Lymfom - behandlingsalternativer

Lesetid 78 minutter

Oppdatert – 5. april 2026

Det finnes dusinvis av ulike typer lymfom. Ikke alle typer responderer på alle typer behandling, og en behandling kan til og med virke mot sin hensikt for en bestemt type lymfom.

På den ene siden er denne oversikten ment å støtte en solid diagnose, og på den andre siden er den også ment å diskutere spesifikke - urtebaserte - behandlingsalternativer som egner seg avhengig av type og subtype lymfom.

Der det finnes kliniske studier på en adjuvant behandlingsform, er disse lenket til i teksten. In vitro-resultater er teoretisk mulige tilnærminger eller er basert på laboratorietester som ikke nødvendigvis er direkte overførbare til mennesker: Det som fungerer i petriskålen, der virkestoffet kommer i direkte kontakt med et patogen, kan også føre til andre resultater på grunn av ulik biotilgjengelighet i organismen.

Men siden medisinen generelt ikke er primært interessert i rene urtevirkestoffer og grundig forskning på disse i forbindelse med randomiserte, dobbeltblinde og fagfellevurderte studier - avhengig av tilstrekkelig finansiering - i fravær av mulig patentering, er den teoretiske tilnærmingen en mulighet for interesserte leger til å tilby sine pasienter evidensbaserte urtealternativer, som dermed - beviselig - har sin berettigelse som hjelpestoffer.

For hver type lymfom gis det en differensiert presentasjon, som omfatter følgende aspekter:

• Kliniske kjennetegn
• Differensialdiagnostikk
• Diagnostiske metoder
• (Standard) behandling og prognose
• Alternative behandlingsalternativ(er)

All informasjon som gis her, er nøye undersøkt etter beste evne, men kan ikke erstatte en konsultasjon og avtale med en spesialist.

Hvordan oppstår lymfom-sykdommer?

Lymfomer oppstår gjennom en ondartet endring av lymfocytter, de hvite blodcellene i immunsystemet. Disse cellene, som normalt bekjemper infeksjoner, endrer seg på grunn av Tilfeldige prosesser i arvestoffet, som oftest skyldes genetiske endringer som kromosomtranslokasjoner eller mutasjoner. Disse endringene fører til at cellene ukontrollert formere seg, ikke lenger dør og fortrenger friskt vev. 

Selv om den nøyaktige årsaken til de fleste lymfomer ikke er fullstendig klarlagt, spiller visse faktorer spiller en rolle, som øker risikoen for sykdom:

• AlterRisikoen øker med alderen, spesielt fra 60-årsalderen. 
• Svekket immunforsvarHos personer med immunsvikt (f.eks. etter organtransplantasjon, HIV eller autoimmune sykdommer) oppstår lymfomer oftere. 
• Infeksjoner: Noen virus (som Epstein-Barr-virus) eller bakterier (som Helicobacter pylorikan visse typer lymfom. 
• MiljøfaktorerStråling (f.eks. røntgen, radioaktivitet) og kjemiske giftstoffer (f.eks. plantevernmidler, benzen) kan fremme utviklingen. 

Innledning

Lymfomsykdommer er ikke arvelig, ikke smittsomt, sjeldne, – dessverre er gode prognoser for en komplikasjonsfri rekonvalesens enda sjeldnere.
Selv om prognosen i utgangspunktet kan være svært positive, forårsaker vellykkede strålebehandlinger skader som kan vise seg først flere år eller et tiår senere.
Selv hensiktsmessige og terapeutisk meningsfulle stamcelletransplantasjoner (i likhet med organtransplantasjoner) kan fremkalle lymfomer hos immunsupprimerte pasienter i de første årene, eller i et annet forsøk etter omtrent 5–10 år.

Selv om kjemoterapeutika mer eller mindre „målrettet“ angriper målcellene, men på grunn av systemisk spredning også må virke systemisk, altså i hele organismen, er bivirkningene av kjemoterapi alltid relevante for pasienten.

Alt må derfor gjøres for å styrke kroppen mot de uunngåelige systemisk skadelige effektene av både kjemoterapi og strålebehandling.

Dette kan gjøres ved et passende Kostholdsendringmen også Bruk av hjelpestoffer av planteaktive ingredienser skjer som virker immunstyrkende og immunregulerende.

A sterkt(!) immunforsvar lar seg ikke så lett ta til inntekt for og motstår uønskede manipulasjonene av kjemoterapi- og strålebehandlingsmetodene tydelig bedre.
Og ja, den Med et areal på rundt 260-300 meter representerer tarmen² rundt 70-80 % av det menneskelige immunforsvaret:

De fleste av disse immuncellene er lokalisert i tarmslimhinnen og danner tarm-assosiert lymfoid vev (GALT). 
Det er her immuncellene utdannes, trenes og aktiveres til å skille mellom harmløse stoffer (som mat og tarmbakterier) og farlige inntrengere (som bakterier eller virus).

Den dårligste strategien i enhver henseende er imidlertid en strategi der man stikker hodet i sanden! Det er definitivt essensielt å overholde undersøkelsesintervallene nøyaktig, for lymfomer kan endre seg (transformere) og dette, ved forsømt, for sen (oppfølgings-)diagnostikk eller som følge av feil behandling, vanligvis til pasientens store ulempe.
Den som handler våkent og proaktivt er klar i fordelen!

Oversikt over lymfomtyper

Lymfomer klassifiseres i henhold til WHO-klassifisering (2022) er delt inn i to hovedgrupper med ulike underarter:

Hodgkins lymfom (ca. 10-15% av alle lymfomer)

Klassisk Hodgkins lymfom (cHL)

• Nodulær sklerose (NL) (60-70%) - vanligste form
• Mosaicisme (15-20%)
• Lymfocyttrik (5%)
• Lymfocyttfattig (cHL) (5%)

Nodulær lymfocyttdominant HL (NLPHL)

• Sjeldnere variant med bedre prognose

IkkeHodgkins lymfome (NHL, ca. 85-90%)

B-celle-lymfomer (80% av alle NHL)

Indolente (lavmaligne) B-celle-lymfomer:

• Follikulært lymfom (FL) - Vanligste indolente form
• Lymfoplasmocytisk lymfom / Waldenströms makroglobulinemi
• Små lymfatisk leukemi/lymfom (SLL/CLL)
• Nodalt marginalsone-lymfom (NMZL)
• Lymfom i miltens randsone (SMZL)
• Primært kutant lymfom (Mycosis fungoides/Sézary syndrom)
• Primært duodenalt B-celle-lymfom (MALT-type)

Aggressive B-celle-lymfomer:

• Diffust storcellet B-celle-lymfom (DLBCL) - Vanligste aggressive form
  – Ikke spesifisert ellers (NOS)
  - Primær mediastinal DLBCL (pMBCL)
  – Høygradig transformert lymfom
• Burkitts lymfom - svært aggressiv, rask vekst
• Lymfoblastisk lymfom
• Primært kutant storcellet lymfom (centrotaximal variant)

Gråsoner/grensetilfeller:

• B-celle lymfom, uklassifiserbart (mellom DLBCL og Burkitt)

Spesialiserte ekstranodale lymfomer:

• Hepatosplenisk lymfom (HSTL)
• Intravaskulært storcellet B-celle-lymfom
• Primært efflusjonslymfom (PEL)
• HHV8-assosierte lymfomer
• MALT-lymfom (mage, tarm, andre organer)
• Nodalt/ekstranodalt marginalsone-lymfom

T-celle- og NK-celle-lymfomer (20% av alle NHL)

Perifere T-celle-lymfomer (PTCL):

• Perifert T-celle-lymfom, NOS - vanligste T-celleformen
• Angioimmunoblastisk T-celle-lymfom (AITL)
• Follikulært hjelper-T-celle-lymfom (PTFCL)
• Hepatosplenisk T-celle-lymfom (γδ-type)
• Enteropati-assosiert T-celle-lymfom
• Anaplastisk storcellet lymfom (ALCL)
  - ALK-positiv (bedre prognose)
  - ALK-negativ
  - Primær kutan variant

Kutane T-celle-lymfomer:

• Mycosis fungoides (vanligste kutane T-celleform)
• Sézary syndrom (blodinvolvering av MF)
• Primært kutant anaplastisk storcellet lymfom
• Lymfom i den kutane randsonen
• Kutant lymfom med granulær langfingertatovering

Lymfoblastiske lymfomer:

• B-lymfoblastisk lymfom/leukemi (B-ALL)
  oftere
• T-lymfoblastisk lymfom/leukemi (T-ALL)
  sjeldnere (og T-celle-lymfom)

Merk: Hvis >25% blaster i BM (benmarg) eller blod, bør man heller Leukemi-Diagnose

NK-celle-lymfomer:

• Ekstranodalt NK-celle-lymfom (assosiert med EBV)
• Aggressiv NK-celle-leukemi (ANKL)
• Kronisk NK-celle-leukemi

Hodgkins lymfom - Relaterte sykdommer

• Nodulær lymfocyttdominert HL
• EBV-positivt storcellet B-cellelymfom (lymfoproliferativ sykdom etter transplantasjon)

Immunoproliferative sykdommer og grensetilfeller

• MALT-lymfomer (slimhinneassosiert lymfoid vev)
• Lymfomatoid granulomatose
• Granulomatose med organbevarende vaskulitt (GANZL)
• EBV-assosierte B-celle-lymfoproliferasjoner

Epidemiologisk oversikt

Lymfomtype	Frekvens	Medianalder	5-årig overlevelse
Totalt antall ikke-Hodgkins lymfomer (NHL)	85-90%	65-70 J.	70%
Totalt Hodgkins lymfom (HL)	10-15%	40 J.	90%+
De viktigste NHL-undertypene:
Follikulært lymfom (FL)	20% (fra NHL)	65 J.	85-90%
DLBCL	35% (fra NHL)	70 J.	65-75%
Små lymfatisk leukemi/lymfom (KLL/SLL)	15% (fra NHL)	70 J.	75%+
Burkitts lymfom	2-3% (fra NHL)	50 J.	80-90%
Angioimmunoblastisk T-celle-lymfom (AITL)	2-3% (fra NHL)	75 J.	32%
MALT-lymfom	5-10% (fra NHL)	60 J.	80-90%

Klassifisering i henhold til biologi (prognose)

Indolent (langsom vekst, dårligere sjanser for å bli frisk, men lang overlevelsestid)

• Follikulært lymfom, KLL/SLL, MALT

Aggressiv (rask vekst, bedre sjanser for helbredelse med moderne cellegiftbehandling)

• DLBCL, Burkitts lymfom, Hodgkins lymfom

Differensiell fremstilling – Non-Hodgkin-lymfome

Follikulært lymfom (FL)

Den nåværende WHO-klassifikasjonen (WHO-HAEM-5) deler follikulære lymfomer inn i:

• Klassisk type (cFL)
  Tilsvarer tidligere grad 1, 2, 3A (indolent)
• Follikulært storcellet B-celle-lymfom (FLBL)
  Tilsvarer tidligere grad 3B (aggressiv)
• FL med uvanlige egenskaper (uFL)
  ny midlertidig enhet

Genetiske undertyper: 90% har t(14;18)* med BCL2-rearrangement; sjeldnere t(8;14) med MYC-translokasjon (dårlig prognose); 70% major breakpoint region (MBR)**, 10-15% minor breakpoint region (mbr)***.

* t(14;18) - indikerer (i forenklet form) en translokasjon mellom kromosom 8 og kromosom 14. Skrevet ut i sin helhet vil det lyde t(8;14)(q24;q32), translokasjonen supplert med båndposisjonene som er Nøyaktig cytogenetisk lokalisering q, som bryter båndet q24 av kromosom 8 (MYC-genet) og bånd q32 av kromosom 14 (IGH-lokus).

** MBR ligger i den største delen av Bryter-μ-område (Sμ) av IGH-lokuset, rett før det konstante regiongenet Cμ. Denne regionen er et mål for klassespesifikk rekombinasjon (Class Switch Recombination, CSR) i B-celler, noe som tyder på en feilrettet fysiologisk prosess som årsak til translokasjonen.

*** Mbr er også i Sμ-området, men noe oppstrøms (5′) til MBR og med ca. 10-15 % er involvert i t(8;14)-translokasjonen. Denne regionen angripes også under CSR, men sjeldnere enn MBR.

I begge tilfeller (MBR og mbr) resulterer translokasjonen i MYC-genet (8q24) under kontroll av de sterke forsterkerne av IGH-Lokus noe som fører til en konstitutivt overuttrykk av MYC og fører dermed til ukontrollert celleproliferasjon. 

De resterende tilfellene har bruddpunkter i andre bryterregioner (f.eks. Sα, Sγ) eller i JH-regionen, noe som også resulterer i MYC-genet (8q24) kommer under kontroll av sterke regulatoriske elementer i IGH-lokuset, som Konstitutivt overuttrykk av MYC og dermed forårsaker svulstutvikling.

Lymfoplasmocytisk lymfom - Waldenströms makroglobulinemi

Den Lymfoplasmocytisk lymfom (LPL)også Waldenströms sykdom-makroglobulinemi (WM) er en sjelden, kronisk lymfoproliferativ sykdom som tilhører gruppen modne B-celle-neoplasmer. 

Den kjennetegnes av en Lymfoplasmocytisk infiltrasjon av benmargen, produksjonen av en monoklonalt IgM-antistoff (paraprotein) og en for det meste indolent, langsomt utviklende form. 

Sykdommen forekommer hovedsakelig hos eldre voksne (gjennomsnittsalder ved diagnosetidspunktet: 65-72 år), og menn rammes dobbelt så ofte som kvinner.

Klinisk-morfologiske kjennetegn

• Histologisk lymfomet viser et tett, diffust eller follikulært infiltrat av små lymfocytter, plasmacytoide lymfocytter og plasmaceller i benmargen og andre organer
• Svulstcellene er CD19+, CD20+, CD22+ (svak), CD5-, CD10-, CD23-, CD103-, CD27+, FMC7+, CD38+, CD52+ og IgM+
• BCL2 uttrykkes i omtrent 98 %-tilfeller og representerer et terapeutisk mål
• Den Økning i IgM-nivået fører til økt viskositet i blodet, noe som kan resultere i symptomer som hodepine, svimmelhet, nedsatt syn og hørsel, neseblødning og Raynauds fenomen
• Karakteristiske symptomer inkluderer: B-symptomer (feber, nattesvette, vekttap), anemi (blekhet, svakhet), trombocytopeni (blødningstendens), polynevropati (prikking, smerter i ekstremiteter) og kryoglobulinemi/kald agglutininsykdom med kuldeavhengighet av IgM-aggregering
• Komplikasjoner kan være lettkjedeamyloidose (organskade), organinfiltrasjon (milt, leverforstørrelse), infeksjoner på grunn av immunsuppresjon

Differensialdiagnosetic

Differensialdiagnosen omfatter andre sykdommer med monoklonal IgM-produksjon eller lymfoplasmocytisk infiltrasjon:

• IgM monoklonal gammopati av ukjent betydning (IgM-MGUS)
  IgM < 30 g/l, < 10 % plasmaceller i benmargen, ingen symptomer
  Progresjonshastighet: 1,5-2 % per år
• Andre non-Hodgkins lymfomer:
  - Marginalsone-lymfom (MZL)
  Kan være IgM- eller IgG-sekreterende, men vanligvis uten benmargsinvolvering
  - Kronisk lymfatisk leukemi (B-CLL)
  CD5+, CD23+, CD20+, IgM-positiv, men for det meste uten IgM-paraprotein
  - Diffust storcellet B-celle-lymfom (DLBCL)
  Aggressivt forløp, annerledes immunfenotype
• Multippelt myelom (plasmacytom)
  Osteolytiske lesjoner, hyperkalsemi, bare sjelden IgM-sekresjon
• Hepatitt, HIV, revmatoid artritt
  kan sekundært øke IgM
• Andre IgM-LPL uten benmargsinvolvering (ikke-Morbus Waldenström LPL): f.eks. IgG/IgA LPL, ikke-sekretorisk LPL (WHO 2022)

Diagnostiske metoder

Diagnosen stilles på grunnlag av en kombinasjon av kliniske, laboratoriemessige og molekylærgenetiske tester:

• Elektroforese av serum og urin + Immunfiksering
  Påvisning av et monoklonalt IgM-protein
• Benmargsbiopsi
  Bekreftelse av lymfoplasmocytisk infiltrasjon (>10 % klonale celler)
• Cytomorfologi
  Vurdering av blod- og benmargsutstryk
• Immunfenotyping (strømningscytometri)
  CD19+, CD20+, CD22+, CD27+, CD38+, CD52+, IgM+, CD5-, CD23-
• Kromosomanalyse
  Deletjon av den lange armen av kromosom 6 (del(6q)) ved ~50 %, gain av 6p, gain av kromosom 4, 8, 3, 18, deletjoner i den lange armen av kromosom 13
• FISH (fluorescens in situ-hybridisering)Påvisning av del(6q), del(11q) (ATM), del(17p) (TP53) - sistnevnte med ugunstig progresjon
• Molekylær genetikk (NGS)
  - MYD88 L265P-mutasjonMed ~90-95 % av WM-pasientene - Diagnostisk svært spesifikk
  - CXCR4-S338X (WHIM-variant)
  Med ~30 % - assosiert med dårligere respons på ibrutinib, mer aggressivt forløp

Terapi

Behandlingen avhenger av symptomer, risiko, alder, allmenntilstand og genotype:

• Asymptomatisk WM (Waldenströms makroglobulinemi)
  Observasjon („se og vente“), forventet levealder sammenlignbar med aldersgruppen
• Symptomatisk WM - Førstelinjebehandling
  Kemoimmunterapi (CIT)
  - DRC (deksametason-rituksimab-syklofosfamid): For eldre eller skrøpelige pasienter
  - BR (Bendamustin-Rituksimab): For friske pasienter, rask sykdomskontroll
  BTK-hemmere (BTKi)
  - Ibrutinib, Zanubrutinib: Førstelinjeindikasjon, spesielt hos pasienter med MYD88 L265P
  Ikke egnet for MYD88 WT / CXCR4 WT
  - Høy responsrate (>80 %), god toleranse, kontinuerlig behandling
• Bortezomib-baserte behandlinger
  (f.eks. bortezomib-rituksimab) - Rask kontroll, for pasienter med høy sykdomsbyrde
• Stamcelletransplantasjon
  Hos unge, smidige pasienter med tilbakevendende sykdom (sjelden)

Prognoser

• Median total overlevelse
  >10 år (hos asymptomatiske pasienter som ligger nær normalbefolkningen)
• Prognostiske faktorer
  GunstigMYD88 L265P-mutasjon, CXCR

Små lymfatisk leukemi/lymfom (KLL/SLL)

Dette er en homogen enhet (ikke en subtype i klassisk forstand), men med prognostiske underkategorier:

• Mutert IGHV (~50%)
  Bedre prognose
• Umutert IGHV (~50%)
  Dårligere prognose
• Del(13q)
  Gunstig risikofaktor
• Del(11q) / TP53-mutasjon
  ugunstige risikofaktorer
• Del(17p) / TP53-mutasjon
  Svært ugunstig prognose
• Kompleks karyotype (≥3 avvik)
  verre

Den Kronisk lymfatisk leukemi (KLL) og småcellet B-cellelymfom (SLL) regnes som en vanlig enhet av indolente B-celle-lymfomer i henhold til WHO 2022-klassifiseringen. 

Begge sykdommene har en identisk immunfenotypisk og histologisk profil, men skiller seg klinisk fra hverandre når det gjelder lokalisasjon: I CLL dominerer leukemisk infiltrasjon av perifert blod og benmarg, mens SLL den Ekstramedullær affeksjon av lymfeknuter, milt eller andre organer er i forgrunnen (lymfocytter i blodet < 5 × 10⁹/L).

Kliniske kjennetegn

• Frekvens
  KLL er den vanligste leukemiske sykdommen i Tyskland, med et antall nye tilfeller på ca. 5 600 per år.
• Median alder ved debut
  72 år (menn), 76 år (kvinner)
• Symptomer
  Mange pasienter er asymptomatiske på diagnosetidspunktet. Ved fremskreden sykdom B symptomer (feber, nattesvette, vekttap), Lymfadenopati, Hepato- og splenomegali, Cytopenier (anemi, trombocytopeni) eller Autoimmune cytopenier på
• Blodutstryk
  Dominans av små, modne lymfocytter med tett, klumpete kromatin, smal cytoplasmatisk kant og Gumprechts kjerneskygge (typisk, men ikke patognomonisk)
• Benmarg
  Infiltrasjon av små lymfocytter, ofte med tap av germinalsentrene

Differensialdiagnostikk

Diagnostiske kriterier (i henhold til IWCLL)

• Permanent lymfocytose (> 3 måneder) med ≥ 5 × 10⁹/L monoklonale B-celler i perifert blod
• Morfologisk: overvekt av små, modne lymfocytter i blodutstryket
• Immunofenotype: CD5+, CD19+, CD23+, CD20(dim), CD79b(dim), CD200+, ROR1+; svak/sIg, ingen CD10, ingen FMC7
• MonoklonalitetPåvisning av lettkjederestriksjon (kappa eller lambda) ved hjelp av CD19/Igκ eller CD19/Igγ

Differensialdiagnoser

Sykdom	Kriterier for avgrensning
Monoklonal B-celle-lymfocytose (MBL)	< 5 × 10⁹/L monoklonale B-celler, Ingen symptomer, Ingen forstørrede lymfeknuter, Ingen cytopenier
Mantelcellelymfom (MCL)	t(11;14)(q13;q32), CD5+, men CD23-, syklin D1+, CD5+ prolymfocytter > 15% (for prolymfocytisk progresjon)
B-celle prolymfocytisk leukemi (B-PLL)	> 55% Prolymfocytter i blodet, CD5-, CD23-, CD20+, CD200-
Hårcelleleukemi (HCL)	„Hårceller“ med en uregelmessig cytoplasmatisk struktur, CD103+, CD123+, CD25+, TRAP+, retikulær fibrose i benmargen
Richter-transformasjon (KLL → DLBCL)	Progresjon av ekstramedullært lymfom (2-5% av tilfellene), Aggressiv kurs, DLBCL-type (centroblastisk/immunoblastisk), CD30+, CD10+, BCL6+, BCL2-

Diagnostiske metoder

• Cytomorfologi
  EDTA-blod, obligatorisk
• Immunfenotyping
  EDTA eller heparin
  Matutes poengsum Klassifisering
• FISK
  Standard panel
  del(13q), del(11q), +12, del(17p), IGH-omorganiseringer (f.eks. t(11;14), t(14;18))
• Kromosomanalyse
  Heparin-blod; Kompleks karyotype (≥3 avvik) er prognostisk ugunstig
• Molekylær genetikk
  IGHV-mutasjonsstatus (umutert = ugunstig), TP53, ATM, NOTCH1, SF3B1-mutasjoner
• MRD-deteksjon
  Sensitivitet ≥ 10-⁴; viktig for overvåking av behandlingen

Prognoser

Prognosen er svært heterogen og bestemmes av flere faktorer:

• IGHV-mutasjonsstatus: Ikke-mutert (U-CLL) = ugunstig
• Hypermutert (H-CLL) = gunstig
• Kromosomavvik (FISH):
  - del(17p): Ufordelaktig, TP53-endring → Motstand mot behandling.
  - del(11q)Ugunstig, ofte med lymfadenopati.
• Kompleks karyotype
  Uavhengig prognostisk faktor (ugunstig). 
• Molekylær genetikk
  NOTCH1, SF3B1, BIRC3-mutasjoner → ugunstig, særlig ved tilbakefall
• KLL-IPI (internasjonal prognostisk indeks)
  Tar hensyn til alder, Binet-stadium, β₂-mikroglobulin, IGHV, del(17p), TP53-mutasjon
  Verdifullt for PFS (progresjonsfri overlevelse), mindre for OS (total overlevelse) under målrettet behandling

Terapi

Behandlingen avhenger av Behov for behandling, Prognostiske faktorer og Pasientprofil. 

Indikasjon for behandling (ifølge iwCLL/Onkopedia)

• SymptomerB-symptomer, cytopenier, progresjon av lymfadenopati
• Laboratoriekriterier: Lymfocytter > 30 × 10⁹/L, Celledoblingstid < 12 måneder, progressive cytopenier

Behandlingsalternativer

• Målrettede behandlinger (primærbehandling)
  - Ibrutinib (BTK-hemmer)
  Standard for TP53-forandringer eller umutert IGHV
  - Venetoklaks (BCL-2-hemmer)
  Kombinasjon med Obinutuzumab
  spesielt med del(17p) eller TP53-mutasjon
• Kombinasjonsbehandling (for pasienter i bedre form)
  - Obinutuzumab + klorambucil eller FCR (fludarabin, cyklofosfamid, rituksimab)
  bare for gunstig risiko (hypermutert, ingen TP53-forandring)

Marginalsone-lymfomer

Marginalsone-lymfom (MZL) er en gruppe indolente B-celle-lymfomer som kan deles inn i tre hovedundertyper avhengig av primær lokalisering:

• ekstranodalt MZL (MALT-lymfom)
• nodal MZL (nMZL)
• Milt MZL (SMZL)

Alle de tre subtypene stammer fra modent B-cellevev, men har ulike kliniske, genetiske og terapeutiske egenskaper. 

Ekstranodalt marginalsone-lymfom (MALT-lymfom)

• Opprinnelse
  Primært i ikke-lymfatiske organer (f.eks. mage, spyttkjertler, øyne, hud, lunger)
• Frekvens
  Ca. 8% av alle lymfomer, med mage som den hyppigste lokalisasjonen (30-35%)
• Patogenese
  Ofte forbundet med kronisk antigenstimulering av Helicobacter pylori-Infeksjon (mage)
  eller autoimmune sykdommer (f.eks. Sjögrens syndrom, Hashimotos tyreoiditt)

Differensialdiagnostikk

• For å skille seg fra diffust storcellet B-celle-lymfom (DLBCL), follikulært lymfom og kronisk lymfatisk leukemi (KLL)
• Klassisk lymfoepiteliale lesjoner med invasjon av epitelet av klonale B-celler er karakteristisk for

Diagnostisk metodikk

• Histologisk undersøkelse av det berørte organet (f.eks. biopsi av magesekken)
• Gastroskopi, Koloskopi, Ultralyd, PET-CT (for iscenesettelse)
• Immunhistokjemi: CD20+, CD79a+, CD10-, CD5-, CD23-

Behandling og prognose

• Første linje: Antibiotisk utryddelse av H. pylori (remisjonsrater opp til 80%)
• Ved manglende respons eller ekstragastrisk MALT-lymfom: Strålebehandling (24 Gy) eller Systemterapi (f.eks.  Rituksimab + bendamustin, Rituksimab + klorambucil)
• Zanubrutinib (BTK-hemmer) som en ny tilnærming ved tilbakefall eller refraktær sykdom

Nodalt marginalsone-lymfom (nMZL)

Den Nodalt marginalsone-lymfom er et sjeldent, indolent B-celle-lymfom, som utgjør ca. 0,5-1% av alle lymfomer og 10% av alle MZL. Lymfeknuter, uten ekstranodal eller miltinfeksjon.
Det tilhører gruppen av marginalsonelymfomer (MZL), som også omfatter ekstranodale (MALT-lymfom) og miltmarginalsonelymfom.

Kliniske kjennetegn

• I likhet med follikulært lymfom
  Avansert stadium ved diagnose, lymfeknuteforstørrelse, benmargspåvirkning (ca. 30%)

Differensiering mellom milt og ekstranodal MZL

• nMZL
  Det primære angrepet påvirker bare lymfeknuter
  Det ligger Ingen angrep av milten (splenic) og Ingen ekstranodal infestasjon (f.eks. mage, spyttkjertel, øye) før
• MZL i milten
  Angrep av Milten, ofte med Infiltrasjon i benmargen og leukemisk involvering av perifert blod
• Ekstranodalt MZL (MALT-lymfom)
  Begynner i ikke-lymfatiske organer (f.eks. mage, spyttkjertler, øyne) og viser ofte en sammenheng med kronisk betennelse (f.eks. Helicobacter pylori, Sjögrens syndrom)

Differensiering fra andre indolente B-celle-lymfomer

• Follikulært lymfom (FL)
  Liknende klinisk bilde og behandlingsmetode, men histologisk forskjellig cellestruktur (follikulær arkitektur ved FL, randsone-lignende struktur ved nMZL)
• Lymfoplasmacytisk lymfom
  Kan vise klinisk og histologisk overlappende trekk; differensiering ved hjelp av spesifikke immunofenotyper (f.eks. fravær av CD5, CD10, CD23 i nMZL, men uttrykk av plasmacellemarkører i LPL)
• Modne B-celle-lymfomer
  Differensiering ved hjelp av immunhistokjemi (f.eks. CD20+, CD5-, CD10-, CD23-, typisk for nMZL)

Diagnostisk metodikk

• Histologisk diagnose ved hjelp av Lymfeknutebiopsi (utelukkelsesdiagnose)
• Stadieinndeling i henhold til Ann Arbor Klassifisering
• PET-CT, Benmargsbiopsi, Blodprosent, Lungefunksjonstester, EKG/hjerteekko (før behandling)

Terapi

• Første linje
  Rituksimab + kjemoterapi (f.eks.  Bendamustin, CVP, CHOP)
• Rituksimab vedlikeholdsbehandling (2 år) viser forlenget progresjonsfri overlevelse
• I tilfelle tilbakefall: 
  fornyet rituksimab/kjemoterapi, Høydosebehandling med autolog stamcelletransplantasjon (for tidlige tilbakefall)
• For refraktær sykdom
  BTK-hemmere (ibrutinib, zanubrutinib) eller PI3K-hemmere (idelalisib, kopanlisib)

Lymfom i miltens randsone (SMZL)

Den Lymfom i miltens randsone (SMZL) er en med ca. 1-2% av alle lymfomer, og ca.  2% all MZL, sjelden, indolent B-celle-neoplasi som primært manifesterer seg i milten og ofte er ledsaget av affeksjon av benmarg og perifert blod. 
Differensialdiagnosen er vanskelig på grunn av mangelen på spesifikke cellulære markører og krever multimodal diagnostikk.

Kliniske kjennetegn

• Typiske er Splenomegali, Infiltrasjon i benmargen og variabel leukemisk involvering av perifert blod
  Generalisert lymfadenopati er sjelden

Cytomorfologi

• Det perifere blodet inneholder lymfoide celler med korte, polare villi, plasmacytoide lymfocytter og iøynefallende lymfocytter. Cellene viser en moden, villøs morfologi

Histologi

• Milten viser et angrep på den hvite og røde pulpa, hvor den hvite pulpa typisk er forstørret. Benmargen viser mikronodulære infiltrater av atypiske lymfocytter

Immunfenotype

Svulstcellene uttrykker Pan B-celleantigener (CD19, CD20, CD22, CD79a), sIgM/IgD og FMC7, men er negativ for CD5, CD10, CD23, CD43, CD103, Cyclin D1 og Annexin A1. 
Den Feiluttrykk av CD5 er avgjørende for å skille mellom kronisk lymfatisk leukemi (KLL) og mantelcellelymfom (MCL)

Cytogenetikk og molekylære markører

• Deletion 7qI ca. 30-40% av sakene påviselig - et karakteristisk, men ikke spesifikt trekk
• Trisomi 3q og Gevinst på 1q, 8q, 12q, 18 er ofte
• Molekylærgenetiske endringerMutasjoner i NOTCH2 (10-25%), KLF2 (10-40%), TP53 og MYD88 er hyppige og forbundet med et mindre gunstig forløp.
• Ingen karakteristisk translokasjon som ved follikulært lymfom (t(14;18)) eller mantelcellelymfom (t(11;14))

Differensialdiagnostikk

• B-celle lymfom/leukemi i milten med fremtredende nukleoler (SBLPN)Mutasjoner i MAP2K1, spesifikk cellemorfologi
• Kronisk lymfatisk leukemi (KLL)CD5-positive, CD23-positive, ulik cellemorfologi
• Mantelcellelymfom (MCL)CD5-positiv, syklin D1-positiv, t(11;14) til stede
• Hårcelleleukemi (HZL)BRAF V600E-mutasjon, „hårceller“ i blodet, CD11c-positive
• Lymfoplasmocytisk lymfom (LPL)MYD88 L265P-mutasjon, CXCR4-mutasjon, IgM-makroglobulinemi
• Miltenært diffust småcellet B-cellelymfom i den røde pulpa (SDRPL): Histologisk forskjellig, hyppigere involvering av den røde pulpa

Diagnostisk metodikk

• Typing av perifere lymfocytter, Benmargsbiopsi, Forberedelse til splenektomi (sjelden)
• Immunfenotype: CD20+, CD79a+, sIgM/IgD+, CD5-, CD10-, CD23-, CD43-, Annexin A1-, Cyclin D1-.
• Ki67-fargelegging: Targetoid mønster (karakteristisk)
• Molekylær genetikk: NOTCH2- (10-25%) og KLF2- (10-40%)-mutasjoner → mindre gunstig forløp
• Histologi i milten

Terapi og prognose

• Indikasjon for behandling
  Kun ved cytopeni (Hb <10 g/dl, trombocytter <80 000, nøytrofile <1000) eller symptomatisk splenomegali
• Behandlingsalternativer
  - Splenektomi (tilsvarende alternativ).
  - Rituksimab monoterapi
  - eller Rituksimab + bendamustin.
• Median total overlevelse >10 år
  POD24 (progresjon innen 24 måneder) → median overlevelse 3-5 år

Primære kutane lymfomer (CL)

Primære kutane lymfomer (CL) er en heterogen gruppe lymfoproliferative sykdommer i huden som kjennetegnes av isolert hudaffeksjon uten systemisk involvering. De utgjør omtrent 70 % av kutane lymfomer (T-celle-lymfomer) og 25 % (B-celle-lymfomer), mens de resterende 5 % inkluderer sjeldne former. Sykdommen forekommer hovedsakelig i middelaldrende til eldre alder, med en årlig insidens på rundt 1 000 nye tilfeller i Tyskland. 

Klinisk-morfologiske kjennetegn

• Vanligste form: Mycosis fungoides (MF)
  begynner vanligvis med erytematøse plakk som utvikler seg til skjellende, fortykkede lesjoner („sigarettpapir“-plakk)
  Senere kan det oppstå svulstknuter og generalisert affeksjon
• Primært kutant B-celle-lymfom (CBCL)
  - Follikulært lymfomEnslige eller få, glatte, røde til brunrøde plakk på overkroppen, i ansiktet eller på hodet. Klinisk ofte asymptomatisk
  - Marginalsone-lymfomFlere papler eller plakk, ofte på beinet
  - Sézary syndromGeneralisert erytrodermi, lymfadenopati, pruritus, pseudopapillomer, CD4+/CD56+-celler i blodet

Differensialdiagnose

• Klinisk
  Psoriasis, atopisk eksem, kronisk kontakteksem, lichen planus, lupus erythematosus, hudtuberkulose, mycosis fungoides vs. pityriasis rubra pilaris
• Histologisk
  Pseudolymfomer (f.eks. Lymfadenose cutis benigna), benignt lymfocyttinfiltrat, reaktiv lymfadenopati, cutis laxa, granulomatøs slapp hud, subkutant pannikulittlignende lymfom
• Spesifikke differensialdiagnoser for CBCL
  Primært kutant follikulært lymfom vs. reaktive germinale sentre, Marginalsone-lymfom vs. kronisk betennelse, diffust storcellet lymfom vs. malignt melanom, Hodgkins lymfom, karsinom

Diagnostiske metoder

• Klinisk undersøkelse
  Detaljert sykehistorie, hud- og lymfeknuteundersøkelse
• Histologi
  Biopsi med flere nivåer, foretrukket for ikke-eroderte lesjoner
• Immunhistokjemi
  CD20, CD79a (B-celler), CD3, CD4, CD5, CD7 (T-celler), CD30 (for CD30+ sykdommer), Bcl-2, Bcl-6, CD10
• Molekylærbiologi
  - PCR for klonale immunglobulingener (IGK, IGH) - Påvisning av en klonal tumorcellepopulasjon
  - FISH eller cytogenetikk
  t(14;18)(q32;q21) ved follikulært lymfom (bare i ca. 30-50 % av primære kutane tilfeller)
• Iscenesettelse - TNM-klassifisering (ISCL/EORTC):
  - T - Størrelse og utbredelse av hudlesjonene (T1-T4)
  - N - Lymfeknuteaffeksjon (N0-N3)
  - M - Systemisk angrep (M0-M1)
• Bildebehandling
  PET/CT for påvisning av subklinisk angrep (anbefales for høyere stadier)
• Benmargsbiopsi
  Hvis det er mistanke om systemisk spredning (f.eks. diffust storcellet lymfom)

Terapi

• Lokaliserte lesjoner (stadium I/II)
  - Strålebehandling: Permanent lokal tumorkontroll for 90-100 % CTCL og 95-100 % av CBCL-tilfellene
  - Lokalbehandling: Nitrogensennep (mekloretamin), Bexaroten gel (for MF), Imiquimod, Kortikosteroider
• Multiplerende eller lokalt avanserte lesjoner
  - LysbehandlingUVB, PUVA (for MF)
• Systemisk behandling
  - Rituximab (anti-CD20-antistoff): Standard for B-celle-lymfomer (R-CHOP, R-CVP)
  - CHOP-ordningen (cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednison) eller R-CHOP for aggressive former
  - Brentuksimab vedotin (CD30+)
• Profylakse mot Sézary syndromSystemisk behandling, f.eks. Metotreksat, Bexaroten, Alemtuzumab. 
• Studiebasert terapi: Ved tidlige lesjoner („lav belastning“) kan en „Vent og se“-strategi med Rituximab (RESORT-studien) å være bedre enn observasjon

Prognoser

• God prognose (>5 års overlevelse)
  - Mycosis fungoides (tidlig stadium), primært kutan follikulært B-celle-lymfom, Marginalsone-lymfom, Lymfomatoid papulose, Pagetoid retikulose.
  - 5-års overlevelsesrate: opp til 95 % for follikulært lymfom uten benmargsengasjement
• Medium prognose (2-5 år)
  Sézary syndrom, follikulotropisk MF, diffust storcellet B-cellelymfom (andre typer)
• Dårlig prognose (<2 år)
  Intravaskulært storcellet B-celle-lymfom, gamma/delta T-celle-lymfom, CD4+/CD56+-neoplasi, NK/T-celle-lymfom
• Prognostiske faktorer
  Lokalisering på benet (dårligere prognose), benmargsinfiltrasjon, Bcl-2-uttrykk, t(14;18)-negativitet, høy LDH, CD56-positivitet

HintPrognosen har blitt bedre takket være moderne behandlingsmetoder (f.eks. Rituximab, Immunterapier), men det mangler oppdatert, omfattende statistikk som fullt ut gjenspeiler denne utviklingen. Den Klonalitetsanalyse er en viktig prognostisk faktor som det ennå ikke er tatt hensyn til i eldre studier.

