarpeellinen
  - Pelastushoidot kuten ICE tai cHL-protokollien mukaisesti

Ennuste

• Erittäin edullisesti
  - 10 vuoden selviytymisaste >90 % (rajallinen stadion)
  - Ensilinjan hoito johtaa 90–100 %:ssa remissioon
  - Uusiutumat 10–15 %, meistä 3–6 vuotta diagnoosin jälkeen
• Myöhäiset vaikutukset
  - Sekundaariset maligniteetit esim. diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma – 25 % Riski 20 vuoden jälkeen)
  – Karsinoomat (keuhko, rinta, ruoansulatuskanava) – usein sädehoidetuilla alueilla
• Pitkäaikainen valvonta tarpeellinen
  – Toissijaisten kasvainten osoitus
  – Sydän- ja keuhkosairauksien seulonta (sädehoidon aiheuttamat)

EBV-positiivinen diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (PTLD)

EBV-positiivinen diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (EBV+ DLBCL) posttransplantaation lisäysproliferaatiostimulaation (PTLD) yhteydessä on harvinainen, mutta mahdollisesti hengenvaarallinen komplikaatio elin- tai kantasolusiirron jälkeen.

Se syntyy tyypillisesti potilailla, joilla on immuunipuutos ja jotka eivät kykene hallitsemaan Epstein-Barrin viruksen (EBV) infektoimia B-soluja.

Insidenssi on korkeampi ensimmäisinä vuosina siirron jälkeen, ja toinen huippu voi esiintyä viidestä kymmeneen vuotta myöhemmin. 

Kliininen ja morfologinen kuva

• Kliininen kuva
  Sairaus ilmenee usein ekstranodaalinen (esim. ruuansulatuskanavassa, keuhkoissa, ihossa, keskushermostossa), mutta voi esiintyä myös noodulisesti
  Oireet ovat epäspesifejä ja niitä ovat kuume, yöhikoilu, painon lasku (B-oireet) sekä elintoimintojen häiriöt sijainnista riippuen
  Systeeminen tauti on mahdollinen, erityisesti ensisijaisesti ihomuotoisena
• Morphologiset piirteet
  - Diffuusi, polymorfinen lymfaattinen infiltraatti suurilla, epätyypillisillä B-solublasteilla
  – Tavallinen Hodgkinin ja Reed-Sternbergin kaltaiset solut (HRS-tyyppinen), nekroosi ja haavaumat
  - CD30-positiivisuus noin 10–20 tapauksessa %, CD138-negatiivinen (eroaa plasmasolusyövistä)
  - EBV-latenttityyppi III jos EBNA-2-, LMP1- ja LMP2-ekspressio – tyypillinen PTLD:lle
  - Immunohistokemia
  Positiivinen seuraavien osalta CD20, CD79a, PAX5, MUM1
  negatiivinen CD5:lle, CD10:lle (toisin kuin GCB-DLBCL)
  - Ki67-indeksi
  Korkea (>90 %), mikä viittaa nopeaan proliferaatioon

Differentiaalinen diagnostiikka

Differenssidiagnostiikka sisältää:

• EBV-negatiivinen DLBCL
  ikääntymiseen liittyvä, ilman immuunivastetta heikentävää lääkitystä
• Primääri ihon diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (PCLBCL)
  paikallistunut iholle, harvoin systeeminen
• EBV-positiivinen mukokutaaninen ulkus (EBVMCU)
  itserajoittuva kulku, hyvä vaste konservatiivisille toimenpiteille, ei systeemistä kasvua
• Primaarinen kutaaninen intravaskulaarinen suurisoluinen B-solulymfooma
  Intra- ja perivaskulaariset infiltraatit, korkea tromboosista johtuva sairastuvuus
• Muut PTLD-muodot
  - Monomorfinen PTLD (EBV-negatiivinen)
  Useampi, monokloninen, vähemmän immuunivastetta vähentäviin hoitoihin reagoiva
  - Polyklonaalinen PTLD
  Itserajoittuva, usein immuunisuppressionin vähenemiseen reagoiva

Diagnostiikka

• Histologia
  Lymfadenektomia tai elinbiopsia
• Immunohistokemia
  CD20, CD79a, MUM1, CD30, CD138
• EBV-detektion
  In situ -hybridisaatio EBV-miRNA (EBER-ISH) – ehdottoman välttämätöntä vahvistamiseksi. 
• KALAT
  MYC/BCL2/BCL6-uudelleenjärjestymien poissulkeminen (esim. DLBCL/HGBL-MYC/BCL2)
• Molekyyligenetiikka
  PCR EBV-DNA:lle seerumista tai kudoksesta (kvantitointi seurantaan)
• Kuvantaminen
  PET-CT steggaukseen ja hoitosuunnitteluun
• Luuydinbiopsia
  Epäiltäessä systeemistä osallisuutta

Terapia

• Ensimmäinen rivi
  - Immunosuppressionin vähentäminen (vakaiden elintoimintojen vallitessa)
  - Rituksimabi (anti-CD20-vasta-aine) – tehokas EBV+ PTLD:ssä, usein yksin tai yhdistelmänä
  – Vaikeassa vaiheessa: R-CHOP (Rituksimabi, Syklofosfamidi, Doksorubisiini, Vinkristiini, Prednisoni)
• Toinen rivi
  - CAR-T-soluterapia (esim. Tisagenlecleucel, Axicabtagen-ciloleucel) uusiutumisen tai refraktorisuuden yhteydessä
  - EBV-spesifiset T-soluvalmisteet (erikoistuneissa keskuksissa)
  - Bispesifiset vasta-aineet (esim. Epcoritamab, Glofitamab)
• Korkea-annoksinen kemoterapia autologisella kantasolusiirrolla
  Valituilla potilailla, joilla on varhaisia uusiutumia

Ennuste

• Suotuisa varhaisessa vaiheessa todettaessa ja hoidettaessa
• Epäsuotuisat tekijät
  Yli 60-vuotias, edennyt tauti (III/IV), useita ekstranodaalisia löydöksiä
  kohonnut LDH, Ei vastata immunosuppressiivisuuden vähennykseen
• Median selviytyminen
  Rituksimabi-hoidon jälkeen keskimääräinen eloonjäämisaika on noin 8,7 kuukautta, merkittävästi parantunut nykyaikaisten hoitojen ansiosta
• EBV+ PTLD:n ennuste
  Yleisesti ottaen parempi kuin EBV-negatiivisessa PTLD:ssä, erityisesti immuunipressiivisen lääkityksen vähentämisen ja rituksimabin vasteen suhteen

Tunnistaminen ja varhainen hoito ovat ratkaisevan tärkeitä. monialainen kasvaimiin keskittyvä kokous on suositeltavaa, erityisesti monimutkaisissa tapauksissa.

Immunoproliferatiiviset sairaudet ja rajatapaukset

MALT-lymfoomat

The MALT-lymfooma (limakalvoihin liittyvä lymfaattinen kudos -lymfooma) on harvinainen pahanlaatuinen non-Hodgkin-lymfooma, joka kehittyy B-soluista ja esiintyy tyypillisesti limakalvoilla, erityisesti mahalaukussa, keuhkoissa, kyynelrauhasissa, kilpirauhasessa tai sylkirauhasissa.

Se on indolentti (hitaasti etenevä) Lymfooma, joka noin 5 % vuosittain diagnosoiduista Non-Hodgkin-lymfoomista esiintyminen. Keskeinen etiotologia on krooninen immuunistimulaatio infektioiden (esim. Helicobacter pylori vatsassa) tai autoimmuunisairauksia (esim. Sjögrenin syndrooma, Hashimoto-tireoidiitti).

Sitä vastoin syntyy posttransplantaationaalinen lymfoproliferatiivinen häiriö (PTLD) kiinteän elinsiirron tai allogeenisen kantasolusiirron jälkeen ja liittyy läheisesti Epstein-Bar-viruksen (EBV) infektio yhdistetty.

PTLD esiintyy 0,5–12 % transplantaatiopotilailla ja esittelee kirjon varhaisista leesioista aggressiivisiin monomorfisiin lymfoomiin. 

Kliininen kuva ja morfologiset piirteet

MALT-lymfooma

• Kliininen kuva
  Oireet ovat usein epäspesifejä: Väsymys, kuume, painon lasku, pahoinvointi, anemia
  Lokalisoitunut infektio aiheuttaa elinoireita: Ylävatsakipu, refluksi, mahalaukun verenvuoto, Näköhäiriöt kyynelrauhasen osallisuuden yhteydessä, Hengitystieinfektiot, joihin liittyy keuhkojen osallistumista
  B-oireet (kuume, yöhikoilu, painon lasku) ovat harvinaisia
  Ei lymfadenopatiaa on tyypillistä
• Morfologia
  Histologisesti MALT-lymfooma näyttää polymorfiset pienten solujen infiltraatti aktiivisten follikkelien kanssa, jotka asuttavat reunavyöhykettä ja follikkelien välisiä alueita
  Neoplastiset B-solut ovat CD20+, CD19+, CD22+, mutta CD5–, CD10–, CD23–
  Yleiset translokaatiot kuten t(11;18)(q21;q21) (BIRC3-MALT1-fuusio) ovat ennusteellisesti merkittäviä

Posttransplantaation lymfoproliferatiivinen häiriö (PTLD)

• Kliininen kuva
  PTLD-hoidot varhain (3–6 kuukauden kuluttua) tai myöhään (monien vuosien jälkeen) esiintyä
  Oireet riippuvat tartunnasta: Imusolmukkeiden suureneminen, hepato-splenomegalia, elinten vajaatoiminta (esim. munuaisten vajaatoiminta munuaisensiirron jälkeen)
  EBV-positiivinen yli 90 % varhaisista leesioista, mutta usein EBV-negatiivinen monomorfisten lymfoomien kohdalla
• Morfologia
  PTLD:n kirjon laajuus: aikaiset leesiot (polyklonaalinen, EBV+), polymorfinen PTLD (oligoklonaalinen, EBV±), monomorfinen PTLD (monoklonaalinen, usein EBV:n aiheuttama)
  Histologisesti se muistuttaa usein diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL)
  CD20+- ja CD79a+-positiivinen; usein CD30+, CD5-

Differentiaalidiagnostiikka ja diagnostiiikka

MALT-lymfooman erotusdiagnoosit

• Reaktiiviset lymfoproliferaatiot (esim. H. pylori-Mahatulehdus
• Muut non-Hodgkin-lymfoomat (DLBCL, follikulaarinen lymfooma)
• Infektiot (esim. H. pylori, Chlamydia psittaci)
• Autoimmuunisairaudet (esim. Sjögrenin syndrooma, lupus) 

PTLD:n erotusdiagnostiikka

• Reaktiivinen lymfadenopatia
• Krooniset infektiot (esim. EBV-infektio)
• Muut lymfoomat (esim. DLBCL, Hodgkinin lymfooma)
• Orgaaninen hyljintä

Diagnostiikkamenetelmät

• Biopsia vohdonalaisen paikannuksen (kultastandardi)
• Histologia, immunofenotyypitys
  CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23
• IgH-geenien uudelleenjärjestäytymisen PCR-analyysi
  klonaalianalyysiin
• KALA/Genetiikka
  Translokatioiden (t(11;18), t(14;18)) todistamiskäytäntö
• Kuvantaminen
  (TT, MK, PET-TT) levinneisyysasteen määrittämiseksi
• Luuytimenpunktio
  luuydinaktiivisuuden poissulkemiseksi
• EBV-DNA-PCR seerumissa
  PTLD-diagnoosiin ja seurantaan 

Terapia

MALT-lymfooma

• H. pylori-positiivinen mahan lymfooma: Antibioottihoito (Hävittäminen) → usein Regressio limfooman
• H. pylori-negatiivinen mahalaukun lymfooma tai ei-maha-MALT-lymfooma
  - Sädehoito (esim. sidekalvon lymfoomassa)
  - KemoterapiaKlorambusiili, Syklofosfamidi, Fludarabiini
  - Rituksimabi (CD20-vasta-aineet) vaikeissa tapauksissa
• Taudin hidas/hiljainen eteneminen → Hoito usein ei tarvitse, jos oireeton („Seuranta“) 

Posttransplantaation lymfoproliferatiivinen häiriö (PTLD)

• Ensimmäinen rivi
  Immunosuppressionin vähentäminen Ydinhoito
• Monoklonaalinen vasta-aine
  Rituksimabi (CD20) – yksinään tai yhdistelmänä
• Kemoterapia
  vaikeassa tai aggressiivisessa vaiheessa (esim. CHOP)
• Sytokiinit
  (esim. Interferoni-α) tietyissä muodoissa
• Kirurginen poisto
  paikallisesti rajatuissa leesioissa 

Ennuste

MALT-lymfooma

• Hyvä ennuste
  The 10-vuoden selviytymisaste hoidetuissa eristetyissä lymfoomissa on noin 75 %
  Mediaani eloonjääminen >10 vuotta
  Riski muuttua aggressiiviseksi DLBCL:ksi on pieni (noin 5–10 %)

PTLD

• 1-vuoden selviytymisaste on jopa 90 % varhaisessa toteamisessa ja hoidossa olevan PTLD:n, vaiheesta ja hoidosta riippuen
• Monomorfisella PTLD:llä on huonompi ennuste
• Pitkäaikainen selviytyminen on uhattuna immuunivaimennuksen ja infektioriskin vuoksi

Yhteenveto

Ominaisuus	MALT-lymfooma	PTLD
Etiologia	Krooninen infektio (esim.  H. pylori), Autoimmuuni	EBV-infektio, immunosuppressio
Tyypillinen sijainti	Vatsa, keuhkot, silmämunan liitokset, kilpirauhanen	Imusolmuke, maksa, ohutsuoli, keuhko
Klonaalisuus	Monoklonaalinen	Oligo-/polyklonaalinen (varhainen), monoklonaalinen (myöhäinen)
EBV-status	Harvoin positiivinen	Yleensä positiivinen (aikaisin), usein negatiivinen (myöhään)

Lymfomatoidinen granulomatoosi

The Lymfomatoidinen granulomatoosi on harvinainen, angiosentrinen ja tuhoava lymfoproliferatiivinen sairaus, joka kuuluu B-solujen proliferaatiosairauksiin, joiden pahanlaatuisuuden potentiaali vaihtelee.

Hänet tunnetaan nimellä granulomatoottinen systeeminen sairaus yhden kanssa Epstein-Barin virus (EBV) -assosiaatio (todettavissa LMP1-ekspressionin perusteella) luokiteltu ja näyttää CD20- ja CD30-ekspressio kasvainten soluja. 

Kliininen kuva ja kliinis-morfologiset piirteet

• Ihon ilmentymät lähteä noin 45 % potilaista ovat epätyypillisiä:
  – Kivuton punertavanruskeat laikkuina, näppylöinä, laattoina tai kyhmyinä
  – Harvinainen Erythema nodosum -tyyppiset kyhmyt johonkin suuntaan Haavautuma
  Keinutepidermotropismi
• Extrakutaaniset elinvauriot
  - KeuhkotYskä, hengenahdistus, rintakipu, kuume, painon lasku
  - KeskushermostoNoin. 26 % potilaista – Päänsärky, ataksia, halvauksen puoliusko, kouristukset
  - Maksa ja munuainen: Patologiset laboratoriotulokset (esim. kohonneet maksa-arvot, munuaisten vajaatoiminta)
• YleisoireetKuume, epäspesifiset tulehdusilmiöt, B-oireet (laihtuminen, yöhikoilu)

Differenssidiagnostiikka ja -metodiikka

Differentiaalidiagnoosi on ratkaisevan tärkeä, koska kliininen kuva on epäspesifinen.
Pääehdokkaat

• Sarkoidoosi
  Granuloomat, mutta ei angiosentristä tuhoa, ei EBV-assosiaatiota, ei epätyypillisiä lymfosyyttejä
• B-solulymfoomat (erityisesti diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma)
  Monoklooninen B-soluproliferaatio, puuttuvat granulooman rakenteet, Korkeampi räjähdysnopeus (Luokka III)
• Wegenerin granulomatoosi (GPA)
  Mikrovaskuliitti, positiivinen ANCA, ei-EBV-assosioitunut, ei CD20-ekspressiota solujen
• Kutaaniset lymfoomat
  Erottelu Epidermotropismi (ei löydy lymfomatoosisesta granulomatoosista)
• Eosinofiilinen myalgiaoireyhtymä
  Ei granulomatoottista infiltraatiota, usein eosinofiliaa ja myalgiaa
• Infektiivinen granulomatoosi
  (esim. tuberkuloosi, histoplasmoosi)
  Aineksentunnistus kudoksesta. 

Diagnostiikkamenetelmät:

• Iho- ja elinbiopsia (Keuhko, munuainen) histologisella analyysillä
• Immunohistokemia
  CD20+, CD30+, LMP1+ (EBV)
• Molekyylibiologinen tutkimus
  EBV-DNA-osoitus kudoksesta
• Kuvantaminen
  TT/Magneettikuvaus (keuhkot, keskushermosto), PET-TT stagingiin ja hoitovasteen seurantaan (esim. kohonnut FDG-kertymä)
• Laboratorio
  Kohonneet tulehdusparametrit (CRP, lasko), positiivinen EBV-serologia, kohonnut LDH

Terapia

On olemassa Ei vakiintunutta hoitostandardia.

hoito on kohdistettu Histologinen vaihe:

• Tutkinto I (Matala-asteinen)
  - Valpas odotus immunomodulaatiolla (esim. immuunijärjestelmän tilan parantaminen), koska spontaanit paranemiset ovat mahdollisia.
• Luokka II ja III (Korkea laatu) tai useita elimiä koskeva
  - Yhdistelmähoito: CHOP-Schema (Syklofosfamidi, Doksorubisiini, Vinkristiini, Prednisoni) tai R-CHOP (rituksimabilla)
  - Immunosuppressiivinen hoito nach Fauci-kaavio Prednisoni + Syklofosfamidi
  - Aggressiivinen hoito uusiutuneessa tai III asteen tilanteessa
  – – Solunsalpaajahoito (esim. BEAM) + autologinen kantasolusiirto
  – – Radioimmunoterapia kanssa Y-90-ibritumomabi-tiuksetaani yhdistettynä ASCT:hen (todistettu uusiutumisissa)
  – – Interferoni-α2b lisävarusteena (todistetusti tehokas yksittäistapauksissa)

Ennuste

• Vaihteleva kulku
  Mahdolliset Spontaanit remissionmutta myös nopea eteneminen
• Yleinen komplikaatio
  kehittäminen aggressiivinen B-solulymfooma (esim. diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma)
• Kuolinsyy
  Meistä hengitysvajaus tai septiset komplikaatiot
• Pitkäaikainen selviytymisaste
  Noin. 25 % (riippuen vaikeusasteesta ja vasteesta hoitoon)
• Ennustavat tekijät
  Stadion, orgaaninen osallistuminen (erityisesti keskushermosto), EBV-kuorma, LDH-arvot.

