Anticuerpos monoclonales en terapia.

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Los anticuerpos monoclonales (MAK) fueron producidos por primera vez mediante la llamada técnica del hibridoma por G. Köhler y C. Milstein y publicados en la revista Nature en 1975. publicado.

Siempre están dirigidos contra un epítopo (estructura contra la cual se forman anticuerpos o receptores de células T durante una respuesta inmune adaptativa, o estructuras moleculares, secciones moleculares de un antígeno que pueden desencadenar una respuesta inmune adquirida). O bien: anticuerpos formados por células inmunes idénticas que se dirigen contra una sustancia específica, la identifican y se unen a ella.

Fabricación

Están formados por una célula B (linfocito B; b derivado de Bolsa de tela, un órgano aviar en el que se describieron por primera vez los linfocitos B). Son las únicas células del cuerpo que pueden producir células plasmáticas que secretan anticuerpos. Esto los convierte, junto con los linfocitos T, en una parte crucial del sistema inmunológico adaptativo.

El primer anticuerpo utilizado terapéuticamente para prevenir reacciones de rechazo tras trasplantes de riñón, corazón e hígado fue en 1986. Muromonab-CD3 (Lun -Y monoclonal, lejos -> anticuerpo). Se une específicamente al antígeno de superficie CD3 de los linfocitos T e interrumpe así la respuesta inmunitaria (reacción de rechazo).

nomenclatura

La nomenclatura de los nombres de los medicamentos, realizada por la OMS en 1950 como parte del sistema de denominaciones comunes internacionales (Denominación común internacional – INN) y publicado en 1953. La raíz de la palabra -mab representa metroonoclonal anti bEste sistema se propuso por primera vez en 1990 y el sistema actual se desarrolló posteriormente entre 1991 y 1993. A finales de 2008, la OMS revisó la nomenclatura, que desde 2009 incluye también el área de acción y el organismo de origen del anticuerpo.

La secuencia de sílabas se define de la siguiente manera: Prefijo + Área de efecto + Organismo de origen + Raíz de palabra

Por ejemplo, se deriva del nombre del producto. tezepelumab de la palabra partes –yo, -tu y -mab por el hecho de que es una droga con una variedad de efectos Isistema inmunológico, htuuno como el lugar de origen del anticuerpo y Lunoclonal anti body actúa. Tézepe representa el prefijo de libre elección del nombre comercial.

Modo de acción

El modo de acción de todas las MAK sólo difiere en el epítopo al que se dirige. Cómo Muromonab-CD3 La reacción de rechazo del trasplante se reduce y, por tanto, se neutraliza. tezepelumab como anticuerpos del tipo IgG2 (inmunoglobulina G2) las citocinas (las citocinas son un grupo no homogéneo de péptidos o proteínas reguladores que son responsables de la transmisión de señales intercelulares y controlan su proliferación (crecimiento) y diferenciación. Son producidas, entre otras cosas, por macrófagos , linfocitos B, linfocitos T, células asesinas naturales (NK) y fibroblastos). TSLP (thímico Stromal lymphoPAGoietina).

TSLP se forma en los epitelios de la piel y las membranas mucosas (células de capas de tejido de estructura y función similares), incluido el epitelio pulmonar.

La deficiencia de IgG2 provoca frecuentes infecciones por bacterias encapsuladas del tracto respiratorio superior y profundo, así como enfermedades autoinmunes y trombocitopenia. Se han observado síndromes de deficiencia combinada de IgG2/IgG4 en niños. La causa de la deficiencia de IgG2 (norma: concentración sérica 14 - 20 %, 115 - 570 mg/dl) puede ser una alteración de la síntesis de IFNγ. El IFNγ es antiviral, antitumoral e inmunoestimulante.

El asma es causada por factores desencadenantes alérgicos y no alérgicos que desencadenan la producción de TSLP. TSLP sirve para desencadenar una reacción inmune mediante la liberación de células presentadoras de antígenos, que posteriormente provocan reacciones inflamatorias.

tezepelumab interviene en una etapa temprana del proceso inflamatorio neutralizando TSLP y aumentando la concentración de granulocitos eosinófilos y FeNO (óxido nítrico exhalado fraccionado (NO); biomarcador para el diagnóstico y seguimiento del asma bronquial), así como IL-5, IL- 13 reducidos permanentemente durante dos semanas. La reducción de la IG-E sérica se produjo más lentamente. Después de cuatro semanas, los recuentos de eosinófilos submucosos se redujeron en 89%, independientemente de los biomarcadores inflamatorios.