Primært duodenalt B-celle-lymfom (MALT-type)

Et primært duodenalt B-celle-lymfom i slimhinneassosiert lymfoid vev (MALT-lymfom) er en sjelden form for ondartet non-Hodgkins lymfom som utvikles i tolvfingertarmen. Det utvikler seg fra B-celler og vokser på bekostning av slimhinnens lymfoide vev.
Selv om det er sjeldent, er det et av de vanligste ekstranodale lymfomene, med magesekken som det vanligste lokalisasjonen, etterfulgt av tolvfingertarmen og andre gastrointestinale regioner.

MALT-lymfomer er generelt sett sjeldne og gjøre om 7-8 % av alle nydiagnostiserte non-Hodgkins lymfomer. Den Magen er den vanligste lokalisasjonen (30-60 % av MALT-lymfomene), mens Tolvfingertarmen påvirkes betydelig sjeldnere er. 

I henhold til gjeldende retningslinjer og studier finnes MALT-lymfomer i hele mage-tarmkanalen bare omtrent 5 % av saker, Størstedelen er lokalisert i magesekken.

Det finnes ikke spesifikke data om forekomsten i tolvfingertarmen, men den anses å være Sjeldneste lokalisasjon i tynntarmen anses å være. Ifølge estimater bare ca. 3 % av alle MALT-lymfomer rammer tarmkanalen, og den duodenale delen av dette er minimal. 

Den Forekomst av alle MALT-lymfomer handler om 1 tilfelle per 313 000 personer per år, med en gjennomsnittlig debutalder på 65 år.

Et lys kvinnelig dominans er beskrevet, i motsetning til lymfomer i magesekken, som ofte rammer menn.

Et primært duodenalt MALT-lymfom er en Indolent, for det meste lokalisert sykdom, som kjennetegnes av H. pylori-utryddelse kan behandles. De Diagnosen krever histologisk og immunhistokjemisk bekreftelse, supplert med Molekylærbiologiske og avbildningsbaserte metoder.

Kliniske kjennetegn

• Symptomer
  Ofte uspesifikke, som for eksempel Tretthet, vekttap, magesmerter, kvalme eller blødninger fra den øvre delen av mage-tarmkanalen
  I noen tilfeller kan det føre til obstruktive symptomer kan oppstå hvis lymfomet infiltrerer tarmveggen eller forårsaker en stenose
• Klinisk bildeSykdommen utvikler seg vanligvis indolent, men progresjon kan føre til en Transformasjon til diffust storcellet B-celle-lymfom (DLBCL) forekomme. Dette anses som en klinisk ugunstig utvikling

Differensialdiagnostikk

Differensialdiagnoser inkluderer:

• Godartede inflammatoriske sykdommer i tolvfingertarmen (f.eks. kronisk enteritt, Crohns sykdom)
• Ondartede svulster i tolvfingertarmen (f.eks. adenokarsinom, GIST)
• Andre non-Hodgkins lymfomer (f.eks. DLBCL, follikulært lymfom)
• Infeksjoner (f.eks. Helicobacter pylori-assosiert gastritt, også relevant for MALT-lymfomer i tolvfingertarmen)
• Autoimmune sykdommer (f.eks. cøliaki, autoimmun enteritt) 

Diagnostiske metoder

• Endoskopi med biopsi
  Den Histologi viser en Infiltrerende lymfocyttpopulasjon i slimhinne og submukosa, ofte med Skjedesonelignende struktur
• Immunhistokjemi
  Bekrefter B-cellegenesen: CD20+, CD79a+, PAX5+, CD10-, BCL2+, MUM1-.  CD5- og CD23- bidra til å skille fra KLL/SLL
• Klonalitetsanalyse
  Bevis på en B-celleklonalitet (f.eks. ved PCR for IgH-genrearrangementer)
• Molekylærbiologiske analyser
  - FISK
  Utelukkelse av translokasjoner som f.eks. t(11;18)(q21;q21) (BIRC3-MALT1), som er assosiert med resistens mot behandling
  - Genuttrykksprofil:
  Underklassifisering i henhold til COO (Cell of Origin) - GCB-lignende eller ABC-lignende - har prognostisk relevans
• Bildebehandling
  - CT eller MRT abdomen til iscenesettelsen
  - FDG-PET/CT anbefales ved mistanke om fremskredent stadium eller transformasjon, ettersom MALT-lymfomer ofte er lav FDG-aviditet utstilling

Terapi

• Førstevalg ved isolert duodenal affeksjon og tegn på H. pylori: Antibiotikabehandling for utryddelse, som i opptil 50-70% av sakene fører til fullstendig remisjon 
• Med negativ H. pylori-status eller resistens mot behandling
  - Strålebehandling svært effektivt ved lokalt begrensede lesjoner (f.eks. i tolvfingertarmen), med høye remisjonsrater
  - Kjemoterapi i avansert stadium eller transformasjon til DLBCL: R-CHOP (rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednison).
  - Nye behandlingsformer for tilbakevendende eller refraktære forløp: 
  – – BTK-hemmere (f.eks. ibrutinib)
  – – BCL2-hemmere (f.eks. venetoklax), spesielt med H. pylori-negativ eller t(11;18)-positive tilfeller. 
• Kirurgi kun indisert ved komplikasjoner som blødning eller perforasjon, ikke som kurativ behandling. 

Prognoser

Den Prognosen er god ved tidlig diagnose og behandling, men blir ugunstig ved transformasjon eller spesifikke genetiske markører.

• Gunstig for isolert, H. pylori-positiv lesjon - 10-års overlevelsesrate 75%.
• Mindre gunstig for transformasjon til DLBCL - forverres betydelig; krever aggressiv behandling. 
• Faktorer for ugunstig prognose:
  • t(11;18)(q21;q21)-translokasjon
  • CD5-uttrykk
  • Lokalisering utenfor magesekken (f.eks. tolvfingertarmen)
  • Fase III/IV
  • Forhøyet LDH
  • Antall ekstranodale organer (ifølge IPI) 

Klinisk-morfologiske kjennetegn

• Morfologi
  Infiltrasjon av slimhinnen og submucosa av Små til mellomstore lymfocytter med sentrisk cellekjerneform, God differensiering, Lav proliferasjonsrate (Ki-67 < 10%)
• Immunfenotype
  CD20+, CD79a+, CD10-, BCL2+, MUM1-, CD5-, CD23-
• Genetikk
  t(11;18)(q21;q21) i 20-40% av tilfellene, t(1;14)(p22;q32) sjeldne, BCL10-translokasjoner mulig

Diffust storcellet B-celle-lymfom (DLBCL)

Den Diffust storcellet B-celle-lymfom (DLBCL) er den vanligste formen for non-Hodgkins lymfom hos voksne og kjennetegnes av et aggressivt klinisk forløp. 
Den utvikler seg fra modne B-celler og klassifiseres i den gjeldende WHO-klassifikasjonen (WHO-HAEM5) og den internasjonale konsensusklassifikasjonen (ICC) som DLBCL, NOS (ikke klassifisert annet sted) er definert, og en inndeling i molekylære undertyper anbefales.

Molekylære undertyper (Cell of Origin, COO)

• GCB-DLBCL (germinalt senter B-celle-lignende)
  I likhet med utviklingen av B-celler i germinalsenteret
  Har en bedre prognose med en 5-års progresjonsfri overlevelse på 70-80%
• ABC-DLBCL (aktivert B-cellelignende)
  Ligner på aktiverte B-celler utenfor germinalsenteret
  Karakterisert av en mindre gunstig prognose med en 5-års progresjonsfri overlevelse på 40-50%
• 10-15% av sakene kan for øyeblikket ikke tilordnes en undertype

Kliniske kjennetegn

• De viktigste manifestasjonsstedene
  Lymfeknuter, milt, benmarg, ekstranodale organer (f.eks. mage-tarmkanal, hud)
• B symptomer (feber, nattesvette, vekttap) er vanlig
• Prognostiske faktorer
  Alder >60 år, avansert stadium (III-IV), forhøyet LDH, høy IPI-score, stor tumormasse (bulk >7,5 cm), benmargsinfiltrasjon, mannlig kjønn, vitamin D-mangel

Differensialdiagnose

DLBCL, NOS må differensieres fra andre storcellede B-cellelymfomer, inkludert:

• Høymaligne B-celle-lymfomer (HGBL) med MYC og BCL2- og/eller BCL6-rearrangementer
  („double-hit“- eller „triple-hit“-lymfomer), som regnes som uavhengige enheter
• Storcellet B-celle-lymfom med IRF4-rearrangement (endelig enhet)
• Primær DLBCL i sentralnervesystemet, av testikkelen eller Vitroretina
• EBV-positiv DLBCL, KSHV/HHV8-positiv DLBCL, fibrinassosiert DLBCL og HGBL med 11q-aberrasjon

Diagnostiske kriterier

Standard diagnostikk inkluderer

• Histopatologisk undersøkelse av en lymfeknutebiopsi
• Immunhistokjemi med markørpanel (CD20, CD10, BCL6, MUM1, CD5, CD30, MYC, BCL2)
• Analyse av genuttrykk for å bestemme COO-subtype (gullstandard, men ikke en standardtjeneste som tilbys av helseforsikringsselskaper)
• Cytogenetikk og molekylærgenetiske analyser (MYC, BCL2, BCL6-translokasjoner, mutasjoner i EZH2, MYD88, CARD11, CREBBP)
• Bildebehandling (CT, PET-CT) og Undersøkelse av benmarg til iscenesettelsen

Terapi og prognose

• Førstelinjebehandling
  R-CHOP-ordningen (rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednison) for pasienter med lav til middels risiko
• Alternativer
  Pola-R-CHP (med polatuzumab vedotin) for behandling av intermediær til høy risiko
• Tilbakevendende/refraktær
  CAR-T-celleterapi (f.eks. tisagenlecleucel, axicabtagen-ciloleucel), Bispesifikke antistoffer (epcoritamab, glofitamab, odronextamab), Loncastuximab tesirine eller Autolog stamcelletransplantasjon

Ubehandlet blir DLBCL raskt dødelig, men med moderne behandlingsmetoder kan opptil 70% av pasientens helbredelse.

Primært mediastinalt B-celle-lymfom (pMBCL)

Primært mediastinalt B-celle-lymfom (PMBCL) er en sjelden, aggressiv undertype av non-Hodgkins lymfom (NHL), som kan forårsake ca.  2-4 står for % av alle NHL-er og fremfor alt unge kvinner i alderen 30-40 år i gjennomsnitt (median debutalder rundt 35 år).

Opprinnelig klassifisert som en undertype av diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL), men har siden 2001 vært oppført som en selvstendig enhet i WHO-klassifikasjonen, ettersom den skiller seg ut med spesifikke kliniske, patologiske og molekylære kjennetegn. 

Klinisk presentasjon

PMBCL opprettes i fremre mediastinum (mellom lungene, bak brystbenet) og fører til typiske symptomer som lokal invasiv vekst:

• Akkumulering av øvre innflytelse (f.eks. synlig blodåre i brystveggen),
• Kompresjon av luftveiene eller obstruksjon,
• Innsnevring av øsofagus,
• Perikardtamponade,
• Trombose i livmorhalsens vener,
• Pleuraeffusjoner,
• Tumorlysesyndrom (sjelden).

Laboratoriekjemi viser ofte en Forhøyet laktatdehydrogenase (LDH) og B symptomer (feber, nattesvette, vekttap) hos omtrent halvparten av pasientene. 

Patogenese og diagnostikk

PMBCL skiller seg vesentlig fra andre DLBCL-subtyper på molekylært nivå:

• Konstitutiv aktivering av NF-κB- og JAK/STAT-signalveien
• Hyppig amplifikasjon av locus 9p24.1 med overuttrykk av PD-L1 og PD-L2 - en sentral årsak til effektiviteten til PD-1-hemmere som Pembrolizumab og Nivolumab
• CD30-positivitet (ligner på klassisk Hodgkins lymfom)
• Ingen immunglobuliner (i motsetning til andre B-celle-lymfomer)
• Likhet med Reed-Sternberg-celler av klassisk Hodgkins lymfom (cHL), noe som gjør det vanskeligere å stille diagnosen

Diagnosen er basert på en Lymfeknutebiopsi med histologisk, immunhistokjemisk og molekylærbiologisk analyse.
Sirkulerende tumor-DNA (ctDNA) undersøkes som en ny biomarkør i diagnostikk og oppfølging. 

Behandling og prognose

• Førstelinjebehandling
  Kombinasjon av R-CHOP (rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednison) og Bestråling av mediastinum
  ofte supplert med Etoposid (f.eks. R-CHOP Plus-referanseprogrammer).
• Tilbakevendende/refraktær
  PD-1-hemmere (f.eks. Pembrolizumab, Nivolumab) er etablert og klar for autorisasjon
  Brentuksimab vedotin (anti-CD30 antistoff-legemiddelkonjugat) og CAR T-cellebehandlinger (f.eks.  Axicabtagen Ciloleucel) tilbyr lovende alternativer i andre og tredje linje
• Langvarig remisjon
  Ved innledende behandling er Overlevelsesrate over 90 %
  Dårlig prognose ved tilbakefall eller refraktæritet 

Differensialdiagnostikk

Viktige differensialdiagnoser er

• Klassisk Hodgkins lymfom (lignende molekylære profiler, men ulike celletyper)
• Diffust storcellet B-celle-lymfom (DLBCL, NOS)
• Høygradig B-celle-lymfom (HGBL) med MYC- og BCL2-rearrangement („double-hit-lymfom“)
• Tymuskarsinom eller Thymom (spesielt i mediastinum)
• Lymfeknutemetastaser fra andre svulster (f.eks. bronkialkarsinom)

Avgrensningen gjøres av Immunhistokjemi, cytogenetiske analyser (f.eks. FISH for 9p24.1-amplifikasjon) og Transkriptomanalyser.

PMBCL er et sjeldent, men lett å behandle, aggressivt B-celle-lymfom med karakteristisk lokalisering i mediastinum, typiske kliniske symptomer og en spesifikk molekylær profil som Målrettede behandlingsformer som PD-1-hemmere og CAR-T-celler gjort mulig.

Burkitts lymfom (BL)

Burkitts lymfom (BL) er et svært ondartet, aggressivt B-celle non-Hodgkins lymfom med ekstraordinært høy celledelingshastighet og en proliferasjonsrate på nesten 100 1TP3.

Kliniske kjennetegn

Morfologisk viser den en Diffust, rent blastisk infiltrat fra mellomstore celler med runde, basofile kjerner, flere nukleoler og en karakteristisk, basofil cytoplasma med vakuolisering. Et typisk histologisk trekk er „Mønsteret “Stjernehimmel", generert av lyse makrofager, som fagocyterer apoptotiske tumorceller. Klinisk skiller man mellom tre varianter:

• Endemisk BLVanlig i Afrika, Brasil og Papua Ny-Guinea; mest i Kjeve- eller ansiktsbein manifestert, for det meste hos barn.  >95 % EBV-assosiert
• Sporadisk BLOver hele verden, spesielt hos barn og unge voksne; typisk abdominal manifestasjon (ileocecalklaff, mesenterium), kan føre til tarmobstruksjon.  ~20 % EBV-assosiert
• Immunsviktassosiert BLVanlig ved HIV-infeksjon (AIDS-definerende sykdom), med nodal deltakelse og Infiltrasjon i benmargen

Differensialdiagnosetic

• Høygradig B-celle-lymfom (HGBL) med MYC og BCL2- og/eller BCL6-translokasjoner
  („dobbeltsidig“ lymfom)
  overlapper klinisk og biologisk med BL
  Dårligere prognose
• Akutt lymfatisk leukemi (ALL) L3-form
  (Burkitts leukemi), hvis benmargsinvolvering >25 % er til stede
• Diffust storcellet B-celle-lymfom (DLBCL)
  spesielt med MYC rearrangement, men uten den typiske genetikken og morfologien til BL
• Lymfoproliferative sykdommer hos pasienter med nedsatt immunforsvar 
  (f.eks. etter transplantasjon)
  kan vise lignende EBV-assosierte mønstre

Diagnostiske metoder

• Cytomorfologi
  Benmargsutstryk og vevsbiopsi viser karakteristiske blastiske celler med et „stjernehimmelsmønster“
• Immunfenotyping
  Positiv for CD19, CD20, CD10, CD38, CD43, CD81, FMC-7, MYC
  Negativ for BCL2, CD44, TdT, CD34
• Kromosomanalyse
  Bevis på at Translokasjon t(8;14)(q24;q32) (85 %), mer sjelden t(2;8) eller t(8;22)
• FISK
  Som standard MYC-omorganisering (med IGH::MYC* eller MYC-uavhengig probe).  11q23/11q24-sonde bidrar til å differensiere mot HGBL11q
  * Molekylærgenetisk notasjon „::“ for å indikere en Genfusjon eller omorganisering for å symbolisere;
  her fusjon av MYC-onkogenet med IGH-genet
• Molekylær genetikkMutasjoner i ID3, MYC, TP53, FOXO1 (spesielt ved EBV-negativ BL)
• Bildebehandling: PET-CT (høyt FDG-opptak), MR med CNS-involvering
• Undersøkelse av cerebrospinalvæske: Obligatorisk på grunn av høy sannsynlighet for CNS-involvering
• LDH-nivå: >500 U/L er en risikofaktor

Terapi

Behandlingen er nødstilfelle for å sette i gang:

• Førstelinjebehandling
  Intensiv, kortvarig kjemoterapi med Rituximab
  (f.eks.  R-CODOX-M/R-IVAC eller GMALL-B-ALL/NHL-protokoll)
• Profylakse av CNS
  Intratekal og systemisk Metotreksat
• Profylakse mot tumorlysesyndrom
  Intravenøs hydrering, Allopurinol eller rasburikase (kontraindisert ved G6PD-mangel!)
• Salvage-terapi
  Ved tilbakefall eller behandlingssvikt Autolog stamcelletransplantasjon (begrensede utsikter til suksess)
• Sjeldne indikasjoner
  Strålebehandling eller kirurgisk inngrep ved kompliserte symptomer (f.eks. tarmobstruksjon). 

Prognoser

• I ressursrike land
  Totaloverlevelse >80 % hos voksne, >90 % hos barn under moderne immunkjemoterapi (f.eks. med rituksimab)
• I land med lite ressurser
  Prognosen er betydelig dårligere på grunn av forsinkelser i diagnostisering og behandling
• BL-IPI (internasjonal prognostisk indeks)
  Hjelper med risikovurdering (f.eks. LDH, stadium, alder, CNS-involvering)
• Molekylærgenetiske undergrupper
  (f.eks. med TP53-, ID3- eller FOXO1-mutasjoner) påvirker sykdomsforløpet

Lymfoblastisk lymfom (BL)

Differensialdiagnosen av lymfoblastisk lymfom (BL) krever nøye differensiering fra andre B-celle-neoplasier, særlig Burkitts lymfom (BL)den diffust storcellet B-celle-lymfom (DLBCL) og Akutt lymfoblastisk leukemi av B-linjen (B-ALL).

De kliniske morfologiske, immunfenotypiske og molekylærgenetiske kjennetegnene er avgjørende for korrekt klassifisering. 

Klinisk-morfologiske kjennetegn

• Cytomorfologi
  På Burkitts lymfom cellene viser mellomstore, blastiske former med dyp basofil cytoplasma, karakteristisk vakuolisering, runde kjerner og flere basofile nukleoler
  Celledelingshastigheten er ekstremt høy.
• Cellestørrelse og cellecytoplasma
  I motsetning til B-ALL, var cellene i BL ikke liten, men mellomstore, og viser ingen vesentlige endringer i cellecytoplasmaet som med ALL
• Spredningsindeks
  Ki67 > 95% - en sentral markør for høy celleproliferasjon i BL

Differensialdiagnostikk

• Sammenlignet med B-ALL
  - Manglende uttrykk av umodne markørerBL er CD34- og TdT-negativ,
  mens B-ALL CD34+ og TdT+ er
• - Uttrykk av lette kjederBL viser konsentrert uttrykk av lette kjeder (kappa/lambda),
  hva som mangler med B-ALL
• Sammenlignet med DLBCL
  - MYC-omorganisering: BL er MYC-translokasjon (t(8;14), t(8;22), t(2;8)) sentral,
  men ikke spesifikk - det forekommer også ved DLBCL
  - KaryotypeBL viser mindre komplekse karyotyper som DLBCL
  - Immunfenotype
  BL er CD10+, CD19+, CD20+, CD38+++, CD81+++, CD43+, MYC+++, men BCL2-, CD5-, CD44-, CD138-
• Sammenlignet med HGBL med 11q-aberrasjoner
  Enheten HGBL med 11q-aberrasjon (HGBL11q) ble omdefinert av WHO i 2022 og kjennetegnes av 11q23/11q24-Veränderungen fra
  Den skiller seg molekylært fra klassisk BL (f.eks. på grunn av mutasjoner i ID3, TP53, FOXO1)

Diagnostiske metoder

• Cytomorfologi - Obligatorisk
• Immunfenotyping (strømningscytometri)
  EDTA eller heparin som antikoagulant. Påvisning av CD19+, CD20+, CD10+, CD38++, CD81+++, CD43+, MYC+++, BCL2-
• FISK - Obligatorisk
  Bevis på MYC-omorganiseringer (IG::MYC-probe) og 11q-aberrasjoner (11q23/24-sonde)
  Skillet mellom BL, HGBL11q og DLBCL/HGBL-MYC/BCL2
• Molekylær genetikk
  Analyse av ID3, TP53, FOXO1, MYC. Manglende omorganisering av BCL2 med BL
  i motsetning til HGBL
• Kromosomanalyse
  Heparin (som antikoagulant for dyrking) anbefales, bekreftelse av komplekse endringer

Terapi

• Standard behandling
  Intensiv immunokjemoterapi (f.eks.  R-CODOX-M/IVAC, DA-EPOCH-R) med Rituximab
• CNS-profylakse
  Nødvendig på grunn av høy CNS-involvering
• Målrettede behandlingsformer
  Undersøkt i kliniske studier: BCL2-hemmere (venetoklaks), BTK-hemmere (ibrutinib), BCL6-hemmere, PI3K-hemmere
• Stamcelletransplantasjon
  Ved tilbakefall eller høyrisikotilfeller

Prognoser

• Voksne
  Total overlevelse > 80% i moderne terapi i ressursrike land.
• Barn
  Om 90% 5-års overlevelse. 
• Prognostiske faktorer:
  - BL-IPI (Burkitts lymfom internasjonal prognostisk indeks)Tar hensyn til alder, stadium, LDH, allmenntilstand, ekstranodal affeksjon
  - Molekylære undergrupper - EBV-negativ BL med TP53- eller ID3-mutasjoner viser dårligere prognose
  - CNS-involvering og høy LDH er ugunstige faktorer

En korrekt diagnose krever en integrert tilnærming fra Morfologi, immunfenotyping, FISH og molekylærgenetikk, for å skille Burkitts lymfom fra andre aggressive B-celle-lymfomer og muliggjøre presis behandling.

Primært kutant diffust storcellet B-celle-lymfom, leggtype (DLBCL, LT)

Den Primært kutant diffust storcellet B-celle-lymfom, ben-type (DLBCL, LT) er en Aggressivt, primært kutant lymfom med dårlig prognose, som kjennetegnes av Spesifikke kliniske, histologiske og molekylærbiologiske kjennetegn og manifesterer seg hovedsakelig på beina.

Diagnosen krever en Omfattende forplantningsdiagnostikk, og behandlingen er basert på R-CHOP som standard.

Prognosen er moderat til tross for behandling, og derfor er tidlig og intensiv behandling avgjørende.

Det skiller seg klinisk, histologisk og prognostisk fra indolente former som primært kutant marginalsonelymfom (PCMZL) eller primært kutant germinalsenterlymfom (PCFCL).

Kliniske kjennetegn

• Lokalisering
  Vanligvis individuelt eller i grupper på ett eller begge ben
• Utseende
  Mørke, erytematøse til livide, harde, indurerte svulster, som viser seg som plakk eller knuter
• Kurs
  Aggressiv, med rask vekst og høy risiko for tilbakefall
• Systemiske symptomer
  I fremskredne stadier kan B-symptomer (feber, nattesvette, vekttap) forekomme

Klinisk-morfologiske kjennetegn

• Histologi
  Diffuse infiltrater av store, modne B-celler med kjernekarakteristika som stor cellestørrelse, store nukleoler og mange mitoser. 
• Immunhistokjemie
  - Positiv for CD20, CD79a, CD10 (delvis), Bcl-6, MUM1/IRF4
  - Negativ for CD5, CD10 (vanligvis), Bcl-2 (vanligvis negativ, i motsetning til systemisk DLBCL) 
• Molekylærbiologi
  Hyppige mutasjoner i Bcl-2, MYD88, MALT-1, Myc og INK4, som fremmer celledødsresistens og dysregulering av cellesyklusen.
  Patogenesen er imidlertid ennå ikke fullt ut forstått

Differensialdiagnostikk

Differensialdiagnostikk er avgjørende, ettersom DLBCL, LT klinisk og histologisk kan forveksles med andre hudsvulster eller lymfoproliferative sykdommer:

• Pseudolymfomer med reaktive B-celler
  Lignende histologiske bilder, men Ingen klonal immunoglobulinrearrangement, ingen systemisk involvering
• Systemisk DLBCL med primær hudaffeksjon
  Må gå gjennom Forplantningsdiagnostikk (CT, PET-CT, benmarg) kan utelukkes
• Andre kutane lymfomer
  DLBCL, LT må innhentes fra PCFCL, PCMZL og intravaskulært storcellet B-celle-lymfom være avgrenset
• Andre ondartede svulster i huden
  Melanom, karsinom, sarkom differensieres ved hjelp av immunhistokjemi (f.eks. S100, HMB-45, desmin)

Diagnostiske metoder

• Biopsi
  Atraumatisk, tilstrekkelig stor biopsiprøve for histologiske, immunhistokjemiske og molekylærbiologiske undersøkelser
• Immunhistokjemi
  Bevis på CD20, CD79a, Bcl-6, MUM1/IRF4, utelukkelse av CD5, CD10
• Molekylærbiologi
  Bevis på en klonal omorganisering av tunge immunglobulinkjeder
• Forplantningsdiagnostikk
  - Laboratoriekjemi - Blodverdier, lever- og nyrefunksjon, LDH
  - Bildebehandling - PET-CT eller CT av brystkasse, mage og bekken
  - Benmargsbiopsi - Obligatorisk for DLBCL, LT på grunn av den aggressive kursen
  - Lymfeknuteundersøkelse - Lymfeknuter i livmorhalsen og armhulen 

Terapi

• Førstelinjebehandling
  R-CHOP-ordningen (rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednison)
• Alternativ
  Andre polykjemoterapier med rituksimab, om nødvendig Stamcelletransplantasjon Ved tilbakefall eller behandlingsresistent sykdom
• Lokal behandling
  For solitære lesjoner Strålebehandling eller Total eksisjon, men bare som Adjunksjon, ikke bare for DLBCL, LT
• Systemisk behandling
  Ved multiple eller spredte lesjoner - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - intravenøs rituximab i kombinasjon med kjemoterapi

Prognoser

• 5-års overlevelsesrate
  ca. 55 % - betydelig verre enn ved indolente former
• Faktorer med ugunstig prognose
  Alder > 60 år, høy LDH, benmargsinvolvering, høye tumorstadier (T3/T4), manglende CD10-uttrykk
• Tilbakefallsfrekvens
  Høy, 40-50 % av pasientene får tilbakefall
• Etterbehandling
  Regelmessige kontroller (f.eks. hver 3. måned de første 3 årene, deretter hver 6. måned) med klinisk undersøkelse, laboratorieundersøkelser og billeddiagnostikk ved behov

Gråsoner/grensetilfeller

Diffus storcellet B-celle lymfom, NOS (DLBCL, NOS) og Burkitts lymfom (BL)

Den Diffus storcellet B-celle lymfom, NOS (DLBCL, NOS) og Burkitts lymfom (BL) er begge aggressive B-celle lymfomer med overlappende morfologiske og immunofenotypiske trekk, noe som krever presis differensiering.

Den nåværende WHO-klassifiseringen fra 2022 har gjort differensieringen klarere ved å definere spesifikke genetiske markører som avgjørende for klassifiseringen. 

Klinisk og morfologisk bilde

• DLBCL, uspesifisert
  Vanligvis viser det en diffus, storcellet infiltrasjon med sentroblastiske, immunoblastiske eller anaplastiske celler
  Cellene er middels til store, med løst kromatin og tydelige nukleoler. Nekrosen er ofte
  Det kliniske bildet omfatter lymfeknutebefall, miltinfiltrasjon og benmargsmediering, samt B-symptomer (feber, nattesvette, vekttap).
  Ekstranodale manifestasjoner er ikke uvanlig
• Burkitts lymfom
  Karakterisert av en ekstremt høy proliferasjonsrate (Ki67 >95 %), en „Stjernehimmel“-mønster på grunn av makrofager i tumorvevet og små, homogene blastomer med lite cytoplasma
  Det oppstår ofte ekstranodalt (f.eks. i bukhulen, benmargen, sentralnervesystemet) og er assosiert med et raskt, livstruende forløp

Differensialdiagnostikk og metodikk

Differensieringen er basert på en multimodal diagnostikk, siden det er morfologiske likheter:

• Cytologi og histologi
  Den Cytomorfologi er det første skrittet.
  BL viser typisk små, homogene blastomer, mens DLBCL, NOS viser større, heterogene celler.
  Den Benmargszytologi er avgjørende, da infiltrasjonen kan være diskordant med lymfeknutestatus. 
• Immunfenotyping (immunhistokjemi)
  - DLBCL, uspesifisert
  Positiv for CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10 (30–50 %), BCL6 (75–89 %), MUM1/IRF4 (17–42 %)
  BCL2 og MYC uttrykkes i mange tilfeller („dobbeltuttrykker“-fenotype)
  - Burkitts lymfom
  Positiv for CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10, BCL6, CD56, LMO2
  BCL2 negativ
  MYC sterkt uttrykt
  TdT positiv i opptil 2 % av tilfellene
• Genetisk og molekylær diagnostikk
  - FISH (fluorescens in situ-hybridisering)
  den avgjørende forskjellen:
  – – DLBCL, uspesifisert
  – – – Ingen MYC-BCL2-omleiring
  – – – MYC-omleiring alene (opptil 14 %) er mulig, men ingen indikasjon på BL
  – – Burkitts lymfom
  – – – Typisk translokasjon t(8;14)(q24;q32) → MYC-translokalisering med IGH
  – – – I tillegg kan en dobbel translokasjon (t(8;14);t(2;8)) opptreden
  - Genekspresjonsanalyse (gullstandard for COO)
  Brukes til å bestemme Opprinnelsescelle (COO)-Subtyper (GCB vs. ABC), men ingen standardytelse fra helseforsikringsselskapene
  GCB-subtypen har lignende gener som germinalsenter-B-celler, ABC-subtypen ligner aktiverte B-celler
  - Molekylær genetikk
  BL viser typiske mutasjoner i ID3, CCND3, TP53
  DLBCL, Ikke annet spesifisert, viser ofte CREBBP, EZH2, KMT2D, TP53 på
• Differensiering av høygradige B-cellelymfomer (HGBL)
  - HGBL med MYC- og BCL2-rearrangering („double-hit“)
  Er ikke lenger en del av DLBCL, NOS, men en separat enhet.
  Prognosen er dårlig
  krever intensiv terapi
  - HGBL med 11q-aberrasjon
  MYC-omleiring negativ, men 11q23.3-økning og 11q24.1-qter-tap
  Morfologi og immunfenotype ligner BL, men BCL2 negativ

A erfaren hematopatolog og Referansepatologi anbefales!

Terapi

• DLBCL, uspesifisert
  Standardbehandling er R-CHOP (rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednison)
  Med Tilbakefall eller refraktaritet er CAR T-cellebehandlinger (f.eks. Axicabtagene ciloleucel) godkjent
• Burkitts lymfom
  Krever intensive, korte kjemoterapier (f.eks.  CODOX-M/IVAC, ettersom kreftcellene formerer seg svært raskt
  Rituximab integreres (R-CODOX-M/IVAC)
  CNS-profylakse er obligatorisk

Prognoser

• DLBCL, uspesifisert
  5-års overlevelsesrate
  – ved 70–80 % (GCB-undertype)
  - 40–50 % (ABC-undertype)
  Dobbel-ekspresjon-fenotype (MYC+BCL2) ur en ugunstig faktor. 
• Burkitts lymfom
  Med intensiv behandling oppnår man Helbredelsesrater på opptil 80–90 %, til tross for aggressivt forløp. 

Spesielle ekstranodale lymfomer

Hepatosplenisk lymfom (HSTL)

Hepatosplenisk T-celle-lymfom (HSTL) er en sjelden, aggressiv form for perifert T-celle-lymfom (PTCL) som kjennetegnes av uttalt affeksjon av lever og milt. Det oppstår vanligvis i voksen alder og viser en typisk klinisk triade av 

• Hepatosplenomegali
• Cytopenier
• vedvarende feber

Diagnosen krever differensiering fra andre sykdommer med lignende kliniske funn og laboratoriefunn. 