Yksi varhainen histologinen varmistus ja multimodaalinen hoito ovat ratkaisevia ennusteen kannalta.

Hautbiopsiat antaa ratkaisevan vihjeen, mutta systeeminen osallistuminen on aina selvitettävä.

Granulomatoosi, johon liittyy elimiä säilyttävä vaskuliitti (GANZL).

Granulomatoottinen polyangiitti (GPA), aiemmin tunnettu myös nimellä Wegenerin granulomatoosi, on harvinainen, systeeminen, nekrotisoiva pienisuonitulehdus, jota luonnehtii ekstravaskulaarinen granulomatoottinen tulehdus hengitysteissä ja yksi Pienten ja keskisuurten verisuonten vaskuliitti merkitty.

Se kuuluu ANCA-assosioituihin vaskuliitteihin (AAV) ja liittyy tyypillisesti PR3-ANCA liittyvä. 

Kliininen kuva ja kliinis-morfologiset piirteet

Kliininen kuva vaihtelee elinten osallisuuden mukaan, jossa pulmonaalinen reunaoireyhtymä (alveolaarinen hemorragia, nopeasti etenevä glomerulonefriitti) ja Ylemmän hengitysteiden osallisuus tyypillisiä. 

• Ylähengitystiet
  Uusiutunut verinen nuha, nenäverenvuoto, nenän rupeutuminen, rakeisen oloinen limakalvo, Satulanokka Nenänselän romahtaminen, poskiontelotulehdus, subglottaalinen ahtauma
• Alemmat hengitystiet
  Yskä, veriyskät, kavitaatioita sisältävät keuhkonystyrät, interstitiaaliset keuhkomuutokset, alveolaarinen verenvuoto (akuutti hengenahdistus, verta ysköksissä)
• Munuaiset
  Glomerulonefriitti, johon liittyy fokaalinen nekrotisoiva glomerulonefriitti, usein puolihaavainen, hypertyyppi, turvotus, kohonnut seerumin kreatiniini
• Iho
  Tunnusteltava purppura, ihonalaiset kyhmyt, pyoderma gangraenosum
• Hermosto
  Mononeuritis multiplex, aivoneroleikkaus
• Silmä
  Sidekalvontulehdus, kovakalvontulehdus, värikalvontulehdus, silmäkuopan takaiset infiltraatit (silmämunan pullistuma, näköhäiriöt)
• Muut elimet
  Sydän (harvoin sepelvaltimotauti), nivelet (ei-erosiivinen artriitti), maksa, perna

Histologisesti kudosnäyte osoittaa nekrotisoiva pieniä ja keskisuuria verisuonia vaurioittava vaskuliitti, granulomatoottinen tulehdus epiteelisolukolla, jättisoluilla ja maantieteellinen nekroosi.

Klassinen triadi (granulomatoottinen tulehdus, nekrotisoiva vaskuliitti, maantieteellinen nekroosi) on kuitenkin lokalisoidut GPA harvoin havaittavissa. 

Differentiaalidiagnostiikka ja -metodiikka

Diagnoosi vaatii erotusdiagnostista selvittelyä, sillä monet sairaudet aiheuttavat samankaltaisia oireita. 

• Kliiniset oireet
  (esim. nenäverenvuoto, keuhkojen solmu, glomerulonefriitti) on erotettava muista syistä
• Serologiset tutkimuksetVaikutus PR3-ANCA (spesifinen GPA:lle) tai MPO-ANCA (MPA/EGPA:lle)
  ANCA-positiivisuus ei ole % 100-prosenttisesti varma, sillä esiintyy myös ANCA-negatiivisia tapauksia
• Biopsia
  Kudosnäytteet sairastuneista elimistä (esim. nenä, keuhkot, munuainen) ovat kultastandardi diagnoosin varmistamiseksi
  Histologisesti todettavissa: nekrotisoiva vaskuliitti, granulomatoottinen tulehdus
• Kuvantamismenetelmät
  Rintakehän CT (keuhkonypyt, kavitaatio), MRI (esim. aivot, hermot), ultraääni (munuaiset)
• Aivo-selkäydinnesteen tutkimus
  Neurologisten oireiden kohdalla: solujen ja proteiinien määrä kohonnut (tulehduksellinen likvori), mutta oligoklonaalisia bandeja ei löydy

Erotusdiagnoosit

• Infektiot
  Tuberkuloosi, sieni-infektiot (esim. aspergiloos), bakteeriperäinen endokardiitti
• Muut vaskuliitit
  Jättisoluarteriitti, Takayasun arteriitti, Nodar-periarteriitti
• Autoimmuunisairaudet
  Systeeminen lupus erythematosus (SLE), Sjögrenin syndrooma
• Kasvain
  Lymfooma, karsinooma (erityisesti keuhkoissa)
• Infektioperäiset granulooma
  Tuberkuloosi, sarkoidoosi

Terapia

Hoito riippuu vakavuudesta ja elinvauriosta ja jakautuu Remission induktio ja Remissionin ylläpito.

• Remission induktio (vaikean sairauden kohdalla)
  - Rituksimabi (anti-CD20-vasta-aine) tai Syklofosfamidi yhdessä Glukokortikoidit, esim. Prednisoni)
  – Vaikean alveolaarisen verenvuodon tai nopeasti etenevän glomerulonefriitin tapauksessa: Plasmaferesi
• Remissionin ylläpito
  - Atsatiopriini tai Metotreksaatti tehokas
  - Mykofenolaattimofetiili (vähemmän tehokas)
  - Rituksimabi myös ylläpitohoitoon (PR3-ANCA-positiivisilla potilailla)

Ennuste

• modernien hoitojen avulla saavutetaan yli 80 % potilaista remissio
• Uusiutumiset ovat yleisiä, erityisesti PR3-ANCA-positiivisuuden, keuhkojen osallisuuden tai ylempien hengitysteiden osallisuuden yhteydessä
• Huonon hoitotuloksen ennustetekijät
  – Huono munuaistoiminta diagnoosin aikaan (esim. dialyysihoidon tarve)
  – Korkea sairausaktiivisuus (Birmingham Vasculitis Activity Score)
  – Sydämeen tai ruoansulatuskanavaan liittyvät ilmentymät
  – Ikä >65 vuotta
  – Sklerosoiva glomerulonefriitti biopsiassa
• Kuolleisuus
  on kohonnut, erityisesti vaikeassa munuaisvauriossa tai infektioissa (hoitoon liittyvä)

GPA on monielinvaurioihin vaikuttava monimutkainen sairaus, jonka diagnoosi perustuu kliinisen kuvan, ANCA-serologian ja biopsialla varmistettu histologinen muutos perustuu.

Varhainen, keskitetty immunosuppressiivinen hoito on ratkaisevan tärkeää hyvän ennusteen kannalta.

EBV:hen liittyvät B-solujen lymfoproliferaatiot

Epstein-Barr-viruksen (EBV) vakioimat B-solujen lymfoproliferatiiviset sairaudet käsittävät tautikirjon, jotka eroavat toisistaan biologialtaan, kliinisiltä ilmenemismuodoiltaan ja ennusteeltaan.

Erilainen erottelu on ratkaisevan tärkeää hoitopäätöksen kannalta. 

Kliininen kuva ja morfologiset piirteet

• Lymfoproliferatiiviset häiriöt elinsiirron jälkeen (PTLD)
  Esiintyvät kiinteän elimen tai hematopoieettisen kantasolusiirteen jälkeen. Kliininen kuva riippuu taudin vaiheesta:
  - Varhaiset leesiot (noin 5%)
  Oligo- tai polyklonaalinen, lähes aina EBV-positiivinen, usein monoklonisen B-solupopulaation laajentuessa. Morfologisesti niille on tyypillistä diffuusisti infiltroiva lymfosyyttiproliferaatio, jossa esiintyy solujen atypiaa
  - Poly- ja monomorfinen PTLD
  – – Polyklonaalinen PTLD: EBV-positiivinen tai -negatiivinen, usein polyklonaalisen B-solukuproliferaation kanssa
  – – Monomorfinen PTLD: usein EBV-negatiivinen (enintään 50%), monokloninen, morfologialtaan samankaltainen kuin diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL), usein immunoblastisella tai anaplastisella morfologialla
• Epstein-Bar-viruksen positiivinen vanhusten DLBCL
  – Tapaa pääasiassa vanhemmat aikuiset (miehet >60 vuotta), usein ei immuunisupressoitu
  Kliininen
  – – Ekstranodaaliset ilmentymät (esim. iho, ruoansulatuskanava, keskushermosto)
  – – B-oireet (Kuume, yöhikoilu, painon lasku)
  – – nopea eteneminen
  – Morfologia
  – – Diffuusi suurisoluispopulaatio mit zentroblastisesta tai immunoblastisesta atypiasta
  – – korkea proliferaatioaste (Ki67 >90%)
• Aggressiivinen primaariin ihoon liittyvä B-solulymfooma (primaari ihon diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma, alaraaja)
  - Ekstralymfaattinen leviäminen (Haavat, etenkin jalat), yleensä ei systeeminen, usein vain yksi hellä
  - EBV-positiivinen vanhemmilla potilailla, EBV-negatiivinen nuoremmilla
  – Morfologia
  – – diffuusi suurisoluinen B-soluproliferaatio solutyyppien ilmenemismuoto (esim. immunoblastinen)

Ergottaudintunnistus ja menetelmät

• Sytomorfologia
  - DLBCL, NOS vastaan. EBV+ DLBCL
  Pelkkä morfologia ei riitä erotteluun
  - PTLD vs. DLBCL
  Klinikka (krooninen sairaushistoria), kloonisuus (PCR), EBV-status (EBER-ISH) ovat ratkaisevia
• Immunofenotyypin määritys
  - EBV-liittyneet lymfoomat
  – – CD20+, CD79a+, PAX5+, CD45+, CD10+ (GCB-alaryypissä)
  – – BCL6+, CD30+ (10–20 % tapauksista%)
  - EBV+ DLBCL iäkkäällä
  – – CD30+ jopa 70% tapauksista
  – – CD5-, CD138–, MYC– (ei kaksoisilmaukseen)
• Genetiikka ja molekyylibiologian menetelmät
  - EBER-ISH (Epstein-Barrin viruskoodattu RNA in situ -hybridisaatio), EBV-osoitus soluissa
  - KALAT
  poissulkeminen MYC/BCL2-transloikaatio (dann: Kaksoisososuma-lymfooma)
  - EBV-DNA:n PCR
  Kvantifiointi seerumissa/plasmassa (ei pelkästään diagnostiikkaan, vaan seurantaan)
  - Geeniekspressioanalyysi (COO-alaryyppi)
  – – GCB-alalaji (germinaalikeskuksen B-solu) – yleisempää EBV+ DLBCL iäkkäällä
  – – ABC-alaryhmä aktivoitunut B-solu) – yleisempi PTLD
• Differenssiaalidiagnostiikka
  - DLBCL, NOS: Ei EBV-assosiaatiota, usein MYC/BCL2-translokaatioiden kanssa
  - Burkittin lymfooma
  – – Erittäin korkea proliferaatioaste (Ki67 >95%), MYC-translokaatio, „tähtitaivas-kuvio, CD10+, BCL6+, CD5-
  - Anaplastinen suurisoluinen lymfooma (ALCL)
  – – CD30+, ALK+ (ALK-positiivisessa ALCL:ssä), CD15+, T-solujen fenotyyppi
  - Hodgkinin lymfooma
  – – CD15+, CD30+, CD20–, CD45–, Reed–Sternbergin solut

Terapia

• PTLD
  - Ensimmäinen rivi
  – – Immunosuppressionin vähentäminen (jos mahdollista)
  – – Rituksimabi (monoklonaalinen), ensimmäinen valinta EBV+:ssa PTLD
  – – Pitkittynyt vaihe
  – – – R-CHOP tai R-CHOP-kaltaiset hoitomuodot
  – – Jos tapaukset eivät vastaa odotuksia
  – – – Kemoterapia, Soluterapia (esim. CAR-T-solut).
• EBV+ DLBCL iäkkäällä
  - R-CHOP (Rituksimabi, Syklofosfamidi, Doksorubisiini, Vinkristiini, Prednisoni)
  – Potilailla, joilla on korkea riski (esim. IPI korkea) Tehostettu hoito (esim. DA-EPOCH-R)
  - CAR-T-solut uusiutuneessa/refraktäärisessä taudissa
• Primaarinen ihon diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma, alaraaja
  - Paikallinen hoito (sädehoito) lievästi saastuneena
  - Systeeminen terapia (R-CHOP) monissa tai systemisissä leesioissa

Ennuste

PTLD

• Suotuisa Varhaisessa vaiheessa tehdyn diagnoosin ja immunosuppression vähentämisen myötä
• 5-vuoden selviytymisastenoin. 60–70%, vaiheesta ja hoitovasteesta riippuen

EBV+ DLBCL iäkkäällä

• Huonompi ennuste verrattuna EBV-negatiiviseen DLBCL:ään (erityisesti vanhemmilla potilailla). 
• 5-vuoden selviytymisastenoin. 40-50%.

Primaarinen ihon diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma, alaraaja

• Halvempi ennuste, jos paikallisesti rajoittunut
• 5-vuoden selviytymisaste: >80% paikallishoidolla

EBV-liitännäisen B-solulymfooman erotusdiagnostiikka vaatii monimuotoista diagnostiikkaa (histologia, immunofenotyyppi, EBER-ISH, FISH, geenien ilmentymisanalyysi).

Hoito kohdistuu klinikkaan, tautiluokitukseen ja riskiprofiiliin, ja rituksimabi ja R-CHOP ovat hoidon keskeisiä komponentteja.

Ennuste vaihtelee huomattavasti alatyypin mukaan, ja se on kokonaisuudessaan epäsuotuisampi verrattuna EBV-negatiiviseen DLBCL:ään, erityisesti iäkkäämmillä potilailla.

Hodgkinin lymfooma

Klassinen Hodgkinin lymfooma, nodulaarinen skleroosi

Nodulaarisella skleroosilla etenevä klassinen Hodgkinin lymfooma (cHL) on yleisin alalaji des cHL, jonka esiintyvyys on noin 70 % länsimaissa.

Se näyttää bimodijakautunut ikärakenne huippukautta 20–30-vuotiaana ja toisen huipun yli 65-vuotiaana.

Kliininen kuva

• Oireet
  Kivuttomat suurentuneet imusolmukkeet, usein kaulalla ja niskassa, solisluun yläpuolisessa alueella ja rintalastan alueella.
  Yksi B-oireet Kuume, yöhikoilu, laihtuminen >10 %on noin 50 % potilaista.
• Paikannus
  Preferenssioireet välikarsinan imusolmukkeet, mikä johtaa tyypilliseen välikarsinan kasvaimen massaan (noin 80 % tapauksista).
• Laborlöydökset
  Anemia ja/tai kutina esiintyy noin neljäsosalla potilaista. 

Kliinis-morfologiset ominaisuudet

• Histologia
  Luonnehtii nodulaarinen kasvutapa, voimakas skleroosi (kollageeniset sidekudosjuosteet) ja Lakunarsolut (erityinen Hodgkinin-Reed-Sternbergin solujen muoto, jotka muodollistettuna näyttävät optisesti tyhjän sytoplasman)
• Solupopulaatio
  Vain noin 1 % solujen ovat maligne kasvainsoluja (Hodgkinin-Reed-Sternbergin soluja). Loput koostuu sekainfiltraatti Reaktiiviset solut: lymfosyytit, plasmasolut, eosinofiilit ja histiosyytit
• Kasvainten solujen immunofenotyyppi
  - CD30+, CD15+, PD-L1+, MUM1+
  - CD20–/+ (n. 20 % positiivista), CD45–
  - EBV- tai EBV+ (vaihtuva määrä)
  - J-ketju

Differentiaalinen diagnostiikka

Di-differenssi-diagnoosi on ratkaiseva, koska kliininen ja histologinen samankaltaisuus muiden sairauksien kanssa on olemassa:

• Infektiös mononukleoosi (EBV-liittynyt)
  Ero on kliinisessä kuvassa, serologisissa löydöksissä (heterofiiliset vasta-aineet) ja kloonaalisen solupopulaation puuttumisessa.
• Follikulaarinen lymfooma
  Eroittuminen puuttuvien Reed-Sternberg-solujen, tyypillisen follikulaarisen kasvumallin ja CD10+/CD20+/BCL2+ -immunofenotyypin perusteella
• Lymfosyyttipainotteinen Hodgkinin lymfooma
  Erottelu puuttuvan CD30/CD15-ekspression, positiivisen CD20-/CD45-/J-ketju-ekspression ja tyypillisten L&H-solujen (lymfosyytti- ja histiosyyttirikkaat solut) perusteella
• Aggressiivinen T-soluilla rikastunut makrofagi- ja histiosytoittinen suurisoluinen B-solulymfooma (TCHRBCL)
  Eriyttäytyminen näyttämällä CD30/CD15-negatiivisuutta kasvainsoluissa ja muut immunofenotyypit (esim. CD5+, CD10–)
• Reaktiivinen itukeskusprogression (PTKZ)
  Eroavaisuus puuttuvan kloonaalisen solupopulaation ja puuttuvien tyypillisten HRS-solujen perusteella
• EBV-yhdistetyt sairaudet (esim. EBV-positiivinen mukokutaaninen ulkus)
  Kliinisen kuvan, sijainnin ja EBV-DNA-löydöksen perusteella tehtävä erotusdiagnostiikka
• Anaplastinen suurisoluinen lymfooma (ALK-negatiivinen)
  HIV-positiivisilla potilailla elinlierakkakatoa sairastavassa Hodgkinin lymfoomassa tarvitaan erottelua.

