Limfom - možnosti zdravljenja

Čas branja 78 minute

Posodobljeno - april 5, 2026

Obstaja več deset vrst limfoma. Vsaka vrsta limfoma se ne odziva na vsako terapijo, pri določeni vrsti limfoma pa je lahko terapija celo kontraproduktivna.

Ta pregled je po eni strani namenjen podpori pri postavljanju trdne diagnoze, po drugi strani pa tudi obravnavi posebnih - zeliščnih - možnosti zdravljenja, ki so primerne glede na vrsto in podtip limfoma.

Če obstajajo klinične študije o adjuvantni obliki zdravljenja, so te povezane v besedilu. Rezultati in vitro so teoretično možni pristopi ali temeljijo na laboratorijskih testih, ki jih ni nujno mogoče neposredno prenesti na ljudi: Kar deluje v Petrijevi posodici, v kateri aktivna snov pride v neposreden stik s patogenom, lahko zaradi različne biološke dostopnosti v organizmu privede tudi do drugačnih rezultatov.

Ker pa medicine na splošno ne zanimajo predvsem izključno rastlinske učinkovine in njihove temeljite raziskave v okviru randomiziranih, dvojno slepih in strokovno pregledanih študij - odvisno od ustreznega financiranja - brez možnosti patentiranja, je teoretični pristop priložnost za zainteresirane zdravnike, da svojim bolnikom ponudijo z dokazi podprte rastlinske alternative, ki so zato - dokazano - upravičene kot pomožna sredstva.

Za vsako vrsto limfoma je podana diferencirana predstavitev, ki vključuje naslednje vidike:

• Klinične značilnosti
• Diferencialna diagnostika
• Diagnostične metode
• (Standardno) zdravljenje in prognoza
• Alternativna(-e) možnost(-i) zdravljenja

Vse tukaj navedene informacije so bile po našem najboljšem znanju skrbno raziskane, vendar ne nadomeščajo posvetovanja z zdravnikom specialistom.

Kako se razvijejo limfomi?

Limfomi so posledica maligne spremembe limfocitov., bele krvničke imunskega sistema. Te celice, ki se običajno borijo proti okužbam, se spremenijo zaradi Naključni procesi v genomu, običajno zaradi genetskih sprememb, kot so translokacije kromosomov ali mutacije. Te spremembe povzročijo, da se celice se nenadzorovano razmnožujejo., in ne odmrejo več ter izpodrinejo zdravega tkiva. 

Čeprav natančen vzrok za večino limfomov ni povsem znan nekateri dejavniki so pomembni., ki povečujejo tveganje za nastanek bolezni:

• StarostTveganje se povečuje s starostjo, zlasti po 60. letu starosti. 
• Oslabljen imunski sistemLimfomi se pogosteje pojavljajo pri ljudeh z imunosupresijo (npr. po presaditvi organov, okužbi s HIV ali avtoimunskih boleznih). 
• OkužbeNekateri virusi (na primer virus Epstein-Barr) ali bakterije (na primer Helicobacter pylori) lahko spodbuja nekatere vrste limfomov. 
• Okoljski dejavnikiSevanje (npr. rentgenski žarki, radioaktivnost) in kemična onesnaževala (npr. pesticidi, benzen) lahko spodbujajo razvoj. 

Uvod

Bolezni limfoma so ni dedno, ni nalezljiva, redki, Še redkejše pa so dobre napovedi glede okrevanja z majhno zapletenostjo.
Tudi če je prognoza na začetku zelo ugodna, lahko uspešna radioterapija povzroči poškodbe, ki se lahko pokažejo šele čez leta ali celo desetletje.
Tudi ustrezne in terapevtsko koristne presaditve matičnih celic (kot tudi presaditve organov) lahko pri imunsko oslabljenih bolnikih v prvih nekaj letih ali pri drugem poskusu po približno 5 do 10 letih povzročijo limfome.

Čeprav kemoterapevtiki bolj ali manj „specifično“ napadajo tarčne celice, morajo zaradi sistemske okužbe delovati tudi sistemsko, tj. v celotnem organizmu, so znani neželeni učinki kemoterapije vedno pomembni za bolnika z vidika njihovega delovanja.

Zato je pomembno, da storimo vse, kar je mogoče, da okrepimo organizem pred neizogibno sistemsko škodljivimi učinki kemoterapije in radioterapije.

To je mogoče doseči z ustreznim Sprememba prehranepa tudi Uporaba pomožnih rastlinskih aktivnih sestavin ki krepijo in uravnavajo imunski sistem.

A močan(!) imunski sistem se ne da tako zlahka prevarati in odporen na nezaželena manipulacija z ukrepi kemoterapije in radioterapije. Bistveno boljše.
In da, Črevo s površino približno 260-300 metrov predstavlja² približno 70-80 % človeškega imunskega sistema:

Večina teh imunskih celic se nahaja v črevesni sluznici in tvori s črevesjem povezano limfoidno tkivo (GALT). 
Tu se imunske celice izobražujejo, usposabljajo in aktivirajo, da razlikujejo med neškodljivimi snovmi (kot so hrana in črevesne bakterije) in nevarnimi vsiljivci (kot so bakterije ali virusi).

Najslabša strategija v vseh pogledih pa je politika pštrosa! Zagotovo je pomembno, da se natančno držite časovnih presledkov pregleda, To je zato, ker se limfomi lahko spremenijo (transformirajo) in če diagnoza (nadaljnja) ni postavljena ali je postavljena prepozno ali zaradi nepravilne terapije, je to običajno v škodo bolnika.
Tisti, ki so pozorni in proaktivni, imajo jasno prednost!

Pregled vrst limfomov

Limfome razvrščamo glede na Razvrstitev WHO (2022) se delijo na dve glavni skupini z različnimi podvrstami:

Hodgkinov limfom (približno 10-15% vseh limfomov)

Klasični Hodgkinov limfom (cHL)

• Nodularna skleroza (NL) (60-70%) - najpogostejša oblika
• Mešane celice (MC) (15-20%)
• Z limfociti bogati (LR) (5%)
• Pomanjkanje limfocitov (cHL) (5%)

Nodularni HL s prevladujočimi limfociti (NLPHL)

• Redkejša različica z boljšo prognozo

NeHodgkinov limfome (NHL, približno 85-90%)

B-celični limfomi (80% vseh NHL)

Indolentni (nizko maligni) limfomi celic B:

• Folikularni limfom (FL) - Najpogostejša indolentna oblika
• Limfoplazmocitni limfom / Waldenströmova makroglobulinemija
• Mala limfocitna levkemija/limfom (SLL/CLL)
• Nodalni limfom marginalne cone (NMZL)
• Limfom marginalne cone v spleniki (SMZL)
• Primarni kožni limfom (Mycosis fungoides/Sézaryjev sindrom)
• Primarni B-celični limfom dvanajstnika (tip MALT)

Agresivni limfomi celic B:

• Difuzni velikocelični limfom B (DLBCL) - Najpogostejša agresivna oblika
  - NOS (ni drugače določeno)
  - Primarni mediastinalni DLBCL (pMBCL)
  - Visoko stopnjo transformiranega limfoma
• Burkittov limfom - zelo agresivna, hitra rast
• Limfoblastni limfom
• Primarni kožni velikocelični limfom (centrotaksimalna različica)

Siva območja/mejni primeri:

• B-celični limfom, nerazvrščen (med DLBCL in Burkittovo boleznijo)

Specializirani ekstranodalni limfomi:

• Hepatosplenični limfom (HSTL)
• Intravaskularni velikocelični limfom B
• Primarni limfom izliva (PEL)
• limfomi, povezani s HHV8
• limfom MALT (želodec, črevo, drugi organi)
• Nodalni/ekstranodalni limfom marginalne cone

limfomi celic T in NK (20% vseh NHL)

Periferni limfomi celic T (PTCL):

• Periferni T-celični limfom, NOS - najpogostejša oblika celic T
• Angioimmunoblastni T-celični limfom (AITL)
• Folikularni T-celični limfom (PTFCL)
• Hepatosplenski T-celični limfom (tip γδ)
• T-celični limfom, povezan z enteropatijo
• Anaplastični velikocelični limfom (ALCL)
  - ALK-pozitivni (boljša prognoza)
  - ALK-negativen
  - Primarna kožna različica

Kožni T-celični limfomi:

• Mycosis fungoides (najpogostejša kožna oblika celic T)
• Sézaryjev sindrom (vpletenost krvi MF)
• Primarni kožni anaplastični velikocelični limfom
• Kožni limfom marginalne cone
• Kožni limfom z zrnatim tatujem srednjega prsta

Limfoblastni limfomi:

• limfoblastni limfom/levkemija B (B-ALL)
  pogosteje
• limfoblastni limfom/levkemija T (T-ALL)
  redkejši (in T-celični limfom)

Opomba: Če je v BM (kostnem mozgu) ali krvi >25% blastov, je treba raje Leukemija-Diagnoza

limfomi celic NK:

• Ekstranodalni limfom celic NK (povezano z EBV)
• Agresivna levkemija celic NK (ANKL)
• Kronična levkemija celic NK

Hodgkinov limfom - Sorodne bolezni

• Nodularni HL s prevladujočimi limfociti
• EBV-pozitivni velikocelični limfom B (posttransplantacijska limfoproliferativna bolezen)

Imunoproliferativne bolezni in mejni primeri

• limfomi MALT (limfoidno tkivo, povezano s sluznico)
• Limfomatoidna granulomatoza
• Granulomatoza z vaskulitisom, ki ohranja organe (GANZL)
• Z EBV povezane limfoproliferacije celic B

Epidemiološki pregled

Vrsta limfoma	Frekvenca	Srednja starost	5-Y. Preživetje
Ne-Hodgkinovi limfomi (NHL) skupaj	85-90%	65-70 J.	70%
Skupaj Hodgkinov limfom (HL)	10-15%	40 J.	90%+
Najpomembnejši podtipi NHL:
Folikularni limfom (FL)	20% (iz NHL)	65 J.	85-90%
DLBCL	35% (iz NHL)	70 J.	65-75%
Mala limfocitna levkemija/limfom (CLL/SLL)	15% (iz NHL)	70 J.	75%+
Burkittov limfom	2-3% (iz NHL)	50 J.	80-90%
Angioimmunoblastni T-celični limfom (AITL)	2-3% (iz NHL)	75 J.	32%
limfom MALT	5-10% (iz NHL)	60 J.	80-90%

Razvrstitev glede na biologijo (prognoza)

Indolentni (počasna rast, slabše možnosti za okrevanje, vendar dolga doba preživetja)

• Folikularni limfom, CLL/SLL, MALT

Agresivni (hitra rast, boljše možnosti za okrevanje s sodobno kemoterapijo)

• DLBCL, Burkittov limfom, Hodgkinov limfom

Diferencialna predstavitev - Ne-Hodgkinov limfome

Folikularni limfom (FL)

Sedanja klasifikacija SZO (WHO-HAEM-5) deli folikularne limfome na:

• Klasični tip (cFL)
  Ustreza prejšnjim razredom 1, 2, 3A (indolenten)
• Folikularni velikocelični limfom B (FLBL)
  Ustreza nekdanji stopnji 3B (agresivna)
• FL z nenavadnimi značilnostmi (uFL)
  novi začasni subjekt

Genetski podtipi: 90% ima t(14;18)* s preureditvijo BCL2; redkeje t(8;14) s translokacijo MYC (slaba prognoza); 70% glavno območje preloma (MBR)**, 10-15% manjše območje preloma (mbr)***.

* t(14;18) - označuje (v poenostavljeni obliki) translokacijo med kromosomom 8 in kromosomom 14. V celoti bi se glasil t(8;14)(q24;q32), translokacija je dopolnjena s položaji pasov, ki so Natančna citogenetska lokalizacija q, ki razbije pas q24 kromosoma 8 (gen MYC) in pas q32 kromosoma 14 (lokus IGH).

** MBR se nahaja v Razpon stikala μ (Sμ) lokusa IGH, tik pred genom Cμ v konstantni regiji. Ta regija je tarča rekombinacija, specifična za posamezen razred (Class Switch Recombination, CSR) v celicah B, kar kaže na napačno usmerjen fiziološki proces kot vzrok za translokacijo.

*** Mbr je prav tako v območju Sμ, vendar nekoliko proti toku (5′) do MBR in z približno 10-15 % sodeluje pri translokaciji t(8;14). Tudi ta regija je napadena med CSR, vendar redkeje kot MBR.

V obeh primerih (MBR in mbr) je posledica translokacije Gen MYC (8q24) pod nadzorom močnih ojačevalcev IGH-Lokus ki vodi do konstitutivna prekomerna ekspresija MYC in tako povzroči nenadzorovano razmnoževanje celic. 

Preostali primeri imajo točke preloma v drugih preklopnih območjih (npr. Sα, Sγ) ali v območju JH, kar ima prav tako za posledico Gen MYC (8q24) je pod nadzorom močnih regulacijskih elementov lokusa IGH, ki Konstitutivna prekomerna ekspresija MYC in s tem povzroči razvoj tumorja.

Limfoplazmocitni limfom - Waldenströmova makroglobulinemija

Spletna stran limfoplazmocitni limfom (LPL)tudi Waldenströmova bolezen-makroglobulinemija (WM) je redka kronična limfoproliferativna bolezen, ki spada v skupino zrelih neoplazem celic B. 

Zanjo je značilna Limfoplazmocitna infiltracija kostnega mozga, proizvodnja monoklonsko protitelo IgM (paraprotein) in večinoma indolentno, počasi napredujočo obliko. 

Bolezen se pojavlja predvsem pri starejših odraslih (povprečna starost ob postavitvi diagnoze: 65-72 let), pri čemer so moški oboleli dvakrat pogosteje kot ženske.

Klinično-morfološke značilnosti

• Histološki limfom kaže gost, difuzen ali folikularen infiltrat malih limfocitov, plazmacitoidnih limfocitov in plazemskih celic v kostnem mozgu in drugih organih
• Tumorske celice so CD19+, CD20+, CD22+ (šibko), CD5-, CD10-, CD23-, CD103-, CD27+, FMC7+, CD38+, CD52+ in . IgM+
• BCL2 je izražen v približno 98 primerih % in predstavlja terapevtsko tarčo
• Spletna stran Povečanje ravni IgM povzroči povečano viskoznost krvi, kar lahko povzroči simptome, kot so glavobol, omotica, slabši vid in sluh, krvavitev iz nosu in Raynaudov pojav.
• Značilni simptomi vključujejo: B-simptomi (vročina, nočno potenje, hujšanje), anemija (bledica, šibkost), trombocitopenija (nagnjenost h krvavitvam), polinevropatija (mravljinčenje, bolečine v okončinah) in krioglobulinemija/bolezen hladnih aglutininov z odvisnostjo agregacije IgM od mraza.
• Zapleti lahko je amiloidoza lahkih verig (poškodbe organov), infiltracija organov (povečanje vranice, jeter), okužbe zaradi imunosupresije

Diferencialna diagnozatic

Diferencialna diagnoza vključuje druge bolezni z monoklonsko produkcijo IgM ali limfoplazmocitno infiltracijo:

• IgM monoklonska gamapatija neznanega pomena (IgM-MGUS)
  IgM < 30 g/l, < 10 plazemskih celic % v kostnem mozgu, brez simptomov
  Stopnja napredovanja: 1,5-2 % na leto
• Drugi ne-Hodgkinovi limfomi:
  - Limfom marginalne cone (MZL)
  Lahko izloča IgM ali IgG, vendar običajno brez vpletenosti kostnega mozga
  - Kronična limfocitna levkemija (B-CLL)
  CD5+, CD23+, CD20+, IgM-pozitivni, vendar večinoma brez paraproteina IgM
  - Difuzni velikocelični limfom B (DLBCL)
  Agresiven potek, drugačen imunofenotip
• Multipli mielom (plazmocitom)
  Osteolitične spremembe, hiperkalcemija, le redko izločanje IgM
• Hepatitis, HIV, revmatoidni artritis
  lahko sekundarno poveča IgM
• Drugi IgM-LPL brez prizadetosti kostnega mozga (LPL, ki ni Waldenströmova LPL): npr. LPL IgG/IgA, nesekretorna LPL (WHO 2022)

Diagnostične metode

Diagnoza temelji na kombinaciji kliničnih, laboratorijskih in molekularnih genetskih testov:

• Elektroforeza seruma in urina + Imunofiksacija
  Odkrivanje monoklonskega proteina IgM
• Biopsija kostnega mozga
  Potrditev limfoplazmocitne infiltracije (>10 klonskih celic %)
• Citomorfologija
  Ocena brisa krvi in kostnega mozga
• Imunofenotipizacija (pretočna citometrija)
  CD19+, CD20+, CD22+, CD27+, CD38+, CD52+, IgM+, CD5-, CD23-
• Analiza kromosomov
  Delecija dolgega kraka kromosoma 6 (del(6q)) pri ~50 %, povečanje 6p, povečanje kromosomov 4, 8, 3, 18, delecije dolgega kraka kromosoma 13
• FISH (fluorescenčna in situ hibridizacija)Odkrivanje del(6q), del(11q) (ATM), del(17p) (TP53) - slednje z neugodnim napredovanjem
• Molekularna genetika (NGS)
  - Mutacija MYD88 L265PS spletno stranjo ~90-95 % bolnikov z WM - Diagnostično zelo specifičen
  - CXCR4-S338X (različica WHIM)
  S spletno stranjo ~30 % - povezana s slabšim odzivom na ibrutinib, agresivnejšim potekom

Terapija

Zdravljenje je odvisno od simptomov, tveganja, starosti, splošnega stanja in genotipa:

• Asimptomatska WM (Waldenströmova makroglobulinemija)
  Opazovanje („opazovati in čakati“), pričakovana življenjska doba primerljiva s starostno skupino
• Simptomatski WM - Prva linija zdravljenja
  Kemoimunoterapija (CIT)
  - DRC (deksametazon-rituksimab-ciklopfosfamid): Za starejše ali šibke bolnike
  - BR (bendamustin-rutuksimab): Pri zdravih bolnikih hiter nadzor bolezni
  Zaviralci BTK (BTKi)
  - Ibrutinib, Zanubrutinib: Indikacija prve izbire, zlasti pri bolnikih z MYD88 L265P
  Ni primerno za MYD88 WT / CXCR4 WT
  - Visoka stopnja odziva (>80 %), dobra toleranca, neprekinjeno zdravljenje
• Terapije na osnovi bortezomiba
  (npr. bortezomib-rituksimab) - hiter nadzor, za bolnike z velikim bremenom bolezni
• Presaditev matičnih celic
  Pri mladih, agilnih bolnikih s ponavljajočo se boleznijo (redko)

Napoved

• Srednje skupno preživetje
  >10 let (pri asimptomatskih bolnikih, ki so celo blizu običajni populaciji)
• Prognostični dejavniki
  UgodnoMutacija MYD88 L265P, CXCR

Mala limfocitna levkemija/limfom (CLL/SLL)

To je homogena enota (ki ni podtip v klasičnem smislu), ampak z napovednimi podkategorijami:

• Mutacija IGHV (~50%)
  Boljša prognoza
• Nemutiran IGHV (~50%)
  Slabša prognoza
• Del(13q)
  Ugoden dejavnik tveganja
• Del(11q) / Mutacija TP53
  neugodni dejavniki tveganja
• Del(17p) / Mutacija TP53
  Zelo neugodna prognoza
• Kompleksni kariotip (≥3 aberacije)
  slabše

Spletna stran Kronična limfocitna levkemija (CLL) in limfom malih celic B (SLL) po klasifikaciji WHO 2022 veljajo za skupno enoto indolentnih B-celičnih limfomov. 

Obe bolezni imata enak imunofenotipski in histološki profil, vendar se klinično razlikujeta po mestu prizadetosti: Pri CLL prevladuje levkemična infiltracija periferne krvi in kostnega mozga, medtem ko je SLL . Ekstramedularna prizadetost bezgavk, vranice ali drugih organov je v ospredju (limfociti v krvi < 5 × 10⁹/L).

Klinične značilnosti

• Frekvenca
  CLL je najpogostejša levkemična bolezen v Nemčiji s približno 5.600 novimi primeri na leto.
• Srednja starost začetka bolezni
  72 let (moški), 76 let (ženske)
• Simptomi
  Številni bolniki so ob postavitvi diagnoze asimptomatski. Pri napredovali bolezni B simptomi (zvišana telesna temperatura, nočno potenje, izguba telesne teže), Limfadenopatija, Hepato- in splenomegalija, Citopenije (anemija, trombocitopenija) ali Avtoimunske citopenije na spletni strani .
• Krvni razmaz
  prevladujejo majhni, zreli limfociti z gost, grudast kromatin, ozek citoplazemski rob in . Gumprechtova jedrna senca (značilno, vendar ne patognomonično)
• Kostni mozeg
  Infiltracija z majhnimi limfociti, pogosto z izgubo zarodnih centrov

Diferencialna diagnostika

Diagnostična merila (v skladu z IWCLL)

• Trajna limfocitoza (> 3 mesece) z ≥ 5 × 10⁹/L monoklonskih celic B v periferni krvi
• Morfološko: prevladujejo majhni, zreli limfociti v krvnem razmazu
• Imunofenotip: CD5+, CD19+, CD23+, CD20(dim), CD79b(dim), CD200+, ROR1+; weak/sIg, brez CD10, ni FMC7
• EnoličnostOdkrivanje omejitve lahke verige (kappa ali lambda) z uporabo CD19/Igκ ali CD19/Igγ

Diferencialne diagnoze

Bolezen	Merila za razmejitev
Monoklonska limfocitoza celic B (MBL)	< 5 × 10⁹/L monoklonskih celic B, Brez simptomov, Brez povečanja bezgavk, Brez citopenije
limfom plaščnih celic (MCL)	t(11;14)(q13;q32), CD5+, vendar CD23-, ciklin D1+, CD5+ prolimfociti > 15% (za prolimfocitno progresijo)
B-celična prolimfocitna levkemija (B-PLL)	> 55% Prolimfociti v krvi, CD5-, CD23-, CD20+, CD200-
Leukemija dlakavih celic (HCL)	„Lasne celice“ z nepravilno citoplazemsko strukturo, CD103+, CD123+, CD25+, TRAP+, retikularna fibroza v kostnem mozgu
Richterjeva transformacija (CLL → DLBCL)	Napredovanje ekstramedularnega limfoma (2-5% primerov), Agresivni tečaj, Tip DLBCL (centroblastični/imunoblastični), CD30+, CD10+, BCL6+, BCL2-

Diagnostične metode

• Citomorfologija
  Kri EDTA, obvezna
• Imunofenotipizacija
  EDTA ali heparin
  Rezultat Matutes Razvrstitev
• FISH
  Standardna plošča
  del(13q), del(11q), +12, del(17p), Preoblikovanja IGH (npr. t(11;14), t(14;18))
• Analiza kromosomov
  Heparin-krv; Kompleksni kariotip (≥3 aberacije) je prognostično neugoden
• Molekularna genetika
  Status mutacije IGHV (nemutiran = neugoden), TP53, ATM, NOTCH1, SF3B1-mutacije
• Odkrivanje MRD
  Občutljivost ≥ 10-⁴; pomembno za spremljanje zdravljenja

Napoved

Prognoza je zelo heterogena in je odvisna od več dejavnikov:

• Status mutacije IGHV: Nemutirana (U-CLL) = neugoden
• Hipermutirana (H-CLL) = ugodno
• Kromosomske aberacije (FISH):
  - del(17p): Neugodno, Sprememba TP53 → Odpornost na zdravljenje.
  - del(11q)Neugoden, pogosto z limfadenopatijo.
• Kompleksni kariotip
  Neodvisni prognostični dejavnik (neugoden). 
• Molekularna genetika
  NOTCH1, SF3B1, BIRC3-mutacije → neugodne, zlasti pri ponovitvi bolezni
• CLL-IPI (mednarodni prognostični indeks)
  Upošteva starost, Binetov stadij, β₂ mikroglobulin, IGHV, del(17p), mutacijo TP53
  Dragoceno za PFS (preživetje brez napredka), manj za OS (celokupno preživetje) pri ciljani terapiji

Terapija

Terapija je odvisna od Potreba po zdravljenju, Prognostični dejavniki in . Profil bolnika. 

Indikacije za zdravljenje (po iwCLL/Onkopedia)

• SimptomiB-simptomi, citopenije, napredovanje limfadenopatije
• Laboratorijska merila: Limfociti > 30 × 10⁹/L, Čas podvojitve celic < 12 mesecev, progresivne citopenije

Možnosti zdravljenja

• Ciljno zdravljenje (primarno zdravljenje)
  - Ibrutinib (zaviralec BTK)
  Standard za spremembe TP53 ali nemutiran IGHV
  - Venetoklaks (zaviralec BCL-2)
  Kombinacija z Obinutuzumab
  zlasti z del(17p) ali Mutacija TP53
• Kombinirano zdravljenje (za bolj sposobne bolnike)
  - Obinutuzumab + klorambucil ali FCR (fludarabin, ciklofosfamid, rituksimab)
  samo za ugodno tveganje (hipermutacija, brez spremembe TP53)

Limfomi marginalne cone

Limfom marginalne cone (MZL) so skupina indolentnih limfomov celic B, ki jih glede na primarno lokalizacijo lahko razdelimo na tri glavne podtipe:

• ekstranodalni MZL (limfom MALT)
• nodalni MZL (nMZL)
• Splenična MZL (SMZL)

Vsi trije podtipi izvirajo iz zrelega tkiva celic B, vendar imajo različne klinične, genetske in terapevtske značilnosti. 

Ekstranodalni limfom marginalne cone (limfom MALT)

• Izvor
  Predvsem v nelimfatičnih organih (npr. želodec, žleze slinavke, oko, koža, pljuča)
• Frekvenca
  Približno 8% vseh limfomov, najpogostejša lokalizacija je želodec (30-35%)
• Patogeneza
  Pogosto povezano s kronično stimulacijo z antigeni Helicobacter pylori-Okužba (želodec)
  ali avtoimunske bolezni (npr. Sjögrenov sindrom, Hashimotov tiroiditis).

Diferencialna diagnostika

• Razlikovati od difuzni velikocelični limfom B (DLBCL), folikularni limfom in . kronična limfocitna levkemija (CLL)
• Classic limfoepitelijske spremembe z invazijo klonskih celic B v epitel so značilne

Diagnostična metodologija

• Histološki pregled prizadetega organa (npr. biopsija želodca).
• Gastroskopija, Kolonoskopija, Ultrazvok, PET-CT (za uprizoritev)
• Imunohistokemija: CD20+, CD79a+, CD10-, CD5-, CD23-

Terapija in prognoza

• Prva vrstica: Antibiotična eradikacija H. pylori (stopnja remisije do 80%)
• V primeru neodziva ali ekstragastričnega limfoma MALT: Radioterapija (24 Gy) ali Sistemsko zdravljenje (npr.  Rituksimab + bendamustin, Rituksimab + klorambucil)
• Zanubrutinib (zaviralec BTK) kot nov pristop pri ponovitvi ali refraktarni bolezni

Nodalni limfom marginalne cone (nMZL)

Spletna stran Nodalni limfom marginalne cone je redek, indolenten limfom celic B, ki predstavlja približno 0,5-1% vseh limfomov in 10% vseh MZL. Limfne vozlišča, brez ekstranodalne ali splenične okužbe.
Spada v skupino limfomov obrobne cone (MZL), ki vključuje tudi ekstranodalni limfom (limfom MALT) in limfom obrobne cone vranice.

Klinične značilnosti

• Podobno kot folikularni limfom
  Napredovali stadij ob diagnozi, povečane bezgavke, prizadetost kostnega mozga (približno 30%)

Razlikovanje med splenično in ekstranodalno MZL

• nMZL
  Glavna okužba prizadene samo bezgavke
  Leži Brez okužbe vranice (splenične) in . Brez ekstranodalne okužbe (npr. želodec, žleza slinavka, oko) pred
• Splenična MZL
  Okužba Vranica, pogosto z Infiltracija kostnega mozga in . vpletenost levkemije periferne krvi
• Ekstranodalni MZL (limfom MALT)
  Začne se v nelimfatični organi (npr. želodec, žleza slinavka, oko) in je pogosto povezan s kroničnim vnetjem (npr. Helicobacter pylori, Sjögrenov sindrom)

Razlikovanje od drugih indolentnih B-celičnih limfomov

• Folikularni limfom (FL)
  Podobna klinična slika in pristop k zdravljenju, vendar histološko različna struktura celic (folikularna zgradba pri FL, marginalni coni podobna struktura pri nMZL).
• Limfoplazmocitni limfom
  Klinične in histološke značilnosti se lahko prekrivajo; razlikovanje po specifičnih imunofenotipih (npr. odsotnost CD5, CD10, CD23 pri nMZL, vendar izražanje označevalcev plazemskih celic pri LPL).
• Zreli limfomi celic B
  Diferenciacija z uporabo imunohistokemije (npr. CD20+, CD5-, CD10-, CD23-, značilno za nMZL)

Diagnostična metodologija

• Histološka diagnoza z Biopsija bezgavk (diagnoza izključitve)
• Razvrstitev glede na Ann Arbor Razvrstitev
• PET-CT, Biopsija kostnega mozga, Krvna slika, Testi delovanja pljuč, EKG/srčni odmev (pred zdravljenjem)

Terapija

• Prva vrstica
  Rituksimab + kemoterapija (npr.  Bendamustin, CVP, CHOP)
• Vzdrževalno zdravljenje z rituksimabom (2 leti) kaže podaljšano preživetje brez napredovanja
• V primeru ponovitve: 
  obnovljen rituksimab/kemoterapija, Zdravljenje z visokimi odmerki z avtologno presaditvijo matičnih celic (za zgodnje recidive)
• Za refraktarno bolezen
  Zaviralci BTK (ibrutinib, zanubrutinib) ali Zaviralci PI3K (idelalisib, kopanlisib)

Limfom obrobne cone v spleni (SMZL)

Spletna stran Limfom obrobne cone v spleni (SMZL) je ena s pribl. 1-2% vseh limfomov in približno.  2% vse MZL, redka, indolentna neoplazija celic B, ki se kaže predvsem v vranici in jo pogosto spremlja prizadetost kostnega mozga in periferne krvi. 
Diferencialna diagnoza je zaradi pomanjkanja specifičnih celičnih označevalcev težavna in zahteva multimodalno diagnostiko.

Klinične značilnosti

• Značilni so Splenomegalija, Infiltracija kostnega mozga in spremenljivka vpletenost levkemije periferne krvi
  Generalizirana limfadenopatija je redka

Citomorfologija

• Periferna kri vsebuje limfoidne celice s kratkimi polarnimi lističi, plazmacitoidni limfociti in neopazne limfocite. Celice imajo zrelo vilozno morfologijo

Histologija

• V vranici je vidna okužba bele in rdeče pulpe, pri čemer je bela pulpa običajno povečana. Kostni mozeg kaže mikronodularni infiltrati atipičnih limfocitov

Imunofenotip

Tumorske celice izražajo Antigeni celic Pan B (CD19, CD20, CD22, CD79a), sIgM/IgD in . FMC7, vendar so negativen za CD5, CD10, CD23, CD43, CD103, ciklin D1 in aneksin A1. 
Spletna stran Manjša ekspresija CD5 je ključnega pomena za razlikovanje med kronično limfocitno levkemijo (CLL) in limfomom plaščnih celic (MCL)

Citogenetika in molekularni označevalci

• Delecija 7qPribližno. 30-40% primerov zaznavna - značilna, vendar ne specifična lastnost
• Trizomija 3q in . Pridobitve 1q, 8q, 12q, 18 so pogosto
• Molekularne genetske spremembeMutacije v ZAREZA2 (10-25%), KLF2 (10-40%), TP53 in . MYD88 so pogoste in povezane z manj ugodnim potekom.
• Brez značilne translokacije kot pri folikularnem limfomu (t(14;18)) ali limfomu plaščnih celic (t(11;14)).

Diferencialna diagnostika

• Splenični B-celični limfom/levkemija z vidnimi jedri (SBLPN)Mutacije v MAP2K1, specifična morfologija celic
• Kronična limfocitna levkemija (CLL)CD5-pozitivni, CD23-pozitivni, različna morfologija celic
• limfom plaščnih celic (MCL)CD5-pozitiven, ciklin D1-pozitiven, prisoten t(11;14)
• Leukemija dlakavih celic (HZL)Mutacija BRAF V600E, „lasne celice“ v krvi, CD11c-pozitivne
• Limfoplazmocitni limfom (LPL)Mutacija MYD88 L265P, mutacija CXCR4, makroglobulinemija IgM
• Splenični difuzni drobnocelični B-limfom rdeče pulpe (SDRPL)Histološko drugačna, pogostejša prizadetost rdeče pulpe

Diagnostična metodologija

• Tipizacija perifernih limfocitov, Biopsija kostnega mozga, Priprava na splenektomijo (redko)
• Imunofenotip: CD20+, CD79a+, sIgM/IgD+, CD5-, CD10-, CD23-, CD43-, aneksin A1-, ciklin D1-.
• Ki67 barvanje: Targetoidni vzorec (značilno)
• Molekularna genetika: NOTCH2- (10-25%) in KLF2- (10-40%) mutacije → manj ugoden potek
• Histologija vranice

Terapija in napovedi

• Indikacija za zdravljenje
  Samo v primeru citopenije (Hb <10 g/dl, trombociti <80.000, nevtrofilci <1000) ali simptomatske splenomegalije
• Možnosti zdravljenja
  - Splenektomija (enakovredna možnost).
  - Monoterapija z rituksimabom
  - ali Rituksimab + bendamustin.
• Srednje celokupno preživetje >10 let
  POD24 (napredovanje v 24 mesecih) → mediana preživetja 3-5 let

Primarni kožni limfomi (CL)

Primarni kožni limfomi so heterogena skupina limfoproliferativnih bolezni kože, za katere je značilna izolirana prizadetost kože brez sistemske prizadetosti. Predstavljajo približno 70 % kožnih limfomov (T-celičnih limfomov) in 25 % (limfomi celic B), preostalih 5 % pa vključuje redke oblike. Bolezen se pojavlja predvsem v srednjih in starejših letih, z letno incidenco okoli 1.000 novih primerov v Nemčiji. 

Klinično-morfološke značilnosti

• Najpogostejša oblika: Mycosis fungoides (MF)
  običajno se začne z eritematoznimi oblogami, ki se razvijejo v luskaste, odebeljene lezije („obloge iz cigaretnega papirja“)
  Kasneje se lahko pojavijo tumorski vozliči in splošna prizadetost
• Primarni kožni limfom celic B (CBCL)
  - Folikularni limfomPosamezne ali nekaj gladkih rdečih do rjavo-rdečih oblog na trupu, obrazu ali glavi. Klinično pogosto asimptomatski
  - Limfom marginalne coneVeč papul ali plakov, pogosto na nogi
  - Sézaryjev sindromGeneralizirana eritroderma, limfadenopatija, pruritus, psevdopapilomi, CD4+/CD56+-celice v krvi

Diferencialna diagnoza

• Klinični
  Psoriaza, atopijski ekcem, kronični kontaktni dermatitis, lichen planus, lupus eritematozus, tuberkuloza kože, mycosis fungoides proti pityriasis rubra pilaris
• Histološki
  Psevdolimfomi (npr. Limfadenoza cutis benigna), benigni limfocitni infiltrat, reaktivna limfadenopatija, cutis laxa, granulomatozna ohlapna koža, limfom, podoben podkožnemu panikulitisu
• Posebne diferencialne diagnoze za CBCL
  Primarni kožni folikularni limfom v primerjavi z reaktivnimi germinalnimi centri, Limfom marginalne cone v primerjavi s kroničnim vnetjem, difuzni velikocelični limfom proti malignemu melanomu, Hodgkinovemu limfomu, karcinomu

Diagnostične metode

• Klinični pregled
  Podrobna anamneza, pregled kože in bezgavk
• Histologija
  Biopsija z več ravni, prednost pri neerodiranih lezijah
• Imunohistokemija
  CD20, CD79a (celice B), CD3, CD4, CD5, CD7 (celice T), CD30 (za bolezni CD30+), Bcl-2, Bcl-6, CD10
• Molekularna biologija
  - PCR za klonske imunoglobulinske gene (IGK, IGH) - odkrivanje klonske populacije tumorskih celic
  - FISH ali citogenetika
  t(14;18)(q32;q21) pri folikularnem limfomu (le pri približno 30-50 % primarnih kožnih primerov)
• Postavitev - Razvrstitev TNM (ISCL/EORTC):
  - T - Velikost in obseg kožnih sprememb (T1-T4)
  - N - Prizadetost bezgavk (N0-N3)
  - M - Sistemska okužba (M0-M1)
• Slikanje
  PET/CT za odkrivanje subklinične okužbe (priporočljivo za višje stopnje)
• Biopsija kostnega mozga
  Če obstaja sum na sistemsko širjenje (npr. difuzni velikocelični limfom)

Terapija

• Lokalizirane lezije (stadij I/II)
  - Radioterapija: Trajna lokalna kontrola tumorja za 90-100 % CTCL in 95-100 % primerov CBCL
  - Lokalno zdravljenje: Dušikova gorčica (mekloretamin), Beksaroten gel (za MF), Imiquimod, Kortikosteroidi
• Pomnožene ali lokalno napredovale lezije
  - FototerapijaUVB, PUVA (za MF)
• Sistemsko zdravljenje
  - Rituksimab (protitelo anti-CD20): (R-CHOP, R-CVP).
  - Shema CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon) ali R-CHOP za agresivne oblike
  - Brentuksimab vedotin (CD30+)
• Profilaksa za Sézaryjev sindromSistemsko zdravljenje, npr. Metotreksat, Beksaroten, Alemtuzumab. 
• Terapija na podlagi študije: V primeru zgodnjih lezij („majhno breme“) je „Strategija “počakaj in poglej" s spletno stranjo . Rituksimab (študija RESORT) boljši od opazovanja

Napoved

• Dobra prognoza (>5 let preživetja)
  - Mycosis fungoides (zgodnje faze), predvsem kožna folikularni limfom celic B, Limfom marginalne cone, Limfomatoidna papuloza, Pagetoidna retikuloza.
  - 5-letno preživetje: do 95 % za folikularni limfom brez prizadetosti kostnega mozga
• Srednjeročna napoved (2-5 let)
  Sézaryjev sindrom, folikulotropna MF, difuzni velikocelični limfom B (druge vrste)
• Slaba prognoza (<2 leti)
  Intravaskularni velikocelični limfom B, gama/delta T-celični limfom, CD4+/CD56+-neoplazija, NK/T-celični limfom
• Prognostični dejavniki
  Lokalizacija na nogi (slabša prognoza), infiltracija kostnega mozga, Izražanje Bcl-2, negativnost t(14;18), visok LDH, Pozitivnost CD56

NamigPrognoza se je izboljšala zaradi sodobnih terapij (npr. Rituksimab, Imunoterapije), vendar pa primanjkuje posodobljenih obsežnih statističnih podatkov, ki bi v celoti odražali ta razvoj. Na spletni strani Analiza klonalnosti je pomemben napovedni dejavnik, ki v starejših študijah še ni bil upoštevan.