Kliniske kjennetegn

• Klinisk bilde
  HSTL presenterer seg selv med Akutt, alvorlig forløp, ofte med feber, vekttap, hepatosplenomegali og multiorganaffeksjon (f.eks. leverdysfunksjon, hemoragisk diatese)
• Cytomorfologi
  Lymfomcellene er Små til mellomstore, med uregelmessige kjerner og lite cytoplasma. De viser diffus infiltrasjon i benmargen eller milten.
• Immunfenotype
  Cellene uttrykker pan-T-celleantigener (CD2, CD3, CD5, CD7) og er CD4+ eller CD8+, ofte med dobbel positivitet (CD4+/CD8+). Det kan oppstå et tap av T-celleantigener. Påvisning av en Klonalitet av T-cellereseptorgenomorganiseringer (TZR) er nyttig

Differensialdiagnostikk

• Primær hemofagocytisk lymfohistiocytose (HLH)
  Feber, hepatosplenomegali, cytopeni og hyperferritinemi forekommer også her. Hemofagocytose i benmargen er karakteristisk for HLH, men ikke spesifikk. Dette mangler vanligvis i HSTL. Den Diagnostiske kriterier for HLH (f.eks. 5 av 8 kriterier) må være oppfylt for å utelukke HLH. 
• Infeksiøse systemiske sykdommer
  Sepsis, virusinfeksjoner (f.eks. EBV, HIV), tuberkulose eller andre infeksjoner kan forårsake lignende symptomer. EBV-PCR og EBER-ISH er viktige for differensieringen, ettersom HSTL ikke er EBV-assosiert. 
• Andre lymfomer med lever- og miltinvolvering:
  • Diffust storcellet B-celle-lymfom (DLBCL)
    for det meste CD20+, CD10+, BCL6+
    Vanligvis ingen CD4+/CD8+ fenotype
  • Nodale T-follikulære hjelpercellelymfomer (nTFH-lymfomer)
    lignende klinisk involvering, men med CD10+, BCL6+, PD1+, CXCL13+ og CD4+ Fenotype
    I motsetning til HSTL er nTFH-lymfom ofte CD8-
  • Anaplastisk storcellet lymfom (ALCL)
    Kan være CD30+, ofte med ALK-positivt eller ALK-negativt forløp
    Mindre lever- og miltpåvirkning
• Hemofagocytiske syndromer ved autoimmune sykdommer
  Ved systemisk lupus erythematosus (SLE) eller juvenil revmatoid artritt (JRA) kan en Makrofagaktiveringssyndrom (MAS) differensiert etter kliniske og laboratoriemessige kriterier. 

Diagnostiske metoder

• Cytomorfologi og immunfenotyping
  Obligatorisk for identifisering av T-cellefenotypen
• FISH og molekylærgenetikk
  Påvisning av TZR-omorganiseringer
  Mutasjoner i TP53, NOTCH2, KLF2
• EBER-ISH
  for å utelukke EBV-assosierte lymfomer (f.eks. NK/T-celle-lymfom) 
• Biopsi
  Benmarg, milt eller lymfeknuter
  for å bekrefte infiltrasjon og eventuell hemofagocytose

Behandling og prognose

• Terapi
  HSTL brukes mest sammen med immunokjemoterapeutiske protokoller behandlet, f.eks.  CHOP eller EPOCH.
  I tilbakevendende eller refraktære tilfeller, følgende Stamcelletransplantasjoner under vurdering
• Prognoser
  Aggressiv kurs, median overlevelse mindre enn 2 år med utilstrekkelig behandling, dårligere enn mange andre PTCL-subtyper

Differensialdiagnosen av HSTL er avgjørende, ettersom behandling og prognose avhenger av den eksakte entiteten. Et tett samarbeid mellom hematologer, patologer og immunologer er nødvendig.

Intravaskulært storcellet B-celle-lymfom

Intravaskulært storcellet B-celle-lymfom (IVBZL) er en sjelden, aggressiv form for diffust storcellet B-cellelymfom (DLBCL), som kjennetegnes av ren intravaskulær spredning av maligne B-lymfocytter i små og mellomstore blodkar i ulike organer, uten betydelig lymfeknuteinfiltrasjon eller sirkulerende tumorceller. 

Kliniske kjennetegn

• Hudmanifestasjoner
  Hyppig, uskarpt, retikulært eller homogent erytem, indurerte plakk, subkutane knuter (noen ganger pannikulitiske), telangiektasier eller petekkier
  Hudforandringene er ofte asymptomatiske, men kan være smertefulle
• Systemiske symptomer (B-symptomer)
  Feber, nattesvette, vekttap, tretthet - forekommer hos de fleste pasienter, særlig hos dem av asiatisk opprinnelse eller med fremskreden sykdom
• CNS-involvering
  Vanlige hos kaukasiske pasienter: subakutte encefalopatier, epileptiske anfall, nevrologiske utfall, hjerneinfarkter, myelopatier, perifere nevropatier
• Organangrep
  Benmarg, milt, lever (særlig hos personer av asiatisk avstamning), lunger, hjerte - fører til organrelaterte symptomer (f.eks. kortpustethet, hjertesvikt)

Diagnostikk

• Histologi
  Strengt intravaskulære, pleomorfe, svært pleomorfe B-celle-lymfocytter med runde/ovale, kromatintette kjerner
  Karene er utvidede, ofte med tromber og fibrinøse avleiringer
• Immunhistokjemi
  Positiv for CD20, CD79a, CD19, høy proliferasjonsrate (Ki-67: 70-80 %).  Negativ for endotelmarkører (f.eks. CD31, CD34)
  Ingen klonale T-celler eller NK-celler
• Laboratoriet
  Hyppig anemi (80-90 %), økt LDH, økt beta-2-mikroglobulin, trombocytopeni (65 %), leukopeni (25 %), økt erytrocytsedimentasjonsrate (43 %). Lever-, nyre- og skjoldbruskkjertelverdier patologiske ved 15-20 %. 
• Bildebehandling
  MR viser uspesifikke lesjoner (f.eks. multiple hjerneinfarkter), som ofte feiltolkes
  PET-CT kan være nyttig, men ikke spesifikt
• Histologisk bekreftelse ved vevsbiopsi av et påvirket organ (f.eks. hud, hjerne, benmarg)

Differensialdiagnostikk

• Kutane B-celle-lymfomer (f.eks. primært storcellet B-cellelymfom i huden)
• Reaktiv angioendoteliomatose (godartet, ikke-klonal spredning)
• Intravaskulært T-celle-lymfom (sjelden, lignende morfologi, men T-cellefenotype)
• Primært effusjonslymfom
• Kaposis sarkom
• Vaskulitt (f.eks. polyarteritis nodosa)
• Trombotiske mikroangiopatier (f.eks. HUS/TTP)

Behandling og prognose

• Standard behandling
  R-CHOP-protokollen (rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednisolon), ofte 6 sykluser
• Additive behandlingsformer
  Med CNS-involvering: CNS-profylakse (f.eks. metotreksat intratekalt), muligens Intensiv behandling med rituksimab eller Autolog stamcelletransplantasjon på svar
• Prognoser
  Ufordelaktig, spesielt ved angrep på CNS eller flere organer
  Tidlig diagnose og behandling bedrer overlevelsesraten
  5-års overlevelse ligger på rundt 30-50 %, avhengig av infeksjonens alvorlighetsgrad og respons på behandling

HintSykdommen er ekstremt sjelden og ofte vanskelig å diagnostisere. Differensialdiagnosen må stilles nøye, da de kliniske og radiologiske funnene er uspesifikke. A tverrfaglig team (dermatologi, hematologi, nevrologi, patologi) er avgjørende for en korrekt diagnose og behandling.

Primært effusjonslymfom (PEL)

Primært effusjonslymfom (PEL) er en sjelden, aggressiv type B-celle-lymfom som vanligvis manifesterer seg som lymfomatøse effusjoner i kroppens hulrom (pleura, peritoneum, perikard) uten å danne en gjenkjennelig svulstmasse.
Det er uforanderlig med humant herpesvirus 8 (HHV-8, også KSHV) og forekommer nesten utelukkende hos pasienter med svekket immunforsvar, spesielt hos hiv-positive med langt fremskreden aids.
Sykdommen viser en Plasmablastisk differensiering med uttrykk av markører som CD38, CD138, MUM1/IRF4 og LANA-1 (latent-assosiert nukleært antigen-1), men som mangler uttrykk av pan-B-cellemarkører som CD19, CD20 og CD79a. 

Differensialdiagnostikk

• Diffust storcellet B-celle-lymfom (DLBCL)
  Kan også være assosiert med effusjoner, men skiller seg ut ved manglende HHV-8-assosiasjon og uttrykk av B-cellemarkører
  DLBCL viser ofte c-myc-genrearrangementer som er fraværende i PEL
• Burkitts lymfom
  Kan sjelden forekomme med effusjoner, men kjennetegnes av en MYC-omorganisering karakterisert og viser typisk en småcellet, homogen cytomorfologi
  MYC-rearrangement er vanlig i HHV-8-negative PEL-tilfeller med Burkitt-lignende morfologi
• Anaplastisk storcellet lymfom (ALCL)
  Kan være assosiert med effusjoner, men kjennetegnes av uttrykk av CD30 og ALK (i ALK-positiv ALCL)
  PEL er vanligvis ALK-negativ og viser plasmablastisk differensiering
• Pyothorax-assosiert lymfom (BAL)
  Utvikles i kroniske pleuraperioder, vanligvis hos pasienter med eksisterende betennelse
  Det er ikke forbundet med HHV-8, viser ofte B-cellefenotyping og forekommer i en annen klinisk kontekst
• HHV-8-negative, PEL-lignende lymfomer (type II PEL)
  En sjelden undergruppe uten HHV-8-infeksjon som forekommer hos eldre, immunkompetente pasienter med underliggende sykdommer (f.eks. levercirrhose, nyresvikt, hjertesvikt)
  Disse sakene viser en Fenotyping av B-celler (CD19- og CD20-positive), Hyppige MYC-rearrangementer og en Bedre prognose som en klassisk PEL

Klinisk og immunfenotypisk differensiering

Funksjon	Klassisk PEL (Type I)	HHV-8-negative PEL-lignende lymfomer (type II)
HHV-8	Positiv (obligatorisk)	Negativ
HIV-status	For det meste positive (avansert AIDS)	For det meste negative, eldre pasienter
Immunsuppresjon	Sterkt uttalt	Sjelden, ofte på grunn av aldersrelatert svakhet (immunosenescens)
Cellemorfologi	Plasmablastisk, immunoblastisk	Plasmablastisk, immunoblastisk, også Burkitt-aktig
B-cellemarkør	Negativ (CD19, CD20, CD79a)	Positiv (CD19, CD20, CD79a)
Plasmacellemarkører	Positiv (CD38, CD138, MUM1)	Negativ
MYC-omorganisering	Sjelden (3%)	Hyppig (29%)
EBV-assosiasjon	Høy (65-80%)	Lav (13-30%)
Prognoser	Svært dårlig (median overlevelse <6 måneder)	Bedre (1-års overlevelse 47%)

Den Diagnose av PEL setter Påvisning av HHV-8 (via LANA-1 immunhistokjemi) fremover.

Ved mistanke om HHV-8-negative effusjonslymfomer er det avgjørende med en differensiert analyse av cytomorfologi, immunfenotyping, genotyping (MYC, BCL2, BCL6) og klinisk bakgrunn.

En tverrfaglig tilnærming som kombinerer cytologi, flowcytometri, molekylærbiologiske og immunhistokjemiske metoder, er nødvendig for å kunne differensiere PEL og differensialdiagnosene korrekt.

HHV8-assosiert lymfom

HHV-8-assosiert lymfom er en sjelden neoplasi forårsaket av humant herpesvirus 8 (HHV-8), som hovedsakelig forekommer hos HIV-smittede pasienter. Den tilhører en gruppe lymfoproliferative sykdommer assosiert med HHV-8, blant annet primært effusjonslymfom (PEL)som multisenter Castlemans sykdom (MCD) og MCD-assosiert plasmoblastisk lymfom. 

Differensialdiagnostikk

Differensialbildet ved HHV-8-assosiert lymfom omfatter følgende sykdommer:

• Primært effusjonslymfom (PEL)
  Kjennetegnes av væskefylte hulrom (pleura-, peritoneal- eller perikardeffusjoner) med plasmablastiske celler som er HHV-8-positive og EBV-positive
  Det forekommer vanligvis hos HIV-positive pasienter og viser ingen typisk lymfeknuteinvolvering
• Multisenter Castlemans sykdom (MCD)
  En systemisk sykdom med multippel lymfeknuteforstørrelse, ledsaget av feber, vekttap, hepato- og splenomegali og forhøyede cytokiner som IL-6
  Ved HHV-8-assosiert MCD kan viruset påvises i plasmacellene, og det er en nær sammenheng med HIV-infeksjon
• MCD-assosiert plasmoblastisk lymfom
  Et svært ondartet, plasmablastisk lymfom som ofte oppstår i leveren, buken eller lymfeknuter
  Den viser HHV-8-positivitet i tumorcellene og kan være relatert til en PEL 

Kliniske og histologiske kjennetegn

• Cytologi
  Plasmablaster med store, uregelmessige kjerner, fremtredende nukleoler og basofile cytoplasmata
• Immunhistokjemi
  Positiv for CD45, CD79a, CD138, MUM1, λ- eller κ-kjeder, men negativ for CD20 og CD30
• Deteksjon av virus
  HHV-8 ved in situ-hybridisering (EBER) og påvisning av viralt interleukin (vIL-6) i tumorceller

Differensialdiagnose til andre lymfomer

• Non-Hodgkins lymfom (NHL)
  Spesielt plasmablastiske lymfomer uten HHV-8-assosiasjon
• Kaposis sarkom
  Også HHV-8-assosiert, men histologisk kjennetegnet av spindelceller og vaskulær proliferasjon
• Reaktive lymfadenopatier
  Ved infeksjonssykdommer eller autoimmune sykdommer, som også kan forårsake lymfeknuteforstørrelse og cytokinfrigjøring

Differensialdiagnostikk krever en kombinasjon av kliniske funn, histologisk analyse og molekylærbiologisk påvisning av HHV-8.

T-celle- og NK-celle-lymfomer

Perifert T-celle-lymfom (PTCL-NOS)

Perifere T-celle-lymfomer (PTCL-NOS) er en heterogen gruppe av sjeldne, vanligvis aggressive modne T-celle-lymfomer, som går under samlebetegnelsen „PTCL“ hvis det ikke er mulig å foreta en spesifikk subtyping.

Diagnosen PTCL-NOS krever en multimodal diagnostikk (histologi, ICH, genetisk analyse). Differensialdiagnosen er kompleks, spesielt sammenlignet med AITL og ALCL.

Prognosen er dårlig, men overlevelsen er sterkt differensiert i henhold til molekylærbiologiske undergrupper. Om mulig bør behandlingen være kliniske studier finne sted.

Klinisk-morfologiske kjennetegn

• Kliniske symptomer
  Vanlige manifestasjoner er smertefri forstørrelse av lymfeknuter, B symptomer (feber, nattesvette, vekttap), Hepatosplenomegali og ekstranodale lesjoner (f.eks. hud, mage-tarmkanal).
  En Polyklonal hypergammaglobulinemi eller Coombs-positiv hemolytisk anemi kan forekomme i AITL-lignende kurs. 
• Morfologi
  Histologisk viser PTCL-NOS en variabel arkitektur:
  - Mønster 1 (delvis parakortikal infiltrasjon rundt hyperplastiske germinalsentre)
  - Mønster 2 (omfattende parakortikal infiltrasjon rundt regressive spiringssentre)
  - Mønster 3 (fullstendig kansellert arkitektur). En epitelioidcellerik, histiocyttrik infiltrasjon krever differensialdiagnose mot granulomatøse sykdommer eller Lennerts lymfom. 

Differensialdiagnostikk

Den Differensiering fra andre lymfomer er avgjørende:

• Angioimmunoblastisk T-celle-lymfom (AITL)
  PTCL-NOS kan ligne på AITL. Differensiering ved hjelp av immunhistokjemiske markører (CD10, PD-1, BCL6, CXCL13) og Analyse av genuttrykk
  AITL viser typisk sterkt uttrykk av TFH-markører og klonal omorganisering av T-cellereseptorgener
• ALK-negativt stort anaplastisk cellelymfom (ALCL)
  Kjennetegnet av sterkt, ensartet CD30-uttrykk, cytotoksisk immunfenotype (CD8+, granzym B+, TIA-1+) og Omorganisering av T-cellereseptorgener
  Den t(2;5)(p23;q35)-translokasjon med NPM-ALK-fusjonsgen er typisk for ALCL, men ikke for PTCL-NOS
• Reaktive lymfeknuteforandringer
  Kikuchi-lymfadenitt (flekkvis nekrose, manglende klonalitet) eller kronisk betennelse kan etterligne PTCL-NOS
  Bevis på klonalitet (PCR for TCR-genarrangement) er avgjørende
• Nodale perifere T-celle-lymfomer med T-follikulær hjelperfenotype
  En nylig definert enhet (WHO 2017) som tidligere tilhørte PTCL-NOS
  Den har en CD4+/BCL6+/PD-1+-uttrykk og mutasjoner i TET2, IDH2, DNMT3A på.

Diagnostiske metoder

• Immunhistokjemi (ICH)
  - Viktige markører er CD3, CD4, CD5, CD2, CD7 (ofte redusert).
  - CD30-uttrykk er heterogen (CD30+ vs. CD30-), hvor CD30+ viser gruppen med bedre prognose og likhet med ALCL
• Analyse av genuttrykk
  Differensiering i to hovedgrupper:
  - GATA3-gruppen (lav 5-års overlevelse: 19 %)
  - TBX21-gruppen (høyere 5-års overlevelse: 38 %)
• Molekylær genetikk
  - Mutasjoner i epigenetiske regulatorer (TET2, DNMT3A, IDH2, MLL2, KDM6A) i ca. 25 %
  - t(5;9)(q33;q22) med ITK/SYK-fusjonsgen (ca. 10 %)
  - VAV1-fusjonsprodukter (11 %)
• Mikroarray-teknologi
  Differensiering av AITL, ALCL og PTCL-NOS med opptil 98 % nøyaktighet

Terapi

• Primærbehandling
  - CHOP eller CHOP-lignende antrasyklinbasert kjemoterapi er standard.
  - Brentuksimab vedotin (anti-CD30) brukes i CD30+ PTCL-NOS; respons har også blitt observert i CD30-negative tilfeller
• Konsolidering
  Med god respons på induksjonsbehandling
  Autolog stamcelletransplantasjon (auto-SZT)
• Tilbakevendende/refraktær
  Allogen stamcelletransplantasjon (allo-SZT), Romidepsin, Belinostat, Pralatreksat
• Målrettede behandlingsformer
  - Hypometylerende substanser (f.eks. azacitidin) for TET2-mutasjoner
  - JAK/STAT-hemmere for STAT3-aktiverende mutasjoner

Prognoser

• Median total overlevelse
  10,5 måneder for PTL-NOS-CD30-
  19-38 % 5-års overlevelsesrate avhengig av gensignaturen (GATA3 vs. TBX21)
• Prognostiske faktorer
  CD30-uttrykk, Gensignatur (GATA3/TBX21), Aldersgruppe, Stadium av sykdommen, Status for tilbakefall
• Krav om terapi
  Primært kurativ, men Ikke noe terapeutisk gjennombrudd i årevis.
  Kliniske studier anbefales.

Angioimmunoblastisk T-celle-lymfom (AITL)

Den Angioimmunoblastisk T-celle-lymfom (AITL) er et sjeldent, aggressivt perifert T-celle-lymfom som kjennetegnes av follikulære T-hjelperceller (TFH) og om 1-2 % av alle non-Hodgkins lymfomer er den viktigste årsaken. Den rammer hovedsakelig eldre pasienter i det 6. til 7. tiåret av livet og kjennetegnes av komplekse, ofte uspesifikke kliniske symptomer. 

Kliniske trekk og morfologiske tegn

• Vanlige symptomer
  - B symptomerFeber, nattesvette, vekttap, tretthet
  - Generalisert lymfadenopati (hals, armhule, lyske)
  - Hepatosplenomegali
  - Anemi, Trombocytopeni, Lymfopeni
  - Polyklonal hypergammaglobulinemi og Hypereosinofili (i 30-40 %)
  - Ødem (f.eks. ansiktsødem, ascites, lungeødem)
  - Artralgier, Mottakelighet for infeksjon, nevrologiske lidelser (f.eks. polynevropati)
• Hudmanifestasjoner (for opptil 50 %-pasienter)
  - Makulopapuløst eksantem (ofte første symptomer)
  - Kløe (kløe)
  - Flekker og knutestruktur med „liggestol-tegn“ (utelatelse av hudfolder)
  - Nodulære eller plakklignende lesjoner, som er Mycosis fungoides være i stand til å huske
  - Sjelden: Forening med lineær IgA-dermatose 

Differensialdiagnose

AITL blir ofte feilaktig referert til som Infeksjonssykdom eller narkotikarelatert sykdom diagnostisert fordi symptomene overlapper sterkt:

• DRESS-syndrom (legemiddelreaksjon med eosinofili og systemiske symptomer)
  - Lignende symptomer: Feber, eksantem, lymfadenopati, eosinofili, hypergammaglobulinemi
  - Differensiering gjennom Sykehistorie (medisininntak), negativ EBV-påvisning i serum, Mangel på klonal T-celleproliferasjon
  - AITL: EBV-positiv, klonal T-cellegenomforandring
• Infeksjonssykdommer
  - Virus - EBV, HIV, HCV, HHV-6, hantavirus
  - Bakterier - Klebsiella pneumoniae, Mykoplasma, Borrelia
  - Parasitter - Leishmania
  - Differensialdiagnostikk - PCR, serologi, blodkulturer, analyse av klinisk kontekst 
• Andre lymfomer
  - Perifere T-celle-lymfomer, NOS (ikke klassifisert på annen måte)
  - Mycosis fungoides (kontinuerlig hudinfiltrasjon, CD4+/CD8-fenotype)
  - Klassisk Hodgkins lymfom (Reed-Sternberg-celler, CD15+/CD30+)
  - Lennerts lymfom (epitelioide celleinfiltrater, sterkt histiocyttmønster) 
• Autoimmune sykdommer
  - Fortsatt syndrom, SLE, Sjögrens syndrom
  - Differensialdiagnostikk - autoantistoffer (ANA, ENA), kliniske kriterier

Diagnostisk metodikk

1. Klinisk undersøkelse
   - Palpasjon av lymfeknuter, lever, milt
   - Vurdering av hudlesjoner, ødem, enantem 
2. Laboratorietester
   - Blodprosent - Anemi, trombocytopeni, lymfopeni, hypereosinofili
   - Inflammasjonsparametere - CRP ↑, BSG ↑
   - Funksjonstester - LDH ↑, beta-2-mikroglobulin ↑
   - Elektroforese - Hypergammaglobulinemi
   - PCR - EBV-DNA i serum (positivt i 80-90 %-tilfeller)
3. Bildebehandling
   - Sonografi/CT/MRILymfeknuteforstørrelse (multilokulær), hepato-/splenomegali, ascites
4. Biopsi
   - Lymfeknutebiopsi (ikke perifert blod eller benmargsbiopsi)
   - Patohistologi
   - Forsvunnet arkitektur, polymorft infiltrat av lymfocytter, histiocytter, eosinofiler, plasmaceller
   – – Prolifererte, forgrenede venoler
   – – Perivaskulære og parakortikale infiltrater
   – – EBV-positive B-immunoblaster (ikke i T-celler)
   – – Reed-Sternberg-lignende celler mulig
5. Immunhistokjemi
   - Positiv - CD3, CD4, CD5, CD10, PD-1, ICOS, BCL6, CXCL13, CD20 (i B-celler)
   - Negativ-CD8, CD30 (ikke i typiske Hodgkin-celler)
   - CXCL13 og CD10 - Høyeste spesifisitet for AITL 
6. Strømningscytometri
   - sCD3-/CD4+ T-celler i perifert blod: høy positiv prediktiv verdi 
7. Molekylærbiologi
   - Klonal omorganisering av T-cellereseptorgener (70-90 %)
   - Mutasjoner: RHOA (G17V), TET2, IDH2, DNMT3A
   - CTLA4/CD28-genfusjon i 50 % av tilfellene 

Terapi

• Første linje
  - Antracyklinbasert kjemoterapi
  – – CHOP (cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednison)
  – – R-CHOP (med rituksimab)
  – – CHOEP (med etoposid)
  – – Tilsetning av pegfilgrastim for granulocyttprofylakse
• Andrelinje - høy risiko/tilbakefall
  - Stamcelletransplantasjon (autolog eller allogen) etter remisjon
  - Nye legemidler i klinisk utprøving
  – – Brentuksimab vedotin (CD30-målrettet)
  – – Brentuksimab vedotin (CD30-målrettet)
  – – Lenalidomid (immunmodulerende)
• Palliativ behandling ved utilstrekkelig respons
  - Glukokortikoider (prednison 80-100 mg/dag, synkende)
  - CytostatikaKlorambucil, cyklofosfamid
  - Immunmodulerende midlerCiklosporin

Prognoser

Prognosen for Angioimmunoblastisk T-celle-lymfom (AITL) er overordnet ugunstig, med en 5-års overlevelsesrate på ca. 30-32 % og en median overlevelsestid på 18-29 måneder. 

Flere prognosescorer brukes til risikostratifisering:

• Internasjonal prognostisk indeks (IPI)
  Ugunstige faktorer:
  - Alder > 60 år
  - ECOG ytelsesstatus ≥ 2
  - Forhøyet LDH
  - Ann Arbor Stadium ≥ III
  1 ekstranodal infestasjon
• Prognostisk indeks for T-celle-lymfom (PIT)
  Tatt i betraktning:
  - Alder > 60 år
  - ECOG ytelsesstatus ≥ 2
  - Forhøyet LDH
  - Angrep i benmargen
• Modifisert PIT (mPIT)
  - Erstatter benmargsinfeksjon med Ki-67 proliferasjonsindeks > 75 %

Når du bruker PIT-resultater 5-års overlevelsesrate for PTCL (inkludert AITL) er som følger:

• Lav risiko: 75 %
• Lav-middels risiko: 30 %
• Høy-middels risiko: 15 %
• Høy risiko: 0 % 

A Svært ugunstig utfall brukes til Fase IVB, Infiltrasjon i benmargen (som i casestudien med 10 %) og Manglende remisjon etter innledende behandling forventet.

Follikulært T-celle-lymfom (PTFCL)

Den Follikulært T-celle-lymfom (FTCL) er samme enhet og brukes også under disse synonymer PTFCL, F-PTCL, nTFHL en svært sjelden, aggressiv type T-celle-lymfom som kan differensieres fra follikulære T-hjelperceller (TFH) og er oppført som en selvstendig enhet i den gjeldende WHO-klassifikasjonen (2017). Tidligere tilordnet til PTCL-NOS-gruppen.

Follikulært T-celle-lymfom er en svulst med karakteristisk TFH-fenotype, som kjennetegnes av Differensialdiagnose av AITL, Hodgkins lymfom og follikulært B-celle-lymfom må være avgrenset.
Diagnosen krever Nøye histologisk og immunhistokjemisk vurdering.

Terapi er symptomatisk og empirisk, Prognoser ugunstig.

Klinisk-morfologiske kjennetegn

• Alder og kjønn
  Berørte er hovedsakelig Personer i middels til høy alder (33-88 år), med en liten preferanse for menn
• Klinisk presentasjon
  I likhet med angioimmunoblastisk T-celle-lymfom (AITL)
  Vanlige symptomer er Generalisert lymfadenopati, splenomegali, B-symptomer (feber, nattesvette, vekttap) og Hudlesjoner hos omtrent en tredjedel av pasientene
  Disse er ikke typisk for MF (ingen skjellende, faste papler/flekker)
• Histologi
  Lymfeknutene viser en nodulær/follikulær proliferasjon av mellomstore, monomorfe lymfoide celler med Delvis eller fullstendig infiltrasjon av lymfefolliklene
  Den Mantelsonen er redusert eller mangler
  I motsetning til reaktive forandringer og B-celle-lymfomer (f.eks. follikulært lymfom), er Differensiering vanskelig uten immunhistokjemi
• Immunfenotype
  Neoplastiske celler uttrykker Pan T-celleantigener (CD2, CD3, CD5), er CD4+, CD8-, vis CD7-mangel og en karakteristisk TFH-fenotype med uttrykk for PD-1, CXCL13, BCL6, CD10 og ICOS
  CD20-positive immunoblaster er ofte EBV-positiv og kan til og med Hodgkin/Reed-Sternberg-lignende celler skjema

Differensialdiagnostikk og metodikk

• De viktigste differensialdiagnosene
  - Angioimmunoblastisk T-celle-lymfom (AITL)
  Lignende kliniske symptomer og TFH-fenotype, men FTCL mangler typiske AITL-trekk som vaskulær proliferasjon, FD-celler og inflammatorisk bakgrunn
  - Hodgkins lymfom (klassisk)
  EBV-positive, CD30+/CD15+ celler kan ha fenotypen til Hodgkin-celler. Differensiering gjennom Immunfenotype og cellemorfologi
  - Follikulært lymfom (FL)
  Lignende morfologisk bilde (follikulær vekst), men FL er en B-celle-lymfom med CD20+, CD5-, BCL6+ og BCL2+ Celler
  CD4+ TFH-fenotypen er avgjørende for FTCL
  - Marginalsone-lymfom eller nodulært lymfocyttdominant Hodgkins lymfom
  Differensiering gjennom Immunfenotype og molekylærbiologiske analyser
• Diagnostikk
  - Lymfeknutebiopsi med tydelig histologisk og immunhistokjemisk evaluering av en erfaren patolog
  - Immunhistokjemi - Bevis på CD4, PD-1, CXCL13, BCL6, CD10, ICOS og Fravær av CD7
  - Molekylærbiologi - t(5;9)(q33;q22) translokasjon (ITK-SYK-fusjonsgen) i ca. 20 % av saker.
  Mutasjoner i RHOA, TET2, IDH2, DNMT3A er også beskrevet
  - Klonalitetsanalyse - Påvisning av et klonalt T-cellereseptorgenom

Terapi

• Ingen etablert standardbehandling på grunn av lavt antall tilfeller
• Førstelinjebehandling
  CHOP (cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednison)
  eller CHEOP
• Andrelinjebehandling
  For egnede pasienter Autolog eller allogen stamcelletransplantasjon. 
• Kliniske studier
  Utprøving av nye behandlingsformer (f.eks. Immunoterapeutiske tilnærminger, Målrettede behandlingsformer). 

Prognoser

• Aggressivt klinisk forløp med Dårlig prognose. 
• Omtrent 50 % av pasientene dør i løpet av de første 24 månedene etter diagnosen. 
• Den Overlevelsesraten er betydelig dårligere enn med de fleste andre PTCL-undertyper.

Hepatosplenisk T-celle-lymfom (γδ-type)

Hepatosplenisk T-celle-lymfom (HSTCL) er en type Svært sjelden, klinisk aggressiv, systemisk T-NHL (<1% av non-Hodgkins lymfomer), som for det meste kjennetegnes av γδ-T-celler nedstammer fra.

Den kjennetegnes av en Kun milt, lever og benmarg er involvert hvorved Lymfadenopati eller leukemisk ekssudasjon vanligvis fraværende.

Sykdommen forekommer hovedsakelig i Ungdom til ung voksen alder (gjennomsnittsalder: 38 år), rammes menn langt hyppigere. En betydelig andel av tilfellene er kronisk immunsuppresjon assosiert. 

Kliniske og klinisk-morfologiske kjennetegn

Pasientene har vanligvis følgende symptomer B-symptomer (feber, nattesvette, vekttap), hepatosplenomegali og pancytopeni, som kan minne om akutt leukemi.
A hematofagocytisk syndrom forekommer også.

• Laboratoriet
  - økt laktatdehydrogenase (71,4 %
  - Leverdysfunksjon (42,9 %
  - Nedsatt fibrinogen (35,7 %)
• Histologi
  Morfologisk viser lymfomet en sinusformet, monomorft infiltrat av mellomstore celler med blek cytoplasma.
• Immunfenotype
  Immunfenotypen er karakteristisk: CD3+, CD5-, CD8-, CD4-, CD56+, TCR γδ+, Granzym B+, for det meste TCR αβ negativ
• Molekylærbiologi
  Genetisk sett er Isokromosom 7q og trisomi 8 de vanligste kromosomavvikene
  Mutasjoner i STAT3/STAT5B (JAK-STAT-signalvei) og SETD2, IN080, ARID1 (kromatinmodifisering) er hyppige og muligens terapeutisk relevante 

Differensialdiagnostikk og metodikk

Differensialdiagnosen inkluderer

• Akutt leukemi (spesielt ved pancytopeni og leukocytose i perifert blod) 
• Andre T-celle-lymfomer (f.eks. T-celle prolymfocytisk leukemi (T-PLL), Angioimmunoblastisk T-celle-lymfom (AITL), NK-/T-celle-lymfomer (ENKTL))
• Hemofagocytisk syndrom (HLH) kan utløses av infeksiøse, autoimmunologiske eller ondartede årsaker
• Andre ekstranodale lymfomer med lever/milt-affeksjon

For en pålitelig diagnose obligatorisk Følgende metoder er påkrevd:

• Cytomorfologi (perifert blod, benmarg, miltbiopsi)
• Immunfenotyping (flowcytometri) med påvisning av γδ T-cellefenotypen
• Kromosomanalyse og FISK for påvisning av 7q og trisomi 8
• Molekylær genetikk (PCR for TCR-genrearrangementer, sekvensering for påvisning av mutasjoner i STAT3, SETD2 osv.)

Terapi

Det finnes ingen enhetlig behandlingsstandard. For øyeblikket er Allogen hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) den eneste metoden med dokumentert klinisk effekt, og brukes i pasienter med remisjon i førstelinjebehandling anbefalt for konsolidering.

Kjemoterapier (f.eks. CHOP, EPOCH) viser bare begrenset suksess, og tilbakefall er hyppige.  

Prognoser

Den Prognosen er dårlig
- Median overlevelsestid er mindre enn tre år
- 5-års overlevelsesrate er mindre enn 20 %

Den Sykdommen er forbundet med høy risiko for tilbakefall og lav respons på behandlingen tilkoblet. 

HintDiagnosen krever tverrfaglig avklaring av onkologer, hematologer og patologer. Dagens datagrunnlag er begrenset, ettersom HSTCL er en svært sjelden sykdom.

Enteropati-assosiert T-celle-lymfom (EATL)

Den Enteropati-assosiert T-celle-lymfom (EATL) er et aggressivt non-Hodgkins lymfom i mage-tarmkanalen som utvikler seg fra intraepiteliale cytotoksiske T-celler i tarmen.

I WHOs nåværende klassifisering (2017) brukes begrepet EATL utelukkende for EATL type 1, som er forbundet med en glutensensitiv enteropati (cøliaki).

Den γδ-type er en sjelden, men klinisk relevant subtype som kjennetegnes av en γδ T-cellefenotype og krever spesiell oppmerksomhet i differensialdiagnosen.

Klinisk bilde

• Hyppigste angrepTynntarm (spesielt jejunum), mesenterium; sjeldnere lokalisasjoner i mage-tarmkanalen. 
• Kliniske symptomerMagesmerter (vanligste symptom), steatorrhoe, vekttap, malabsorpsjon, gastrointestinal blødning, anemi, B-symptomer, tarmobstruksjon eller perforasjon.

Morfologiske egenskaper

• EATL type 1 (klassisk)Assosiert med cøliaki; CD56-negativ, CD8+, CD56-negativ; Klonal T-celleproliferasjon med cytotoksisk morfologi
• EATL type 2 (ny nomenklatur: monomorft epiteliotropisk intestinalt T-celle-lymfom, MEITL): CD56-positiv, Ingen sammenheng med cøliaki, mer vanlig hos eldre pasienter, aggressivt forløp
• γδ-T-celle-subtypeSjelden, kjennetegnet av Uttrykk av γδ-T-cellereseptorer, CD3+, CD56+, CD4-, CD8-; ofte med uttalt epiteliotropisme og distinkt morfologi. Differensieringen av indolente T-celle-lymfoproliferasjoner (f.eks. indolent T-celle lymfoproliferativ sykdom i mage-tarmkanalen) er avgjørende, da dette kan føre til en Godartet, langsomt progredierende sykdom med lav proliferasjonsrate (10-15%) og overfladisk infiltrat representerer.