Diagnostiikka

• Biopsia
  Primaaridiagnoosi imusolmukebiopsialla (useimmiten rintalastan ja kaulan alueelta)
• Immunohistokemia
  Tärkeää immunofenotyypin vahvistamiseksi (CD30, CD15, CD20, CD45, PD-L1).
• Kuvantaminen
  Tietokonetomografia (TT) rintakehästä, kaulasta, vatsan alueelta ja lantiosta; Positroniemissiotomografia (PET) levinneisyystutkimukseen ja hoitovasteen seurantaan
• Luuydinbiopsia
  Vain B-oireiden tai epänormaalien laboratoriotulosten yhteydessä.

Terapia

Stadikohtainen hoito

• Vaihe I/II ilman riskitekijöitä
  Yhdistetty radio- ja kemoterapia (esim. ABVD + Involved-Field-sädehoito)
• Vaihe I/II riskitekijöillä tai vaihe III/IV
  Kemoterapia (esim. ABVD) sädehoidolla tai ilman
• Uudet hoidot
  Anti-CD30-vasta-ainesiirtogeeniyhdistelmät (esim. Brentuksimab vedotiini) pelastushoitona
• Tavoite
  Pitkäaikainen selviytyminen 80–90 % asianmukaisella hoidolla

Ennuste

• Ilman hoitoa keskinkertaisen aggressiivinen
• Hoidolla erittäin edullinen, yli 80 % potilaista paranevat pitkällä aikavälillä
• The histologinen alaluokitus (esim. nodulaarinen skleroosi) hattu ei terapeuttista merkitystä lisää, koska hoito tapahtuu nykyään vaihe- ja riskikohtaisesti. 

VihjeDifferentiaalidiagnoosi edellyttää monitieteellinen selvitys patologian, hematologian ja onkologian kautta. Varhainen ja oikea diagnoosi on ratkaisevan tärkeää onnistuneelle hoidolle.

Klassinen Hodgkinin lymfooma (cHL) – sekasoluisuus (MC)

The klassinen Hodgkinin lymfooma (cHL), sekasoluisuus (MC), on cHL:n histologinen alatyyppi, joka muodostaa noin 25 % tapauksista määrää ja on yleisempi yli 50-vuotiailla potilailla sekä HIV-positiivisilla henkilöillä. Miehet sairastuvat naisia useammin.

Kliininen kuva ja morfologiset piirteet

• Kliininen
  Suosii määräämistä kaulan ja vatsan imusolmukkeiden alueet
  Useamman imusolmukkeen alueen leviämisen yhteydessä todettava kuin muut cHL-tyypit. pitkälle edennyt vaihe löydetty ja runsasti esillä B-oireet (Kuume, yöhikoilu, painon lasku >10 % 6 kuukauden sisällä)
• Morfologisesti
  – Tyypillistä on sekasolukekäinen infiltraatti Hodgkinin ja Reed-Sternbergin soluista (H-RS-solut), lymfosyyteista, histiosyyteista, granulosyyteista (erityisesti eosinofiilit) ja hienokuituisesta fibroosista
  – H-RS-solut ovat monitumainen (Reed-Sternberg-solut) tai yksisydämismäinen, jolla näkyvien tumajyvästen („pöllönsilmäsolut“) ja basofiilinen sytoplasma
  – Syöpäsoluja on vain noin 0,1–10 % kokonaisuus solu massasta; loput koostuvat reaktiivisesta tulehdussolukosta

Differentiaalidiagnostiikka ja -metodiikka

Differentiaalidiagnostiikka on ratkaisevan tärkeää, koska cHL on erotettava sen tyypillisen kaksivaiheisen kuvion (vähän kasvainsoluja, voimakas reaktiivinen infiltraatti) ja spesifisten immunofenotyyppien perusteella. 

• Tärkeät erotusdiagnoosit
  - Follikulaarinen lymfooma (FL)
  Sentrosyyttien/sentroblastien neoplastinen proliferaatio tyypillisellä itukeskusarkkitehtuurilla, CD10+, bcl-2+, t(14;18)
  - Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL)Diffuusi infiltraatio suuria, muuntuneita B-soluja, CD20+, BCL6+, MUM1+, useammin B-oireiden ja nopean kasvun kanssa
  - Krooninen lymfaattinen leukemia (CLL)Perifeerinen lymfadenopatia, luuydinin infiltraatio, CD5+, CD23+, CD20 (heikko), CD10–
  - Mantelisolulymfooma (MCL)CD5+, CD23–, CD10–, t(11;14), diagnosointihetkellä pitkälle edennyt, huono ennuste
  - Multippeli myeloomaLuuston kipu, patologiset murtumat, plasmasoluinfiltraatio luuytimessä, anemia, hyperkalsemia
  - Reaktiivinen lymfadenopatiaEi kloonista proliferaatiota, tyypillisesti infektioiden jälkeen, normaali arkkitehtuuri ja H-RS-soluja puuttuu
• Diagnostinen menetelmä
  - Histologia
  Lymfsolukepreparaatin mikroskooppinen tutkimus, jossa todetaan H-RS-soluja ja reaktiivinen infiltraatti
  - Immunohistokemia
  H-RS-solut ovat positiivisia CD30:lle, CD15:lle, MUM1:lle, PD-L1:lle und meist negativ für CD45, CD20 (in ca. 20 % positiv), J-chain und BOB.1/Oct2 (klassillisessa HL negatiivinen)
  - Molekyylipatologia
  Kloonisen B-soluneoplasian osoitus (esim. immunoglobuliinigeenien PCR:llä, mutaatioilla)
  - Kuvantaminen
  TT/TTT TNM-luokitusta varten (Ann Arborin luokitus), PET-TT hoitosuunnittelua ja seurantaa varten
  - Luuydinbiopsia
  B-oireiden tai edenneen vaiheen yhteydessä luuytimen etäpesäkkeiden poissulkemiseksi

Hoito ja ennuste

• Hoitoperiaate
  Stadien mukainen polykemoterapia (esim. ABVD: doksorubisiini, bleomysiini, vinblastiini, dakarbatsiini) yhdistettynä Sädehoito paikallisessa muodossa (vaiheet I–II)
• Ennuste
  Modernien hoitojen avulla saavutetaan yli 80 % potilaista pitkäaikainen paraneminen
  5 vuoden eloonjäämisaste on välillä 75 % ja 99 %, vaiheesta ja riskitekijöistä riippuen
• Ennustavat tekijät
  B-oireet, korkea LDH, ikä >50 vuotta, taudin laajuus (aste IV), imusolmukeregionien lukumäärä

Klassinen Hodgkinin lymfooma, sekasoluisuus, on hyvin hoidettavissa oleva, mutta monimutkainen sairaus, jonka diagnoosi ja hoito perustuvat multimodaalista, yksilöllistä lähestymistapaa perustuu.

Klassinen Hodgkinin lymfooma – lymfosyyttirikas tyyppi (cHL, LR)

The lymfosyyttirikas klassinen Hodgkinin lymfooma (cHL, LR) on harvinainen klassisen Hodgkinin lymfooman histologinen variantti, joka on noin 4 % kaikissa tapauksissa.

Läpi hallitseva lymfosyyttirikas ympäristö harvat Hodgkinin ja Reed-Sternbergin solut (H-RS-solut), jotka ovat tyypillisesti CD30- ja CD15-positiivinen ovat.

Kasvain solut kantavat usein myös CD20 ja CD23, mutta ovat CD30-negatiivinen.

Sairautta esiintyy yleisesti noin 30-vuotias miespotilas ja osoittaa erittäin hyvä ennuste hau.

Kliininen kuva ja morfologiset piirteet

• Kliininen kuva
  LR-tyyppi ilmenee yleensä Perifeeristen imusolmukkeiden sairaus, usein Kaula- tai kainaloseutu
  Potilaat osoittavat usein Kivuttomat imusolmukkeiden turvotukset, jotka kestävät viikkoja tai kuukausia.
  B-oireet (Kuume, yöhikoilu, painon lasku) ovat harvinaisempia kuin muilla alatyypeillä. 
• Morfologisesti
  Histologinen kuva osoittaa lymfosyyttipitoinen infiltraatti (pääasiassa T-soluja) lymffollikkelien marginaali- ja vaippavyöhykkeillä
  Sille on ominaista diffuusi fibroosi ja pieni määrä H-RS-soluja
  Ympäristö koostuu lymfosyyttien, histiosyyttien ja granulosyyttien sekoituksesta

Differenssidiagnostiikka ja -metodiikka

Differentiaalidiagnostiikka on ratkaisevan tärkeää, koska LR-tyyppi voidaan sekoittaa muihin lymfoomiin morfologisesti ja immunofenotyyppisesti:

• Aggressiivinen T-soluilla rikastunut makrofagi- ja histiosytoittinen suurisoluinen B-solulymfooma (TCHRBCL)
  Tällä aggressiivisella non-Hodgkin-lymfoomalla voi olla samanlaisia morfologisia piirteitä, erityisesti runsas lymfosyyttiympäristö
  Differentiaalidiagnostisesti on ratkaisevaa, että TCHRBCL CD20-positiivinen mutta CD30-negatiivinen ja CD15-negatiivinen
  Kasvainsolut ovat MUM1-positiivinen ja osoittaa korkean proliferaationopeuden
• Reaktiiviset ituyksikköjen proliferaatiot
  Nämä voivat ärsyttää lymfosyyttipitoisen ympäristön ja satunnaisten H-RS solujen vuoksi
  Erotteluperusteet ovat CD30-positiivisten ja CD15-positiivisten H-RS-solujen poissaolo ja positiivinen B-solumarkkeri (CD20, CD79a, CD45) reaktiivisissa soluissa
  The EBV-negatiivisuus on myös tyypillistä
• Nodulaarinen lymfosyyttiprevalenssi Hodgkinin lymfooma (NLPHL)
  Vaikka NLPHL:ssäkin on lymfosyyttirikas ympäristö, kasvainsolut CD20-positiivinen, CD30-negatiivinen ja CD15-negatiivinen
  Solut ovat EBV-negatiivinen ja osoittaa tyypillisen Lymfosyyttien yleisyys pienillä lymfosyyteillä ja epiteloidsoluilla

Differentiaalidiagnoosi vaatii huolellinen histologinen ja immunofenotyyppinen analyysi, differentioida aggresiivisia lymfoomia, kuten TCHRBCL, tai reaktiivisia proliferaatioita.

Terapia

Koska LR-tyyppi on erittäin hyvä ennuste jossa esiintyy, kun riskiin mukautettu hoito sovellettu.
Potilaille, joilla on varhaisvaiheet (I-II), annetaan usein lyhyet kemoterapiahoidot (esim. ABVD) yhdistettynä määrätty säteilytys
Kuitenkin edenneissä vaiheissa (III-IV) suoritetaan intensiiivisempi kemoterapia (esim. BEACOPP) käytetään, mutta sädehoidon tarve on pienempi

Ennuste

The 5 vuoden selviytymisaste on yli 90 %.
Edullinen ennuste johtuu korkea herkkyys kemoterapialle ja sädehoidolle johtua.
Myöhäiskomplikaatiot (esim. sekundaariset kasvaimet, sydän- ja verisuonitaudit) ovat kuitenkin mahdollisia nuoremmilla potilailla ja vaativat huolellista seurantaa. 

Klassinen lymfosyyttiköyhä Hodgkinin lymfooma

The Klassinen lymfosyyttiköyhä Hodgkinin lymfooma (cHL) on harvinainen Hodgkinin lymfooman muoto, joka käsittää noin 1 % tapauksessa mit sich bringt und vor allem bei vanhemmat potilaat esiintyminen.

se on tunnettu jostakin diffuusinen, blastäären infiltraatti kanssa vähän lymfosyyttejä ja epätyypillisiä Hodgkinin ja Reed-Sternbergin soluja (H-RS-soluja) aus, jotka usein liittyvät mitoosiin ja nekroosiin.

Histologisesti ilmenee diffuusi HRS-soluinfiltraatio vain vähäisellä ei-neoplastisella reaktiolla, mikä johtaa Pahoinpidelty kuva johtaa. 

Kliininen kuva ja morfologiset piirteet

• Ensisijainen lokalisointi
  Usein vatsan imusolmukkeiden leviäminen, erityisesti mesenteriumin tai retroperitoneumin alueella
• Oireet
  Tyypillisesti B-oireet (Kuume, yöhikoilu, tahaton painonlasku >10 % kuuden kuukauden aikana), jotka esiintyvät yleisemmin tässä alatyypissä
• Muuta
  Potilaat suosivat korkeampi ikä (meist >60 vuotta), jonka Miespreferenssi
• Morfologia
  H-RS-solut ovat pleomorfinen, suurilla, rakeisilla tumilla ja selvästi erottuvilla tumajyväsillä; lymfosyyttejä on vähän

Differenssidiagnostiikka ja -metodiikka

The lymfosyyttiköyhä klassinen Hodgkinin lymfooma (cHL) on ennen kaikkea erotettava seuraavista sairauksista:

• Anaplastinen suurisoluinen lymfooma (ALK-negatiivinen)
  Tämä erotusdiagnostiikka on erityisen tärkeää, koska molemmilla sairauksilla on samankaltaisia ​​morfologisia ja immunofenotyyppisiä ominaisuuksia (esim. CD30+, CD15+)
  Immunohistokemia (CD20–, CD30+, CD15+, ALK–) ja molekyylibiologiset analyysit (esim.  ALK-Genrejärjestelyt) ovat olennaisia erottamiseksi
• Reaktiiviset imusolmukemuutokset (esim. infektioiden tai autoimmuunisairauksien yhteydessä)
  Kloonisten solupopulaatioiden ja H-RS-solujen puuttumisen vuoksi
• Aggressiivinen B-solulymfooma (esim. T-soluhistiosyyttirikas suurisoluinen B-solulymfooma, TCHRBCL)
  Eriyttäminen CD20-positiivisuus (TCHRBCL:ssä), CD30-positiivisuus ja CD15-negatiivisuus bei TCHRBCL
  Toisin kuin cHL:ssä, TCHRBCL:ssä H-RS-solurakenne ei ole tyypillinen
• EBV-yhdistetyt sairaudet, erityisesti EBV-positiivinen mukokutaaninen ulkus, koska myös täällä voi esiintyä CD30+- ja CD15+-soluja

Diagnostiikka

• Histologinen diagnoosi
  Vasta sitten Imusolmukkeen biopsia kanssa koko imusolmuke mahdollinen
  Ohutneulabiopsia (sytologia) ei riitä!
• Immunohistokemia
  CD30+, CD15+, CD20–/±, CD45–, PD-L1+, MUM1+
  EBV-positiivisuus voi vaihdella
• Kuvantaminen
  PET-CT vaiheistukseen ja hoitosuunnitteluun
  Thoraxin/vatsan TT varjoaineella
• Lavastus
  Jälkeen modifioitu Ann Arborin luokitus (Astetta I–IV)

Terapia

• Hoitoperiaate
  Polykemoterapia (esim.  BEACOPP-Protokolla) kanssa tai ilman Säteilytys. 
• Riskiin mukautettu hoito
  Huonon ennusteen vuoksi tässä alatyyppissä usein tehdään tehokas kemoterapia suositeltu
• Uudet hoidot
  Uusiutuneessa tai hoitoon vastaamattomassa tilanteessa: Vasta-aineterapiat (esim.  Brentuksimabivedotiini, ein Anti-CD30-Antikörper), Tarkistuspisteen estäjät (esim. Pembrolitsumabi, Anti-PD-1)

Ennuste

• Huonoin ennuste Hodgkinin lymfooman alatyypit
• 5-vuoden selviytymisaste
  Merkittävästi matalampi verrattuna muihin alatyyppeihin (alle 75 %, riippuen hoitovaiheesta ja hoidosta)
• Uusiutumisriski
  korkea, joten Tehostettu jälkihoito säännöllisillä PET-CT- ja kliinisillä seurantatutkimuksilla

Nodulaarinen lymfosyyttiprevalenssi Hodgkinin lymfooma (NLPHL)

The Nodulaarinen lymfosyyttivaltainen Hodgkinin lymfooma (NLPHL) on harvinainen Hodgkinin lymfooman alatyppi, joka on noin 5–10 % Hodgkin-lymfoomatapauksia muodostaa.

Se on tunnettu edullinen ennuste, yksi Tendenssi rajattuun imusolmukekasvuun (erityisesti kaulan, kainaloiden ja nivusten alueella) ja vähäinen B-oireiden esiintyvyys (Kuume, yöhikoilu, laihtuminen). 

Kliininen kuva ja morfologiset piirteet

• Muuta
  Alkaa tyypillisesti ennen 40 vuoden ikää, ja miehiä on noin 3:1
• Kliininen kuva
  Meistä rajoittunut tauti vaiheessa I tai II (>80 % tapauksista).
  Mediastinaalinen osallistuminen on harvinaista
  ekstranodaaliset ilmentymät esiintyvät vain 10–15 % tapauksista pernassa, harvoin maksassa, luuytimessä tai keuhkoissa
• Morfologia
  Histologisesti tunnusomainen Lymfosyyttivaltaiset (LP) solutjoka CD20-positiivinen, CD15-negatiivinen ja CD30-negatiivinen ovat.
  Nämä solut ovat monoklonaalisia, iturauhaksesta peräisin olevia B-soluja.
  Toisin kuin klassisessa Hodgkinin lymfoomassa, tyypillisiä Hodgkinin ja Reed-Sternbergin soluja ei esiinny.
  Kasvainsolut sijaitsevat nodulaarisiin rakenteisiin, usein tiheän lymfosyyttitupen ympäröimänä, edellä

Differentiaalidiagnostiikka ja differentiaalimenetelmät

Eriteusdiagnostiikka on ratkaisevan tärkeää, koska NLPHL on morfologialtaan ja immunofenotyyppisesti samankaltainen kuin muut lymfoomat.