Primarni B-celični limfom dvanajstnika (tip MALT)

Primarni B-celični limfom sluznice dvanajstnika (limfom MALT) je redka oblika malignega ne-Hodgkinovega limfoma, ki se razvije v dvanajstniku. Razvije se iz celic B in raste na račun limfatičnega tkiva sluznice.
Čeprav je redek, je eden pogostejših ekstranodalnih limfomov, pri čemer je najpogostejša lokacija želodec, sledijo dvanajstnik in druge regije prebavil.

Na splošno so limfomi MALT redki in naredite približno 7-8 % vseh na novo diagnosticiranih ne-Hodgkinovih limfomov. Spletna stran Najpogostejša lokalizacija je želodec (30-60 % limfomov MALT), medtem ko je Dvanajstnik bistveno redkeje prizadet je. 

Glede na trenutne smernice in študije se limfomi MALT pojavljajo v celoten prebavni trakt le približno 5 % primerov, Večina je lokalizirana v želodcu.

Posebni podatki o pojavnosti v dvanajstniku niso na voljo, vendar velja, da je Redkejša lokalizacija v tankem črevesu se štejejo za. Po ocenah le približno 3 % vseh limfomov MALT prizadene črevesje, in duodenalni del je minimalen. 

Spletna stran Incidenca vseh limfomov MALT gre za 1 primer na 313.000 ljudi na leto, s povprečno starostjo začetka bolezni 65 let.

Luč prevlada žensk v nasprotju z želodčnimi limfomi, ki običajno prizadenejo moške.

Primarni MALT limfom dvanajstnika je Indolentna, večinoma lokalna bolezen, za katere so značilni H. pylori-eradikacija se lahko zdravi. Spletna stran Diagnoza zahteva histološko in imunohistokemično potrditev, ki ga dopolnjuje Molekularne biološke in slikovne metode.

Klinične značilnosti

• Simptomi
  Pogosto so nespecifični, kot npr. Utrujenost, hujšanje, bolečine v trebuhu, slabost ali krvavitev iz zgornjega dela prebavil
  V nekaterih primerih lahko povzroči obstruktivni simptomi se lahko pojavi, če limfom infiltrira črevesno steno ali povzroči stenozo
• Klinična slikaBolezen običajno napreduje indolentni, vendar lahko napredovanje privede do Preobrazba v difuzni velikocelični limfom B (DLBCL) se pojavijo. To velja za klinično neugoden razvoj.

Diferencialna diagnostika

Diferencialne diagnoze vključujejo:

• Benigne vnetne bolezni dvanajstnika (npr. kronični enteritis, Crohnova bolezen)
• Maligni tumorji dvanajstnika (npr. adenokarcinom, GIST)
• Drugi ne-Hodgkinovi limfomi (npr. DLBCL, folikularni limfom)
• Okužbe (npr. Helicobacter pylori-z gastritisom povezan gastritis, pomemben tudi za MALT limfome dvanajstnika)
• Avtoimunske bolezni (npr. celiakija, avtoimunski enteritis) 

Diagnostične metode

• Endoskopija z biopsijo
  Spletna stran Histologija prikazuje Populacija infiltrirajočih limfocitov v sluznici in podsluznici, pogosto z Struktura, podobna coni ovojnice
• Imunohistokemija
  Potrjuje genezo celic B: CD20+, CD79a+, PAX5+, CD10-, BCL2+, MUM1-.  CD5- in . CD23- pomagajo pri razlikovanju od CLL/SLL
• Analiza klonalnosti
  Dokaz o a Klonskost celic B (npr. s PCR za preureditve gena IgH)
• Molekularno biološke analize
  - FISH
  Izključitev translokacij, kot so t(11;18)(q21;q21) (BIRC3-MALT1), ki so povezani z odpornostjo na zdravljenje
  - Profil izražanja genov:
  Podrazvrstitev glede na COO (celica izvora) - GCB-podoben ali ABC-podoben - ima prognostični pomen
• Slikanje
  - CT ali MRT trebuha v pripravljalno postajo
  - FDG-PET/CT se priporoča v primerih suma na napredovali stadij ali transformacijo, saj so limfomi MALT pogosto nizka avidnost FDG razstavni eksponat

Terapija

• Prva izbira pri izolirani prizadetosti dvanajstnika in dokazih o H. pylori: Antibiotično zdravljenje za izkoreninjenje, ki v do 50-70% primerov vodi do popolne remisije 
• Z negativnim H. pylori-stanje ali odpornost na zdravljenje
  - Radioterapija Zelo učinkovito pri lokaliziranih spremembah (npr. v dvanajstniku), z visoko stopnjo remisije
  - Kemoterapija v napredovalem stadiju ali preobrazbi v DLBCL: R-CHOP (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon).
  - Nove terapije pri recidivnih ali refraktarnih oblikah bolezni: 
  – – zaviralci BTK (npr. ibrutinib)
  – – zaviralci BCL2 (npr. venetoklaks), zlasti z H. pylori-negativno ali t(11;18)-pozitivni primeri. 
• Kirurški posegi je indicirana le pri zapletih, kot sta krvavitev ali perforacija, ne pa kot kurativno zdravljenje. 

Napoved

Spletna stran Prognoza je ob zgodnji diagnozi in zdravljenju dobra, vendar postane neugoden v primeru transformacije ali posebnih genetskih označevalcev.

• Ugodno za izolirane, H. pylori-pozitivna lezija - 10-letno preživetje > 75%.
• Manj ugodno za transformacijo v DLBCL - močno poslabša; zahteva agresivno zdravljenje. 
• Dejavniki za neugodno prognozo:
  • t(11;18)(q21;q21)-premestitev
  • Izražanje CD5
  • Lokalizacija zunaj želodca (npr. dvanajstnik)
  • Stopnja III/IV
  • Povišan LDH
  • Število ekstranodalnih organov (po podatkih IPI) 

Klinično-morfološke značilnosti

• Morfologija
  Infiltracija sluznice in podsluznice z Majhni do srednje veliki limfociti s spletno stranjo . centricentrična oblika celičnega jedra, Dobro razlikovanje, Nizka stopnja proliferacije (Ki-67 < 10%)
• Imunofenotip
  CD20+, CD79a+, CD10-, BCL2+, MUM1-, CD5-, CD23-
• Genetika
  t(11;18)(q21;q21) v 20-40% primerov, t(1;14)(p22;q32) redki, Translokacije BCL10 možno

Difuzni velikocelični limfom B (DLBCL)

Spletna stran Difuzni velikocelični limfom B (DLBCL) je najpogostejša oblika ne-Hodgkinovega limfoma pri odraslih, za katero je značilen agresiven klinični potek. 
Razvije se iz zrelih celic B in je po veljavni klasifikaciji SZO (WHO-HAEM5) in Mednarodni klasifikaciji soglasja (ICC) razvrščena kot DLBCL, NOS (drugje nerazvrščeno) je opredeljena, pri čemer se priporoča razdelitev na molekularne podtipe.

Molekularni podtipi (izvorna celica, COO)

• GCB-DLBCL (germinalnemu centru B-celic podoben)
  Podobno kot pri razvoju celic B v zarodnem centru
  ima boljšo prognozo s 5-letnim preživetjem brez napredovanja bolezni 70-80%
• ABC-DLBCL (aktiviranim celicam B podoben)
  Podobno kot aktivirane celice B zunaj zarodnega centra
  Zanje je značilna manj ugodna prognoza s 5-letnim preživetjem brez napredovanja bolezni 40-50%
• 10-15% primerov trenutno ni mogoče dodeliti podtipu

Klinične značilnosti

• Glavni kraji manifestacije
  Bezgavke, vranica, kostni mozeg, ekstranodalni organi (npr. prebavila, koža)
• B simptomi (zvišana telesna temperatura, nočno potenje, izguba telesne teže) so pogosti
• Prognostični dejavniki
  Starost > 60 let, napredovali stadij (III-IV), povišana LDH, visoka ocena IPI, velika tumorska masa (obseg > 7,5 cm), infiltracija kostnega mozga, moški spol, pomanjkanje vitamina D

Diferencialna diagnoza

DLBCL, NOS je treba razlikovati od drugih velikoceličnih limfomov B, vključno z:

• Visoko maligni limfomi celic B (HGBL) s preureditvijo MYC in BCL2 in/ali BCL6
  (limfomi z dvojnim ali trojnim zadetkom), ki se štejejo za neodvisne entitete.
• Velik B-celični limfom s preureditvijo IRF4 (dokončna entiteta)
• Primarni DLBCL osrednjega živčevja, semenčnika ali Vitroretina
• EBV-pozitiven DLBCL, KSHV/HHV8-pozitiven DLBCL, DLBCL, povezan s fibrinom in . HGBL z aberacijo 11q

Diagnostična merila

Standardna diagnostika vključuje

• Histopatološki pregled biopsije bezgavk
• Imunohistokemija s panelom markerjev (CD20, CD10, BCL6, MUM1, CD5, CD30, MYC, BCL2)
• Analiza izražanja genov za določitev podtipa COO (zlati standard, vendar ne standardna storitev, ki jo zagotavljajo zdravstvene zavarovalnice).
• Citogenetika in molekularne genetske analize (translokacije MYC, BCL2, BCL6, mutacije v EZH2, MYD88, CARD11, CREBBP)
• Slikanje (CT, PET-CT) in Preiskava kostnega mozga v pripravljalno postajo

Terapija in napovedi

• Prva linija zdravljenja
  Shema R-CHOP (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon) za bolnike z nizkim do srednjim tveganjem
• Alternative
  Pola-R-CHP (s polatuzumab vedotinom) za srednje do visoko tveganje
• Ponavljajoči se/refraktarni
  celična terapija CAR-T (npr. tisagen-ciloleucel, aksikabtagen-ciloleucel), Bispecifična protitelesa (epcoritamab, glofitamab, odronextamab), Lonkastuksimab tesirin ali Avtologna presaditev matičnih celic

Če DLBCL ne zdravimo, hitro postane smrtno nevaren, vendar je s sodobnimi metodami zdravljenja mogoče doseči do 70% zdravljenja bolnikov.

Primarni mediastinalni B-celični limfom (pMBCL)

Primarni mediastinalni B-celični limfom (PMBCL) je redek, agresiven podtip ne-Hodgkinovega limfoma (NHL), ki lahko povzroči približno.  2-4 predstavlja % vseh NHL predvsem pa mlade ženske v povprečju stare od 30 do 40 let. (srednja starost obolelih približno 35 let).

Prvotno je bil razvrščen kot podtip difuznega velikoceličnega limfoma B (DLBCL), od leta 2001 pa je v klasifikaciji SZO naveden kot samostojna enota, saj ga odlikujejo posebne klinične, patološke in molekularne značilnosti. 

Klinična predstavitev

PMBCL je ustvarjen v sprednji mediastinum (med pljuči, za prsnico) in povzroči značilne simptome, kot je lokalna invazivna rast:

• Akumulacija zgornjega vpliva (npr. vidna vena v prsni steni),
• Kompresija dihalne poti ali ovire,
• Zoženje požiralnika,
• Perikardialna tamponada,
• Tromboza vratnih žil,
• Plevralni izlivi,
• Sindrom tumorske lize (redko).

Laboratorijska kemija pogosto kaže Povečana laktatna dehidrogenaza (LDH) in . B simptomi (zvišana telesna temperatura, nočno potenje, izguba telesne teže) pri približno polovici bolnikov. 

Patogeneza in diagnostika

PMBCL se od drugih podtipov DLBCL bistveno razlikuje na molekularni ravni:

• Konstitutivna aktivacija signalne poti NF-κB in JAK/STAT
• Pogosta amplifikacija lokusa 9p24.1 s prekomerno ekspresijo PD-L1 in PD-L2 - glavni razlog za učinkovitost Zaviralci PD-1 kot je . Pembrolizumab in . Nivolumab
• Pozitivnost CD30 (podobno kot pri klasičnem Hodgkinovem limfomu)
• Brez imunoglobulinov (v nasprotju z drugimi B-celičnimi limfomi)
• Podobnost z Reed-Sternbergovimi celicami klasičnega Hodgkinovega limfoma (cHL), zaradi česar je diagnoza težja.

Diagnoza temelji na Biopsija bezgavk s histološko, imunohistokemično in molekularno biološko analizo.
Cirkulirajoča tumorska DNK (ctDNA) se preučuje kot nov biomarker v diagnostiki in spremljanju. 

Terapija in prognoza

• Prva linija zdravljenja
  Kombinacija R-CHOP (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon) in Obsevanje mediastinuma
  pogosto dopolnjuje Etoposid (npr. referenčni programi R-CHOP Plus).
• Ponavljajoči se/refraktarni
  zaviralci PD-1 (npr. Pembrolizumab, Nivolumab) so vzpostavljene in pripravljene za odobritev
  Brentuksimab vedotin (konjugat protitelesa proti CD30 in zdravila) in Terapije s celicami CAR T (npr.  Axicabtagen Ciloleucel) ponujajo obetavne možnosti v drugi in tretji vrstici
• Dolgoročna remisija
  Z začetnim zdravljenjem se Stopnja preživetja nad 90 %
  Slaba prognoza v primeru ponovitve ali refraktornosti 

Diferencialna diagnostika

Pomembne diferencialne diagnoze so

• Klasični Hodgkinov limfom (podobni molekularni profili, vendar različne vrste celic)
• Difuzni velikocelični limfom B (DLBCL, NOS)
• Visokostopenjski limfom celic B (HGBL) s preureditvijo MYC in BCL2 („limfom z dvojnim zadetkom“)
• Karcinom grla ali Timom (zlasti v mediastinumu)
• Metastaze v bezgavkah zaradi drugih tumorjev (npr. bronhialni karcinom)

Razmejitev se opravi z Imunohistokemija, citogenetske analize (npr. FISH za amplifikacijo 9p24.1) in Analize transkriptoma.

PMBCL je redek, vendar lahko ozdravljiv agresiven limfom celic B z značilno lokalizacijo v mediastinumu, tipičnimi kliničnimi simptomi in specifičnim molekularnim profilom, ki Ciljne terapije kot je . Zaviralci PD-1 in . Celice CAR-T omogočeno.

Burkittov limfom (BL)

Burkittov limfom (BL) je zelo maligen, agresiven B-celični ne-Hodgkinov limfom z izredno visoka stopnja delitve celic. in stopnjo proliferacije skoraj 100 1TP3.

Klinične značilnosti

Morfološko kaže na Difuzni, izključno blastni infiltrat iz srednje velikih celic z okrogla, bazofilna jedra, več nukleolov in značilna bazofilna citoplazma s vakuolizacijo. Tipična histološka značilnost je „Vzorec “Zvezdnato nebo", ki ga ustvari svetli makrofagi, ki fagocitirajo apoptotske tumorske celice. Klinično razlikujemo med tremi različicami:

• Endemični BLPogosta v Afriki, Braziliji in Papui Novi Gvineji; večinoma v Čeljustne ali obrazne kosti večinoma pri otrocih.  >95 % Povezano z EBV
• Sporadično BLpo vsem svetu, zlasti pri otrocih in mladih odraslih; značilno trebušna manifestacija (ileocekalna zaklopka, mezenterij), lahko povzroči črevesno zaporo.  ~20 % Povezano z EBV
• BL, povezana z imunsko pomanjkljivostjoPogosta pri okužbi z virusom HIV (bolezen, ki določa aids), z sodelovanje vozlišča in . Infiltracija kostnega mozga

Diferencialna diagnozatic

• Visokostopenjski limfom celic B (HGBL) s translokacijami MYC in BCL2 in/ali BCL6
  (limfom z „dvojnim zadetkom“)
  se klinično in biološko prekriva z BL
  Slabša prognoza
• Akutna limfoblastna levkemija (ALL) oblika L3
  (Burkittova levkemija), če je prisotna prizadetost kostnega mozga >25 %
• Difuzni velikocelični limfom B (DLBCL)
  zlasti s preureditvijo MYC, vendar brez značilne genetike in morfologije za BL
• Limfoproliferativne bolezni pri imunsko oslabljenih bolnikih 
  (npr. po presaditvi)
  lahko kažejo podobne vzorce, povezane z EBV

Diagnostične metode

• Citomorfologija
  V brisu kostnega mozga in tkivni biopsiji so značilne blastične celice z vzorcem „zvezdnatega neba“.
• Imunofenotipizacija
  Pozitiven za CD19, CD20, CD10, CD38, CD43, CD81, FMC-7, MYC
  Negativno za BCL2, CD44, TdT, CD34
• Analiza kromosomov
  Dokaz za Translokacija t(8;14)(q24;q32) (85 %), redkeje t(2;8) ali t(8;22)
• FISH
  Privzeto Preureditev MYC (s sondo IGH::MYC* ali sondo, neodvisno od MYC).  Sonda 11q23/11q24 pomaga pri razlikovanju od HGBL11q
  * Molekularni genetski zapis „::“ za označevanje Fuzija ali preureditev genov simbolizira;
  tu je fuzija onkogena MYC z genom IGH
• Molekularna genetikaMutacije v ID3, MYC, TP53, FOXO1 (zlasti pri EBV-negativnem BL)
• Slikanje: PET-CT (visok privzem FDG), MRI z vpletenostjo CNS
• Pregled cerebrospinalne tekočine: Obvezno zaradi velike verjetnosti prizadetosti CNS
• Raven LDH: >500 U/L je dejavnik tveganja.

Terapija

Zdravljenje je v sili za sprožitev:

• Prva linija zdravljenja
  Intenzivna, kratkotrajna kemoterapija z Rituksimab
  (npr.  R-CODOX-M/R-IVAC ali Protokol GMALL-B-ALL/NHL)
• Profilaksa CNS
  Intratekalno in sistemsko Metotreksat
• Profilaksa sindroma tumorske lize
  Intravenska hidracija, Alopurinol ali rasburikaza (kontraindicirano pri pomanjkanju G6PD!)
• Reševalno zdravljenje
  V primeru ponovitve bolezni ali neuspešnega zdravljenja Avtologna presaditev matičnih celic (omejene možnosti za uspeh)
• Redke indikacije
  Radioterapija ali kirurški poseg zaradi zapletenih simptomov (npr. zapora črevesja). 

Napoved

• Na spletnem mestu države, bogate z viri.
  Celotno preživetje >80 % pri odraslih, >90 % pri otrocih pri sodobnih imunokemoterapijah (npr. z rituksimabom)
• V državah z malo sredstev.
  Prognoza je bistveno slabša zaradi zamud pri diagnosticiranju in zdravljenju
• BL-IPI (mednarodni prognostični indeks)
  Pomaga pri oceni tveganja (npr. LDH, stadij, starost, prizadetost CNS)
• Molekularne genetske podskupine
  (npr. z mutacijami TP53, ID3 ali FOXO1) vplivajo na potek bolezni

Limfoblastni limfom (BL)

Diferencialna diagnoza limfoblastnega limfoma (BL) zahteva skrbno razlikovanje od drugih B-celičnih neoplazem, zlasti Burkittov limfom (BL). difuzni velikocelični limfom B (DLBCL) in Akutna limfoblastna levkemija linije B (B-ALL).

Klinično-morfološke, imunofenotipske in molekularno-genetske značilnosti so odločilne za pravilno razvrstitev. 

Klinično-morfološke značilnosti

• Citomorfologija
  Na Burkittov limfom celice so srednje velike, blastične oblike z globoka bazofilna citoplazma, značilna vakuolizacija, okrogla jedra in . več bazofilnih nukleolov
  Hitrost delitve celic je zelo visoka.
• Velikost celic in njihova citoplazma
  V nasprotju z B-ALL so celice v BL ni majhen, vendar srednje velike in kažejo brez večjih sprememb v citoplazmi celic kot pri ALL
• Indeks proliferacije
  Ki67 > 95% - osrednji označevalec visoke proliferacije celic v BL

Diferencialna diagnostika

• V primerjavi z B-ALL
  - Pomanjkanje izražanja nezrelih označevalcevBL je CD34- in TdT-negativni,
  medtem ko je B-ALL CD34+ in TdT+ je .
• - Izražanje lahke verigeBL prikazuje koncentrirano izražanje lahke verige (kappa/lambda),
  kaj manjka pri B-ALL
• V primerjavi z DLBCL
  - Preureditev MYC: BL je translokacija MYC (t(8;14), t(8;22), t(2;8)) osrednji,
  vendar ni specifično - pojavlja se tudi pri DLBCL
  - KariotipBL prikazuje manj zapleteni kariotipi kot DLBCL
  - Imunofenotip
  BL je CD10+, CD19+, CD20+, CD38+++, CD81+++, CD43+, MYC+++, vendar BCL2-, CD5-, CD44-, CD138-
• V primerjavi z HGBL z aberacijami 11q
  Subjekt HGBL z aberacijo 11q (HGBL11q) WHO je leta 2022 na novo opredelila in zanjo so značilni 11q23/11q24-Veränderungen s spletne strani
  Molekularno se razlikuje od klasičnega BL (npr. zaradi mutacij v ID3, TP53, FOXO1)

Diagnostične metode

• Citomorfologija - Obvezno
• Imunofenotipizacija (pretočna citometrija)
  EDTA ali heparin kot antikoagulant. Odkrivanje CD19+, CD20+, CD10+, CD38++, CD81+++, CD43+, MYC+++, BCL2-
• FISH - Obvezno
  Dokaz za Preureditve MYC (sonda IG::MYC) in Aberacije 11q (sonda 11q23/24)
  Razlikovanje med BL, HGBL11q in DLBCL/HGBL-MYC/BCL2
• Molekularna genetika
  Analiza ID3, TP53, FOXO1, MYC. Manjkajoča preureditev BCL2 z BL
  v nasprotju s HGBL
• Analiza kromosomov
  Heparin (kot antikoagulant za gojenje), potrditev kompleksnih sprememb

Terapija

• Standardno zdravljenje
  Intenzivna imunokemoterapija (npr.  R-CODOX-M/IVAC, DA-EPOCH-R) z Rituksimab
• Profilaksa CNS
  Potrebno zaradi velike prizadetosti osrednjega živčnega sistema
• Ciljne terapije
  Preučeno v kliničnih študijah: Zaviralci BCL2 (venetoklaks), Zaviralci BTK (ibrutinib), Zaviralci BCL6, Zaviralci PI3K
• Presaditev matičnih celic
  Pri ponovitvi bolezni ali primerih z visokim tveganjem

Napoved

• Odrasli
  Celotno preživetje > 80% pri sodobnem zdravljenju v državah, bogatih z viri.
• Otroci
  O podjetju 90% 5-letno preživetje. 
• Prognostični dejavniki:
  - BL-IPI (mednarodni prognostični indeks za Burkittov limfom): Upošteva starost, stadij, LDH, splošno stanje, ekstranodalno prizadetost
  - Molekularne podskupine - EBV-negativni BL s spletno stranjo . mutacije TP53 ali ID3 kaže slabšo prognozo
  - Vpletenost CNS in . visok LDH so neugodni dejavniki

Za postavitev pravilne diagnoze je potrebna celostni pristop s spletne strani Morfologija, imunofenotipizacija, FISH in molekularna genetika, za razlikovanje Burkittovega limfoma od drugih agresivnih limfomov celic B in omogočanje natančnega zdravljenja.

Primarni kožni difuzni velikocelični limfom B, tip noge (DLBCL, LT)

Spletna stran Primarni kožni difuzni velikocelični limfom B, tip noge (DLBCL, LT) je Agresivni primarni kožni limfom s slabo prognozo, za katero je značilno, da posebne klinične, histološke in molekularno biološke značilnosti in se kaže predvsem na nogah.

Diagnoza zahteva Celovita diagnostika širjenja, in terapija temelji na R-CHOP standardno.

Kljub zdravljenju je prognoza zmerna, zato je zgodnje in intenzivno zdravljenje ključnega pomena.

Klinično, histološko in prognostično se razlikuje od indolentnih oblik, kot sta primarni kožni limfom marginalne cone (PCMZL) ali primarni kožni limfom germinalnega centra (PCFCL).

Klinične značilnosti

• Lokalizacija
  Običajno posamezno ali v skupinah na eni ali obeh nogah.
• Videz
  Temni eritematozni do lividni, trdi, indurirani tumorji, ki se pojavljajo v obliki plakov ali vozličev
• Tečaj
  Agresivno, z hitra rast in veliko tveganje za ponovitev bolezni
• Sistemski simptomi
  V napredovalih fazah se lahko pojavijo simptomi B (vročina, nočno potenje, izguba telesne teže).

Klinično-morfološke značilnosti

• Histologija
  Difuzni infiltrati velikih, zrelih celic B z jedrne značilnosti, kot so velika velikost celic, veliki jedri in številne mitoze. 
• Imunohistokemijae
  - Pozitiven za CD20, CD79a, CD10 (delno), Bcl-6, MUM1/IRF4
  - Negativno za CD5, CD10 (običajno), Bcl-2 (običajno negativen, v nasprotju s sistemskim DLBCL) 
• Molekularna biologija
  Pogoste mutacije v Bcl-2, MYD88, MALT-1, Myc in INK4, ki spodbuja odpornost na celično smrt in motnje v uravnavanju celičnega cikla.
  Vendar patogeneza še ni povsem pojasnjena.

Diferencialna diagnostika

Diferencialna diagnoza je ključnega pomena, saj se lahko DLBCL, LT klinično in histološko zamenjata z drugimi kožnimi tumorji ali limfoproliferativnimi boleznimi:

• Reaktivni B-celični psevdolimfomi
  Podobne histološke slike, vendar Brez klonske imunoglobulinske preureditve, brez sistemske prizadetosti
• Sistemski DLBCL s primarno prizadetostjo kože
  Vstopiti je treba skozi Diagnostika razširjanja (CT, PET-CT, kostni mozeg) je mogoče izključiti
• Drugi kožni limfomi
  DLBCL, LT je treba pridobiti od PCFCL, PCMZL in . intravaskularni velikocelični limfom B razmejiti
• Drugi maligni kožni tumorji
  Melanom, karcinom, sarkom se razlikujejo z imunohistokemijo (npr. S100, HMB-45, desmin)

Diagnostične metode

• Biopsija
  Atraumatična biopsija dovolj velikega vzorca za histološke, imunohistokemične in molekularno-biološke preiskave
• Imunohistokemija
  Dokaz za CD20, CD79a, Bcl-6, MUM1/IRF4, izključitev CD5, CD10
• Molekularna biologija
  Dokaz o a klonska preureditev težke verige imunoglobulinov
• Diagnostika razširjanja
  - Laboratorijska kemija - Krvna slika, delovanje jeter in ledvic, LDH
  - Slikanje - PET-CT ali CT prsnega koša, trebuha in medenice
  - Biopsija kostnega mozga - Obvezno za DLBCL, LT zaradi agresivnega poteka
  - Pregled bezgavk - Cervikalne in aksilarne bezgavke 

Terapija

• Prva linija zdravljenja
  Shema R-CHOP (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon)
• Alternativna spletna stran
  Druge polikemoterapije z rituksimabom, če je potrebno Presaditev matičnih celic V primeru ponovitve ali bolezni, odporne na zdravljenje
• Lokalno zdravljenje
  Za solitarne lezije - Radioterapija ali Celotna ekscizija, vendar le kot Priključek, ne le za DLBCL, LT
• Sistemsko zdravljenje
  Pri multiplih ali razširjenih lezijah - intravenski rituksimab v kombinaciji s kemoterapijo

Napoved

• 5-letno preživetje
  približno 55 % - bistveno slabše kot pri indolentnih oblikah
• Dejavniki z neugodno prognozo
  Starost > 60 let, visoka LDH, prizadetost kostnega mozga, visoki stadiji tumorjev (T3/T4), pomanjkanje izražanja CD10
• Stopnja ponovitve
  Visoka, 40-50 % bolnikov utrpi ponovitve
• Pomoč po končanem zdravljenju
  Redni kontrolni pregledi (npr. vsake 3 mesece v prvih 3 letih, nato vsakih 6 mesecev) s kliničnim pregledom, laboratorijskimi in slikovnimi preiskavami, če je to potrebno.

Siva območja/mejni primeri

Difuzni velikocelični limfom B, NOS (DLBCL, NOS) in . Burkittov limfom (BL)

Spletna stran Difuzni velikocelični limfom B, NOS (DLBCL, NOS) in . Burkittov limfom (BL) sta oba agresivna limfoma celic B s prekrivajočimi se morfološkimi in imunofenotipskimi značilnostmi, kar zahteva natančno razlikovanje.

Sedanja klasifikacija WHO 2022 je razjasnila razlikovanje z opredelitvijo posebnih genetskih označevalcev, ki so odločilni za razvrstitev. 

Klinična in morfološka slika

• DLBCL, NOS
  Običajno prikazuje Difuzna, velika celična infiltracija s centroblastičnimi, imunoblastičnimi ali anaplastičnimi celicami
  Celice so srednje velike do velike, z ohlapnim kromatinom in izrazitimi jedri. Nekroza so pogosto
  Klinična slika vključuje prizadetost bezgavk, infiltracijo vranice in kostnega mozga ter simptome B (vročina, nočno potenje, hujšanje).
  Ekstranodalne manifestacije niso redke
• Burkittov limfom
  Značilno je, da je Izjemno visoka stopnja razmnoževanja (Ki67 >95 %), in „Vzorec zvezdnatega neba zaradi makrofagov v tumorski masi in Majhni, homogeni izbruhi z malo citoplazme
  Pogosto se pojavi ekstranodalno (npr. v trebušni votlini, kostnem mozgu, osrednjem živčevju) in je povezana s hitrim, življenjsko nevarnim napredovanjem.

Diferencialna diagnostika in metodologija

Razlikovanje temelji na multimodalna diagnostika, saj so si morfološko podobni:

• Citomorfologija in histologija
  Spletna stran Citomorfologija je prvi korak.
  BL običajno prikazuje Majhni, homogeni izbruhi, medtem ko so pri DLBCL, NOS celice večje in heterogene.
  Spletna stran Citologija kostnega mozga je bistvenega pomena, saj se infiltracije lahko razlikujejo od prizadetosti bezgavk. 
• Imunofenotipizacija (imunohistokemija)
  - DLBCL, NOS
  Pozitiven za CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10 (30-50 %), BCL6 (75-89 %), MUM1/IRF4 (17-42 %)
  BCL2 in . MYC so izraženi v več primerih (fenotip „dvojnega ekspresorja“).
  - Burkittov limfom
  Pozitiven za CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10, BCL6, CD56, LMO2
  BCL2 negativen
  MYC močno izražen
  TdT pozitiven v do 2 % primerov
• Genetska in molekularna diagnostika
  - FISH (fluorescenčna in situ hibridizacija)
  odločilna razlika:
  – – DLBCL, NOS
  – – – Brez preureditve MYC-BCL2
  – – – Samo preureditev MYC (do 14 %), vendar ni podatka o BL
  – – Burkittov limfom
  – – – Tipična translokacija t(8;14)(q24;q32) → Translokacija MYC z IGH
  – – – Poleg tega je dvojna translokacija (t(8;14);t(2;8)) se pojavijo .
  - Analiza izražanja genov (zlati standard za COO)
  Uporablja se za določitev Izvorna celica (COO)-podtip (GCB proti ABC), vendar Ni standardna ugodnost zdravstvenih zavarovalnic.
  Podtip GCB ima podobne gene kot celice B germinalnega centra, podtip ABC pa je podoben aktiviranim celicam B
  - Molekularna genetika
  BL kaže tipične mutacije v ID3, CCND3, TP53
  DLBCL, NOS pogosto kaže CREBBP, EZH2, KMT2D, TP53 na spletni strani .
• Diferenciacija limfomov visoke stopnje B celic (HGBL)
  - HGBL s preureditvijo MYC in BCL2 („dvojni zadetek“)
  Je ni več del DLBCL, NOS, ampak ločena enota.
  Neugodna napoved
  zahteva intenzivno zdravljenje
  - HGBL z aberacijo 11q
  Preureditev MYC negativna, vendar Pridobitev 11q23.3 in izguba 11q24.1 qter
  Morfologija in imunofenotip sta podobna kot pri BL, vendar BCL2 negativen

A izkušen hematopatolog in . Referenčna patologija so priporočljivi!

Terapija

• DLBCL, NOS
  Standardna terapija je R-CHOP (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon)
  S spletno stranjo Ponovitev ali refraktornost so . Terapije s celicami CAR T (npr. Axicabtagene ciloleucel) odobreno
• Burkittov limfom
  Zahteva intenzivne, kratke kemoterapije (npr.  CODOX-M/IVAC), saj se tumorske celice zelo hitro razmnožujejo
  Rituksimab je integriran (R-CODOX-M/IVAC)
  Profilaksa CNS je obvezna

Napoved

• DLBCL, NOS
  5-letno preživetje
  - z 70-80 % (podtip GCB)
  - 40-50 % (podtip ABC)
  Fenotip z dvojnim izražanjem (MYC+BCL2) je neugoden dejavnik. 
• Burkittov limfom
  S spletno stranjo intenzivno zdravljenje je dosežen Stopnja celjenja do 80-90 %, kljub agresivnemu postopku. 

Posebni ekstranodalni limfomi

Hepatosplenični limfom (HSTL)

Hepatosplenični T-celični limfom (HSTL) je redka, agresivna oblika perifernega limfoma celic T (PTCL), za katero je značilna izrazita prizadetost jeter in vranice. Običajno se pojavi v odrasli dobi in ima značilno klinično triado 

• Hepatosplenomegalija
• Citopenije
• vztrajna povišana telesna temperatura

Diagnoza zahteva razlikovanje od drugih bolezni s podobnimi kliničnimi in laboratorijskimi izvidi. 

Klinične značilnosti

• Klinična slika
  HSTL se predstavlja z Akutni, hudi potek, pogosto z vročino, izgubo telesne teže, hepatosplenomegalijo in večorgansko prizadetostjo (npr. disfunkcija jeter, hemoragična diateza)
• Citomorfologija
  Limfomske celice so Majhne do srednje velike, z nepravilnimi jedri in malo citoplazme. Kažejo difuzno infiltracijo v kostnem mozgu ali vranici.
• Imunofenotip
  Celice izražajo antigeni celic pan-T (CD2, CD3, CD5, CD7) in so CD4+ ali CD8+, pogosto z dvojna pozitivnost (CD4+/CD8+). Lahko pride do izgube antigenov celic T. Odkrivanje Klonskost s preureditvijo genov za celične receptorje (TZR) je koristno

Diferencialna diagnostika

• Primarna hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH)
  Pri tem se pojavljajo tudi vročina, hepatosplenomegalija, citopenija in hiperferitinemija. Hemofagocitoza v kostnem mozgu je značilna za HLH, vendar ne specifično. Tega v HSTL običajno ni. Na spletni strani . Diagnostična merila za HLH (npr. 5 od 8 meril) morajo biti izpolnjeni, da se izključi HLH. 
• Nalezljive sistemske bolezni
  Podobne simptome lahko povzročijo sepsa, virusne okužbe (npr. EBV, HIV), tuberkuloza ali druge okužbe. EBV-PCR in EBER-ISH so pomembni za diferenciacijo, saj HSTL ni povezan z EBV. 
• Drugi limfomi s prizadetostjo jeter in vranice:
  • Difuzni velikocelični limfom B (DLBCL)
    večinoma CD20+, CD10+, BCL6+
    Običajno ni fenotipa CD4+/CD8+
  • Nodalni limfomi T-follikularnih celic pomočnic (limfomi nTFH)
    podobna klinična prizadetost, vendar z CD10+, BCL6+, PD1+, CXCL13+ in . CD4+ Fenotip
    V nasprotju s HSTL je limfom nTFH pogosto CD8-
  • Anaplastični velikocelični limfom (ALCL)
    Lahko je CD30+, pogosto z ALK-pozitivnim ali ALK-negativnim potekom
    Manjša prizadetost jeter in vranice
• Hemofagocitni sindromi pri avtoimunskih boleznih
  Pri sistemskem lupusu eritematozusu (SLE) ali juvenilnem revmatoidnem artritisu (JRA) je Sindrom aktivacije makrofagov (MAS) razlikujejo po kliničnih in laboratorijskih merilih. 