Differensialdiagnostikk

• Refraktær cøliaki (RCD) type IIKlonale intraepiteliale T-lymfocytter med avvikende fenotype (f.eks. CD8-, CD56+, TCRγδ+), høy transformasjonsrate i EATL
• Indolente T-celle-lymfoproliferasjoner i mage-tarmkanalenOverfladisk, ikke-destruktivt infiltrat, lav proliferasjonsrate, Ingen massiv tumorprosess, Blandingscytologi, Vedvarende lesjoner uten progresjon
• Indolent NK-celle enteropati/gastropatiCD3+, CD56+, CD4-, CD8-, atypiske mellomstore celler, ingen T-celle-genarrangementer
• Ekstranodale NK/T-celle-lymfomerAssosiert med Epstein-Barr-virus (EBV), ikke med cøliaki, CD56+, TIA1+, granzym B+, EBV-LMP1+
• Gastrointestinale lymfomer av annen opprinnelseB-cellelymfomer (f.eks. diffust storcellet B-cellelymfom), follikulært lymfom, marginalsonelymfom

Diagnostisk metodikk

• Endoskopi med tynntarmsbiopsi
  Makroskopisk: flere sår, perforeringer mulig
• Histologi
  Bevis på T-celleklonalitet (PCR for TCR-genrearrangementer), 
  immunhistokjemiske profiler (CD3, CD4, CD8, CD56, TCRαβ/γδ, CD57, granzym B)
• Molekylærbiologi
  Bevis tilbakevendende mutasjoner i JAK/STAT-signalveien (f.eks. STAT3, JAK1),
  kromosomgevinster (9q33-q34).
• Omorganiseringer av DUSP22
  Sjelden ved EATL, men kan forekomme ved kutane CD30+ lymfoproliferasjoner, noe som utvider differensialdiagnosen. 

Terapi

• Konsekvent glutenfritt kosthold
  Profylakse, kan hindre utvikling. 
• Kjemoterapi
  CHOP-ordningen (cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednison), om nødvendig med Etoposid for pasienter < 60 år
• Autolog stamcelletransplantasjon
  Alternativ for yngre pasienter med tilbakevendende eller refraktær sykdom
• Kortikosteroider
  For refraktære symptomer på cøliaki
• Observasjonsstrategi (se og vente)
  Kun for indolente lymfoproliferasjoner, ikke for EATL. 

Prognoser

• Aggressiv kurs, høy frekvens av metastaser (lever, milt, hud)
• Perforering av tarmen som en typisk komplikasjon
• Gjennomsnittlig overlevelsestid fra diagnose 10 måneder
• Prognostiske faktorer
  Alder, stadium, klonal T-celleproliferasjon, mutasjoner i JAK/STAT-banen, CD56-status, respons på behandling. 

Sammendrag: Differensialdiagnosen av γδ-T-celle EATL krever en tett kombinasjon av kliniske, endoskopiske, histologiske og molekylærbiologiske analyser.

Den Utelukkelsesdiagnose av indolente lymfoproliferasjoner er avgjørende for å unngå overdreven, skadelig cellegiftbehandling.

Behandlingen er aggressiv og prognosen dårlig, og tidlig diagnose og behandling er avgjørende.

Anaplastisk storcellet lymfom (ALCL)

Den Anaplastisk storcellet lymfom (ALCL) er en sjelden, aggressiv en, CD30-positivt non-Hodgkins lymfom, som først og fremst stammer fra T-celler og finnes i store mengder i Barndom og tidlig voksenliv oppstår.

Den er delt inn i to hovedgrupper: ALK-positiv (ALK+ ALCL) og ALK-negativ (ALK-ALCL), ALK-uttrykk forårsaker avgjørende klinisk-patologiske og prognostiske forskjeller. 

Klinisk bilde

• Systemisk ALCL
  Bærer vanligvis B symptomer (feber, nattesvette, vekttap), vanligvis i fremskredne stadier (III/IV)
  Hyppige ekstranodale infiltrater i hud, lever, lunger, bløtvev, skjelett og benmarg (ca. 15 %)
• Primær kutan ALCL (cALCL)
  Forekommer oftest hos eldre menn, og viser seg som Solitære, ulcerøse hudsvulster med Gunstig prognose (10-års overlevelsesrate >90 %)
  I motsetning til systemisk ALCL, er cALCL ALK-negativ og EMA-negativ
• Brystimplantat-assosiert ALCL (BIA-ALCL)
  En sjelden, men dokumentert form, som kan være etter år til tiår etter implantasjonen manifestert i serøs hulrom (f.eks. rundt brystimplantater)
  Klinisk som Serøse ekssudater med lymfocyttinfiltrasjon. For det meste ALK-negativ, CD30-positiv, EMA negativ

Morfologi

• Karakteristiske er „Hallmark Cells“, store, anaplastiske celler med eksentrisk lokaliserte, hesteskoformede kjerner og paranukleær eosinofil bleking.
• Morfologiske varianter: felles, lymfohistiocyttisk, Hodgkin-lignende, liten celle (ofte feildiagnostisert) og Kombinasjonstyper

Differensialdiagnostikk

Diagnosen er basert på en kombinasjon av morfologiske, immunhistokjemiske og molekylærbiologiske analyser:

• Immunhistokjemi (IHC)
  - positivCD30 (konstant), CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO, granzym B, perforin, TIA-1, EMA (bare for ALK+).
  - ALK-uttrykk - Kjernepositiv i ALK+ ALCL; Sentral differensiering fra ALK- ALCL
• Molekylærbiologi
  - FISK og PCR: Bevis for t(2;5)(p23;q35)-translokasjon (NPM-ALK) i ALK+ ALCL
  - NGSIdentifiserer prognostisk relevante rearrangementer
  – – DUSP22/IRF4-omorganisering → Bedre prognose
  – – Omorganisering av TP63 → Dårligere prognose
• Differensialdiagnoser
  - Hodgkins lymfomCD30+ og CD15+; men CD20+, CD30- for Reed-Sternberg-celler, ALK-negativ.
  - Anaplastisk storcellet B-celle-lymfom (ABC)CD20+ (sammenlignet med CD30+ for ALCL), CD30-, ALK-negativ
  - Primære kutane CD30-positive lymfomer
  – – ALK-negativ, EMA-negativ, Mer gunstig prognose
  - Angioimmunoblastisk T-celle-lymfom (AITL)
  – – T-follikkel-hjelperfenotype, TET2/RHOA/IDH2-mutasjoner, Coombs-positiv, Polyklonal hypergammaglobulinemi

Terapi

• Systemisk ALCL (ALK+)
  - Standard: CHOP-behandling (cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednison)
  - Kombinasjon med brentuksimab vedotin (BV): Høy svarprosent (86 %), forbedret Sykdomsfri og total overlevelse (ECHELON-2-studien)
• ALK- ALCL
  - Mindre følsom for CHOP; BV-kombinasjon er et sentralt behandlingsalternativ
  Nye tilnærminger:
  - 5-Azacytidin (demetylering)
  - CAR-T-celler mot CD30
• BIA-ALCL
  - Fjerning av implantatet og kapselen; kjemoterapeutisk oppfølgingsbehandling i tilfelle spredning (f.eks. CHOP + BV)

Prognoser

• ALK+ ALCL
  Gunstig - 5-års overlevelsesrate 70-90 %
• ALK- ALCL
  Mindre gunstig - 5-års overlevelsesrate 40-60 %
• cALCL
  Veldig bra - 10-års overlevelsesrate >90 %
• BIA-ALCL
  Gunstig, hvis den oppdages og behandles tidlig (fjerning av implantat)

Den Molekylærbiologisk subklassifisering (ALK, DUSP22, TP63) er avgjørende for prognose og behandlingsplanlegging.

Mycosis fungoides

Mycosis fungoides er det vanligste primære kutane T-celle-lymfomet, en form for non-Hodgkins lymfom som primært rammer huden.

Det kjennetegnes av en klonal spredning av atypiske T-lymfocytter i huden og tilhører de kutane T-celle-lymfomene, som utgjør rundt 70 % av alle primære kutane lymfomer. 

Klinisk bilde og klinisk-morfologiske trekk

Sykdommen utvikler seg vanligvis i tre stadier:

• Eksemstadiet
  Kroniske, kløende, skarpt avgrensede, erytematøse, skjellete foci (flekker) som kan vedvare i år til tiår
• Infiltreringsstadiet
  Innvekst av brunlige, opphøyde plakk i eksisterende foci, ofte med bevarte områder av frisk hud 
• Tumorstadium
  Dannelse av halvkuleformede, ulcerøse svulster som har en tendens til å bli superinfisert og kan føre til en generaliseringsprosess med lymfeknute- og organinvolvering (lever, milt, lunger, CNS). 

Varianter:

• Follikulotropisk mycosis fungoides (FMF)
  Kjennetegnes av follikulært betonte, spisse, koniske, hudfargede hornpapler, ofte med alopesi (f.eks. øyenbryn, hårfestet), kviselignende lesjoner og cyster i ansiktet og på halsen. Overhuden forblir vanligvis upåvirket („overflateglatt epidermis“).
• Pagetoid retikulose
  Lokaliserte, avgrensede lesjoner med sterk intraepidermal proliferasjon av neoplastiske T-celler, hovedsakelig på ekstremitetene
• Granulomatøs slapp hud (GSS)
  Sjelden form med slapp, hengende hud i de store hudfoldene, ledsaget av granulomatøse vevsforandringer og tap av elastiske fibre. Prognosen er dårligere enn ved klassisk MF.
• Hypopigmentert mycosis fungoides: Poikilodermatisk variant med god prognose. 

Differensialdiagnostikk og metodikk

Diagnosen er utfordrende ettersom det kliniske bildet ofte er atypisk, og den gjennomsnittlige tiden mellom første manifestasjon og diagnose er 3-4 år. Den avgjørende faktoren er histopatologiske bevis:

• Karakteristiske histologiske trekk
  Båndformet lymfocyttinfiltrat i øvre dermis og Pautrier mikroabscesser i overhuden
• Immunhistologi
  CD3+, CD4+, CD8-, CD45Ro+, CD45Ra- (minne-T-hjelperfenotype). CD30 kan være positiv i avanserte stadier.
• Molekylærbiologi
  Klonal T-cellereseptorgenomarrangement (kan være fraværende i tidlige lesjoner)
• Bildebehandling
  CT, MR, PET-CT for stadieinndeling (spesielt ved mistanke om ekstrakutan affeksjon)

Differensialdiagnoser:

• Sézary syndrom
  Erytrodermi (>80 % kroppsoverflate), lymfadenopati, Sézary-celler i perifert blod.
• Urticaria pigmentosa
  Gråbrune flekker med urtikariell reaksjon (fraværende ved MF)
• Tinea corporis
  Marginal hevelse, avskalling, kulturelle tegn på sopp
• Andre kutane T-celle-lymfomer
  Ingen fasevis utvikling, for det meste primær knutedannelse
• Primære kutane B-celle-lymfomer
  Den fasiske sekvensen mangler også her; histologiske bevis

Terapi

Behandlingen avhenger av sykdomsstadiet:

• Tidlig stadium (plaster/plakk)
  Lokal behandling med PUVA, Smalbåndet UVB, glukokortikoid eksternt eller aggressiv lokal strålebehandling (spesielt med FMF)
• Avansert stadium
  Kombinasjon av PUVA + retinoider (f.eks. acitretin >10 mg/dag), Interferon-α, lokal røntgenbestråling (3-5 Gy). 
• Fase IIb og videre
  Cellegiftbehandling (CHOP, doksorubicin, gemcitabin)
  eksperimentell: Allogen stamcelletransplantasjon
• Palliativ behandling i tumorstadiet
  Klorambucil eller polykjemoterapi

Prognoser

• Tidlig fase
  God prognose, remisjon mulig, gjennomsnittlig forventet levealder 7-10 år etter diagnose
• Avansert stadium
  Prognosen er betydelig dårligere; 5-års overlevelsesrate for FMF i stadium IIA: 87 %, for IIb: 83 %
• GSS*
  5-års overlevelsesrate ca. 60 %
  *Granulomatøs slakk hud - en svært sjelden variant av mycosis fungoides (MF), som klassifiseres som primært kutant T-celle-lymfom
• Transformasjon til storcellet lymfom (ca. 25 % av kofferter)
  Forverrer prognosen betydelig

Prognostiske faktorer
Stadium ved diagnose, omfang av hudaffeksjon, lymfeknuteaffeksjon, ekstrakutane manifestasjoner.

Tidlig og aggressiv behandling bedrer livskvaliteten og bremser sykdomsutviklingen.

Sézary syndrom

Den Sézary syndrom (SS) er en aggressiv form for primært kutant T-celle-lymfom (CTCL) og kjennetegnes av den klassiske Triade av erytrodermi, generalisert lymfadenopati og sirkulerende atypiske T-lymfocytter (Sézary-celler) i det perifere blodet.

Det er den leukemiske varianten av kutant T-celle-lymfom og oppstår typisk i det femte tiåret av livet, hyppigere hos menn. Sykdommen utvikler seg raskere enn mycosis fungoides og har en ugunstig prognose. 

Klinisk bilde

• HudmanifestasjonerInkluder en skjellende, generalisert erytrodermi med alvorlig kløe (pruritus), ofte ledsaget av Alopecia (hårtap), Misdannelser i neglene (onykodystrofi), palmoplantar hyperkeratose og Ektropion (øyelokkforskyvning). Huden kan Facies leontina (løvelignende ansikt). 
• Systemiske symptomerVanlige klager er Generell tretthet, følelse av kulde og skjelving. Andre tegn er Hepatosplenomegali og forstørrede lymfeknuter. 

Morfologi

Morfologiske kjennetegn ved Sézary-celler
Kjennetegnet av cerebriforme (snirklete) kjerner, er vanligvis CD4-positive, CD7- og CD26-negative.

De sirkulerende cellene detekteres i blodet, og en Antall ≥1000 Sézary-celler/mm³ anses som diagnostisk. 

Differensialdiagnostikk

Differensialdiagnosen av Sézary syndrom er avgjørende, da den klinisk og histologisk kan forveksles med andre sykdommer.
Viktige differensialdiagnoser:

• Mycosis fungoides (vanligste formen for CTCL)
  Differensiering er først og fremst basert på Involvering av blod (for SS, ikke for tidlige MF-stadier)
• Inflammatoriske dermatoser
  - Atopisk dermatitt (nevrodermatitt),
  - Psoriasis
  - Pityriasis rubra pilaris
• Andre kutane lymfomer
  Andre primære CTCL-undertyper som follikulotropisk MF, pagetoid retikulose. 
• Bivirkninger av legemidler og Systemiske sykdommer med erytrodermiske manifestasjoner

Diagnostisk metodikk

• Klinisk undersøkelse med fokus på hudforandringer, lymfeknuter og blodverdier.
• Histopatologi av hudbiopsien
  viser ofte et uspesifikt „pseudo-dermatitt“-bilde i tidlig stadium; i avansert stadium cerebriforme kjerner og Båndformede infiltrater synlig
• Flowcytometri av perifert blod
  Bevis på CD4+/CD8- T-celler med CD7- og CD26-negativitet og CD4/CD8-forhold ≥10
• Molekylærbiologiske analyser
  Bevis på klonalitet (PCR av T-cellereseptorgenet) i blod og hud, som Klonal ekspansjon av T-celler en sentral funksjon er
• Bildediagnostiske prosedyrer
  Sonografi, CT, PET-CT for stadieinndeling og påvisning av ekstrakutan affeksjon. 

Terapi

Behandlingen er Stadieavhengig og for det meste palliativ, med mål om å kontrollere symptomene og forsinke utviklingen. 

• Første linje
  - PUVA-behandling (Psoralen + UV-A)
  - Ekstrakorporeal fotoferese (ECP) Spesielt effektiv for SS
  - Aktuelle steroider eller retinoider (f.eks. Bexaroten)
  - Kombinasjonsbehandling - ECP med lavdose metotreksat, Interferon-alfa eller Bexaroten 
• Andrelinje (avansert/resistent mot behandling)
  - Kjemoterapi med liposomalt doksorubicin, Gemcitabin, Alemtuzumab
  - Monoklonale antistoffer - Mogamulizumab (anti-CCR4) godkjent i EU siden 2018
• Radikale behandlingsalternativer
  - Allogen stamcelletransplantasjon hos yngre pasienter med et terapiresistent forløp
  - Elektronstrålebehandling av hele huden med lokal progresjon

Prognoser

Prognosen for Sézary syndrom er ugunstig:

• Median overlevelse ca. 5 år
• Overlevelsestiden bestemmes av Innledende symptomer, blodpåvirkning og sykdomsutvikling påvirket
• Den 5-års overlevelsesrate er rundt 50 % 
• En Dårligere prognose sammenlignet med mycosis fungoides, spesielt i fremskredne stadier og med et høyt antall Sézary-celler i blodet

Diagnosen Sézary syndrom krever en multimodal tilnærming med klinikk, histologi, flowcytometri og molekylærbiologisk klonalitetsanalyse.

Behandlingen er kompleks og stadieavhengig, og nye metoder som mogamulizumab og stamcelletransplantasjon utvider behandlingsmulighetene.

Til tross for fremskritt er prognosen fortsatt begrenset.

Primært kutant anaplastisk storcellet CD30-positivt lymfom (cALCL)

Primært kutant anaplastisk storcellet CD30-positivt lymfom (cALCL) er en sjelden, men klinisk godartet form for kutant lymfom som skiller seg vesentlig fra systemisk ALCL.

Det forekommer Hovedsakelig hos menn over 60 år og kjennetegnes av Hurtigvoksende, ofte solitære eller grupperte knuter eller plakk karakterisert, noe som ofte ulcerat kan.

I noen av tilfellene har en spontan regresjon mulig. Prognosen er veldig bra, med en 10-års overlevelsesrate på over 90 %. 

Klinisk og morfologisk bilde

• Klinisk
  Røde, brunrøde eller blårøde, glatte klumper eller plakk, ofte på hodet, halsen eller kroppen. 
• Histologisk
  Diffuse infiltrater i dermis og øvre subcutis, epidermis forblir vanligvis fri
  Svulstcellene viser typiske anaplastiske trekk:
  eksentrisk arrangert, hesteskoformet kjerne, eosinofil perinukleær sone i cytoplasmaet
• Immunfenotype
  - CD30-positiv (konstant)
  - ALK-negativ
  - EMA-negativ
  - CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO positiv (T-cellefenotype)
  - Ingen uttrykk av ALK-protein, noe som skiller systemisk ALCL

Differensialdiagnostikk og metodikk

Differensialdiagnosen er avgjørende, da det kan være kliniske og histologiske overlappinger.

Viktige differensialdiagnoser:

• Systemisk anaplastisk storcellet lymfom (sALCL)
  Differensiering gjøres ved å Fravær av ekstrakutane manifestasjoner (benmarg, lymfeknuter, organer) for cALCL
  ALK-status er avgjørende: sALCL er ofte ALK-positiv, cALCL ALK-negativ
• Diffust storcellet B-celle-lymfom (DLBCL)
  Klinisk like lesjoner. Differensiering ved hjelp av negativ B-cellefenotype (CD20-, CD79a-, CD10-), positiv CD30 på cALCL
  Molekylær påvisning av en klonal omorganisering av tunge immunglobulinkjeder Hjelper med DLBCL
• Reaktive B-celle-pseudolymfomer (B-PSL)
  Histologisk lignende infiltrater, men ikke-klonal, CD30-negativ, ingen anaplasi
• Mycosis fungoides (MF)
  Kan være assosiert med CD30-positive celler.
  Differensiering gjennom T-cellefenotype (CD4+, CD5-, CD7-)
  ingen CD30-ekspresjon med klassisk MF
• Kutant lymfom med CD30-positive pseudolymfomer (LPE)
  Klinisk og histologisk like bilder.
  Diagnostisering krever Kombinasjon av klinisk bilde, histologisk morfologi og immunfenotyping. 

Terapi

• Primær
  Bestråling (enkeltvis eller lokalisert) eller Utskjæring for solitære lesjoner
• Alternativ
  Rituximab (monoklonale anti-CD20-antistoffer), Interferon-alfa (lav dose)
• Polykjemoterapi (f.eks. CHOP-ordningen) Kun nødvendig ved flere eller tilbakevendende lesjoner, sjelden nødvendig
• Ingen Systemisk kjemoterapi ved isolert kutan affeksjon

Prognoser

• Veldig bra - 10-års overlevelsesrate > 90 %
• Ekstrakutane metastaser er ekstremt sjeldne
• Gjentagelser kan forekomme, men er vanligvis lokaliserte og lett å behandle
• Transformasjon til svært ondartede former er svært sjelden

Diagnosen krever en multimodal tilnærming: Klinisk vurdering, histologisk undersøkelse, immunhistokjemi (spesielt CD30, ALK, CD20, CD3, CD45RO) og om nødvendig Molekylærbiologiske analyser (f.eks. klonal immunoglobulin rearrangement).

Differensiering fra systemisk ALCL er avgjørende for behandling og prognose.

Lymfom i den kutane randsonen

Den Primært kutant marginalsone-lymfom (PCMZL) er et lavmalignt B-celle-lymfom som primært forekommer i huden og kjennetegnes av et langsomtvoksende, godartet forløp.

Det representerer en kutan ekvivalent til MALT-lymfomer (mucosa-assosiert lymfoid vev) og kalles derfor av og til SALT-lymfom (hudassosiert lymfoid vev). 

Klinisk bilde og klinisk-morfologiske trekk

• Presentasjon
  Vanligvis som multiple, enkeltstående eller grupperte papler, plakk eller nodulære infiltrater til Ekstremiteter, trunkus eller nakke
• Klinisk utseende
  Rødbrune, skarpt avgrensede, ofte lett skjellende eller indurerte hudforandringer med langsom progresjon i størrelse
• Histologiske egenskaper
  Nodulære til diffuse infiltrater fra små til mellomstore lymfocytter, som hovedsakelig befinner seg i dermis.
  Svulstcellene er bcl-2-positiv, viser ingen epidermotropisme og utviser karakteristiske Randsone-lignende strukturer på.
  Immunhistogrammet viser CD20+, CD79a+, CD5-, CD10-, CD23- og membraene immunglobuliner uttrykt

Differensialdiagnostikk og metodikk

Differensialdiagnosen er vanskelig på grunn av den morfologiske likheten med reaktive prosesser og andre kutane lymfomer.

Viktige differensialdiagnoser inkluderer

• Reaktive B-celle-pseudolymfomer (B-PSL)
  Ofte vanskelig å skille klinisk og histologisk
  Den avgjørende faktoren er Klinisk-patologisk korrelasjon og Bevis på klonalitet (f.eks. ved PCR for klonale rearrangementer av tunge immunglobulinkjeder)
• Follikulært lymfom (PCFCL)
  Kan være morfologisk like
  Differensiering ved immunhistokjemi (f.eks. BCL6-uttrykk, CD10)
• Diffust storcellet B-celle-lymfom (DLBCL)
  Viser et mer aggressivt vekstmønster, større celler, høyere proliferasjonsindeks (Ki-67), og er CD20+, men ofte BCL2-positive og MYC-positive (dobbeltsidig lymfekreft)
• Reaktive spiringssentre ved inflammatoriske sykdommer
  Gjennom Immunhistokjemi (f.eks. CD10, BCL6, MUM1) og Klonalitetsanalyse for å avgrense

Diagnostikk

• Atraumatisk biopsi av et stort område (minst 4-6 mm) for tilstrekkelig histologisk og immunhistokjemisk evaluering
• Immunhistokjemi
  CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23, BCL6, MUM1, bcl-2, CD21 (for FDC-nettverket)
• Molekylærbiologisk påvisning av klonalitet
  PCR eller Southern blot for immunglobulingener
• Iscenesettelse
  Bildediagnostiske prosedyrer (CT, PET-CT) for å utelukke ekstrakutan affeksjon, ettersom PCMZL primært er kutan

Terapi

• Asymptomatiske, begrensede lesjoner
  „Se og vent“-strategi (observasjon, uten umiddelbar behandling)
• Lokal behandling
  Utskjæring individuelle lesjoner eller lokal strålebehandling (f.eks. 20-30 Gy).
• Multifokalt angrep
  Lokal behandling i kombinasjon med systemiske alternativer som Rituximab (CD20-antistoff), Immunmodulerende midler (f.eks. interferon-α) eller Oral kjemoterapi (f.eks. klorambucil)
• Sjelden Nødvendig - Ved progresjon eller spredning Systemisk kjemoterapi (f.eks. R-CHOP)

Prognoser

• Veldig bra - Fem års overlevelsesrate over 90 %
• Sykdommen utvikler seg langsomt progressiv, med sjeldne, lokaliserte tilbakefall
• Metastaser i lymfeknuter eller indre organer er sjeldne
• Andre lymfom (f.eks. Hodgkins lymfom) kan forekomme hos opptil 1/3 av tilfellene og indirekte påvirke prognosen

Diagnosen krever en Nøyaktig klinisk-patologisk korrelasjon og kan ikke utelukkende baseres på molekylærbiologiske funn.

Den gjeldende S2k-retningslinjen (2021) understreker den sentrale rollen som klinisk presentasjon spiller i klassifiseringen av kutane lymfomer.

Kutant lymfom med granulær langfingertatovering

Den Kutant lymfom er en heterogen gruppe ondartede sykdommer som primært manifesterer seg i huden og har sitt utspring i T- eller B-lymfocytter.

Den kliniske presentasjonen kan variere mye og er ofte uspesifikk, noe som gjør det vanskelig å stille diagnosen.

En kornete langfingertatovering kan tyde på en lokal hudforandring i forbindelse med kutant lymfom, spesielt hvis den er assosiert med et langsomt voksende, rødlig til brunlig plakk eller en klump.

Denne endringen kan utvikle seg i løpet av måneder til år, og er vanligvis Ikke smertefullt, men ofte kløende. 

Klinisk bilde og klinisk-morfologiske trekk

• Mycosis fungoides (MF)
  den vanligste formen for kutant T-celle-lymfom (ca. 75-80 %), utvikler seg vanligvis i tre stadier:
  - Lappestadiet
  Flate, skarpt avgrensede, erytematøse, lett skjellende makuler (ligner eksem), vanligvis på overkroppen, bøyesidene av ekstremitetene eller deler av kroppen uten soleksponering
  - Plakkstadiet
  Opphøyde, rødlig-glødende til brunlige plakk med skjell, skorper og lichenifisering; vedvarer ofte i 2-5 år
  - Tumorstadium
  Hemisfæriske eller lobulerte svulster, muligens med ulcerasjon og superinfeksjon; forekommer hos 10-20 %
• Sézary syndrom (SS)
  Leukemisk motstykke til MF med generalisert erytrodermi, intens kløe, lymfeknuteforstørrelse, negledystrofier og påvisning av atypiske lymfoide celler (Sézary-celler) i blodet
• Lymfomatøs papulose (LyP)
  Kjennetegnes av grupperte, spontant regressive papler og knuter som forsvinner i løpet av noen uker
  Histologisk overlapper ulike typer med aggressiv CTCL, og derfor er klinisk-patologisk korrelasjon avgjørende
• Primært kutant anaplastisk storcellet lymfom (cALCL)
  Enkelte, erytematøse til brunlige knuter, muligens med ulcerasjon
  CD30-positive, men for det meste ALK-negative
  Spontan regresjon mulig (ca. 20 %)
• Primært kutant CD8-positivt akralt T-celle-lymfom (CD8+ ATCL)
  Solitære eller bilaterale knuter i akrale områder (f.eks. ansikt, ører, føtter)
  Histologisk tette infiltrater av små til mellomstore atypiske lymfocytter uten epidermotropi
  Utmerket prognose. 

Differensialdiagnostikk og diagnostikk

Differensialdiagnostikk er avgjørende, da kutane lymfomer ofte kan forveksles med inflammatoriske eller godartede hudsykdommer:

• Inflammatoriske hudsykdommer
  Psoriasis, atopisk eksem, kontakteksem, lichen planus
• Godartede lymfoproliferasjoner
  Pseudolymfomer, lymfomatøs papulose (LyP)
• Andre ondartede sykdommer
  Melanom, kutant Merkelcellekarsinom, kutant diffust storcellet B-celle lymfom (aggressivt forløp)
• Infeksjonssykdommer
  Tuberkulose, spedalskhet, soppinfeksjoner

Diagnostisk metodikk

• Sykehistorie og klinisk undersøkelse
  Langtidsforløp, lokalisasjon, symptomer (kløe, smerte)
• Hudbiopsi med histologisk og immunhistokjemisk analyse
  Påvisning av tumorceller (CD3, CD4, CD8, CD30, TCR-gener), epidermotropisme, klonalitet
• Klonalitetsanalyse (PCR for TCR-gamma- eller IgH-gener)
  Bekreftelse av neoplastisk spredning
• Bildediagnostiske prosedyrer
  CT, PET-CT, MR for stadieinndeling (lymfeknuter, organer)
• Blodprøve
  Påvisning av Sézary-celler i blodet (for SS), LDH, serum SpSp

Terapi

Behandlingen er fase- og enhetsavhengig:

• Tidlige stadier (flekk/plakk)
  Lokalbehandling (glukokortikoider klasse III-IV), Lysbehandling (UVB, PUVA), lokal strålebehandling
• Avanserte stadier (tumorstadium, SS)
  Systemisk behandling (retinoider, interferon-α, cytostatika), Målrettede behandlingsformer som mogamulizumab (CCR4), brentuksimab vedotin (CD30), histondeacetylasehemmere
• Aggressive former (f.eks. kutant γ/δ T-celle-lymfom)
  Polykemoterapi, hematopoetisk stamcelletransplantasjon
• CD8+ akralt T-celle-lymfom
  Kirurgisk eksisjon eller strålebehandling er tilstrekkelig; Ingen systemisk behandling nødvendig

Prognoser

• Mycosis fungoides
  5-års overlevelse 20-60 %; ekstrakutan spredning mulig
• Sézary syndrom
  Dårlig prognose, median overlevelsestid mindre enn 3 år
• Lymfomatøs papulose
  Utmerket prognose, 5- og 10-års overlevelse nær 100 %
• CD8+ akralt T-celle-lymfom
  Utmerket prognose, ingen kjente dødsfall som følge av sykdommen
• Primært kutant anaplastisk storcellet lymfom: Gunstig prognose, spontan tilbakegang mulig

Den Klinisk-patologisk korrelasjon er avgjørende for korrekt diagnose og behandlingsplanlegging.

Ved eksematiske lesjoner som er refraktære mot behandling, bør kutant lymfom vurderes på et tidlig stadium.

B-lymfoblastisk lymfom/leukemi (B-ALL)

Den B-lymfoblastisk lymfom/leukemi (B-ALL) er en aggressiv, akutt neoplasi av B-celleforløperceller som kan manifestere seg klinisk som leukemi eller lymfom.

Differensialdiagnosen inkluderer andre lymfatiske svulster, spesielt diffust storcellet B-celle-lymfom (DLBCL), at Burkitts lymfom og Akutt T-celle-leukemi (T-ALL).

En differensiert diagnose er avgjørende, ettersom behandling og prognose i stor grad avhenger av den nøyaktige kategoriseringen. 

Klinisk bilde og klinisk-morfologiske trekk

• Symptomer
  Benmargssvikt med anemi (tretthet, dyspné), nøytropeni (infeksjoner), trombocytopeni (blødninger), B-symptomer (feber, nattesvette, vekttap). Ekstramedullære manifestasjoner som lymfeknuteforstørrelse, hepato- og splenomegali, mediastinale oppfylninger (spesielt ved T-ALL) eller CNS-involvering (5-8% ved diagnose) er mulig.
• Cytomorfologi
  Lymfoblaster med stor kjerne, finfordelt kromatin, flere nukleoler og lite cytoplasma. Cellene viser høy proliferasjonsaktivitet (høy Ki67-indeks).
• Immunfenotype
  Positiv for CD19, CD20, CD22, CD79a, TdT (terminal deoksynukleotidyltransferase), CD34 (ofte), HLA-DR
  Negative for myeloide markører (CD13, CD33) og T-cellemarkører (CD2, CD3, CD5)
• Genetiske markører
  Typiske translokasjoner som f.eks. t(9;22) (BCR-ABL1), t(12;21) (ETV6-RUNX1), t(1;19) (E2A-PBX1), IGH::IL3, TCF3::PBX1og BCR::ABL1-lignende Varianter med aktivering av JAK/STAT- eller ABL-kinase-signalveier.
  IKZF1-deletioner er hyppige og forbundet med en ugunstig prognose.

Differensialdiagnostikk

• Differensialdiagnose
  • DLBCL (diffust storcellet B-celle-lymfom)Cellestørrelse og morfologi lik, men TdT-negativ, CD10-positiv (for GCB-typen), BCL2-positiv, BCL6-positiv, MYC-negativ. Ingen leukemi eller benmargssvikt
  • Burkitts lymfomLignende morfologi (blaster), MYC-translokasjon (t(8;14)), høy Ki67-indeks (>95%), CD10-positiv, BCL2 negativ. For det meste ekstranodalt (abdomen, CNS)
  • T-ALLCD3+, CD7+, TdT+, mangler B-cellemarkører, ofte mediastinal lymfeknuteforstørrelse
  • Lymfoblastiske lymfomer (B-LBL)Klinisk lik B-ALL, men uten signifikante endringer i blodtall, primær lymfatisk affeksjon

Diagnostiske metoder

• Cytomorfologi (perifert blod, benmarg, lymfeknutebiopsi).
• Immunfenotyping (flowcytometri, immunhistokjemi).
• Cytogenetikk (karyotyping).
• FISK (for translokasjoner: t(9;22), t(12;21), t(1;19), IGH::IL3, CRLF2).
• Molekylær genetikk (NGS) for identifisering av mutasjoner (f.eks.  IKZF1, PAX5, EBF1, JAK/STAT, RAS-signalveien).
• Undersøkelse av cerebrospinalvæske for CNS-mistanke.

Terapi

• Førstelinjebehandling
  Intensiv cellegiftbehandling, f.eks. Blinatumomab (BiTE-antistoffer) eller Inotuzumab ozogamicin (antistoff-legemiddelkonjugat) i kombinasjon med kjemoterapi
  For voksne: Hyper-CVAD (cyklofosfamid, vinkristin, doksorubicin, deksametason) eller Blinatumomab
• Allogen stamcelletransplantasjon
  Hos pasienter med ugunstig genetikk (f.eks. BCR::ABL1, IKZF1-delesjon, lavt antall hvite blodlegemer), høy risiko eller tilbakefall
• CNS-profylakse
  Metotreksat (intratekal), kortikosteroidbehandling, ofte kombinert med systemisk kjemoterapi

Prognoser

• Gunstig
  T-ALL med t(12;21), BCR::ABL1-negativ, Eldre pasienter med lav risiko
• Ufordelaktig
  BCR::ABL1-positiv, BCR::ABL1-lignende Varianter, IKZF1-delesjon, lavt antall hvite blodlegemer, Eldre pasienter, CNS-involvering
  Overlevelsesraten etter fem år ligger på rundt 60-70% hos barn, betydelig lavere hos voksne (ca.  40-50%), spesielt med ugunstige genetiske profiler

Moderne diagnostikk ved hjelp av NGS og FISH muliggjør presis risikoklassifisering og persontilpassede behandlingsmetoder.

T-lymfoblastisk lymfom/leukemi (T-ALL)

Den T-celle akutt lymfoblastisk leukemi (T-ALL) og lymfoblastisk T-celle lymfom (T-LBL) er ondartede sykdommer i lymfatiske forløperceller som kjennetegnes av ukontrollert spredning av umodne T-lymfocytter (lymfoblaster).

Sykdommen kan opptre primært i benmargen (leukemi) eller i lymfeknuter og ekstranodale organer (lymfom), der skillet gjøres på grunnlag av andelen blaster i benmargen (vanligvis >20-25%).

T-ALL forekommer sjeldnere hos barn og ungdom enn B-ALL (ca. 15 % av alle ALL-tilfeller), men er mer vanlig hos voksne (ca. 25 %).
Sykdommen har to forekomsttopper: i barndommen (under 5 år) og i voksen alder (over 50 år).

Klinisk manifesterer T-ALL seg typisk med symptomer på benmargsinsuffisiens (anemi, trombocytopeni, nøytropeni), feber, vekttap, nattesvette og bensmerter.

Karakteristiske er Hepatosplenomegali, Lymfadenopati og hos ca. 5-8 % av pasientene ble det påvist en CNS-involvering.

Ved T-ALL av T-celletypen mediastinale masser i brystkassen som blir klinisk relevante som trykksymptomer (f.eks. kortpustethet, hoste) eller som indikasjon for strålebehandling.