Tärkeimmät erotusdiagnoosit ovat:

• Klassinen lymfosyyttirikas Hodgkinin lymfooma (cHL, lymfosyyttirikas tyyppi)
  - Ero: Vaikka molemmissa on lymfosyyttirikas ympäristö, HL-kasvaimen solut ovat CD20-negatiivinen, CD15-positiivinen ja CD30-positiivinen, toisin kuin NLPHL
  - EriyttäminenImmunofenotyyppi on ratkaiseva
• Itsekeskukseen kohdistuva progressiivinen transformatio (PTC)
  - EroPTC on premaligni, ei-kloonaalinen Histologisesti hyvin samankaltaiselta vaikuttava muutos
  - EriyttäminenKlonaliteetti (esim. PCR immuunigeenille) osoittaa NLPHL:ssä monoklonaalisen B-soluproliferaation, mutta PTC:ssä sen sijaan polyklonaalisen
• T-solu-/histiosyyttirikas suurten B-solujen lymfooma (THRLBCL)
  - Ero: THRLBCL näyttää aggressiivinen kliininen käytös, edistynyt vaihe ja huono ennuste
  - EriyttäminenHistologisesti samankaltaisia kuvioita (diffuusi, epätyypillinen), mutta T-solut dominoivat, CD20-positiivinen B-soluissa, ei LP-soluja
  - Molekyyli: THRLBCL näyttää klo­onaalisesti T-solureseptorin uudelleenjärjestely – toisin kuin NLPHL, joka B-solujen klooninen uudelleenjärjestely osoittaa
• Follikulaarinen lymfooma (FL)
  - Ero: FL on Non-Hodgkin-lymfooma, mitkä follikulaarinen proliferaatio ja B-solutjoka CD20-positiivinen, CD10-positiivinen ovat
  - EriyttäminenEi LP-soluja, ei T-solujen ja histiosyyttien päällekkäisyyttä. CD21-positiivinen Follikkelien sisällä (toisin kuin NLPHL)
• Angioimmunoblastinen T-solulymfooma (AITL)
  - EroNäyttää T-soluklonin uudelleenjärjestely, CD4-positiivinen, CD10-negatiivinen, CD21-negatiivinen
  - Eriyttäminen: Verisuonitiheys ja T-soluinfiltraatti (korkea AITL:ssä, matala NLPHL:ssä) sekä CD20-positiivinen T-soluissa Olen AITL
• Follikulaarinen T-solulymfooma (FTCL)
  - Ero: T-soluklonin uudelleenjärjestely, CD4-positiivinen, CD8-negatiivinen, CD20-negatiivinen
  - EriyttäminenMolekyylibiologinen osoitus T-solureseptorin uudelleenjärjestely

Diagnostiikka

• Imusolmukkeen biopsia Histologisen ja immunofenotyyppisen analyysin avulla
• Keskeiset merkit
  CD20+, CD15–, CD30–, PAX5+, BCL6+, CD45+. 
• Molekyylibiologia
  PCR immuunigeenille B-soluklonaalisuuden varmistamiseksi
• Lavastus
  Cotswold-Lavausjärjestelmä vaikeusasteen ja levinneisyyden määrittämiseksi
• Uusiutuneen kasvaimen kudosnäyte
  Pakollinen, da Transformaatio diffuusissa suurisoluisessa B-solulymfoomassa (DLBCL) suunnilleen 10 % tapauksista 10 vuoden sisällä esiintyminen

Terapia

• Vaihe IA ilman riskitekijöitä
  - Sädehoito tulehtuneelle alueelle (IFRT) 30–36 Gy 
• Vaiheen IA sairaus, jossa riskitekijöitä, tai korkeampi vaihe (II–IV)
  - Samankaltainen kuin klassinen HL: Kemoterapia (esim. ABVD) tai yhdistelmähoito
  - Protokollat B-soluista peräisin olevan non-Hodgkin-lymfooman (B-NHL) hoidossa ovat myös tehokkaita
• Toistuminen
  - Rituksimabi (anti-CD20-vasta-aine) on erittäin tehokas
  – Korkea-annoksinen solunsalpaajahoito autologinen kantasolusiirto vain harvoin tarpeellinen
• Uudet lähestymistavat
  Kliiniset kokeet Rituksimabi + kemoterapia ensisijaisesti, erityisesti korkeammilla vaiheilla

Ennuste

• Erittäin hyvä
  - 10 vuoden selviytymisaste >90 % rajoitetussa sairaudessa
  - Ensilinjan hoito johtaa 90–100 %:iin remissioon
• Uusiutumisaste
  10–15 %, meistä 3–6 vuotta diagnoosin jälkeen
• Myöhäiset vaikutukset
  - Sekundaariset maligniteetit
  – – Diffuusi suurisoluinen B-solulymfooma (DLBCL): 25 % Riski 20 vuoden jälkeen
  – – Karsinoomat (keuhko, rinta, ruoansulatuskanava) usein säteilytettyillä alueilla
  – – Sydän- ja keuhkosairaudet sädehoidon seurauksena

The Differentiaalidiagnostiikka on kriittistä, erityisesti, mukaan lukien THRLBCL, PTC, FL ja AITL.

Hoito on stadiohjaus, mitkä Sädehoito varhaisissa vaiheissa ja Lääkehoito pitkälle edenneissä tapauksissa. Rituksimabi on hoitomuotojen valinta.

Standardihoidot (solunsalpaajahoito)

Lymfoomien kemoterapia riippuu tyypistä (Hodgkinin lymfooma vs. non-Hodgkinin lymfooma), vaiheesta ja riskiprofiilista.

Yleisiä ei-toivottuja haittavaikutuksia ovat (katso alla olevat erityiset haittavaikutukset):

• Myelosuppressio (anemia, neutropenia, trombosytopenia).
• Pahoinvointi, oksentelu, väsymys (väsymys)
• Hiustenlähtö
• Immunosuppressio
• Hedelmällisyyden heikkeneminen (miehillä ja naisilla)
• Sekundaariset kasvaimet (pitkäaikaisesti, erityisesti alkylanteilla ja topoisomeraasi II:n estäjillä, kuten etoposidilla).

Hodgkinin lymfooma

ABVD

Standardi varhaisessa ja pitkälle edenneessä vaiheessa:

• Bleomysiini
  Keuhkofibroosi (annoksesta riippuvainen), keuhkotulehdus (harvinainen mutta vakava).
• Doksorubisiini
  Kardiotoksisuus (annoksesta riippuvainen), hiustenlähtö, pahoinvointi.
• Vinblastiini
  Neuropatia (aistihäiriöt), ummetus.
• Dakarbatsiini
  Pahoinvointi, väsymys, myelo-suppressiivinen.
  → Pienempi hematotoksisuus kuin BEACOPP, mutta keuhko- ja sydänriski.

BEACOPP

Keskisuuri tai suuri riski:

• Bleomysiini
  Keuhkofibroosi (annoksesta riippuvainen), keuhkotulehdus (harvinainen mutta vakava).
• Adriamysiini
• vinkristiini (Oncovin)
  Neuropatia (pistely, karvainen iho), ummetus.
  → Suurempi akuutti myrkyllisyys, erityisesti hematologiset; lisääntynyt sekundaarikasvainten riski pitkällä aikavälillä.
• Prednisoloni
  UseinPainonnousu, lisääntynyt ruokahalu, vedenpidätys (ödeema), rasvakudoksen uudelleen jakautuminen (vartalolihavuus, kuukasvo, härkäkaula), kohonnut verensokeri (diabetesriski), immunosuppressio (lisääntynyt alttius infektioille), osteoporoosi, lihaskato, unihäiriöt.
  SatunnaisestiIhomuutokset (ohut iho, raskausarvet, akne), silmäongelmat (kaihi, glaukooma), korkea verenpaine, ruoansulatuskanavan vaivat (haavaumat). 
  HarvinaisempiMielialan vaihtelut, masennus, euforia, psykoottiset tilat, päänsärky, kuukautishäiriöt, impotenssi. 
  Pitkäaikainen soveltaminenMunuaisvaurioiden, ennenaikaisen valtimonkovettumataudin ja lisämunuaisen toimintahäiriöiden riski.
• Etoposidi
  Myelosuppressio (neutropenia, trombosytopenia), lisääntynyt infektioriski.
• Syklofosfamidi
  Virtsarakkovaurio (hemorraginen kystiitti), myelosuppressiivinen
• Prokarbatsiini
  Myelosuppressio, ruoansulatuskanavan toksisuus, yhteisvaikutus MAO:n estäjien kanssa.
• vinkristiini
  Neuropatia (pistely, karvainen iho), ummetus.
  → Suurempi akuutti myrkyllisyys, erityisesti hematologiset; lisääntynyt sekundaarikasvainten riski pitkällä aikavälillä.

BrECADD

Uusi standardi pitkälle edenneissä vaiheissa (18-60 vuotta).

• Brentuksimabivedotiini
  Perifeerinen neuropatia (sensorinen/motorinen), yleisin spesifinen haittavaikutus, jopa 50:llä % potilaista, johtaa hoidon lopettamiseen 23:lla % potilaalla.
  Demyelinoiva polyneuropatia, harvinaisia mutta vakavia (esim. Guillain-Barré-tapainen). 
  Infuusioreaktiot ja anafylaktiset reaktiot johtuen vasta-ainekomponentista. 
  !- Keuhkotoksisuus, ehdoton vasta-aihe Bleomysiini – Hengenvaarallinen keuhkofibroosi mahdollinen - !
  Harvinaiset mutta vakavat ihoreaktiot - Stevens-Johnsonin oireyhtymä ja toksinen epidermaalinen nekrolyysi
  Progressiivinen multifokaalinen leukoenkefalopatia (PML). JC-viruksen uudelleenaktivoitumisen vuoksi, Mahdollisesti kohtalokas
  Kasvaimen lyysi-oireyhtymä suuren kasvainrasituksen osalta
  Hedelmällisyyden rajoittaminen, Mahdollinen miehen hedelmällisyyden heikkeneminen - siittiöiden pakastamista suositellaan ennen hoidon aloittamista.
• Etoposidi
  Myelosuppressio (neutropenia, trombosytopenia), lisääntynyt infektioriski.
• Syklofosfamidi
  Virtsarakkovaurio (hemorraginen kystiitti), myelosuppressiivinen
• Doksorubisiini
  Kardiotoksisuus (annoksesta riippuvainen), hiustenlähtö, pahoinvointi.
• Dakarbatsiini
  Pahoinvointi, väsymys, myelo-suppressiivinen.
  → Pienempi hematotoksisuus kuin BEACOPP, mutta keuhko- ja sydänriski.

Non-Hodgkinin lymfooma (NHL)

CHOP

Perusjärjestelmä, usein yhdistettynä Rituksimabi (R-CHOP)

• Syklofosfamidi
  Virtsarakkovaurio (hemorraginen kystiitti), myelosuppressiivinen
• vinkristiini (Oncovin)
  Neuropatia (pistely, karvainen iho), ummetus.
  → Suurempi akuutti myrkyllisyys, erityisesti hematologiset; lisääntynyt sekundaarikasvainten riski pitkällä aikavälillä.
• Doksorubisiini
  Kardiotoksisuus (annoksesta riippuvainen), hiustenlähtö, pahoinvointi.
• Prednisone - Prednisoni on Prodrug ja se on aktivoitava maksan kautta → prednisoloni on suositeltavampi maksan toimintahäiriöiden yhteydessä.
  UseinPainonnousu, lisääntynyt ruokahalu, vedenpidätys (ödeema), rasvakudoksen uudelleen jakautuminen (vartalolihavuus, kuukasvo, härkäkaula), kohonnut verensokeri (diabetesriski), immunosuppressio (lisääntynyt alttius infektioille), osteoporoosi, lihaskato, unihäiriöt.
  SatunnaisestiIhomuutokset (ohut iho, raskausarvet, akne), silmäongelmat (kaihi, glaukooma), korkea verenpaine, ruoansulatuskanavan vaivat (haavaumat). 
  HarvinaisempiMielialan vaihtelut, masennus, euforia, psykoottiset tilat, päänsärky, kuukautishäiriöt, impotenssi. 
  Pitkäaikainen soveltaminenMunuaisvaurioiden, ennenaikaisen valtimonkovettumataudin ja lisämunuaisen toimintahäiriöiden riski.
  

R-Bendamustiini

Vaihtoehto R-CHOP:lle, erityisesti iäkkäille potilaille.

• Rituksimabi
  Infuusioreaktiot.
  → Vakavat munuais- ja hermovauriot mahdollisia.
• Bendamustiini
  Myelosuppressio, alttius infektioille, ihoreaktiot.
  Pienempi hiustenlähtö- ja neuropatian riski

R-DHAP / R-ICE

Intensiiviset hoidot uusiutumista varten ennen kantasolusiirtoa.

• Rituksimabi
  Infuusioreaktiot.
  → Vakavat munuais- ja hermovauriot mahdollisia.
• Deksametasoni
  Suurempi osteoporoosin riski verrattuna muihin glukokortikoideihin, erityisesti kalsiumhäviön vuoksi. 
  Feokromosytooman kriisi Harvinainen, mutta hengenvaarallinen, oireina korkea verenpaine, päänsärky, hikoilu ja sydämentykytys, jos kyseessä on tuntematon lisämunuaiskasvain.
  Vakavat anafylaktiset reaktiotHarvinainen, mutta mahdollinen, jopa verenkiertohäiriö, sydänpysähdys tai keuhkoputkien kouristelu.
  Keskeiset sivuvaikutukset Psyykkiset häiriöt (euforia, päihtymys, masennus), unettomuus, päänsärky, harvoin epileptiset kohtaukset tai pseudotumour cerebri (kallonsisäisen paineen nousu).
  Laskimonsisäinen anto liian nopeasti voi aiheuttaa lyhytaikaista parestesiaa (pistelyä, kirvelyä), punoitusta tai suoniärsytystä, joten juoksuta hitaasti (2-3 minuuttia).
  Tiettyjen infektioiden vasta-aihe latenttien infektioiden (esim. vesirokko, tuhkarokko, kääpiöimato) aktivoitumisriskin vuoksi.
  Silmä Glaukooman ja harmaakaihin riski, erityisesti silmän tai pitkäaikaisen käytön yhteydessä. 
  Nivelen injektio Harvoin jänteen repeämä tai nikamamurtuma.
• Suuri annos sytarabiinia (Sytarabiini)
  Ataksia, sidekalvotulehdus, myelosuppressiivinen sairaus.
• Platina (sisplatiini)
  

R-ICE

Intensiiviset hoidot uusiutumista varten ennen kantasolusiirtoa.

• Rituksimabi
  Infuusioreaktiot.
  → Vakavat munuais- ja hermovauriot mahdollisia.
• Ifosfamidi
  Neurotoksisuus (enkefalopatia), virtsarakon vaurio (tarvitaan mesna-suojaa).
• Karboplatiini
  Myelosuppressio (veriarvojen jyrkkä lasku)
• Etoposidi
  Myelosuppressio, sekundaarisen leukemian riski.
  → Vähemmän nefro- ja ototoksisuutta kuin sisplatiini, mutta suurempi neuro- ja virtsarakkotoksisuus.

CVP

Indolenttien muotojen, kuten follikulaarisen lymfooman, osalta.

• Syklofosfamidi
  Virtsarakkovaurio (hemorraginen kystiitti), myelosuppressiivinen
• vinkristiini (Oncovin)
  Neuropatia (pistely, karvainen iho), ummetus.
  → Suurempi akuutti myrkyllisyys, erityisesti hematologiset; lisääntynyt sekundaarikasvainten riski pitkällä aikavälillä.
• Prednisone - Prednisoni on Prodrug ja se on aktivoitava maksan kautta → prednisoloni on suositeltavampi maksan toimintahäiriöiden yhteydessä.
  UseinPainonnousu, lisääntynyt ruokahalu, vedenpidätys (ödeema), rasvakudoksen uudelleen jakautuminen (vartalolihavuus, kuukasvo, härkäkaula), kohonnut verensokeri (diabetesriski), immunosuppressio (lisääntynyt alttius infektioille), osteoporoosi, lihaskato, unihäiriöt.
  SatunnaisestiIhomuutokset (ohut iho, raskausarvet, akne), silmäongelmat (kaihi, glaukooma), korkea verenpaine, ruoansulatuskanavan vaivat (haavaumat). 
  HarvinaisempiMielialan vaihtelut, masennus, euforia, psykoottiset tilat, päänsärky, kuukautishäiriöt, impotenssi. 
  Pitkäaikainen soveltaminenMunuaisvaurioiden, ennenaikaisen valtimonkovettumataudin ja lisämunuaisen toimintahäiriöiden riski.

Erikoismuotit

• Mantelin solulymfooma
  Usein intensiivinen R-DHAP- tai R-CHOP-hoito, jota seuraa suuriannoksinen kemoterapia + kantasolusiirto.
• T-solulymfoomat
  CHOP-pohjaiset hoidot, mahdollisesti etoposidin kanssa (CHOEP).

Standarditerapiat - signaalireitit

Bendamustiini

• DNA:n alkylointiBendamustiini on bifunktionaalinen alkylaani (typpioksidijohdannainen), joka muodostaa elektrofiilisiä alkyyliryhmiä. Nämä sitoutuvat kovalenttisesti Guaniinin N7-asento DNA:ssa → johtaa DNA:n sisäiset ja säikeiden väliset ristikytkennät
• Ristisidokset häiritsevät DNA:n replikaatio, Transkriptio ja Korjaus → DNA:n säikeiden katkeamiset (erityisesti kaksoissäikeiden katkeamiset)
• Aktivointi p53 ja DNA-vauriovaste → Solusyklin pysähtyminen ja Apoptoosi
• Estää Alkyylitransferaasin korjaustie ja suosii sen sijaan Nukleotidien erkaantumisen korjausreitti, mikä vaikeuttaa korjausta

Lisävaikutus: Puriinin analoginen rakenne → estää puriinisynteesiä (antimetaboliset ominaisuudet). 

vaikuttaa Sykli epäspesifinen, myös lepotilassa olevia soluja vastaan. 

Vaikuttaa aktiiviselta alkylansieneille vastustuskykyisissä kasvaimissa, koska DNA-vaurioiden korjaus on hitaampaa ja tehottomampaa.

Bleomysiini

• Sitoutuu Rauta(II) (Fe²⁺) ja se muodostaa Bleomysiini-Fe(II)-kompleksi
• Tämä kompleksi reagoi Happi ja lomakkeet reaktiiviset happilajit (ROS) kuten superoksidi- ja hydroksyyliradikaalit.
• ROS aiheuttaa DNA-juostekatkokset (yksi- ja kaksoissäikeiden katkokset), erityisesti G-C-rikkaat sekvenssit
• Erityiset vahingot, jotka ovat aiheutuneet 4′-H-atomin poistaminen deoksiriboosin → katkos DNA-ytimen selkärangassa.
• Tuloksena vapaat emäksiset propeenit (esim. tymiini) vaikuttavat sytotoksisuuteen.
• DNA-vaurio johtaa Solusyklin pysähtyminen G₂-vaiheessa → Mitoosin estäminen → Apoptoosi
• Bleomysiini toimii Pseudoentsyymi, joka voi katalysoida DNA-vaurioita useita kertoja. 
• Lisäinhibitio DNA-riippuvainen DNA-polymeraasi.