Diagnostične metode

• Citomorfologija in imunofenotipizacija
  Obvezno za identifikacijo fenotipa celic T
• FISH in molekularna genetika
  Odkrivanje preureditev TZR
  Mutacije v TP53, NOTCH2, KLF2
• EBER-ISH
  za izključitev limfomov, povezanih z EBV (npr. limfomov NK/T celic). 
• Biopsija
  Kostni mozeg, vranica ali bezgavke
  za potrditev infiltracije in hemofagocitoze, če je prisotna

Terapija in prognoza

• Terapija
  HSTL se najpogosteje uporablja z imunokemoterapevtski protokoli obdelani, npr.  CHOP ali EPOCH.
  Pri recidivnih ali refraktarnih primerih Presaditve matičnih celic v obravnavi
• Napoved
  Agresivni tečaj, mediano preživetja manj kot 2 leti ob nezadostnem zdravljenju, kar je slabše kot pri številnih drugih podtipih PTCL

Diferencialna diagnoza HSTL je ključnega pomena, saj sta zdravljenje in prognoza odvisna od natančne entitete. Potrebno je tesno sodelovanje med hematologi, patologi in imunologi.

Intravaskularni velikocelični limfom B

Intravaskularni velikocelični limfom B (IVBZL) je redka, agresivna oblika difuznega velikoceličnega limfoma B (DLBCL), za katero je značilna čista intravaskularna proliferacija malignih limfocitov B v majhnih in srednje velikih krvnih žilah različnih organov, brez večje infiltracije bezgavk ali krožečih tumorskih celic. 

Klinične značilnosti

• Kožne manifestacije
  Pogost, zabrisan, mrežast ali homogen eritem, indurativni plaki, podkožni noduli (včasih panikulitični), teleangiektazije ali petehijska žarišča
  Kožne spremembe so pogosto asimptomatske, vendar so lahko boleče.
• Sistemski simptomi (simptomi B)
  Vročina, nočno potenje, hujšanje, utrujenost - pojavijo se pri večini bolnikov, zlasti pri bolnikih azijskega porekla ali z napredovalo boleznijo.
• Vpletenost CNS
  Pogosti pri bolnikih kavkaške rase: subakutne encefalopatije, epileptični napadi, nevrološki primanjkljaji, možganski infarkti, mielopatije, periferne nevropatije.
• Okužba organov
  Kostni mozeg, vranica, jetra (zlasti pri osebah azijskega porekla), pljuča, srce - povzroči simptome, povezane z organi (npr. oteženo dihanje, srčno popuščanje)

Diagnostika

• Histologija
  Strogo intravaskularni, pleomorfni, zelo pleomorfni limfociti celic B z okroglimi/ovalnimi jedri, ki tesno držijo kromatin
  Žile so razširjene, pogosto s trombi in fibrinskimi oblogami.
• Imunohistokemija
  Pozitiven za CD20, CD79a, CD19, visoka stopnja proliferacije (Ki-67: 70-80 %).  Negativno za endotelijske označevalce (npr. CD31, CD34)
  Brez izražanja klonskih celic T ali NK
• Laboratorij
  Pogosta anemija (80-90 %), povečana LDH, povečan beta-2-mikroglobulin, trombocitopenija (65 %), levkopenija (25 %), povečana hitrost usedanja eritrocitov (43 %). Jetra, ledvice in ščitnica so bile patološke pri 15-20 %. 
• Slikanje
  MRI pokaže nespecifične spremembe (npr. več možganskih infarktov), ki se pogosto napačno interpretirajo.
  PET-CT je lahko koristen, vendar ni specifičen
• Histološka potrditev z biopsijo tkiva prizadetega organa (npr. kože, možganov, kostnega mozga).

Diferencialna diagnostika

• Kožni B-celični limfomi (npr. primarni velikocelični limfom B na koži)
• Reaktivna angioendoteliomatoza (benigna, neklonska proliferacija)
• Intravaskularni T-celični limfom (redko, podobna morfologija, vendar fenotip celic T)
• Primarni izlivni limfom
• Kaposijev sarkom
• Vaskulitis (npr. poliarteritis nodoza)
• Trombotične mikroangiopatije (npr. HUS/TTP)

Terapija in prognoza

• Standardno zdravljenje
  Protokol R-CHOP (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizolon), pogosto 6 ciklov
• Aditivne terapije
  Z vpletenostjo CNS: Profilaksa CNS (npr. intratekalni metotreksat), morda Intenzivno zdravljenje z rituksimabom ali Avtologna presaditev matičnih celic o odzivu
• Napoved
  Neugodno, zlasti v primeru okužbe osrednjega živčnega sistema ali več organov.
  Zgodnja diagnoza in zdravljenje izboljšata preživetje
  Petletno preživetje je približno 30-50 %, odvisno od resnosti okužbe in odziva na zdravljenje.

NamigBolezen je zelo redka in jo je pogosto težko diagnosticirati. Diferencialno diagnozo je treba postaviti skrbno, saj so klinični in radiološki izvidi nespecifični. A multidisciplinarni tim (dermatologija, hematologija, nevrologija, patologija) je ključnega pomena za pravilno diagnozo in terapijo.

Primarni izlivni limfom (PEL)

Primarni izlivni limfom (PEL) je redka, agresivna vrsta limfoma celic B, ki se običajno kaže kot limfomatozni izlivi v telesnih votlinah (plevri, peritoneju, perikardu), ne da bi tvoril prepoznavno tumorsko maso.
To je nespremenljiv s človeškim herpesvirusom 8 (HHV-8, tudi KSHV) in se pojavlja skoraj izključno pri imunsko oslabljenih bolnikih, zlasti pri HIV-pozitivnih osebah z napredovalim aidsom.
Bolezen kaže Plazmablastična diferenciacija z izražanjem označevalcev, kot so CD38, CD138, MUM1/IRF4 in LANA-1 (latentni jedrni antigen-1), vendar brez izražanja označevalcev celic B, kot so CD19, CD20 in CD79a. 

Diferencialna diagnostika

• Difuzni velikocelični limfom B (DLBCL)
  Lahko je povezan tudi z izlivi, vendar se razlikuje po odsotnosti povezave s HHV-8 in izražanju označevalcev celic B
  DLBCL pogosto kaže preureditve gena c-myc, ki jih pri PEL ni
• Burkittov limfom
  Redko se lahko pojavi z izlivi, vendar je zanj značilna Preureditev MYC značilna in običajno kaže drobnocelično, homogeno citomorfologijo.
  Preureditev MYC je pogosta pri HHV-8-negativnih primerih PEL z morfologijo, podobno Burkittovi
• Anaplastični velikocelični limfom (ALCL)
  Lahko je povezan z izlivi, vendar je zanj značilno izražanje CD30 in ALK (pri ALK-pozitivnem ALCL)
  PEL je običajno ALK-negativen in ima plazmablastično diferenciacijo
• Limfom, povezan s pitoreksom (BAL)
  Razvije se v kroničnih plevralnih obdobjih, običajno pri bolnikih z že obstoječim vnetjem
  To je ni povezana s HHV-8, pogosto kaže fenotipizacijo celic B in se pojavlja v drugačnem kliničnem kontekstu
• HHV-8-negativni limfomi, podobni PEL (tip II PEL)
  Redka podskupina brez okužbe s HHV-8, ki se pojavi pri starejših, imunsko kompetentnih bolnikih z osnovnimi boleznimi (npr. cirozo jeter, odpovedjo ledvic, odpovedjo srca).
  Ti primeri kažejo na Fenotipizacija celic B (CD19, CD20 pozitivni), Pogoste preureditve MYC in Boljša prognoza kot klasični PEL

Klinično in imunofenotipsko razlikovanje

Funkcija	Klasični PEL (tip I)	HHV-8-negativni limfomi, podobni PEL (tip II)
HHV-8	Pozitivna (obvezno)	Negativni
Status HIV	Večinoma pozitiven (napredoval AIDS)	Večinoma negativni, starejši bolniki
Imunosupresija	Močno izražen	Redko, pogosto zaradi starostne oslabelosti (imunosenescence)
Morfologija celic	Plazmablastični, imunoblastični	Plazmablastična, imunoblastična, tudi Burkitt-like
Označevalec celic B	Negativni (CD19, CD20, CD79a)	Pozitivna (CD19, CD20, CD79a)
Označevalci plazemskih celic	Pozitivna (CD38, CD138, MUM1)	Negativni
Preureditev MYC	Redko (3%)	Pogosto (29%)
Združenje EBV	Visoka (65-80%)	Nizka (13-30%)
Napoved	Zelo slabo (mediana preživetja <6 mesecev)	Boljše (1-letno preživetje 47%)

Spletna stran Diagnoza PEL določa Odkrivanje HHV-8 (z imunohistokemijo LANA-1) pred nami.

Pri sumu na HHV-8-negativne izlivne limfome je ključnega pomena diferencirana analiza citomorfologije, imunofenotipizacije, genotipizacije (MYC, BCL2, BCL6) in kliničnega ozadja.

Za pravilno razlikovanje PEL in njegovih diferencialnih diagnoz je potreben multidisciplinarni pristop, ki združuje citologijo, pretočno citometrijo, molekularno biološke in imunohistokemične metode.

limfom, povezan s HHV8

limfom, povezan s HHV-8 je redka neoplazija, ki jo povzroča humani herpesvirus 8 (HHV-8) in se večinoma pojavlja pri bolnikih, okuženih s HIV. Spada v skupino limfoproliferativnih bolezni, povezanih s HHV-8, vključno z primarni izlivni limfom (PEL)ki multicentrična Castlemanova bolezen (MCD) in Plazmoblastni limfom, povezan z MCD. 

Diferencialna diagnostika

Diferencialna predstavitev limfoma, povezanega s HHV-8, vključuje naslednje bolezni:

• Primarni izlivni limfom (PEL)
  Značilne so s tekočino napolnjene votline (plevralni, peritonealni ali perikardialni izlivi) s plazmablastičnimi celicami, ki so HHV-8-pozitivne in EBV-pozitivne
  Običajno se pojavlja pri HIV-pozitivnih bolnikih in nima značilne prizadetosti bezgavk.
• Castlemanova bolezen v več centrih (MCD)
  Sistemska bolezen s povečanjem številnih bezgavk, ki jo spremljajo vročina, hujšanje, hepatomegalija in splenomegalija ter povišani citokini, kot je IL-6.
  Pri MCD, povezani s HHV-8, je virus zaznaven v plazemskih celicah in je tesno povezan z okužbo s HIV.
• Plazmoblastni limfom, povezan z MCD
  Zelo maligni plazmablastični limfom, ki se pogosto pojavi v jetrih, trebuhu ali bezgavkah.
  V tumorskih celicah je pozitiven na HHV-8 in je lahko povezan s PEL 

Klinične in histološke značilnosti

• Citologija
  Plazmablasti z velikimi, nepravilnimi jedri, vidnimi nukleoli in bazofilno citoplazmo
• Imunohistokemija
  Pozitiven za CD45, CD79a, CD138, MUM1, verige λ ali κ, vendar negativen za CD20 in CD30
• Odkrivanje virusov
  HHV-8 s hibridizacijo in situ (EBER) in odkrivanjem virusnega interlevkina (vIL-6) v tumorskih celicah

Diferencialna diagnoza z drugimi limfomi

• Ne-Hodgkinov limfom (NHL)
  Predvsem plazmablastični limfomi brez povezave s HHV-8
• Kaposijev sarkom
  Prav tako povezan s HHV-8, vendar so zanj histološko značilne vretenaste celice in proliferacija žil
• Reaktivne limfadenopatije
  pri infekcijskih ali avtoimunskih boleznih, ki lahko prav tako povzročijo povečanje bezgavk in sproščanje citokinov.

Diferencialna diagnoza zahteva kombinacijo kliničnih izvidov, histološke analize in molekularno biološkega odkrivanja HHV-8.

limfomi celic T in NK

Periferni T-celični limfom (PTCL-NOS)

Periferni T-celični limfomi (PTCL-NOS) so heterogena skupina redkih, običajno agresivnih zrelih limfomov celic T, za katere se uporablja skupen izraz „PTCL“, če ni mogoče določiti posebne podvrste.

Za diagnozo PTCL-NOS je potrebna multimodalna diagnostika (histologija, ICH, genetska analiza). Diferencialna diagnoza je zapletena, zlasti v primerjavi z AITL in ALCL.

Prognoza je slaba, vendar se preživetje močno razlikuje glede na molekularno biološke podskupine. Če je mogoče, je treba zdravljenje klinične študije potekajo.

Klinično-morfološke značilnosti

• Klinični simptomi
  Pogoste manifestacije so neboleče povečanje bezgavk, B simptomi (zvišana telesna temperatura, nočno potenje, izguba telesne teže), Hepatosplenomegalija in ekstranodalnih lezij (npr. kože, prebavil).
  Ena Poliklonska hipergamaglobulinemija ali Coombsova pozitivna hemolitična anemija se lahko pojavijo pri tečajih, podobnih AITL. 
• Morfologija
  Histološko je struktura PTCL-NOS spremenljiva:
  - Vzorec 1 (delna parakortikalna infiltracija okoli hiperplastičnih germinalnih centrov)
  - Vzorec 2 (obsežna parakortikalna infiltracija okoli regresivnih kalilnih centrov)
  - Vzorec 3 (popolnoma odpovedana arhitektura). Infiltracija, bogata z epiteloidnimi celicami in histiociti, zahteva diferencialno diagnozo proti granulomatoznim boleznim ali Lennertovemu limfomu. 

Diferencialna diagnostika

Spletna stran Razlikovanje od drugih limfomov je ključnega pomena:

• Angioimmunoblastni T-celični limfom (AITL)
  PTCL-NOS je lahko podoben AITL. Diferenciacija z imunohistokemični označevalci (CD10, PD-1, BCL6, CXCL13) in Analize izražanja genov
  AITL običajno kaže močno izražanje označevalcev TFH in klonsko preureditev genov za celične receptorje T
• ALK-negativni veliki anaplastični celični limfom (ALCL)
  Značilno je, da močno, enakomerno izražanje CD30, citotoksični imunofenotip (CD8+, grancim B+, TIA-1+) in Preureditev gena za celične receptorje T
  Spletna stran t(2;5)(p23;q35)-translokacija s fuzijskim genom NPM-ALK je značilna za ALCL, ne pa za PTCL-NOS
• Reaktivne spremembe bezgavk
  Kikuchijev limfadenitis (neenakomerna nekroza, pomanjkanje klonalnosti) ali kronično vnetje lahko posnema PTCL-NOS
  Dokaz klonalnosti (PCR za preureditev gena TCR) je ključnega pomena
• Nodalni periferni T-celični limfomi s fenotipom T-folkularnih celic pomočnic
  Na novo opredeljena entiteta (WHO 2017), ki je prej spadala v PTCL-NOS
  Ima CD4+/BCL6+/PD-1+-izražanje in mutacije v TET2, IDH2, DNMT3A na.

Diagnostične metode

• Imunohistokemija (ICH)
  - Ključni kazalniki so CD3, CD4, CD5, CD2, CD7 (pogosto zmanjšano).
  - Izražanje CD30 je . heterogene (CD30+ proti CD30-), pri čemer je CD30+ skupina z boljšo prognozo in podobnostjo z ALCL
• Analize izražanja genov
  Razlikovanje v dve glavni skupini:
  - Skupina GATA3 (nizko 5-letno preživetje: 19 %)
  - Skupina TBX21 (višje petletno preživetje: 38 %)
• Molekularna genetika
  - Mutacije v epigenetskih regulatorjih (TET2, DNMT3A, IDH2, MLL2, KDM6A) v približno 25 %
  - t(5;9)(q33;q22) s fuzijskim genom ITK/SYK (približno 10 %)
  - Fuzijski izdelki VAV1 (11 %)
• Tehnologija mikromrež
  Razlikovanje AITL, ALCL in PTCL-NOS z natančnostjo do 98 %

Terapija

• Primarno zdravljenje
  - CHOP ali CHOP podobna kemoterapija na osnovi antraciklinov je standardna.
  - Brentuksimab vedotin (anti-CD30) se uporablja pri CD30+ PTCL-NOS; odziv so opazili tudi pri CD30-negativnih primerih
• Konsolidacija
  Z dobrim odzivom na indukcijsko zdravljenje
  Avtologna presaditev matičnih celic (avto-SZT)
• Ponavljajoči se/refraktarni
  Alogenična presaditev matičnih celic (alo-SZT), Romidepsin, Belinostat, Pralatreksat
• Ciljne terapije
  - Hipometilirajoče snovi (npr. azacitidin) za mutacije TET2
  - Zaviralci JAK/STAT za mutacije, ki aktivirajo STAT3

Napoved

• Srednje skupno preživetje
  10,5 meseca za PTL-NOS-CD30-
  19-38 % 5-letno preživetje glede na genski podpis (GATA3 proti TBX21)
• Prognostični dejavniki
  Izražanje CD30, Genski podpis (GATA3/TBX21), Starostna skupina, Stadij bolezni, Status ponovitve
• Zahtevek za terapijo
  Predvsem kurativni, vendar Brez terapevtskega preboja že več let.
  Klinične študije priporoča se.

Angioimmunoblastni T-celični limfom (AITL)

Spletna stran Angioimmunoblastni T-celični limfom (AITL) je redek, agresiven periferni T-celični limfom, za katerega je značilna folikularne celice T (TFH) in o 1-2 % vseh ne-Hodgkinovih limfomov je glavni vzrok. Večinoma prizadene starejše bolnike v šestem do sedmem desetletju življenja, zanjo pa so značilni zapleteni, pogosto nespecifični klinični simptomi. 

Klinične značilnosti in morfološki znaki

• Pogosti simptomi
  - B simptomiVročina, nočno potenje, izguba telesne teže, utrujenost
  - Generalizirana limfadenopatija (vrat, pazduha, dimlje)
  - Hepatosplenomegalija
  - Anemija, Trombocitopenija, Limfopenija
  - Poliklonska hipergamaglobulinemija in . Hipereozinofilija (v 30-40 %)
  - Edem (npr. edem obraza, ascites, pljučni edem)
  - Artralgije, Občutljivost za okužbo, nevrološke motnje (npr. polinevropatija)
• Kožne manifestacije (za do 50 bolnikov s %)
  - Makulopapulozni eksantem (pogosto prvi simptomi)
  - Srbenje (pruritus)
  - Vzorec madežev in vozličev z „znakom ležalnika“ (opustitev kožnih gub)
  - Nodularne ali plakom podobne lezije, ki so Mycosis fungoides si zapomniti.
  - Redko: Združenje z linearna IgA dermatoza 

Diferencialna diagnoza

AITL se pogosto napačno imenuje nalezljiva bolezen ali bolezen, povezana z drogami diagnosticirati, ker se simptomi močno prekrivajo:

• Sindrom DRESS (reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi)
  - Podobni simptomi: Vročina, eksantem, limfadenopatija, eozinofilija, hipergamaglobulinemija
  - Diferenciacija z Zdravstvena anamneza (jemanje zdravil), negativno odkrivanje EBV v serumu, Pomanjkanje klonske proliferacije celic T
  - AITL: EBV-pozitivna, klonska sprememba genoma celic T
• Nalezljive bolezni
  - Virusi - EBV, HIV, HCV, HHV-6, hantavirusi
  - Bakterije - Klebsiella pneumoniae, Mycoplasma, Borrelia
  - Paraziti - Leishmania
  - Diferencialna analiza - PCR, serologija, krvne kulture, analiza kliničnega konteksta 
• Drugi limfomi
  - Periferni T-celični limfomi, NOS (drugje nerazvrščeno)
  - Mycosis fungoides (neprekinjena infiltracija kože, fenotip CD4+/CD8-)
  - Klasični Hodgkinov limfom (Reed-Sternbergove celice, CD15+/CD30+)
  - Lennertov limfom (epiteloidni celični infiltrati, močan histiocitni vzorec) 
• Avtoimunske bolezni
  - Še vedno prisoten sindrom, SLE, Sjögrenov sindrom
  - Diferencialna - avtoprotitelesa (ANA, ENA), klinična merila

Diagnostična metodologija

1. Klinični pregled
   - Palpacija bezgavk, jeter, vranice
   - Ocena kožnih sprememb, edema, enantema 
2. Laboratorijski testi
   - Krvna slika - Anemija, trombocitopenija, limfopenija, hipereozinofilija
   - Parametri vnetja - CRP ↑, BSG ↑
   - Funkcijski testi - LDH ↑, beta-2-mikroglobulin ↑
   - Elektroforeza - Hipergamaglobulinemija
   - PCR - DNK EBV v serumu (pozitivna v 80-90 primerih %)
3. Slikanje
   - Sonografija/CT/MRIPovečanje bezgavk (multilokularno), hepatomegalija/splenomegalija, ascites
4. Biopsija
   - Biopsija bezgavk (ne periferna kri ali biopsija kostnega mozga)
   - Patohistologija
   - Ukinjena arhitektura, polimorfni infiltrat limfocitov, histiocitov, eozinofilov, plazemskih celic
   – – Proliferirane, razvejane venule
   – – Perivaskularni in parakortikalni infiltrati
   – – EBV-pozitivni B-imunoblasti (ne v celicah T)
   – – Reed-Sternbergu podobne celice možno
5. Imunohistokemija
   - Pozitivna - CD3, CD4, CD5, CD10, PD-1, ICOS, BCL6, CXCL13, CD20 (pri celicah B)
   - Negativni-CD8, CD30 (ne v tipičnih Hodgkinovih celicah)
   - CXCL13 in CD10 - Najvišja specifičnost za AITL 
6. Pretočna citometrija
   - sCD3-/CD4+ T-celice v periferni krvi: visoka pozitivna napovedna vrednost 
7. Molekularna biologija
   - Klonska preureditev genov za celične receptorje T (70-90 %)
   - Mutacije: RHOA (G17V), TET2, IDH2, DNMT3A
   - Fuzija genov CTLA4/CD28 v 50 % primerih 

Terapija

• Prva vrstica
  - Kemoterapija na osnovi antraciklinov
  – – CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon)
  – – R-CHOP (z rituksimabom)
  – – CHOEP (z etopozidom)
  – – Dodajanje pegfilgrastima za profilakso z granulociti
• Druga linija - visoko tveganje / ponovitev bolezni
  - Presaditev matičnih celic (avtologni ali alogenični) po remisiji
  - Nova zdravila v kliničnih preskušanjih
  – – Brentuksimab vedotin (usmerjeno na CD30)
  – – Brentuksimab vedotin (usmerjeno na CD30)
  – – Lenalidomid (imunomodulatorno)
• Paliativno zdravljenje v primeru nezadostnega odziva
  - Glukokortikoidi (prednizon 80-100 mg/dan, padajoče)
  - Citostatiki: klorambucil, ciklofosfamid
  - ImunomodulatorjiCiklosporin

Napoved

Napoved za Angioimmunoblastni T-celični limfom (AITL) je celoten neugoden, z 5-letno preživetje približno 30-32 % in eno srednje preživetje od 18 do 29 mesecev.. 

Za stratifikacijo tveganja se uporablja več ocen napovedi:

• Mednarodni prognostični indeks (IPI)
  Neugodni dejavniki:
  - Starost > 60 let
  - Stanje uspešnosti po ECOG ≥ 2
  - Povišan LDH
  - Stadion Ann Arbor ≥ III
  1 ekstranodalna okužba
• Prognostični indeks za T-celični limfom (PIT)
  Upoštevano:
  - Starost > 60 let
  - Stanje uspešnosti po ECOG ≥ 2
  - Povišan LDH
  - Okužba kostnega mozga
• Modificirani PIT (mPIT)
  - Nadomešča okužbo kostnega mozga z Indeks proliferacije Ki-67 > 75 %

Pri uporabi Rezultati PIT petletno preživetje pri PTCL (vključno z AITL) je naslednje:

• Nizko tveganje: 75 %
• Nizko in srednje tveganje: 30 %
• Visoko srednje tveganje: 15 %
• Visoko tveganje: 0 % 

A Zelo neugoden izid se uporablja za Stopnja IVB, Infiltracija kostnega mozga (kot v študiji primera z 10 %) in Pomanjkanje remisije po začetnem zdravljenju pričakovano.

Folikularni T-celični limfom (PTFCL)

Spletna stran Folikularni T-celični limfom (FTCL) je ista entiteta in se uporablja tudi pod temi sopomenkami PTFCL, F-PTCL, nTFHL zelo redka, agresivna vrsta limfoma celic T, ki ga je mogoče razlikovati od folikularne celice T (TFH) in je v trenutni klasifikaciji SZO (2017) navedena kot samostojna enota. Prej je bila uvrščena v skupino PTCL-NOS.

Folikularni T-celični limfom je tumor z značilen fenotip TFH, za katero je značilno, da Diferencialna diagnoza AITL, Hodgkinovega limfoma in folikularnega B-celičnega limfoma je treba razmejiti.
Diagnoza zahteva Natančna histološka in imunohistokemična ocena.

Terapija je simptomatski in empirični, Napoved neugoden.

Klinično-morfološke značilnosti

• Starost in spol
  Prizadeti so predvsem Ljudje srednjih in višjih let (33-88 let), z rahlo prednost imajo moški
• Klinična predstavitev
  Podobno kot angioimmunoblastni T-celični limfom (AITL)
  Pogosti simptomi so Generalizirana limfadenopatija, splenomegalija, B-simptomi (vročina, nočno potenje, hujšanje) in . Kožne spremembe pri približno tretjini bolnikov
  To so ni značilno za MF (brez luskastih, čvrstih papul/plakov)
• Histologija
  Bezgavke kažejo nodularna/folikularna proliferacija srednje velikih, monomorfnih limfoidnih celic s spletno stranjo . Delna ali popolna infiltracija limfnih mešičkov
  Spletna stran Območje plašča je zmanjšano ali ga ni
  V nasprotju z reaktivnimi spremembami in limfomi celic B (npr. folikularnim limfomom) Diferenciacija brez imunohistokemije je težavna
• Imunofenotip
  Neoplastične celice izražajo antigeni celic Pan-T (CD2, CD3, CD5), so . CD4+, CD8-, pokažite Pomanjkanje CD7 in značilen fenotip TFH z izražanjem PD-1, CXCL13, BCL6, CD10 in ICOS
  CD20-pozitivni imunoblasti so pogosto EBV-pozitivni in lahko celo Hodgkinove/Reed-Sternbergove podobne celice obrazec

Diferencialna diagnostika in metodologija

• Najpomembnejše diferencialne diagnoze
  - Angioimmunoblastni T-celični limfom (AITL)
  Podobni klinični simptomi in fenotip TFH, vendar FTCL nima tipičnih značilnosti AITL, kot so vaskularni razmnožujejo, FD celice in vnetno ozadje
  - Hodgkinov limfom (klasični)
  EBV-pozitivne, CD30+/CD15+ celice imajo lahko fenotip Hodgkinovih celic. Diferenciacija z Imunofenotip in morfologija celic
  - Folikularni limfom (FL)
  Podobna morfološka slika (folikularna rast), vendar je FL B-celični limfom s spletno stranjo . CD20+, CD5-, BCL6+ in BCL2+ Celice
  Fenotip CD4+ TFH je ključnega pomena za FTCL
  - Limfom marginalne cone ali nodularni limfom s prevladujočimi limfociti pri Hodgkinovem limfomu
  Diferenciacija z Imunofenotip in molekularno biološke analize
• Diagnostika
  - Biopsija bezgavk s spletno stranjo . izrazito histološko in imunohistokemično vrednotenje izkušen patolog
  - Imunohistokemija - Dokaz za CD4, PD-1, CXCL13, BCL6, CD10, ICOS in . Odsotnost CD7
  - Molekularna biologija - translokacija t(5;9)(q33;q22) (fuzijski gen ITK-SYK) v približno 20 % primerov.
  Mutacije v RHOA, TET2, IDH2, DNMT3A opisani so tudi
  - Analiza klonalnosti - Odkrivanje genoma klonskega celičnega receptorja T

Terapija

• Ni uveljavljenega standardnega zdravljenja zaradi majhnega števila primerov
• Prva linija zdravljenja
  CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon)
  ali CHEOP
• Zdravljenje druge izbire
  Za primerne bolnike Avtologna ali alogenična presaditev matičnih celic. 
• Klinične študije
  Testiranje novih terapij (npr. Imunoterapevtski pristopi, Ciljne terapije). 

Napoved

• Agresivni klinični potek s spletno stranjo . Slaba prognoza. 
• Približno 50 bolnikov umre v prvih 24 mesecih po postavitvi diagnoze.. 
• Spletna stran Preživetje je bistveno slabše kot pri večini drugih podtipov PTCL.

Hepatosplenični T-celični limfom (tip γδ)

Hepatosplenski T-celični limfom (HSTCL) je vrsta Zelo redek, klinično agresiven, sistemski T-NHL (<1% ne-Hodgkinovih limfomov), za katerega je večinoma značilna celice γδ-T izvira iz.

Zanjo je značilna Izključna prizadetost vranice, jeter in kostnega mozga pri čemer Limfadenopatija ali levkemična eksudacija običajno ni prisotna.

Bolezen se pojavlja predvsem v Od mladostništva do mlajše odraslosti (povprečna starost: 38 let), moški so prizadeti veliko pogosteje. Velik delež primerov je kronična imunosupresija s tem povezano. 

Klinične in klinično-morfološke značilnosti

Bolniki imajo običajno B simptomi (zvišana telesna temperatura, nočno potenje, hujšanje), hepatosplenomegalija in pancitopenija, ki lahko spominja na akutno levkemijo.
A hematofagocitni sindrom pojavlja se tudi.

• Laboratorij
  - povečana laktat dehidrogenaza (71,4 %
  - Motnje v delovanju jeter (42,9 %
  - Zmanjšano število fibrinogena (35,7 %)
• Histologija
  Morfološko se limfom kaže kot sinusoidalni, monomorfni infiltrat srednje velikih celic z bledo citoplazmo.
• Imunofenotip
  Imunofenotip je značilen: CD3+, CD5-, CD8-, CD4-, CD56+, TCR γδ+, grancim B+, večinoma TCR αβ negativen
• Molekularna biologija
  Genetsko so Izokromosom 7q in trisomija 8 najpogostejše kromosomske aberacije
  Mutacije v STAT3/STAT5B (signalna pot JAK-STAT) in . SETD2, IN080, ARID1 (modifikacija kromatina) so pogosti in morda terapevtsko pomembni. 

Diferencialna diagnostika in metodologija

Diferencialna diagnoza vključuje

• Akutna levkemija (zlasti pri pancitopeniji in levkocitozi v periferni krvi) 
• Drugi limfomi celic T (npr. T-celična prolimfocitna levkemija (T-PLL), Angioimmunoblastni T-celični limfom (AITL), limfomi celic NK-/T (ENKTL))
• Hemofagocitni sindrom (HLH) se lahko sprožijo zaradi infekcijskih, avtoimunoloških ali malignih vzrokov.
• Drugi ekstranodalni limfomi s prizadetostjo jeter/ vranice

Za zanesljivo diagnozo obvezno Potrebne so naslednje metode:

• Citomorfologija (periferna kri, kostni mozeg, biopsija vranice)
• Imunofenotipizacija (pretočna citometrija) z ugotavljanjem fenotipa celic γδ T
• Analiza kromosomov in . FISH za odkrivanje 7q in trisomije 8
• Molekularna genetika (PCR za preureditve genov TCR, sekvenciranje za odkrivanje mutacij v STAT3, SETD2 itd.)

Terapija

Obstajajo ni enotnega standarda obravnave. Trenutno je Alogenična presaditev krvotvornih matičnih celic (HSCT) edini pristop z dokazano klinično učinkovitostjo, ki se uporablja v bolniki z remisijo pri zdravljenju prvega izbora priporočeno za konsolidacijo.

Kemoterapije (npr. CHOP, EPOCH) so le omejeno uspešni, ponovitve pa so pogoste.  

Napoved

Spletna stran Prognoza je slaba
- Srednja doba preživetja je manj kot tri leta
- petletno preživetje je manjše od 20 %

Spletna stran Bolezen je povezana z visokim tveganjem ponovitve in . majhen odziv na zdravljenje povezano. 

NamigDiagnoza zahteva interdisciplinarno razjasnitev onkologov, hematologov in patologov. Trenutni podatki so omejeni, saj je HSTCL zelo redka bolezen.

T-celični limfom, povezan z enteropatijo (EATL)

Spletna stran T-celični limfom, povezan z enteropatijo (EATL) je agresiven nehodgkinov limfom prebavil, ki se razvije iz intestinalnih intraepitelijskih citotoksičnih celic T.

V trenutni klasifikaciji SZO (2017) se uporablja izraz EATL izključno za EATL tip 1, ki je povezana z enteropatijo, občutljivo na gluten (celiakija).

Spletna stran tip γδ je redek, vendar klinično pomemben podtip, za katerega je značilen fenotip celic γδ T in ki zahteva posebno pozornost pri diferencialni diagnozi.

Klinična slika

• Najpogostejša okužbaTanko črevo (zlasti jejunum), mezenterij; redkejše lokalizacije v prebavilih. 
• Klinični simptomiBolečina v trebuhu (najpogostejši simptom), steatoreja, izguba telesne teže, malabsorpcija, krvavitev iz prebavil, anemija, simptomi B, črevesna obstrukcija ali perforacija.

Morfološke značilnosti

• EATL tip 1 (klasični)Povezano s celiakijo; CD56-negativen, CD8+, CD56-negativen; Klonska proliferacija celic T s citotoksično morfologijo
• EATL tipa 2 (novo poimenovanje: monomorfni epiteliotropni črevesni T-celični limfom, MEITL): CD56-pozitiven, Ni povezave s celiakijo, pogostejši pri starejših bolnikih, agresivni potek
• Podtip celic γδ-TRedki, za katere so značilni Izražanje receptorjev za celice γδ-T, CD3+, CD56+, CD4-, CD8-; pogosto z izrazitim epiteliotropizmom in izrazito morfologijo. Diferenciacija indolentne limfoproliferacije celic T (npr. indolentna limfoproliferativna bolezen celic T gastrointestinalnega trakta) je ključnega pomena, saj lahko povzroči Benigna, počasi napredujoča bolezen s spletno stranjo . nizka stopnja proliferacije (10-15%) in . površinski infiltrat predstavljajo.

Diferencialna diagnostika

• Refraktarna celiakija (RCD) tipa IIKlonski intraepitelijski limfociti T z aberantnim fenotipom (npr. CD8-, CD56+, TCRγδ+), visoka stopnja transformacije v EATL
• Indolentne limfoproliferacije celic T prebavilPovršinski, nedestruktivni infiltrat, nizka stopnja proliferacije, Brez obsežnega tumorskega procesa, Bland citologija, Vztrajne lezije brez napredovanja
• Indolentna enteropatija/gastropatija celic NKCD3+, CD56+, CD4-, CD8-, atipične srednje velike celice, brez ureditve genov celic T
• Ekstranodalni NK/T-celični limfomiPovezano z virusom Epstein-Barr (EBV), brez celiakije, CD56+, TIA1+, grancim B+, EBV-LMP1+
• Limfomi prebavil drugega izvoralimfomi celic B (npr. difuzni velikocelični limfom B), folikularni limfom, limfom marginalne cone

Diagnostična metodologija

• Endoskopija z biopsijo tankega črevesa
  Makroskopsko: številne razjede, možne perforacije
• Histologija
  Dokaz za Klonskost celic T (PCR za preureditve genov TCR), 
  imunohistokemični profili (CD3, CD4, CD8, CD56, TCRαβ/γδ, CD57, grancim B)
• Molekularna biologija
  Dokaz ponavljajoče se mutacije v signalni poti JAK/STAT (npr. STAT3, JAK1),
  kromosomski prirastki (9q33-q34).
• Preureditve DUSP22
  Pri EATL je redek, lahko se pojavi pri kožnih limfoproliferacijah CD30+, kar razširi diferencialno diagnozo. 

Terapija

• Dosledna brezglutenska prehrana
  Profilaksa, lahko preprečijo razvoj. 
• Kemoterapija
  Shema CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon), po potrebi z Etoposid za bolnike, stare < 60 let
• Avtologna presaditev matičnih celic
  Možnost za mlajše bolnike z recidivno ali refraktarno boleznijo
• Kortikosteroidi
  Za refraktarne simptome celiakije
• Strategija opazovanja (opazovanje in čakanje)
  Samo za indolentne limfoproliferacije, ne za EATL. 

