Monoklonala antikroppar i terapi

Lästid 4 minuter

Monoklonala antikroppar (MAK) producerades först med den så kallade hybridomtekniken av G. Köhler och C. Milstein och publicerades i tidskriften Nature 1975 publiceras.

De är alltid riktade mot en epitop (struktur mot vilken antikroppar eller T-cellsreceptorer bildas som en del av ett adaptivt immunsvar, eller molekylära strukturer, molekylsektioner av ett antigen som kan utlösa ett förvärvat immunsvar). Eller: antikroppar som bildas av identiska immunceller som är riktade mot ett specifikt ämne, identifierar och binder till det.

Tillverkning

De är gjorda av en B-cell (B-lymfocyt; b härrör från Bursa fabricii, ett fågelorgan i vilket B-lymfocyter först beskrevs). De är de enda cellerna i kroppen som kan producera plasmaceller som utsöndrar antikroppar. Detta gör dem, tillsammans med T-lymfocyterna, till en avgörande del av det adaptiva immunförsvaret.

Den första antikroppen som användes terapeutiskt för att förhindra avstötningsreaktioner efter njur-, hjärt- och levertransplantationer var 1986 Muromonab-CD3 (mån -Y monoklonal, bort -> antikropp). Det binder specifikt till CD3-ytantigenet från T-lymfocyter och avbryter därmed immunsvaret (avstötningsreaktion).

nomenklatur

Nomenklaturen för läkemedelsnamnen, av WHO 1950 som en del av systemet med internationella icke-proprietära namn (Internationellt icke-proprietärt namn – INN) och publicerades 1953. Roten till ordet -mab står för monoklonal anti body och föreslogs först 1990 och det nuvarande systemet utvecklades därefter mellan 1991 och 1993. I slutet av 2008 reviderade WHO nomenklaturen, som sedan 2009 även inkluderar antikroppens verkningsområde och ursprungsorganism.

Sekvensen av stavelser definieras enligt följande: Prefix + Effektområde + Ursprungsorganism + Ordrot

Till exempel är det härlett från produktnamnet Tezepelumab från orddelarna –l, –u och -mab från det faktum att det är ett läkemedel med en rad effekter jagimmunförsvar, huen som ursprungsplatsen för antikroppen och månoklonal anti body agerar. Tezepe representerar det fritt valbara prefixet för handelsnamnet.

Verkningssätt

Verkningssättet för alla MAK skiljer sig endast i epitopen den riktar sig mot. Hur Muromonab-CD3 transplantatavstötningsreaktionen reducerades och neutraliserades således Tezepelumab som antikroppar av IgG2-typ (immunoglobulin G2) cytokinet (cytokiner är en inhomogen grupp av regulatoriska peptider eller proteiner som ansvarar för intercellulär signalöverföring och kontrollerar deras proliferation (tillväxt) och differentiering. De produceras bland annat av makrofager , B-lymfocyter, T-lymfocyter, naturliga mördarceller (NKs) och fibroblaster.) TSLP (Thymic Stromal LymphoPoietin).

TSLP bildas i hud- och slemhinneepitel (celler av vävnadslager med liknande struktur och funktion), inklusive i lungepitelet.

IgG2-brist leder till frekventa infektioner med inkapslade bakterier i de övre och djupa luftvägarna, samt autoimmuna sjukdomar och trombocytopeni. Kombinerade IgG2/IgG4-bristsyndrom har observerats hos barn. Orsaken till IgG2-brist (norm: serumkoncentration 14 - 20 %, 115 - 570 mg/dl) kan vara nedsatt IFNγ-syntes. IFNy är antiviralt, antitumoralt och immunstimulerande.

Astma orsakas av allergiska och icke-allergiska triggerfaktorer som utlöser produktionen av TSLP. TSLP tjänar till att utlösa en immunreaktion genom att frigöra antigenpresenterande celler, som sedan leder till inflammatoriska reaktioner.

Tezepelumab intervenerar på ett tidigt stadium i den inflammatoriska processen genom att neutralisera TSLP och öka koncentrationen av eosinofila granulocyter och FeNO (fraktionell utandad kväveoxid (NO); biomarkör för diagnos och övervakning av bronkial astma), samt IL-5, IL- 13 permanent reducerad i två veckor. Serum IG-E-reduktion skedde långsammare. Efter fyra veckor minskade antalet eosinofiler i submucosa med 89%, oberoende av inflammatoriska biomarkörer.