Sisplatiini / karboplatiini

Molemmat toimivat Platinapohjaiset alkylaanit, muodostuu solunsisäisen aktivoinnin jälkeen elektrofiiliset akvokompleksit. Nämä sitoutuvat ensisijaisesti Guaniinin ja adeniinin N7-asento DNA:ssa.
Esiintyminen DNA:n ristisidokset:

• Säikeiden sisäinen ristisidonta (säikeen sisällä)
• Säikeiden välinen ristisidonta (molempien säikeiden välillä)

DNA:n muodonmuutos estetty Replikaatio ja transkriptio. 
Aktivointi DNA-vauriovasteet:

• p53:n aktivoituminen → Solusyklin pysähtyminen (yleensä G2/M-vaiheessa).
• Induktio Apoptoosi mitokondrioiden ja kaspaasista riippuvaisten reittien kautta.

Lisävaikutukset:

• Estäminen DNA:n korjaus
• Estäminen Telomeraasiaktiivisuus
• Induktio Pistemutaatiot
• Korkeissa pitoisuuksissa: PARP hyperaktivointi → NAD+/ATP:n hajoaminen → Nekroosi

Karboplatiini vaikuttaa hitaammin, mutta sillä on sama vaikutusmekanismi kuin sisplatiinilla → Ristiresistenssi mahdollista.

Syklofosfamidi

Syklofosfamidi on Prodrug, jota tuotetaan maksassa CYP2B6 osoitteeseen 4-hydroksisyklofosfamidi muunnetaan. 

• Tämä hajoaa seuraavasti Aldofosfamidi ja edelleen Fosforamidi Sinappi (aktiivinen) ja Akroleiini
• Fosforamidi Sinappi toimii bifunktionaalinen alkylaaniSe siirtää alkyyliryhmiä Guaniinin N7-asento DNA:ssa
• Tämä johtaa siihen, että DNA-DNA-ristisidokset (ristisidokset) ja DNA-proteiinien ristisidonta, jotka kiinnittävät DNA-juosteet
• Ristisidosten estäminen DNA:n replikaatio ja Transkriptio, johtaa Säikeiden katkeamiset ja aktivoi p53-riippuvainen Apoptoosi

Vaikutus on Sykli epäspesifinen, mutta erityisen tehokas proliferoivissa soluissa.

Akroleiini aiheuttaa Virtsarakon vaurio (hemorraginen kystiitti).

Sytarabiini (Ara-C)

• Sytarabiini muunnetaan solunsisäisesti seuraavasti Ara-CTP fosforyloidaan, aktiivinen metaboliitti
• Ara-CTP estää DNA-polymeraasia ja se liitetään virheellisesti DNA:han → DNA-ketjun päättyminen
• Saarron saarto DNA:n replikaatio ja korjaus → Solusyklin pysähtyminen S-vaihe
• Induktio Apoptoosi DNA-vauriovasteen kautta (esim. p53:n aktivoituminen).

Vaikutus on Syklin vaihekohtainen (vain proliferoivissa soluissa)

Dakarbasiini

Dakarbatsiini on Prodrug, jota tuotetaan maksassa Sytokromi P450 osoitteeseen Monometyylitriatriatsi-imidatsolikarboksamidi (MTIC) metaboloituu. MTIC hajoaa spontaanisti reaktiiviseen Metyylikationi, joka tunnetaan nimellä Alkylaanit toimii. 

• DNA:n alkylointiMetyylikationi sitoutuu ensisijaisesti metyyliin. Guaniinin O-6- ja N-7-asento DNA:ssa
• Tämä johtaa DNA-juostekatkokset, Epäsuhta replikaation aikana ja DNA-synteesin estäminen
• Aktivoi vahinko DNA:n korjausjärjestelmät, mutta ylikuormittuminen tai tehoton korjaus (esim. alhainen MGMT-aktiivisuus) aiheuttaa Apoptoosi

Vaikutus on Syklistä riippumaton, mutta erityisen tehokas proliferoivissa soluissa

Deksametasoni

Sitoutuu solunsisäisiin Glukokortikoidireseptorit → Kompleksi siirtyy solun tumaan. 

• TransrepressioEstää transkriptiotekijöitä NF-κB ja AP-1 → vähentää pro-inflammatoristen geenien (sytokiinit kuten IL-1, IL-6, TNF-α; entsyymit kuten fosfolipaasi A2, COX-2) ilmentymistä.
• TransaktivaatioAktivoi anti-inflammatorisia geenejä (esim. IκB:lle, joka estää NF-κB:tä).
• Lymfaattisissa soluissa
  aktivoi sisäinen apoptoosireitti → Mitokondrioiden permeabilisaatio, sytokromi c:n vapautuminen, kaspaasi-9:n aktivoituminen.
• Fibroblasteissa
  näyttää anti-apoptoottinen vaikutus noin:
  - Induktio Sfingosiinikinaasi 1 → Lisääntynyt tuotanto Sfingosiini-1-fosfaatti (S1P)
  - Aktivointi PI3K/Akt-signalointireitti
  - Anti-apoptoottisen proteiinin nouseva säätely Bcl-xL
  - Mitokondrioiden kalvopotentiaalin säilyttäminen
• Estää Fosfolipaasi A2 → Tulehdusta edistävien välittäjäaineiden vapautuminen vähenee.

Doksorubisiini

• DNA:n interkalaatioTasomolekyyli interkaloituu DNA:n emäsparien väliin sekvenssispesifisesti → häiritsee helikaaseja, estää DNA:n replikaatio ja Transkriptio
• Topoisomeraasi II:n esto: Doksorubisiini vakauttaa Topoisomeraasi II DNA:n pilkkomiskompleksi → Estää DNA-säikeiden yhdistymisen → Johtaa kohti Kaksoisjuostekatkokset
• ROS:n muodostuminenKinonirakenne pelkistyy → syntyväksi semikinoniradikaaliksi. reaktiiviset happilajit (ROS) → DNA:n, lipidien ja proteiinien oksidatiiviset vauriot → DNA:n säikeiden katkeamiset
• Kromatiinin dynamiikka: Lisää Vääntöjännitys DNA:ssa ja edistää Nukleosomien vaihtaminen → Altistaa DNA:n lisävaurioille
• Solusyklin pysähtyminen ja apoptoosiAktivoi DNA-vaurio p53 ja DNA:n korjausjärjestelmät → ylikuormituksen yhteydessä: solusyklin pysähtyminen (G2/M) ja Apoptoosi

Vaikutus on Sykli epäspesifinen, mutta erityisen tehokas proliferoivissa soluissa.

Etoposidi

• Estää Topoisomeraasi II, entsyymi, joka purkaa DNA:ta replikaation ja transkription aikana
• Sitoutuu Topoisomeraasi II DNA-kompleksi ja vakauttaa sen → estää Uudelleenkytkentä (uudelleenkytkentä) DNA-juosteiden jakautuminen pilkkomisen jälkeen
• Johtaa pysyvät kaksoissäikeiden katkokset DNA:ssa
• Aktivoi DNA-vaurio p53 ja muut korjausmekanismit → ylikuormitustapauksissa: Solusyklin pysähtyminen G2-vaiheeseen
• Induktio Apoptoosi mitokondrioiden ja kaspaasista riippuvaisten signaalireittien kautta.

Vaikutus on Syklin vaihekohtainen, erityisesti myöhäinen S- ja G2-vaihe.

Glukokortikoidit (prednisoni / prednisoloni)

• Genominen vaikutus
  Prednisoni muunnetaan maksassa Prednisoloni (aktiivinen). Molemmat sitoutuvat sytoplasmaan Glukokortikoidireseptorit (GKR). Kompleksi translokoituu solun tumaan ja moduloi geeniekspressiota:
  - TransaktivaatioSitoutuminen Glukokortikoidivaste-elementit (GRE) → tulehdusta ehkäisevien geenien lisääntynyt ilmentyminen (esim.  Lipokortiini, joka estää fosfolipaasi A2:ta)
  - TransrepressioTranskriptiotekijöiden estäminen NF-κB ja AP-1 → Vähentää pro-inflammatoristen sytokiinien (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, IFN-γ), entsyymien (COX-2, fosfolipaasi A2) ja leukotrieenien tuotantoa.
• Muu kuin genominen vaikutus
  - Suurina annoksina (esim. laskimonsisäisesti) nopea vaikutus kalvoreseptorien kautta → parantaa mikroverenkiertoa sokissa, lisää katekoliamiinien vaikutusta.
• Muita vaikutuksia
  - Fibroblastien proliferaation ja kollageenisynteesin esto (antiproliferatiivinen).
  - Immunosuppressio T-lymfosyyttien proliferaation estämisen kautta
  - Aineenvaihdunnalliset vaikutukset: Glukoneogeneesi, lipolyysi, proteolyysi → kohonnut verensokeri.

Ifosfamidi

ProdrugTuotetaan maksassa CYP450-entsyymit (esim. CYP3A4) ja 4-Hydroksi-Ifosfamidi aktivoitu.

• Spontaani muuntuminen Isoaldofosfamidi, joka Isofosfamidi-Lost (alkyloiva) ja Akroleiini hajoaa
• Isofosfamidi-Lost siirtää alkyyliryhmiä Guaniinin N7-asento DNA:ssa → aiheuttaa DNA-juostekatkokset ja Pitkien ja pitkien väliset ristisilloitukset
• Tämä DNA-vaurio estää Replikointi ja Transkriptio → johtaa Solusyklin pysähtyminen G2-vaiheeseen
• Jos korjausmekanismit ylikuormittuvat (esim. MGMT) → Apoptoosi
• Akroleiini aiheuttaa urotoksiset vaikutukset (esim. hemorraginen kystiitti).

Vaikutus on Sykli epäspesifinen, mutta erityisen tehokas proliferoivissa soluissa.

Ristiresistenssi syklofosfamidin kanssa mahdollinenmutta myös Aktiivisuus syklofosfamidille vastustuskykyisissä kasvaimissa.

Prokarbatsiini

Hapettuu maksassa (CYP450:n kautta) ja spontaanisti muotoon Azo-prokarbatsiini, jatka sitten Methylazoxy- ja Bentsylazoksiyhdisteet. 

• DNA:n alkylointiaktiiviset aineenvaihduntatuotteet (esim. Metyylidiatsoniumioni) alkyloida Guaniinin N7-asento → johtaa DNA:n yhden säikeen katkokset, Ristisilloitus ja Epäsuhta
• Proteiinisynteesin estäminen estää Metioniinin transmetylaatio t-RNA:ssa → Viallinen t-RNA → Proteiinisynteesin loppuminen → DNA- ja RNA-synteesin sekundaarinen estyminen.
• ROS:n muodostuminen - muodostuu auto-oksidaation aikana Vetyperoksidi → Proteiinien oksidatiiviset vauriot (esim. sulfydryyliryhmät).
• Solusyklin pysähtyminen - Vaurio aktivoi DNA:n korjausmekanismit → Solusyklin pysähtyminen → ylikuormitustapauksessa Apoptoosi
• Lisävaikutus on heikko MAO:n esto (keskushermosto)

Rituksimabi

Nimi johtuu

• RI - Muuttuja (valmistajan määrittelemä)
• tu - „kasvaimen“ osalta“
• xi - „kimeerinen“ (muuttuva alue on hiiren, vakioalue ihmisen).
• mab - „monoklonaalinen vasta-aine“ 

Rituksimabi sitoutuu CD20-antigeeni B-soluissa ja aktivoi useita vaikutusmekanismeja:

• Vasta-aineesta riippuvainen soluvälitteinen sytotoksisuus (ADCC).Vasta-aineen Fc-alue aktivoi luonnolliset tappajasolut, jotka tuhoavat kohdesolun.
• Komplementti-riippuvainen sytotoksisuus (CDC)Komplementtijärjestelmän aktivoituminen (C1q:n kautta) → Kalvohyökkäyskompleksin muodostuminen → Solun lyysi
• Suora apoptoosin induktioCD20-välitteinen signalointireitti → aktivoituminen p38 MAP-kinaasi → ohjelmoitu solukuolema (apoptoosi), erityisesti vasta-aineen ristisilloittumisen jälkeen.
• Fagosytoosi: Makrofagit tunnistavat ja fagosytoivat leimattuja B-soluja.

Nämä mekanismit johtavat CD20-positiivisten B-solujen selektiivinen eliminointi vaikuttamatta luuytimen kantasoluihin..

Rituksimabi on cHimeric monoklonaalinen vasta-aine, joka on peräisin hiiren (hiiren) muuttuvat verkkotunnukset ja ihmisen (ihmisen) pysyvät verkkotunnukset, vuorovaikuttaa optimaalisesti seuraavien kanssa Fc-reseptorit (kiteytettävä fragmentti) efektorisoluilleNK-solut, monosyytit, makrofagit) ja komplementtijärjestelmä.

• Fc-reseptorit ovat Immuunsolujen pintaproteiinit, jotka tunnistavat ja sitoutuvat vasta-aineiden vakioituun Fc-osaan. 
  Ne yhdistävät humoraalisen immuniteetin (vasta-aineet) soluvälitteiseen puolustukseen aktivoimalla immuunisoluja heti, kun ne sitoutuvat vasta-aineilla merkittyihin kohdesoluihin, kuten bakteereihin, kasvainsoluihin tai viruksiin.

• NK-solut ovat Synnynnäisen immuunijärjestelmän lymfosyyttityyppi., tunnistavat ja tuhoavat tartunnan saaneita soluja ja kasvainsoluja ilman, että niiden tarvitsee tunnistaa erityisiä antigeenejä.
  Heti kun yhdellä solulla on vähemmän MHC-I-molekyylit (Solun sisäpuolelta peräisin olevien peptidien esittelypinnat, esim. virusinfektioiden tai kasvaimen muodostumisen yhteydessä) esitetään tavalliseen tapaan, se tunnistetaan vieraaksi ja tuhotaan.

• Monosyytit syntyvät, kuten B-solut (B-lymfosyytit), luuytimessä ja kiertävät veressä muodossa Osa epäspesifistä immuunipuolustusta. Kun ne ovat siirtyneet kudokseen, ne erilaistuvat makrofageiksi.

• Makrofagit ovat peräisin monosyyteistä kypsät fagosyytit Kaikki makrofagit hallitsevat yhdessä noin miljoona solua sekunnissa! Ne hävittävät kuolleet, tuhoutuneet solut ja solujätteet. Makrofagi voi fagosytoida useita satoja tai tuhansia soluja päivässä.

• Täydentävä järjestelmä on Olennainen osa synnynnäistä immuunijärjestelmää, joka koostuu 30 proteiinista, joita tuotetaan maksassa ja jotka kiertävät plasmassa täydentääkseen vasta-aineiden vaikutusta.

Tämä tarkoittaa:

Rituksimabin rakenne:

├─ Muuttuvat alueet (Fab-osa): MURINE (hiiren sekvenssi)
│ └─ Tämä osa tunnistaa CD20
├─ Vakiintuneet domänit (Fc-osa): IHMINEN (ihmissekvenssi)
│ └─ Tämä osa aktivoi ADCC:n, CDC:n

Sen selvittäminen, miten ja miksi sen syntytarina syntyi, on erittäin jännittävä kehitysaskel. täällä kuvataan tarkemmin jäljempänä ...!

Vinkristiini / vinblastiini

• Sitoutuminen β-Tubuliini ja estää Mikrotubulusten polymerisaatio. 
• Häiritä rakennetta mitoottinen kara metafaasin aikana → Mitosearrest. 
• Johda Solusyklin pysähtyminen M-vaiheeseen ja lopulta Apoptoosi. 
• Vaikutus Syklin vaihekohtainen nopeasti jakautuvia soluja (esim. kasvainsoluja) vastaan.
• Vinblastiini voi myös Tubuliinin kiteyttäminen jätä. 
• Molemmat aineet heikentävät aksonikuljetusta → vaikuttavat osaltaan neurotoksinen sivuvaikutus kanssa. 
• Lisäinhibitio DNA- ja RNA-synteesi (toissijainen vaikutus).

Fytoterapiamahdollisuudet

Kaikki lähteet ovat peräisin NIH National Library of Medicinestä, National Center of Biotechnology Informationista, 8600 Rockville Pike, Bethesda, MD 20894, tai tunnustettujen julkaisijoiden toimesta. Pyrittiin suurelta osin varmistamaan eturistiriitojen puuttuminen, jotta voidaan taata mahdollisimman objektiivinen ja tieteellisesti perusteltu taso.
Artikkelit saattavat sisältää vain tiivistelmiä. Täysversiot ovat kuitenkin yleensä linkitettynä oikeassa yläkulmassa, joko ilmaiseksi tai maksullisena julkaisuna.

Yleisesti tunnettuja säteilysuojaukseen vaikuttavia aineita ovat mm.:

Huaier-sieni (Trametes robiniophila Murr.)

Huaier-sientä on käytetty perinteisessä kiinalaisessa lääketieteessä (TCM) vuosisatojen ajan, ja se saa yhä enemmän huomiota syövän täydentävässä hoidossa. Tutkimukset viittaavat siihen, että Huaier-uutteet voivat Immuunijärjestelmän tukeminen, Sädehoidon sivuvaikutusten vähentäminen ja Uusiutumisriskin pienentäminen voida.
Erityisen relevanttia on hänen vaikutuksensa Luuytimen suojaustoiminto ja Immuunsolujen stimulaatio, mikä on erittäin tärkeää sädehoidossa, koska säteily voi vahingoittaa luuydintä ja vaikuttaa veren muodostukseen.
Sieni sisältää bioaktiivisia polysakkarideja ja peptidoglykaaneja, joilla on immunomoduloivia ja kasvainten vastaisia vaikutuksia.

On pantava merkille, että prosenttiosuus Polysakkaridi 32% on, tulisi myös β-glukaanifraktioiden pitoisuutta Laboratorioanalyysi todistettu noin 47% kohdalla, koska molemmat ovat pääasiallisia vaikuttavia aineita, joihin myös tutkimuksissa todetut vaikutukset perustuvat!