Napoved

• Agresivni tečaj, pogoste metastaze (jetra, vranica, koža)
• Perforacija črevesja kot tipičen zaplet
• Povprečni čas preživetja od diagnoze 10 mesecev
• Prognostični dejavniki
  Starost, stadij, proliferacija klonskih celic T, mutacije v poti JAK/STAT, status CD56, odziv na zdravljenje. 

Povzetek: Diferencialna diagnoza γδ-T-celica EATL zahteva tesno kombinacijo klinične, endoskopske, histološke in molekularno-biološke analize.

Spletna stran Diagnoza indolentnih limfoproliferacij je ključnega pomena, da se izognemo pretirani in škodljivi kemoterapiji.

Terapija je agresivna, prognoza slaba, zato sta zgodnja diagnoza in zdravljenje ključnega pomena.

Anaplastični velikocelični limfom (ALCL)

Spletna stran Anaplastični velikocelični limfom (ALCL) je redka in agresivna, CD30-pozitiven ne-Hodgkinov limfom, ki izvira predvsem iz celic T in je v velikih količinah prisoten v Otroštvo in zgodnja odraslost se zgodi.

Razdeljena je na dve glavni skupini: ALK-pozitivni (ALK+ ALCL) in . ALK-negativni (ALK- ALCL), Izražanje ALK povzroča odločilne klinično-patološke in prognostične razlike. 

Klinična slika

• Sistemski ALCL
  Običajno nosi B simptomi (vročina, nočno potenje, izguba telesne teže), običajno v napredovalih fazah (III/IV)
  Pogosti ekstranodalni infiltrati prizadenejo kožo, jetra, pljuča, mehka tkiva, kosti in kostni mozeg (približno 15 %)
• Primarni kožni ALCL (cALCL)
  Večinoma se pojavlja pri starejših moških in se kaže kot Osamljeni kožni tumorji z razjedami s spletno stranjo . Ugodna napoved (10-letno preživetje >90 %)
  V nasprotju s sistemskim ALCL je cALCL ALK-negativni in . EMA-negativna
• ALCL, povezan s prsnimi vsadki (BIA-ALCL)
  Redka, vendar dokumentirana oblika, ki je lahko po letih do desetletjih po implantaciji v serozni votlini (npr. okoli prsnih vsadkov)
  Klinično kot Serozni eksudati z limfocitno infiltracijo. Večinoma ALK-negativni, CD30-pozitiven, EMA negativen

Morfologija

• Značilnosti so „Celice Hallmark“, velike anaplastične celice z ekscentrično razporejenimi jedri v obliki podkve in paranuklearno eozinofilno beljenje.
• Morfološke različice: skupni, limfohistiocitni, Hodgkinovemu podobni, majhna celica (pogosto napačna diagnoza) in Kombinirane vrste

Diferencialna diagnostika

Diagnoza temelji na kombinaciji morfološka, imunohistokemična in molekularno biološka analiza:

• Imunohistokemija (IHC)
  - pozitivnoCD30 (konstanten), CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO, grancim B, perforin, TIA-1, EMA (samo za ALK+).
  - Izražanje ALK - Core-pozitiven pri ALK+ ALCL; Osrednja diferenciacija iz ALK- ALCL
• Molekularna biologija
  - FISH in . PCR: Dokaz za t(2;5)(p23;q35)-translokacija (NPM-ALK) pri ALK+ ALCL
  - NGSPrepozna prognostično pomembne preureditve
  – – Preureditev DUSP22/IRF4 → Boljša prognoza
  – – Preureditev TP63 → slabša prognoza
• Diferencialne diagnoze
  - Hodgkinov limfomCD30+ in CD15+; vendar CD20+, CD30- za Reed-Sternbergove celice, ALK-negativni.
  - Anaplastični velikocelični limfom B (ABC)CD20+ (v primerjavi s CD30+ pri ALCL), CD30-, ALK-negativni
  - Primarni kožni CD30-pozitivni limfomi
  – – ALK-negativni, EMA-negativna, Ugodnejša napoved
  - Angioimmunoblastni T-celični limfom (AITL)
  – – Fenotip pomožnih foliklov T, Mutacije TET2/RHOA/IDH2, Coombsov pozitiven, Poliklonska hipergamaglobulinemija

Terapija

• Sistemski ALCL (ALK+)
  - Standard: Terapija CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon)
  - Kombinacija z brentuksimabom vedotinom (BV): Visoka stopnja odzivnosti (86 %), izboljšano Preživetje brez bolezni in celokupno preživetje (študija ECHELON-2)
• ALK- ALCL
  - Manj občutljiva na CHOP; Kombinacija BV je osrednja možnost zdravljenja
  Novi pristopi:
  - 5-azacitidin (demetilacija)
  - Celice CAR-T proti CD30
• BIA-ALCL
  - Odstranitev vsadka in kapsule; kemoterapevtsko nadaljnje zdravljenje v primeru širjenja (npr. CHOP + BV)

Napoved

• ALK+ ALCL
  Ugodno - 5-letno preživetje 70-90 %
• ALK- ALCL
  Manj ugodno - 5-letno preživetje 40-60 %
• cALCL
  Zelo dobro - 10-letno preživetje >90 %
• BIA-ALCL
  Ugodno, če je zgodaj prepoznana in zdravljena (odstranitev vsadka).

Spletna stran Molekularno biološka podrazvrstitev (ALK, DUSP22, TP63) je ključnega pomena za napoved in načrtovanje zdravljenja.

Mycosis fungoides

Mycosis fungoides je najpogostejši primarni kožni limfom celic T, oblika ne-Hodgkinovega limfoma, ki prizadene predvsem kožo.

Zanj je značilna klonska proliferacija atipičnih limfocitov T v koži in spada med kožne limfome celic T, ki predstavljajo približno 70 % vseh primarnih kožnih limfomov. 

Klinična slika in klinično-morfološke značilnosti

Bolezen običajno napreduje v treh fazah:

• Stopnja ekcema
  Kronična, srbeča, ostro izražena, eritematozna in luskasta žarišča (lise), ki lahko vztrajajo leta do desetletja.
• Faza infiltracije
  Razraščanje rjavkastih, dvignjenih plakov v obstoječa žarišča, pogosto z ohranjenimi območji zdrave kože 
• Stadij tumorja
  Nastanejo hemisferični tumorji z razjedami, ki se pogosto superinficirajo in lahko povzročijo generalizacijo z vključitvijo bezgavk in organov (jetra, vranica, pljuča, CNS). 

Variante:

• Folikulotropna glivna mikoza (FMF)
  Značilne so folikularno poudarjene, koničaste, koničaste, kožno obarvane rogaste papule, pogosto z alopecijo (npr. obrvi, lasna linija), aknam podobne spremembe in ciste na obrazu in vratu. Pokožka običajno ostane neprizadeta („površinsko gladka povrhnjica“).
• Pagetoidna retikuloza
  Lokalizirane, razmejene lezije z močno intraepidermalno proliferacijo neoplastičnih celic T, večinoma na okončinah
• Granulomatozna povešena koža (GSS)
  Redka oblika s povešeno, povešeno kožo v velikih kožnih gubah, ki jo spremljajo granulomatozne spremembe tkiva in izguba elastičnih vlaken. Prognoza je slabša kot pri klasični MF.
• Hipopigmentirana mycosis fungoides: Poikilodermatska različica z dobro prognozo. 

Diferencialna diagnostika in metodologija

Diagnoza je zahtevna, saj je klinična slika pogosto netipična, povprečen čas med začetno manifestacijo in diagnozo pa je 3 do 4 leta. Odločilni dejavnik je histopatološki dokazi:

• Značilne histološke lastnosti
  pasast limfocitni infiltrat v zgornji dermis in Mikroabscesi Pautrier v epidermisu
• Imunohistologija
  CD3+, CD4+, CD8-, CD45Ro+, CD45Ra- (fenotip spominskih T-pomočnikov). CD30 je lahko pozitiven v napredovalih fazah
• Molekularna biologija
  Klonska preureditev gena za celične receptorje T (pri zgodnjih spremembah je lahko odsotna)
• Slikanje
  CT, MRI, PET-CT za oceno stadija (zlasti v primerih suma na zunajkožno prizadetost)

Diferencialne diagnoze:

• Sézaryjev sindrom
  Eritrodermija (> 80 % telesne površine), limfadenopatija, Sézaryjeve celice v periferni krvi.
• Pigmentna koprivnica
  Sivo-rjave lise z urtikarialno reakcijo (ni pri MF)
• Tinea corporis
  Mejna oteklina, luščenje, kulturni dokazi glivic
• Drugi kožni T-celični limfomi
  Brez faznega poteka, večinoma primarna tvorba nodulov
• Primarni kožni B-celični limfomi
  Tudi tu manjka fazno zaporedje; histološki dokazi

Terapija

Zdravljenje je odvisno od stopnje bolezni:

• Zgodnja faza (obliži/plaketi)
  Lokalno zdravljenje z PUVA, UVB v ozkem pasu, glukokortikoid externa ali agresivna lokalna radioterapija (še posebej pri FMF)
• Napredna faza
  Kombinacija PUVA + retinoidi (npr. acitretin > 10 mg/dan), Interferon-α, lokalno obsevanje z rentgenskimi žarki (3-5 Gy). 
• Stopnja IIb in nadaljnje stopnje
  Kemoterapija (CHOP, doksorubicin, gemcitabin)
  eksperimentalno: Alogenična presaditev matičnih celic
• Paliativno zdravljenje v fazi tumorja
  Klorambucil ali polikemoterapija

Napoved

• Zgodnja faza
  Dobra prognoza, možna je remisija, povprečna pričakovana življenjska doba 7-10 let po diagnozi
• Napredna faza
  Prognoza je bistveno slabša; 5-letno preživetje pri FMF v stadiju IIA: 87 %, pri IIb: 83 %
• GSS*
  5-letno preživetje približno 60 %
  *Granulomatozni Slack kože - zelo redka različica mycosis fungoides (MF), ki se uvršča med primarne kožne limfome celic T
• Preobrazba v velikocelični limfom (približno 25 % primerov)
  Bistveno poslabša prognozo

Prognostični dejavniki
Stadij ob diagnozi, obseg prizadetosti kože, prizadetost bezgavk, zunajkožne manifestacije.

Zgodnje in agresivno zdravljenje izboljša kakovost življenja in upočasni napredovanje bolezni.

Sézaryjev sindrom

Spletna stran Sézaryjev sindrom (SS) je agresivna oblika primarnega kožnega T-celičnega limfoma (CTCL), za katero je značilna klasična oblika Triada eritroderma, generalizirana limfadenopatija in krožeči atipični limfociti T (Sézaryjeve celice) v periferni krvi.

Je levkemična različica kožnega limfoma celic T in se običajno pojavi v petem desetletju življenja, pogosteje pri moških. Bolezen napreduje hitreje kot mycosis fungoides in ima neugodno prognozo. 

Klinična slika

• Kožne manifestacijeVključite luskasta, generalizirana eritrodermija s hudim srbenjem (pruritus), ki ga pogosto spremlja Alopecija (izpadanje las), Malformacije nohtov (onihodistrofija), palmoplantarna hiperkeratoza in . Ektropij (premik vek). Koža se lahko Facies leontina (levji obraz). 
• Sistemski simptomiNajpogostejše pritožbe so Splošna utrujenost, občutek mraza in tresenje. Drugi znaki so Hepatosplenomegalija in povečanje bezgavk. 

Morfologija

Morfološke značilnosti Sézaryjevih celic
Značilno je, da cerebriformna (zvita) jedra, so običajno CD4-pozitivni, CD7- in CD26-negativni.

Krožeče celice se odkrijejo v krvi, pri čemer se Število ≥ 1000 Sézaryjevih celic/mm³ se šteje za diagnostično. 

Diferencialna diagnostika

Diferencialna diagnoza Sézaryjevega sindroma je ključnega pomena, saj ga je mogoče klinično in histološko zamenjati z drugimi boleznimi.
Pomembne diferencialne diagnoze:

• Mycosis fungoides (najpogostejša oblika CTCL)
  Razlikovanje temelji predvsem na Vključenost krvi (za SS, ne za zgodnje faze MF)
• Vnetne dermatoze
  - Atopijski dermatitis (nevrodermitis),
  - Luskavica
  - Pityriasis rubra pilaris
• Drugi kožni limfomi
  Drugi primarni podtipi CTCL, kot so folikulotropna MF, pagetoidna retikuloza. 
• Neželeni učinki zdravil in . Sistemske bolezni z eritrodermičnimi manifestacijami

Diagnostična metodologija

• Klinični pregled s poudarkom na spremembah na koži, bezgavkah in krvni sliki.
• Histopatologija kožne biopsije
  v zgodnji fazi pogosto kaže nespecifično sliko „psevdo-dermatitisa“; v napredovali fazi cerebriformna jedra in . Infiltrati v obliki traku vidno
• Pretočna citometrija periferne krvi
  Dokaz za CD4+/CD8- celice T z negativnostjo CD7 in CD26 in . Razmerje CD4/CD8 ≥10
• Molekularno biološke analize
  Dokaz klonalnosti (PCR gena za T-celične receptorje) v krvi in koži, kot Razširitev klonskih celic T osrednja značilnost je
• Postopki slikanja
  Sonografija, CT, PET-CT za določanje stadija in odkrivanje zunajkožnih zasevkov. 

Terapija

Terapija je Odvisno od stadija bolezni in večinoma paliativno, z namenom obvladovanja simptomov in upočasnitve napredovanja. 

• Prva vrstica
  - Terapija PUVA (Psoralen + UV-A)
  - Ekstrakorporalna fotofereza (ECP) Posebej učinkovito za SS
  - Lokalni steroidi ali retinoidi (npr. teksaroten)
  - Kombinirano zdravljenje - ECP z nizki odmerki metotreksata, Interferon alfa ali Beksaroten 
• Druga linija zdravljenja (napredovala/odporna na zdravljenje)
  - Kemoterapija s spletno stranjo . liposomalni doksorubicin, Gemcitabin, Alemtuzumab
  - Monoklonska protitelesa - Mogamulizumab (anti-CCR4), ki je v EU odobren od leta 2018
• Možnosti radikalnega zdravljenja
  - Alogenična presaditev matičnih celic pri mlajših bolnikih s potekom, odpornim na zdravljenje
  - Celotno zdravljenje kože z elektronskim žarkom z lokalnim napredovanjem

Napoved

Prognoza Sézaryjevega sindroma je neugoden:

• Srednje preživetje približno 5 let
• Čas preživetja je določen z Začetni simptomi, prizadetost krvi in napredovanje bolezni vplival
• Spletna stran 5-letno preživetje je približno 50 % 
• Ena Slabša prognoza v primerjavi z mycosis fungoides, zlasti v napredovalih stadijih in pri velikem številu Sézaryjevih celic v krvi.

Za postavitev diagnoze Sézaryjevega sindroma je potrebna multimodalni pristop s kliniko, histologijo, pretočno citometrijo in molekularno biološko analizo klonalnosti.

Zdravljenje je zapleteno in odvisno od stadija bolezni, novi pristopi, kot sta mogamulizumab in presaditev matičnih celic, pa širijo možnosti zdravljenja.

Kljub napredku je prognoza še vedno omejena.

Primarni kožni anaplastični velikocelični limfom, pozitiven na CD30 (cALCL)

Primarni kožni anaplastični velikocelični limfom, pozitiven na CD30 (cALCL), je redka, vendar klinično benigna oblika kožnega limfoma, ki se bistveno razlikuje od sistemskega ALCL.

Pojavi se Predvsem pri moških, starejših od 60 let in zanj je značilno, da Hitro rastoči, pogosto osamljeni ali združeni vozliči ali plaki značilne, ki pogosto razjeda lahko.

V nekaterih primerih je spontana regresija mogoče. Napoved je zelo dobro, z 10-letno preživetje več kot 90 %. 

Klinična in morfološka slika

• Klinični
  Rdeče, rjavo-rdeče ali modro-rdeče gladke bulice ali obloge, pogosto na glavi, vratu ali telesu. 
• Histološki
  Difuzni infiltrati v dermisu in zgornji podkožni plasti, epidermis je običajno prost
  Tumorske celice kažejo značilne anaplastične značilnosti:
  ekscentrično razporejeno jedro v obliki podkve, eozinofilna perinuklearna cona v citoplazmi
• Imunofenotip
  - CD30-pozitiven (stalnica)
  - ALK-negativni
  - EMA-negativna
  - CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO pozitiven (fenotip celic T)
  - Ni izražanja proteina ALK, ki razlikuje sistemski ALCL

Diferencialna diagnostika in metodologija

Diferencialna diagnoza je ključnega pomena, saj se lahko klinični in histološki znaki prekrivajo.

Pomembne diferencialne diagnoze:

• Sistemski anaplastični velikocelični limfom (sALCL)
  Diferenciacija se izvaja z Odsotnost zunajkožnih manifestacij (kostni mozeg, bezgavke, organi) za cALCL
  Status ALK je odločilen: sALCL je pogosto ALK-pozitiven, cALCL ALK-negativen
• Difuzni velikocelični limfom B (DLBCL)
  Klinično podobne poškodbe. Diferenciacija po negativni fenotip celic B (CD20-, CD79a-, CD10-), pozitiven CD30 v cALCL
  Molekularno odkrivanje a klonska preureditev težke verige imunoglobulinov Pomaga pri DLBCL
• Reaktivni B-celični psevdolimfomi (B-PSL)
  Histološko podobni infiltrati, vendar neklonski, CD30-negativen, brez anaplazije
• Mycosis fungoides (MF)
  Lahko je povezan s celicami, ki so pozitivne na CD30.
  Diferenciacija z fenotip celic T (CD4+, CD5-, CD7-)
  brez izražanja CD30 s klasičnim MF
• Kožni limfom s CD30-pozitivnimi psevdolimfomi (LPE)
  Klinično in histološko podobne slike.
  Diagnoza zahteva Kombinacija klinične slike, histološke morfologije in imunofenotipizacije. 

Terapija

• Osnovni
  Obsevanje (enkratno ali lokalno) ali Ekscizija za solitarne lezije
• Alternativna spletna stran
  Rituksimab (monoklonska protitelesa anti-CD20), Interferon alfa (majhen odmerek)
• Polihemoterapija (npr. shema CHOP) Potrebno le pri več ali ponavljajočih se lezijah, redko je potrebno
• Ni Sistemska kemoterapija pri izolirani kožni prizadetosti

Napoved

• Zelo dobro - 10-letno preživetje > 90 %
• Zunajkožne metastaze so zelo redke
• Ponovitve se lahko pojavijo, vendar so običajno lokalizirani in lahko ozdravljivi.
• Preobrazba v zelo maligne oblike je zelo redka.

Diagnoza zahteva multimodalni pristop: Klinična ocena, histološki pregled, imunohistokemija (zlasti CD30, ALK, CD20, CD3, CD45RO) in po potrebi Molekularne biološke analize (npr. klonska preureditev imunoglobulinov).

Razlikovanje od sistemskega ALCL je ključnega pomena za zdravljenje in prognozo.

Kožni limfom marginalne cone

Spletna stran Primarni kožni limfom marginalne cone (PCMZL) je nizkomaligni limfom celic B, ki se pojavlja predvsem v koži in za katerega je značilen počasen, benigen potek.

Predstavlja kožni ekvivalent limfomom MALT (limfoidno tkivo, povezano s sluznico) in se zato občasno imenuje Limfom SALT (s kožo povezano limfoidno tkivo). 

Klinična slika in klinično-morfološke značilnosti

• Predstavitev
  Običajno kot številne, posamezne ali združene papule, plaketi ali nodularni infiltrati na okončine, trup ali vrat
• Klinični videz
  Rdečkasto rjavkaste, ostro izražene, pogosto rahlo luskaste ali induratorne spremembe na koži, ki počasi napredujejo po velikosti
• Histološke značilnosti
  Nodularni do difuzni infiltrati iz majhni do srednje veliki limfociti, ki so večinoma v dermisu.
  Tumorske celice so bcl-2-pozitivni, ne kažejo epidermotropizma in imajo značilne Strukture, podobne obrobnim conam na.
  Imunohistogram kaže CD20+, CD79a+, CD5-, CD10-, CD23- in . membraenski imunoglobulini izražena

Diferencialna diagnostika in metodologija

Diferencialna diagnoza je zaradi morfološke podobnosti z reaktivnimi procesi in drugimi kožnimi limfomi težavna.

Pomembne diferencialne diagnoze vključujejo

• Reaktivni B-celični psevdolimfomi (B-PSL)
  Pogosto je težko klinično in histološko razlikovati
  Odločilen dejavnik je Klinično-patološka korelacija in Dokaz klonalnosti (npr. s PCR za klonske preureditve težkih verig imunoglobulinov)
• Folikularni limfom (PCFCL)
  Morfološko so si lahko podobni
  Diferenciacija z imunohistokemijo (npr. izražanje BCL6, CD10)
• Difuzni velikocelični limfom B (DLBCL)
  kaže agresivnejši vzorec rasti, večje celice, višji proliferacijski indeks (Ki-67) in je CD20+, vendar pogosto BCL2-pozitiven in MYC-pozitiven (limfom z dvojnim zadetkom)
• Reaktivni centri za kalitev pri vnetnih boleznih
  Na spletni strani . Imunohistokemija (npr. CD10, BCL6, MUM1) in . Analiza klonalnosti za razmejitev

Diagnostika

• Atraumatična biopsija vzorca na velikem območju (vsaj 4-6 mm) za zadostno histološko in imunohistokemično oceno
• Imunohistokemija
  CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23, BCL6, MUM1, bcl-2, CD21 (za mrežo FDC)
• Molekularno biološko odkrivanje klonalnosti
  PCR ali Southern blot za imunoglobulinske gene
• Postavitev
  slikovni postopki (CT, PET-CT) za izključitev zunajkožne prizadetosti, saj je PCMZL predvsem kožna.

Terapija

• Asimptomatske, omejene lezije
  „Strategija “opazovanja in čakanja" (opazovanje, brez takojšnje terapije)
• Lokalno zdravljenje
  Ekscizija posamezne poškodbe ali lokalna radioterapija (npr. 20-30 Gy).
• Multifokalna okužba
  Lokalno zdravljenje v kombinaciji s sistemskimi možnostmi, kot so Rituksimab (protitelo CD20), Imunomodulatorji (npr. interferon-α) ali Peroralna kemoterapija (npr. klorambucil)
• Redko Nujno - v primeru napredovanja ali širjenja Sistemska kemoterapija (npr. R-CHOP)

Napoved

• Zelo dobro - Petletno preživetje nad 90 %
• Bolezen napreduje počasi napredujoče, z redkimi, lokaliziranimi ponovitvami
• Metastaze v bezgavkah ali notranjih organih so redke
• Drugi limfom (npr. Hodgkinov limfom) se lahko pojavi pri do 1/3 primerov in posredno vplivajo na prognozo

Diagnoza zahteva Natančna klinično-patološka korelacija in ne more temeljiti le na molekularno bioloških ugotovitvah.

Sedanja smernica S2k (2021) poudarja osrednjo vlogo klinične slike pri razvrščanju kožnih limfomov.

Kožni limfom z zrnatim tatujem srednjega prsta

Spletna stran Kožni limfom je heterogena skupina malignih bolezni, ki se kažejo predvsem v koži in izvirajo iz limfocitov T ali B.

Klinična slika je lahko zelo različna in pogosto nespecifična, kar otežuje diagnozo.

Ena zrnat tatu sredinca lahko kaže na lokalno spremembo kože v okviru kožnega limfoma, zlasti če je povezana s počasi rastočim, rdečkastim do rjavkastim oblogo ali bulico.

Ta sprememba se lahko razvije v nekaj mesecih ali letih in je običajno Ni boleče, vendar pogosto srbi. 

Klinična slika in klinično-morfološke značilnosti

• Mycosis fungoides (MF)
  najpogostejša oblika kožnega limfoma celic T (približno 75-80 %), ki običajno napreduje v treh fazah:
  - Faza popravka
  Ploščate, ostro izražene, eritematozne, rahlo luskaste makule (podobne ekcemu), običajno na trupu, upogibnih straneh okončin ali delih telesa, ki niso izpostavljeni soncu.
  - Faza obloge
  Dvignjeni, rdečkasto-žilnati do rjavkasti plaki z luskami, skorjo in lihenizacijo; pogosto vztrajajo 2-5 let.
  - Stadij tumorja
  Hemisferični ali lobulirani tumorji, po možnosti z ulceracijo in superinfekcijo; pojavijo se pri 10-20 %
• Sézaryjev sindrom (SS)
  Leukemična oblika MF z generalizirano eritrodermo, intenzivnim srbenjem, povečanjem bezgavk, distrofijo nohtov in odkrivanjem atipičnih limfoidnih celic (Sézaryjeve celice) v krvi
• Limfomatozna papuloza (LyP)
  Značilne so skupinske, spontano regresivne papule in noduli, ki izginejo v nekaj tednih.
  Histološko se različne vrste prekrivajo z agresivnim CTCL, zato je klinično-patološka korelacija ključnega pomena.
• Primarni kožni anaplastični velikocelični limfom (cALCL)
  Posamezni eritematozni do rjavkasti vozliči, po možnosti z razjedami
  CD30-pozitivni, vendar večinoma ALK-negativni
  Možna spontana regresija (približno 20 %)
• Primarni kožni CD8-pozitivni akralni T-celični limfom (CD8+ ATCL)
  Osamljeni ali obojestranski vozliči v akralnih predelih (npr. na obrazu, ušesih, stopalih)
  Histološko gosti infiltrati majhnih do srednje velikih atipičnih limfocitov brez epidermotropije
  Odlična napoved. 

Diferencialna diagnoza in diagnostika

Diferencialna diagnoza je ključnega pomena, saj lahko kožne limfome pogosto zamenjamo z vnetnimi ali benignimi kožnimi boleznimi:

• Vnetne kožne bolezni
  Psoriaza, atopijski ekcem, kontaktni dermatitis, lichen planus
• Benigne limfoproliferacije
  Psevdolimfomi, limfomatozna papuloza (LyP)
• Druge maligne bolezni
  Melanom, kožni karcinom Merklovih celic, kožni difuzni velikocelični limfom B (agresiven potek)
• Nalezljive bolezni
  Tuberkuloza, gobavost, glivične okužbe

Diagnostična metodologija

• Anamneza in klinični pregled
  Dolgoročni potek, lokalizacija, simptomi (srbenje, bolečina)
• Biopsija kože s histološko in imunohistokemično analizo
  Odkrivanje tumorskih celic (CD3, CD4, CD8, CD30, geni TCR), epidermotropizem, klonalnost
• Analiza klonalnosti (PCR za gene TCR-gama ali IgH)
  Potrditev neoplastične proliferacije
• Postopki slikanja
  CT, PET-CT, MRI za preiskave stadija (bezgavke, organi)
• Krvni test
  Odkrivanje Sézaryjevih celic v krvi (za SS), LDH, serumskega SpSp

Terapija

Terapija je odvisno od faze in subjekta.:

• Zgodnje faze (obloga/plak)
  Lokalno zdravljenje (glukokortikoidi razreda III-IV), Fototerapija (UVB, PUVA), lokalna radioterapija
• Napredni stadiji (stadij tumorja, SS)
  Sistemske terapije (retinoidi, interferon-α, citostatiki), Ciljne terapije kot so mogamulizumab (CCR4), brentuksimab vedotin (CD30), zaviralci histonske deacetilaze
• Agresivne oblike (npr. kožni γ/δ T-celični limfom)
  Polihemoterapija, presaditev krvotvornih matičnih celic
• CD8+ akralni T-celični limfom
  Zadostuje kirurška ekscizija ali radioterapija; Sistemsko zdravljenje ni potrebno

Napoved

• Mycosis fungoides
  5-letno preživetje 20-60 %; možna zunajkožna diseminacija
• Sézaryjev sindrom
  Slaba prognoza, mediana preživetja manj kot 3 leta
• Limfomatozna papuloza
  Odlična napoved, 5- in 10-letno preživetje blizu 100 %
• CD8+ akralni T-celični limfom
  Odlična napoved, ni znanih smrtnih primerov zaradi bolezni.
• Primarni kožni anaplastični velikocelični limfom: ugodna prognoza, možna spontana regresija

Spletna stran Klinično-patološka korelacija je ključnega pomena za pravilno diagnozo in načrtovanje zdravljenja.

V primeru ekcematoznih sprememb, ki so refraktarne na zdravljenje, je treba v zgodnji fazi pomisliti na kožni limfom.

limfoblastni limfom/levkemija B (B-ALL)

Spletna stran limfoblastni limfom/levkemija B (B-ALL) je agresivna, akutna neoplazija prekurzorskih celic celic B, ki se lahko klinično kaže kot levkemija ali limfom.

Diferencialna diagnoza vključuje druge limfne neoplazme, zlasti difuzni velikocelični limfom B (DLBCL), na spletni strani . Burkittov limfom in . Akutna T-celična levkemija (T-ALL).

Diferencirana diagnoza je ključnega pomena, saj sta zdravljenje in prognoza v veliki meri odvisna od natančne razvrstitve. 

Klinična slika in klinično-morfološke značilnosti

• Simptomi
  Okvara kostnega mozga z anemijo (utrujenost, dispneja), nevtropenijo (okužbe), trombocitopenijo (krvavitve), simptomi B (vročina, nočno potenje, hujšanje). Možne so ekstramedularne manifestacije, kot so povečanje bezgavk, hepatomegalija in splenomegalija, mediastinalne mase (zlasti pri T-ALL) ali prizadetost CNS (5-8% ob diagnozi).
• Citomorfologija
  Limfoblasti z velikim jedrom, drobno razporejenim kromatinom, več jedri in malo citoplazme. Celice kažejo visoko proliferacijsko aktivnost (visok indeks Ki67).
• Imunofenotip
  Pozitiven za CD19, CD20, CD22, CD79a, TdT (terminalna deoksinukleotidiltransferaza), CD34 (pogosto), HLA-DR
  Negativen na mieloidne označevalce (CD13, CD33) in označevalce celic T (CD2, CD3, CD5)
• Genetski označevalci
  Tipične translokacije, kot so t(9;22) (BCR-ABL1), t(12;21) (ETV6-RUNX1), t(1;19) (E2A-PBX1), IGH::IL3, TCF3::PBX1in . BCR::ABL1 podoben Variante z aktivacijo signalne poti kinaz JAK/STAT ali ABL.
  Izbrisi IKZF1 so pogoste in povezane z neugodno prognozo.

Diferencialna diagnostika

• Diferencialna diagnoza
  • DLBCL (difuzni velikocelični limfom B)Velikost in morfologija celic sta podobni, vendar TdT-negativen, CD10 pozitiven (za tip GCB), Pozitiven BCL2, Pozitiven na BCL6, MYC negativen. Brez levkemije ali odpovedi kostnega mozga
  • Burkittov limfomPodobna morfologija (blasti), Translokacija MYC (t(8;14)), visok indeks Ki67 (>95%), CD10 pozitiven, BCL2 negativen. Večinoma ekstranodalno (trebuh, CNS)
  • T-ALLCD3+, CD7+, TdT+, manjkajo označevalci celic B, pogosto povečane mediastinalne bezgavke
  • Limfoblastni limfomi (B-LBL)Klinično podoben B-ALL, vendar brez večjih sprememb v krvni sliki, primarne limfne prizadetosti

Diagnostične metode

• Citomorfologija (periferna kri, kostni mozeg, biopsija bezgavk).
• Imunofenotipizacija (pretočna citometrija, imunohistokemija).
• Citogenetika (kariotipizacija).
• FISH (za translokacije: t(9;22), t(12;21), t(1;19), IGH::IL3, CRLF2).
• Molekularna genetika (NGS) za identifikacijo mutacij (npr.  IKZF1, PAX5, EBF1, JAK/STAT, Signalna pot RAS).
• Pregled cerebrospinalne tekočine za sum na CNS.

Terapija

• Prva linija zdravljenja
  Intenzivni kemoterapevtski režimi, npr. Blinatumomab (protitelesa BiTE) ali Inotuzumab ozogamicin (konjugat protitelesa z zdravilom) v kombinaciji s kemoterapijo
  Za odrasle: Hyper-CVAD (ciklofosfamid, vinkristin, doksorubicin, deksametazon) ali Blinatumomab
• Alogenična presaditev matičnih celic
  Pri bolnikih z neugodno genetiko (npr. BCR::ABL1, Izbris IKZF1, nizko število belih krvnih celic), visoko tveganje ali ponovitev
• Profilaksa CNS
  Metotreksat (intratekalno), zdravljenje s kortikosteroidi, pogosto v kombinaciji s sistemsko kemoterapijo

Napoved

• Ugodno
  T-ALL z t(12;21), BCR::ABL1 negativen, Starejši bolniki z nizkim tveganjem
• Neugodno
  BCR::ABL1-pozitiven, BCR::ABL1 podoben Variante, Izbris IKZF1, nizko število belih krvnih celic, Starejši bolniki, Vpletenost CNS
  Petletno preživetje je približno 60-70% pri otrocih, pri odraslih pa je znatno nižja (pribl.  40-50%), zlasti pri neugodnih genetskih profilih

Sodobna diagnostika z uporabo NGS in FISH omogoča natančno razvrščanje tveganj in prilagojene pristope k zdravljenju.

limfoblastni limfom/levkemija T (T-ALL)

Spletna stran akutna limfoblastna levkemija celic T (T-ALL) in limfoblastni limfom celic T (T-LBL) so maligne bolezni limfnih prekurzorskih celic, za katere je značilna nenadzorovana proliferacija nezrelih limfocitov T (limfoblastov).

Bolezen se lahko pojavi predvsem v kostnem mozgu (levkemija) ali v bezgavkah in ekstranodalnih organih (limfom), pri čemer se razlikuje glede na delež blastov v kostnem mozgu (običajno >20-25%).

T-ALL se pri otrocih in mladostnikih pojavlja redkeje kot B-ALL (približno 15 % vseh primerov ALL), vendar je pogostejša pri odraslih (približno 25 %).
Bolezen ima dva vrhova pojavnosti: v otroštvu (mlajši od 5 let) in v odrasli dobi (starejši od 50 let).

Klinično se T-ALL običajno kaže s simptomi insuficience kostnega mozga (anemija, trombocitopenija, nevtropenija), vročino, izgubo telesne teže, nočnim potenjem in bolečinami v kosteh.

Značilnosti so Hepatosplenomegalija, Limfadenopatija in pri približno 5-8 bolnikih z % Vpletenost CNS.

V primeru T-ALL tipa celic T mediastinalne mase v prsnem košu, ki postanejo klinično pomembni kot simptomi pritiska (npr. oteženo dihanje, kašelj) ali kot indikacija za radioterapijo.

Klinično-morfološke značilnosti

• Citomorfologija
  Limfoblasti imajo veliko število celic, velika celična jedra z drobnim kromatinom in 1-3 nukleoli. Količina citoplazme je majhna
• Imunofenotipizacija (ključna za diagnozo)
  Blasti izražajo površinske antigene, značilne za T-celice, kot so CD2, CD3, CD5, CD7 (večinoma zelo pozitivne), CD1a (za timske podtipe), TdT (terminalna deoksinukleotidiltransferaza) in CD4/CD8 (odvisno od stopnje diferenciacije: zgodnji nezreli, limfni ali zreli T-ALL)
  CD7 je pozitiven v več kot 90 primerih %. Fenotipizacija CD4+/CD8- je značilna za zgodnje nezrele T-ALL
• Citogenetika in molekularni genetski označevalci
  Pogoste genetske aberacije vključujejo t(14;14)(q11;q32), inv(14)(q11q32), t(X;14)(q11;q32) in . del(11q)
  Drugi kazalniki tveganja so Mutacije ATM (v 60 %), Mutacije TP53 (za 20-30 %) in Izbrisi IKZF1
  Spletna stran Sekvenciranje naslednje generacije (NGS)-Analiza se vse pogosteje uporablja za ugotavljanje kompleksnih genetskih sprememb in oceno tveganja.

Diferencialna diagnostika

Diferencialna diagnoza vključuje druge limfoproliferativne bolezni:

• B-celična ALL/LBL
  Diferenciacija po manjkajočih antigenih celic T (CD3, CD7, CD2), pozitivnih označevalcih celic B (CD19, CD20, CD79a)
• T-celična prolimfocitna levkemija (T-PLL)
  Diferenciacija s počasnejšim napredovanjem, značilno morfologijo celic (velika, cerebriformna jedra), fenotipom CD4+/CD8- s CD26+, CD52+, TCL1A+in . Kompleksni kariotip in . inv(14)
• Kronična limfocitna levkemija (CLL)
  Pri T-CLL (redko) manjkajo značilni označevalci CLL (CD5+, CD23+, CD79b-)
• Sézaryjev sindrom
  Kožni T-celični limfom z eritrodermo, pruritusom, alopecijo in fenotipom CD4+/CD8- s CD7-, CD26-
• Leukemija/limfom celic T odraslih (ATLL)
  Povzroča HTLV-I, pojavlja se na endemičnih območjih (Japonska, Karibi).
  prikazuje . CD25++, CD4+/CD8-, CD7-, Mutacije TP53 in . HTLV-I-DNA v krvi
• T-limfoblastni limfom (T-LBL)
  Razlikovanje od T-ALL po primarni ekstramedularni prizadetosti (npr. mediastinuma), brez ali z majhno prizadetostjo kostnega mozga (<20 blastov %)

Diagnostika

• Krvni bris in biopsija kostnega mozga
  Odkrivanje limfoblastov (>20 % v kostnem mozgu pri ALL)
• Imunofenotipizacija (pretočna citometrija)
  Obvezno za identifikacijo fenotipa celic T
• Analiza kromosomov (kariotip)
  Prepoznavanje translokacij, kot so t(14;14), inv(14)
• FISH (fluorescenčna in situ hibridizacija)
  Hitro odkrivanje kriptičnih aberacij (npr. t(14;14))
• Molekularna genetika (PCR, NGS)
  Odkrivanje fuzijskih transkriptov (npr. TAL1, LYL1, HOXA-geni), mutacije (TP53, BANKOMAT, IKZF1).