Farmacocinética

tezepelumab tiene una biodisponibilidad de aproximadamente 77% independientemente del lugar de inyección, un volumen de distribución central de 3,9, periféricamente de 2,2 litros basado en una persona que pesa 70 kg* y una vida media de eliminación de 26 días. El metabolismo se produce a través de enzimas proteolíticas, no de enzimas hepáticas.
La concentración sérica máxima se alcanza después de 3 a 10 días.
El aclaramiento se produce a 0,17 litros/día*.

dosificación

tezepelumab Se administra por vía subcutánea (parte superior del brazo, abdomen o muslo) a 210 mg cada cuatro semanas durante un año. Un control al final del ciclo decide si se debe continuar el tratamiento.

Durante la terapia con tezepelumab Si es necesario, se continúa o reduce de forma controlada el tratamiento con corticosteroides en curso. La interrupción brusca está contraindicada.

Efectos secundarios

(frecuente (≥1/100, <1/10)

Reacciones de hipersensibilidad (ocurren desde unas horas hasta unos días después de la inyección):

• Anafilaxia (interrupción del tratamiento)
• Artralgia (dolor articular, 3,8 %)
• Faringitis (inflamación de la garganta, 4.1 %)
  Faringitis, faringitis bacteriana, faringitis estreptocócica y faringitis viral.
• erupción
  (erupción cutánea, erupción eritematosa, erupción maculopapular, erupción macular)
• Malestar en el sitio de administración.

fuente

Estudios

tezepelumab estaba en el estudio CAMINO (04/02/2014, actualización 04/12/2018) y NAVEGADOR (20 de noviembre de 2017, actualización 26 de noviembre de 2021) aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en grupos paralelos.

PATHWAY fue un estudio de exacerbaciones de 52 semanas que inscribió a 550 pacientes (de 18 años o más) con asma grave no controlada que recibieron tratamiento con tezepelumab 70 mg subcutáneo cada 4 semanas, tezepelumab 210 mg subcutáneo cada 4 semanas, tezepelumab 280 mg subcutáneo cada 2 semanas o placebo. Los pacientes debían haber tenido al menos 2 exacerbaciones del asma que requirieran tratamiento con corticosteroides orales o sistémicos o una exacerbación del asma que resultara en hospitalización en los 12 meses anteriores.*

NAVIGATOR fue un estudio de exacerbaciones de 52 semanas en el que participaron un total de 1.061 pacientes.
(adultos y adolescentes de 12 años o más) con asma grave no controlada incluida
y que recibieron tratamiento con tezepelumab 210 mg por vía subcutánea cada 4 semanas o placebo. El
Los pacientes debían haber tenido al menos 2 exacerbaciones de asma en los 12 meses anteriores.
ha requerido o dado como resultado un tratamiento con corticosteroides orales o sistémicos
condujo a la hospitalización.*

En los estudios PATHWAY y NAVIGATOR (fase 3), los pacientes debían tener una puntuación ACQ6 (Cuestionario de control de asma-6) de al menos 1,5 en el momento del cribado y una función pulmonar reducida (capacidad prevista de un segundo [FEV1] antes de la broncodilatación) en basal por debajo de 80 % en adultos y por debajo de 90 % en adolescentes). Los pacientes debían haber sido tratados regularmente con dosis medias o altas de corticosteroides inhalados (CSI) y haber recibido al menos otro medicamento para el control del asma, con o sin corticosteroides orales (OCS). Una dosis alta de ICS se definió como >500 mcg de propionato de fluticasona o equivalente al día. Una dosis mediana de ICS se definió como >250 a 500 mcg de propionato de fluticasona o equivalente diario en PATHWAY y 500 mcg de propionato de fluticasona o equivalente diario en NAVIGATOR. Los pacientes continuaron con su tratamiento de base para el asma durante todo el período del estudio.*

*fuente

Dos estudios adicionales de fase 3 FUENTE (NCT03406078 – 23 de enero de 2018, actualización 9 de diciembre de 2021 y DESTINO (ID NCT03706079 – 15 de octubre de 2018, actualización 6 de junio de 2023), así como un estudio de fase 2 CASCADA (NCT03688074 – 28 de septiembre de 2018, actualización del 21 de febrero de 2022) se están ejecutando actualmente.