Viitteet

– Hong Tang, Yujuan Yi, Yuru Yang, Qi Dai, Ziyan Zhao, Ning Jiang, Han Wang, Kangzi Li, Jianing Liu, Jia Li, 
Zheng – Su 3. kesäkuuta 2024 – Huaierin potentiaaliset terapeuttiset hyödyt ruoansulatuskanavan syövässä: Sen kemialliset komponentit, farmakologiset sovellukset ja tulevaisuuden suunta
- Hongrong Long, Zhngcai Wu - Front Immunol. 2023 Jun 28 - - Huaierin (Trametes robiniophila Murr) immunoregulatoriset vaikutukset ja niihin liittyvät kliiniset sovellukset
- Qu P, Han J, Qiu Y, Yu H, Hao J, Jin R, Zhou F. - Biomed Pharmacother. 2019 Sep - Huaier-uute tehostaa imatinibin hoitotehoa Ik6(+) Ph(+) akuutissa lymfaattisessa leukemiassa.

Reishi (Ganoderma lucidum)

Tunnettu nimellä „kuolemattomuuden sieni“, reishi vaikuttaaimmunomodulatorinen, tulehdusta ehkäisevä ja suojaa maksaa.
Se voi lisätä stressinsietokykyä ja tukea säteilyvaurioiden paranemista.
Triterpeenit ja beetaglukaani edistävät makrofagien ja NK-solujen aktiivisuutta.

Viitteet

- Jiao C, Chen W, Tan X, Liang H, Li J, Yun H, He C, Chen J, Ma X, Xie Y, Yang BB - J Ethnopharmacol. 2020 Jan 30. - Ganoderma lucidumin itiööljy indusoi rintasyöpäsolujen apoptoosia in vitro ja in vivo aktivoimalla kaspaasi-3:n ja kaspaasi-9:n.
– Lihua Chen, Abudumijiti Abulizi, Min Li – 28. marraskuuta 2019 – Ganoderma (Lingzhi) -sienen suojaava vaikutus sädehoitoon ja kemoterapiaan
– Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang,
Zefeng Zhao – 06. huhtikuuta 2017 – Lakka (Pakurikääpä) syövän hoitoon
- Calviño E, Pajuelo L, Casas JA, Manjón JL, Tejedor MC, Herráez A, Alonso MD, Diez JC. - Phytother Res. 2011 Jan - Ganoderma lucidumin sytotoksinen vaikutus interleukiini-3-riippuvaisiin DA-1-lymfoomisoluihin: apoptoosiproteiinien osallistuminen.
- Müller CI, Kumagai T, O'Kelly J, Seeram NP, Heber D, Koeffler HP. - Leuk Res. 2006 Jul - Ganoderma lucidum aiheuttaa apoptoosia leukemian, lymfooman ja multippelin myelooman soluissa.
– Dr. med. Silke Fischer – 11. joulukuuta 2025 – Lääkinnällinen sieni Ganoderma lucidum (Reishi) nykyaikaisessa lääketieteessä: Näyttöön perustuva katsausartikkeli ammattilaisille

Shiitake (Lentinula edodes)

Sisältää lentinaania ja beetaglukaaneja, jotka Immuunisolujen aktiivisuus kuinka NK-soluja ja makrofageja lisätään.
Tutkimukset osoittavat antimikrobinen ja antiviraalinen vaikutus, mitä on hyödyllistä infektioriskien suhteen sädehoidon jälkeen.

Viitteet

- Egilius L.H. Spierings, Hajime Fujii, Buxiang Sun, Thomas Walshe - 14. maaliskuuta 2007 - Aktiivisen heksosikorreloivan yhdisteen, AHCC:n, ravintolisän turvallisuutta selvittävä vaiheen I tutkimus terveillä vapaaehtoisilla
- Joichi Matsui, Juna Uhara, Sohei Satoi, Masaki Kaibori, Hitoshi Yamada, Hiroaki Kitade, Atsusi Imamura, Soichiro Takai, Yusai Kawaguchi, A-Hon Kwon, Yasuo Kamiyama - 18.3.2002 - Parannettu ennuste leikkauksen jälkeisillä maksasyöpäpotilailla, joita hoidetaan funktionaalisilla elintarvikkeilla: prospektiivinen kohorttitutkimus
- Kyoku Shimizu, Shinya Watanabe, Seiji Watanabe, Kenji Matsuda, Tetsuya Suga, Sabburo Nakazawa, Keiko Shiratori - Hepatogastroenterology 2009 Jan-Feb - Suun kautta annettavan erittäin hienojakoisen leviini-dispergoidun lentinaanin teho levinneessä haimasyövässä Neljä
- Lentinanin, monielektrodiablaation ja TACE:n yhdistelmähoito maksasolukarsinooman kliinisessä käytössä 5 kysymys

Maitake (Grifola frondosa)

Sisältää runsaasti beetaglukaaneja, jotka Vahvistaa vastustuskykyä ja Edistää solujen uudistumista.
Tutkimukset viittaavat rooliin Verensokerinsäätely ja Painonhallinta tärkeitä ruokavaliota sädehoidon aikana ja sen jälkeen koskevia näkökohtia.

Viitteet

– Yanli He, Lijuan Zhang, Hua Wang – 2019 Mar 25 – Syöpälääke Grifola frondosa -polysakkaridin biologiset aktiivisuudet
– Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang, 
Zefeng Zhao – 6. huhtikuuta 2017 – International Journal of Biological Macromolecules – Grifola frondosa -sienivalmisteen polysakkaridit ja niiden terveyttä edistävät ominaisuudet: Katsaus.

Coriolus (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

Käytetään usein Tukihoidot kemo- ja sädehoidon yhteydessä käytetty.
äiti parantaa elämänlaatua, vahvistaa immuunijärjestelmää ja lisää Syöpäsolujen radiosensitiivisyys säteilyvaste Radiosensitiivisyys vaihtelee kuitenkin suuresti eri kasvaintyypeissä ja jopa kasvaimen sisällä.
Ainesosa PSK (polysakkaridi-krestiin) on kliinisesti hyvin tutkittu.

Viitteet

– Habtemariam S. Biomedicines. – 25. toukokuuta 2020 – Trametes versicolor (Synn. Coriolus versicolor) polysakkaridit syövän hoidossa: kohteet ja tehokkuus
– Yang CL, Chik SC, Lau AS, Chan GC. J Ethnopharmacol. – 2023 tammikuu 30 – Coriolus versicolor ja sen bioaktiivinen molekyyli ovat potentiaalisia immunomodulaattoreita syöpäsolujen etäpesäkkeitä vastaan MAPK-reitin inaktivoimisen kautta.
– Pilkington K, Wieland LS, Teng L, Jin XY, Storey D, Liu JP. – Cochrane Database Syst Rev. – 2022 marraskuun 29. –Coriolus (Trametes) versicolor -sieni kemoterapian tai sädehoidon haittavaikutusten vähentämiseksi paksusuolen syöpää sairastavilla henkilöillä.
- Lau CB, Ho CY, Kim CF, Leung KN, Fung KP, Tse TF, Chan HH, Chow MS. - Life Sci. 2004 Jul 2 - Coriolus versicolor (Yunzhi) -uutteen sytotoksiset vaikutukset ihmisen leukemia- ja lymfoomasoluihin apoptoosin indusoimalla.

Barbaari (Berberis vulgaris)

• Sädehoidon aiheuttamat vauriotPrekliiniset ja ensimmäiset kliiniset tutkimukset osoittavat, että berberiinillä on säteilysuojaavia ominaisuuksia erityisesti antioksidanttisten ja anti-inflammatoristen vaikutusten kautta. Pilottitutkimus osoitti, että säteilyyn liittyvät haittavaikutukset vähenivät syöpäpotilailla. 

• LymfoomatIn vitro- ja eläinkokeet osoittavat, että berberiini voi estää lymfoomasolujen kasvua esimerkiksi tukahduttamalla CD47-immuunin pakomekanismia diffuusissa suurisoluisessa B-solulymfoomassa. Myös synergistisiä vaikutuksia kemoterapeuttisten aineiden kanssa on havaittu.

Viitteet

- Mohammadian Haftcheshmeh S, Musavi M, Lotfi S, Soleimani A, Dodangeh M, Mohammadi A, Momtazi-Borojeni AA. - Inflammofarmakologia. 2025 Aug - Berberiini B-lymfosyyttien luonnollisena immunomodulaattorina
- Cao YQ, Sun C, Li JY, Zhou X. - Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2024 Apr - Tutkimuksen edistyminen seuraavien tekijöiden osalta Berberiini Hematologisissa pahanlaatuisissa kasvaimissa ja siihen liittyvät mekanismit -katsaus
- Chang S, Li B, Xie Y, Wang Y, Xu Z, Jin S, Yu D, Wang H, Lu Y, Zhang Y, Ma R, Huang C, Lai W, Wu X, Zhu W, Shi J. - Neoplasia. 2022 Jan - DCZ0014, uusi yhdiste diffuusin suurisoluisen B-solulymfooman hoidossa B-solureseptorin signaalireitin välityksellä
- Ren S, Cai Y, Hu S, Liu J, Zhao Y, Ding M, Chen X, Zhan L, Zhou X, Wang X. - Biochem Pharmacol. 2021 Jun - Berberiinillä on kasvainvastaista vaikutusta diffuusissa suurissa B-soluissa. lymfooma moduloimalla c-myc/CD47-akselia.

Sädekaisla (purppurauurteinen)

vahvistaa synnynnäinen immuniteetti fagosyyttien ja NK-solujen stimuloinnin kautta.
Käytetään usein flunssassa ja osana hoitoja Infektioiden torjunta käytetty.

Viitteet

- Salama AAA, Elgohary R, Elwahab SA, Mostafa RE. - Sci Rep. 2025 Sep 2 - Echinacea purpurea parantaa bleomysiinin aiheuttamaa keuhkofibroosia rotilla moduloimalla NADPH-oksidaasi-4- ja endoteliini-1/liitoskudoksen kasvutekijä/matriisimetalloproteinaasien signalointiakselia.
- Mishima S, Saito K, Maruyama H, Inoue M, Yamashita T, Ishida T, Gu Y. - Biol Pharm Bull. 2004 Jul - Echinacea purpurean antioksidanttiset ja immunologiaa vahvistavat vaikutukset.
- Hussien SM, Rashed ER - Annosvaste 2023 Jun 21 - Dose Response 2023 Jun 21 - Gammasäteilytyksen immuno-biokemialliset vaikutukset urosrotilla: annos-vastetutkimus
- Joksić G, Petrović S, Joksić I, Leskovac A. - Arh Hig Rada Toksikol. 2009 Jun - 2009 Jun - Echinacea purpurean biologiset vaikutukset ihmisen verisoluihin

Kurkuma

vaikuttaa tulehdusta ehkäisevä, antioksidantti ja suojaa soluja oksidatiiviselta stressiltä, säteilyn avulla syntyvä.
kurkumiini voi Tukee solujen uudistumista ja Sädehoidon vaikutuksen tehostaminen, vahingoittamatta terveitä soluja.

Viitteet

- Zhang X, Cui Q, Yin L, Zhu J, Mao Y, Yin R, Shao H, Wang W, Sun X, Zhang Z, Gu C, Zhang M, Zhang R, Lu H, Cai Z, Li H, Yang Z. - Suoliston mikrobit. 2025 Dec - Inkivääriin perustuvat inkiväärin kaltaiset vesikkelimäiset nanohiukkaset, jotka on ladattu kurkumiinilla ja jotka lievittävät ionisoivan säteilyn aiheuttamia suolistovaurioita suolistomikrobiston säätelyn avulla.
- Xiu Z, Sun T, Yang Y, He Y, Yang S, Xue X, Yang W. - Oxid Med Cell Longev. 2022 Oct 4 - Kurkumiini tehosti ionisoivan säteilyn aiheuttamaa immunogeenista solukuolemaa glioomasoluissa endoplasmisen verkkokalvon stressin signalointireittien kautta.
- Jagetia GC. - int J Radiat Biol. 2021 - Kurkumiinin antioksidanttinen aktiivisuus suojaa säteilyn aiheuttamalta mikrotumien muodostumiselta viljellyissä ihmisen perifeerisen veren lymfosyyteissä, jotka on altistettu gammasäteilyn eri annoksille.

Inkivääri (gingerolit)

Hattu antimikrobisia ja tulehdusta ehkäiseviä ominaisuuksia..
Tukee ruoansulatusta ja voi Lievittää hoitojen sivuvaikutuksia.

Viitteet

- Zhang L, Hu R, Zhang J, Zhang H. - Colloids Surf B Biointerfaces. 2026 Feb - Kaksoiskohdennettu eksosomi-nanoplatformi, joka sisältää doksorubisiinia ja Fuzi Lizhong Tangin bioaktiivisia aineita DLBCL:n synergistiseen hoitoon ja kemoterapian aiheuttaman ripulin hallintaan.
- Nafees S, Zafaryab M, Mehdi SH, Zia B, Rizvi MA, Khan MA. - Anticancer Agents Med Chem. 2021 - Gingerolin syöpää ehkäisevä vaikutus syövän ehkäisyssä ja hoidossa

Sitrushedelmät ja kversetiini

KvErSetiini sipuleista ja sitrushedelmistä osoittaa antiviraalinen ja immunomoduloiva vaikutus.
Tutkimukset tarkastelevat hänen rooliaan Immuunipuolustuksen vahvistaminen (myös kontekstissa COVID-19).

Viitteet

- Han P, Chu S, Shen J, Li L, Zhang Y, Wang S, Chen Y, Ma Y, Tang X, Gao C, Zheng X, Xu B, Wang Q, Yuan D, Yuan D, Li S. - Cell Metab. 2025 Dec 2 - Kversetiinistä peräisin oleva mikrobiperäinen metaboliitti DOPAC tehostaa CD8(+) T-solujen kasvainvastaista immuniteettia NRF2-välitteisen mitofagian kautta.
- Soofiyani SR, Hosseini K, Forouhandeh H, Ghasemnejad T, Tarhriz V, Asgharian P, Reiner Ž, Sharifi-Rad J, Cho WC. - Oxide Med Cell Longev. 2021 Aug 2 - Kversetiini uutena terapeuttisena lähestymistapana lymfoomaan
- Granato M, Rizzello C, Gilardini Montani MS, Cuomo L, Vitillo M, Santarelli R, Gonnella R, D'Orazi G, Faggioni A, Cirone M. - J Nutr Biochem. 2017 Mar - 2017 Mar - Kversetiini indusoi apoptoosia ja autofagiaa primaarisissa effuusio-lymfoomisoluissa estämällä PI3K/AKT/mTOR- ja STAT3-signalointireittejä.
- Li X, Wang X, Zhang M, Li A, Sun Z, Yu Q. - Cell Biochem Biophys. 2014 Nov - Cell Biochem Biophys. 2014 Nov - Kversetiini tehostaa rituksimabin kasvainvastaista vaikutusta diffuusissa suurisoluisessa B-solulymfoomassa estämällä STAT3-reittiä.

Mustakuminaöljy (Nigella sativa)

Käytetty muinaisista ajoista lähtien vastustuskyvyn vahvistamiseen.
Sisältö Tymokinoni työ antioksidanttinen, tulehdusta ehkäisevä ja immuunijärjestelmää säätelevä.
Vaikuttaa positiivisesti verensokeriin, veren rasva-arvoihin ja immuunijärjestelmään.

Viitteet

- Arslan BA, Isik FB, Gur H, Ozen F, Catal T. - Pharmacogn Mag. 2017 Oct - 2017 Oct - Nigella sativan apoptoottinen vaikutus ihmisen lymfooma U937-soluihin
- Salomi NJ, Nair SC, Jayawardhanan KK, Varghese CD, Panikkar KR. - Cancer Lett. 1992 Mar 31 - Nigella sativan siemenistä saatavat kasvainvasta-aineet

Aasianpunaginseng (Panax ginseng)

Toimii kuin Adaptogeeni, parantaa Stressinsietokyky ja tukee sitä Energian tuotanto terapioiden jälkeen.
Voiko Immunfunktion stabilisieren ja Edistää uudistumista.

Viitteet

- Li Q, Chen Y, Zhao X, Lu B, Qu T, Tang L, Zheng Q. - PLoS One. 2023 May 19 - Ginsenosidi 24-OH-PD punaisesta ginsenosidista ginseng estää akuuttia T-lymfosyyttistä leukemiaa aktivoimalla mitokondriaalista reittiä.
- Pradhan P, Wen W, Cai H, Gao YT, Shu XO, Zheng W. - J Nutr. 2023 Apr - Prospektiivinen kohorttitutkimus ginsengin kulutuksen ja syöpäriskin välisestä yhteydestä: Shanghain naisten terveystutkimus.
- Lee SY, Shin YW, Hahm KB. - J Dig Dis. 2008 Aug - Kasvinsuojeluaineet: mahtavia mutta huomiotta jätettyjä aseita Helicobacter pylori -infektiota vastaan.

Fytoterapeuttiset aineet - signaalireitit

Huaier (Trametes robiniophila Murr.)

Huaier-sienen vaikuttavat aineet - erityisesti polysakkaridit, proteoglykaanit ja flavonoidit - vaikuttavat useisiin keskeisiin signaalireitteihin:

• PI3K/Akt/mTOR
  Tämän kasvu- ja eloonjäämisreitin estäminen → vähentää syöpäsolujen proliferaatiota ja apoptoosin induktiota.
• MAPK/ERK ja p38
  Näiden reittien modulointi → vaikuttaa solujen proliferaatioon, erilaistumiseen ja stressivasteeseen.
• TLR4/NF-κB
  Aktivointi polysakkaridien kautta → stimuloi immuunisoluja (esim. dendriittisolut, makrofagit) → parantaa immuunivastetta.
• AMPK
  Aktivointi → edistää solujen energiatasapainoa ja estää anabolisia prosesseja.
• YAP1 ja Wnt/β-kateniini
  Onkogeenisten signaalireittien estäminen → vähentää kasvaimen kasvua ja kasvaimen kantasoluominaisuuksia.
• TGF-β/Smad
  Modulaatio → estää fibroottisia prosesseja elimissä
• Apoptoosi-
  Induktio Kaspaasi-3/9, ROS:n lisääntyminen ja mTOR:n esto
• Autofagia
  Edistetään mTOR:n eston ja ROS:n kautta → edistää detoksifikaatiota (esim. piikkiproteiinien).
• EMT (epiteeli-mesenkymaalinen siirtymä)
  Escapement kautta Etanan ja MMP-9:n alaregulaatio → Vähentää etäpesäkkeitä

Reishi (Ganoderma lucidum)

• Immunomodulaatio
  Polysakkaridit (esim. β-glukaanit) sitoutuvat Dektiini-1, TLR:t ja Komplementtireseptori 3 → aktivoi NF-κB ja MAPK → edistävät makrofagien, dendriittisolujen ja NK-solujen erilaistumista ja aktivoitumista.
• Tulehduksen esto
  Triterpeenit estävät NF-κB ja NLRP3-inflammasomi → vähentää tulehdusta edistävien sytokiinien (TNF-α, IL-1β, IL-6) tuotantoa.
• Neuroprotektio
  Neuroinflammaation estäminen, mikroglian modulointi, mikroglian ja BDNF → edistää neuroplastisuutta; aktivoituu FGFR1-signalointireitti → Lisää neurogeneesiä hippokampuksessa.
• Suolisto-aivot-akseli
  Reishi moduloi mikrobiomia → lisäävät Bifidobacterium → parantaa tryptofaanin aineenvaihduntaa → kasvattaa Serotoniini (5-HT) hypotalamuksessa → unta edistävä ja mielialaa säätelevä vaikutus
• AMPK:n aktivointi
  Säätelee energia-aineenvaihduntaa, edistää glukoosinottoa, parantaa insuliiniherkkyyttä (metformiinin analogi).
• Verenpainelääkkeet
  Estävät peptidejä ACE ja aktivoi eNOS/NO/cGMP-signalointireitti → johtaa vasodilataatioon
• Antidiabeettinen
  Aktivoitu AMPK, parantaa fosforylaatiota IR, IRS1 ja Laki → Lisää insuliiniherkkyyttä; estää SREBP1c, FAS, SCD1 → Tukahduttaa lipogeneesiä
• Antioksidantti
  Vähentää ROS-arvoja sisäisten antioksidanttijärjestelmien aktivoinnin kautta.