Klinisk-morfologiske kjennetegn

• Cytomorfologi
  Lymfoblastene har et høyt celletall, store cellekjerner med fint kromatin og 1-3 nukleoler. Mengden cytoplasma er liten.
• Immunfenotyping (sentralt i diagnostiseringen)
  Blastene uttrykker T-cellespesifikke overflateantigener som CD2, CD3, CD5, CD7 (for det meste svært positive), CD1a (for tymiske undertyper), TdT (terminal deoksynukleotidyltransferase) og CD4/CD8 (avhengig av differensieringsstadium: tidlig umoden, tymisk eller moden T-ALL)
  CD7 er positiv i over 90 %-tilfeller. CD4+/CD8-fenotyping er typisk for tidlig umoden T-ALL
• Cytogenetikk og molekylærgenetiske markører
  Vanlige genetiske avvik inkluderer t(14;14)(q11;q32), inv(14)(q11q32), t(X;14)(q11;q32) og del(11q)
  Andre risikomarkører er ATM-mutasjoner (i 60 %), TP53-mutasjoner (for 20-30 %) og IKZF1-deletioner
  Den Neste generasjons sekvensering (NGS)-Analyser brukes i økende grad til å identifisere komplekse genetiske endringer og til risikovurdering

Differensialdiagnostikk

Differensialdiagnosen omfatter andre lymfoproliferative sykdommer:

• B-celle ALL/LBL
  Differensiering ved manglende T-celleantigener (CD3, CD7, CD2), positive B-cellemarkører (CD19, CD20, CD79a)
• T-celle prolymfocytisk leukemi (T-PLL)
  Differensiering ved langsommere progresjon, typisk cellemorfologi (store, cerebriforme kjerner), CD4+/CD8-fenotype med CD26+, CD52+, TCL1A+og Kompleks karyotype og inv(14)
• Kronisk lymfatisk leukemi (KLL)
  Ved T-CLL (sjelden) mangler typiske KLL-markører (CD5+, CD23+, CD79b-)
• Sézary syndrom
  En kutan T-celle lymfomform med erytrodermi, pruritus, alopesi og CD4+/CD8-fenotype med CD7-, CD26-
• T-celle leukemi/lymfom hos voksne (ATLL)
  Forårsaket av HTLV-I, forekommer i endemiske områder (Japan, Karibia)
  viser CD25++, CD4+/CD8-, CD7-, TP53-mutasjoner og HTLV-I-DNA i blodet
• T-lymfoblastisk lymfom (T-LBL)
  Differensiering fra T-ALL ved primær ekstramedullær involvering (f.eks. mediastinum), uten eller med lav benmargsengasjement (<20 %-blaster)

Diagnostikk

• Blodutstryk og benmargsbiopsi
  Påvisning av lymfoblaster (>20 % i benmargen for ALL)
• Immunfenotyping (strømningscytometri)
  Obligatorisk for identifisering av T-cellefenotypen
• Kromosomanalyse (karyotype)
  Identifisering av translokasjoner som t(14;14), inv(14)
• FISH (fluorescens in situ-hybridisering)
  Rask påvisning av kryptiske avvik (f.eks. t(14;14))
• Molekylær genetikk (PCR, NGS)
  Påvisning av fusjonstranskripter (f.eks. TAL1, LYL1, HOXA-gener), mutasjoner (TP53, MINIBANK, IKZF1).

Terapi

• Induksjonsbehandling
  Intensiv kjemoterapi med steroider (f.eks. deksametason), vinkristin, cyklofosfamid, daunorubicin og metotreksat (f.eks. UKALL2003-protokollen)
• Konsolidering og konservering
  Fase med intensiv behandling med sentralnervøs profylakse (f.eks. intratekal metotreksat)
• Allogen stamcelletransplantasjon (SCT)
  Indikert for høy risiko (f.eks. TP53-mutasjon, Omorganisering av KMT2A, Ingen remisjon etter induksjon)
• Målrettet behandling
  For visse undertyper (f.eks. JAK-STAT-aktiverende mutasjoner) er JAK-hemmere (f.eks. ruxolitinib) er under utprøving
  Blinatumomab (BiTE-antistoff) brukes i enkelte tilfeller

Prognoser

Ugunstige prognosefaktorer:
Alder >50 år, Høyt antall leukocytter, Infiltrasjon i benmargen, CNS-involvering, TP53-mutasjon, ATM-mutasjon, Omorganisering av KMT2A, T-ALL med moden fenotype

Hos barn er helbredelsesraten 85 %

Prognosen er dårligere for voksne: 50-60 % oppnå langvarig remisjon

NK-cellelymfomer

Ekstranodalt NK-celle-lymfom

Den Ekstranodalt NK/T-celle-lymfom av nasal type (ENKTL-NT) er en også forbundet med EBV, en sjelden, aggressiv form for non-Hodgkins lymfom, som hovedsakelig kjennetegnes av naturlige dreperceller (NK-celler) eller T-celler, og er nært knyttet til Infeksjon med Epstein-Barr-virus (EBV) forbundet med CD56-positivitet, påvisning av EBV og angiosentrisk vekst er karakterisert.

Den forekommer hovedsakelig i Asia, Mellom- og Sør-Amerika og rammer hovedsakelig voksne, selv om menn er hyppigere rammet.

 Terapi er kombinert (strålebehandling + kjemoterapi), er prognosen fortsatt relativt dårlig, Situasjonen er imidlertid i ferd med å bli bedre med nye immunterapier. 

Klinisk bilde og morfologiske trekk

• Klinisk
  Typiske symptomer begynner med kronisk nesetetthet, neseblødning og smertefulle, sårdannende lesjoner i nesehulen
  Avanserte stadier viser centrofacial destruksjon, ødeleggelse av skallebasis, nekrose av nesebor og skillevegg, og B-symptomer som feber, nattesvette og vekttap.
• Morfologisk
  Histologisk sett kjennetegnes lymfom av Angiosentrisk og angiodestruktiv vekst med omfattende koagulasjonsnekrose
  Svulstcellene er mellomstore til store, med uregelmessige kjerner og granulært kromatin. De er ofte omgitt av et tett infiltrat av reaktive celler (lymfocytter, makrofager, eosinofile granulocytter).
• Immunfenotype
  CD56-positiv (identisk med N-CAM), CD4-positiv, CD8 negativ, CD20 negativ, CD30 i ca. 20%-positive.
  Den Påvisning av EBV-RNA ved hjelp av EBER in situ-hybridisering er banebrytende

Differensialdiagnostikk

Differensialdiagnosen inkluderer

• Granuloma gangraenescens nasi (eldre betegnelse)
  Inflammatorisk sykdom som kan ha et lignende klinisk og histologisk utseende, men som ikke er ondartet
• Infeksiøse eller granulomatøse sykdommer (f.eks. tuberkulose, leishmaniasis, sarkoidose) - skal differensieres ved hjelp av kliniske, mikrobiologiske og histologiske undersøkelser
• Andre T-celle-lymfomer, i særdeleshet kutane T-celle-lymfomer, angioimmunoblastisk T-celle-lymfom eller Enteropati-assosierte T-celle-lymfomer, differensieres ved immunfenotyping og molekylær analyse (f.eks. T-cellereseptorgener)
• EBV-assosiert neoplasi ved HIV-infeksjon, spesielle hensyn til pasienter med nedsatt immunforsvar

Differensialdiagnosen krever nøye histologisk og molekylærbiologisk avklaring

Diagnostisk metodikk

• Biopsi av det affiserte vevet (f.eks. nesevegg, hud, mage-tarmkanal), sentralt diagnostisk grunnlag
• Immunhistokjemi
  Påvisning av CD56, CD4, CD3, CD30, CD20 (negativ), samt EBV (EBER-hybridisering)
• Molekylærbiologiske metoder
  Påvisning av klonale T-cellereseptorgener (for T-cellelinje), FISH for påvisning av genetiske endringer
• Bildebehandling
  CT eller MR for å vurdere omfanget (f.eks. infestasjon av skallebasis, ekstranodale lesjoner)

Terapi

• Lokalisert sykdom
  Strålebehandling som standardbehandling. 
• Systemisk sykdom eller høy tilbakefallshyppighet
  Kombinasjonsbehandling fra Kjemoterapi (f.eks. asparaginaseholdige regimer som SMILE eller DA-EPOCH-R) og Bestråling
• Nye tilnærminger
  For avanserte tilfeller immunterapeutiske strategier (f.eks. PD-1-hemmere) og Celleterapier (f.eks. CAR-T-celler) blir evaluert i kliniske studier

Prognoser

• Prognosen er ugunstig, spesielt i fremskredne stadier
• Gjennomsnittlig overlevelsestid handler om 15-36 måneder, avhengig av stadium og respons på behandlingen. 
• CD30-positivitet korrelerer med en bedre prognose (gjennomsnittlig overlevelsestid >35 måneder mot ca. 9,6 måneder for CD30-negative tilfeller)
• EBV DNA-mengde i serum kan fungere som en prognostisk markør, og høye verdier er forbundet med en dårligere prognose

Aggressiv NK-celle-leukemi (ANKL)

Aggressiv NK-celle leukemi (ANKL) er en sjelden, svært ondartet sykdom som skyldes spredning av naturlige drepeceller (NK-celler), og som har et raskt og aggressivt klinisk forløp. Den er sterkt assosiert med Epstein-Barr-virus (EBV) selv om EBV-negative tilfeller også er kjent.

Sykdommen er mer vanlig i Asia, særlig i Japan og Sørøst-Asia, enn i Europa og Nord-Amerika.

Klinisk og morfologisk bilde

• Klinisk bilde
  - Rask, aggressiv progresjon med B symptomer (feber, nattesvette, vekttap)
  - Hyppig Hepatosplenomegali og Lymfadenopati
  - Pancytopeni i blodbildet (anemi, nøytropeni, trombocytopeni)
  - For noen pasienter
  Overfølsomhet for insektstikk med uttalt hevelse og nekrose
  - Hyppige komplikasjoner
  Disseminert intravaskulær koagulasjon (DIC), Hemofagocytisk syndrom (HPS), multiorgansvikt
  
• Morfologiske egenskaper (benmargsbiopsi)
  - Interstitiell eller sinusformet infiltrasjon på grunn av Mellomstore neoplastiske celler
  - Distinkte kjerneatyper, fremtredende nukleoler, fokal nekrose og apoptotiske celler
  - Differensiell blodtelling - Atypiske leukemiceller med azurofile granulater og atypiske kjerneforandringer

Differensialdiagnostikk og metodikk

Diagnosen ANKL krever en kombinasjon av kliniske, morfologiske, immunhistokjemiske og molekylærbiologiske undersøkelser for å kunne skille den fra andre maligne lymfekreftsykdommer:

Differensialdiagnoser

• Diffust storcellet B-celle-lymfom (DLBCL)
  - I motsetning til ANKL er DLBCL vanligvis CD20-positiv, CD56-negativ og EBV-negativ
  - I motsetning til ANKL viser DLBCL en Mer gunstig prognose for behandling med R-CHOP
• NK/T-celle-lymfomer i nesen (ENKTL)
  - I likhet med ANKL er ENKTL assosiert med EBV og viser CD56-positiv, CD2-positiv, CD3-negativ
  - Differensiering: ENKTL påvirker for det meste Nese og bihuler, mens ANKL er systemisk
  - EBER in situ-hybridisering er positiv for begge, men i ANKL er det mest systemisk verifiserbar
• Perifere T-celle-lymfomer, NOS (PTCL, NOS)
  - PTCL, NOS er for det meste CD56-negativ, CD2-positiv, T-cellereseptorgener klonalt omorganisert
  - ANKL viser ingen klonale T-cellereseptorgener, som refererer til NK-cellelinje indikerer
• Hemofagocytisk syndrom (HPS)
  - ANKL kan brukes som forårsakende sykdom forekommer for HPS
  - Differensiering
  HPS er en Syndrom, ikke en neoplasi, er ANKL den Predisponerende tumorsykdom 
• Andre EBV-assosierte lymfomer (f.eks. Hodgkins lymfom, EBV-positiv DLBCL, NOS)
  Differensiering gjennom Immunhistokjemi, EBER-ISH, Analyse av genuttrykk og Klonalitetstester

Differensialdiagnosen deres krever en Omfattende diagnostikk, i særdeleshet Immunhistokjemi, EBER-ISH, PCR for T-cellereseptorgener og Molekylærbiologiske analyser.

Diagnostisk metodikk

• Immunhistokjemi
  - PositivCD2, CD16, CD56, CD45, CD43, TIA-1, Granzym B
  - Negativ: CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD57, CD20, CD30
  - CD56-positiv er karakteristisk, men ikke spesifikk (også ved ENKTL, DLBCL)
• Molekylærbiologiske analyser
  - EBER in situ-hybridisering (obligatorisk positiv i de fleste tilfeller)
  - PCR for klonale T-cellereseptorgener: Negativ - taler for at NK-cellene er av samme avstamning
  - Genomomfattende analyser (NGS)
  - Mutasjoner i JAK/STAT-signalvei (JAK3, STAT3), TP53, Deletjoner på kromosom 6q
  - Differensiering fra andre lymfomer ved hjelp av Molekylær subtyping
• Bildebehandling
  - CT/MRI for vurdering av hepatosplenomegali, lymfeknuteaffeksjon og ekstranodale lesjoner
  - FDG-PET/CT for stadieinndeling og overvåking av behandling (ikke standard, men nyttig i tilfelle komplikasjoner)

Terapi

• Førstelinjebehandling
  - CHOP (cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednison) eller R-CHOP (med rituksimab), men Lav effektivitet hos ANKL
  - Etoposidbaserte regimer (f.eks. Hyper-CVAD) brukes hyppigere fordi de gir bedre respons på mer aggressive svulster
  - Allogen stamcelletransplantasjon (allo-SCT)
  – – Gullstandard for egnede pasienter, spesielt i remisjon
  - Tilbyr Størst sjanse for langvarig remisjon eller helbredelse
• Andrelinjebehandling
  - CAR T-cellebehandling (f.eks. mot CD19 eller CD22), i kliniske studier, begrensede data for ANKL
  - Immunterapi med anti-EBV-CTL (T-celletransplantasjon), eksperimentell, men lovende
  - BCL2-hemmere (venetoklaks), i kombinasjon med andre regimer, i nærvær av BCL2-uttrykk

Prognoser

• Svært ugunstig - median overlevelsestid er mindre enn 12 måneder
• 5-års overlevelsesrate under 20%
• Ugunstige prognosefaktorer
  - Høy LDH, B-symptomer, benmargsinfiltrasjon, DIC, hemofagocytose
  Ingen respons på standard kjemoterapi (f.eks. R-CHOP)
• Allogen stamcelletransplantasjon er den eneste tilnærmingen med potensielt kurativ effekt

Kronisk NK-celle-leukemi

Kronisk NK-celleleukemi, også kalt aggressiv NK-celleleukemi eller aggressivt NK-cellelymfom, er en sjelden, svært aggressiv malign sykdom i naturlige drepeceller (NK-celler).

Den viser en karakteristisk klinisk-morfologisk og immunfenotypisk profil som krever differensialdiagnostikk. 

Klinisk bilde og klinisk-morfologiske trekk

• Aldersgruppe
  Berørt er hovedsakelig Tenåringer og unge voksne, sjeldnere eldre pasienter
• Klinisk presentasjon
  Typisk er en systemisk angrep med Hepato- og splenomegali, Lymfadenopati, Infiltrasjon i benmargen og Betydning av perifert blod
• Morfologi
  I perifert blod og benmarg finnes store, atypiske lymfatiske celler med granulær cytoplasma-endringer, som kan vise en høy proliferasjonshastighet og nekrotiserende celledestruksjon.
  Cellene viser en pleomorf cellemorfologi vekk, med hyppig kjerneforvrengning og en stor kromatinrik kjerne
• Immunfenotype
  Svulstcellene uttrykker CD56, CD2, cytotypisk CD3ε, Granzym B, TIA-1, Perforin og andre cytotoksiske molekyler. De er CD3-, CD4-, CD8- og CD5- negativ, som avviker fra T-celler
  Uttrykket av CD56 alene er ikke spesifikt, men må tolkes i sammenheng med andre NK-markører
• Molekylær patologi
  I i de aller fleste tilfeller er Epstein-Barr-viruset (EBV) klonalt til stede, påviselig ved hjelp av EBER in situ-hybridisering
  Det finnes ingen klonale TCR-genomrokkeringer, som bekrefter NK-celle-avstamning

Differensialdiagnostikk og metodikk

Diagnosen krever en multimodal analyse:

• Klinisk undersøkelse
  Avgrensning av systemiske betennelser, infeksjoner og andre hematologiske sykdommer
• Blodtelling og benmargsbiopsi
  Påvisning av atypiske lymfatiske celler i perifert blod og benmarg
• Immunfenotyping (Flowcytometri)
  Bekreftelse av CD56+, CD2+, CD3ε+, cytotoksiske molekyler+ og T-celle-antigen-negativ-fenotyp
• Molekylærpatologi: EBER in situ-hybridisering for påvisning av EBV
  PCR på klonale TCR-omleiringer (vanligvis negativ)
• Differensialdiagnoser
  - Nasal NK/T-celle lymfom
  Lignende fenotype, men lokal Lokaliseringssted (nese, nasopharynx)
  stort angiosentrisk vekst
  også EBV+
  - Aggressiv B-celle lymfom (f.eks. DLBCL)
  CD20+, CD5-, CD10+
  ingen CD56+; ingen EBV+
  - T-cellelymfomer
  CD3+, CD4+ eller CD8+
  klonal TCR-omorganisering; CD56- eller svakt
  - Reaktive lymfadenopatier (f.eks. Kikuchis lymfadenitt):
  Fokale infiltrater, masseapoptose, unge asiatiske kvinner
  ingen EBV+
  ingen systemisk infeksjon
  - Myeloiske leukemier
  CD3-, CD13/CD33+, ingen CD56+

Terapi

• Standard behandling
  Intensiv kjemoterapi (f.eks. CHOP, Hyper-CVAD) i kombinasjon med anti-CD52-antistoffer (Alemtuzumab) eller anti-CD25-antistoffer (Denileukin diftitox)
• Målrettede behandlingsformer
  BTK-hemmeren (f.eks. Ibrutinib) og PI3K-hemmeren (f.eks. Idelalisib) er i enkelttilfeller effektive, spesielt ved EBV-positive svulster
• Allogen stamcelletransplantasjon (SCT)
  Den eneste potensielt helbredende behandlingen, spesielt hos pasienter med god allmenntilstand og egnet donor.
  Indeksert hos Førstelinjebehandlingssvikt eller tilbakefall
• Immunterapi
  NK-cellebaserte celleterapier og CAR-NK-cellen blir evaluert i kliniske studier

Prognoser

• Svært ugunstig
  Den 5-års overlevelsesrate er under 20 %, spesielt ved avansert stadium. 
• Faktorer med ugunstig prognose
  - Systemisk angrep
  - Margengasjement
  - stor tumormasse
  - EBV-positivitet
  - høy proliferasjonsrate
• Gunstige prognosefaktorer
  - Tidlig diagnose
  - god allmenntilstand
  . Reaksjon på kjemoterapi
  - Suksess med allogen SCT

Diagnose og behandling krever en tverrfaglig samarbeid mellom hematologer, onkologer, patologer og molekylærbiologiske laboratorier.

Hodgkins lymfom - Relaterte sykdommer

Nodulært lymfocyttpredominant Hodgkins lymfom (NLPHL)

Den Nodulært lymfocytt-predominant Hodgkins lymfom (NLPHL) er en sjelden undertype av Hodgkins lymfom, som utgjør omtrent 5–10 % av alle Hodgkins lymfom-tilfeller gjør forskjellen.

Han utmerker seg med en rimelig prognose, en typisk debutalder før fylte 40 år og en mannlig prevalens på 3:1 aus.

Klinisk og morfologisk bilde

• Kliniske kjennetegn
  – Ofte begrenset sykdom til perifere lymfeknuter (Hals, armhule, lyske)
  - Sjeldne B-symptomer (feber, nattesvette, vekttap)
  - Mediastinal engasjement er sjeldent, ingen romlig kontinuerlig spredning
  - Mer enn 80 % av tilfellene i stadium I eller II
  – Ekstranodale manifestasjoner (milt, lever, beinmarg, lunge) forekommer kun i 10–15 % (milz), <5 % (lever, beinmarg, lunge) på
• Morfologiske egenskaper
  - Ingen typiske Hodgkin- og Reed-Sternberg-celler (HRS)
  - Maligne lymfocyttpreponderante (LP) celler – Monoklonale B-celler fra kim­senteret
  - CD20-positiv, CD15-negativ, CD30-negativ (differensiert fra klassisk HL)
  - Typiske vekstformer
  – – Knutete (nodulær) form (mønster A) – Lavere prognose
  - - Diffus (atypisk) form (mønster C, E) – Hyppigere avansert stadium, høyere tilbakefallsrate
  - Angiogenese – Lav vaskulær tetthet (MVD), diffus vaskulær fordeling
  skiller seg fra klassisk HL og AITL

Differensialdiagnostikk og metodikk

Differensialdiagnostikken er avgjørende, siden NLPHL overlapper morfologisk og immunfenotypisk med andre lymfomer:

Differensialdiagnose	Kjernefunksjoner	Kjennetegn
Klassisk lymfocyttrikt HL (cHL)	HRS-celler, CD30+/CD15+, CD20–	LP-cellene i NLPHL er CD20+ og CD30–
Progressiv transformasjon av kimsentre (PTC)	Kjerneproliferasjon, CD20+ B-celler	Ingen strukturell ødeleggelse, ingen LP-celler; NLPHL viser karakteristiske nodulære strukturer
T-celle-/histiocyttrik storcellet B-cellelymfom (THRLBCL)	Aggressiv vekst, høy T-celle-/histiocytt-overvekt	Lignende morfologi som diffus NLPHL; Differensiering kun ved immunfenotype (CD20+ B-celler) og molekylær undersøkelse (klonal B-celleomleiring)
Follikulært lymfom (FL)	CD10+, BCL2+, BCL6+	Ingen LP-celler; ingen CD20+ LP-celler, men jevn B-celleproliferasjon
Angioimmunoblastisk T-celle-lymfom (AITL)	CD4+ T-celler, HEV-endringer, CD10+ T-celler	CD20– i T-celler, klo-nal T-celle-omleiring; i motsetning til NLPHL, som viser klonale B-celler
Follikulært T-celle-lymfom (FTCL)	T-cellebasert, CD4+	klo-nal T-celle-omleiring, ingen B-celle-avstamning

Diagnostikk

• Lymfeknutebiopsi
• Immunhistokjemi
  CD20+, CD15–, CD30–, CD45+, BCL2+ (i LP-cellene)
• Molekylærbiologi
  Påvisning av klonale B-celle-omleiringer (Ig-gener)
• Biopsi ved residiv
  Strengt nødvendig, da opptil 10 % av pasientene en transformasjon til aggressivt B-cellelymfom (f.eks. DLBCL) oppleve

Terapi

• Tidlig stadium (IA uten risikofaktorer)
  - Bestråling av det berørte området (IFRT) med 30–36 Gy
  - Rituximab alene (Anti-CD20) som et strålefritt alternativ i studier
• Tidlig stadium (ikke IA eller med risikofaktorer)
  - Terapi analog klassisk HLKjemoterapi (f.eks. ABVD-Protokoll)
  - B-celle-lymfom-protokoller (f.eks. R-CHOP) kan også være effektive
• Tilbakefall
  - Rituximab (Anti-CD20) er effektiv ved tilbakevendende NLPHL
  - Høydose cellegift + autolog stamcelletransplantasjon bare for få pasienter nødvendig
  - Berging-terapiene som ICE eller i henhold til cHL-protokollene

Prognoser

• Veldig billig
  - 10-års overlevelsesrate >90 % (begrenset stadium)
  - Førstelinjebehandling fører i 90–100 % til remisjon
  - Tilbakefall i 10–15 %, for det meste 3–6 år etter diagnose
• Senvirkninger
  - Sekundære maligniteter (f.eks. diffus storcellet B-celle lymfom – 25 % Risiko etter 20 år)
  – Kreftsvulster (Lunge, Bryst, Mage-tarmkanalen) – ofte i strålebehandlede områder
• Langtidsovervåking nødvendig
  – Påvisning av sekundære svulster
  – Screening for hjerte- og lungesykdommer (forårsaket av strålebehandling)

EBV-positive diffuse storcellulære B-celle-lymfom (PTLD)

EBV-positiv diffus storcellet B-cellelymfom (EBV+ DLBCL) i forbindelse med posttransplantasjons lymfoproliferativ sykdom (PTLD) er en sjelden, men potensielt livstruende komplikasjon etter organdonasjon eller stamcelletransplantasjon.

Den oppstår vanligvis hos pasienter med et svekket immunforsvar som ikke er i stand til å kontrollere Epstein-Barr-virus (EBV)-infiserte B-celler.

Insidensen er høyest i de første årene etter transplantasjon, med en andre topp i hyppighet som kan oppstå fem til ti år senere. 

Klinisk og morfologisk bilde

• Klinisk bilde
  Sykdommen manifesterer seg ofte ekstranodal (f.eks. i mage-tarmkanalen, lungene, huden, sentralnervesystemet), men kan også forekomme nodulært
  Symptomene er uspesifikke og omfatter feber, nattesvette, vekttap (B-symptomer), samt organsvikt avhengig av lokalisering
  Systemisk engasjement er mulig, spesielt ved den primært kutanformen
• Morfologiske egenskaper
  - Diffust, polymorft lymfatisk infiltrat med store, atypiske B-celleblaster
  - Hyppig Hodgkin- og Reed-Sternberg-lignende celler (HRS-lignende), nekrose og sår
  - CD30-positivitet i omtrent 10–20 % av tilfellene, CD138-negativ (skiller seg fra plasmacelle-neoplasier)
  - EBV-latens type III mit uttrykk for EBNA-2, LMP1 og LMP2 – typisk for PTLD
  - Immunhistokjemi
  Positiv for CD20, CD79a, PAX5, MUM1
  negativ for CD5, CD10 (i motsetning til GCB-DLBCL)
  - Ki67-indeks
  Høy (>90 %), som indikerer rask spredning

Differensialdiagnostikk

Differensialdiagnosen inkluderer

• EBV-negativ DLBCL
  oftest i eldre voksen alder, uten immunsuppresjon
• Primært kutan DLBCL (PCDLBCL)
  lokalisert på huden, sjelden systemisk
• EBV-positive mukokutane ulkuser (EBVMCU)
  selvbegrensende forløp, god respons på konservative tiltak, ingen systemisk vekst
• Primært kutan intravaskulært storcellet B-cellelymfom (PCIVLBL)
  Intra- og perivaskulære infiltrater, høy morbiditet grunnet trombose
• Andre PTLD-former
  - Monomorf PTLD (EBV-negativ)
  Hyppigere, monoklonal, mindre responsiv på reduksjon av immunsuppresjon
  - Polyklonal PTLD
  Selvbegrensende, ofte responsiv overfor reduksjon av immunsuppresjon

Diagnostikk

• Histologi
  Lymfeknute- eller organbiopsi
• Immunhistokjemi
  CD20, CD79a, MUM1, CD30, CD138
• EBV-deteksjon
  In situ-hybridisering (ISH) for EBV-miRNA (EBER-ISH) – strengt nødvendig for bekreftelse. 
• FISK
  Eksklusjon av MYC/BCL2/BCL6-omleiringer (f.eks. for DLBCL/HGBL-MYC/BCL2)
• Molekylær genetikk
  PCR på EBV-DNA i serum eller vev (kvantifisering for monitorering)
• Bildebehandling
  PET-CT til staging og behandlingsplanlegging
• Benmargsbiopsi
  Ved mistanke om systemisk affeksjon

Terapi

• Første linje
  - Reduksjon av immunsuppresjon (ved stabile organfunksjoner)
  - Rituximab (anti-CD20-antistoffer) – effektiv mot EBV+ PTLD, ofte alene eller i kombinasjon
  – Ved fremskreden stadium: R-CHOP (rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednison)
• Andre linje
  - CAR T-cellebehandling (f.eks. Tisagenlecleucel, Axicabtagen-ciloleucel) ved tilbakefall eller refraktærhet
  - EBV-spesifikke T-cellepreparater (i spesialiserte sentre)
  - Bispesifikke antistoffer (f.eks. Epcoritamab, Glofitamab)
• Høydosekjemo-terapi med autolog stamcelletransplantasjon
  Hos utvalgte pasienter med tidlige tilbakefall

Prognoser

• Gunstig ved tidlig diagnose og behandling
• Ugunstige faktorer
  Alder >60 år, fremskredent stadium (III/IV), multiple ekstranodale lokalisasjoner
  høyere LDH, ingen responsrate på immunsuppresjonsreduksjon
• Median overlevelse
  Etter rituximab-behandling er den gjennomsnittlige overlevelsestiden omtrent 8,7 måneder, med tydelig forbedring gjennom moderne terapier
• Prognose ved EBV+ PTLD
  generelt bedre enn EBV-negative PTLD, spesielt med hensyn til respons på immunsuppresjonsreduksjon og rituximab

Tidlig påvisning og behandling er avgjørende. En tverrfaglig kreftkonferanse er anbefalt, spesielt i komplekse saker.

Immunoproliferative sykdommer og grensetilfeller

MALT-lymfomer

Den MALT-lymfom (lymfom assosiert med slimhinneassosiert lymfevev) er en sjelden form for ondartet non-Hodgkin lymfom som oppstår fra B-celler og typisk utvikler seg i slimhinner, spesielt i magen, lungene, tårekjertlene, skjoldbruskkjertelen eller spyttkjertlene.

Det er en indolente (langsomt fremadskridende) Lymfom, som i omtrent 5 % av de årlig diagnostiserte non-Hodgkin-lymfomene opptreden. En avgjørende etiologi er kronisk immunstimulering gjennom infeksjoner (f.eks. Helicobacter pylori (i magen) eller autoimmune sykdommer (f.eks. Sjøgrens syndrom, Hashimotos tyreoiditt).

I motsetning til dette oppstår posttransplantasjons lymfoproliferativ lidelse (PTLD) etter solid organ- eller allogen stamcelletransplantasjon og er tett knyttet til en Infeksjon med Epstein-Barr-virus (EBV) tilkoblet.

PTLD forekommer 0,5-12 % transplanterte pasienter og viser et spekter fra tidlige lesjoner til aggressive monomorfe lymfomer. 

Klinisk bilde og morfologiske trekk

MALT-lymfom

• Klinisk bilde
  Symptomene er ofte uspesifikke: Slapphet, feber, vekttap, kvalme, anemi
  Lokalisert infeksjon forårsaker organsymptomer Magesmerter øverst, refluks, blødninger i magesekken, Synsforstyrrelser ved involvering av tårekjertlene, Luftveisinfeksjoner med lungeinvolvering
  B-symptomer (feber, nattesvette, vekttap) er sjeldne
  Ingen lymfadenopati er typisk
• Morfologi
  Histologisk viser MALT-lymfom et polymorft småcellet infiltrat med reaktive follikler, som bebor randsonen og den interfollikulære regionen
  Neoplastiske B-celler er CD20+, CD19+, CD22+, men CD5–, CD10–, CD23–
  Vanlige translokasjoner som t(11;18)(q21;q21) (BIRC3-MALT1-fusjon) er prognostisk relevant

Posttransplantasjonell lymfoproliferativ sykdom (PTLD)

• Klinisk bilde
  PTLD kan tidlig (etter 3–6 måneder) eller sen (etter flere år) oppstå
  Symptomer avhenger av infeksjonen: Forstørrede lymfeknuter, hepatosplenomegali, organsvikt (f.eks. nyresvikt etter nyretransplantasjon)
  EBV-positiv ved over 90 % av de tidlige lesjonene, men ofte EBV-negativ bei monomorfe lymfomer
• Morfologi
  PTLD viser et spektrum: tidlige lesjoner (polyklonal, EBV+), polymorf PTLD (oligoklonalt, EBV±), monomorf PTLD (monoklonal, ofte EBV–)
  Histologisk ligner det ofte en diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL)
  CD20+ og CD79a+; ofte CD30+, CD5-

Differensialdiagnostikk og diagnostikk

Differensialdiagnoser for MALT-lymfom

• Reaktive lymfoproliferasjoner (f.eks. ved H. pylori-Gastritt)
• Andre non-Hodgkin-lymfomer (DLBCL, follikulært lymfom)
• Infeksjonen (f.eks. H. pylori, Chlamydia psittaci)
• Autoimmune sykdommer (f.eks. Sjögrens syndrom, lupus) 

Differensialdiagnoser for PTLD

• Reaktiv lymfadenopati
• Kroniske infeksjoner (f.eks. EBV-infeksjon)
• Andre lymfomer (f.eks. DLBCL, Hodgkins lymfom)
• Organavstøting

Diagnostisk metodikk

• Biopsi den berørte lokaliteten (gullstandarden)
• Histologi, immunfenotyping
  CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23
• PCR-analyse av IgH-rearrangement
  til klonalitetsanalyse
• FISK/Genetikk
  om bevisbyrden for translokasjoner (t(11;18), t(14;18))
• Bildebehandling
  (CT, MR, PET-CT) for stadiuminndeling
• Beinmargspunksjon
  for å utelukke benmargsinvolvering
• EBV-DNA-PCR i serum
  til PTLD-diagnostisering og overvåking 

Terapi

MALT-lymfom

• Mage-lymfom med H. pylori: Antibiotikabehandling (Utryddelse) → ofte Regresjon lymfomet
• H. pylori-negativ magesvult eller ikke-gastrisk MALT-lymfom
  - Strålebehandling (f.eks. ved konjunktivalt lymfom)
  - KjemoterapiKlorambusil, Cyklofosfamid, Fludarabin
  - Rituximab (CD20-antistoffer) ved fremskredne tilfeller
• Rolig forløp → Behandling ofte ikke nødvendig, hvis asymptomatisk („Observer“) 

Posttransplantasjonell lymfoproliferativ sykdom (PTLD)

• Første linje
  Reduksjon av immunsuppresjon (Kjerneterapi)
• Monoklonale antistoffer
  Rituximab (CD20) – alene eller i kombinasjon
• Kjemoterapi
  ved fremskreden eller aggressiv sykdom (f.eks. CHOP)
• Cytokiner
  (f.eks. Interferon-α) ved spesifikke former
• Kirurgisk fjerning
  ved lokalt begrensede lesjoner 

Prognoser

MALT-lymfom

• God prognose
  Den 10-års overlevelsesrate bei behandlede isolerte lymfomer er omtrent 75 %
  Median overlevelse >10 år
  Risikoen for transformasjon til aggressiv DLBCL er lav (ca. 5–10 %)

PTLD

• 1-års overlevelsesrate ligger ved opptil 90 % ved tidlig oppdaget og behandlet PTLD, avhengig av stadium og behandling
• Monomorfe PTLD har en dårligere prognose
• Langtidsoverlevelse er truet av immunsuppresjon og infeksjonsrisiko

Sammendrag

Funksjon	MALT-lymfom	PTLD
Etiologi	Kronisk infeksjon (f.eks.  H. pylori), Autoimmun	EBV-infeksjon, immunsuppresjon
Typisk lokalisering	Mage, Lunge, øyets vedheng, skjoldbruskkjertel	Lymfeknuter, lever, tynntarm, lunge
Klonalitet	Monoklonal	Oligo-/polyklonal (tidlig), monoklonal (sen)
EBV-status	Sjelden positiv	Elsker det (tidlig), hater det (sent)

Lymfomatoid granulomatose

Den Lymfomatoid granulomatose er en sjelden, angiosentrisk og destruktiv lymfoproliferativ sykdom som tilhører B-celle-proliferative sykdommer med ulikt ondartet potensial.

Hun blir sett på som granulomatøs systemisk sykdom med en Epstein-Barr-virus-(EBV)-assosiasjon (beviselig ved LMP1-ekspresjon) klassifiseres og viser en CD20- og CD30-ekspresjon svulstcellene. 

Klinisk bilde og klinisk-morfologiske trekk

• Hudmanifestasjoner treder inn ved omtrent 45 % av pasienten opp og er ukarakteristisk:
  – Smertefri rødbrune flekker, papler, plakk eller knuter
  – Sjelden Erythema nodosum-lignende knuter min tendens til Ulserasjon
  – Ingen epidermotropisme
• Ekstrakutane organengasjement
  - LungeHoste, kortpustethet, brystsmerter, feber, vekttap
  - Sentralnervesystemet (SNS): Ved ca. 26 % der pasienten – Hodepine, ataksi, hemiplegi, kramper
  - Lever og nyre: Patologiske laboratorieverdiar (f.eks. forhøyede leververdier, nyresvikt)
• Generelle symptomerFeber, uspesifikke inflammatoriske fenomener, B-symptomer (vektnedgang, nattesvette)

Differensialdiagnostikk og metodikk

Differensialdiagnostikk er avgjørende siden det kliniske bildet er uspesifikt.
Hovedkandidatene:

• Sarkoidose
  Granulomatøse prosesser, men ingen angio-sentrisk destruksjon, ingen EBV-assosiasjon, ingen atypiske lymfocytter
• B-cellelymfomer (særlig diffust storcellet B-cellelymfom)
  Monoklonal B-celleproliferasjon, manglende granulomatøse strukturer, høyere blastrate (Grad III)
• Wegener's granulomatose (GPA)
  Klebåndsvaskulitt, positive ANCA, ikke EBV-assosiert, ingen CD20-ekspresjon cellene
• Kutane lymfomer
  Differensiering gjennom Epidermotropisme (mangler ved lymfomatoid granulomatose)
• Eosinofilt myalgisyndrom
  Ingen granulomatøs infiltrasjon, oftest med eosinofili og myalgi
• Infeksiøse granulomer
  (f.eks. tuberkulose, histoplasmose)
  Påvisning av patogener i vev. 