Farmakokinetik

Tezepelumab har en biotillgänglighet på cirka 77% oavsett injektionsställe, en central distributionsvolym på 3,9, perifert 2,2 liter baserat på en person som väger 70 kg* och en eliminationshalveringstid på 26 dagar. Metabolism sker via proteolytiska enzymer, inte leverenzymer.
Den maximala serumkoncentrationen uppnås efter 3 – 10 dagar.
Clearance sker vid 0,17 liter/dag*.

dosering

Tezepelumab administreras subkutant (överarm, buk eller lår) med 210 mg var fjärde vecka i ett år. En kontroll i slutet av cykeln avgör om behandlingen ska fortsätta.

Under terapi med Tezepelumab Vid behov fortsätter eller reduceras pågående kortikosteroidbehandling på ett kontrollerat sätt. Plötsligt avbrytande av behandlingen är kontraindicerat.

Biverkningar

(vanligt (≥1/100, <1/10)

Överkänslighetsreaktioner (uppstår inom timmar till några dagar efter injektion):

• Anafylaxi (avbrytande av behandlingen)
• Artralgi (ledsmärta, 3,8 %)
• Faryngit (inflammation i halsen, 4,1 %)
  Faryngit, bakteriell faryngit, streptokockfaryngit och viral faryngit
• utslag
  (utslag, erytematösa utslag, makulopapulära utslag, makulära utslag)
• Obehag på administrationsplatsen

källa

Studier

Tezepelumab var i studien VÄG (02/04/2014, uppdatering 12/04/2018) och NAVIGATÖR (20 november 2017, uppdatering 26 november 2021) randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade i parallella grupper.

PATHWAY var en 52-veckors exacerbationsstudie som inkluderade 550 patienter (i åldern 18 år och äldre) med svår, okontrollerad astma som fick behandling med tezepelumab 70 mg subkutant Q4W, tezepelumab 210 mg subkutant Q4W, tezepelumab subkutant Q4W, tezepelumab 280 mg subkutant eller placebo. Patienterna krävdes att ha haft minst 2 astmaexacerbationer som krävde behandling med orala eller systemiska kortikosteroider eller en astmaexacerbation som resulterade i sjukhusvistelse under de senaste 12 månaderna.*

NAVIGATOR var en 52-veckors exacerbationsstudie som omfattade totalt 1061 patienter
(vuxna och ungdomar från 12 år och äldre) med svår, okontrollerad astma inklusive
och som fick behandling med tezepelumab 210 mg subkutant Q4W eller placebo. De
Patienterna måste ha haft minst 2 astmaexacerbationer under de senaste 12 månaderna
har krävt eller resulterat i behandling med orala eller systemiska kortikosteroider
ledde till sjukhusvistelse.*

I både (Fas 3) PATHWAY- och NAVIGATOR-studierna krävdes att patienterna hade en ACQ6 (Asthma Control Questionnaire-6)-poäng på minst 1,5 vid screening och nedsatt lungfunktion (förutspådd en sekunds kapacitet [FEV1] före bronkodilation) vid baseline under 80 % hos vuxna och under 90 % hos ungdomar). Patienterna måste regelbundet ha behandlats med medelstora eller höga doser av inhalerade kortikosteroider (ICS) och hade fått minst en annan medicinering för astmakontroll, med eller utan orala kortikosteroider (OCS). En hög ICS-dos definierades som >500 mikrogram flutikasonpropionat eller motsvarande dagligen. En median ICS-dos definierades som >250 till 500 mcg flutikasonpropionat eller motsvarande dagligen i PATHWAY och 500 mcg flutikasonpropionat eller motsvarande dagligen i NAVIGATOR. Patienterna fortsatte sin astmabehandling i bakgrunden under hela studieperioden.*

*källa

Ytterligare två fas 3-studier KÄLLA (NCT03406078 – 23 januari 2018, uppdatering 9 december 2021 och DESTINATION (ID NCT03706079 – 15 oktober 2018, uppdatering 6 juni 2023), samt en fas 2-studie KASKAD (NCT03688074 – 28 september 2018, uppdatering 21 februari 2022) körs för närvarande.