Shiitake (Lentinula edodes)

• Immunomodulaatio
  Polysakkaridi Lentinan sitoutuu Dektiini-1, TLR:t ja Komplementtireseptori 3 → aktivoitu NF-κB ja MAPK → Stimuloi makrofageja, dendriittisoluja ja NK-soluja.
• Sytokiinien tuotanto
  Lentinan aiheuttama Interleukiini-1 (IL-1), Interleukiini-2 (IL-2), Interferoni-γ ja TNF-α → Tehostaa soluvälitteistä immuunivastetta ja kasvainsolujen apoptoosia.
• Kasvaimia ehkäisevä vaikutus
  Lentinan on Ei suoraa sytotoksisuutta, mutta vahvistaa epäsuorasti taistelua kasvaimia vastaan immuunijärjestelmän aktivoinnin kautta → lisäävät Vasta-aineiden tuotanto ja endogeeninen interferoni
• Apoptoosin induktio
  Edistää syöpäsolujen apoptoosia seuraavin keinoin Kaspaasi-3/8/9-Aktivaatio ja mitokondrioiden signaalireitit.
• Antiviraalinen
  Lisää vastustuskykyä viruksia (esim. influenssaa) vastaan interferoni-induktion kautta.
• Lipidien aineenvaihdunta
  Ainesosa Eritadenin aktivoitu Lipoproteiinireseptorit maksassa → lisää LDL:n hyväksikäyttöä → alentaa LDL- ja VLDL-kolesterolia.
• Anti-inflammatoriset
  Estää NF-κB ja NLRP3-inflammasomi → Vähentää tulehdusta
• Mikrobiomin säätely
  Edistää kasvua Bifidobakteerit ja Laktobakteerit → Parantaa suoliesteen ja immunologista säätelyä.

Maitake (Grifola frondosa)

• Immunomodulaatio
  Polysakkaridit (esim. D-fraktio, Grifolan) sitoutuvat TLR4, Dektiini-1 ja Komplementtireseptori 3 → aktivoi TLR4-MyD88-IKKβ-NF-κB p65-Signalweg → Stimuloivat makrofageja, dendriittisiä soluja, NK-soluja ja sytotoksisia T-soluja.
• TH1/TH2-tasapaino
  Siirtyminen TH2-vasteesta TH1-vasteeseen → lisääntynyt tuotanto Interferoni-γ, IL-12, IL-18 → Vahvistaa solujen immuunipuolustusta
• Kasvaimia ehkäisevä vaikutus
  Induktio Apoptoosi noin mitokondriaalinen signaalireitti (kaspaasi-3/9:n aktivoituminen) → kasvainsolujen kuolema
• MAPK-signalointireitti
  Aktivoi maitake-polysakkaridit p38 MAPK ja JNK → Edistää immuunivastetta ja suojaa immunosuppressiolta.
• Verensokerinsäätely
  Estäminen Alfa-glukosidaasi → Hidastaa glukoosin vapautumista; lisäävät Insuliiniherkkyys F2/F3-polysakkaridien ja SX-glykoproteiinin kautta. 
• Aineenvaihdunta
  Aktivointi PPARδ ja insuliinista riippumattomat signaalireitit → parantavat glukoosinsietokykyä, alentavat triglyseridejä ja kolesterolia
• Verenpaineen säätely
  Vaikutus Reniini-angiotensiinijärjestelmä → Systolisen verenpaineen alentaminen
• Suoliston terveys
  Modulaatio Suoliston mikrobisto → Lisäys alkaen Bifidobakteerit ja lyhytketjuiset rasvahapot → Anti-inflammatorinen ja aineenvaihduntaa vakauttava vaikutus
• Antioksidantti
  Sisäisten entsyymien (SOD, glutationiperoksidaasi) aktivointi → vähentää hapetusstressiä.

Coriolus (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

• Immunomodulaatio
  Polysakkaridipeptidit (PSP, PSK) sitoutuvat TLR:t (esim. TLR2, TLR4), Dektiini-1 ja Komplementtireseptori 3 → aktivoi NF-κB ja p38 MAPK → Stimuloivat makrofageja, dendriittisoluja, NK-soluja ja T-soluja. 
• Sytokiinien tuotanto
  Induktio IL-2, IFN-γ, TNF-α ja IL-6 → vahvistaa solujen immuunivastetta
• Kasvaimia ehkäisevä vaikutus
  Epäsuorasti immuunijärjestelmän aktivoitumisen kautta; suoraan kautta Solusyklin pysähtyminen ja Apoptoosin induktio kasvainsoluissa (esim. kaspaasiaktivaation kautta).
• Anti-inflammatoriset
  Modulaatio TLR4-MyD88-NF-κB-signalointireitti → Säätelee tulehdusreaktiota
• Metastaasien estäminen
  PSK estää Metalloproteinaasit (MMP) → Vähentää kasvaimen invaasiota
• Maksan suojelu
  PSP kasvoi GSH/GSSG-suhde → Antioksidantti suojaa hepatotoksisia vaurioita vastaan.

Barbaari (Berberis vulgaris)

• Apoptoosin induktio
  Aktivoitu p53, Kaspaasi-3/9, Sytokromi c; estää anti-apoptoottisia proteiineja, kuten esim. Bcl-2 ja Mcl-1
• Solusyklin pysähtyminen
  Estää G1- ja G2/M-vaihetta säätelemällä ylöspäin p21 ja GADD153
• Kasvureittien estäminen
  Estetty PI3K/Akt/mTOR, MAPK, NF-κB, STAT3 ja Wnt/β-kateniini
• Mitokondrioiden vaikutus
  Häiritsee kalvopotentiaalia → ROS:n lisääntyminen → Energiakriisi kasvainsoluissa
• DNA-vuorovaikutus
  Sitoutuu suoraan DNA:han ja estää Topoisomeraasi I
• Tulehduksen esto
  Estää NF-κB ja pro-inflammatoriset sytokiinit (TNF-α, IL-6).
• Antioksidantti
  Aktivoitu Nrf2/HO-1- ja AMPK-signaalireitit → suojaa terveitä soluja
• Immunomodulaatio
  Tukahdutettu CD47 („Älä syö minua“ -signaali) → edistää kasvainsolujen fagosytoosia.

Sädekaisla (purppurauurteinen)

• CB2-reseptorin aktivoituminen
  Alkyyliamidit sitoutuvat immuunisolujen kannabinoidireseptoriin 2 (CB2) → moduloivat immuunivastetta ilman psykoaktiivisia vaikutuksia.
• cAMP-PKA-signalointireitti
  CB2-aktivaatio lisää cAMP:ia → aktivoi PKA:ta → säätelee NF-κB:tä ja sytokiinituotantoa.
• MAPK-signalointireitit
  Aktivointi p38/MAPK, JNK ja ERK1 → Vaikuttaa solujen proliferaatioon, erilaistumiseen ja tulehdusreaktioon.
• NF-κB:n esto
  CB2- ja TLR4-modulaation kautta → vähentää pro-inflammatorisia sytokiineja (TNF-α, IL-1β, IL-6).
• TLR4-antagonismi
  Tukahduttaa MyD88/TRIF-riippuvaisia signaalireittejä → vähentää tulehdusta.
• JAK1/STAT1-signalointireitti
  Interferoniriippuvaisten geenien induktio → vahvistaa viruksen vastaista puolustusta.
• Sytokiinien modulointi
  IL-10:n lisääntyminen (anti-inflammatorinen), IL-12:n (pro-inflammatorinen) estäminen → edistää TH1/TH2-tasapainoa.
• T-solujen säätely
  Edistetty Foxp3-ekspressio säätelytason T-soluissa → immunomodulatorinen vaikutus

Kurkuma

• NF-κB:n estäminen
  Tukahduttaa tätä keskeistä transkriptiotekijää → vähentää tulehdusta, solujen proliferaatiota ja apoptoosin estoa → vähentää COX-2:n, TNF-α:n, IL-6:n, IL-8:n ja MMP-9:n ilmentymistä.
• p53:n aktivointi
  Lisää kasvainsuppressori p53:n määrää → edistää DNA:n korjautumista ja apoptoosia.
• Bax/Bcl-2-suhteen säätely
  Lisää pro-apoptoottista Baxia, alentaa anti-apoptoottista Bcl-2:ta → edistää mitokondrioiden välittämää apoptoosia.
• mTOR:n estäminen
  Estää kasvua ja proliferaatiota → karsinogeeninen vaikutus
• Antiangiogeneesi
  Estää VEGF:ää → estää uusien kasvainsuonten muodostumista.
• MMP-9:n estäminen
  Vähentää kudoksen hajoamista → estää invaasiota ja etäpesäkkeiden muodostumista.
• Adheesiomolekyylien (esim. CD44) estäminen.
  Vaimentaa kasvainsolujen tarttumista ja invaasiota.
• Nrf2-signalointireitin aktivointi
  Lisää elimistön omia antioksidantteja → suojaa hapettumisstressiltä.
• Solusyklin proteiinien modulointi
  Estää sykliini D1:n, p16:n ja CDK:n estäjien toimintaa → Pysähtyminen solusykliinissä.

Inkivääri (gingerolit)

• TRPV1-reseptorin aktivointi
  Inkiväärit sitoutuvat immuunisolujen TRPV1-ionikanavaan → laittavat neutrofiiliset granulosyytit korkeaan hälytysvalmiuteen → lisäävät ROS-tuotantoa ja CXCL8:n eritystä bakteerien aiheuttaman stimulaation aikana.
• Tulehduksen esto
  Seuraavien tekijöiden estäminen NF-κB, p38 MAPK ja JNK → vähentää pro-inflammatoristen sytokiinien (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8), COX-2:n ja PGE2:n ilmentymistä.
• Antioksidantti
  Antioksidanttientsyymien (esim. SOD) lisääntyminen, suoja mitokondrioiden vaurioilta.
• Antiemeettinen
  Vaikuttaa serotonergisten ja kolinergisten signaalireittien kautta oksentelukeskuksessa → lievittää pahoinvointia.
• Aineenvaihdunnallinen vaikutus
  Parantaa insuliiniherkkyyttä, edistää GLUT4-välitteistä glukoosinottoa → hyödyllinen diabeteksen hoidossa.
• Ruston suojaus
  P38/JNK-signalointireitin estäminen → vähentää ruston hajoamista nivelrikossa.
• Apoptoosin induktio
  6-shogaoli indusoi apoptoosia tulehtuneissa synoviaalisoluissa → anti-inflammatorinen vaikutus

Sitrushedelmät ja kversetiini

• NF-κB:n esto
  Estää tämän keskeisen tulehduskytkimen → vähentää TNF-α:ta, IL-6:ta, IL-1β:tä, COX-2:ta ja iNOS:ää.
• Nrf2:n aktivointi
  Sitoutuu antioksidanttisiin vaste-elementteihin (ARE) → lisää HO-1:n, NQO1:n ja GCLC:n ilmentymistä → vahvistaa endogeenista antioksidanttista puolustusta.
• MAPK-modulaatio
  Estää p38:n, JNK:n ja ERK:n toimintaa → säätelee tulehdusta, proliferaatiota ja apoptoosia.
• JAK/STAT:n esto
  Tukahduttaa tulehdusta edistävää signaalinsiirtoa.
• COX-1/2:n ja LOX:n esto
  Vähentää prostaglandiinien ja leukotrieenien muodostumista → anti-inflammatorinen vaikutus.
• AMPK/SIRT1-aktivointi
  Parantaa mitokondrioiden aineenvaihduntaa, edistää autofagiaa, suojaa oksidatiiviselta stressiltä.
• Mastosolujen stabilointi
  Estää histamiinin ja sytokiinien (esim. IL-8, TNF) vapautumista → antiallerginen vaikutus.
• NLRP3-inflammasomin heikentäminen
  Tukahduttaa IL-1β-tuotantoa
• Senolyyttinen vaikutus
  Edistää vanhojen, toimimattomien solujen poistumista (senesenssi).

Mustakuminaöljy (Nigella sativa)

• Nrf2/ARE-aktivointi
  Lisää antioksidanttisia entsyymejä (HO-1, SOD, CAT) → suojaa hapettumisstressiltä
• NF-κB:n esto
  Vähentää tulehdusta → vähentää TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2, iNOS.
• PI3K/Akt/mTOR:n esto
  Estää kasvua ja proliferaatiota → karsinogeeninen vaikutus
• MAPK-modulaatio
  Estää p38:n, JNK:n ja ERK:n toimintaa → säätelee tulehdusta ja apoptoosia.
• AMPK/SIRT1-aktivointi
  Parantaa mitokondrioiden aineenvaihduntaa, edistää autofagiaa.
• Apoptoosin induktio
  Aktivoi p53:a, Bax/Bcl-2-suhdetta, kaspaaseja → solukuolema kasvaimissa.
• COX-2:n esto
  Vähentää tulehduksen välittäjäaineita
• JAK/STAT:n esto
  Tukahduttaa tulehdusta edistävää signaalinsiirtoa.
• GABA:n lisääntyminen
  Lisää aivojen GABA-tasoja → kouristuslääke, neuroprotektiivinen teho

Aasianpunaginseng (Panax ginseng)

• HPA-akselin modulointi
  Ginsenosidit (esim. Rd) vaimentavat stressin aiheuttamaa Kortisolin tuotanto → adaptogeeninen vaikutus uupumukseen ja stressiin
• Neurotransmitterijärjestelmät
  Aktivoi kolinerginen ja dopaminergiset signaalireitit → parantaa kognitiivista suorituskykyä, keskittymiskykyä ja mielialaa (esim. ginsenosidin avulla). Rg1)
• Tulehduksen esto
  Estot NF-κB ja proinflammatorisia sytokiineja → vähentää neuroinflammatorisia prosesseja.
• Antioksidanttinen vaikutus
  Aktivoi Nrf2-signaalireitti → lisää endogeenisia antioksidantteja (HO-1, SOD) → suojaa hapetusstressiltä
• Neuroprotektio
  Toimita BDNF (aivoista peräisin oleva neurotrofinen tekijä) → tukevat hermosolujen uudistumista ja synaptista plastisuutta.
• Amyloidi β:n esto
  Tukahduttaa muodostumista Amyloidi-β-plakit → Mahdollisesti neuroprotektiivinen Alzheimerin taudissa.
• Verenkierron edistäminen
  Lisätään seuraavien tuotteiden tuotantoa Typpioksidi (NO) → Vasodilataatio, parantunut aivojen ja ääreisverisuonten perfuusio.
• Immunomodulaatio
  Säätelee makrofagien ja NK-solujen aktiivisuutta kautta TLR4 ja MAPK → Vahvistaa immuunipuolustusta

Rituksimabi – kehitystarina

1975 - Kehittäminen Hybridooma-teknologia

Ennen vuotta 1975 tutkijat eivät pystyneet löytämään suuria määriä identtinen vasta-aine tuottaa vasta-aineita. Kun he immunisoivat hiiren antigeenillä, hiiri tuotti rajoitetun määrän erilaisia vasta-aineita antigeenin eri osia vastaan (polyklonaalisia).

Georges Köhler ja César Milstein kehittänyt Hybridooma-teknologia by

• immunisoidun hiiren pernasta saadut B-lymfosyytit ottivat
• näiden kanssa kuolemattomat myeloomasolut (syöpäsoluja, jotka voivat jakautua loputtomiin), jotka on immunisoitu

Se oli vallankumouksellista, minkä vuoksi vuonna 1984 sekä Nobelin fysiologian tai lääketieteen palkinto vastaanotettu.

Miten solut voivat olla kuolemattomia?

Kasvainsolut ovat aina kuolemattomia, koska ne käyttävät temppua, joka stimuloi solua jakautumaan yhä uudelleen ja uudelleen ja ylläpitää tätä jakautumiskykyä. Normaalit solut sen sijaan kuolevat automaattisesti, kuten jäljempänä selitetään.

Plasmasytooma hiirillä - alkuperäinen lähde

Kuolemattomat myeloomasolut ovat peräisin luonnollisista plasmasytoomista (lymfoomakasvaimista), jotka ovat peräisin sisäsiitoshiiristä, erityisesti BALB/c-hiirikannoista. Nämä kasvaimet kehittyivät spontaanisti tai indusoitiin öljyn injektioilla.

Ensimmäinen yhteinen solulinja - SP2/0

Ensimmäinen yleinen solulinja oli SP2/0, ja se perustettiin vuonna 1979. Köhler ja Milstein käyttivät näitä soluja ensimmäisen hybridoomateknologian kehittämiseen.

Muita tärkeitä solulinjoja ovat

• NSO (NSO/U-hiirimyelooma)
• Ag8 (hiiren myelooma)
• P3/NS1/1/1-Ag4-1 (myös hiiren myelooma)

Miksi myeloomasolut ovat kuolemattomia?