Diagnostiske metoder:

• Hud- og organbiopsi (Lunge, Nyre) med histologisk analyse
• Immunhistokjemi
  CD20+, CD30+, LMP1+ (EBV)
• Molekylærbiologisk undersøkelse
  EBV-DNA-påvisning i vev
• Bildebehandling
  CT/MR (Lunge, CNS), PET-CT for staging og terapikontroll (f.eks. økt FDG-opptak)
• Laboratoriet
  Økte betennelsesparametere (CRP, senkning), positiv EBV-serologi, økt LDH

Terapi

Det eksisterer ingen etablert terapistandard.

Behandlingen rettes etter Histologiske stadium:

• Grad I (Lavgradig)
  - Avventende observasjon immunmodulering (f.eks. forbedring av immunstatus), da spontanremisjoner er mulig.
• Grad II og III (Høy-gradig) eller multiorgansvikt
  - Kombinasjonsbehandling: CHOP-ordningen (cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednison) eller R-CHOP (med rituksimab)
  - Immunsuppressiv terapi etter Fauci-skjema (Prednison + Ciklofosfamid)
  - Aggressiv terapi ved tilbakefall eller grad III
  – – Høydosekjemioterapi (f.eks. BEAM) + autolog stamcelletransplantasjon (ASCT)
  – – Radioimmunterapi med Y-90-Ibritumomab-tiuxetan i kombinasjon med ASCT (dokumentert ved tilbakefall)
  – – Interferon-α2b som en ekstra mulighet (viser seg å være effektiv i enkelttilfeller)

Prognoser

• Variabel forløp
  Mulige Spontanremisjonenmen også rask progresjon
• Vanlige komplikasjoner
  Utvikling av en aggressivt B-cellelymfom (f.eks. diffus storcellet B-cellelymfom)
• Dødsårsak
  Meist respirasjonssvikt eller septiske komplikasjoner
• Langtidsoverlevelsesrate
  Ca. 25 % (avhengig av alvorlighetsgrad og respons på behandling)
• Prognostiske faktorer
  Stadium, Organengasjement (spesielt sentralnervesystemet), EBV-mengde, LDH-verdier.

En tidlig histologisk bekreftelse og multimodal terapi er avgjørende for prognosen.

Hudbiopsi kan gi det avgjørende hintet, men systemisk engasjement må alltid avklares.

Granulomatose med organbevarende vaskulitt (GANZL)

Granulomatose med polyangiitt (GPA), tidligere kjent som Wegeners granulomatose, er en sjelden, systemisk, nekrotiserende småkarsvaskulitt som kjennetegnes ved en ekstravaskulær granulomatøs betennelse i luftveiene og en Vaskulitt i små og mellomstore kar er kjennetegnet.

Den tilhører ANCA-assosierte vaskulitter (AAV) og er typisk assosiert med PR3-ANCA assosiert. 

Klinisk bilde og klinisk-morfologiske trekk

Det kliniske bildet varierer avhengig av hvilke organer som er involvert, der pulmonalt-renal-syndrom (alveolær blødning, raskt progredierende glomerulonefritt) og den Involvering av øvre luftveier typisk er. 

• Øvre luftveier
  Tilbakevendende blodig snørr, neseblødning, neseskorper, granulataktig slimhinne, Salnes Naseryggskollaps, bihulebetennelse, subglottisk stenose
• Nedre luftveier
  Hoste, hemoptyse, lungeknuter med kavitasjon, interstitielle lungeforandringer, alveolær blødning (akutt dyspné, blod i ekspektorat)
• Nyrene
  Glomerulonefritt med fokal nekrotiserende glomerulonefritt, ofte med halvmånedannelse, hypertensjon, ødemer, økt serumkreatinin
• Hud
  Palpable Purpura, subkutane knuter, Pyoderma gangraenosum
• Nervesystemet
  Mononeuritis multiplex, hjernenerverlammelser
• Øyne
  Konjunktivitt, skleritt, uveitt, retrookulære infiltrater (eksoftalmus, synsforstyrrelser)
• Andre organer
  Hjerte (sjelden koronar involvering), ledd (ikke-erosiv artritt), lever, milt

Histologisk viser biopsien en nekrotiserende vaskulitt i små og mellomstore blodårer, granulomatøs betennelse med epitelioidceller, kjempeceller og geografisk nekrose.

Den klassiske triade (granulomatøs betennelse, nekrotiserende vaskulitt, geografisk nekrose) er imidlertid ved lokalisert GPA sjeldent påviselig. 

Differensialdiagnostikk og -metodikk

Diagnosen krever en differensiert utredning, da mange sykdommer har lignende symptomer. 

• Kliniske symptomer
  (f.eks. neseblod, lungeknuter, glomerulonefritt) må skilles fra andre årsaker
• Serologiske undersøkelser: Påvisning av PR3-ANCA (spesifikk for GPA) eller MPO-ANCA (ved MPA/EGPA)
  En ANCA-positivitet er ikke 100 % sikker, da det også forekommer ANCA-negative tilfeller
• Biopsi
  Vevprøver fra affiserte organer (f.eks. nese, lunge, nyre) er gullstandarden for å bekrefte diagnosen
  Histologisk påvisbart: nekrotiserende vaskulitt, granulomatøs inflammasjon
• Bildediagnostiske prosedyrer
  CT av thorax (lungeknuter, kaviteter), MR (f.eks. hjerne, nerver), ultralyd (njurer)
• Undersøkelse av cerebrospinalvæske
  Ved nevrologiske symptomer: økt celletall og protein (inflammatoriskLiquor), men ingen oligoklonale bånd

Differensialdiagnoser

• Infeksjoner
  Tuberkulose, soppinfeksjoner (f.eks. Aspergillose), bakteriell endokarditt
• Andre vaskulitter
  Kjempecellearteritt, Takayasus arteritt, Polyarteritis nodosa
• Autoimmune sykdommer
  Systemisk lupus erythematosus (SLE), Sjögrens syndrom
• Tumoren
  Lymfom, karsinom (spesielt pulmonalt)
• Infeksjonsrelaterte granulomer
  Tuberkulose, Sarkoidose

Terapi

Behandlingen avhenger av alvorlighetsgrad og organpåvirkning, og deles inn i Remisjonsinduksjon og Vedlikehold av remisjon.

• Remisjonsinduksjon (ved alvorlig sykdom)
  - Rituximab (anti-CD20-antistoffer) eller Cyklofosfamid i kombinasjon med Glukokortikoidene, z.  B. Prednison)
  – Ved alvorlig alveolar blødning eller raskt progredierende glomerulonefritt: Plasmautbytte
• Vedlikehold av remisjon
  - Azatioprin eller Metotreksat (virkning)
  - Mycophenolat-Mofetil (mindre effektivt)
  - Rituximab også for vedlikeholdsbehandling (hos PR3-ANCA-positive pasienter)

Prognoser

• Med moderne terapier oppnår man hos mer enn 80 % av pasientene en remisjon
• Tilbakefall er vanlig, spesielt ved PR3-ANCA-positivitet, lungeengasjement eller øvre luftveisengasjement
• Prognostiske faktorer for dårlig utfall
  – Dårlig nyrefunksjon ved diagnosetidspunktet (f.eks. behov for dialyse)
  – Høy sykdomsaktivitet (Birmingham Vasculitis Activity Score)
  – Kardiale eller gastrointestinale manifestasjoner
  – Alder >65 år
  – Skleroserende glomerulonefritt i biopsien
• Dødelighet
  er forhøyet, spesielt ved alvorlig nyreskade eller infeksjoner (terapi-assosiert)

GPA er en kompleks, multiorgansykdom som diagnostiseres basert på en kombinasjon av klinisk bilde, ANCA-serologi og biopsibevist histologisk endring hviler.

Tidlig, sentral immunsuppressiv behandling er avgjørende for en gunstig prognose.

EBV-assosierte B-celle-lymfoproliferasjoner

Epstein-Barr-virus (EBV)-assosierte B-celle-lymfoproliferasjoner omfatter et spekter av sykdommer som varierer i biologi, klinisk manifestasjon og prognose.

En differensiert differensiering er avgjørende for behandlingsbeslutningen. 

Klinisk bilde og morfologiske trekk

• Posttransplantasjons lymfoproliferative sykdommer (PTLD)
  Oppstår etter solid organ- eller hematopoetisk stamcelletransplantasjon. Det kliniske bildet er avhengig av sykdomsstadiet:
  - Tidlige lesjoner (ca. 5%)
  Oligo- eller polyklonal, nesten alltid EBV-positiv, ofte med monoklonal ekspansjon av B-celler. Morfologisk viser de en diffus-infiltrativ lymfocyttproliferasjon med celleatypi
  - Poly- og monomorf PTLD
  – – Polyklonal PTLD: EBV-positiv eller -negativ, ofte med polyklonal B-celleproliferasjon
  – – Monomorf PTLD: oftest EBV-negativ (opptil 50%), monoklonalt, morfologisk likt et diffust storcellet B-celle-lymfom (DLBCL), ofte med immunoblastisk eller anaplastisk morfologi
• EBV-positiv DLBCL hos eldre
  – Rammer hovedsakelig eldre voksne (oftest >60 år), ofte ikke immunsupprimert
  – Klinisk
  – – Ekstranodal Manifestasjon (f.eks. hud, mage-tarm-kanal, sentralnervesystemet)
  – – B symptomer (feber, nattesvette, vekttap)
  – – rask progresjon
  – Morfologi
  – – Diffus storcellet cellepopulasjon min sentroblastiske eller immunoblastiske atypi
  – – høy proliferasjonsrate (Ki67 >90%)
• Aggressivt primært kutant B-cellelymfom (primært kutan DLBCL, nedre ekstremitet)
  - Ekstralymfatisk affeksjon (Hud, spesielt ben), mest ikke systemisk, oft bare én enkelt komfyr
  - EBV-positiv hos eldre pasienter, EBV-negativ blant de yngre
  – Morfologi
  – – diffus storsellulær B-celleproliferasjon med uttrykk av celletyper (f.eks. immunoblastisk)

Differensialdiagnostikk og metodikk

• Cytomorfologi
  - DLBCL, uspesifisert mot. EBV+ DLBCL
  Morfologi alene er ikke tilstrekkelig for differensiering
  - PTLD vs. DLBCL
  Klinikk (transplantasjonsanamnese), klonalitet (PCR), EBV-status (EBER-ISH) er avgjørende
• Immunfenotyping
  - Alle EBV-assosierte lymfomer
  – – CD20+, CD79a+, PAX5+, CD45+, CD10+ (ved GCB-subgruppe)
  – – BCL6+, CD30+ (i 10–20% av tilfellene)
  - EBV+ DLBCL hos eldre
  – – CD30+ i opptil 70% av tilfellene
  – – CD5-, CD138–, MYC– (ikke dobbelt-uttrykke)
• Genetiske og molekylærbiologiske metoder
  - EBER-ISH (Epstein-Barr-virus-kodet RNA in situ-hybridisering), EBV-påvisning i celler
  - FISK
  Esklusjon av MYC/BCL2-translokasjon (da: Dobbeltslag lymfom)
  - PCR for EBV-DNA
  Kvantifisering i serum/plasma (ikke for diagnose alene, men for overvåking)
  - Genekspresjonsanalyse (COO-undertype)
  – – GCB-undertype (germinal center B-celle) – vanligere ved EBV+ DLBCL hos eldre
  – – ABC-subgruppe (aktivert B-celle) – vanligere ved PTLD
• Differensialdiagnose
  - DLBCL, uspesifisertUten EBV-assosiasjon, ofte med MYC/BCL2-translokasjoner
  - Burkitts lymfom
  – – Ekstremt høy proliferasjonsrate (Ki67 >95%), MYC-translokasjon, „stjernehimmel-mønster, CD10+, BCL6+, CD5-
  - Anaplastisk storcellet lymfom (ALCL)
  – – CD30+, ALK+ (ved ALK-positive ALCL), CD15+, T-celle-fenotype
  - Hodgkins lymfom
  – – CD15+, CD30+, CD20–, CD45–, Reed-Sternberg-celler

Terapi

• PTLD
  - Første linje
  – – Reduksjon av immunsuppresjon (om mulig)
  – – Rituximab (monoklonalt), førstevalg bei EBV+ PTLD
  – – Avansert stadium
  – – – R-CHOP eller R-CHOP-lignende regimer
  – – Ved manglende respons
  – – – Kjemoterapi, Cellegiftterapi (f.eks. CAR-T-celler).
• EBV+ DLBCL hos eldre
  - R-CHOP (rituksimab, cyklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednison)
  – Hos pasienter med høy risiko (f.eks. Høy IPI) Intensivert terapi (f.eks. DA-EPOCH-R)
  - CAR-T-celler ved tilbakefall/refraktæritet
• Primær kutan DLBCL, nedre ekstremitet
  - Lokalbehandling (stråling) ved begrenset angrep
  - Systemisk terapi (R-CHOP) ved multiple eller systemiske lesjoner

Prognoser

PTLD

• Gunstig ved tidlig diagnose og reduksjon av immunsuppresjon
• 5-års overlevelsesrateca. 60-70%, avhengig av stadium og behandlingsrespons

EBV+ DLBCL hos eldre

• Dårligere prognose sammenlignet med EBV-negativ DLBCL (spesielt hos eldre pasienter). 
• 5-års overlevelsesrateca. 40-50%.

Primær kutan DLBCL, nedre ekstremitet

• Billigere prognose, når lokalt begrenset
• 5-års overlevelsesrate: >80% ved lokal behandling

Differensialdiagnosen for EBV-assosiert B-cellelymfom krever multimodal diagnostikk (histologi, immunfenotyp, EBER-ISH, FISH, genekspresjonsanalyse).

Behandlingen retter seg etter klinikk, stadiuminndeling og risikoprofil, der rituximab og R-CHOP er sentrale behandlingskomponenter.

Prognosen varierer sterkt avhengig av undertype og er totalt sett dårligere sammenlignet med EBV-negative DLBCL, spesielt hos eldre pasienter.

Hodgkins lymfom

Klassisk Hodgkins lymfom, nodulær sklerose (cHL, NS)

Det klassiske Hodgkin-lymfom (cHL) med nodulær sklerose er den vanligste undertype av cHL, med en prevalens på ca 70 % i vestlige land.

Det viser en bimodal aldersfordeling med en toppforekomst mellom 20 og 30 års alder og en andre topp etter 65 års alder.

Klinisk bilde

• Symptomatologi
  Smertefrie lymfeknutesvulster, ofte i halsen og nakken, supraklavikulært og i mediastinum.
  En B-symptomer (Feber, nattesvette, vekttap på >10 %) er til stede hos omtrent 50 %av pasientene.
• Lokalisering
  Preferensielt angrep av mediastinale lymfeknuter, som fører til en typisk mediastinal svulstmasse (i ca. 80 % av tilfellene).
• Laborfunn
  Anemi og/eller kløe forekommer hos omtrent en fjerdedel av pasientene. 

Klinisk-morfologiske kjennetegn

• Histologi
  Karakterisert ved en nodulært vekstmønster, uttalt sklerose (kollagene bindevevsstrenger) og Lakunær celle (en spesialform av Hodgkin-Reed-Sternberg-celler som viser optisk tom cytoplasma ved formalinfiksering)
• Celpopulasjon
  Bare omtrent 1 % av cellene sind ondartede tumorellceller (Hodgkins-Reed-Sternberg-celler). Resten består av en blandet infiltrat reaktive celler: lymfocytter, plasmaceller, eosinofile granulocytter og histiocytter
• Immunfenotype til tumorcellene
  - CD30+, CD15+, PD-L1+, MUM1+
  - CD20–/+ (i ca. 20 % positiv), CD45–
  - EBV- eller EBV+ (in variabler antall)
  - J-kjede

Differensialdiagnostikk

Differensialdiagnostikken er avgjørende, da den kliniske og histologiske likheten med andre sykdommer tilsier det:

• Infeksiøs mononukleose (EBV-assosiert)
  Skille ved klinisk bilde, serologiske funn (heterofile antistoffer) og mangel på klonal cellepopulasjon
• Follikulært lymfom
  Forskjell basert på mangel på Reed-Sternberg-celler, typisk follikulært vekstmønster og CD10+/CD20+/BCL2+ immunfenotyp
• Lymfocyttpredominant Hodgkins lymfom (NLPHL)
  Skille ved manglende CD30/CD15-ekspresjon, positiv CD20-/CD45-/J-kjede-ekspresjon og typiske L&H-celler (lymfocytt- og histiocytt-rike celler)
• Aggressivt T-celle-histiocyttrikt storcellet B-celle-lymfom (TCHRBCL)
  Differensiering ved manglende CD30/CD15-ekspresjon i tumorceller og andre immunfenotyper (f.eks. CD5+, CD10–)
• Reaktive germinalsenterprogresjon (PTKZ)
  Skille ved mangel på klonal cellepopulasjon og mangel på typiske HRS-celler
• EBV-assosierte sykdommer (f.eks. EBV-positivt mukokutant ulcus)
  Differensiering basert på klinisk bilde, lokalisasjon og påvisning av EBV-DNA
• Anaplastisk storcellet lymfom (ALK-negativ)
  Ved lymfocyttfattig cHL, spesielt hos HIV-positive pasienter, er en differensiering nødvendig

Diagnostikk

• Biopsi
  Primærdiagnose ved lymfeknutebiopsi (oftest mediastinal eller cervikal)
• Immunhistokjemi
  Avgjørende for å bekrefte immunfenotypen (CD30, CD15, CD20, CD45, PD-L1).
• Bildebehandling
  Computertomografi (CT) av bryst, hals, buk og bekken; Positronemisjonstomografi (PET) for staging og kontroll av behandling
• Benmargsbiopsi
  Kun indisert ved B-symptomer eller unormale laboratorieverdier

Terapi

Stadie-tilpasset terapi

• Stadium I/II uten risikofaktorer
  Kombinert stråle- og kjemoterapi (f.eks. ABVD + involved-field-radioterapi)
• Stadium I/II med risikofaktorer eller stadium III/IV
  Kjemoterapi (f.eks. ABVD) med eller uten strålebehandling
• Nye behandlingsformer
  Anti-CD30-antistoff-cytostatika-konjugater (f.eks. Brentuximab Vedotin) i salvage-behandling
• Mål
  Langtidsoverlevelse av 80–90 % ved adekvat behandling

Prognoser

• Uten behandling moderat aggressiv
• Min behandling svært rimelig, over 80 % der pasienten blir langvarig helbredet
• Den histologisk subklassifisering (f.eks. nodulær sklerose) hatt ingen terapeutisk relevans mer, siden behandlingen i dag er trinn- og risikotilpasset. 

HintDifferensialdiagnosen krever en tverrfaglig utredning gjennom patologi, hematologi og onkologi. tidlig og korrekt diagnose er avgjørende for en vellykket behandling.

Klassisk Hodgkin lymfom (cHL) – blandet cellularitet (MC)

Den klassisk Hodgkin lymfom (cHL), blandet celularitet (MC), er en histologisk undertype av cHL som utgjør omtrent 25 % av tilfellene utgjør og spesielt forekommer hyppigere hos pasienter over 50 år, samt hos HIV-positive personer. Menn rammes oftere enn kvinner.

Klinisk bilde og morfologiske trekk

• Klinisk
  Befalte foretrekker cervikale og abdominale lymfeknuteregioner
  Sammenlignet med andre cHL-subtyper blir blandingsformen oftere diagnostisert i et avansert stadium oppdaget og viser hyppig B-symptomer (Feber, nattesvette, vekttap >10 % innenfor 6 måneder)
• Morfologisk
  – Karakteristisk er en blandede celler fra Hodgkin- og Reed-Sternberg-celler (H-RS-celler), lymfocytter, histiocytter, granulocytter (spesielt eosinofile) og fin-fibrillær fibrose
  – H-RS-cellene er flerfaset (Reed-Sternberg-celler) eller encellede, med prominente nukleoler („ugleøyne-celler“) og basofilt cytoplasma
  – Svulstcellene utgjør bare omtrent 0,1–10 % den totale cellemasse; resten består av reaktivt betennelsesinfiltrat

Differensialdiagnostikk og -metodikk

Differensialdiagnostikken er avgjørende, da cHL må avgrenses fra andre tilstander på grunn av sitt karakteristiske bifasiske mønster (få tumorceller, sterkt reaktivt infiltrat) og spesifikke immunfenotyper. 

• Viktige differensialdiagnoser
  - Follikulært lymfom (FL)
  Neoplastisk spredning av sentrocyter/sentroblaster med typisk kimssenterarkitektur, CD10+, bcl-2+, t(14;18)
  - Diffust storcellet B-celle-lymfom (DLBCL)Diffus infiltrasjon av store, transformerte B-celler, CD20+, BCL6+, MUM1+, oftere med B-symptomer og rask vekst
  - Kronisk lymfatisk leukemi (KLL): Perifer lymfadenopati, benmargsinfiltrasjon, CD5+, CD23+, CD20 (svak), CD10–
  - Mantelcellelymfom (MCL): CD5+, CD23–, CD10–, t(11;14), mest avansert ved diagnose, dårlig prognose
  - Myelomatose: Smerter i knokler, patologiske brudd, plasmacelleinfiltrasjon i benmargen, anemi, hyperkalsemi
  - Reaktiv lymfadenopatiIngen klonal proliferasjon, typisk etter infeksjoner, med normal arkitektur og manglende H-RS-celler
• Diagnostisk metodikk
  - Histologi
  Mikroskopisk undersøkelse av lymfeknuteutstryk med påvisning av H-RS-celler og reaktivt infiltrat
  - Immunhistokjemi
  H-RS-celler er positive for CD30, CD15, MUM1, PD-L1 og som regel negativ for CD45, CD20 (i ca. % 20% positive), J-kjede, og BOB.1/Oct2 (negativ ved klassisk HL)
  - Molekylærpatologi
  Påvisning av klonal B-celle-neoplasi (f.eks. ved immunoglobulingen-PCR, mutasjoner)
  - Bildebehandling
  CT/MR for stadieinndeling (Ann Arbor-klassifikasjonen), PET-CT for behandlingsplanlegging og -kontroll
  - Benmargsbiopsi
  Ved B-symptomer eller avansert stadium for utelukkelse av benmargsinfiltrasjon

Behandling og prognose

• Terapiprinsipp
  Stadieadpaptet polykjemoterapi (f.eks. ABVD: Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin) kombinert med Strålebehandling ved lokalisert befengning (stadier I–II)
• Prognoser
  Mit moderne terapier oppnår over 80 % av pasientene en langsiktig helbredelse
  5-års overlevelsesraten er mellom 75 % og 99 %, avhengig av stadium og risikofaktorer
• Prognostiske faktorer
  B-symptomer, høy LDH, alder >50 år, utbredelse av affeksjon (stadium IV), antall affiserte lymfeknuteregioner

klassisk Hodgkins lymfom, blandet celularitet, er en godt behandlingsbar, men kompleks sykdom, deres diagnose og behandling på en den multimodale, individualiserte tilnærmingen basert.

Klassisk Hodgkin lymfom – lymfocyttrik undertype (cHL, LR)

Den Lymfocyttrik klassisk Hodgkins lymfom (cHL, LR) er en sjelden histologisk variant av klassisk Hodgkin lymfom, som utgjør omtrent 4 % i alle tilfeller.

Gjennom en dominerende lymfocyttrikt miljø karakterisert av kun få Hodgkin- og Reed-Sternberg-celler (H-RS-celler), som typisk CD30- og CD15-positive er.

Svulstcellene bærer ofte også CD20 og CD23, men er CD30-negativ.

Sykdommen forekommer hyppig hos mannlig pasient rundt 30-årsalderen opp og viser en svært god prognose på.

Klinisk bilde og morfologiske trekk

• Klinisk bilde
  Der LR-Typ manifesterer seg stort sett som Befall perifere lymfeknuter, ofte i Cervikal- eller aksillærregion
  Pasienter viser ofte smertefri lymfeknutesvulster, som varer i uker til måneder.
  B symptomer (Feber, nattesvette, vekttap) er mindre vanlig enn for andre subtyper. 
• Morfologisk
  Det histologiske bildet viser en lymfocyttrikt infiltrat (hovedsakelig T-lymfocytter) i marginal- og mantelzonene i lymfefolliklene
  Det er preget av en diffus fibrose og et lite antall H-RS-celler
  Omgivelsene består av en blanding av lymfocytter, histiocytter og granulocytter

Differensialdiagnostikk og metodikk

Differensialdiagnosen er avgjørende, da LR-typen morfologisk og immunfenotypisk kan forveksles med andre lymfomer:

• Aggressivt T-celle-histiocyttrikt storcellet B-celle-lymfom (TCHRBCL)
  Dette aggressive non-Hodgkin lymfom kan ha lignende morfologiske trekk, spesielt et rikt lymfocyttomgivelser
  Differensialdiagnostisk er det avgjørende at TCHRBCL CD20-positiv er, men CD30-negativ og CD15-negativ
  Svulstcellene er MUM1-positiv og viser en høy proliferasjonsrate
• Reaktive germinalsenterproliferasjoner
  Disse kan irritere gjennom et lymfocyttrikt miljø og sporadiske H-RS-lignende celler
  Kriteriene for å skille er Fravær av CD30- og CD15-positive H-RS-celler og positiv B-cellemarkør (CD20, CD79a, CD45) i de reaktive cellene
  Den EBV-negativitet er også typisk
• Nodulært lymfocyttpredominant Hodgkins lymfom (NLPHL)
  Selv om NLPHL også viser et lymfocyttrikt miljø, er tumorcellene CD20-positiv, CD30-negativ og CD15-negativ
  Cellene er EBV-negativ og vise en karakteristisk Lymfocyttpredominanse med små lymfocytter og epitelioidceller

Differensialdiagnosen krever en grundige histologiske og immunfenotypiske analyser, for å differensiere aggressive lymfomer som TCHRBCL eller reaktive proliferasjoner.

Terapi

Da der LR-Typ eine svært god prognose inneholder, en risikoadaptert behandling anvendt.
Pasienter i tidlige stadier (I-II) får ofte kort kjemoterapi (f.eks. ABVD) i kombinasjon med bestemt bestråling
Ved fremskredne stadier (III-IV) vil en intensivere kjemoterapi (f.eks. BEACOPP) brukes, men med redusert behov for strålebehandling

Prognoser

Den 5-års overlevelsesrate er over 90 %.
Den gunstige prognosen skyldes høy følsomhet for kjemoterapi og stråling å tilbakeføre.
Senkomplikasjoner (f.eks. sekundære svulster, hjerte- og karsykdommer) er imidlertid mulige hos yngre pasienter og krever nøye oppfølging. 

Klassisk lymfocyttfattig Hodgkin lymfom (cHL)

Den Klassisk lymfocyttfattig Hodgkins lymfom (cHL) er en sjelden form for Hodgkins lymfom som står for omtrent 1 % tilfellet utgjør og spesielt ved eldre pasienter oppstår.

Det utmerker seg med en diffuser, blastäres Infiltrat med få lymfocytter og atypiske Hodgkin- og Reed-Sternberg-celler (H-RS-celler) svulster som ofte følger med mitose og nekrose.

Histologisk viser det seg en diffus HRS-celleinfiltrasjon med kun sparsom ikke-neoplastisk ledsagerrespons, noe som fører til et Sarkomatøs bilde føre til. 

Klinisk bilde og morfologiske trekk

• Primær lokalisering
  Ofte abdominal lymfeknutespredning, spesielt i området av mesenteriet eller retroperitonealt
• Symptomer
  Vanligvis B symptomer (Feber, nattesvette, ufrivillig vekttap >10 % på 6 måneder), som forekommer oftere hos denne undertypen
• Alter
  Foretrekker pasienter i høyere alder (hovedsakelig >60 år), med en Mannspreferanse
• Morfologi
  H-RS-celler er pleomorf, med store, granulære kjerner og fremtredende nukleoler; lymfocytter er minimalt til stede

Differensialdiagnostikk og metodikk

Den klassisk Hodgkins lymfom med lavt lymfocyttall (cHL) må først og fremst skilles fra følgende sykdommer:

• Anaplastisk storcellet lymfom (ALK-negativ)
  Denne differensialdiagnosen er spesielt viktig, da begge sykdommene har lignende morfologiske og immunfenotypiske kjennetegn (f.eks. CD30+, CD15+).
  Immunhistokjemi (CD20–, CD30+, CD15+, ALK–) og Molekylærbiologiske analyser (f.eks.  ALK-Sjangerarrangementer) er avgjørende for avgrensning
• Reaktive lymfeknuteforandringer (f.eks. ved infeksjoner eller autoimmune sykdommer)
  På grunn av mangel på klonale cellepopulasjoner og mangel på H-RS-celler
• Aggressivt B-cellelymfom (f.eks. T-celle-histiocyttrikt storcellet B-cellelymfom, TCHRBCL)
  Differensiering gjennom CD20-positivitet (hos TCHRBCL), CD30-positivitet og CD15-negativitet ved TCHRBCL
  I motsetning til cHL er H-RS-celle-strukturen ikke typisk for TCHRBCL
• EBV-assosierte sykdommer, i særdeleshet EBV-positive mukokutane ulkus, da også her CD30+ og CD15+ celler kan forekomme

Diagnostikk

• Histologisk diagnose
  Først ved Lymfeknutebiopsi med ganzem lymfeknute mulig
  Finneaspirasjon (cytologi) er utilstrekkelig!
• Immunhistokjemi
  CD30+, CD15+, CD20–/±, CD45–, PD-L1+, MUM1+
  EBV-positivitet kan være variabel
• Bildebehandling
  PET-CT til stadiuminndeling og behandlingsplanlegging
  CT Thorax/Abdomen kontrastvæsken min
• Iscenesettelse
  Nå modifisert Ann Arbor-klassifikasjon (Stadium I–IV)

Terapi

• Terapiprinsipp
  Poly-kjemoterapi (f.eks.  BEACOPP-Protokoll) med eller uten Bestråling. 
• Risikoadaptiv behandling
  På grunn av den dårlige prognosen blir ofte en intensiv kjemoterapi anbefalt
• Nye behandlingsformer
  Ved residiv eller svikt i behandling: Antistoffbehandling (f.eks.  Brentuksimab vedotin, en anti-CD30-antistoff), Sjekkpunkt-hemmeren (f.eks. Pembrolizumab, Anti-PD-1)

Prognoser

• Verste prognose Hodgkins lymfom-subtyper
• 5-års overlevelsesrate
  Signifikant lavere sammenlignet med andre undertyper (under 75 %, avhengig av stadieinndeling og behandling)
• Recidivrisiko
  er høy, derfor intensiv etterbehandling med regelmessige PET-CT- og kliniske kontroller nødvendig

Nodulært lymfocyttpredominant Hodgkins lymfom (NLPHL)

Den Nodulært lymfocytt-predominant Hodgkins lymfom (NLPHL) er en sjelden undertype av Hodgkins lymfom, som utgjør omtrent 5–10 % av alle Hodgkins lymfom-tilfeller gjør forskjellen.

Den kjennetegnes av en rimelig prognose, en Tendens til begrenset lymfeknutebefall (spesielt nakke-, armhule- og lyskeområdet) og en lav forekomst av B-symptomer (Feber, nattesvette, vekttap) av. 

Klinisk bilde og morfologiske trekk

• Alter
  Begynner typisk før 40-årsalderen, med en mannlig andel på omtrent 3:1
• Klinisk bilde
  Meist begrenset sykdom i stadium I eller II (>80 % av tilfellene).
  Mediastinal involvering er sjelden
  Ekstranodale manifestasjoner forekommer bare i 10–15 % av tilfellene i milten, sjeldnere i lever, beinmarg eller lunge
• Morfologi
  Histologisk preget av lymfocyttpreponderante (LP)-cellersom CD20-positiv, CD15-negativ og CD30-negativ er.
  Disse cellene er monoklonale B-celler som stammer fra kim-senteret.
  I motsetning til klassisk Hodgkins lymfom mangler typiske Hodgkin- og Reed-Sternberg-celler.
  svulstcellene ligger i Nodulær struktur, ofte omgitt av en tett lymfocyttkappe, foran

Differensialdiagnostikk og differensialmetodikk

Differensialdiagnosen er avgjørende, da NLPHL morfologisk og immunfenotypisk overlapper med andre lymfomer.

De viktigste differensialdiagnosene er:

• Klassisk lymfocyttrikt Hodgkins lymfom (cHL, lymfocyttrikt)
  - ForskjellSelv om begge har et lymfocyttrikt miljø, er tumorcellene i cHL CD20-negativ, CD15-positiv og CD30-positiv, i motsetning til NLPHL
  - DifferensieringImmunfenotype er avgjørende
• Progressiv transformasjon av kimsentre (PTC)
  - ForskjellPTC er et premaligne, ikke-klonale Endring som histologisk virker svært lik
  - DifferensieringKlonaltitet (f.eks. ved PCR på immunglobulin-gener) viser ved NLPHL en monoklonal B-celleproliferasjon, mens ved PTC er den polyklonal
• T-celle-/histiocyttrik storcellet B-cellelymfom (THRLBCL)
  - Forskjell: THRLBCL viser aggressiv klinisk atferd, fremskreden stadium og dårlig prognose
  - Differensiering: Histologisk liknende mønstre (diffust, atypisk), men T-cellene dominerer, CD20-positiv på B-celler, ingen LP-celler
  - Molekylær: THRLBCL viser Klonalt T-celle-reseptor-omleiring – i motsetning til NLPHL, som B-celleklonal omorganisering har
• Follikulært lymfom (FL)
  - ForskjellFL er en Non-Hodgkin-lymfom, mitt Follikulær proliferasjon og B-cellersom CD20-positiv, CD10-positiv er
  - DifferensieringIngen LP-celler, ingen T-celle-histiocytt-overlapp. CD21-positiv i follikkelen (i motsetning til NLPHL)
• Angioimmunoblastisk T-celle-lymfom (AITL)
  - ForskjellViser T-celle klonal rearrangering, CD4-positiv, CD10-negativ, CD21-negativ
  - Differensiering: Kardiovaskulær tetthet og T-celleinfiltrasjon (høy hos AITL, lav hos NLPHL) samt CD20-positiv hos T-celler jeg er AITL
• Follikulært T-celle-lymfom (FTCL)
  - Forskjell: T-celle klonal rearrangering, CD4-positiv, CD8-negativ, CD20-negativ
  - Differensiering: Molekylær påvisning av en T-celle reseptor-omorganisering

Diagnostikk

• Lymfeknutebiopsi med histologisk og immunofenotypisk analyse
• Sentral markør
  CD20+, CD15–, CD30–, PAX5+, BCL6+, CD45+. 
• Molekylærbiologi
  PCR på immunglobulin-gener for å sikre B-celleklonalitet
• Iscenesettelse
  Cotswold-Staging-System for å bestemme alvorlighetsgraden og utbredelsen
• Biopsi ved residiv
  Strengt nødvendig, da Transformasjon i diffust storcellet B-celle-lymfom (DLBCL) omtrent 10 % av sakene innenfor 10 år opptreden

Terapi

• Stadium IA uten risikofaktorer
  - Bestråling av det berørte området (IFRT) med 30–36 Gy 
• Stadium IA med risikofaktorer eller høyere stadium (II–IV)
  - Ligner den klassiske HL: Kjemoterapi (f.eks. ABVD) eller kombinert terapi
  - Protokoller fra B-celle-non-Hodgkin-lymfom-terapi (B-NHL) er også effektive
• Tilbakefall
  - Rituximab (anti-CD20-antistoff) er svært effektivt
  – Høy dose cellegift med Autolog stamcelletransplantasjon bare for få tilfeller nødvendig
• Nye tilnærminger
  Kliniske studier sjekker Rituksimab + kjemoterapi i første rekke, spesielt ved høyere stadier

Prognoser

• Veldig bra
  - 10-års overlevelsesrate >90 % ved begrenset sykdom
  - Førstelinjebehandling fører til remisjon i 90–100 %
• Tilbakefallsfrekvens
  10–15 %, for det meste 3–6 år etter diagnose
• Senvirkninger
  - Sekundære maligniteter
  – – Diffust storcellet B-celle-lymfom (DLBCL): 25 % Risiko etter 20 år
  – – Karcinomer (Lunge, Bryst, Magesekk-tarmkanalen) ofte i bestrålte områder
  – – Hjerte- og lungesykdommer som følge av strålebehandling

Den Differensialdiagnostikk er kritisk, spesielt med THRLBCL, PTC, FL og AITL.