Terapija

• Indukcijsko zdravljenje
  Intenzivna kemoterapija s steroidi (npr. deksametazon), vinkristinom, ciklofosfamidom, daunorubicinom in metotreksatom (npr. Protokol UKALL2003)
• Konsolidacija in ohranjanje
  Faza intenzivnega zdravljenja z osrednjo živčno profilakso (npr. intratekalni metotreksat)
• Alogenična presaditev matičnih celic (SCT)
  Indicirano pri visokem tveganju (npr. Mutacija TP53, Preureditev KMT2A, Brez remisije po indukciji)
• Ciljno zdravljenje
  Za nekatere podtipe (npr. Mutacije, ki aktivirajo JAK-STAT) so Zaviralci JAK (npr. ruksolitinib), ki se preučujejo.
  Blinatumomab (protitelo BiTE) se uporablja v posameznih primerih

Napoved

Neugodni dejavniki za prognozo:
Starost >50 let, Visoko število levkocitov, Infiltracija kostnega mozga, Vpletenost CNS, Mutacija TP53, Mutacija ATM, Preureditev KMT2A, T-ALL z zrelim fenotipom

Pri otrocih je stopnja ozdravitve 85 %

Pri odraslih je prognoza slabša: 50-60 % doseči dolgoročno remisijo.

Limfomi celic NK

Ekstranodalni limfom celic NK

Spletna stran Ekstranodalni NK/T-celični limfom nosnega tipa (ENKTL-NT) je povezana tudi z EBV, redka, agresivna oblika ne-Hodgkinovega limfoma, za katero je značilna predvsem naravne celice ubijalke (celice NK). ali T-celic in je tesno povezan z okužba z virusom Epstein-Barr (EBV) povezane z Pozitivnost CD56, odkrivanje EBV in angiocentrična rast je opisan.

Pojavlja se predvsem v Aziji, Srednji in Južni Ameriki ter prizadene predvsem odrasle, čeprav so pogosteje prizadeti moški.

 Terapija je kombinirani (radioterapija + kemoterapija), je prognoza še vedno relativno revni., Vendar se stanje z novimi imunoterapijami izboljšuje. 

Klinična slika in morfološke značilnosti

• Klinični
  Značilni simptomi se začnejo s kronično zamašenostjo nosu, krvavitvami iz nosu in bolečimi, razjedastimi spremembami v nosni votlini.
  V naprednih fazah se pojavijo uničenje centrofacialnega dela obraza, uničenje baze lobanje, nekroza nosnic in septuma ter simptomi B, kot so vročina, nočno potenje in izguba telesne teže.
• Morfološki
  Histološko je za limfom značilna Angiocentrična in angiodestruktivna rast z obsežno koagulacijsko nekrozo
  Tumorske celice so srednje velike do velike, z nepravilnimi jedri in zrnatim kromatinom. Pogosto jih obdaja gost infiltrat reaktivnih celic (limfociti, makrofagi, eozinofilni granulociti).
• Imunofenotip
  CD56 pozitiven (enako kot N-CAM), Pozitivni CD4, CD8 negativen, CD20 negativen, CD30 pri približno 20% pozitivnih.
  Spletna stran Odkrivanje EBV RNA s pomočjo Hibridizacija in situ EBER je prelomna

Diferencialna diagnostika

Diferencialna diagnoza vključuje

• Granuloma gangraenescens nasi (starejša oznaka)
  Vnetna bolezen, ki ima lahko podoben klinični in histološki videz, vendar ni maligna.
• Infekcijske ali granulomatozne bolezni (npr. tuberkuloza, leišmanioza, sarkoidoza) - razlikovati jih je treba s kliničnimi, mikrobiološkimi in histološkimi preiskavami
• Drugi limfomi celic T, zlasti kožni T-celični limfomi, angioimmunoblastni T-celični limfom ali T-celični limfomi, povezani z enteropatijo, razlikovati z imunofenotipizacijo in molekularno analizo (npr. geni celičnih receptorjev T)
• Z EBV povezana neoplazija pri okužbi s HIV, posebna pozornost za bolnike z oslabljeno imunostjo

Diferencialna diagnoza zahteva skrbno histološko in molekularno biološko razjasnitev.

Diagnostična metodologija

• Biopsija prizadetega tkiva (npr. nosna stena, koža, prebavila), osrednja diagnostična podlaga
• Imunohistokemija
  Odkrivanje CD56, CD4, CD3, CD30, CD20 (negativno) in EBV (hibridizacija EBER)
• Molekularne biološke metode
  Odkrivanje klonskih genov za receptorje celic T (za linijo celic T), FISH za odkrivanje genetskih sprememb
• Slikanje
  CT ali MRI za oceno obsega (npr. okužba lobanjske baze, ekstranodalne lezije).

Terapija

• Lokalizirana bolezen
  Radioterapija kot standardno zdravljenje. 
• Sistemska bolezen ali visoka stopnja ponovitve
  Kombinirano zdravljenje s spletne strani Kemoterapija (npr. režimi, ki vsebujejo asparaginazo, kot sta SMILE ali DA-EPOCH-R) in Obsevanje
• Novi pristopi
  Za napredne primere imunoterapevtske strategije (npr. zaviralci PD-1) in celične terapije (npr. celice CAR-T) se ocenjujejo v kliničnih preskušanjih.

Napoved

• Napoved je neugoden, zlasti v napredovalih fazah.
• Povprečni čas preživetja gre za 15-36 mesecev, odvisno od stadija in odziva na zdravljenje. 
• Pozitivnost CD30 je povezana z boljšo prognozo (povprečno preživetje >35 mesecev v primerjavi s približno 9,6 meseca pri CD30-negativnih primerih).
• Količina DNK EBV v serumu lahko služi kot prognostični označevalec, visoke vrednosti so povezane s slabšo prognozo.

Agresivna levkemija celic NK (ANKL)

Agresivna levkemija celic NK (ANKL) je redka, zelo maligna bolezen, ki jo povzroča razmnoževanje naravnih celic ubijalk (celic NK) in ima hiter, agresiven klinični potek. Močno je povezana z Virus Epstein-Barr (EBV) čeprav so znani tudi EBV-negativni primeri.

Bolezen je pogostejša v Aziji, zlasti na Japonskem in v jugovzhodni Aziji, kot v Evropi ali Severni Ameriki.

Klinična in morfološka slika

• Klinična slika
  - Hitro, agresivno napredovanje z B simptomi (zvišana telesna temperatura, nočno potenje, izguba telesne teže)
  - Pogosto Hepatosplenomegalija in . Limfadenopatija
  - Pancitopenija v krvni sliki (anemija, nevtropenija, trombocitopenija).
  - Pri nekaterih bolnikih
  Preobčutljivost na ugrize žuželk z izrazitim otekanjem in nekrozo
  - Pogosti zapleti
  Diseminirana intravaskularna koagulacija (DIC), Hemofagocitni sindrom (HPS), odpoved več organov
  
• Morfološke značilnosti (biopsija kostnega mozga)
  - Intersticijska ali sinusoidna infiltracija zaradi Srednje velike neoplastične celice
  - Različni tipi jedra, vidne nukleole., žariščne nekroze in apoptotične celice
  - Diferencialna krvna slika - Atipične levkemične celice z azurofilna zrnca in osnovne netipične spremembe

Diferencialna diagnostika in metodologija

Diagnoza ANKL zahteva kombinacijo kliničnih, morfoloških, imunohistokemičnih in molekularno-bioloških preiskav, da bi jo razlikovali od drugih limfnih malignomov:

Diferencialne diagnoze

• Difuzni velikocelični limfom B (DLBCL)
  - V nasprotju z ANKL so DLBCL običajno CD20-pozitiven, CD56-negativen in . EBV-negativni
  - V nasprotju z ANKL je pri DLBCL Ugodnejša napoved za zdravljenje z R-CHOP
• Nosni NK/T-celični limfomi (ENKTL)
  - Podobno kot ANKL so tudi ENKTL povezani z EBV in kažejo CD56-pozitiven, CD2-pozitiven, CD3-negativen
  - Diferenciacija: ENKTL večinoma vplivajo na Nos in obnosni sinusi, medtem ko je ANKL sistemski
  - Hibridizacija in situ EBER je pozitivna za oba, vendar je v ANKL večinoma sistemski preverljivo
• Periferni T-celični limfomi, NOS (PTCL, NOS)
  - PTCL, NOS so večinoma CD56-negativen, CD2-pozitiven, Klonsko preurejeni geni celičnih receptorjev T
  - ANKL prikazuje brez klonskih genov za celične receptorje T, ki se nanaša na Linija celic NK označuje .
• Hemofagocitni sindrom (HPS)
  - ANKL se lahko uporablja kot vzročna bolezen se pojavijo za HPS
  - Diferenciacija
  HPS je Sindrom, ni neoplazija, je ANKL Predispozicijska tumorska bolezen 
• Drugi limfomi, povezani z EBV (npr. Hodgkinov limfom, EBV-pozitiven DLBCL, NOS)
  Diferenciacija z Imunohistokemija, EBER-ISH, Analiza izražanja genov in . Testi klonalnosti

Njihova diferencialna diagnoza zahteva Celovita diagnostika, zlasti Imunohistokemija, EBER-ISH, PCR za gene celičnih receptorjev T in . Molekularno biološke analize.

Diagnostična metodologija

• Imunohistokemija
  - PozitivnaCD2, CD16, CD56, CD45, CD43, TIA-1, grancim B
  - Negativni: CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD57, CD20, CD30
  - CD56-pozitiven je značilna, vendar ne specifična (tudi pri ENKTL, DLBCL)
• Molekularno biološke analize
  - Hibridizacija in situ EBER (v večini primerov obvezno pozitivno)
  - PCR za klonske gene celičnih receptorjev T: Negativni - govori v prid liniji celic NK
  - Analize celotnega genoma (NGS)
  - Mutacije v Signalna pot JAK/STAT (JAK3, STAT3), TP53, Delecije na kromosomu 6q
  - Razlikovanje od drugih limfomov po Molekularna podvrsta
• Slikanje
  - CT/MRI za oceno hepatosplenomegalije, prizadetosti bezgavk in ekstranodalnih lezij
  - FDG-PET/CT za spremljanje stadija in zdravljenja (ni standardno, vendar je koristno v primeru zapletov).

Terapija

• Prva linija zdravljenja
  - CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon) ali R-CHOP (z rituksimabom), vendar Nizka učinkovitost na ANKL
  - Režimi na osnovi etopozida (npr. Hyper-CVAD) se uporabljajo pogosteje, ker se bolje odzivajo na agresivnejše tumorje
  - Alogenična presaditev matičnih celic (alo-SCT)
  – – Zlati standard za primerne bolnike, zlasti v remisiji
  - Ponuja Najboljša možnost dolgoročne remisije ali ozdravitve
• Zdravljenje druge izbire
  - Terapija s celicami CAR T (npr. proti CD19 ali CD22) v kliničnih preskušanjih, omejeni podatki za ANKL
  - Imunoterapija z anti-EBV-CTL (presaditev celic T), eksperimentalno, vendar obetavno
  - Zaviralci BCL2 (venetoklaks), v kombinaciji z drugimi režimi, ob prisotnosti izražanja BCL2

Napoved

• Zelo neugodno - mediana preživetja je krajša od 12 mesecev
• 5-letno preživetje pod 20%
• Neugodni dejavniki za prognozo
  - Visok LDH, simptomi B, infiltracija kostnega mozga, DIC, hemofagocitoza
  Ni odziva na standardno kemoterapijo (npr. R-CHOP)
• Alogenična presaditev matičnih celic je edini pristop z potencialno zdravilni učinek

Kronična levkemija celic NK

Kronična levkemija celic NK, znana tudi kot agresivna levkemija celic NK ali agresivni limfom celic NK, je redka, zelo agresivna maligna bolezen naravnih celic ubijalk (celic NK).

Ima značilen klinično-morfološki in imunofenotipski profil, ki zahteva diferencirano diagnozo. 

Klinična slika in klinično-morfološke značilnosti

• Starostna skupina
  Prizadeti so predvsem Najstniki in mladi odrasli, redkeje starejši bolniki
• Klinična predstavitev
  Značilni so Sistemska okužba s spletno stranjo . Hepato- in splenomegalija, Limfadenopatija, Infiltracija kostnega mozga in . Vključitev periferne krvi
• Morfologija
  V periferni krvi in kostnem mozgu Velike, atipične limfoidne celice z zrnatimi citoplazemskimi spremembami, ki lahko kažejo visoko stopnjo proliferacije in nekrotizirajoče uničenje celic.
  Celice imajo pleomorfna morfologija celic s pogostimi jedrnimi deformacijami in močno s kromatinom bogatim jedrom
• Imunofenotip
  Tumorske celice izražajo CD56, CD2, Citoplotipski CD3ε, Grancim B, TIA-1, Perforin in druge citotoksične molekule. To so CD3-, CD4-, CD8- in CD5- negativni, ki se razlikuje od celic T
  Samo izražanje CD56 ni specifično, ampak ga je treba razlagati v kontekstu drugih označevalcev NK.
• Molekularna patologija
  V Virus Epstein-Barr (EBV) je v veliki večini primerov prisoten klonsko., ki jih je mogoče zaznati s pomočjo Hibridizacija in situ EBER
  Obstajajo Brez klonskih preureditev genov TCR, ki dokazuje, da je linija celic NK

Diferencialna diagnostika in metodologija

Diagnoza zahteva multimodalna analiza:

• Klinični pregled
  Razlikovanje od sistemskih vnetij, okužb in drugih hematoloških bolezni
• Krvna slika in biopsija kostnega mozga
  Odkrivanje atipičnih limfoidnih celic v periferni krvi in kostnem mozgu
• Imunofenotipizacija (pretočna citometrija)
  Potrditev fenotipa CD56+, CD2+, CD3ε+, citotoksičnih molekul+ in T-celičnega antigena negativnega
• Molekularna patologija: Hibridizacija in situ EBER za odkrivanje EBV
  PCR za klonske preureditve TCR (običajno negativno)
• Diferencialne diagnoze
  - Nosni NK/T-celični limfom
  Podoben fenotip, vendar Lokalna lokalizacija (nos, nazofarinks)
  Močna angiocentrična rast
  tudi EBV+
  - Agresivni limfomi celic B (npr. DLBCL)
  CD20+, CD5-, CD10+
  brez CD56+; brez EBV+
  - T-celični limfomi
  CD3+, CD4+ ali CD8+
  Klonska preureditev TCR; CD56- ali šibka
  - Reaktivne limfadenopatije (npr. Kikuchijev limfadenitis):
  Fokalni infiltrati, množična apoptoza, mlade Azijke
  brez EBV+
  Brez sistemske okužbe
  - mieloične levkemije
  CD3-, CD13/CD33+, brez CD56+

Terapija

• Standardno zdravljenje
  Intenzivna kemoterapija (npr. CHOP, Hyper-CVAD) v kombinaciji z protitelesa anti-CD52 (alemtuzumab) ali protitelesa proti CD25 (denileukin diftitox)
• Ciljne terapije
  zaviralci BTK (npr. ibrutinib) in . zaviralci PI3K (npr. idelalisib) so v posameznih primerih učinkoviti, zlasti pri EBV-pozitivnih tumorjih.
• Alogenična presaditev matičnih celic (SCT)
  Edino potencialno kurativno zdravljenje, zlasti pri bolnikih z dobrim splošnim zdravjem in primernim darovalcem.
  Navedeno za Neuspešno zdravljenje prvega izbora ali ponovitev bolezni
• Imunoterapija
  celične terapije na osnovi celic NK in . celice CAR-NK se ocenjujejo v kliničnih študijah.

Napoved

• Zelo neugodno
  Spletna stran 5-letno preživetje je manjše od 20 %, zlasti v napredovali fazi. 
• Dejavniki z neugodno prognozo
  - Sistemska okužba
  - Prizadetost kostnega mozga
  - Velika tumorska masa
  - Pozitivnost EBV
  - Visoka stopnja razmnoževanja
• Dejavniki ugodne prognoze
  - Zgodnja diagnoza
  - Dobro splošno stanje
  . Reakcija na kemoterapijo
  - Uspeh alogenične SCT

Diagnoza in terapija zahtevata multidisciplinarno sodelovanje med hematologi, onkologi, patologi in laboratoriji za molekularno biologijo.

Hodgkinov limfom - Sorodne bolezni

Nodularni Hodgkinov limfom s prevladujočimi limfociti (NLPHL)

Spletna stran Nodularni Hodgkinov limfom s prevladujočimi limfociti (NLPHL) je redek podtip Hodgkinovega limfoma, ki lahko povzroči okoli 5-10 % vseh primerov Hodgkinovega limfoma naredi razliko.

Zanjo je značilna Ugodna napoved, a Tipična starost pojava pred 40. letom starosti in Prevalenca moških je 3:1 od.

Klinična in morfološka slika

• Klinične značilnosti
  - Pogosto Bolezen je omejena na periferne bezgavke (vrat, pazduha, dimlje)
  - Redko B-simptomi (zvišana telesna temperatura, nočno potenje, izguba telesne teže)
  - Vključitev mediastinuma redka, brez prostorsko neprekinjenega širjenja
  - Več kot 80 % primerov v stadiju I ali II
  - Ekstranodalna prizadetost (vranica, jetra, kostni mozeg, pljuča) se pojavi le pri 10-15 % (vranica), <5 % (jetra, kostni mozeg, pljuča) na spletni strani .
• Morfološke značilnosti
  - Brez tipičnih Hodgkinovih in Reed-Sternbergovih (HRS) celic
  - Celice s prevladujočimi malignimi limfociti (LP) - monoklonske celice B iz zarodnega centra
  - CD20-pozitiven, CD15-negativen, CD30-negativen (razlikuje se od klasičnega HL)
  - Tipične oblike rasti
  – – Nodularna (vozličasta) oblika (vzorec A) - Ugodnejša napoved
  - - Difuzna (atipična) oblika (vzorec C, E) - Pogosteje v napredovalem stadiju, večja stopnja ponovitve
  - Angiogeneza - Majhna gostota žil (MVD), razpršena razporeditev žil
  se razlikuje od klasičnega HL in AITL

Diferencialna diagnostika in metodologija

Diferencialna diagnoza je ključna, saj se NLPHL morfološko in imunofenotipsko prekriva z drugimi limfomi:

Diferencialna diagnoza	Osnovne funkcije	Razlikovalne značilnosti
Klasična HL, bogata z limfociti (cHL)	HRS celice, CD30+/CD15+, CD20-	celice LP v NLPHL so CD20+ in CD30-
Progresivna transformacija zarodnih centrov (PTC)	Proliferacija germinalnega centra, CD20+ celice B	Brez strukturne destrukcije, brez celic LP; NLPHL kaže značilne nodularne strukture
S T-celicami/histiociti bogat velikocelični limfom B (THRLBCL)	Agresivna rast, visoko število T-celic/histiocitov	Podobna morfologija kot pri difuznem NLPHL; Diferenciacija le po imunofenotipu (CD20+ celice B) in molekularni preiskavi (klonska preureditev celic B)
Folikularni limfom (FL)	CD10+, BCL2+, BCL6+	Brez celic LP; brez celic CD20+ LP, vendar enakomerna proliferacija celic B
Angioimmunoblastni T-celični limfom (AITL)	celice CD4+ T, spremembe HEV, celice CD10+ T	CD20- v celicah T, klo-nalna preureditev celic T; v nasprotju z NLPHL, ki ima klonske celice B
Folikularni T-celični limfom (FTCL)	Na osnovi celic T, CD4+	klo-nalna preureditev celic T, brez linije celic B

Diagnostika

• Biopsija bezgavke
• Imunohistokemija
  CD20+, CD15-, CD30-, CD45+, BCL2+ (v celicah LP)
• Molekularna biologija
  Odkrivanje klonskih preureditev celic B (geni Ig)
• Biopsija zaradi ponovitve bolezni
  Obvezno potrebno, kot do 10 % bolnikov se spremeni v agresivni limfom celic B (npr. DLBCL) izkušnje

Terapija

• Zgodnja faza (IA brez dejavnikov tveganja)
  - Obsevanje prizadetega območja (IFRT) s 30-36 Gy
  - Samo rituksimab (anti-CD20) kot alternativna možnost brez obsevanja v študijah
• Zgodnja faza (brez IA ali z dejavniki tveganja)
  - Terapija, analogna klasični HLKemoterapija (npr. ABVD-protokol)
  - Protokoli za B-celični NHL (npr. R-CHOP) so lahko prav tako učinkoviti
• Ponovni pojav
  - Rituksimab (anti-CD20) je Učinkovito za ponavljajoče se NLPHL
  - Visok odmerek kemoterapije + avtologna presaditev matičnih celic samo za malo bolnikov zahtevani
  - Reševalne terapije kot je ICE ali v skladu s protokoli cHL.

Napoved

• Zelo ugodno
  - 10-letno preživetje >90 % (omejena faza)
  - Zdravljenje v prvi liniji pripelje do remisije pri 90-100 %
  - Ponovitve v 10-15 %, večinoma 3-6 let po diagnozi
• Pozni učinki
  - Sekundarni malignomi (npr. difuzni velikocelični limfom B - 25 % Tveganje po 20 letih)
  - Karcinomi (pljuč, dojk, prebavil) - pogosto v predelih, ki so bili zdravljeni z radioterapijo
• Dolgoročno spremljanje zahtevani
  - Odkrivanje sekundarnih malignomov
  - Pregled za kardiopulmonalne bolezni (zaradi radioterapije)

EBV-pozitiven difuzni velikocelični limfom B (PTLD)

EBV-pozitivni difuzni velikocelični limfom B (EBV+ DLBCL) v okviru posttransplantacijske limfoproliferativne motnje (PTLD) je redek, vendar potencialno življenjsko nevaren zaplet po presaditvi organov ali matičnih celic.

Običajno se razvije pri bolnikih z oslabljenim imunskim odzivom, ki ne morejo nadzorovati celic B, okuženih z virusom Epstein-Barr (EBV).

Pojavnost je večja v prvih nekaj letih po presaditvi, čeprav se lahko drugi vrh pojavnosti pojavi pet do deset let pozneje. 

Klinična in morfološka slika

• Klinična slika
  Bolezen se pogosto pokaže ekstranodalni (npr. v prebavilih, pljučih, koži, osrednjem živčevju), lahko pa se pojavijo tudi nodalno
  Simptomi so nespecifični in vključujejo vročino, nočno potenje, izgubo telesne teže (B-simptomi) in motnje v delovanju organov, odvisno od lokalizacije.
  Možna je sistemska prizadetost, zlasti pri primarni kožni obliki
• Morfološke značilnosti
  - Difuzni, polimorfni limfocitni infiltrat z velikimi, atipičnimi blastnimi celicami B
  - Pogosto Hodgkinove in Reed-Sternbergove celice (podobno HRS), nekroze in razjede
  - Pozitivnost CD30 v približno 10-20 % primerih, CD138-negativen (razlikuje se od neoplazije plazemskih celic)
  - Latenca EBV tipa III z izražanjem EBNA-2, LMP1 in LMP2 - značilno za PTLD
  - Imunohistokemija
  Pozitiven za CD20, CD79a, PAX5, MUM1
  negativni na CD5, CD10 (v nasprotju z GCB-DLBCL)
  - Indeks Ki67
  Visoka (>90 %), kar kaže na hitro proliferacijo

Diferencialna diagnostika

Diferencialna diagnoza vključuje

• EBV-negativen DLBCL
  večinoma pri starejših odraslih brez imunosupresije
• Primarni kožni DLBCL (PCDLBCL)
  Lokalno na koži, redko sistemsko
• EBV-pozitivna mukokutana razjeda (EBVMCU)
  Samoomejujoč potek, dober odziv na konzervativne ukrepe, brez sistemske rasti
• Primarni kožni intravaskularni velikocelični limfom B (PCIVLBL)
  Intra- in perivaskularni infiltrati, visoka obolevnost zaradi tromboze
• Druge oblike PTLD
  - Monomorfna PTLD (EBV-negativni)
  Pogostejše, monoklonske, manj odzivne na zmanjšanje imunosupresije
  - Poliklonski PTLD
  Samoomejujoče, pogosto se odzove na zmanjšanje imunosupresije

Diagnostika

• Histologija
  Biopsija bezgavk ali organov
• Imunohistokemija
  CD20, CD79a, MUM1, CD30, CD138
• Odkrivanje EBV
  In situ hibridizacija (ISH) za EBV-miRNA (EBER-ISH) - Obvezno za potrditev. 
• FISH
  Izključitev preureditev MYC/BCL2/BCL6 (npr. pri DLBCL/HGBL-MYC/BCL2)
• Molekularna genetika
  PCR za DNK EBV v serumu ali tkivu (kvantifikacija za spremljanje)
• Slikanje
  PET-CT za določanje stadija in načrtovanje zdravljenja
• Biopsija kostnega mozga
  Če obstaja sum na sistemsko vpletenost

Terapija

• Prva vrstica
  - Zmanjšanje imunosupresije (s stabilnimi funkcijami organov)
  - Rituksimab (protitelo anti-CD20) - učinkovito za EBV+ PTLD, pogosto samostojno ali v kombinaciji
  - V napredni fazi: R-CHOP (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon)
• Druga vrstica
  - Terapija s celicami CAR T (npr. tisagenlekucel, aksikabtagenlekucel) v primeru ponovitve bolezni ali refraktornosti
  - EBV-specifični T-celični pripravki (v specializiranih centrih)
  - Bispecifična protitelesa (npr. epcoritamab, glofitamab)
• Kemoterapija z visokimi odmerki in avtologna presaditev matičnih celic
  Pri izbranih bolnikih z zgodnjimi ponovitvami

Napoved

• Ugodno z zgodnjim diagnosticiranjem in zdravljenjem
• Neugodni dejavniki
  Starost > 60 let, napredoval stadij (III/IV), številne ekstranodalne lokalizacije
  višji LDH, Ni odziva na zmanjšanje imunosupresije
• Srednje preživetje
  Po zdravljenju z rituksimabom je mediana preživetja približno 8,7 meseca, z znatnim izboljšanjem s sodobnimi terapijami
• Prognoza za EBV+ PTLD
  na splošno boljši kot pri EBV-negativni PTLD, zlasti glede odziva na zmanjšanje imunosupresije in rituksimab

Ključnega pomena sta prepoznavanje in zgodnje zdravljenje. Eden od Interdisciplinarna konferenca o tumorjih je priporočljivo, zlasti v zapletenih primerih.

Imunoproliferativne bolezni in mejni primeri

limfomi MALT

Spletna stran limfom MALT (limfom limfatičnega tkiva, povezanega z mukozo) je redka oblika malignega ne-Hodgkinovega limfoma, ki izvira iz celic B in se običajno razvije na sluznicah, zlasti v želodcu, pljučih, solznih žlezah, ščitnici ali žlezah slinavkah.

To je indolentna (počasi napredujoča) Limfom, ki je približno 5 % ne-Hodgkinovih limfomov, diagnosticiranih letno se zgodi. Odločilna etiologija je Kronična imunska stimulacija zaradi okužb (npr. Helicobacter pylori v želodcu) ali avtoimunske bolezni (npr. Sjögrenov sindrom, Hashimotov tiroiditis).

V nasprotju s tem je posttransplantacijska limfoproliferativna motnja (PTLD) po presaditvi solidnih organov ali alogeničnih matičnih celic in je tesno povezana z okužba z virusom Epstein-Barr (EBV) povezano.

PTLD se pojavi z 0,5-12 % pri bolnikih po presaditvi in kaže spekter od zgodnjih lezij do agresivnih monomorfnih limfomov. 

Klinična slika in morfološke značilnosti

limfom MALT

• Klinična slika
  Simptomi so pogosto nespecifični: Utrujenost, zvišana telesna temperatura, hujšanje, slabost, anemija
  Lokalna okužba povzroči simptome na organih: Bolečine v zgornjem delu trebuha, refluks, krvavitev v želodcu, Motnje vida z vpletenostjo solzne žleze, Okužbe dihalnih poti s prizadetostjo pljuč
  B simptomi (vročina, nočno potenje, izguba telesne teže) so redki.
  Brez limfadenopatije je tipičen
• Morfologija
  Histološko je limfom MALT polimorfni infiltrat majhnih celic z reaktivnimi folikli, ki naseljujejo marginalno cono in interfolikularno območje
  Neoplastične celice B so CD20+, CD19+, CD22+, vendar CD5-, CD10-, CD23-
  Pogoste translokacije, kot so t(11;18)(q21;q21) (fuzija BIRC3-MALT1) so prognostično pomembni

limfoproliferativna motnja po presaditvi (PTLD)

• Klinična slika
  PTLD lahko zgodnji (po 3-6 mesecih) ali pozno (po več letih) se pojavijo
  Simptomi so odvisni od okužbe: Povečanje bezgavk, hepatosplenomegalija, organska insuficienca (npr. odpoved ledvic po presaditvi ledvic).
  EBV-pozitivni v več kot 90 % zgodnjih lezij, vendar pogosto EBV-negativni za monomorfne limfome
• Morfologija
  PTLD prikazuje spekter: zgodnje poškodbe (poliklonski, EBV+), polimorfni PTLD (oligoklonski, EBV±), monomorfni PTLD (monoklonski, pogosto EBV-)
  Histološko pogosto spominja na difuzni velikocelični limfom B (DLBCL)
  CD20+ in CD79a+; pogosto CD30+, CD5-

Diferencialna diagnostika in diagnostika

Diferencialne diagnoze za limfom MALT

• Reaktivne limfoproliferacije (npr. v primeru H. pylori-gastritis)
• Drugi ne-Hodgkinovi limfomi (DLBCL, folikularni limfom)
• okužbe (npr. H. pylori, Chlamydia psittaci)
• avtoimunske bolezni (npr. Sjögrenov sindrom, lupus) 

Diferencialne diagnoze za PTLD

• Reaktivna limfadenopatija
• Kronične okužbe (npr. okužba z virusom EBV)
• Drugi limfomi (npr. DLBCL, Hodgkinov limfom)
• Zavrnitev organa

Diagnostična metodologija

• Biopsija prizadeta lokalizacija (zlati standard)
• Histologija, imunofenotipizacija
  CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23
• PCR analiza preureditve IgH
  za analizo klonalnosti
• FISH/Genetika
  o obveznosti odkrivanja translokacij (t(11;18), t(14;18))
• Slikanje
  (CT, MRT, PET-CT) za določanje stopnje
• Punkcija kostnega mozga
  za izključitev prizadetosti kostnega mozga
• EBV DNA PCR v serumu
  za diagnosticiranje in spremljanje PTLD 

Terapija

limfom MALT

• H. pylori pozitiven limfom želodca: Zdravljenje z antibiotiki (izkoreninjenje) → pogosto Regresija limfoma
• H. pylori-negativni limfom želodca ali MALT limfom, ki ni želodčni limfom
  - Radioterapija (npr. pri limfomu veznice)
  - KemoterapijaKlorambucil, ciklofosfamid, fludarabin
  - Rituksimab (protitelo CD20) za napredovale primere
• Indolentni potek → Pogosto zdravljenje ni potrebno, če je asimptomatski („Opazuj“) 

limfoproliferativna motnja po presaditvi (PTLD)

• Prva vrstica
  Zmanjšanje imunosupresije (osnovna terapija)
• Monoklonsko protitelo
  Rituksimab (CD20) - samostojno ali v kombinaciji
• Kemoterapija
  za napredovalo ali agresivno napredovanje (npr. CHOP)
• Citokini
  (npr. interferon-α) za posebne oblike
• Kirurška odstranitev
  za lokalizirane lezije 

Napoved

limfom MALT

• Dobra napoved
  Spletna stran 10-letno preživetje za zdravljene izolirane limfome je približno 75 %
  Srednje preživetje >10 let
  Tveganje za preobrazbo v agresivni DLBCL je majhno (približno 5-10 %)

PTLD

• 1-letno preživetje je do 90 % pri zgodaj prepoznani in zdravljeni PTLD, odvisno od stadija in terapije.
• Monomorfne PTLD imajo slabšo prognozo
• Dolgoročno preživetje je ogroženo zaradi imunosupresije in tveganja okužbe

Povzetek

Funkcija	limfom MALT	PTLD
Etiologija	Kronična okužba (npr.  H. pylori), avtoimunski	Okužba z virusom EBV, imunosupresija
Tipična lokalizacija	Želodec, pljuča, očesne adnekse, ščitnica	Bezgavke, jetra, tanko črevo, pljuča
Klonskost	Monoklonski	Oligo-/poliklonski (zgodnji), monoklonski (pozni)
Status EBV	Redko pozitivno	Večinoma pozitivni (zgodnji), pogosto negativni (pozni)

Limfomatoidna granulomatoza

Spletna stran Limfomatoidna granulomatoza je redka, angiocentrična in destruktivna limfoproliferativna bolezen, ki spada v skupino proliferativnih bolezni celic B z različno stopnjo malignega potenciala.

Znana je kot granulomatozna sistemska bolezen z Združenje z virusom Epstein-Barr (EBV) (zaznavno z izražanjem LMP1) in kaže Izražanje CD20 in CD30 tumorskih celic. 

Klinična slika in klinično-morfološke značilnosti

• Kožne manifestacije se pojavijo pri približno 45 % bolnikov in so neznačilni:
  - Brez bolečin Rdečkasto-rjave lise, papule, plošče ali vozliči
  - Redko: Erythema nodosum podobni vozliči s težnjo po Ulceracija
  - Ni epidermotropizma
• Vključenost zunajkožnih organov
  - PljučaKašelj, oteženo dihanje, bolečine v prsih, povišana telesna temperatura, izguba telesne teže
  - Centralni živčni sistem (CNS)Približno na. 26 % bolnikov - Glavoboli, ataksija, hemiplegija, krči
  - Jetra in ledvicePatološke laboratorijske vrednosti (npr. povišane vrednosti jeter, ledvična insuficienca).
• Splošni simptomiVročina, nespecifični vnetni pojavi, B-simptomi (hujšanje, nočno potenje)

Diferencialna diagnostika in metodologija

Diferencialna diagnoza je ključnega pomena, saj je klinična slika nespecifična.
Glavni kandidati:

• Sarkoidoza
  Granulomatozni procesi, vendar Brez angiocentričnega uničenja, brez povezave z EBV, Brez atipičnih limfocitov
• B-celični limfomi (zlasti difuzni velikocelični limfom B)
  Proliferacija monoklonskih celic B, Pomanjkanje granulomatoznih struktur, večja hitrost peskanja (razred III)
• Wegenerjeva granulomatoza (GPA)
  Vaskulitis malih žil, pozitiven ANCA, ki niso povezani z virusom EBV, brez izražanja CD20 celic
• Kožni limfomi
  Diferenciacija z Epidermotropizem (ni pri limfomatoidni granulomatozi)
• Sindrom eozinofilne mialgije
  Brez granulomatozne infiltracije, običajno z eozinofilijo in mialgijo
• Infektivne granulomatozne bolezni
  (npr. tuberkuloza, histoplazmoza)
  Odkrivanje patogenov v tkivu. 

Diagnostične metode:

• Biopsija kože in organov (pljuča, ledvica) s histološko analizo
• Imunohistokemija
  CD20+, CD30+, LMP1+ (EBV)
• Molekularno biološka analiza
  Odkrivanje DNK EBV v tkivu
• Slikanje
  CT/MRI (pljuča, CNS), PET-CT za oceno stanja in spremljanje zdravljenja (npr. povečan privzem FDG)
• Laboratorij
  zvišani vnetni parametri (CRP, SED), pozitivna serologija EBV, povišan LDH

Terapija

Obstaja Ni uveljavljenega standarda zdravljenja.

Terapija temelji na Histološki stadij:

• Razred I (nizka stopnja)
  - Pozorno čakanje z imunomodulacijo (npr. izboljšanje imunskega statusa), saj so možne spontane remisije.
• Stopnja II in III (visoka stopnja) ali več prizadetih organov
  - Kombinirano zdravljenje: Shema CHOP (ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon) ali R-CHOP (z rituksimabom)
  - Imunosupresivno zdravljenje na . Faucijeva shema (prednizon + ciklofosfamid)
  - Agresivno zdravljenje zaradi ponovitve bolezni ali stopnje III
  – – Kemoterapija z visokimi odmerki (npr. BEAM) + Avtologna presaditev matičnih celic (ASCT)
  – – Radioimunoterapija s spletno stranjo . Y-90-Ibritumomab-Tiuxetan v kombinaciji z ASCT (dokazano pri ponovitvah bolezni)
  – – Interferon-α2b kot dodatna možnost (dokazano učinkovita v posameznih primerih).