Normaalit solut - Hayflickin raja

Normaalit solut voivat jakautua vain 50-70 kertaa (Hayflick-raja, löydetty vuonna 1961). Sen jälkeen jakautuminen pysähtyy ja solu kuolee. Syynä tähän on se, että telomeerit (kromosomien päät) lyhenevät jokaisen jakautumisen myötä, ja tietyn lyhyyden jälkeen solu kuolee (senesenssi) eli apoptoituu.

Visuaalinen:

Normaali solu (nuori)
├─ Telomeerit pitkät
├─ Solu jakautuu 1x → telomeerit lyhyemmät.
├─ Solu jakautuu 2x → vielä lyhyemmät teleskoopit.
├─ ...
├─ solu jakautuu 50x → telomeerit KRIITTISESTI lyhyet.
└─ STOP: solu kuolee (senesenssi).

Syöpäsolut ovat kekseliäitä - aktivoivat telomeraasin

Syöpäsolut (kuten myeloomasolut) irtautuvat tästä järjestelmästä:

1. Telomeerejä uudelleenrakentavan telomeraasin aktivoituminen.
2. TP53-mutaatiot (p53:n inaktivaatio), jotka kytkevät pois päältä kasvainsuppressorin (p53) toiminnan.
3. muut selviytymissignaalit.

Myeloomasolu (kasvain)
├─ Telomeraasi aktivoituu ← (tämä on avain!)
├─ Solu jakaantuu 1x → Telomeerit uusitaan.
├─ Solu jakautuu 2x → Telomeerit korjataan uudelleen.
├─ Solu jakautuu 50x → Telomeerit ovat edelleen pitkät.
├─ Solu jakautuu 1000x → yhä elossa.
└─ Rajoittamaton määrä jakautumisia mahdollista.

Miksi telomeraasi?

Telomeraasi on ribonukleoproteiini-entsyymi (joka koostuu TERT:stä = telomeraasin käänteinen transkriptaasi ja TERC:stä = telomeraasin RNA-komponentti). Se lisää toistuvasti sekvenssin TTAGGG telomeerin päihin ja korjaa näin jakautumisprosessin aiheuttaman lyhenemisen, mikä johtaa solun kuolemattomuuteen.

Normaali:

• Telomeraasia on normaaleissa soluissa OFF
• Vain heikosti läsnä sukusoluissa (siittiöissä, munasoluissa) ja kantasoluissa.
• Siksi: Normaalit solut vanhenevat ja kuolevat

Syöpään:

• Telomeraasi on AN (85-95% kaikista syöpäsoluista)
• Telomeerien jatkuva korjaus
• Solusta tulee „kuolematon“

TP53-mutaatio - palapelin toinen palanen

Pelkkä telomeraasi ei kuitenkaan riitä, vaan solu käynnistää vielä senesenssin tarkistuspisteen:

Kun telomeerit lyhenevät kriittisesti, TP53 (genomin vartija) aktivoituu normaalisti ja sanoo: „Seis, solu on vaurioitunut, kuollaan“. Syöpäsoluissa TP53 mutantti tai inaktivoitu, joten solu ei huomioi tätä komentoa.

Tämä tarkoittaa:

• Lyhyet telomeerit → normaalisti: p53 aktivoituu → solukuolema
• Myeloomasolu: lyhyet telomeerit → p53 on VAIHTOEHTOINEN → solu sanoo: „Ei se mitään“ → jatkaa

Miten myeloomasoluista tuli kuolemattomia

Hiirten myeloomasolut kehittyivät useissa vaiheissa vuosikymmenten aikana:

1. Normaalissa plasmasolussa on t(12;15)- translokaatio tai muita geenivirheitä.
2. MYC-geeni oli yliekspressoitunut (syöpäkuljettaja).
3. p53-mutaatio
4. Telomeraasi aktivoitui,
5. Monien valikoivien tulostussyklien jälkeen luotiin todellisia kuolemattomia soluja.

Ensimmäinen SP2/0-hybridisolu

SP2/0 on peräisin hiiren myeloomasta. Myelooma eristettiin BALB/c-hiirestä (luultavasti öljyinjektion jälkeen). Soluja kasvatettiin ja vakiinnutettiin. Niissä on TELOMERAASI aktiivinen ja p53 viallinen.

Nimi selittyy seuraavasti:

• SP tarkoittaa Perna (perna), koska solut ovat peräisin pernan soluista. 
• 2 viittaa solulinjan toiseen sukupolveen. 
• 0 symboloi HGPRT-toiminnon menetys („nolla“ aktiivisuus), mikä aiheuttaa HAT-herkkyyttä*.
  * Solujen herkkyys HAT medium (hypoksantiini-aminopteriini-tymidiini), jota käytetään hybridoomien valintaan.

Kritiikki tuolloin:

• Nämä solut ovat itse syöpäsoluja!
• Toisin sanoen „kasvainsolut“ fuusioituvat normaalien B-solujen kanssa.
• Se oli eettisesti/käytännöllisesti harkitsemisen arvoista

Ratkaisu:

• Solut olivat tarkoituksellisesti hävitetty vasta-aineiden tuotantoa varten
• Ne tuottavat immunoglobuliineja (koska osa B-solusta on sisällä), mutta eivät muita „haitallisia“ geenejä.

Miksi ei normaaleja B-soluja?

Pernasta (tai verestä) peräisin olevat B-solut voivat jakautua vain rajoitetusti (Hayflick-raja). Kun ne on fuusioitu myeloomasolujen kanssa, uusien „hybridoomien“ on myös pystyttävä jakautumaan rajattomasti, muuten ne ovat hyödyttömiä.

Tämä tarkoittaa:

Koe 1: Vain pernan B-solut
├─ tuottavat vasta-aineita (+)
└─ Jakaantuvat vain 50x, sitten kuolleet (-).

Koe 2: Vain myeloomasolut
├─ Jakaantuvat loputtomiin (+)
└─ Eivät tuota spesifisiä vasta-aineita (-)

Koe 3: HYBRIDOMA (fuusio)
├─ Jakaantuvat loputtomiin (+) (myeloomasta).
├─ Tuottaa vasta-aineita (+) (B-solusta).
└─ Täydellistä!  (+)

Fuusio - hybridoomaprosessi

Fuusio tapahtuu polyetyleeniglykolin (PEG) tai sähköpulssien avulla (sähköfuusio). PEG vahvistaa kalvojen kiinnittymistä: kaksi solua fuusioituu yhdeksi soluksi, jossa on kaksi ydintä. Sytokineesin jälkeen (sytokineesi varmistaa, että kukin tytärsolu saa organellit ja sytoplasman ja voi toimia itsenäisenä soluna): Yksi solu, jossa on molempien vanhempien solujen geneettistä materiaalia.

Visuaalinen:

B-solu (vasta-aineiden tuottaja)
    +
Myeloomasolu (kuolematon)
    ↓ (PEG tai elektrofuusio)
Hybridooma (molemmat!)
    ├─ Immortalisoitu (myeloomasta)
    └─ Tuottaa vasta-aineita (B-solusta)

Miksi myeloomasoluja eikä muita kasvaimia?

Myeloomasolut (plasmasolulymfoomat) valittiin, koska ne:

• jakautuvat nopeasti (korkea proliferaatiovauhti).
• ovat geneettisesti vakaita (ei liikaa muita mutaatioita).
• voi hylätä tuottamattomat vasta-aineet (valintapaine).
• ovat jo erikoistuneet proteiinien eritykseen (tuottavat vasta-aineita).

Muut syöpätyypit eivät olisi toimineet, esim:

• Eturauhassyöpä - Ei ole erikoistunut proteiinien eritykseen.
• Melanooma - liikaa muita mutaatioita
• Hepatosellulaarinen karsinooma - ei vasta-ainetuotantoa.

Paradoksi - syöpäsolut syövän lääkkeinä

Hybridoomateknologian kauneus ja paradoksi: Syöpäsoluja (myelooma) käytetään syöpää (lymfooma) vastaan tarkoitettujen lääkkeiden tuottamiseen!

Myeloomasolut ovat itsessään syöpätyyppi, mutta yhdistymällä B-solujen kanssa niistä tulee monoklonaalisten vasta-aineiden terapeuttinen tuotantopaikka.

Uudemmat vaihtoehdot

Nykyään myeloomasoluja käytetään harvemmin, vaan ne ovat pikemminkin

• Humanoidut solulinjat (esim. CHO = kiinalaisen hamsterin munasarjasolut).
• Näyttötekniikat (Phage Display, Yeast Display)
• In vitro -mutageneesi eläinten immunisoinnin sijasta.

Miksi muutos?

• (+) Ei myeloomasolujen kontaminaatiota.
• (+) Suorempi kuin kimeeriset vasta-aineet.
• (+) Eettisesti puhtaampi
• (+) Nopeampi

Vuonna 1990 hybridoomateknologia myeloomasolujen kanssa rituksimabia varten oli rituksimabin ainoa käytettävissä oleva käytännöllinen ratkaisu.

Yhteenveto

Kysymys	Vastaa
Mistä myeloomasolut ovat peräisin?	Spontaanit tai öljyn aiheuttamat lymfoomat hiirillä
Mikä linja?	SP2/0, NSO, Ag8 (kaikki hiiren myeloomasolulinjat).
Miksi kuolematon?	Telomeraasi aktiivinen + p53 mutatoitunut = Hayflick-raja ylitetty.
Miten telomeraasi toimii?	TERT + TERC-entsyymit korjaavat telomeerejä loputtomasti.
Miksi ei vain B-soluja?	Kuolisi 50 divisioonan jälkeen (Hayflick-raja).
Miksei vain myeloomaa?	Ei tuota vasta-aineita
Miksi fuusio?	Molempien maailmojen parhaat puolet: kuolemattomuus + vasta-ainetuotanto

1980 - Pintaproteiini CD20 löydettiin

Lee Nadler alkaen Dana Farber Cancer Institute Bostonissa löysi CD20-pintaproteiinin B-lymfosyyttien pintamerkkiaineeksi.
Hän käytti uutta hybridoomateknologiaa valmistamaan vasta-aineita B-solujen merkkiaineita vastaan. Hän tunnisti CD20:n seuraavasti:

• Kaikkien B-solujen pinnalla oleva proteiini
• Esiintyy myös B-solulymfoomasoluissa.
• Mahdollinen terapeuttinen kohde

Ensimmäinen kokeilu

Hän testasi hiiren CD20-vasta-ainetta lymfoomapotilailla. Tulos oli heikko, mutta se oli ensimmäinen todiste siitä, että CD20:n kohdentaminen on mahdollista.

Kimeerisen vasta-aineen ongelma

Nadlerin vasta-aineella ja muilla tutkimusryhmillä oli hiirivasta-aineita CD20:tä vastaan, mutta siinä oli kaksi ratkaisevaa ongelmaa:

Ongelma 1: HAMA (ihmisen hiiren vasta-aineet)

• Ihmiskeho tunnisti hiiren vasta-aineen „vieraaksi“.“
• Potilas muodosti vasta-aineita vasta-ainetta vastaan
• Hiiren vasta-aine neutralisoitui muutaman infuusion jälkeen -

Ongelma 2: Heikko tehokkuus

• Hiiren Fc-osa (vakioalue) aktivoi ihmisen immuunijärjestelmää riittämättömästi.
• Hiiren IgG ei sitoudu optimaalisesti ihmisen Fc-reseptoreihin.
• Hiiren IgG ei aktivoi optimaalisesti ihmisen komplementtia.

Ratkaisu

Geneetikot keksivät ajatuksen yhdistää hiiren osa (muuttuva alue) ihmisen osaan (vakioalue):

• Muuttuva alue (Fab-osa) - Hiiri
  Tämä on osa, joka tunnistaa CD20:n.
  Hiiren vasta-aineilla on erityisiä geenisegmenttejä, jotka tunnistavat CD20:n hyvin spesifisesti.
• Vakioalue (Fc-osa) - Ihminen
  Tämä on osa, joka aktivoi immuunijärjestelmää.
  Ihmisen Fc-alueet sitoutuvat täydellisesti ihmisen Fc-reseptoreihin.

Tulos: kimeerinen monoklonaalinen vasta-aine.

• Riittävän tarkka (hiiren tunnistuksen ansiosta)
• Tarpeeksi tehokas (ihmisen toiminnan ansiosta).
• Vähemmän HAMA-ongelmia (koska enemmän ihmisiä)

1990-1992 - Rituksimabin kehittäminen

IDEC-tiimi

Biotekniikkayhtiö nimeltä IDEC Pharmaceuticals (perustettu vuonna 1990) alkoi työskennellä CD20-vasta-aineiden parissa. He halusivat

• Etsi hiiren vasta-aineita CD20:tä vastaan
• kimeerisiksi vasta-aineiksi
• testata, toimivatko ne paremmin kuin Nadlerin aiemmat yritykset.

Kehitys

1. hiirten immunisointi

• Hiiret immunisoitiin ihmisen B-solulinjoilla.
• Hiiren immuunijärjestelmä tunnisti: „Nämä ovat vieraita soluja, tee vasta-aineita niitä vastaan!‘.“
• Hybridoomia saatiin hiiren liitossoluista fuusioimalla myeloomasolujen kanssa.

2. seulonta

• Paras valittiin tuhansien hybridoomien joukosta
• Mikä niistä tunnistaa CD20:n hyvin selektiivisesti?
• Sen tulisi olla vahva IgG1-vasta-aine (paras isotyyppi ADCC:lle ja CDC:lle).

3. kimerisaatio

• Paras hiiren vasta-ainegeeni otettiin
• Muuttuva alue (antigeenin tunnistava) pysyi hiiren
• Vakioalue (IgG1-Fc) korvattiin ihmisen IgG1-Fc:llä.
• Tulos: C2B8 (kimeerinen vasta-aine #2, B-soluantigeeni #8)

4. tuotanto

• Rituksimabigeeni löydettiin CHO-solut (Kiinan hamsterin munasarja) lisätty
• Nämä solut tuottivat rituksimabia bioreaktoreissa -
• Erät voitaisiin puhdistaa lääketieteellisen laadun varmistamiseksi.

1993-1997 - Kliiniset testit

1994 - Vaiheen I tutkimus

Ensimmäinen Rituksimabin kliinistä testausta koskeva asiakirja:

• Reff, M. E. ja muut (1994). „B-solujen hävittäminen in vivo ihmisen monoklonaalisella CD20-hiiren kimeerisellä monoklonaalisella vasta-aineella.„

Tämä tutkimus osoitti:

• 15 potilasta, joilla oli refraktorinen B-solulymfooma (ei vastannut tavanomaiseen kemoterapiaan).
• Rituksimabia annettiin infuusiona annoksina 10-500 mg/m².
• Tulos: 6 potilaalla 15:stä (40%) oli objektiivinen remissio.
• Sivuvaikutukset: Yllättävän lievä näin tehokkaaksi hoidoksi

Se oli sensaatiomaista - vasta-aine yksinään (ilman kemoterapiaa!) oli tehokas lymfoomaa vastaan!

1997 - Vaiheen II tutkimus

Laajempi tutkimus, johon osallistui 166 potilasta, joilla oli tulenkestävä lymfooma:

• McLaughlin, P., et al. (1998). „Rituksimabi-kimeerinen anti-CD20-monoklonaalinen vasta-ainehoito uusiutuneiden indolenttien lymfoomien hoidossa: puolet potilaista reagoi neljän annoksen hoito-ohjelmaan.„

Tulos:

• 48% potilaista sai objektiivisen remissiotuloksen.
• Joillakin oli täydellisiä remissioita, jotka kestivät pitkään.
• Vasteprosentti oli korkeampi kuin pelkällä kemoterapialla saaduissa historiallisissa tiedoissa.

1997 - FDA:n hyväksyntä (marraskuu)

Vaiheen I ja II tietojen perusteella IDEC toimitti seuraavanlaisen lausunnon Biologisen lääkkeen lupahakemus (BLA) FDA:lle. Osoitteessa 26. marraskuuta 1997 Rituksimabi (nimellä Rituxan), jonka FDA on hyväksynyt.

Se oli virstanpylväs:

• Ensimmäinen monoklonaalinen vasta-aine onkologiaan
• Toiset tulivat myöhemmin (rintasyövän trastutsumabi vuonna 1998 jne.).

Miksi juuri tämä hiiren vasta-aine?

CD20 on pintaproteiini, jolla on 3D-rakenne ja jonka IDEC-hybridooman vasta-aine tunnistaa. Hiirten immuunijärjestelmällä on erilaiset V-geenit (muuttuvan alueen geenit) kuin ihmisillä. Tämä tarkoittaa, että hiiren vasta-aineet voivat joskus tunnistaa rakenteita, joita ihmisen vasta-aineet eivät tunnista.

Miksi humanisoitua vasta-ainetta ei kehitetty suoraan?

Se oli teknisesti hyvin vaikeaa vuonna 1990:

• Humanisointi edellyttää hiiren CDR-alueiden (komplementaarisuutta määrittävät alueet) siirtämistä ihmisen kehysalueille.
• Se oli mahdollista, mutta monimutkaista
• Kimeeriset vasta-aineet olivat nopeampia ja käytännöllisempiä.

Fusion yhdistää parhaat puolet:

• B-solusta: kyky tuottaa spesifisiä vasta-aineita.
• Myeloomasta: rajoittamaton kyky jakautua.

Vuodesta 1997 lähtien

• Rituksimabista tuli non-Hodgkinin lymfooman vakiohoito.
• Myöhemmin hyväksytty nivelreumaan ja muihin käyttötarkoituksiin.
• Biologit kutsuivat sitä „Nykyaikaisen lääketieteen ensimmäinen ihmekeho„

Annostussuositukset

Kaikkia suosituksia on pidettävä yksinomaan keskustelupohjana hoitavien lääkäreiden, erityisesti syöpälääkäreiden, kanssa, eivätkä ne edusta yleisesti pätevää annostusindikaatiota.

ABC-DLBCL:lle

Huaierin annostus ei riipu pääsääntöisesti ruumiinpainosta, eikä se siten yleensä vaadi säätöä, koska sen vaikutus ei riipu veren pitoisuudesta (kuten esimerkiksi antibiooteilla), vaan se kohdistuuSignalwegeihin ja indusoi siten aiotut vaikutukset.

• FL, jolla on t(14;18)
  PI3K/AKT-dominantti → Huaierin ihanteellinen
• DLBCL ABC
  NF-κB-dominantti → Huaier + kurkumiini ihanteellinen
• DLBCL-GCB
  BCL2-dominantti → FL:n kaltainen
• Burkitt
  MYC-vetoinen → mTOR-estäjät (sulforafaani, berberiini)

... jatkuu ...