Behandlingen er stadieadaptiert, mitt Strålebehandling for tidlige stadier og Kjemoterapi ved fremskredne tilfeller. Rituximab er terapien for valg.

Standardbehandling (Kjemoterapi)

Cellegiftbehandling av lymfomer avhenger av type (Hodgkins lymfom vs. non-Hodgkins lymfom), stadium og risikoprofil.

Vanlige uønskede bivirkninger er (se nedenfor for spesifikke bivirkninger):

• Myelosuppresjon (anemi, nøytropeni, trombocytopeni)
• Kvalme, oppkast, tretthet (fatigue)
• Hårtap
• Immunsuppresjon
• Nedsatt fruktbarhet (hos menn og kvinner)
• Sekundære svulster (langtidsbehandling, spesielt med alkylerende midler og topoisomerase II-hemmere som etoposid)

Hodgkins lymfom

ABVD

Standard i tidlige og avanserte stadier:

• Bleomycin
  Lungefibrose (doseavhengig), pneumonitt (sjelden, men alvorlig)
• Doxorubicin
  Kardiotoksisitet (doseavhengig), håravfall, kvalme
• Vinblastin
  Nevropati (sensoriske forstyrrelser), forstoppelse
• Dakarbazin
  Kvalme, tretthet, myelosuppressiv.
  → Lavere hematotoksisitet enn BEACOPP, men risiko for lunge- og hjerterisiko

BEACOPP

For middels til høy risiko:

• Bleomycin
  Lungefibrose (doseavhengig), pneumonitt (sjelden, men alvorlig)
• Adriamycin
• vinkristin (Oncovin)
  Nevropati (prikking, furet hud), forstoppelse
  → Høyere akutt toksisitet, spesielt hematologiske; økt risiko for sekundære svulster på lang sikt
• Prednisolon
  OfteVektøkning, økt appetitt, vannretensjon (ødemer), omfordeling av fettvev (trunkal fedme, måneansikt, oksehals), økt blodsukker (risiko for diabetes), immunsuppresjon (økt mottakelighet for infeksjoner), osteoporose, muskeltap, søvnforstyrrelser.
  Av og tilHudforandringer (tynn hud, strekkmerker, kviser), øyeproblemer (grå stær, grønn stær), høyt blodtrykk, mage- og tarmproblemer (sår). 
  SjeldnereHumørsvingninger, depresjon, eufori, psykotiske tilstander, hodepine, menstruasjonsforstyrrelser, impotens. 
  Langsiktig anvendelseRisiko for nyreskader, for tidlig arteriosklerose, binyresvikt.
• Etoposid
  Myelosuppresjon (nøytropeni, trombocytopeni), økt risiko for infeksjon
• Cyklofosfamid
  Blæreskade (hemoragisk cystitt), myelosuppressiv
• Prokarbazin
  Myelosuppresjon, gastrointestinal toksisitet, interaksjon med MAO-hemmere
• vinkristin
  Nevropati (prikking, furet hud), forstoppelse
  → Høyere akutt toksisitet, spesielt hematologiske; økt risiko for sekundære svulster på lang sikt

BrECADD

Ny standard i avanserte stadier (18-60 år)

• Brentuksimab vedotin
  Perifer nevropati (sensorisk/motorisk), vanligste spesifikke bivirkning, hos opptil 50 % av pasientene, fører til seponering av behandlingen hos 23 %
  Demyeliniserende polynevropati, sjeldne, men alvorlige (f.eks. Guillain-Barré-lignende). 
  Infusjonsreaksjoner og anafylaktiske reaksjoner på grunn av antistoffkomponenten. 
  !- Lungetoksisitet, absolutt kontraindikasjon med Bleomycin – Livstruende lungefibrose mulig - !
  Sjeldne, men alvorlige hudreaksjoner - Stevens-Johnsons syndrom og toksisk epidermal nekrolyse
  Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) på grunn av reaktivering av JC-virus, Potensielt dødelig
  Tumorlysesyndrom for høy tumorbelastning
  Begrensning av fruktbarheten, Mulig nedsatt fertilitet hos menn - nedfrysing av sædceller anbefales før behandlingen starter
• Etoposid
  Myelosuppresjon (nøytropeni, trombocytopeni), økt risiko for infeksjon
• Cyklofosfamid
  Blæreskade (hemoragisk cystitt), myelosuppressiv
• Doxorubicin
  Kardiotoksisitet (doseavhengig), håravfall, kvalme
• Dakarbazin
  Kvalme, tretthet, myelosuppressiv.
  → Lavere hematotoksisitet enn BEACOPP, men risiko for lunge- og hjerterisiko

Non-Hodgkins lymfom (NHL)

CHOP

Grunnleggende regime, ofte kombinert med Rituximab (R-CHOP)

• Cyklofosfamid
  Blæreskade (hemoragisk cystitt), myelosuppressiv
• vinkristin (Oncovin)
  Nevropati (prikking, furet hud), forstoppelse
  → Høyere akutt toksisitet, spesielt hematologiske; økt risiko for sekundære svulster på lang sikt
• Doxorubicin
  Kardiotoksisitet (doseavhengig), håravfall, kvalme
• Prednison - Prednison er et Prodrug og må aktiveres via leveren → prednisolon er å foretrekke ved leverdysfunksjon.
  OfteVektøkning, økt appetitt, vannretensjon (ødemer), omfordeling av fettvev (trunkal fedme, måneansikt, oksehals), økt blodsukker (risiko for diabetes), immunsuppresjon (økt mottakelighet for infeksjoner), osteoporose, muskeltap, søvnforstyrrelser.
  Av og tilHudforandringer (tynn hud, strekkmerker, kviser), øyeproblemer (grå stær, grønn stær), høyt blodtrykk, mage- og tarmproblemer (sår). 
  SjeldnereHumørsvingninger, depresjon, eufori, psykotiske tilstander, hodepine, menstruasjonsforstyrrelser, impotens. 
  Langsiktig anvendelseRisiko for nyreskader, for tidlig arteriosklerose, binyresvikt.
  

R-Bendamustin

Alternativ til R-CHOP, spesielt for eldre pasienter

• Rituximab
  Infusjonsreaksjoner.
  → Alvorlig nyre- og nerveskade mulig
• Bendamustin
  Myelosuppresjon, mottakelighet for infeksjoner, hudreaksjoner
  Lavere risiko for håravfall og nevropati

R-DHAP / R-ICE

Intensivbehandling ved tilbakefall, før stamcelletransplantasjon

• Rituximab
  Infusjonsreaksjoner.
  → Alvorlig nyre- og nerveskade mulig
• Dexametason
  Høyere risiko for osteoporose sammenlignet med andre glukokortikoider, særlig på grunn av kalsiumtap. 
  Feokromocytom-krise Sjelden, men livstruende, med symptomer som høyt blodtrykk, hodepine, svette og hjertebank ved en ukjent binyresvulst
  Alvorlige anafylaktiske reaksjonerSjelden, men mulig, opp til sirkulasjonssvikt, hjertestans eller bronkospasme
  Sentrale bivirkninger Psykiske forstyrrelser (eufori, rus, depresjon), søvnløshet, hodepine, i sjeldne tilfeller epileptiske anfall eller pseudotumour cerebri (økning av intrakranielt trykk)
  Intravenøs administrering for raskt kan føre til kortvarig parestesi (prikking, svie), rødme eller veneirritasjon, så kjør inn sakte (2-3 minutter)
  Kontraindikasjon for visse infeksjoner på grunn av risiko for aktivering av latente infeksjoner (f.eks. vannkopper, meslinger, dvergtrådorm)
  Øyne Risiko for glaukom og katarakt, spesielt ved okulær eller langvarig bruk. 
  Injeksjon i ledd Sjelden seneruptur eller brudd i ryggvirvellegemet
• Høy dose cytarabin (Cytarabin)
  Ataksi, konjunktivitt, myelosuppressiv
• Platina (Cisplatin)
  

R-ICE

Intensivbehandling ved tilbakefall, før stamcelletransplantasjon

• Rituximab
  Infusjonsreaksjoner.
  → Alvorlig nyre- og nerveskade mulig
• Ifosfamid
  Nevrotoksisitet (encefalopati), skade på urinblæren (mesna-beskyttelse påkrevd)
• Karboplatin
  Myelosuppresjon (kraftig fall i blodverdiene)
• Etoposid
  Myelosuppresjon, risiko for sekundær leukemi.
  → Mindre nefro- og ototoksisitet enn cisplatin, men høyere nevro- og blæretoksisitet

CVP

For indolente former som follikulært lymfom

• Cyklofosfamid
  Blæreskade (hemoragisk cystitt), myelosuppressiv
• vinkristin (Oncovin)
  Nevropati (prikking, furet hud), forstoppelse
  → Høyere akutt toksisitet, spesielt hematologiske; økt risiko for sekundære svulster på lang sikt
• Prednison - Prednison er et Prodrug og må aktiveres via leveren → prednisolon er å foretrekke ved leverdysfunksjon.
  OfteVektøkning, økt appetitt, vannretensjon (ødemer), omfordeling av fettvev (trunkal fedme, måneansikt, oksehals), økt blodsukker (risiko for diabetes), immunsuppresjon (økt mottakelighet for infeksjoner), osteoporose, muskeltap, søvnforstyrrelser.
  Av og tilHudforandringer (tynn hud, strekkmerker, kviser), øyeproblemer (grå stær, grønn stær), høyt blodtrykk, mage- og tarmproblemer (sår). 
  SjeldnereHumørsvingninger, depresjon, eufori, psykotiske tilstander, hodepine, menstruasjonsforstyrrelser, impotens. 
  Langsiktig anvendelseRisiko for nyreskader, for tidlig arteriosklerose, binyresvikt.

Spesielle former

• Mantelcellelymfom
  Ofte intensiv med R-DHAP eller R-CHOP, etterfulgt av høydose kjemoterapi + stamcelletransplantasjon
• T-cellelymfomer
  CHOP-baserte regimer, eventuelt med etoposid (CHOEP)

Standardbehandlinger - signalveier

Bendamustin

• Alkylering av DNABendamustin er et bifunksjonell alkylan (nitrogenoksidderivat), som danner elektrofile alkylgrupper. Disse binder seg kovalent til N7-posisjon av guanin i DNA → fører til DNA-kryssbindinger innenfor og mellom DNA-tråder
• Kryssbindingene forstyrrer DNA-replikasjon, Transkripsjon og Reparasjon → DNA-strengbrudd (særlig dobbeltstrengbrudd)
• Aktivering av p53 og DNA-skaderespons → stans i cellesyklus og Apoptose
• Inhiberer Alkyltransferase reparasjonsvei og favoriserer i stedet Reparasjon av nukleotideksisjon, noe som gjør reparasjonen vanskeligere

Ytterligere effekt: Struktur av purinanalog → hemmer purinsyntesen (antimetabolske egenskaper). 

Virker Syklus uspesifikk, også mot sovende celler. 

Viser aktivitet i alkylansienresistente svulster, ettersom reparasjonen av DNA-skader går langsommere og er mindre effektiv.

Bleomycin

• Binder seg til Jern(II) (Fe²⁺) og danner en Bleomycin-Fe(II)-kompleks
• Dette komplekset reagerer med Oksygen og skjemaer reaktive oksygenarter (ROS) som superoksid- og hydroksylradikaler
• ROS forårsaker Brudd på DNA-strengen (enkelt- og dobbeltstrengbrudd), spesielt på G-C-rike sekvenser
• Spesifikke skader forårsaket av Abstraksjon av 4′-H-atomet ved deoksyribose → brudd i DNA-ryggraden
• Resultat frie basepropenaler (f.eks. av tymin) bidrar til cytotoksisitet
• DNA-skader fører til Arrest av cellesyklus i G₂-fasen → Hemming av mitose → Apoptose
• Bleomycin virker som Pseudoenzym, som kan katalysere DNA-skader flere ganger. 
• Ytterligere hemming av DNA-avhengig DNA-polymerase.

Cisplatin / karboplatin

Begge fungerer som Platinbaserte alkylaner, dannes etter intracellulær aktivering elektrofile akvokomplekser. Disse binder seg fortrinnsvis til N7-posisjonen til guanin og adenin i DNA-et.
Fremvekst DNA-kryssbindinger:

• Tverrbinding mellom strengene (innenfor en streng)
• Tverrbinding mellom trådene (mellom begge trådene)

DNA-deformasjon blokkert Replikasjon og transkripsjon. 
Aktivering av Respons på DNA-skader:

• p53-aktivering → Cellesyklusarrest (vanligvis i G2/M-fasen)
• Induksjon av Apoptose via mitokondrielle og caspase-avhengige veier

Ytterligere effekter:

• Inhibering av DNA-reparasjon
• Inhibering av Telomerase-aktivitet
• Induksjon av Punktmutasjoner
• Ved høye konsentrasjoner: Hyperaktivering av PARP → NAD+/ATP-nedbrytning → Nekrose

Karboplatin virker langsommere, men har samme virkningsmekanisme som cisplatin → Cisplatin Motstand på tvers mulig.

Cyklofosfamid

Cyklofosfamid er et Prodrug, som produseres i leveren av CYP2B6 til 4-hydroksysyklofosfamid er konvertert. 

• Dette dekomponeres til Aldofosfamid og videre til Fosforamid-sennep (aktiv) og Akrolein
• Fosforamid-sennep fungerer som bifunksjonell alkylanDen overfører alkylgrupper til N7-posisjon av guanin i DNA-et
• Dette resulterer i DNA-DNA-kryssbindinger (kryssbindinger) og Kryssbinding av DNA-protein, som fikserer DNA-trådene
• Blokkering av tverrbindinger DNA-replikasjon og Transkripsjon, føre til Strandbrudd og aktivere p53-avhengig Apoptose

Effekten er Syklus uspesifikk, men er spesielt effektiv i prolifererende celler.

Akrolein forårsaker Blæreskade (hemoragisk cystitt).

Cytarabin (Ara-C)

• Cytarabin omdannes intracellulært til Ara-CTP fosforyleres, den aktive metabolitten
• Ara-CTP hemmer DNA-polymerase og blir feilaktig inkorporert i DNA → Avslutning av DNA-kjeden
• Blokade av DNA-replikasjon og -reparasjon → Cellesyklusstopp i S-fase
• Induksjon av Apoptose via DNA-skaderespons (f.eks. aktivering av p53)

Effekten er Syklusfasespesifikk (bare i prolifererende celler)

Dakarbacin

Dakarbazin er et Prodrug, som produseres i leveren av Cytokrom P450 til Monometyltriazenylimidazolkarboksamid (MTIC) metaboliseres. MTIC brytes spontant ned til en reaktiv Metylkation, som er kjent som Alkylaner fungerer. 

• Alkylering av DNAMetylkationen binder seg først og fremst til O-6- og N-7-posisjon av guanin i DNA-et
• Dette fører til Brudd på DNA-strengen, Uoverensstemmelser under replikasjon og Blokkering av DNA-syntese
• Aktiver skaden DNA-reparasjonssystemer, men overbelastning eller ineffektiv reparasjon (f.eks. lav MGMT-aktivitet) resulterer i Apoptose

Effekten er Syklusuavhengig, men spesielt effektiv i prolifererende celler

Dexametason

Binder seg til intracellulære Glukokortikoidreseptorer → Komplekset migrerer inn i cellekjernen. 

• TransrepresjonHemmer transkripsjonsfaktorene NF-κB og AP-1 → reduserer uttrykket av pro-inflammatoriske gener (cytokiner som IL-1, IL-6, TNF-α; enzymer som fosfolipase A2, COX-2)
• TransaktiveringAktiverer antiinflammatoriske gener (f.eks. for IκB, som hemmer NF-κB)
• I lymfatiske celler
  aktiverer intrinsisk apoptosevei → Mitokondriell permeabilisering, frigjøring av cytokrom c, aktivering av kaspase-9
• I fibroblaster
  viser anti-apoptotisk effekt om:
  - Induksjon av Sfingosinkinase 1 → Økt produksjon av Sfingosin-1-fosfat (S1P)
  - Aktivering av PI3K/Akt-signalveien
  - Oppregulering av det anti-apoptotiske proteinet Bcl-xL
  - Bevaring av mitokondrienes membranpotensial
• Hemmer Fosfolipase A2 → Redusert frigjøring av pro-inflammatoriske mediatorer

Doxorubicin

• DNA-interkaleringDet plane molekylet interkalerer mellom DNA-baseparene på en sekvensspesifikk måte → forstyrrer helikaser, blokkerer DNA-replikasjon og Transkripsjon
• Hemming av topoisomerase II: Doxorubicin stabiliserer Topoisomerase II DNA-spaltingskompleks → Forhindrer gjenforening av DNA-trådene → Fører til Dobbeltstrengbrudd
• ROS-dannelseKinonstrukturen reduseres til et halvkinonradikal → generert reaktive oksygenarter (ROS) → Oksidative skader på DNA, lipider og proteiner → DNA-strengbrudd
• Kromatindynamikk: Øker Vridningsspenning i DNA-et og fremmer Skifting av nukleosomer → Utsetter DNA for ytterligere skade
• Cellesyklusstopp og apoptoseAktiver DNA-skader p53 og DNA-reparasjonssystemer → ved overbelastning: cellesyklusarrest (G2/M) og Apoptose

Effekten er Syklus uspesifikk, men er spesielt effektiv i prolifererende celler.

Etoposid

• Hemmer Topoisomerase II, et enzym som vikler opp DNA under replikasjon og transkripsjon
• Binder seg til Topoisomerase II DNA-kompleks og stabiliserer den → forhindrer Re-ligering (gjentilkobling) av DNA-trådene etter spalting
• Fører til vedvarende dobbelttrådbrudd i DNA-et
• Aktiver DNA-skader p53 og andre reparasjonsmekanismer → i tilfelle overbelastning: Arrest av cellesyklus i G2-fasen
• Induksjon av Apoptose via mitokondrielle og caspase-avhengige signalveier

Effekten er Syklusfasespesifikk, spesielt i sen S- og G2-fase.

Glukokortikoider (prednison/prednisolon)

• Genomisk effekt
  Prednison omdannes i leveren til Prednisolon (aktiv). Begge binder seg til cytoplasmatiske Glukokortikoidreseptorer (GKR). Komplekset forflytter seg inn i cellekjernen og modulerer genuttrykket via:
  - TransaktiveringBinding til Glukokortikoidresponselementer (GRE) → økt uttrykk av antiinflammatoriske gener (f.eks.  Lipokortin, som hemmer fosfolipase A2)
  - TransrepresjonHemming av transkripsjonsfaktorer NF-κB og AP-1 → Redusert produksjon av proinflammatoriske cytokiner (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, IFN-γ), enzymer (COX-2, fosfolipase A2) og leukotriener
• Ikke-genomisk effekt
  - Ved høye doser (f.eks. intravenøst) rask effekt via membranreseptorer → forbedret mikrosirkulasjon ved sjokk, økt effekt av katekolaminer
• Ytterligere effekter
  - Hemming av fibroblastproliferasjon og kollagensyntese (antiproliferativ)
  - Immunsuppresjon gjennom hemming av T-lymfocyttproliferasjon
  - Metabolske effekter: Glukoneogenese, lipolyse, proteolyse → økt blodsukker

Ifosfamid

ProdrugProduseres i leveren av CYP450-enzymer (f.eks. CYP3A4) til 4-Hydroksy-Ifosfamid aktivert.

• Spontan konvertering til Isoaldofosfamid, som i Isofosfamid - tapt (alkylerende) og Akrolein går i oppløsning
• Isofosfamid - tapt overfører alkylgrupper til N7-posisjon av guanin i DNA → forårsaker Brudd på DNA-strengen og Krysskobling mellom og innenfor organisasjoner
• Denne DNA-skaden blokkerer Replikasjon og Transkripsjon → føre til Arrest av cellesyklus i G2-fasen
• Hvis reparasjonsmekanismene blir overbelastet (f.eks. av MGMT) → Apoptose
• Akrolein forårsaker urotoksiske effekter (f.eks. hemoragisk cystitt)

Effekten er Syklus uspesifikk, men er spesielt effektiv i prolifererende celler.

Kryssresistens med cyklofosfamid muligmen også Aktivitet i cyklofosfamidresistente svulster.

Prokarbazin

Oksideres i leveren (via CYP450) og spontant til Azo-prokarbazin, deretter fortsette til Metylazoxy... og Benzylazoxy-forbindelser. 

• Alkylering av DNAaktive metabolitter (f.eks. Metyldiazoniumion) alkylerer N7-posisjon av guanin → fører til DNA-enkeltstrengbrudd, Tverrbinding og Uoverensstemmelser
• Hemming av proteinsyntese hemmer Transmetylering av metionin i t-RNA → Defekt t-RNA → Opphør av proteinsyntese → Sekundær hemming av DNA- og RNA-syntese
• ROS-dannelse - dannes under auto-oksidasjon Hydrogenperoksid → Oksidativ skade på proteiner (f.eks. sulfydrylgrupper)
• Stopp i cellesyklus - Skaden aktiverer DNA-reparasjonsmekanismene →. Stopp i cellesyklus → i tilfelle overbelastning Apoptose
• Ytterligere effekt er en svak MAO-hemming (sentralnervesystemet)

Rituximab

Navnet er et resultat av

• RI - Variabel (definert av produsenten)
• tu - for „tumor“
• xi - for „kimærisk“ (den variable regionen er murin, den konstante regionen er human)
• mab - for „monoklonalt antistoff“ 

Rituksimab binder seg til CD20-antigen på B-celler og aktiverer flere virkningsmekanismer:

• Antistoffavhengig cellemediert cytotoksisitet (ADCC)Fc-regionen i antistoffet aktiverer naturlige dreperceller som ødelegger målcellen
• Komplementavhengig cytotoksisitet (CDC)Aktivering av komplementsystemet (via C1q) → Dannelse av membranangrepskomplekset → Cellelyse
• Direkte induksjon av apoptoseCD20-mediert signalvei → Aktivering av p38 MAP-kinase → programmert celledød (apoptose), spesielt etter kryssbinding av antistoffet
• Fagocytose: Makrofager gjenkjenner og fagocyterer merkede B-celler

Disse mekanismene fører til selektiv eliminering av CD20-positive B-celler uten å påvirke stamceller i benmargen.

Rituksimab er et kHimerisk monoklonalt antistoff, som kommer fra murin (mus) variable domener og humane (menneske) konstante domener, samhandler optimalt med Fc-reseptorer (fragment krystalliserbart) på effektorcelleNK-celler, monocytter, makrofager) og komplementsystemet.

• Fc-reseptorer er Membranproteiner på overflaten av immunceller, som gjenkjenner og binder den konstante Fc-delen av antistoffer. 
  De kombinerer humoral immunitet (antistoffer) med cellemediert forsvar ved å aktivere immunceller så snart disse binder seg til målceller merket med antistoffer, som for eksempel bakterier, kreftceller eller virus.

• NK-celler er en Lymfocyttype i det medfødte immunforsvaret, gjenkjenne og ødelegge infiserte celler og tumorceller uten å måtte gjenkjenne spesifikke antigener.
  Så snart en celle har mindre MHC-I-molekyler (overflateproteiner for presentasjon av peptider fra cellens indre, f.eks. ved virusinfeksjon eller tumorutvikling) som vanlig, blir den gjenkjent som fremmed og drept.

• Monocytter oppstår, for eksempel B-celler (B-lymfocytter), i benmargen og sirkulerer i blodet som En del av det uspesifikke immunforsvaret. Når de har migrert inn i vevet, differensierer de seg til makrofager.

• Makrofager er avledet fra monocytter som modne fagocytter Alle makrofagene til sammen håndterer rundt én million celler i sekundet! De kvitter seg med døde, ødelagte celler og cellerester. En makrofag kan fagocytere flere hundre til tusen celler om dagen.

• Komplementsystem er Viktig komponent i det medfødte immunforsvaret, består av 30 proteiner som produseres i leveren og sirkulerer i plasma for å utfylle effekten av antistoffer.

Det betyr..:

Rituksimab-strukturen:

├─ Variable domener (Fab-delen): MURINE (musesekvens)
│ └─ Denne delen gjenkjenner CD20
├─ Konstante domener (Fc-delen): HUMAN (menneskelig sekvens)
│ └─ Denne delen aktiverer ADCC, CDC

Å finne ut hvordan og hvorfor historien om dens tilblivelse ble til, er en veldig spennende utvikling som her er beskrevet i mer detalj nedenfor ...!

Vincristin / vinblastin

• Binding til β-Tubulin og hemme Polymerisering av mikrotubuli. 
• Forstyrre strukturen til mitotisk spindel i løpet av metafasen → Mitosearrest. 
• Føre til Arrestasjon av cellesyklus i M-fasen og til slutt til Apoptose. 
• Effekt Syklusfasespesifikk mot celler som deler seg raskt (f.eks. tumorceller).
• Vinblastin kan også Krystallisere tubulin Gå. 
• Begge stoffene svekker den aksonale transporten → bidrar til nevrotoksisk bivirkning med. 
• Ytterligere hemming av DNA- og RNA-syntese (sekundær effekt).

Fytoterapeutiske alternativer

Alle kildehenvisninger stammer fra NIH National Library of Medicine ved National Center of Biotechnology Information, 8600 Rockville Pike, Bethesda, MD 20894, eller anerkjente publisister. Det ble i stor grad lagt vekt på fravær av interessekonflikter for å sikre et i stor grad objektivt vitenskapelig fundert nivå.
Artiklene kan eventuelt bare inneholde sammendrag. Fulltekster er imidlertid vanligvis lenket øverst til høyre, enten som gratis eller betalt publikasjon.

Vanlig kjente strålebeskyttende midler inkluderer blant annet:

Huaier-sopp (Trametes robiniophila Murr.)

Huaier-soppen har blitt brukt i tradisjonell kinesisk medisin (TKM) i århundrer og får stadig mer oppmerksomhet innen komplementær kreftbehandling. Studier tyder på at Huaier-ekstrakter kan Støtte immunforsvaret, Redusere bivirkninger av strålebehandling og Senke tilbakefallsrisiko kan.
Spesielt relevant er dens virkning på Knokemargs beskyttelsesfunksjon og Stimulering av immunceller, noe som er av stor betydning ved strålebehandling, da stråling kan skade beinmargen og påvirke blodproduksjonen.
Soppen inneholder bioaktive polysakkarider og peptidoglykaner, som virker immunmodulerende og antitumoraktige.

Det er verdt å merke seg at prosentandelen av Polysakkarid 32% utgjør, bør også innholdet av β-glukanfraksjoner ved hjelp av Laboratorieanalyse påvist hos omtrent 47%, da begge er de viktigste aktive ingrediensene som de studiebetingede effektene også er basert på!

Referanser

- Hong Tang, Yujuan Yi, Yuru Yang, Qi Dai, Ziyan Zhao, Ning Jiang, Han Wang, Kangzi Li, Jianing Liu, Jia Li, 
Zheng - Søn 3. juni 2024 - De potensielle terapeutiske fordelene av Huaier i fordøyelsessystemkreft: Kjemiske komponenter, farmakologiske anvendelser og fremtidig retning
– Hongrong Long, Zhngcai Wu – Front Immunol. 2023 28. juni – Immunoregulerende effekter av Huaier (Trametes robiniophila Murr) og relevante kliniske anvendelser
– Qu P, Han J, Qiu Y, Yu H, Hao J, Jin R, Zhou F. – Biomed Pharmacother. 2019 sep – Huaier-ekstrakt forsterker behandlingseffekten av imatinib ved Ik6(+) Ph(+) akutt lymfoblastisk leukemi.

Reishi (Ganoderma lucidum)

Kjent som „udødelighetens sopp“, virker Reishiimmunmodulerende, betennelsesdempende og beskytter leveren.
Kan øke stressresistens og støtte regenerering etter stråleskader.
Triterpener og beta-glukaner fremmer aktiviteten til makrofager og NK-celler.

Referanser

– Jiao C, Chen W, Tan X, Liang H, Li J, Yun H, He C, Chen J, Ma X, Xie Y, Yang BB. – J Ethnopharmacol. 2020 30. jan. – Ganoderma lucidum-sporeolje induserer apoptose av brystkreftceller in vitro og in vivo ved å aktivere caspase-3 og caspase-9
– Lihua Chen, Abudumijiti Abulizi, Min Li – 28. november 2019 – Beskyttende effekt av Ganoderma (Lingzhi) mot stråling og kjemoterapi
- Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang,
Zefeng Zhao - 06. april 2017 - -. Reishi (Reishi-sopp) for kreftbehandling
– Calviño E, Pajuelo L, Casas JA, Manjón JL, Tejedor MC, Herráez A, Alonso MD, Diez JC. – Phytother Res. 2011 jan – Cytotoksisk virkning av Ganoderma lucidum på interleukin-3-avhengige DA-1-lymfomceller: involvering av apoptoseproteiner
– Müller CI, Kumagai T, O’Kelly J, Seeram NP, Heber D, Koeffler HP. – Leuk Res. 2006 juli – Ganoderma lucidum forårsaker apoptose i leukemi-, lymfom- og myelomatoseceller.
– Dr. med. Silke Fischer – 11. desember 2025 – Medisinsk sopp Ganoderma lucidum (Reishi) i moderne medisin: En evidensbasert oversiktsartikkel for fagfolk

Shiitake (Lentinula edodes)

Inneholder lentinan og betaglukaner som Immuncelleaktivitet hvordan NK-celler og makrofager økes.
Studien viser en antimikrobiell og antiviral virkning, hjelpsomt ved smitterisiko etter strålebehandling.

Referanser

- Egilius L.H. Spierings, Hajime Fujii, Buxiang Sun, Thomas Walshe - 14. mars 2007 - - En fase I-studie av sikkerheten til kosttilskuddet, aktiv heksosekorrelert forbindelse, AHCC, hos friske frivillige
- Joichi Matsui, Juna Uhara, Sohei Satoi, Masaki Kaibori, Hitoshi Yamada, Hiroaki Kitade, Atsusi Imamura, Soichiro Takai, Yusai Kawaguchi, A-Hon Kwon, Yasuo Kamiyama - 18. mars 2002 - Forbedret prognose for postoperative pasienter med hepatocellulært karsinom ved behandling med funksjonell mat: en prospektiv kohortstudie
– Kyoku Shimizu, Shinya Watanabe, Seiji Watanabe, Kenji Matsuda, Tetsuya Suga, Sabburo Nakazawa, Keiko Shiratori – Hepatogastroenterology 2009 jan-feb – Effekt av oralt administrert superfint dispergert lentinan for avansert bukspyttkjertelkreft Kilde 4
- Klinisk anvendelse av en kombinasjonsterapi av lentinan, multi-elektrode RFA og TACE ved HCC Kilde 5

Maitake (Grifola frondosa)

Rik på betaglukaner, som Styrke immunforsvaret og Fremme cellefornyelse.
Studien peker mot en rolle i Blodsukkerregulering og Vektkontroll viktige aspekter ved ernæring under og etter stråleterapi.

Referanser

– Yanli He, Lijuan Zhang, Hua Wang – 2019 25. mars – De biologiske aktivitetene til kreftlegemiddelet Grifola frondosa polysakkarid
- Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang, 
Zefeng Zhao - 6. april 2017 - International Journal of Biological Macromolecules - - 6. april 2017 Polysakkarider i Grifola frondosa-sopp og deres helsefremmende egenskaper: En oversikt.

Kjuke (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

Blir ofte brukt som Støttebehandling under kjemoterapi og strålebehandling brukt.
Er forbedrer livskvaliteten, styrker immunforsvaret og øker den Strålingsfølsomhet hos kreftceller responsen på stråling Radiosensitiviteten varierer imidlertid sterkt mellom ulike tumortyper og til og med innenfor en enkelt svulst.
Ingrediensen PSK (Polysakkarid-Krestin) er klinisk godt utredet.

Referanser

– Habtemariam S. Biomedicines. – 2020 25. mai – Trametes versicolor (Synn. Coriolus versicolor) polysakkarider i kreftbehandling: mål og effekt
– Yang CL, Chik SC, Lau AS, Chan GC.J Ethnopharmacol. – 2023 jan 30 – Coriolus versicolor og dets bioaktive molekyl er potensielle immunmodulatorer mot kreftcellemetastaser via inaktivering av MAPK-veien
– Pilkington K, Wieland LS, Teng L, Jin XY, Storey D, Liu JP. – Cochrane Database Syst Rev. – 2022 nov 29 –Coriolus (Trametes) versicolor-sopp for å redusere bivirkninger av cellegift- eller strålebehandling hos personer med kolorektal kreft
– Lau CB, Ho CY, Kim CF, Leung KN, Fung KP, Tse TF, Chan HH, Chow MS. – Life Sci. 2004 jul 2 – Cytotoksisk aktivitet av Coriolus versicolor (Yunzhi)-ekstrakt på humane leukemi- og lymfomceller ved induksjon av apoptose

Berberin (Berberis vulgaris)

• Stråleterapiskader: Prekliniske og tidlige kliniske studier tyder på at berberin har strålebeskyttende egenskaper, spesielt gjennom antioksidante og antiinflammatoriske effekter. En pilotstudie viste en reduksjon i strålingsrelaterte bivirkninger hos kreftpasienter. 

• LymfomIn vitro- og dyreforsøk viser at berberin kan hemme veksten av lymfomceller, for eksempel ved å undertrykke immunfluktmekanismen CD47 i diffus storcellet B-cellelymfom. Synergistiske effekter med kjemoterapeutika er også observert.

Referanser

– Mohammadian Haftcheshmeh S, Musavi M, Lotfi S, Soleimani A, Dodangeh M, Mohammadi A, Momtazi-Borojeni AA. – Inflammopharmacology. 2025 aug – Berberin som en naturlig immunmodulator av B-lymfocytter
– Cao YQ, Sun C, Li JY, Zhou X. – Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2024 apr Forskningsfremgang om rollen til Berberin i Hematologiske Maligniteter og Deres Relaterte Mekanismer – Oversiktsartikkel
– Chang S, Li B, Xie Y, Wang Y, Xu Z, Jin S, Yu D, Wang H, Lu Y, Zhang Y, Ma R, Huang C, Lai W, Wu X, Zhu W, Shi J. – Neoplasia. 2022 jan – DCZ0014, en ny substans for behandling av diffust storcellet B-celle-lymfom via B-cellereseptorens signalvei
– Ren S, Cai Y, Hu S, Liu J, Zhao Y, Ding M, Chen X, Zhan L, Zhou X, Wang X. – Biochem Pharmacol. 2021 juni – Berberin utøver antitumoraktivitet i diffuse store B-celler lymfom ved å modulere c-myc/CD47-aksen

Echinacea (Solhatt)

Styrker medfødt immunitet ved stimulering av fagocytter og NK-celler.
Brukes ofte ved forkjølelse og som en del av behandlinger for Forsvar mot infeksjoner brukt.

Referanser

– Salama AAA, Elgohary R, Elwahab SA, Mostafa RE. – Sci Rep. 2025 sep 2 – Echinacea purpurea bedrer bleomycinindusert lungefibrose hos rotter ved å modulere NADPH-oksidase-4 og endotelin-1/bindevevsvekstfaktor/matrix metalloproteinaser-signalaksen.
– Mishima S, Saito K, Maruyama H, Inoue M, Yamashita T, Ishida T, Gu Y. – Biol Pharm Bull. 2004 jul – Antioksidant- og immunforsterkende effekter av Echinacea purpurea
– Hussien SM, Rashed ER – Dose Response 2023 21. juni – Immunobiokjemiske effekter av gammastråling hos hannrotter: En dose-responsstudie
– Joksić G, Petrović S, Joksić I, Leskovac A. – Arh Hig Rada Toksikol. 2009 jun – Biologiske effekter av Echinacea purpurea på humane blodceller

Gurkemeie (Kurkumin)

Virker betennelsesdempende, antioksidant og beskytter celler mot oksidativt stress, som oppstår ved stråling.
Gurkemeie kan Støtte cellefornyelse og Forsterke effekten av strålebehandling, uten å skade friske celler.