Napoved

• Spremenljivo napredovanje
  Možno Spontane remisijepa tudi hitro napredovanje
• Pogost zaplet
  Razvoj agresivni limfom celic B (npr. difuzni velikocelični limfom B)
• Vzrok smrti
  Večinoma respiratorna insuficienca ali septični zapleti
• Dolgoročno preživetje
  Približno. 25 % (odvisno od resnosti in odziva na zdravljenje)
• Prognostični dejavniki
  Stadij, prizadetost organov (zlasti CNS), obremenitev z EBV, vrednosti LDH.

Ena Zgodnja histološka potrditev in . multimodalno zdravljenje so odločilni za prognozo.

Biopsija kože lahko zagotovi odločilno vodilo, vendar Sistemska udeležba je treba vedno pojasniti.

Granulomatoza z vaskulitisom, ki ohranja organe (GANZL)

Granulomatoza s poliangiitisom (GPA), prej znana tudi kot Wegenerjeva bolezen, je redka, sistemska, nekrotizirajoča bolezen malih žil, ki jo povzroča Ekstravaskularno granulomatozno vnetje v dihalnih poteh in Vaskulitis malih in srednje velikih žil je označen.

Spada v skupino vaskulitisov, povezanih z ANCA (AAV), in je običajno povezan z PR3-ANCA s tem povezano. 

Klinična slika in klinično-morfološke značilnosti

Klinična slika se razlikuje glede na prizadetost organov, pri čemer je pljučno-ledvični sindrom (alveolarna krvavitev, hitro napredujoči glomerulonefritis) in Vključenost zgornjih dihalnih poti so značilni. 

• Zgornji dihalni trakt
  Ponavljajoči se krvavi rinitis, krvavitve iz nosu, nosne kraste, sluznica je videti granulirana, Nos sedla (kolaps nosnega mostu), sinusitis, subglotična stenoza
• Spodnji dihalni trakt
  Kašelj, hemoptiza, pljučni noduli s kavitacijo, intersticijske pljučne spremembe, alveolarna krvavitev (akutna dispneja, kri v sputumu)
• Ledvice
  Glomerulonefritis z žariščnim nekrotizirajočim glomerulonefritisom, pogosto z nastankom polmeseca, hipertenzijo, edemom, povišanim serumskim kreatininom
• Koža
  Otipljiva purpura, podkožni noduli, pioderma gangraenosum
• Živčni sistem
  Mononeuritis multiplex, paralize kranialnih živcev
• Oči
  Konjunktivitis, skleritis, uveitis, retroorbitalni infiltrati (eksoftalmos, motnje vida)
• Drugi organi
  Srce (redko koronarna prizadetost), sklepi (neerozivni artritis), jetra, vranica

Histološko je biopsija pokazala Nekrotizirajoči vaskulitis malih in srednje velikih žil, granulomatozno vnetje z epitelioidnimi celicami, orjaškimi celicami in geografska nekroza.

Vendar klasična triada (granulomatozno vnetje, nekrotizirajoči vaskulitis, geografska nekroza) ni prisotna pri lokalna GPA redko zaznavna. 

Diferencialna diagnoza in metodologija

Diagnoza zahteva diferencirano razjasnitev, saj imajo številne bolezni podobne simptome. 

• Klinični simptomi
  (npr. krvavitve iz nosu, pljučni noduli, glomerulonefritis) je treba razlikovati od drugih vzrokov.
• Serološki testi: Dokaz za PR3-ANCA (posebej za GPA) ali MPO-ANCA (za MPA/EGPA)
  Pozitivnost ANCA ni 100 % gotova, saj se pojavljajo tudi ANCA-negativni primeri.
• Biopsija
  Vzorci tkiva prizadetih organov (npr. nos, pljuča, ledvica) so zlati standard za potrditev diagnoze.
  Histološko zaznavni: nekrotizirajoči vaskulitis, granulomatozno vnetje
• Postopki slikanja
  CT prsnega koša (pljučni vozliči, kavitacija), MRI (npr. možgani, živci), ultrazvok (ledvice)
• Pregled cerebrospinalne tekočine
  V primeru nevroloških simptomov: povečano število celic in beljakovin (vnetni CSF), vendar brez oligoklonskih pasov.

Diferencialne diagnoze

• Okužbe
  Tuberkuloza, glivične okužbe (npr. aspergiloza), bakterijski endokarditis
• Drugi vaskulitidi
  Velikanocelularni arteritis, Takayasujev arteritis, poliarteritis nodoza
• Avtoimunske bolezni
  Sistemski lupus eritematozus (SLE), Sjögrenov sindrom
• Tumorji
  Limfom, karcinom (zlasti pljučni)
• Infektivni granulomi
  Tuberkuloza, sarkoidoza

Terapija

Terapija je odvisna od resnosti in prizadetosti organov in se deli na Indukcija remisije in . Vzdrževanje remisije.

• Indukcija remisije (v primeru resne bolezni)
  - Rituksimab (protitelo anti-CD20) ali Ciklofosfamid (v kombinaciji z Glukokortikoidi, npr. prednizon).
  - Pri hudi alveolarni krvavitvi ali hitro napredujočem glomerulonefritisu: Izmenjava plazme
• Vzdrževanje remisije
  - Azatioprin ali Metotreksat (učinkovito)
  - Mikofenolat mofetil (manj učinkovito)
  - Rituksimab tudi za vzdrževalno zdravljenje (za PR3-ANCA-pozitivne bolnike)

Napoved

• S sodobnimi terapijami lahko dosežete več kot 80 % bolnikov doseže remisijo
• Ponovitve so pogoste, zlasti s pozitivnostjo PR3-ANCA, pljučno prizadetostjo ali prizadetostjo zgornjih dihalnih poti
• Prognostični dejavniki za slab izid
  - slabo delovanje ledvic v času diagnoze (npr. potreba po dializi)
  - Visoka aktivnost bolezni (Birminghamska lestvica aktivnosti vaskulitisa)
  - Srčne ali gastrointestinalne manifestacije
  - Starost >65 let
  - Sklerozirajoči glomerulonefritis v biopsiji
• Umrljivost
  se poveča, zlasti pri hudi prizadetosti ledvic ali okužbah (povezanih s terapijo).

GPA je zapletena bolezen, ki prizadene več organov in katere diagnoza temelji na kombinaciji klinične slike, serologije ANCA in z biopsijo potrjena histološka sprememba temelji na.

Zgodnje, centralizirano zdravljenje z imunosupresivi je ključnega pomena za ugodno prognozo.

Z EBV povezane limfoproliferacije celic B

Z virusom Epstein-Barr (EBV) povezane limfoproliferacije celic B obsegajo spekter bolezni, ki se razlikujejo po biologiji, klinični manifestaciji in prognozi.

Za odločitev o zdravljenju je ključnega pomena diferencirana diferenciacija. 

Klinična slika in morfološke značilnosti

• limfoproliferativne bolezni po presaditvi (PTLD)
  Pojavi se po presaditvi solidnih organov ali krvotvornih matičnih celic. Klinična slika je odvisna od stopnje bolezni:
  - Zgodnje spremembe (približno 5%)
  Oligoklonski ali poliklonski, skoraj vedno EBV-pozitivni, pogosto z monoklonsko ekspanzijo celic B. Morfološko kažejo difuzno infiltrativno proliferacijo limfocitov s celično atipijo.
  - Poli- in monomorfni PTLD
  – – Poliklonski PTLD: EBV-pozitiven ali negativen, pogosto s poliklonsko proliferacijo celic B
  – – Monomorfna PTLD: pogosto EBV-negativni (do 50%), monoklonski, morfološko podoben difuzni velikocelični limfom B (DLBCL), pogosto z imunoblastično ali anaplastično morfologijo
• DLBCL, pozitiven na virus Epstein-Barr, pri starejših ljudeh
  - Večinoma izpolnjuje starejši odrasli (večinoma >60 let), pogosto ni imunsko oslabljen.
  - Klinični
  – – Ekstranodalne manifestacije (npr. koža, prebavila, CNS)
  – – B simptomi (zvišana telesna temperatura, nočno potenje, izguba telesne teže)
  – – Hitro napredovanje
  - Morfologija
  – – Difuzna populacija velikih celic s centroblastično ali imunoblastično atipijo
  – – Visoka stopnja razmnoževanja (Ki67 >90%)
• Agresivni primarni kožni limfom celic B (primarni kožni DLBCL, spodnja okončina)
  - Ekstralimfatična okužba (koža, zlasti noge), večinoma nesistemski, pogosto samo en kuhalnik
  - EBV-pozitivni pri starejših bolnikih, EBV-negativni za mlajše
  - Morfologija
  – – difuzno proliferacijo velikih celic B z izražanjem tipov celic (npr. imunoblastičnih)

Diferencialna diagnostika in metodologija

• Citomorfologija
  - DLBCL, NOS proti. EBV+ DLBCL
  Samo morfologija ni dovolj za razlikovanje
  - PTLD proti DLBCL
  Odločilni so klinika (zgodovina presaditve), klonalnost (PCR), status EBV (EBER-ISH).
• Imunofenotipizacija
  - Vsi limfomi, povezani z EBV
  – – CD20+, CD79a+, PAX5+, CD45+, CD10+ (za podtip GCB)
  – – BCL6+, CD30+ (za 10-20% primerov)
  - EBV+ DLBCL pri starejših
  – – CD30+ v do 70% primerov
  – – CD5-, CD138-, MYC- (ni dvojno izražanje)
• Genetske in molekularne biološke metode
  - EBER-ISH (in situ hibridizacija z RNA, kodirano z virusom Epstein-Barr), Odkrivanje EBV v celicah
  - FISH
  Izključitev MYC/BCL2 translokacije (nato: Limfom z dvojnim zadetkom)
  - PCR za DNK EBV
  Kvantifikacija v serumu/plazmi (ne samo za diagnozo, ampak tudi za spremljanje)
  - Analiza izražanja genov (podtip COO)
  – – Podtip GCB (B-celice germinalnega centra) - pogostejše pri EBV+ DLBCL pri starejših
  – – Podtip ABC (aktivirane celice B) - pogostejša pri PTLD
• Diferencialna diagnoza
  - DLBCL, NOSBrez povezave z EBV, pogosto s translokacijami MYC/BCL2
  - Burkittov limfom
  – – Izjemno visoka stopnja proliferacije (Ki67 >95%), Translokacija MYC, „vzorec “zvezdnato nebo", CD10+, BCL6+, CD5-
  - Anaplastični velikocelični limfom (ALCL)
  – – CD30+, ALK+ (za ALK-pozitivni ALCL), CD15+, Fenotip celic T
  - Hodgkinov limfom
  – – CD15+, CD30+, CD20-, CD45-, Reed-Sternbergove celice

Terapija

• PTLD
  - Prva vrstica
  – – Zmanjšanje imunosupresije (če je mogoče)
  – – Rituksimab (monoklonski), Prva izbira za EBV+ PTLD
  – – Napredna faza
  – – – R-CHOP ali Režimi, podobni R-CHOP
  – – Za primere, ki se ne odzivajo
  – – – Kemoterapija, celično zdravljenje (npr. celice CAR-T).
• EBV+ DLBCL pri starejših
  - R-CHOP (rituksimab, ciklofosfamid, doksorubicin, vinkristin, prednizon)
  - Za bolnike z visoko tveganje (npr. IPI visoko) Okrepljeno zdravljenje (npr. DA-EPOCH-R)
  - Celice CAR-T v primeru ponovitve/refraktarne bolezni
• Primarni kožni DLBCL, spodnja okončina
  - Lokalno zdravljenje (radioterapija) Z omejeno okuženostjo
  - Sistemsko zdravljenje (R-CHOP) za več ali sistemske lezije

Napoved

PTLD

• Ugodno z zgodnjo diagnozo in zmanjšanjem imunosupresije
• 5-letno preživetje: pribl. 60-70%, odvisno od stadija in odziva na zdravljenje.

EBV+ DLBCL pri starejših

• Slabša napoved v primerjavi z EBV-negativnim DLBCL (zlasti pri starejših bolnikih). 
• 5-letno preživetje: pribl. 40-50%.

Primarni kožni DLBCL, spodnja okončina

• Ugodnejša napoved, če je lokalno omejena
• 5-letno preživetje>80% z lokalnim zdravljenjem

Za diferencialno diagnozo z EBV povezanega limfoma celic B je potrebna multimodalna diagnostika (histologija, imunofenotip, EBER-ISH, FISH, analiza izražanja genov).

Terapija temelji na kliniki, razvrstitvi stadijev in profilu tveganja, pri čemer sta rituksimab in R-CHOP osrednji sestavini terapije.

Prognoza se zelo razlikuje glede na podtip in je na splošno manj ugodna v primerjavi z EBV-negativnim DLBCL, zlasti pri starejših bolnikih.

Hodgkinov limfom

Klasični Hodgkinov limfom, nodularna skleroza (cHL, NS)

Klasični Hodgkinov limfom (cHL) z nodularno sklerozo je najpogostejša vrsta limfoma. najpogostejši podtip cHL, pri čemer je razširjenost približno 70 % v zahodnih državah.

Prikazuje bimodalna starostna porazdelitev z največjo pojavnostjo med 20. in 30. letom starosti ter drugo največjo pojavnostjo po 65. letu starosti.

Klinična slika

• Simptomatologija
  Neboleče povečane bezgavke, pogosto na vratu in v vratnem predelu, supraklavikularno in v mediastinumu.
  Ena Simptomatika B (zvišana telesna temperatura, nočno potenje, izguba telesne teže >10 %) je prisotna pri približno 50 % bolnikov.
• Lokalizacija
  Prednostna okužba z mediastinalne bezgavke, ki privede do tipične mediastinalne tumorske mase (v približno 80 % primerih).
• Laboratorijski izvidi
  Pri približno četrtini bolnikov se pojavita anemija in/ali pruritus. 

Klinično-morfološke značilnosti

• Histologija
  Značilno je, da je vzorec nodularne rasti, izrazita skleroza (kolagena vezivna tkiva) in Lacunarne celice (posebna oblika Hodgkin-Reed-Sternbergovih celic, ki med fiksacijo v formalinu kažejo optično prazno citoplazmo)
• Populacija celic
  Samo o 1 % celic so maligne tumorske celice (Hodgkin-Reed-Sternbergove celice). Preostanek sestavljajo mešani infiltrat reaktivne celice: limfociti, plazemske celice, eozinofilni granulociti in histiociti
• Imunofenotip tumorskih celic
  - CD30+, CD15+, PD-L1+, MUM1+
  - CD20-/+ (pozitivno v približno 20 %), CD45-
  - EBV- ali EBV+ (v spremenljivem številu)
  - Veriga J

Diferencialna diagnostika

Diferencialna diagnoza je zaradi klinične in histološke podobnosti z drugimi boleznimi ključnega pomena:

• Kužna mononukleoza (povezana z EBV)
  Razlikovanje po klinični sliki, seroloških izvidih (heterofilna protitelesa) in odsotnosti populacije klonskih celic
• Folikularni limfom
  Diferenciacija zaradi pomanjkanja Reed-Sternbergovih celic, tipičnega folikularnega vzorca rasti in imunofenotipa CD10+/CD20+/BCL2+
• Hodgkinov limfom s prevladujočimi limfociti (NLPHL)
  Diferenciacija z odsotnostjo izražanja CD30/CD15, pozitivnim izražanjem CD20/CD45/J verige in tipičnimi celicami L&H (celice, bogate z limfociti in histiociti)
• Agresivni T-celični histiocitno bogat velikocelični limfom B (TCHRBCL)
  Diferenciacija zaradi pomanjkanja izražanja CD30/CD15 v tumorskih celicah in drugih imunofenotipov (npr. CD5+, CD10-)
• Reaktivna progresija zarodnih centrov (PTKZ)
  Diferenciacija zaradi odsotnosti populacije klonskih celic in odsotnosti tipičnih celic HRS
• Bolezni, povezane z virusom EBV (npr. EBV-pozitivna mukokužna razjeda)
  Razlikovanje glede na klinično sliko, lokalizacijo in odkrivanje DNK EBV
• Anaplastični velikocelični limfom (ALK-negativen)
  Pri limfocitno revnem cHL, zlasti pri HIV-pozitivnih bolnikih, je potrebna diferenciacija.

Diagnostika

• Biopsija
  Primarna diagnoza z biopsijo bezgavk (običajno mediastinalnih ali vratnih)
• Imunohistokemija
  Ključnega pomena za potrditev imunofenotipa (CD30, CD15, CD20, CD45, PD-L1).
• Slikanje
  Računalniška tomografija (CT) prsnega koša, vratu, trebuha in medenice; pozitronska emisijska tomografija (PET) za določanje stadija in spremljanje zdravljenja
• Biopsija kostnega mozga
  Indiciran le pri simptomih B ali nenormalnih laboratorijskih vrednostih

Terapija

Terapija, prilagojena fazi

• Stadij I/II brez dejavnikov tveganja
  Kombinirana radio- in kemoterapija (npr. ABVD + radioterapija z vključenim poljem)
• Stadij I/II z dejavniki tveganja ali stadij III/IV
  Kemoterapija (npr. ABVD) z radioterapijo ali brez nje
• Nove terapije
  Konjugati protitelesa anti-CD30 in citostatika (npr. brentuksimab vedotin) pri reševalnem zdravljenju
• Cilj
  Dolgoročno preživetje 80-90 % z ustreznim zdravljenjem

Napoved

• Brez zdravljenja zmerno agresivni
• Z zdravljenjem izredno ugoden, o 80 % bolnikov so dolgoročno ozdravljeni
• Spletna stran Histološka podrazvrstitev (npr. nodularna skleroza) ima . Brez terapevtskega pomena Danes je zdravljenje prilagojeno stopnji in tveganju. 

Namig: Diferencialna diagnoza zahteva Multidisciplinarna pojasnila patologija, hematologija in onkologija. Spletna stran Zgodnja in pravilna diagnoza je ključnega pomena za uspešno zdravljenje.

Klasični Hodgkinov limfom (cHL) - mešana celičnost (MC)

Spletna stran klasični Hodgkinov limfom (cHL), mešano celični (MC), je histološki podtip cHL, ki je približno 25 % primerov in je še posebej pogosta pri bolnikih, starejših od 50 let, in pri osebah, okuženih s HIV. Pogosteje zbolevajo moški kot ženske.

Klinična slika in morfološke značilnosti

• Klinični
  Prednostna okužba Območja vratnih in trebušnih bezgavk
  V primerjavi z drugimi podtipi cHL je mešani tip pogosteje diagnosticiran v napredna faza odkrili in kaže pogoste Simptomatika B (zvišana telesna temperatura, nočno potenje, izguba telesne teže >10 % v 6 mesecih)
• Morfološki
  - Značilno je, da je Mešani celični infiltrat iz Hodgkinovih in Reed-Sternbergovih celic (H-RS celic), limfocitov, histiocitov, granulocitov (zlasti eozinofilov) in drobne fibrilarne fibroze
  - celice H-RS so večjedrne (Reed-Sternbergove celice) ali enojedrni, z izraziti nukleoli („celice sovjega očesa“). in bazofilna citoplazma
  - Tumorske celice predstavljajo le približno 0,1-10 % celotne celične mase; preostanek sestavlja reaktivni vnetni infiltrat.

Diferencialna diagnoza in metodologija

Diferencialna diagnoza je ključnega pomena, saj je treba cHL razlikovati po značilnem dvofaznem vzorcu (malo tumorskih celic, močan reaktivni infiltrat) in specifičnih imunofenotipih. 

• Pomembne diferencialne diagnoze
  - Folikularni limfom (FL)
  Neoplastična proliferacija centrocitov/centroblastov z značilno arhitekturo germinalnega centra, CD10+, bcl-2+, t(14;18)
  - Difuzni velikocelični limfom B (DLBCL)Difuzna infiltracija velikih, preoblikovanih celic B, CD20+, BCL6+, MUM1+, pogosteje s simptomi B in hitro rastjo
  - Kronična limfocitna levkemija (CLL)Periferna limfadenopatija, prizadetost kostnega mozga, CD5+, CD23+, CD20 (šibko), CD10-
  - limfom plaščnih celic (MCL)CD5+, CD23-, CD10-, t(11;14), večinoma napredovali ob diagnozi, slaba prognoza
  - Multipli mielomBolečine v kosteh, patološki zlomi, infiltracija plazemskih celic v kostnem mozgu, anemija, hiperkalcemija
  - Reaktivna limfadenopatijaBrez klonske proliferacije, običajno po okužbah, z normalno zgradbo in brez celic H-RS
• Diagnostična metodologija
  - Histologija
  Mikroskopski pregled preparata bezgavke z odkrivanjem celic H-RS in reaktivnega infiltrata
  - Imunohistokemija
  celice H-RS so pozitivne na CD30, CD15, MUM1, PD-L1 in večinoma negativni za CD45, CD20 (pozitiven pri približno 20 %), verigo J in BOB.1/Oct2 (negativen pri klasičnem HL)
  - Molekularna patologija
  Odkrivanje klonske neoplazije celic B (npr. s PCR imunoglobulinskega gena, mutacije)
  - Slikanje
  CT/MRI za določanje stadija (klasifikacija Ann Arbor), PET-CT za načrtovanje in spremljanje zdravljenja
  - Biopsija kostnega mozga
  V primeru simptomov B ali napredovalega stadija za izključitev prizadetosti kostnega mozga

Terapija in prognoza

• Načelo terapije
  Polikemoterapija, prilagojena stadiju (npr. ABVD: doksorubicin, bleomicin, vinblastin, dakarbazin) v kombinaciji z Radioterapija Za lokalno okužbo (stopnje I-II)
• Napoved
  Doseganje s sodobnimi terapijami več kot 80 % bolnikov doseže dolgoročno ozdravitev
  Petletno preživetje je med 75 % in 99 %, odvisno od stopnje in dejavnikov tveganja.
• Prognostični dejavniki
  B simptomi, visoka LDH, starost > 50 let, obseg bolezni (stadij IV), število prizadetih področij bezgavk

Klasični Hodgkinov limfom, mešano celični, je Dobro ozdravljiva, vendar zapletena bolezen, katerih diagnoza in terapija temeljita na multimodalni, individualni pristop na podlagi.

Klasični Hodgkinov limfom - z limfociti bogat tip (cHL, LR)

Spletna stran Z limfociti bogat klasični Hodgkinov limfom (cHL, LR) je redka histološka različica klasičnega Hodgkinovega limfoma, ki lahko povzroči okoli 4 % vseh primerov.

S pomočjo Prevladujoče okolje, bogato z limfociti za katero je značilnih le nekaj Hodgkinovih in Reed-Sternbergovih celic (H-RS celic), ki so običajno CD30- in CD15-pozitivni so.

Tumorske celice pogosto nosijo tudi CD20 in . CD23, vendar so CD30-negativen.

Bolezen se pogosteje pojavlja pri moški bolniki, stari okoli 30 let in ima Zelo dobra napoved na.

Klinična slika in morfološke značilnosti

• Klinična slika
  Vrsta LR se običajno kaže kot Okužba perifernih bezgavk, pogosto v Cervikalni ali aksilarni predel
  Bolniki pogosto kažejo neboleče otekanje bezgavk, ki trajajo tedne do mesece.
  B simptomi (vročina, nočno potenje, izguba telesne teže) so manj pogosti kot pri drugih podtipih. 
• Morfološki
  Histološka slika kaže Z limfociti bogat infiltrat (predvsem limfociti T) v marginalnih in plaščnih conah limfnih mešičkov
  Zanjo je značilna razpršena fibroza in majhno število celic H-RS
  Okolje je sestavljeno iz mešanice limfocitov, histiocitov in granulocitov.

Diferencialna diagnostika in metodologija

Diferencialna diagnoza je ključnega pomena, saj se lahko tip LR morfološko in imunofenotipsko pomeša z drugimi limfomi:

• Agresivni T-celični histiocitno bogat velikocelični limfom B (TCHRBCL)
  Ta agresivni nehodgkinov limfom ima lahko podobne morfološke značilnosti, zlasti bogato limfocitno okolje.
  Pri diferencialni diagnozi je ključnega pomena, da se TCHRBCL CD20-pozitiven je, vendar CD30-negativen in . CD15-negativen
  Tumorske celice so MUM1-pozitiven in imajo visoko stopnjo proliferacije
• Reaktivna proliferacija zarodnih centrov (PTKZ)
  Te lahko draži okolje, bogato z limfociti, in občasne celice, podobne H-RS
  Merila za razlikovanje so Odsotnost celic H-RS, pozitivnih na CD30 in CD15 in pozitiven označevalec celic B (CD20, CD79a, CD45) v reaktivnih celicah
  Spletna stran Negativnost EBV je prav tako značilen
• Nodularni Hodgkinov limfom s prevladujočimi limfociti (NLPHL)
  Čeprav je tudi pri NLPHL okolje bogato z limfociti, so tumorske celice CD20-pozitiven, CD30-negativen in . CD15-negativen
  Celice so EBV-negativni in kažejo značilno Prevlada limfocitov z majhnimi limfociti in epiteloidnimi celicami

Diferencialna diagnoza zahteva Natančna histološka in imunofenotipska analiza, za razlikovanje od agresivnih limfomov, kot je TCHRBCL, ali reaktivnih proliferacij.

Terapija

Ker je vrsta LR Zelo dobra napoved a Terapija, prilagojena tveganju uporabljen.
Bolniki z zgodnjimi stadiji (I-II) pogosto prejemajo kratke kemoterapije (npr. ABVD) v kombinaciji z določeno obsevanje
Pri napredovalih stopnjah (III-IV) je intenzivnejša kemoterapija (npr. BEACOPP), vendar z manjšimi zahtevami glede obsevanja

Napoved

Spletna stran 5-letno preživetje je več kot 90 %.
Ugodna napoved je posledica Velika občutljivost za kemoterapijo in radioterapijo pripisati.
Vendar so pri mlajših bolnikih možni pozni zapleti (npr. sekundarni tumorji, bolezni srca in ožilja), ki zahtevajo skrbno spremljanje. 

Klasični Hodgkinov limfom z malo limfociti (cHL)

Spletna stran Klasični Hodgkinov limfom z malo limfociti (cHL) je redka oblika Hodgkinovega limfoma, ki prizadene približno 1 % primerov in zlasti z starejši bolniki se zgodi.

Zanjo je značilna Difuzni, blastični infiltrat s spletno stranjo . malo limfocitov in . atipične Hodgkinove in Reed-Sternbergove celice (H-RS celice). ki jih pogosto spremljajo mitoze in nekroze.

Histološki pregled pokaže razpršena celična infiltracija HRS z redko spremljajočo nenoplastično reakcijo, kar je povzročilo sarkomatozna slika lahko vodi. 

Klinična slika in morfološke značilnosti

• Primarna lokalizacija
  Pogosto prizadetost trebušnih bezgavk, zlasti v predelu mezenterija ali retroperitonealno
• Simptomi
  Običajno B simptomi (vročina, nočno potenje, nenamerna izguba telesne teže >10 % v 6 mesecih), ki se pogosteje pojavljajo pri tem podtipu.
• Starost
  raje ima bolnike v starejša starost (večinoma >60 let), z Prednost moških
• Morfologija
  celice H-RS so pleomorfni, z velikimi zrnatimi jedri in vidnimi nukleoli; limfociti so minimalno prisotni

Diferencialna diagnostika in metodologija

Spletna stran klasični Hodgkinov limfom (cHL) z malo limfociti je treba razlikovati zlasti od naslednjih bolezni:

• Anaplastični velikocelični limfom (ALK-negativen)
  Ta diferencialna diagnoza je še posebej pomembna, saj imata obe bolezni podobne morfološke in imunofenotipske značilnosti (npr. CD30+, CD15+).
  Imunohistokemija (CD20-, CD30+, CD15+, ALK-) in Molekularno biološke analize (npr.  ALK-žanrske ureditve) so ključnega pomena za razlikovanje
• Reaktivne spremembe bezgavk (npr. v primeru okužb ali avtoimunskih bolezni).
  Zaradi manjkajoče populacije klonskih celic in manjkajočih celic H-RS
• Agresivni limfom celic B (npr. s T-celičnimi histiociti bogat velikobunalni limfom celic B, TCHRBCL)
  Diferenciacija z Pozitivnost CD20 (pri TCHRBCL), Pozitivnost CD30 in . Negativnost CD15 v podjetju TCHRBCL
  V nasprotju s cHL struktura celic H-RS ni značilna za TCHRBCL.
• Bolezni, povezane z virusom EBV, zlasti EBV-pozitivna mukokutana razjeda, kot CD30+ in CD15+ celice se lahko pojavijo tudi tukaj.

Diagnostika

• Histološka diagnoza
  Samo prek Biopsija bezgavk s spletno stranjo . celotna bezgavka možno
  Aspiracija s tanko iglo (citologija) je nezadosten!
• Imunohistokemija
  CD30+, CD15+, CD20-/±, CD45-, PD-L1+, MUM1+
  Pozitivnost EBV je lahko spremenljiva.
• Slikanje
  PET-CT za določanje stadija in načrtovanje zdravljenja
  CT prsnega koša/ trebuha s kontrastnim sredstvom
• Postavitev
  Po spletni strani spremenjena klasifikacija Ann Arbor (stopnje I-IV)

Terapija

• Načelo terapije
  Polihemoterapija (npr.  BEACOPP-protokol) z ali brez Obsevanje. 
• Terapija, prilagojena tveganju
  Zaradi slabe prognoze se ta podtip pogosto zdravi z intenzivna kemoterapija priporočeno
• Nove terapije
  V primeru ponovitve bolezni ali neuspešnega zdravljenja: Terapije s protitelesi (npr.  Brentuksimab vedotin, protitelesom anti-CD30), Zaviralci kontrolne točke (npr. Pembrolizumab, Anti-PD-1)

Napoved

• Najslabša napoved vseh podtipov Hodgkinovega limfoma
• 5-letno preživetje
  Bistveno manj v primerjavi z drugimi podtipi (pod 75 %, odvisno od stadija in zdravljenja)
• Tveganje za ponovitev bolezni
  je visoka, zato Intenzivna nadaljnja oskrba z rednimi pregledi PET-CT in kliničnimi kontrolami

Nodularni Hodgkinov limfom s prevladujočimi limfociti (NLPHL)

Spletna stran Nodularni Hodgkinov limfom s prevladujočimi limfociti (NLPHL) je redek podtip Hodgkinovega limfoma, ki lahko povzroči okoli 5-10 % vseh primerov Hodgkinovega limfoma naredi razliko.

Zanjo je značilna Ugodna napoved, a Nagnjenost k omejeni prizadetosti bezgavk (zlasti v predelu vratu, pazduh in dimelj) in Nizka pogostost simptomov B (zvišana telesna temperatura, nočno potenje, izguba telesne teže). 

Klinična slika in morfološke značilnosti

• Starost
  Običajno se začne pred 40. letom starosti, pri čemer je delež moških približno 3:1
• Klinična slika
  Večinoma Omejen stadij bolezni I ali II (>80 % primerov).
  Mediastinalna prizadetost je redka
  Ekstranodalne manifestacije se pojavijo le pri 10-15 % primerov v vranici, redkeje v jetrih, kostnem mozgu ali pljučih.
• Morfologija
  Histološko so značilni celice s prevladujočimi limfociti (LP)ki CD20-pozitiven, CD15-negativen in . CD30-negativen so.
  Te celice so monoklonske celice B, ki izvirajo iz germinalnega centra.
  V nasprotju s klasičnim Hodgkinovim limfomom so tipične Hodgkinove in Reed-Sternbergove celice odsotne.
  Tumorske celice se nahajajo v nodularne strukture, pogosto obdaja gosta limfocitna ovojnica.

Diferencialne diagnoze in diferencialna metodologija

Diferencialna diagnoza je ključna, saj se NLPHL morfološko in imunofenotipsko prekriva z drugimi limfomi.

Najpomembnejše diferencialne diagnoze so

• Klasični Hodgkinov limfom, bogat z limfociti (cHL, tip, bogat z limfociti)
  - RazlikaČeprav je v obeh primerih okolje bogato z limfociti, so tumorske celice pri cHL CD20-negativen, CD15-pozitiven in . CD30-pozitiven, v nasprotju z NLPHL
  - Diferenciacija: odločilen je imunofenotip
• Progresivna transformacija zarodnih centrov (PTC)
  - RazlikaPTC je predmaligni, neklonalni Sprememba, ki je histološko zelo podobna
  - DiferenciacijaKlonskost (npr. z PCR za imunoglobulinske gene) kaže monoklonsko proliferacijo celic B pri NLPHL, vendar poliklonsko proliferacijo pri PTC.
• S T-celicami/histiociti bogat velikocelični limfom B (THRLBCL)
  - RazlikaTHRLBCL prikazuje Agresivno klinično vedenje, napredovali stadij in slaba prognoza
  - DiferenciacijaHistološko podobni vzorci (difuzni, atipični), vendar Prevladujejo celice T, CD20-pozitivni s celicami B, Brez celic LP
  - MolekularniTHRLBCL prikazuje Klonska preureditev celičnih receptorjev T - v nasprotju z NLPHL, ki Klonska preureditev celic B ima .
• Folikularni limfom (FL)
  - RazlikaFL je Ne-Hodgkinov limfom, z folikularna proliferacija in . B-celiceki CD20-pozitiven, CD10-pozitiven so .
  - DiferenciacijaNobenih celic LP, nobenega prekrivanja celic T in histiocitov. CD21-pozitiven v foliklih (v nasprotju z NLPHL)
• Angioimmunoblastni T-celični limfom (AITL)
  - RazlikaPrikazuje Klonska preureditev celic T, CD4-pozitivni, CD10-negativen, CD21-negativen
  - Diferenciacija: Gostota ožilja in infiltrat celic T (visoka za AITL, nizka za NLPHL) in CD20-pozitivni s celicami T v AITL
• Folikularni T-celični limfom (FTCL)
  - Razlika: Klonska preureditev celic T, CD4-pozitivni, CD8-negativen, CD20-negativen
  - Diferenciacija: Molekularno zaznavanje preureditev celičnih receptorjev T

Diagnostika

• Biopsija bezgavk s histološko in imunofenotipsko analizo
• Osrednji označevalnik
  CD20+, CD15-, CD30-, PAX5+, BCL6+, CD45+. 
• Molekularna biologija
  PCR za imunoglobulinske gene za zagotavljanje klonalnosti celic B
• Postavitev
  Sistem za postavitev odrov Cotswold za določitev stopnje resnosti in razširjenosti
• Biopsija zaradi ponovitve bolezni
  Obvezno potrebno, kot Preobrazba v difuzni velikocelični limfom B (DLBCL) približno . 10 % primerov v 10 letih videz

Terapija

• Stadij IA brez dejavnikov tveganja
  - Obsevanje prizadetega območja (IFRT) s 30-36 Gy 
• Stadij IA z dejavniki tveganja ali višji stadij (II-IV)
  - Podobno kot klasični HL: Kemoterapija (npr. ABVD) ali Kombinirano zdravljenje
  - Protokoli zdravljenja B-celičnega ne-Hodgkinovega limfoma (B-NHL) so prav tako učinkoviti
• Ponovni pojav
  - Rituksimab (protitelo proti CD20) je . Zelo učinkovito
  - Kemoterapija z visokimi odmerki avtologna presaditev matičnih celic samo za nekaj primerov zahtevani
• Novi pristopi
  Preverite klinične študije Rituksimab + kemoterapija v prvi vrstici, zlasti v višjih stopnjah

Napoved

• Zelo dobro
  - 10-letno preživetje >90 % za omejeno bolezen
  - Zdravljenje prve linije pripelje do remisije pri 90-100 %
• Stopnja ponovitve
  10-15 %, večinoma 3-6 let po diagnozi
• Pozni učinki
  - Sekundarni malignomi
  – – Difuzni velikocelični limfom B (DLBCL): 25 % Tveganje po 20 letih
  – – Karcinomi (pljuč, dojk, prebavil) pogosto na obsevanih območjih
  – – Kardiopulmonalne bolezni zaradi radioterapije

Spletna stran Diferencialna diagnoza je ključnega pomena, zlasti z THRLBCL, PTC, FL in AITL.

Terapija je prilagojeno fazi, z Radioterapija za zgodnje faze in . Kemoterapija za napredovale primere. Rituksimab je najprimernejša terapija.

Standardne terapije (kemoterapija)

Kemoterapija limfomov je odvisna od vrste limfoma (Hodgkinov in ne-Hodgkinov limfom), stadija in profila tveganja.

Pogosti neželeni stranski učinki so (za posamezne neželene učinke glejte spodaj):

• Mielosupresija (anemija, nevtropenija, trombocitopenija)
• Slabost, bruhanje, utrujenost (utrujenost)
• Izpadanje las
• Imunosupresija
• poslabšanje plodnosti (pri moških in ženskah)
• Sekundarni tumorji (dolgotrajno, zlasti z alkilanti in zaviralci topoizomeraze II, kot je etopozid)

Hodgkinov limfom

ABVD

Standard v zgodnjih in naprednih fazah:

• Bleomicin
  Pljučna fibroza (odvisno od odmerka), pnevmonitis (redko, vendar resno)
• Doksorubicin
  Kardiotoksičnost (odvisna od odmerka), izpadanje las, slabost
• Vinblastin
  Nevropatija (senzorične motnje), zaprtje
• Dakarbazin
  Slabost, utrujenost, mielo-supresivni.
  → Manjša hematotoksičnost kot BEACOPP, vendar tveganje za pljuča in srce

BEACOPP

Za srednje do visoko tveganje:

• Bleomicin
  Pljučna fibroza (odvisno od odmerka), pnevmonitis (redko, vendar resno)
• Adriamycin
• vinkristin (Oncovin)
  Nevropatija (mravljinčenje, poraščena koža), zaprtje
  → Večja akutna strupenost, zlasti hematološki; dolgoročno povečano tveganje za sekundarne tumorje
• Prednizolon
  PogostoPovečanje telesne teže, povečan apetit, zadrževanje vode (edemi), prerazporeditev maščobnega tkiva (debelost trupa, mesečev obraz, bikov vrat), povečan krvni sladkor (tveganje za sladkorno bolezen), imunosupresija (večja dovzetnost za okužbe), osteoporoza, izguba mišic, motnje spanja.
  Občasnokožne spremembe (tanka koža, strije, akne), težave z očmi (siva mrena, glavkom), visok krvni tlak, težave s prebavili (razjede). 
  Redkejenihanje razpoloženja, depresija, evforija, psihotična stanja, glavoboli, menstrualne motnje, impotenca. 
  Dolgoročna uporabaTveganje za poškodbe ledvic, prezgodnjo arteriosklerozo, motnje v delovanju nadledvičnih žlez.
• Etoposid
  Mielosupresija (nevtropenija, trombocitopenija), povečano tveganje za okužbo
• Ciklofosfamid
  Poškodbe mehurja (hemoragični cistitis), mielosupresivni
• Prokarbazin
  Mielosupresija, gastrointestinalna toksičnost, interakcija z zaviralci MAO
• vinkristin
  Nevropatija (mravljinčenje, poraščena koža), zaprtje
  → Večja akutna strupenost, zlasti hematološki; dolgoročno povečano tveganje za sekundarne tumorje

BrECADD

Nov standard v napredovali fazi (18-60 let)

• Brentuksimab vedotin
  Periferna nevropatija (senzorični/motorični), najpogostejši specifični neželeni učinek, pri do 50 bolnikih, ki privede do prekinitve zdravljenja pri 23 bolnikih.
  Demielinizacijska polinevropatija, redki, vendar resni (npr. podobni Guillain-Barréjevemu). 
  Infuzijske reakcije in anafilaktične reakcije zaradi protitelesne komponente. 
  !- Pljučna toksičnost, absolutna kontraindikacija z Bleomicin – Možnost nastanka življenjsko nevarne pljučne fibroze - !
  Redke, vendar hude kožne reakcije - Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza
  Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML) zaradi reaktivacije virusa JC, Potencialno smrtno nevarno
  Sindrom tumorske lize za veliko tumorsko breme
  Omejitev plodnosti, Možnost poslabšanja moške plodnosti - pred začetkom zdravljenja priporočamo zamrznitev sperme
• Etoposid
  Mielosupresija (nevtropenija, trombocitopenija), povečano tveganje za okužbo
• Ciklofosfamid
  Poškodbe mehurja (hemoragični cistitis), mielosupresivni
• Doksorubicin
  Kardiotoksičnost (odvisna od odmerka), izpadanje las, slabost
• Dakarbazin
  Slabost, utrujenost, mielo-supresivni.
  → Manjša hematotoksičnost kot BEACOPP, vendar tveganje za pljuča in srce

Ne-Hodgkinov limfom (NHL)

CHOP

Osnovni režim, pogosto v kombinaciji z Rituksimab (R-CHOP)

• Ciklofosfamid
  Poškodbe mehurja (hemoragični cistitis), mielosupresivni
• vinkristin (Oncovin)
  Nevropatija (mravljinčenje, poraščena koža), zaprtje
  → Večja akutna strupenost, zlasti hematološki; dolgoročno povečano tveganje za sekundarne tumorje
• Doksorubicin
  Kardiotoksičnost (odvisna od odmerka), izpadanje las, slabost
• Prednizon - Prednizon je Prodrug in se mora aktivirati prek jeter → v primeru motenj v delovanju jeter je bolje uporabiti prednizolon.
  PogostoPovečanje telesne teže, povečan apetit, zadrževanje vode (edemi), prerazporeditev maščobnega tkiva (debelost trupa, mesečev obraz, bikov vrat), povečan krvni sladkor (tveganje za sladkorno bolezen), imunosupresija (večja dovzetnost za okužbe), osteoporoza, izguba mišic, motnje spanja.
  Občasnokožne spremembe (tanka koža, strije, akne), težave z očmi (siva mrena, glavkom), visok krvni tlak, težave s prebavili (razjede). 
  Redkejenihanje razpoloženja, depresija, evforija, psihotična stanja, glavoboli, menstrualne motnje, impotenca. 
  Dolgoročna uporabaTveganje za poškodbe ledvic, prezgodnjo arteriosklerozo, motnje v delovanju nadledvičnih žlez.
  

R-bendamustin

Alternativa za R-CHOP, zlasti za starejše bolnike

• Rituksimab
  Infuzijske reakcije.
  → Možne so hude poškodbe ledvic in živcev
• Bendamustin
  Mielosupresija, dovzetnost za okužbe, kožne reakcije
  Manjše tveganje za izpadanje las in nevropatijo

R-DHAP / R-ICE

Intenzivno zdravljenje pri ponovitvi bolezni pred presaditvijo matičnih celic

• Rituksimab
  Infuzijske reakcije.
  → Možne so hude poškodbe ledvic in živcev
• Deksametazon
  Večje tveganje za osteoporozo v primerjavi z drugimi glukokortikoidi, zlasti zaradi izgube kalcija. 
  Kriza feokromocitoma Redko, vendar življenjsko nevarno, s simptomi, kot so visok krvni tlak, glavoboli, potenje in palpitacije, v primeru neznanega tumorja nadledvične žleze.
  Hude anafilaktične reakcijeRedko, vendar možno, do odpovedi krvnega obtoka, srčnega zastoja ali bronhospazma.
  Osrednji neželeni učinki Duševne motnje (evforija, zastrupitev, depresija), nespečnost, glavoboli, redko epileptični napadi ali pseudotumor cerebri (povečanje intrakranialnega tlaka)
  Prehitro intravensko dajanje lahko povzroči kratkotrajno parestezijo (mravljinčenje, pekoč občutek), rdečico ali draženje žil, zato ga izvajajte počasi (2-3 minute).
  Kontraindikacija pri nekaterih okužbah zaradi nevarnosti aktivacije latentnih okužb (npr. noric, ošpic, škrlatinke).
  Oči Tveganje za glavkom in sivo mreno, zlasti pri očesni ali dolgotrajni uporabi. 
  Injiciranje v sklepe Redko pretrganje tetive ali zlom vretenca
• Visok odmerek citarabina (citarabin)
  Ataksija, konjunktivitis, mielosupresivni
• Platina (Cisplatin)
  

R-ICE

Intenzivno zdravljenje pri ponovitvi bolezni pred presaditvijo matičnih celic

• Rituksimab
  Infuzijske reakcije.
  → Možne so hude poškodbe ledvic in živcev
• Ifosfamid
  Nevrotoksičnost (encefalopatija), poškodba sečnega mehurja (potrebna zaščita z mesno)
• Karboplatin
  Mielosupresija (močan padec vrednosti krvi)
• Etoposid
  Mielosupresija, tveganje za sekundarno levkemijo.
  → Manjša nefro in ototoksičnost kot pri cisplatinu, vendar večja toksičnost za živčevje in mehur

CVP

Za indolentne oblike, kot je folikularni limfom

• Ciklofosfamid
  Poškodbe mehurja (hemoragični cistitis), mielosupresivni
• vinkristin (Oncovin)
  Nevropatija (mravljinčenje, poraščena koža), zaprtje
  → Večja akutna strupenost, zlasti hematološki; dolgoročno povečano tveganje za sekundarne tumorje
• Prednizon - Prednizon je Prodrug in se mora aktivirati prek jeter → v primeru motenj v delovanju jeter je bolje uporabiti prednizolon.
  PogostoPovečanje telesne teže, povečan apetit, zadrževanje vode (edemi), prerazporeditev maščobnega tkiva (debelost trupa, mesečev obraz, bikov vrat), povečan krvni sladkor (tveganje za sladkorno bolezen), imunosupresija (večja dovzetnost za okužbe), osteoporoza, izguba mišic, motnje spanja.
  Občasnokožne spremembe (tanka koža, strije, akne), težave z očmi (siva mrena, glavkom), visok krvni tlak, težave s prebavili (razjede). 
  Redkejenihanje razpoloženja, depresija, evforija, psihotična stanja, glavoboli, menstrualne motnje, impotenca. 
  Dolgoročna uporabaTveganje za poškodbe ledvic, prezgodnjo arteriosklerozo, motnje v delovanju nadledvičnih žlez.

Posebni kalupi

• Limfom plaščnih celic
  Pogosto intenzivno z R-DHAP ali R-CHOP, ki mu sledi kemoterapija z visokimi odmerki + presaditev matičnih celic
• T-celični limfomi
  režimi na osnovi CHOP, po možnosti z etopozidom (CHOEP)

Standardne terapije - signalne poti

Bendamustin

• Alkiliranje DNKBendamustin je bifunkcionalni alkilan (derivat dušikovega oksida), ki tvori elektrofilne alkilne skupine. Te se kovalentno vežejo na položaj N7 gvanina v DNK → vodi do znotraj- in medverižne križne vezi DNA
• Navzkrižne vezi motijo replikacija DNK, Prepisovanje in . Popravila → prekinitve verig DNK (zlasti dvojne prekinitve verig)
• Aktivacija p53 in . Odziv na poškodbe DNK → zaustavitev celičnega cikla in Apoptoza
• Zavira Pot popravila alkiltransferaze in namesto tega daje prednost Pot popravila nukleotidne ekscizije, zaradi česar je popravilo težje.

Dodatni učinek: Struktura purinskega analoga → zavira sintezo purinov (antimetabolične lastnosti). 

Učinkovito Nespecifični cikel, tudi proti mirujočim celicam. 

Deluje pri tumorjih, ki so odporni na alkilansen, saj je popravilo poškodb DNK počasnejše in manj učinkovito.

Bleomicin

• Veže se na Železo (II) (Fe²⁺) in tvori Kompleks bleomicina in Fe(II)
• Ta kompleks reagira z Kisik in obrazci reaktivne vrste kisika (ROS). kot so superoksidni in hidroksilni radikali.
• Vzrok ROS Prekinitve verige DNK (prekinitve ene in dveh verig), zlasti na zaporedja, bogata z G-C
• Posebna škoda, ki jo povzročajo Abstrakcija atoma 4′-H na prelomu deoksiriboze → v hrbtenici DNK
• Rezultat: prosti bazni propenali (npr. timina) prispevajo k citotoksičnosti
• Poškodbe DNK povzročijo Zastoj celičnega cikla v fazi G₂ → Zaviranje mitoze → Apoptoza
• Bleomicin deluje kot Psevdoencim, ki lahko večkrat katalizira poškodbe DNK. 
• Dodatna inhibicija DNK-odvisna DNK polimeraza.

Cisplatin / karboplatin

Oba delujeta kot alkilani na osnovi platine, po znotrajcelični aktivaciji elektrofilni akvokompleksi. Ti se prednostno vežejo na položaj N7 gvanina in adenina v DNK.
Emergenca navzkrižne vezi DNK:

• Navzkrižno povezovanje znotraj pramenov (znotraj pramena)
• Povezovanje med verigami (med obema pramenoma)

Blokirana deformacija DNK Replikacija in transkripcija. 
Aktivacija Odzivi na poškodbe DNK:

• aktivacija p53 → Zastoj celičnega cikla (običajno v fazi G2/M)
• Indukcija Apoptoza prek mitohondrijskih in od kaspaze odvisnih poti

Dodatni učinki:

• Inhibicija Popravilo DNK
• Inhibicija Aktivnost telomeraze
• Indukcija Točkovne mutacije
• Pri visokih koncentracijah: Hiperaktivacija PARP → Razgradnja NAD+/ATP → Nekroza

Karboplatin deluje počasneje, vendar ima enak mehanizem delovanja kot cisplatin → Navzkrižna odpornost možno.

Ciklofosfamid

Ciklofosfamid je Prodrug, ki se proizvaja v jetrih z CYP2B6 na . 4-hidroksi ciklofosfamid se pretvori. 

• Ta se razgradi na Aldofosfamid in naprej do Fosforamidna gorčica (aktivno) in Akrolein
• Fosforamidna gorčica deluje kot bifunkcionalni alkilanAlkilne skupine prenese na položaj N7 gvanina v DNK
• To ima za posledico Prečne vezi DNA-DNA (navzkrižne vezi) in . navzkrižno povezovanje DNK in proteinov, ki fiksirajo verige DNK.
• Blokiranje navzkrižnih povezav replikacija DNK in . Prepisovanje, vodijo do Prekinitve pramenov in aktivirajte p53-odvisno Apoptoza

Učinek je Nespecifični cikel, vendar je še posebej učinkovit pri proliferacijskih celicah.

Akrolein povzroča Poškodbe mehurja (hemoragični cistitis).

Citarabin (Ara-C)

• Citarabin se znotrajcelično pretvori v Ara-CTP fosforiliran, aktivni metabolit
• Ara-CTP zavira DNK polimerazo in se nepravilno vključi v DNK → Zaključek verige DNK
• Blokada Replikacija in popravilo DNK → zaustavitev celičnega cikla v S-faza
• Indukcija Apoptoza prek odziva na poškodbe DNK (npr. aktivacija p53).

Učinek je Specifična faza cikla (samo v proliferirajočih celicah)

Dakarbacin

Dakarbazin je Prodrug, ki se proizvaja v jetrih z Citohrom P450 na . Monometiltriazenilimidazol karboksamid (MTIC) se presnavlja. MTIC se spontano razgradi v reaktivno Metilni kation, ki je znan kot Alkilani dela. 

• Alkiliranje DNKMetilni kation se veže predvsem na O-6 in N-7 položaj gvanina v DNK
• To vodi do Prekinitve verige DNK, Neskladja med replikacijo in Blokada sinteze DNK
• Aktivacija škode Sistemi za popravljanje DNK, vendar preobremenitev ali neučinkovito popravilo (npr. nizka aktivnost MGMT) povzroči Apoptoza

Učinek je Neodvisno od cikla, vendar je še posebej učinkovit pri proliferacijskih celicah.

Deksametazon

Veže se na znotrajcelično Glukokortikoidni receptorji → Kompleks se preseli v celično jedro. 

• TransrepresijaZavira transkripcijske dejavnike NF-κB in . AP-1 → zmanjša izražanje pro-vnetnih genov (citokini, kot so IL-1, IL-6, TNF-α; encimi, kot sta fosfolipaza A2 in COX-2)
• TransaktivacijaAktivira protivnetne gene (npr. za IκB, ki zavira NF-κB)
• V limfnih celicah
  aktivira notranja pot apoptoze → permeabilizacija mitohondrijev, sproščanje citokroma c, aktivacija kaspaze-9
• V fibroblastih
  prikazuje . anti-apoptotični učinek o:
  - Indukcija sfingozin kinaza 1 → Povečana proizvodnja sfingozin-1-fosfat (S1P)
  - Aktivacija Signalna pot PI3K/Akt
  - Povečanje regulacije anti-apoptotičnega proteina Bcl-xL
  - Ohranjanje mitohondrijskega membranskega potenciala
• Zavira Fosfolipaza A2 → Zmanjšano sproščanje pro-vnetnih mediatorjev

Doksorubicin

• Interkalacija DNKPlanarna molekula interkalira med bazne pare DNK na zaporedje specifičen način → interferira s helikazami, blokira replikacija DNK in . Prepisovanje
• Zaviranje topoizomeraze II: Doksorubicin stabilizira Topoizomeraza II kompleks za cepljenje DNK → Preprečuje ponovno združitev verig DNK → Vodi v Prekinitve dvojne verige
• tvorba ROSStruktura kinona se reducira na polhinonski radikal → nastane reaktivne vrste kisika (ROS). → oksidativne poškodbe DNK, lipidov in proteinov → prekinitve verig DNK
• Dinamika kromatina: Poveča Torzijska napetost v DNK in spodbuja Preklapljanje nukleosomov → izpostavi DNK nadaljnjim poškodbam
• Zastoj celičnega cikla in apoptozaAktivacija poškodb DNK p53 in . Sistemi za popravljanje DNK → v primeru preobremenitve: zastoj celičnega cikla (G2/M) in Apoptoza

Učinek je Nespecifični cikel, vendar je še posebej učinkovit pri proliferacijskih celicah.

Etoposid

• Zavira Topoizomeraza II, encim, ki med replikacijo in transkripcijo razvija DNK
• se veže na Kompleks DNA topoizomeraze II in jo stabilizira → preprečuje Ponovna vezava (ponovna povezava) verig DNK po cepitvi
• Vodi do trajne prekinitve dvojne verige v DNK
• Aktivacija poškodb DNK p53 in drugi mehanizmi za popravilo → v primeru preobremenitve: Zastoj celičnega cikla v fazi G2
• Indukcija Apoptoza prek mitohondrijskih in od kaspaze odvisnih signalnih poti

Učinek je Specifična faza cikla, zlasti v pozni fazi S in G2.

Glukokortikoidi (prednizon / prednizolon)

• Genomski učinek
  Prednizon se v jetrih pretvori v Prednizolon (aktivno). Oba se vežeta na citoplazmo Glukokortikoidni receptorji (GKR). Kompleks se prenese v celično jedro in modulira izražanje genov prek:
  - TransaktivacijaVezava na Elementi odziva na glukokortikoide (GRE) → povečano izražanje protivnetnih genov (npr.  Lipokortin, ki zavira fosfolipazo A2)
  - TransrepresijaZaviranje transkripcijskih dejavnikov NF-κB in . AP-1 → Zmanjšana proizvodnja pro-vnetnih citokinov (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, IFN-γ), encimov (COX-2, fosfolipaza A2) in levkotrienov
• Negenomski učinek
  - Pri visokih odmerkih (npr. intravensko) hiter učinek prek membranskih receptorjev → izboljšanje mikrocirkulacije pri šoku, povečan učinek kateholaminov
• Nadaljnji učinki
  - Zaviranje proliferacije fibroblastov in sinteze kolagena (antiproliferativno)
  - Imunosupresija z zaviranjem proliferacije limfocitov T
  - Metabolični učinki: Glukoneogeneza, lipoliza, proteoliza → povečan krvni sladkor

Ifosfamid

ProdrugNastaja v jetrih z Encimi CYP450 (npr. CYP3A4) na 4-hidroksi ifosfamid aktiviran.

• Spontana pretvorba v Izoaldofosfamid, ki v Izofosfamid - izgubljeno (alkiliranje) in Akrolein razpade
• Izofosfamid - izgubljeno prenese alkilne skupine na položaj N7 gvanina v DNK → povzroči Prekinitve verige DNK in . Navzkrižno povezovanje med in znotraj stebra
• Ta poškodba DNK blokira Replikacija in . Prepisovanje → vodijo do Zastoj celičnega cikla v fazi G2
• Če so popravljalni mehanizmi preobremenjeni (npr. zaradi MGMT) → Apoptoza
• Akrolein povzroča urotoksični učinki (npr. hemoragični cistitis)

Učinek je Nespecifični cikel, vendar je še posebej učinkovit pri proliferacijskih celicah.

Možna navzkrižna odpornost s ciklofosfamidompa tudi Delovanje pri tumorjih, odpornih na ciklofosfamid.

Prokarbazin

oksidira v jetrih (prek CYP450) in spontano v Azo-prokarbazin, nato nadaljujte z Metilazoksi- in . Benzilazoksilne spojine. 

• Alkiliranje DNKaktivni metaboliti (npr. Metil diazonijev ion) alkilirajo položaj N7 gvanina → vodi do Prekinitve ene verige DNK, Križno povezovanje in . Neskladja
• Zaviranje sinteze beljakovin zavira Transmetilacija metionina v t-RNA → Okvarjena t-RNA → Prenehanje sinteze beljakovin → Sekundarna inhibicija sinteze DNK in RNK
• tvorba ROS - nastane med avtooksidacijo Vodikov peroksid → Oksidativne poškodbe beljakovin (npr. sulfidrilne skupine)
• Zaustavitev celičnega cikla - Poškodbe aktivirajo mehanizme popravljanja DNK → Zaustavitev celičnega cikla → v primeru preobremenitve Apoptoza
• Nadaljnji učinek je šibka Zaviranje MAO (osrednji živčni sistem)

Rituksimab

Ime izhaja iz

• RI - Spremenljivka (določi proizvajalec)
• tu - za „tumor“
• xi - za „chimeric“ (variabilni del je mišji, konstantni del je človeški)
• mab - za „monoklonsko protitelo“ 

Rituksimab se veže na antigen CD20 na celicah B in aktivira več mehanizmov delovanja:

• Citotoksičnost, odvisna od protiteles (ADCC)Fc območje protitelesa aktivira naravne celice ubijalke, ki uničijo ciljno celico.
• Citotoksičnost, odvisna od komplementa (CDC)Aktivacija komplementarnega sistema (prek C1q) → oblikovanje kompleksa za napad na membrano → liza celic
• Neposredna indukcija apoptozeSignalna pot, ki jo posreduje CD20 → Aktivacija p38 MAP kinaza → programirana celična smrt (apoptoza), zlasti po zamreženju protitelesa
• Fagocitoza: Makrofagi prepoznajo in fagocitirajo označene celice B

Ti mehanizmi vodijo do selektivna odstranitev CD20-pozitivnih celic B brez vpliva na matične celice v kostnem mozgu.

Rituksimab je cHimerikovo monoklonsko protitelo, ki izvira iz mišji (mišje) spremenljive domene in človeške (človeške) konstantne domene, optimalno sodeluje z Receptorji Fc (fragment crystallizable / kristallisierbares Fragment) auf Effektorzellen (celice NK, monociti, makrofagi) in komplementarni sistem.

• Receptorji Fc so . Membranproteine auf der Oberfläche von Immunzellen, die den konstanten Fc-Teil von Antikörpern erkennen und binden. 
  Sie kombinieren die humorale Immunität (Antikörper) mit der zellvermittelten Abwehr, indem sie Immunzellen aktivieren, sobald diese an mit Antikörpern markierte Zielzellen wie z. B. Bakterien, Tumorzellen, Viren binden.

• Celice NK so Vrsta limfocitov prirojenega imunskega sistema, prepoznajo in uničijo okužene in tumorske celice, ne da bi morali prepoznati posebne antigene.
  Takoj ko ima ena celica manj molekule MHC-I (Oberflächenproteine für die Präsentation von Peptiden aus dem Zellinneren, z.B. bei Virusinfektionen oder Tumorbildung) als üblich präsentiert, wird sie als fremd erkannt und abgetötet.

• Monociti kot so celice B (limfociti B) v kostnem mozgu in krožijo v krvi kot Del nespecifične imunske obrambe. Ko se preselijo v tkivo, se diferencirajo v makrofage.

• Makrofagi izvirajo iz monocitov kot zreli fagociti Vsi makrofagi skupaj obvladajo približno milijon celic na sekundo! Odstranjujejo mrtve, uničene celice in celične ostanke. Makrofag lahko dnevno fagocitira od nekaj sto do tisoč celic.

• Komplementarni sistem je . Bistvena sestavina prirojenega imunskega sistema, ki ga sestavlja 30 beljakovin, ki nastajajo v jetrih in krožijo v plazmi ter dopolnjujejo učinek protiteles.

To pomeni:

Struktura rituksimaba:

├─ spremenljive domene (Fabov del): MURIN (mišje zaporedje)
│ └─ Ta del prepozna CD20
├─ konstantne domene (del Fc): (človeško zaporedje)
│ └─ Ta del aktivira ADCC, CDC

Ugotovitev, kako in zakaj je nastala zgodba o njenem nastanku, je zelo vznemirljiva. tukaj je podrobneje opisan v nadaljevanju...!

Vinkristin / vinblastin

• Vezava na β-tubulin in zavirajo Polimerizacija mikrotubulov. 
• motenje strukture mitotično vreteno med metafazo → Mitosearrest. 
• Privede do Zastoj celičnega cikla v fazi M in na koncu do Apoptoza. 
• Učinek Specifična faza cikla proti hitro deljivim celicam (npr. tumorskim celicam).
• Vinblastin lahko tudi Kristaliziranje tubulina zapustiti. 
• Obe snovi poslabšata aksonalni transport → prispevata k nevrotoksični neželeni učinek z. 
• Dodatna inhibicija Sinteza DNK in RNK (sekundarni učinek).

Možnosti fitoterapije

Vsi viri so iz nacionalne medicinske knjižnice NIH Nacionalnega centra za biotehnološke informacije (NIH National Library of Medicine of the National Center of Biotechnology Information), 8600 Rockville Pike, Bethesda, MD 20894, ali priznane založbe. Da bi zagotovili pretežno objektivne znanstvene standarde, smo poskrbeli, da ni bilo navzkrižja interesov.
Članki lahko vsebujejo le povzetke. Vendar pa so polna besedila običajno povezana zgoraj desno, in sicer kot brezplačne ali plačljive publikacije.

Med splošno znanimi radioprotektivnimi sredstvi so

Huaierjeva goba (Trametes robiniophila Murr.)

Goba Huaier se že stoletja uporablja v tradicionalni kitajski medicini (TKM), vse več pozornosti pa je deležna tudi pri dopolnilnem zdravljenju raka. Študije kažejo, da lahko izvlečki huaier Podpora imunskega sistema, Zmanjšanje neželenih učinkov radioterapije in Zmanjšanje tveganja za ponovitev bolezni lahko.
Zlasti pomemben je njegov vpliv na Zaščitna funkcija kostnega mozga in Stimulacija imunskih celic, kar je zelo pomembno pri radioterapiji, saj lahko sevanje poškoduje kostni mozeg in okvari krvotvorbo.
Goba vsebuje bioaktivne polisaharide in peptidoglikane, ki imajo imunomodulatorni in protitumorski učinek.

Opozoriti je treba, da je odstotek Polisaharidi 32% vsebnost β-glukanovih frakcij je treba določiti tudi z uporabo Laboratorijska analiza je dokazano približno 47%, saj sta obe glavni učinkovini, za kateri so prisotni tudi učinki, dokazani s študijami!

Reference

- Hong Tang, Yujuan Yi, Yuru Yang, Qi Dai, Ziyan Zhao, Ning Jiang, Han Wang, Kangzi Li, Jianing Liu, Jia Li, 
Zheng - Ne 3. junij 2024 - Potencialne terapevtske koristi Huaierja pri raku prebavnega sistema: njegove kemične sestavine, farmakološka uporaba in prihodnja usmeritev
- Hongrong Long, Zhngcai Wu - Front Immunol. 2023 Jun 28 - Imunoregulacijski učinki Huaierja (Trametes robiniophila Murr) in ustrezna klinična uporaba
- Qu P, Han J, Qiu Y, Yu H, Hao J, Jin R, Zhou F. - Biomed Pharmacother. 2019 Sep - Izvleček Huaier poveča učinkovitost zdravljenja z imatinibom pri Ik6(+) Ph(+) akutni limfoblastni levkemiji.

Reishi (Ganoderma lucidum)

Reishi, znana kot „goba nesmrtnosti“, ima naslednje učinkeimunomodulatorni, protivnetni in . ščiti jetra..
Poveča odpornost na stres in podpira regeneracijo po poškodbah zaradi sevanja.
Triterpeni in beta-glukani spodbujajo delovanje makrofagov in celic NK.

Reference

- Jiao C, Chen W, Tan X, Liang H, Li J, Yun H, He C, Chen J, Ma X, Xie Y, Yang BB - J Ethnopharmacol. 2020 Jan 30 - Olje iz spor Ganoderma lucidum povzroča apoptozo celic raka dojke in vitro in in vivo z aktivacijo kaspaze-3 in kaspaze-9
- Lihua Chen, Abudumijiti Abulizi, Min Li - 28. november 2019 - Zaščitni učinek Ganoderme (Lingzhi) na obsevanje in kemoterapijo
- Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang,
Zefeng Zhao - 06 april 2017 - Ganoderma lucidum (goba Reishi) za zdravljenje raka
- Calviño E, Pajuelo L, Casas JA, Manjón JL, Tejedor MC, Herráez A, Alonso MD, Diez JC. - Phytother Res. 2011 Jan - Citotoksično delovanje Ganoderma lucidum na celice limfoma DA-1, odvisne od interlevkina-3: vključenost proteinov apoptoze
- Müller CI, Kumagai T, O'Kelly J, Seeram NP, Heber D, Koeffler HP. - Leuk Res. 2006 Jul - Ganoderma lucidum povzroča apoptozo v celicah levkemije, limfoma in multiplega mieloma.
- Dr. Silke Fischer - 11. december 2025 - Zdravilna goba Ganoderma lucidum (Reishi) v sodobni medicini: z dokazi podprt pregledni članek za strokovno javnost

Šitake (Lentinula edodes)

Vsebuje lentinan in beta-glukane, ki Aktivnost imunskih celic kot so celice NK in makrofagi.
Študije kažejo, da Protimikrobni in protivirusni učinek, ki je v pomoč v primeru infekcijskih tveganj po radioterapiji.

Reference

- Egilius L.H. Spierings, Hajime Fujii, Buxiang Sun, Thomas Walshe - 14. marec 2007 - Študija faze I o varnosti prehranskega dopolnila, aktivne heksozne korelacijske spojine, AHCC, pri zdravih prostovoljcih
- Joichi Matsui, Juna Uhara, Sohei Satoi, Masaki Kaibori, Hitoshi Yamada, Hiroaki Kitade, Atsusi Imamura, Soichiro Takai, Yusai Kawaguchi, A-Hon Kwon, Yasuo Kamiyama - 18. marec 2002 - Boljša prognoza bolnikov s pooperativnim hepatocelularnim karcinomom pri zdravljenju s funkcionalnimi živili: prospektivna kohortna študija
- Kyoku Shimizu, Shinya Watanabe, Seiji Watanabe, Kenji Matsuda, Tetsuya Suga, Sabburo Nakazawa, Keiko Shiratori - Hepatogastroenterology 2009 Jan-Feb - Učinkovitost peroralnega dajanja superfinega razpršenega lentinana pri napredovalem raku trebušne slinavke Vir 4
- Klinična uporaba kombiniranega zdravljenja s lentinanom, večelektrodno RFA in TACE pri HCC Vir 5

Maitake (Grifola frondosa)

bogata z beta-glukani, ki Krepi imunsko zaščito in Spodbujanje regeneracije celic.
Študije kažejo na vlogo v Uravnavanje krvnega sladkorja in . Upravljanje telesne teže pomembne vidike prehrane med radioterapijo in po njej.

Reference

- Yanli He, Lijuan Zhang, Hua Wang - 2019 Mar 25 - Biološke aktivnosti protitumorskega zdravila polisaharida Grifola frondosa
- Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang, 
Zefeng Zhao - 6. april 2017 - International Journal of Biological Macromolecules - Polisaharidi v gobah Grifola frondosa in njihove lastnosti za krepitev zdravja: pregled.

Coriolus (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

Pogosto se uporablja kot Spremljevalna terapija pri kemoterapiji in radioterapiji uporabljen.
On izboljša kakovost življenja., krepi imunski sistem. in poveča Radiosenzitivnost rakavih celic (odziv na radioterapijo, - Vendar se radiosenzitivnost med različnimi vrstami tumorjev in celo znotraj posameznega tumorja zelo razlikuje..
Sestavina PSK (polisaharidni krestin) je bil dobro klinično raziskan.

Reference

- Habtemariam S. Biomedicina. - 2020 May 25 - Polisaharidi Trametes versicolor (Synn. Coriolus versicolor) v terapiji raka: cilji in učinkovitost
- Yang CL, Chik SC, Lau AS, Chan GC, J Ethnopharmacol. - 2023 Jan 30 - Coriolus versicolor in njegova bioaktivna molekula sta potencialna imunomodulatorja proti metastazam rakavih celic prek inaktivacije poti MAPK
- Pilkington K, Wieland LS, Teng L, Jin XY, Storey D, Liu JP. - Cochrane Database Syst Rev - 2022 Nov 29 -Goba Coriolus (Trametes) versicolor za zmanjšanje neželenih učinkov kemoterapije ali radioterapije pri ljudeh z rakom debelega črevesa in danke
- Lau CB, Ho CY, Kim CF, Leung KN, Fung KP, Tse TF, Chan HH, Chow MS. - Life Sci. 2004 Jul 2 - Citotoksično delovanje izvlečka Coriolus versicolor (Yunzhi) na celice človeške levkemije in limfoma z indukcijo apoptoze

Barbari (Berberis vulgaris)

• Poškodbe zaradi radioterapijePredklinične in začetne klinične študije kažejo, da ima berberin radioprotektivne lastnosti, zlasti zaradi antioksidativnih in protivnetnih učinkov. Pilotna študija je pokazala zmanjšanje stranskih učinkov, povezanih z obsevanjem, pri bolnikih z rakom. 

• LimfomiŠtudije in vitro in na živalih kažejo, da lahko berberin zavira rast limfomskih celic, npr. z zaviranjem mehanizma CD47 za imunski beg pri difuznem velikoceličnem limfomu B. Opazili so tudi sinergijske učinke s kemoterapevtiki.

Reference

- Mohammadian Haftcheshmeh S, Musavi M, Lotfi S, Soleimani A, Dodangeh M, Mohammadi A, Momtazi-Borojeni AA. - Inflammopharmacology. 2025 Aug - Berberin kot naravni imunomodulator limfocitov B
- Cao YQ, Sun C, Li JY, Zhou X. - Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2024 Apr - Napredek raziskav o vlogi Berberin v hematoloških malignomih in z njimi povezani mehanizmi - pregled
- Chang S, Li B, Xie Y, Wang Y, Xu Z, Jin S, Yu D, Wang H, Lu Y, Zhang Y, Ma R, Huang C, Lai W, Wu X, Zhu W, Shi J. - Neoplasia. 2022 Jan - DCZ0014, nova spojina za zdravljenje difuznega velikoceličnega limfoma B prek signalne poti celičnih receptorjev B
- Ren S, Cai Y, Hu S, Liu J, Zhao Y, Ding M, Chen X, Zhan L, Zhou X, Wang X. - Biochem Pharmacol. 2021 Jun - Berberin deluje protitumorsko pri difuznih velikih B-celicah limfom z modulacijo osi c-myc/CD47

Echinacea (čemaž)

Krepi Prirojena imunost s spodbujanjem fagocitov in celic NK.
Pogosto se uporablja pri prehladih in kot del terapij za Zaščita pred okužbami uporabljen.

Reference

- Salama AAA, Elgohary R, Elwahab SA, Mostafa RE. - Sci Rep. 2025 Sep 2 - Echinacea purpurea izboljšuje z bleomicinom povzročeno pljučno fibrozo pri podganah z modulacijo signalne osi NADPH oksidaza-4 in endotelin-1/rastni faktor vezivnega tkiva/matrične metaloproteinaze.
- Mishima S, Saito K, Maruyama H, Inoue M, Yamashita T, Ishida T, Gu Y. - Biol Pharm Bull. 2004 Jul - Antioksidativni in imunostimulativni učinki Echinacea purpurea
- Hussien SM, Rashed ER - Odziv na odmerek 2023 Jun 21 - Imunsko-biokemični vplivi obsevanja z gama svetlobo pri samcih podgan: študija odziva na odmerek
- Joksić G, Petrović S, Joksić I, Leskovac A. - Arh Hig Rada Toksikol. 2009 Jun - Biološki učinki Echinacea purpurea na človeške krvne celice

Kurkuma (kurkumin)

Učinkovito protivnetni, antioksidant in . ščiti celice pred oksidativnim stresom., ki ga povzroča sevanje.
Kurkumin lahko izboljša Podpora regeneraciji celic in Povečanje učinka radioterapije, ne da bi poškodovali zdrave celice.

Reference

- Zhang X, Cui Q, Yin L, Zhu J, Mao Y, Yin R, Shao H, Wang W, Sun X, Zhang Z, Gu C, Zhang M, Zhang R, Lu H, Cai Z, Li H, Yang Z. 2025 Dec - Nanodelci, podobni veziklom, pridobljeni iz ingverja, s kurkuminom za blažitev poškodb črevesja zaradi ionizirajočega sevanja prek regulacije črevesne mikrobiote
- Xiu Z, Sun T, Yang Y, He Y, Yang S, Xue X, Yang W. - Oxid Med Cell Longev. 2022 Oct 4 - Kurkumin okrepil imunogeno celično smrt, povzročeno z ionizirajočim sevanjem, v gliomskih celicah prek signalnih poti stresa endoplazemskega retikuluma
- Jagetia GC. - int J Radiat Biol. 2021 - Antioksidativna aktivnost kurkumina ščiti pred nastankom mikronukleusov, ki jih povzroča sevanje, v gojenih limfocitih človeške periferne krvi, izpostavljenih različnim odmerkom sevanja gama

Ingver (gingeroli)

Ima spletno stran protimikrobne in protivnetne lastnosti.
Podpira prebavo in lahko izboljša Zmanjševanje neželenih učinkov terapij.