Referanser

– Zhang X, Cui Q, Yin L, Zhu J, Mao Y, Yin R, Shao H, Wang W, Sun X, Zhang Z, Gu C, Zhang M, Zhang R, Lu H, Cai Z, Li H, Yang Z. – Gut Microbes. 2025 des – Nanopartikler med curcumin i form av vesikellignende nanopartikler fra ingefær lindrer tarmskader forårsaket av ioniserende stråling via regulering av tarmmikrobiotaen
– Xiu Z, Sun T, Yang Y, He Y, Yang S, Xue X, Yang W. – Oxid Med Cell Longev. 2022 okt 4 – Curcumin forsterket immunogen celledød indusert av ioniserende stråling i gliomceller gjennom signalveier for endoplasmatisk retikulært stress
– Jagetia GC. – int Radiat Biol. 2021 – Antioksidantaktiviteten til curcumin beskytter mot strålingsindusert mikrokjernedannelse i dyrkede humane perifere blodlymfocytter som utsettes for ulike doser gammastråling

Ingefær (gingeroler)

Hatt antimikrobielle og betennelsesdempende egenskaper.
Støtter fordøyelsen og kan Lindre bivirkninger av behandlinger.

Referanser

– Zhang L, Hu R, Zhang J, Zhang H. – Colloids Surf B Biointerfaces. 2026 feb – Dobbeltmålrettet ekosom-nanoplattform som samleverer doksorubicin og bioaktive stoffer fra Fuzi Lizhong Tang for synergistisk behandling av DLBCL og håndtering av kjemoterapi-indusert diaré.
– Nafees S, Zafaryab M, Mehdi SH, Zia B, Rizvi MA, Khan MA. – Anticancer Agents Med Chem. 2021 – Gingerols kreftforebyggende effekt i forebygging og behandling av kreft

Sitrusfrukter og Quercetin

Kversetin fra løk og sitrusfrukter viser antiviral og immunmodulerende virkning.
Studien undersøker hans rolle i Styrking av immunforsvaret (også i sammenheng med COVID-19).

Referanser

– Han P, Chu S, Shen J, Li L, Zhang Y, Wang S, Chen Y, Ma Y, Tang X, Gao C, Zheng X, Xu B, Wang Q, Yuan D, Li S. – Cell Metab. 2025 des 2 – Quercetin-avledet mikrobiell metabolitt DOPAC potenserer CD8(+) T-celle anti-tumor immunitet via NRF2-mediert mitofagi
– Soofiyani SR, Hosseini K, Forouhandeh H, Ghasemnejad T, Tarhriz V, Asgharian P, Reiner Ž, Sharifi-Rad J, Cho WC. – Oxid Med Cell Longev. 2021 2. aug. – Quercetin som en ny terapeutisk tilnærming til lymfom
– Granato M, Rizzello C, Gilardini Montani MS, Cuomo L, Vitillo M, Santarelli R, Gonnella R, D’Orazi G, Faggioni A, Cirone M. – J Nutr Biochem. 2017 mars – Quercetin induserer apoptose og autofagi i primære effusjonslymfomceller ved å hemme PI3K/AKT/mTOR- og STAT3-signalveiene
– Li X, Wang X, Zhang M, Li A, Sun Z, Yu Q. – Cell Biochem Biophys. 2014 nov – Quercetin forsterker antitumoraktiviteten til rituksimab i diffust storcellet B-celle-lymfom ved å hemme STAT3-banen

Svartfrøolje (Nigella sativa)

Brukes fra gammelt av som immunstyrker.
De som er inkludert Tymokinon arbeid antioksidativ, betennelsesdempende og immunmodulerende.
Viser positive effekter på blodsukker, blodfettverdier og immunsystemet.

Referanser

– Arslan BA, Isik FB, Gur H, Ozen F, Catal T. – Pharmacogn Mag. 2017 okt – Apoptotisk effekt av Nigella sativa på humane lymfom U937-celler
– Salomi NJ, Nair SC, Jayawardhanan KK, Varghese CD, Panikkar KR. – Cancer Lett. 1992 31. mars – Antitumor-prinsipper fra Nigella sativa-frø

Ginseng (Panax ginseng)

Virker som Adaptogen, forbedrer Stressmotstand og støtter Energiproduksjon etter terapien.
Kan de Stabilisere immunforsvaret og Fremme regenerering.

Referanser

– Li Q, Chen Y, Zhao X, Lu B, Qu T, Tang L, Zheng Q. – PLoS One. 2023 19. mai – Ginsenosid 24-OH-PD fra rød ginseng hemmer akutt T-lymfoblastisk leukemi ved å aktivere den mitokondrielle veien
– Pradhan P, Wen W, Cai H, Gao YT, Shu XO, Zheng W. – J Nutr. 2023 apr Prospektiv kohortstudie av ginsengforbruk i forbindelse med kreftrisiko: Shanghai Women's Health Study
– Lee SY, Shin YW, Hahm KB. – J Dig Dis. 2008 aug Fytokjemikalier: mektige, men oversette våpen mot Helicobacter pylori-infeksjon

Fytoterapeutika - signalveier

Huaier (Trametes robiniophila Murr.)

De aktive ingrediensene i Huaier-soppen - særlig polysakkarider, proteoglykaner og flavonoider - griper inn i flere sentrale signalveier:

• PI3K/Akt/mTOR
  Hemming av denne vekst- og overlevelsesveien → reduserer spredning og induksjon av apoptose i kreftceller
• MAPK/ERK og p38
  Modulering av disse signalveiene → påvirker celleproliferasjon, differensiering og stressrespons
• TLR4/NF-κB
  Aktivering via polysakkarider → stimulerer immunceller (f.eks. dendrittiske celler, makrofager) → forbedrer immunresponsen
• AMPK
  Aktivering → fremmer cellulær energibalanse og hemmer anabole prosesser
• YAP1 og Wnt/β-catenin
  Hemming av onkogene signalveier → reduserer tumorvekst og tumorstamcelleegenskaper
• TGF-β/Smad
  Modulering → hemmer fibrotiske prosesser i organer
• Apoptose-
  Induksjon via Caspase-3/9, ROS-økning og mTOR-hemming
• Autofagi
  Fremme via mTOR-hemming og ROS → bidrar til avgiftning (f.eks. av piggproteiner)
• EMT (epitelial-mesenkymal overgang)
  Unnslippelse via Nedregulering av Snail og MMP-9 → Reduserer metastasering

Reishi (Ganoderma lucidum)

• Immunmodulering
  Polysakkarider (f.eks. β-glukaner) binder seg til Dectin-1, TLR-er og Komplementreseptor 3 → aktiver NF-κB og MAPK → fremmer differensiering og aktivering av makrofager, dendrittiske celler og NK-celler
• Inflammasjonshemming
  Triterpener hemmer NF-κB og NLRP3-inflammasom → redusere produksjonen av pro-inflammatoriske cytokiner (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• Nevrobeskyttelse
  Hemming av nevroinflammasjon, modulering av mikroglia, oppregulering av BDNF → fremmer nevroplastisitet; aktivering av FGFR1-signalveien → Øker nevrogenesen i hippocampus
• Tarm-hjerne-aksen
  Reishi modulerer mikrobiomet → øker Bifidobacterium → forbedrer tryptofanmetabolismen → øker Serotonin (5-HT) i hypothalamus → søvnfremmende og stemningsregulerende
• AMPK-aktivering
  Regulerer energiomsetningen, fremmer glukoseopptaket, forbedrer insulinfølsomheten (analog til metformin)
• Blodtrykkssenkende
  Hemmer peptider ACE og aktivere eNOS/NO/cGMP-signalveien → fører til vasodilatasjon
• Antidiabetisk
  Aktivert AMPK, forbedrer fosforyleringen av IR, IRS1 og Lov → Øker insulinfølsomheten; hemmer SREBP1c, FAS, SCD1 → Undertrykker lipogenesen
• Antioksidant
  Reduserer ROS via aktivering av endogene antioksidantsystemer

Shiitake (Lentinula edodes)

• Immunmodulering
  Polysakkaridet Lentinan binder seg til Dectin-1, TLR-er og Komplementreseptor 3 → aktivert NF-κB og MAPK → Stimulerer makrofager, dendrittiske celler og NK-celler
• Cytokinproduksjon
  Lentinan-indusert Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-2 (IL-2), Interferon-γ og TNF-α → Forbedrer cellulær immunrespons og apoptose av tumorceller
• Antitumoreffekt
  Lentinan har Ingen direkte cytotoksisitet, men styrker indirekte kampen mot svulster via immunaktivering → øker Antistoffproduksjon og endogent interferon
• Induksjon av apoptose
  Fremmer apoptose av kreftceller via Caspase-3/8/9-aktivering og mitokondrielle signalveier
• Antiviral
  Øker motstandsdyktigheten mot virus (f.eks. influensa) via interferoninduksjon
• Lipidmetabolisme
  Ingrediensen Eritadenin aktivert Lipoproteinreseptorer i leveren → øker LDL-opptaket → senker LDL- og VLDL-kolesterol
• Anti-inflammatorisk
  Hemmer NF-κB og NLRP3-inflammasom → Reduserer betennelse
• Regulering av mikrobiomet
  Fremmer veksten av Bifidobakterier og Laktobakterier → Forbedrer tarmbarrieren og immunologisk regulering

Maitake (Grifola frondosa)

• Immunmodulering
  Polysakkarider (f.eks. D-fraksjon, Grifolan) binder seg til TLR4, Dectin-1 og Komplementreseptor 3 → aktiver TLR4-MyD88-IKKβ-NF-κB p65-Signalweg → Stimulere makrofager, dendrittiske celler, NK-celler og cytotoksiske T-celler
• TH1/TH2-balanse
  Skift fra TH2- til TH1-respons → økt produksjon av Interferon-γ, IL-12, IL-18 → Styrker det cellulære immunforsvaret
• Antitumoreffekt
  Induksjon av Apoptose om mitokondriell signalvei (aktivering av kaspase-3/9) → Tumorcelledød
• MAPK-signalvei
  Aktiver maitake-polysakkarider p38 MAPK og JNK → Fremmer immunresponsen og beskytter mot immunsuppresjon
• Blodsukkerregulering
  Inhibering av Alfa-glukosidase → Bremser glukosefrigjøringen; øker Insulinfølsomhet via F2/F3-polysakkarider og SX-glykoprotein. 
• Metabolisme
  Aktivering av PPARδ og insulinuavhengige signalveier → forbedrer glukosetoleransen, senker triglyserider og kolesterol
• Regulering av blodtrykket
  Innflytelse på Renin-angiotensin-systemet → Senking av det systoliske blodtrykket
• Tarmhelse
  Modulering av Tarmens mikrobiota → Økning fra Bifidobakterier og kortkjedede fettsyrer → Betennelsesdempende og metabolsk stabiliserende
• Antioksidant
  Aktivering av endogene enzymer (SOD, glutationperoksidase) → reduserer oksidativt stress

Kjuke (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

• Immunmodulering
  Polysakkaridpeptider (PSP, PSK) binder seg til TLR-er (f.eks. TLR2, TLR4), Dectin-1 og Komplementreseptor 3 → aktiver NF-κB og p38 MAPK → Stimulere makrofager, dendrittiske celler, NK-celler og T-celler 
• Cytokinproduksjon
  Induksjon av IL-2, IFN-γ, TNF-α og IL-6 → styrker det cellulære immunforsvaret
• Antitumoreffekt
  Indirekte via immunaktivering; direkte gjennom Stopp i cellesyklus og Induksjon av apoptose i tumorceller (f.eks. via caspaseaktivering)
• Anti-inflammatorisk
  Modulering av TLR4-MyD88-NF-κB-signalvei → Regulerer inflammatorisk respons
• Hemming av metastaser
  PSK hemmer Metalloproteinaser (MMP-er) → Reduserer tumorinvasjon
• Beskyttelse av leveren
  PSP økte GSH/GSSG-forhold → Antioksidantbeskyttelse mot hepatotoksiske skader

Berberin (Berberis vulgaris)

• Induksjon av apoptose
  Aktivert p53, Caspase-3/9, Cytokrom c; hemmer anti-apoptotiske proteiner som Bcl-2 og Mcl-1
• Stopp i cellesyklus
  Blokkerer G1- og G2/M-fasen gjennom oppregulering av p21 og GADD153
• Hemming av vekstveier
  Inhiberes PI3K/Akt/mTOR, MAPK, NF-κB, STAT3 og Wnt/β-catenin
• Mitokondriell effekt
  Forstyrrelser i membranpotensialet →. ROS-økning → Energikrise i tumorceller
• DNA-interaksjon
  Binder seg direkte til DNA og hemmer Topoisomerase I
• Inflammasjonshemming
  Hemmer NF-κB og pro-inflammatoriske cytokiner (TNF-α, IL-6)
• Antioksidant
  Aktivert Nrf2/HO-1- og AMPK-signalveier → beskytter friske celler
• Immunmodulering
  Undertrykt CD47 („Ikke-spis-meg“-signal) → fremmer fagocytose av tumorceller

Echinacea (Solhatt)

• CB2-reseptoraktivering
  Alkylamider binder seg til cannabinoidreseptor 2 (CB2) på immunceller → modulerer immunresponsen uten psykoaktive effekter
• cAMP-PKA-signalvei
  CB2-aktivering øker cAMP → aktiverer PKA → regulerer NF-κB og cytokinproduksjon
• MAPK-signalveier
  Aktivering av p38/MAPK, JNK og ERK1 → Påvirker celleproliferasjon, differensiering og inflammatorisk respons
• Hemming av NF-KB
  Gjennom CB2- og TLR4-modulering → reduserer pro-inflammatoriske cytokiner (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• TLR4-antagonisme
  Undertrykker MyD88/TRIF-avhengige signalveier → reduserer betennelse
• JAK1/STAT1-signalveien
  Induksjon av interferonavhengige gener → styrker antiviralt forsvar
• Cytokin-modulering
  Økning av IL-10 (antiinflammatorisk), hemming av IL-12 (proinflammatorisk) → fremmer TH1/TH2-balanse
• Regulering av T-celler
  Forfremmet Foxp3-uttrykk i regulatoriske T-celler → immunmodulerende effekt

Gurkemeie (Kurkumin)

• Hemming av NF-κB
  Undertrykker denne sentrale transkripsjonsfaktoren → reduserer inflammasjon, celleproliferasjon og apoptosehemming → senker uttrykket av COX-2, TNF-α, IL-6, IL-8, MMP-9
• Aktivering av p53
  Øker tumorundertrykkeren p53 → fremmer DNA-reparasjon og apoptose
• Regulering av Bax/Bcl-2-forholdet
  Øker pro-apoptotisk Bax, senker anti-apoptotisk Bcl-2 → fremmer mitokondriemediert apoptose
• Hemming av mTOR
  Hemmer vekst og spredning → kreftfremkallende effekt
• Antiangiogenese
  Hemmer VEGF → hindrer dannelsen av nye svulstkar
• Hemming av MMP-9
  Reduserer nedbrytning av vev → hemmer invasjon og metastasering
• Hemming av adhesjonsmolekyler (f.eks. CD44)
  Forhindrer adhesjon og invasjon av tumorceller
• Aktivering av Nrf2-signalveien
  Øker kroppens egne antioksidanter → beskytter mot oksidativt stress
• Modulering av cellesyklusproteiner
  Hemmer syklin D1, p16, CDK-hemmere → Arrest i cellesyklusen

Ingefær (gingeroler)

• TRPV1-reseptoraktivering
  Gingeroler binder seg til TRPV1-ionekanalen på immunceller → setter nøytrofile granulocytter i alarmberedskap → økt ROS-produksjon og CXCL8-sekresjon under bakteriell stimulering
• Inflammasjonshemming
  Inhibering av NF-κB, p38 MAPK og JNK → reduserer uttrykket av pro-inflammatoriske cytokiner (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8), COX-2 og PGE2
• Antioksidant
  Økning i antioksidantenzymer (f.eks. SOD), beskyttelse mot mitokondriell skade
• Antiemetikum
  Virker via serotonerge og kolinerge signalveier i oppkastsenteret → lindrer kvalme
• Metabolsk effekt
  Forbedrer insulinfølsomheten, fremmer GLUT4-mediert glukoseopptak → nyttig for diabetes
• Beskyttelse av brusk
  Hemming av p38/JNK-signalveien → reduserer brusknedbrytning ved artrose
• Induksjon av apoptose
  6-Shogaol induserer apoptose i betente synovialceller → antiinflammatorisk effekt

Sitrusfrukter og Quercetin

• Hemming av NF-KB
  Blokkerer denne sentrale inflammatoriske bryteren → reduserer TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2 og iNOS
• Nrf2-aktivering
  Binder seg til antioksidantresponselementer (ARE) → øker uttrykket av HO-1, NQO1, GCLC → styrker det endogene antioksidantforsvaret
• MAPK-modulering
  Hemmer p38, JNK og ERK → regulerer betennelse, proliferasjon og apoptose
• JAK/STAT-hemming
  Undertrykker pro-inflammatorisk signalering
• Hemming av COX-1/2 og LOX
  Reduserer dannelsen av prostaglandiner og leukotriener → Betennelsesdempende
• AMPK/SIRT1-aktivering
  Forbedrer mitokondriell metabolisme, fremmer autofagi, beskytter mot oksidativt stress
• Stabilisering av mastceller
  Hemmer frigjøring av histamin og cytokiner (f.eks. IL-8, TNF) → antiallergisk
• Demping av NLRP3-inflammasomet
  Undertrykker produksjonen av IL-1β
• Senolytisk effekt
  Fremmer eliminering av gamle, dysfunksjonelle celler (senescens)

Svartfrøolje (Nigella sativa)

• Nrf2/ARE-aktivering
  Øker antioksidantenzymer (HO-1, SOD, CAT) → beskytter mot oksidativt stress
• Hemming av NF-KB
  demper betennelse → reduserer TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2, iNOS
• Hemming av PI3K/Akt/mTOR
  Hemmer vekst og spredning → kreftfremkallende effekt
• MAPK-modulering
  Hemmer p38, JNK og ERK → regulerer betennelse og apoptose
• AMPK/SIRT1-aktivering
  Forbedrer mitokondriell metabolisme, fremmer autofagi
• Induksjon av apoptose
  Aktiverer p53, Bax/Bcl-2-forholdet, kaspaser → cellulær tumordød
• Hemming av COX-2
  Reduserer inflammatoriske mediatorer
• JAK/STAT-hemming
  Undertrykker pro-inflammatorisk signalering
• GABA-økning
  Øker GABA-nivået i hjernen → krampestillende, nevrobeskyttende

Ginseng (Panax ginseng)

• Modulering av HPA-aksen
  Ginsenosider (f.eks. Rd) demper den stressinduserte Kortisolproduksjon → adaptogen effekt mot utmattelse og stress
• Nevrotransmittersystemer
  Aktiver kolinerge og dopaminerge signalveier → forbedre kognitiv ytelse, konsentrasjon og humør (f.eks. gjennom ginsenosid Rg1)
• Inflammasjonshemming
  Hemninger NF-κB og proinflammatoriske cytokiner → redusere nevroinflammatoriske prosesser
• Antioksidant effekt
  Aktiver Nrf2-signalvei → øker endogene antioksidanter (HO-1, SOD) → beskytter mot oksidativt stress
• Nevrobeskyttelse
  Formidle BDNF (hjerneavledet nevrotrofisk faktor) → støtter nevronal regenerering og synaptisk plastisitet
• Amyloid β-hemming
  Undertrykke dannelsen av Amyloid-β-plakk → Potensielt nevrobeskyttende ved Alzheimers sykdom
• Fremmer blodsirkulasjonen
  Øke produksjonen av Nitrogenoksid (NO) → Vasodilatasjon, forbedret cerebral og perifer perfusjon
• Immunmodulering
  Regulerer makrofag- og NK-celleaktivitet via TLR4 og MAPK → Styrke immunforsvaret

Rituksimab - utviklingens historie

1975 - Utvikling av Hybridom-teknologi

Før 1975 var forskerne ikke i stand til å finne store mengder identisk antistoff produsere antistoffer. Når de immuniserte en mus med et antigen, produserte musen et begrenset antall forskjellige antistoffer mot ulike deler av antigenet (polyklonale).

Georges Köhler og César Milstein utviklet Hybridom-teknologi av

• B-lymfocytter fra milten til en immunisert mus tok
• disse med udødelige myelomceller (kreftceller som kan dele seg i det uendelige) immunisert med

Det var revolusjonerende, Det er grunnen til at både Nobelprisen i fysiologi eller medisin mottatt.

Hvordan kan celler være udødelige?

Svulstceller er alltid udødelige fordi de bruker et triks for å stimulere cellen til å dele seg igjen og igjen og opprettholde denne evnen til å dele seg. Normale celler, derimot, dør automatisk, som forklart nedenfor.

Plasmacytom hos mus - den opprinnelige kilden

De udødelige myelomcellene stammer fra naturlige plasmacytomer (lymfomsvulster) hos innavlede mus, særlig fra BALB/c-musestammen. Disse svulstene utviklet seg spontant eller ble indusert ved hjelp av oljeinjeksjoner.

Den første vanlige cellelinjen - SP2/0

Den første vanlige cellelinjen var SP2/0 og ble etablert i 1979. Disse cellene ble brukt av Köhler og Milstein til å utvikle den første hybridomteknologien.

Andre viktige cellelinjer er

• NSO (NSO/U musemyelom)
• Ag8 (et myelom fra mus)
• P3/NS1/1-Ag4-1 (også myelomatose hos mus)

Hvorfor er myelomceller udødelige?

Normale celler - Hayflick-grensen

Normale celler kan bare dele seg 50-70 ganger (Hayflick-grensen, oppdaget i 1961). Deretter stopper delingen opp, og cellen dør. Årsaken til dette er at telomerene (endene av kromosomene) blir kortere for hver deling, og etter en viss korthet dør cellen (senescens), eller apoptose.

Visuelt:

Normal celle (ung)
├─ Telomerer lange
├─ Cellen deler seg 1x → telomerer kortere
├─ Cellen deler seg 2x → enda kortere
├─ ...
├─ cellen deler seg 50 ganger → telomerer KRITISK korte
└─ STOPP: cellen dør (senescens)

Kreftceller er oppfinnsomme - aktiverer telomerase

Kreftceller (som myelomceller) bryter seg løs fra dette systemet:

1. Aktivering av telomerase, som gjenoppbygger telomerer
2. TP53-mutasjoner (inaktivering av p53) som slår av tumorsuppressoren
3. andre overlevelsessignaler.

Myelomcelle (svulst)
├─ Telomerase aktiveres ← (dette er nøkkelen!)
├─ Cellen deler seg 1 gang → Telomerene GJENOPPRETTES
├─ Cellen deler seg 2x → Telomerene repareres igjen
├─ Cellen deler seg 50 ganger → Telomerene er fortsatt lange
├─ Cellen deler seg 1000 ganger → fortsatt i live
└─ Ubegrenset antall celledelinger mulig

Hvorfor telomerase?

Telomerase er et ribonukleoproteinenzym (bestående av TERT = Telomerase Reverse Transcriptase og TERC = Telomerase RNA Component). Det legger gjentatte ganger til sekvensen TTAGGG til telomerendene og reparerer dermed forkortelsen som forårsakes av delingsprosessen, noe som fører til cellens udødelighet.

Normal:

• Telomerase er til stede i normale celler AV
• Bare svakt til stede i kjønnsceller (sædceller, eggceller) og stamceller
• Det er derfor: Normale celler eldes og dør

For kreft:

• Telomerase er AN (85-95% av alle kreftceller)
• Konstant reparasjon av telomerer
• Cellen blir „udødelig“

TP53-mutasjon - den andre brikken i puslespillet

Men telomerase alene er ikke nok, cellen vil fortsatt utløse et senescens-sjekkpunkt:

Når telomerene blir kritisk korte, aktiveres normalt TP53 („genomets vokter“), som sier: „Stopp, cellen er skadet, la oss dø“. I kreftceller er TP53 mutert eller inaktivert, så cellen ignorerer denne kommandoen.

Det betyr..:

• Korte telomerer → normalt: p53 aktiveres → celledød
• Myelomcelle: korte telomerer → p53 er INAKTIV → cellen sier: „Glem det“ → fortsett

Hvordan myelomceller ble udødelige

Myelomcellene i musene utviklet seg i flere trinn over flere tiår:

1. En normal plasmacelle fikk en t(12;15)-translokasjon eller andre genetiske feil
2. MYC-genet var overuttrykt (kreftdriver)
3. p53-mutert
4. Telomerase ble aktivert,
5. Etter mange sykluser med selektiv utskrift ble det skapt ekte udødelige celler.

Den første SP2/0-hybridomcellen

SP2/0 stammer fra et myelom fra mus. Myelomet ble isolert fra en BALB/c-mus (sannsynligvis etter oljeinjeksjon). Cellene ble deretter dyrket og etablert. De har TELOMERASE aktiv og defekt p53.

Navnet er forklart av:

• SP står for Milten (milt), ettersom cellene stammer fra miltceller. 
• 2 refererer til den andre generasjonen av cellelinjen. 
• 0 symboliserer Tap av HGPRT-funksjonen („null“ aktivitet), noe som forårsaker HAT-sensitivitet*.
  * Cellenes følsomhet for en HAT medium (hypoksantin-aminopterin-thymidin), som brukes til seleksjon av hybridomer

Kritikken på den tiden:

• Disse cellene er kreftceller i seg selv!
• Med andre ord, „tumorceller“ smelter sammen med normale B-celler
• Det var etisk/praktisk verdt å vurdere

Løsningen:

• Cellene ble bevisst utryddet for antistoffproduksjon
• De produserer immunglobuliner (fordi en del av B-cellen er inne i dem), men ingen andre „skadelige“ gener

Hvorfor ingen normale B-celler?

B-celler fra milten (eller blodet) kan bare dele seg i begrenset omfang (Hayflick-grensen). Etter at de er smeltet sammen med myelomceller, må de nye „hybridomene“ også kunne dele seg i det uendelige, ellers er de ubrukelige.

Det betyr..:

Eksperiment 1: Bare B-celler fra milten
├─ Produserer antistoffer (+)
└─ Deler seg bare 50 ganger, deretter døde (-)

Eksperiment 2: Kun myelomceller
├─ Deler seg i det uendelige (+)
└─ Produserer ikke spesifikke antistoffer (-)

Eksperiment 3: HYBRIDOMA (fusjon)
├─ Deler seg på ubestemt tid (+) (fra myelom)
├─ Produserer antistoffer (+) (fra B-cellen)
└─ Perfekt!  (+)

Fusjonen - hybridomprosessen

Fusjonen skjer ved hjelp av polyetylenglykol (PEG) eller elektriske impulser (elektrofusjon). PEG forsterker membranadhesjonen: To celler smelter sammen til én celle med to kjerner. Etter cytokinese (cytokinese sørger for at hver dattercelle får organeller og cytoplasma og kan fungere som en selvstendig celle): Én celle med genetisk materiale fra begge foreldrecellene.

Visuelt:

B-celle (antistoffprodusent)
    +
Myelomcelle (udødelig)
    ↓ (PEG eller elektrofusjon)
Hybridom (begge deler!)
    ├─ Udødeliggjort (fra myelom)
    └─ Produserer antistoffer (fra B-celle)

Hvorfor myelomceller og ikke andre svulster?

Myelomceller (plasmacelle-lymfomer) ble valgt fordi de

• deler seg raskt (høy proliferasjonsrate)
• er genetisk stabile (ikke for mange andre mutasjoner)
• kan avvise ikke-produktive antistoffer (seleksjonspress)
• er allerede spesialisert i proteinutskillelse (produserer antistoffer)

Andre typer kreft ville ikke ha fungert, f.eks:

• Prostatakreft - Ikke spesialisert i proteinutskillelse
• Melanom - for mange andre mutasjoner
• Hepatocellulært karsinom - ingen antistoffproduksjon

Paradokset - kreftceller som middel mot kreft

Hybridomteknologiens skjønnhet og paradoks: Kreftceller (myelom) brukes til å produsere medisiner mot kreft (lymfom)!

Myelomceller er i seg selv en type kreft, men ved å smelte sammen med B-celler blir de et terapeutisk produksjonssted for monoklonale antistoffer.

Nyere alternativer

I dag brukes myelomceller sjeldnere, men heller

• Humaniserte cellelinjer (f.eks. CHO = ovarieceller fra kinesisk hamster)
• Display-teknologier (fagdisplay, gjærdisplay)
• In vitro-mutagenese i stedet for immunisering av dyr.

Hvorfor denne endringen?

• (+) Ingen myelomcellekontaminering
• (+) Mer direkte enn kimære antistoffer
• (+) Etisk renere
• (+) Raskere

I 1990 var hybridomteknologien med myelomceller for rituximab den første eneste tilgjengelige praktiske løsning.

Sammendrag

Spørsmål	Svar
Hvor kommer myelomcellene fra?	Spontane eller oljeinduserte lymfomer hos mus
Hvilken linje?	SP2/0, NSO, Ag8 (alle myelomcellelinjer fra mus)
Hvorfor udødelig?	Telomerase aktiv + p53 mutert = Hayflick-grensen overvinnes
Hvordan virker telomerase?	TERT + TERC-enzymer reparerer telomerer i det uendelige
Hvorfor ikke bare B-celler?	Ville dø etter 50 divisjoner (Hayflick-grensen)
Hvorfor ikke bare myelomatose?	Ville ikke produsere antistoffer
Hvorfor fusjon?	Det beste fra to verdener: udødelighet + antistoffproduksjon

1980 - Oppdagelsen av overflateproteinet CD20

Lee Nadler fra Dana Farber Cancer Institute i Boston oppdaget overflateproteinet CD20 som en overflatemarkør på B-lymfocytter.
Han brukte den nye hybridomteknologien til å lage antistoffer mot B-cellemarkører. Han identifiserte CD20 som:

• Et protein på overflaten av alle B-celler
• Også til stede på B-celle lymfomceller
• Et potensielt terapeutisk mål

Første eksperiment

Han testet et anti-CD20-antistoff fra mus på lymfompasienter. Resultatet var svakt, men det var det første beviset på at CD20-angrep er mulig.

Problemet med kimære antistoffer

Nadlers antistoff- og andre forskerteam hadde murine (mus) antistoffer mot CD20, men det var to kritiske problemer:

Problem 1: HAMA (humane antistoffer mot mus)

• Menneskekroppen gjenkjente musens antistoff som „fremmed“
• Pasienten dannet antistoffer mot antistoffet
• Musens antistoff ble nøytralisert etter noen få infusjoner

Problem 2: Dårlig effektivitet

• Musens Fc-del (konstant region) aktiverte det humane immunsystemet utilstrekkelig
• IgG fra mus binder seg ikke optimalt til humane Fc-reseptorer
• IgG fra mus aktiverer ikke humant komplement optimalt

Løsningen

Genetikere kom opp med ideen for å kombinere musedelen (variabel region) med den menneskelige regionen (konstant region):

• Variabel region (Fab-delen) - Mus
  Dette er den delen som gjenkjenner CD20
  Antistoffer fra mus har spesielle gensegmenter som kan gjenkjenne CD20 svært spesifikt
• Konstant område (Fc-delen) - Menneske
  Dette er den delen som aktiverer immunforsvaret
  Humane Fc-regioner binder perfekt til humane Fc-reseptorer

Resultat: det kimære monoklonale antistoffet

• Spesifikk nok (på grunn av musegjenkjenningsdelen)
• Effektiv nok (på grunn av menneskelig effektorfunksjon)
• Færre HAMA-problemer (fordi de er mer menneskelige)

1990-1992 - Utvikling av Rituximab

IDEC-teamet

Et bioteknologiselskap ved navn IDEC Pharmaceuticals (grunnlagt i 1990) begynte å jobbe med CD20-antistoffer. De ønsket å

• Finn murine antistoffer mot CD20
• til kimære antistoffer
• teste om de fungerer bedre enn Nadlers tidligere forsøk

Utvikling

1. Immunisering av mus

• Mus ble immunisert med humane B-cellelinjer
• Musens immunsystem gjenkjente: „Dette er fremmede celler, lag antistoffer mot dem!‘
• Hybridomer ble fremstilt fra musens spleisningsceller ved fusjon med myelomceller

2. Screening

• Det beste ble valgt ut blant tusenvis av hybridomer
• Hvilken av dem gjenkjenner CD20 svært selektivt?
• Det bør være et sterkt IgG1-antistoff (den beste isotypen for ADCC og CDC)

3. kimærisering

• Det beste murine antistoffgenet ble tatt
• Den variable regionen (antigengjenkjennende) forble murin
• Den konstante regionen (IgG1-Fc) ble erstattet av human
• Resultat: C2B8 (kimært antistoff #2, B-celleantigen #8)

4. Produksjon

• Rituksimab-genet ble funnet i CHO-celler (eggstokk fra kinesisk hamster) satt inn
• Disse cellene produserte Rituximab i bioreaktorer
• Partiene kan rengjøres for å sikre medisinsk kvalitet

1993-1997 - Kliniske tester

1994 - Fase I-studie

Den første artikkelen om den kliniske utprøvingen av Rituximab:

• Reff, M. E., et al. (1994). „Uttømming av B-celler in vivo ved hjelp av et kimært humant monoklonalt antistoff mot CD20 fra mus„

Det viste denne studien:

• 15 pasienter med refraktært B-celle-lymfom (som ikke responderer på standard kjemoterapi)
• Rituksimab ble infundert i doser på 10 til 500 mg/m².
• Resultat: 6 av 15 pasienter (40%) hadde objektiv remisjon
• Bivirkninger: Overraskende mild for en så effektiv behandling

Det var sensasjonelt - et antistoff ALENE (uten kjemoterapi!) var effektivt mot lymfekreft!

1997 - Fase II-studie

En større studie av 166 pasienter med refraktært lymfom:

• McLaughlin, P., et al. (1998). „Rituksimab-kimerisk monoklonalt anti-CD20-antistoff for behandling av tilbakefall av indolente lymfomer: Halvparten av pasientene responderer på et behandlingsprogram med fire doser„

Resultat:

• 48% av pasientene hadde objektiv remisjon
• Noen hadde fullstendig remisjon som varte lenge
• Responsraten var høyere enn i historiske data med kjemoterapi alene

1997 - FDA-godkjenning (november)

Basert på fase I- og fase II-dataene sendte IDEC inn en Søknad om lisens for biologiske legemidler (BLA) til FDA. På 26. november 1997 Rituksimab (under navnet Rituxan) godkjent av FDA.

Det var en milepæl:

• Første monoklonale antistoff for onkologi
• Andre kom senere (trastuzumab for brystkreft i 1998 osv.).

Hvorfor akkurat dette museantistoffet?

CD20 er et overflateprotein med en 3D-struktur som gjenkjennes av IDEC-hybridomantistoffet. Musenes immunsystem har andre V-gener (variable region-gener) enn menneskets. Dette betyr at museantistoffer noen ganger kan gjenkjenne strukturer som humane antistoffer ikke gjenkjenner.

Hvorfor ble det ikke utviklet et humanisert antistoff direkte?

Det var teknisk sett veldig vanskelig i 1990:

• Humanisering krever transplantasjon av murine CDR-er (Complementarity-Determining Regions) inn i humane rammeområder
• Det var mulig, men komplisert
• Kimære antistoffer var raskere og mer praktiske

Fusion kombinerer det beste:

• Fra B-cellen: evne til å produsere spesifikke antistoffer
• Fra myelomatose: ubegrenset evne til å dele seg

Siden 1997

• Rituksimab ble standardbehandling for non-Hodgkins lymfom
• Senere godkjent for revmatoid artritt og andre indikasjoner
• Biologer kalte det „Den moderne medisinens første antistoffmirakel„

Doseringsanbefalinger

Alle anbefalinger skal utelukkende betraktes som et diskusjonsgrunnlag for behandlende leger, spesielt onkologer, og representerer ikke en allmenngyldig doseringsindikasjon.

For ABC-DLBCL

Doseringer av Huaier er IKKE grunnleggende avhengig av kroppsvekt og krever derfor vanligvis ingen justering, da effekten ikke avhenger av konsentrasjonen i blodet (som for eksempel antibiotika), men adresserer signalveier og induserer de tiltenkte effektene derigjennom.

• FL med t(14;18)
  PI3K/AKT-dominant → Huaier-ideal
• DLBCL ABC
  NF-κB-dominant → Huaier + curcumin-ideal
• DLBCL-GCB
  BCL2-dominant → ligner FL
• Burkitt
  MYC-drevet → mTOR-hemmere (sulforafan, berberin)

...vil bli videreført...