Reference

- Zhang L, Hu R, Zhang J, Zhang H. - Colloids Surf B Biointerfaces. 2026 Feb - Dvojno usmerjena eksosomska nanoplatforma, ki sočasno dostavlja doksorubicin in bioaktivne snovi Fuzi Lizhong Tang za sinergijsko zdravljenje DLBCL in obvladovanje diareje, povzročene s kemoterapijo.
- Nafees S, Zafaryab M, Mehdi SH, Zia B, Rizvi MA, Khan MA. - Anticancer Agents Med Chem. 2021 - Protirakavi učinek ingverola pri preprečevanju in zdravljenju raka

Citrusi in kvercetin

Kvercetin iz čebule in agrumov kaže Protivirusni in imunomodulatorni učinek.
Študije preučujejo njegovo vlogo pri Krepitev imunske zaščite (tudi v okviru COVID-19).

Reference

- Han P, Chu S, Shen J, Li L, Zhang Y, Wang S, Chen Y, Ma Y, Tang X, Gao C, Zheng X, Xu B, Wang Q, Yuan D, Li S. - Cell Metab. 2025 Dec 2 - Kvercetin, ki izvira iz mikrobov, DOPAC potencira protitumorsko imunost celic CD8(+) T prek mitofagije, posredovane z NRF2
- Soofiyani SR, Hosseini K, Forouhandeh H, Ghasemnejad T, Tarhriz V, Asgharian P, Reiner Ž, Sharifi-Rad J, Cho WC. - Oxide Med Cell Longev. 2021 Aug 2 - Kvercetin kot nov terapevtski pristop za limfom
- Granato M, Rizzello C, Gilardini Montani MS, Cuomo L, Vitillo M, Santarelli R, Gonnella R, D'Orazi G, Faggioni A, Cirone M. - J Nutr Biochem. 2017 Mar - Kvercetin povzroča apoptozo in avtofagijo v celicah primarnega limfoma z zaviranjem PI3K/AKT/mTOR in STAT3 signalnih poti
- Li X, Wang X, Zhang M, Li A, Sun Z, Yu Q. - Cell Biochem Biophys. 2014 Nov - Kvercetin z zaviranjem poti STAT3 poveča protitumorsko aktivnost rituksimaba pri difuznem velikoceličnem limfomu B

Olje semen črne kumine (Nigella sativa)

Že od nekdaj se uporablja kot sredstvo za krepitev imunskega sistema.
Vsebuje Timokinoni delo antioksidant, protivnetni in imunomodulatorni.
Pozitivno vpliva na krvni sladkor, raven lipidov v krvi in imunski sistem.

Reference

- Arslan BA, Isik FB, Gur H, Ozen F, Catal T. - Pharmacogn Mag. 2017 Oct - Apoptotični učinek Nigella sativa na celice človeškega limfoma U937
- Salomi NJ, Nair SC, Jayawardhanan KK, Varghese CD, Panikkar KR. - Cancer Lett. 1992 Mar 31 - Protitumorska načela iz semen Nigella sativa

Ginseng (Panax ginseng)

Deluje kot Adaptogen, izboljša Odpornost na stres in podpira Proizvodnja energije po terapijah.
Ali lahko Stabilizacija imunske funkcije in Spodbujanje regeneracije.

Reference

- Li Q, Chen Y, Zhao X, Lu B, Qu T, Tang L, Zheng Q. - PLoS One. 2023 May 19 - Ginsenozid 24-OH-PD iz rdeče barve ginseng zavira akutno T-limfocitno levkemijo z aktiviranjem mitohondrijske poti
- Pradhan P, Wen W, Cai H, Gao YT, Shu XO, Zheng W. - J Nutr. 2023 Apr - Prospektivna kohortna študija uživanja ginsenga v povezavi s tveganjem za nastanek raka: Šanghajska študija zdravja žensk
- Lee SY, Shin YW, Hahm KB. - J Dig Dis. 2008 Aug - Fitofarmacevtski izdelki: mogočno, a prezrto orožje proti okužbi z bakterijo Helicobacter pylori

Fito-terapevtiki - signalne poti

Huaier (Trametes robiniophila Murr.)

Aktivne sestavine gobe Huaier - zlasti polisaharidi, proteoglikani in flavonoidi - posegajo v več osrednjih signalnih poti:

• PI3K/Akt/mTOR
  Inhibicija te poti rasti in preživetja → zmanjša proliferacijo in inducira apoptozo v rakavih celicah
• MAPK/ERK in p38
  Modulacija teh poti → vpliva na proliferacijo, diferenciacijo in odziv celic na stres
• TLR4/NF-κB
  Aktivacija prek polisaharidov → spodbuja imunske celice (npr. dendritične celice, makrofage) → izboljša imunski odziv
• AMPK
  Aktivacija → spodbuja energetsko ravnovesje celic in zavira anabolne procese
• YAP1 in Wnt/β-katenin
  Inhibicija onkogenih signalnih poti → zmanjša rast tumorja in lastnosti tumorskih matičnih celic
• TGF-β/Smad
  Modulacija → zavira fibrotične procese v organih
• Apoptoza-
  Indukcija prek Kaspaza-3/9, Povečanje ROS in . zaviranje mTOR
• Avtofagija
  Spodbujanje z zaviranjem mTOR in ROS → prispeva k razstrupljanju (npr. proteinov bodic)
• EMT (epitelijsko-mezenhimski prehod)
  Escapement prek Znižanje koncentracije polža in MMP-9 → Zmanjšuje metastaze

Reishi (Ganoderma lucidum)

• Imunomodulacija
  Polisaharidi (npr. β-glukani) se vežejo na Dectin-1, TLR-ji in . Komplementarni receptor 3 → aktivirati NF-κB in . MAPK → spodbujajo diferenciacijo in aktivacijo makrofagov, dendritičnih celic in celic NK
• Zaviranje vnetja
  Triterpeni zavirajo NF-κB in NLRP3-inflammasom → zmanjša proizvodnjo pro-vnetnih citokinov (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• Nevroprotekcija
  Zaviranje nevrovnetja, modulacija mikroglije, regulacija BDNF → spodbuja nevroplastičnost; aktivacija Signalna pot FGFR1 → Poveča nevrogenezo v hipokampusu
• Os črevo-možgani
  Reishi modulira mikrobiom → povečuje Bifidobacterium → izboljša presnovo triptofana → poveča Serotonin (5-HT) v hipotalamusu → spodbuja spanje in uravnava razpoloženje
• Aktivacija AMPK
  Uravnava energijsko presnovo, spodbuja absorpcijo glukoze, izboljšuje občutljivost na inzulin (analogno metforminu)
• Antihipertenzivna zdravila
  Zaviranje peptidov ACE in aktivirajte signalna pot eNOS/NO/cGMP → povzroči vazodilatacijo
• Antidiabetični
  Aktivirani AMPK, izboljša fosforilacijo IR, IRS1 in . Zakon → Poveča občutljivost na inzulin; zavira SREBP1c, FAS, SCD1 → Zavira lipogenezo
• Antioksidant
  Zmanjšuje ROS z aktiviranjem endogenih antioksidativnih sistemov

Šitake (Lentinula edodes)

• Imunomodulacija
  Polisaharid Lentinan se veže na Dectin-1, TLR-ji in . Komplementarni receptor 3 → aktivirano NF-κB in . MAPK → Spodbuja makrofage, dendritične celice in celice NK
• Proizvodnja citokinov
  Lentinan induciran Interlevkin-1 (IL-1), Interlevkin-2 (IL-2), Interferon-γ in . TNF-α → Krepi celični imunski odziv in apoptozo tumorskih celic
• Protitumorski učinek
  Lentinan ima Ni neposredne citotoksičnosti, vendar posredno krepi boj proti tumorjem z aktiviranjem imunskega sistema → povečuje Proizvodnja protiteles in . endogeni interferon
• Indukcija apoptoze
  Spodbuja apoptozo rakavih celic prek Kaspaza-3/8/9-Aktivacija in mitohondrijske signalne poti
• Protivirusni
  Poveča odpornost proti virusom (npr. gripe) z indukcijo interferona
• Presnova lipidov
  Sestavina Eritadenin aktivirani Lipoproteinski receptorji v jetrih → poveča absorpcijo LDL → znižuje holesterol LDL in VLDL
• Protivnetni
  Zavira NF-κB in . NLRP3-inflammasom → Zmanjšuje vnetje
• Urejanje mikrobioma
  Spodbuja rast Bifidobakterije in . Laktobakterije → Izboljšuje črevesno pregrado in imunološko regulacijo

Maitake (Grifola frondosa)

• Imunomodulacija
  Polisaharidi (npr. D-frakcija, Grifolan) se vežejo na TLR4, Dectin-1 in . Komplementarni receptor 3 → aktivirati TLR4-MyD88-IKKβ-NF-κB p65-Signalweg → Stimulacija makrofagov, dendritičnih celic, celic NK in citotoksičnih celic T
• Ravnovesje TH1/TH2
  Prehod od TH2 k TH1 odzivu → povečana proizvodnja Interferon-γ, IL-12, IL-18 → Krepi celično imunsko zaščito
• Protitumorski učinek
  Indukcija Apoptoza o mitohondrijska signalna pot (aktivacija kaspaze-3/9) → Smrt tumorskih celic
• Signalna pot MAPK
  Aktivacija polisaharidov maitake p38 MAPK in . JNK → Spodbujanje imunskega odziva in zaščita pred imunosupresijo
• Uravnavanje krvnega sladkorja
  Inhibicija Alfa-glukozidaza → Upočasni sproščanje glukoze; poveča Občutljivost na inzulin prek polisaharidov F2/F3 in glikoproteina SX. 
• Metabolizem
  Aktivacija PPARδ in od inzulina neodvisne signalne poti → izboljša toleranco za glukozo, zniža trigliceride in holesterol
• Uravnavanje krvnega tlaka
  Vpliv na Renin-angiotenzinski sistem → Znižanje sistoličnega krvnega tlaka
• Zdravje črevesja
  Modulacija Črevesna mikrobiota → Povečanje iz Bifidobakterije in . kratkoverižne maščobne kisline → protivnetno in presnovno stabilizacijsko
• Antioksidant
  Aktivacija endogenih encimov (SOD, glutation peroksidaza) → zmanjša oksidativni stres

Coriolus (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

• Imunomodulacija
  Polisaharidni peptidi (PSP, PSK) se vežejo na TLR-ji (npr. TLR2, TLR4), Dectin-1 in . Komplementarni receptor 3 → aktivirati NF-κB in . p38 MAPK → Stimulacija makrofagov, dendritičnih celic, celic NK in celic T 
• Proizvodnja citokinov
  Indukcija IL-2, IFN-γ, TNF-α in . IL-6 → krepi celični imunski odziv
• Protitumorski učinek
  Posredno prek imunske aktivacije; neposredno prek Zaustavitev celičnega cikla in . Indukcija apoptoze v tumorskih celicah (npr. z aktivacijo kaspaz)
• Protivnetni
  Modulacija TLR4-MyD88-NF-κB signalna pot → uravnava vnetni odziv
• Zaviranje metastaz
  PSK zavira Metaloproteinaze (MMP) → zmanjšuje invazijo tumorjev
• Zaščita jeter
  PSP se je povečal Razmerje GSH/GSSG → Antioksidativna zaščita pred hepatotoksičnimi poškodbami

Barbari (Berberis vulgaris)

• Indukcija apoptoze
  Aktivirani p53, Kaspaza-3/9, Citohrom c; zavira anti-apoptotične beljakovine, kot so Bcl-2 in . Mcl-1
• Zaustavitev celičnega cikla
  blokira faze G1 in G2/M z regulacijo p21 in . GADD153
• Zaviranje poti rasti
  Inhibirana PI3K/Akt/mTOR, MAPK, NF-κB, STAT3 in . Wnt/β-katenin
• Mitohondrijski učinek
  Motnje membranskega potenciala → Povečanje ROS → Energetska kriza v tumorskih celicah
• Interakcija z DNK
  se neposredno veže na DNK in zavira Topoizomeraza I
• Zaviranje vnetja
  Zavira NF-κB in pro-vnetnih citokinov (TNF-α, IL-6).
• Antioksidant
  Aktivirani Nrf2/HO-1- in AMPK-signalne poti → ščiti zdrave celice
• Imunomodulacija
  Potlačen CD47 (signal „Ne jej me“) → spodbuja fagocitozo tumorskih celic

Echinacea (čemaž)

• Aktivacija receptorjev CB2
  Alkilamidi se vežejo na kanabinoidni receptor 2 (CB2) na imunskih celicah → modulirajo imunski odziv brez psihoaktivnih učinkov
• signalna pot cAMP-PKA
  Aktivacija CB2 poveča cAMP → aktivira PKA → uravnava NF-κB in proizvodnjo citokinov
• Signalne poti MAPK
  Aktivacija p38/MAPK, JNK in . ERK1 → vpliva na proliferacijo, diferenciacijo in vnetni odziv celic
• Zaviranje NF-κB
  Z modulacijo CB2 in TLR4 → zmanjšuje pro-vnetne citokine (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• Antagonizem TLR4
  Zavira signalne poti, odvisne od MyD88/TRIF → zmanjšuje vnetje
• Signalna pot JAK1/STAT1
  Indukcija od interferona odvisnih genov → krepi protivirusno obrambo
• Modulacija citokinov
  Povečanje IL-10 (protivnetno), zaviranje IL-12 (pro-vnetno) → spodbuja ravnovesje TH1/TH2
• regulacija celic T
  Spodbujanje Izražanje Foxp3 v regulatornih celicah T → imunomodulatorni učinek

Kurkuma (kurkumin)

• Zaviranje NF-κB
  Zavira ta osrednji transkripcijski faktor → zmanjšuje vnetje, proliferacijo celic in zavira apoptozo → zmanjšuje izražanje COX-2, TNF-α, IL-6, IL-8, MMP-9
• Aktivacija p53
  Poveča delovanje tumorskega supresorja p53 → spodbuja popravljanje DNK in apoptozo
• Regulacija razmerja Bax/Bcl-2
  Poveča proapoptotični Bax, zmanjša anti-apoptotični Bcl-2 → spodbuja apoptozo, posredovano z mitohondriji
• Inhibicija mTOR
  Zavira rast in proliferacijo → antikarcinogeni učinek
• Antiangiogeneza
  Zavira VEGF → preprečuje nastajanje novih tumorskih žil
• Zaviranje MMP-9
  Zmanjša razgradnjo tkiva → zavira invazijo in metastaziranje
• Zaviranje adhezijskih molekul (npr. CD44)
  Onemogoča adhezijo in invazijo tumorskih celic
• Aktivacija signalne poti Nrf2
  Poveča količino telesu lastnih antioksidantov → ščiti pred oksidativnim stresom
• Modulacija proteinov celičnega cikla
  Zavira ciklin D1, p16 in zaviralce CDK → zaustavitev v celičnem ciklu

Ingver (gingeroli)

• Aktivacija receptorja TRPV1
  Gingeroli se vežejo na ionski kanal TRPV1 na imunskih celicah → nevtrofilne granulocite spravijo v stanje visoke pripravljenosti → povečana proizvodnja ROS in izločanje CXCL8 med bakterijsko stimulacijo
• Zaviranje vnetja
  Inhibicija NF-κB, p38 MAPK in . JNK → zmanjša izražanje pro-vnetnih citokinov (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8), COX-2 in PGE2
• Antioksidant
  povečanje antioksidativnih encimov (npr. SOD), zaščita pred poškodbami mitohondrijev
• Antiemetik
  Učinek prek serotoninergičnih in holinergičnih signalnih poti v centru za bruhanje → blaži slabost
• Metabolični učinek
  Izboljša občutljivost na inzulin, spodbuja privzem glukoze s pomočjo GLUT4 → koristno pri sladkorni bolezni
• Zaščita hrustanca
  Zaviranje signalne poti p38/JNK → zmanjša razgradnjo hrustanca pri osteoartritisu
• Indukcija apoptoze
  6-Shogaol povzroča apoptozo v vnetih sinovialnih celicah → protivnetni učinek

Citrusi in kvercetin

• Zaviranje NF-κB
  Blokira to osrednje vnetno stikalo → zmanjšuje TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2 in iNOS
• Aktivacija Nrf2
  Veže se na elemente antioksidativnega odziva (ARE) → poveča izražanje HO-1, NQO1, GCLC → okrepi endogeno antioksidativno obrambo
• Modulacija MAPK
  Zavira p38, JNK in ERK → uravnava vnetje, proliferacijo in apoptozo
• Zaviranje JAK/STAT
  Zavira pro-vnetno signalizacijo
• Zaviranje COX-1/2 in LOX
  Zmanjšuje nastajanje prostaglandinov in levkotrienov → protivnetno delovanje
• Aktivacija AMPK/SIRT1
  Izboljša mitohondrijski metabolizem, spodbuja avtofagijo, ščiti pred oksidativnim stresom
• Stabilizacija mastocitov
  Zavira sproščanje histamina in citokinov (npr. IL-8, TNF) → protialergijski
• Omejevanje inflamazoma NLRP3
  Zavira nastajanje IL-1β
• Senolitični učinek
  Spodbuja izločanje starih, nefunkcionalnih celic (staranje).

Olje semen črne kumine (Nigella sativa)

• Aktivacija Nrf2/ARE
  Poveča antioksidativne encime (HO-1, SOD, CAT) → ščiti pred oksidativnim stresom
• Zaviranje NF-κB
  Zavira vnetja → zmanjšuje TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2, iNOS
• Zaviranje PI3K/Akt/mTOR
  Zavira rast in proliferacijo → protikarcinogeni učinek
• Modulacija MAPK
  Zavira p38, JNK in ERK → uravnava vnetje in apoptozo
• Aktivacija AMPK/SIRT1
  Izboljša mitohondrijski metabolizem, spodbuja avtofagijo
• Indukcija apoptoze
  Aktivira p53, razmerje Bax/Bcl-2, kaspaze → celična tumorska smrt
• Zaviranje COX-2
  Zmanjšuje vnetne mediatorje
• Zaviranje JAK/STAT
  Zavira pro-vnetno signalizacijo
• Povečanje GABA
  Poveča raven GABA v možganih → antikonvulzivno, nevroprotektivno

Ginseng (Panax ginseng)

• Modulacija osi HPA
  Ginsenozidi (npr. Rd) ublažijo stres, ki ga povzroča Proizvodnja kortizola → adaptogeni učinek pri izčrpanosti in stresu
• Nevrotransmiterski sistemi
  Aktivacija holinergični in . dopaminergične signalne poti → izboljšanje kognitivnih sposobnosti, koncentracije in razpoloženja (npr. z ginsenozidom Rg1)
• Zaviranje vnetja
  Prepovedi NF-κB in proinflamatornih citokinov → zmanjšanje nevrovnetnih procesov
• Antioksidativni učinek
  Aktivacija Nrf2-signalna pot → povečanje endogenih antioksidantov (HO-1, SOD) → zaščita pred oksidativnim stresom
• Nevroprotekcija
  Prenos BDNF (nevrotrofični dejavnik možganskega izvora) → podpira regeneracijo nevronov in sinaptično plastičnost
• Zaviranje amiloida β
  Zaviranje nastajanja Plaki amiloida-β → potencialno nevroprotektivno pri Alzheimerjevi bolezni
• Spodbujanje krvnega obtoka
  Povečanje proizvodnje dušikov oksid (NO) → Vazodilatacija, izboljšana cerebralna in periferna perfuzija
• Imunomodulacija
  uravnavanje aktivnosti makrofagov in celic NK prek TLR4 in . MAPK → Krepitev imunske obrambe

Rituksimab - zgodovina razvoja

1975 - Razvoj Tehnologija hibridomov

Pred letom 1975 raziskovalci niso mogli najti večjih količin enaka protitelesa proizvajajo protitelesa. Ko so miš imunizirali z antigenom, je miš proizvedla omejeno število različnih protiteles proti različnim delom antigena (poliklonska).

Georges Köhler in . César Milstein razvil Tehnologija hibridomov po

• limfociti B iz vranice imunizirane miši so se
• te z nesmrtne mielomske celice (rakave celice, ki se lahko delijo v nedogled), imunizirane z

To je bilo revolucionarno, zato sta leta 1984 oba Nobelova nagrada za fiziologijo ali medicino prejeto.

Kako so lahko celice nesmrtne?

Tumorske celice so vedno nesmrtne, saj s pomočjo trika spodbujajo celico k vedno novi delitvi in ohranjajo to sposobnost delitve. Po drugi strani pa normalne celice umrejo samodejno, kot je pojasnjeno v nadaljevanju.

Plazmocitom pri miših - izvirni vir

Nesmrtne mielomske celice izvirajo iz naravnih plazmocitomov (limfomskih tumorjev) pri inbridnih miših, zlasti iz seva BALB/c. Ti tumorji so se razvili spontano ali pa so bili inducirani z vbrizgavanjem olja.

Prva skupna celična linija - SP2/0

Prva skupna celična linija je bila SP2/0 in je bila vzpostavljena leta 1979. Te celice sta Köhler in Milstein uporabila za razvoj prve hibridomske tehnologije.

Druge pomembne celične linije so

• NSO (NSO/U mišji mielom)
• Ag8 (mišji mielom)
• P3/NS1/1-Ag4-1 (tudi mišji mielom)

Zakaj so mielomske celice nesmrtne?

Normalne celice - Hayflickova meja

Normalne celice se lahko delijo le 50-70-krat (Hayflickova meja, odkrita leta 1961). Nato se delitev ustavi in celica umre. Razlog za to je, da se telomere (konci kromosomov) z vsako delitvijo skrajšajo in po določenem skrajšanju celica umre (senescenca) ali apoptoza.

Vizualno:

Normalna celica (mlada)
├─ Telomere so dolge
├─ Celica se deli 1x → telomere so krajše
├─ celica se deli 2x → še krajše
├─ ...
├─ celica se deli 50x → telomere so KRITIČNO kratke
└─ STOP: celica umre (senescenca)

Rakove celice so iznajdljive - aktivirajo telomerazo

Rakave celice (kot so mielomske celice) se iz tega sistema osvobodijo:

1. Aktivacija telomeraze, ki obnavlja telomere
2. mutacije TP53 (inaktivacija p53), ki izklopijo tumorski supresor
3. drugi signali za preživetje.

Mielomska celica (tumor)
├─ aktivirana telomeraza ← (to je ključno!)
├─ Celica se 1x deli → Telomere se PONOVIJO
├─ Celica se deli 2x → Telomere se ponovno popravijo
├─ celica se deli 50x → Telomere so še vedno dolge
├─ celica se deli 1000x → še vedno je živa
└─ možne so NEOMEJENE delitve

Zakaj telomeraza?

Telomeraza je ribonukleoproteinski encim (sestavljen iz TERT = Telomeraza reverzna transkriptaza in TERC = Telomeraza RNA komponenta). Na konce telomer večkrat doda zaporedje TTAGGGG in tako popravi skrajšanje, ki ga povzroči proces delitve, kar vodi v nesmrtnost celice.

Običajno:

• Telomeraza je prisotna v normalnih celicah OFF
• Le šibko prisoten v zarodnih celicah (semenčice, jajčne celice) in matičnih celicah
• Zato: Normalne celice se starajo in umrejo

Za raka:

• Telomeraza je AN (85-95% vseh rakavih celic)
• Nenehno popravljanje telomerov
• Celica postane „nesmrtna“

Mutacija TP53 - drugi del sestavljanke

Vendar samo telomeraza ni dovolj, saj bi celica še vedno sprožila kontrolno točko staranja:

Ko telomere postanejo kritično kratke, se običajno aktivira TP53 („varuh genoma“), ki reče: „Stop, celica je poškodovana, umrimo“. V rakavih celicah se TP53 mutirani ali inaktiviran, zato celica tega ukaza ne upošteva.

To pomeni:

• Kratke telomere → običajno: p53 se aktivira → celična smrt
• Mielomska celica: kratke telomere → p53 je NEAKTIVEN → celica pravi: „Ni pomembno“ → nadaljevanje

Kako so mielomske celice postale nesmrtne

Mielomske celice pri miših so se v več desetletjih razvijale v več korakih:

1. Normalna plazemska celica je utrpela translokacijo t(12;15) ali druge genetske napake
2. Gen MYC je bil prekomerno izražen (gonilna sila raka)
3. mutiran p53
4. Telomeraza se je aktivirala,
5. Po številnih ciklih selektivnega tiskanja so bile ustvarjene prave nesmrtne celice.

Prva hibridomska celica SP2/0

SP2/0 izvira iz mišjega mieloma. Mielom je bil izoliran iz miši BALB/c (verjetno po injiciranju olja). Celice so bile nato gojene in vzpostavljene. Imajo aktivno TELOMERAZO in okvarjen p53.

Ime je pojasnjeno z:

• SP pomeni Vranica (vranica), saj celice izvirajo iz celic vranice. 
• 2 se nanaša na drugo generacijo celične linije. 
• 0 simbolizira Izguba funkcije HGPRT („ničelna“ aktivnost), kar povzroča občutljivost na HAT*.
  * Občutljivost celic na HAT medium (hipoksantin-aminopterin-timidin), ki se uporablja za selekcijo hibridomov

Takratne kritike:

• Te celice so same rakave celice!
• Z drugimi besedami, „tumorske celice“ se združijo z normalnimi celicami B
• To je bilo etično/praktično vredno razmisleka

Rešitev:

• Celice so bile namerno izkoreninjen za proizvodnjo protiteles
• Proizvajajo imunoglobuline (ker je v njih del celice B), vendar ne proizvajajo drugih „škodljivih“ genov.

Zakaj ni normalnih celic B?

Celice B iz vranice (ali krvi) se lahko delijo le v omejenem obsegu (Hayflickova meja). Po združitvi z mielomskimi celicami se morajo tudi novi „hibridomi“ deliti neomejeno, sicer so neuporabni.

To pomeni:

Poskus 1: Samo celice B iz vranice
├─ proizvajajo protitelesa (+)
└─ delijo se le 50-krat, nato odmrejo (-)

Poskus 2: samo mielomske celice
├─ Delitev za nedoločen čas (+)
└─ ne proizvajajo specifičnih protiteles (-)

Poskus 3: HIBRIDOMA (fuzija)
├─ Delitev za nedoločen čas (+) (iz mieloma)
├─ proizvaja protitelesa (+) (iz celic B)
└─ Popolno!  (+)

Fuzija - proces hibridomov

Fuzija poteka z uporabo polietilen glikola (PEG) ali električnih impulzov (elektrofuzija). PEG okrepi membranski oprijem: dve celici se združita v eno celico z dvema jedroma. Po citokinezi (citokineza zagotavlja, da vsaka hčerinska celica prejme organele in citoplazmo ter lahko deluje kot samostojna celica): Ena celica z genetskim materialom obeh starševskih celic.

Vizualno:

celica B (proizvajalec protiteles)
    +
mielomska celica (nesmrtna)
    ↓ (PEG ali elektrofuzija)
Hibridoma (oboje!)
    Nesmrtna (iz mieloma)
    └─ proizvaja protitelesa (iz celice B)

Zakaj mielomske celice in ne drugi tumorji?

Mielomske celice (plazemskocelični limfomi) so bile izbrane, ker:

• se hitro delijo (visoka stopnja razmnoževanja).
• so genetsko stabilni (ni preveč drugih mutacij).
• lahko zavrne neproduktivna protitelesa (selekcijski pritisk).
• so že specializirani za izločanje beljakovin (proizvajajo protitelesa).

Druge vrste raka ne bi delovale, npr:

• Rak prostate - ni specializiran za izločanje beljakovin
• Melanom - preveč drugih mutacij
• Hepatocelularni karcinom - ni tvorbe protiteles

Paradoks - rakave celice kot zdravilo za raka

Lepota in paradoks tehnologije hibridomov: Rakove celice (mielom) se uporabljajo za proizvodnjo zdravil proti raku (limfomu)!

Mielomske celice so same po sebi vrsta raka, vendar zaradi združitve s celicami B postanejo terapevtsko mesto za proizvodnjo monoklonskih protiteles.

Novejše alternative

Danes se mielomske celice uporabljajo redkeje, temveč

• humanizirane celične linije (npr. CHO = celice jajčnikov kitajskega hrčka)
• Tehnologije prikazovanja (prikazovanje fagov, prikazovanje kvasovk)
• In vitro mutageneza namesto imunizacije živali.

Zakaj sprememba?

• (+) Brez kontaminacije z mielomskimi celicami
• (+) Bolj neposredna kot himerna protitelesa
• (+) Etično čistejše
• (+) Hitreje

Leta 1990 je bila hibridomska tehnologija z mielomskimi celicami za rituksimab edina praktična rešitev, ki je na voljo..

Povzetek

Vprašanje	Odgovor
Od kod izvirajo mielomske celice?	Spontani ali z nafto povzročeni limfomi pri miših
Katera vrstica?	SP2/0, NSO, Ag8 (vse celične linije mišjega mieloma)
Zakaj nesmrtni?	Aktivna telomeraza + mutiran p53 = premagana Hayflickova meja
Kako deluje telomeraza?	Encima TERT in TERC neskončno popravljata telomere
Zakaj ne samo celice B?	Umrl bi po 50 delitvah (Hayflickova meja)
Zakaj ne samo mielom?	Ne bi proizvajala protiteles
Zakaj fuzija?	Najboljše iz obeh svetov: nesmrtnost + proizvodnja protiteles

1980 - odkritje površinskega proteina CD20

Lee Nadler iz Inštitut za raka Dana Farber v Bostonu so odkrili površinski protein CD20 kot površinski označevalec limfocitov B.
Za izdelavo protiteles proti označevalcem celic B je uporabil novo tehnologijo hibridomov. Identificiral je CD20 kot:

• Beljakovina na površini vseh celic B
• Prisoten tudi na celicah limfoma B
• Potencialna terapevtska tarča

Prvi poskus

Na bolnikih z limfomom je testiral mišje protitelo anti-CD20. Rezultat je bil šibek, vendar je bil to prvi dokaz koncepta, da je ciljanje na CD20 mogoče.

Težava s himeričnimi protitelesi

Nadlerjeva protitelesa in druge raziskovalne skupine so imele mišja protitelesa proti CD20, vendar sta bili dve ključni težavi:

Problem 1: HAMA (človeška protitelesa proti mišim)

• Človeško telo je prepoznalo mišje protitelo kot „tuje“.“
• Bolnik je tvoril protitelesa proti protitelesu
• Miška protitelesa so bila nevtralizirana po nekaj infuzijah

Težava 2: slaba učinkovitost

• Mišji del Fc (konstantna regija) nezadostno aktivira človeški imunski sistem
• Mišji IgG se ne veže optimalno na človeške receptorje Fc
• Mišji IgG ne aktivira optimalno človeškega komplementa

Rešitev

Genetiki so prišli na idejo za združitev mišjega dela (variabilno območje) s človeškim delom (konstantno območje):

• Spremenljivo območje (Fabov del) - Miška
  To je del, ki prepoznava CD20.
  Miška protitelesa imajo posebne genske segmente, ki lahko zelo natančno prepoznajo CD20.
• Konstantno območje (del Fc) - Človek
  To je del, ki aktivira imunski sistem.
  Človeške regije Fc se popolnoma vežejo na človeške receptorje Fc

Rezultat: himerno monoklonsko protitelo

• dovolj specifičen (zaradi dela prepoznavanja miške)
• Dovolj učinkovita (zaradi človeške efektorske funkcije)
• Manj težav s HAMA (ker je več ljudi)

1990-1992 - Razvoj rituksimaba

Ekipa IDEC

Biotehnološko podjetje, imenovano IDEC Pharmaceuticals (ustanovljeno leta 1990) se je začelo ukvarjati s protitelesi CD20. Želeli so

• Poiščite mišja protitelesa proti CD20
• v himerična protitelesa
• preveriti, ali delujejo bolje kot Nadlerjevi prejšnji poskusi.

Razvoj

1. imunizacija miši

• Miši so bile imunizirane s človeškimi linijami celic B
• Mišji imunski sistem je prepoznal: „To so tuje celice, naredite protitelesa proti njim!‘
• Hibridomi so bili pridobljeni iz mišjih cepitvenih celic z združitvijo z mielomskimi celicami.

2. pregledovanje

• Najboljši je bil izbran med več tisoč hibridomi
• Kateri od njih zelo selektivno prepoznava CD20?
• To mora biti močno protitelo IgG1 (najboljši izotip za ADCC in CDC).

3. himerizacija

• Najboljši gen za mišja protitelesa je bil vzet
• Variabilna regija (ki prepoznava antigen) je ostala mišja
• Konstantno območje (IgG1-Fc) je bilo nadomeščeno s človeškim
• Rezultat: C2B8 (himerično protitelo #2, B-celični antigen #8)

4. proizvodnja

• Gen za rituksimab je bil najden v celice CHO (jajčnik kitajskega hrčka) vstavljen
• Te celice so v bioreaktorjih proizvajale rituksimab
• Serije je mogoče očistiti za medicinsko kakovost

1993-1997 - Klinični testi

1994 - Študija faze I

Prvi dokument o kliničnem testiranju rituksimaba:

• Reff, M. E. in drugi (1994). „Izčrpavanje celic B in vivo s himernim mišjim človeškim monoklonskim protitelesom proti CD20„

Ta študija je pokazala:

• 15 bolnikov z refraktarnim limfomom celic B (neodzivnost na standardno kemoterapijo)
• Rituksimab je bil infundiran v odmerkih od 10 do 500 mg/m²
• Rezultat: 6 od 15 bolnikov (40%) je imelo objektivne remisije
• Neželeni učinki: Presenetljivo blago za tako učinkovito terapijo

To je bilo senzacionalno - je bilo protitelo SAMO (brez kemoterapije!) učinkovito proti limfomu!

1997 - Študija faze II

Večja študija 166 bolnikov z refraktarnim limfomom:

• McLaughlin, P. in drugi (1998). „Zdravljenje s himeričnimi monoklonskimi protitelesi anti-CD20 rituksimabom pri ponovnem zdravljenju indolentnih limfomov: polovica bolnikov se odzove na program zdravljenja s štirimi odmerki„

Rezultat:

• 48% bolnikov je imelo objektivno remisijo
• Nekateri so imeli popolne remisije, ki so trajale dolgo časa.
• Stopnja odzivnosti je bila višja kot v preteklih podatkih s samo kemoterapijo

1997 - odobritev FDA (november)

Na podlagi podatkov iz faze I in faze II je IDEC predložil Vloga za izdajo dovoljenja za biološko zdravilo (BLA) FDA. Na spletni strani 26. november 1997 Rituksimab (pod imenom Zdravilo Rituxan), ki ga je odobrila FDA.

To je bil mejnik:

• Prvo monoklonsko protitelo za onkologijo
• Drugi so se pojavili pozneje (trastuzumab za raka dojk leta 1998 itd.).

Zakaj ravno to protitelo proti miši?

CD20 je površinski protein s 3D strukturo, ki ga prepozna hibridomsko protitelo IDEC. Imunski sistemi miši imajo drugačne gene V (gene variabilne regije) kot ljudje. To pomeni, da lahko mišja protitelesa včasih prepoznajo strukture, ki jih človeška protitelesa ne prepoznajo.

Zakaj humanizirano protitelo ni bilo razvito neposredno?

To je bilo leta 1990 tehnično zelo težko:

• Humanizacija zahteva presaditev mišjih območij CDR (Complementarity-Determining Regions) v človeške okvirne regije.
• To je bilo mogoče, vendar zapleteno.
• Hitrejša in bolj praktična so bila himerična protitelesa

Fusion združuje najboljše:

• Iz celice B: sposobnost proizvajanja specifičnih protiteles.
• Od mieloma: neomejena sposobnost delitve

Od leta 1997

• Rituksimab je postal standardno zdravljenje ne-Hodgkinovega limfoma
• Pozneje je bil odobren za revmatoidni artritis in druge indikacije
• Biologi so jo poimenovali „Prvi čudež sodobne medicine proti telesu„

Priporočeno odmerjanje

Vsa priporočila veljajo izključno kot podlaga za razpravo z lečečimi zdravniki, zlasti onkologi, in ne predstavljajo splošno veljavne indikacije za odmerjanje.

Für ABC-DLBCL

Odmerki Huaierja niso načeloma odvisni od telesne teže in zato običajno ne zahtevajo prilagoditve, saj učinek ni odvisen od koncentracije v krvi (kot na primer pri antibiotikih), temveč cilja na signalne poti in s tem povzroči želene učinke.

• FL s t(14;18)
  PI3K/AKT-dominantna → Huaier ideal
• DLBCL ABC
  NF-κB-dominantni → Huaier + kurkumin idealno
• DLBCL-GCB
  BCL2-dominantna → podobna FL
• Burkitt
  MYC → zaviralci mTOR (sulforafan, berberin)

... se bo nadaljeval ...