莱姆病--ARLA（抗生素耐药性莱姆关节炎）患者的怀尔疗法

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更新 - 2 月 2, 2026

莱姆病的病因是 Borrelia burgdorferi, 一种螺旋形细菌，可以 莱姆包虫病 (又称莱姆病）。.

它是为数不多的具有科学魅力的病原体之一，同时也是免疫学和临床实践中最棘手的细菌感染：

• 不寻常的遗传学 线性染色体和复合质粒系统
• 免疫入侵大师 VlsE 抗原变异、补体抑制、生物膜
• 多器官病原体 可影响几乎所有器官系统
• 坚持不懈的专家： 可导致持续数年的慢性感染
• TLR2 优势： 引发大规模炎症（超过 Toll 样受体 4）
• 自身免疫潜能 导致感染后自身免疫 (ARLA)

大多数莱姆关节炎患者在接受抗生素治疗后都会痊愈。然而，大约有 10% 的人对这种治疗方法没有反应，并发展成所谓的莱姆关节炎。. 抗生素耐药性莱姆关节炎 (ARLA).

这些 10% 分为

• 50% 在 x 年内出现自发缓解（疾病症状暂时或永久缓解）。
• 30% 至 DMARD (疾病调节抗风湿药物）/ 生物制剂 (针对特定目标结构 免疫系统)
• 20% 慢性和耐药性

首先介绍了发病机理（病因）、传统治疗方案，然后介绍了使用怀尔真菌有效成分的治疗方法。.

发病机制

直接入侵：

• 通过 DbpA/B 与胶原蛋白/蜕皮蛋白结合--（使病原体能够附着在富含胶原蛋白的结构上，这对病原体实际入侵宿主和在宿主体内定殖非常重要）
• 通过 BBK32 与纤维粘连蛋白结合--（根据机械负荷（如在血液中），通过形成聚合纤维粘连蛋白，动态加强病原体的结合能力：越高，越强）
• 免疫反应引发的间接组织损伤

免疫触发（TLR2 主导）：

• 表面脂蛋白（OspA、OspC、OspE） → TLR2/6 激活（早期免疫反应，但也与发病机制有关，因为它们会引发过度的炎症反应）
• 肽聚糖 → TLR2 激活（导致强烈的炎症反应并激活先天性和适应性免疫系统）
• 导致大规模 NF-κB/MAPK 激活 (导致强烈释放 促炎细胞因子 喜欢 TNF-α、IL-6 和 IL-1β, 会加剧莱姆病的炎症反应）。
• 大规模 产生促炎细胞因子

免疫入侵：

• 补体抑制 (OspE、OspF - 细菌的表面蛋白与补体系统的调节蛋白 H 结合，从而阻止了补体的激活，否则补体就会摧毁细菌。.
  OspF 似乎在蜱虫对自身病原体的自我保护中发挥了作用：用 OspF 免疫的小鼠体内螺旋体的减少量高达 90%。资料来源 部分消灭噬咬 OspE 或 OspF 免疫小鼠的蜱体内的包柔氏菌)
• 抗原变异 (VlsE - 可变主要蛋白样序列 已表达 - 阻止免疫系统识别)
• 生物膜的形成 自制 细胞外聚合物质 病原体的自我保护)
• 细胞内持久性 (可能是螺旋体形式的变种（一组革兰氏阴性、螺旋形、厌氧或兼性厌氧细菌，包括梅毒和钩端螺旋体病病原体）--隐藏在受感染的细胞内，可数月或数年不出现症状）

自身免疫（感染后）：

• OspA 与人类蛋白质（如 LFA-1）之间的交叉反应 - 分子模仿：导致自身免疫性炎症，即使病原体已被消除）。.
  遗传易感患者的强烈 T 细胞反应与促炎细胞因子的过度分泌有关（如：胰岛素）。. TNFα、IFNγ)，它会维持炎症过程)
• 表位扩散 (在对包柔氏菌抗原产生最初的免疫反应后，如 OspA 持续的炎症会导致组织腐烂和人体自身蛋白质的释放。.
  然后，这些表位也会被免疫系统识别和呈现，免疫反应由此扩展到新的、最初不依赖于外来抗原的表位。这一过程的特点是缺乏调节性 IL-10 会导致自身免疫失控）。
• 持久性肽聚糖引发自反应 T 细胞 (病原体的细菌细胞壁成分即使在抗生素治疗成功后仍会残留在肝脏或关节等组织中，并继续刺激免疫系统）。它们还会影响免疫细胞的能量代谢，促进促炎蛋白的产生，进而增加自身免疫力）。

传统治疗方式

非甾体抗炎药

非甾体抗炎药（NSAIDs）是一种可以消炎、止痛和退烧的药物，但与皮质类固醇不同，它不是类固醇。.
与类固醇相比，非甾体抗炎药不会增加感染率。.

它们能非选择性地抑制产生前列腺素和血栓素的 COX（环氧化酶）-1 和 COX-2 酶。.
COX-1 始终处于活跃状态（如果不活跃或受到抑制，会导致胃溃疡、肾脏问题和出血倾向等），而 COX-2 则在炎症期间上调。.
阻断 COX-2 可产生预期效果，如减轻炎症和疼痛、退烧。.

由于非选择性非甾体抗炎药对两种酶的抑制作用相同，因此也会产生上述不良（副）影响。.

非甾体抗炎药只有对症效果. .病原体仍然存在并活跃，炎症介质（促炎细胞因子）继续不受阻碍地产生，软骨侵蚀有增无减。.

非选择性非甾体抗炎药最常见的活性成分是

• 乙酰水杨酸
• 双氯芬酸
• 布洛芬
• 吲哚美辛
• 酮洛芬
• 美洛昔康
• 萘普生
• 吡罗昔康

最常见的（COX-2）抑制剂的选择性活性物质有

• 塞来昔布
• 依托考昔

罗非昔布（由于会增加心脏病发作的风险）和伐地昔布已撤出市场。.

患有冠心病（CHD）或心脏病发作后的患者不能服用 COX-2 选择性非甾体抗炎药，因为它们会加重这些疾病。.

DMARD

DMARD 类别包括不仅能缓解症状的药物（如非甾体抗炎药），还包括 积极减缓或阻止疾病的发展 和免疫系统。.

ARLA 患者示例--非甾体抗炎药和 DMARDs

患者：42 岁，患有 ARLA（莱姆病后膝关节单关节炎）。

最初：

• 萘普生 500 毫克，每日 2 次
• 奥美拉唑 20 毫克，每天一次（保护胃部）

疼痛 7/10
关节积液 200 毫升

两周后:

疼痛 4/10（„幸福感 “更强）
关节积液仍有 180 毫升
肿胀几乎没有好转

升级为 DMARD：

• +甲氨蝶呤 15 毫克/周

或

• + 生物制剂（TNFi 或 JAKi）

综合治疗 8-12 周后：

疼痛 0-1/10
关节积液 < 50 毫升
恢复行动能力
病情得到缓解！

生物制剂

生物制剂是以人类蛋白质、核酸或抗体为模型用生物技术生产的较大分子，由于会被胃酸过早分解，因此不能以片剂形式给药，只能以皮下注射或输液形式给药。只有 JAK 抑制剂可以口服。.
它们可以对细胞因子、受体或免疫细胞产生调节作用。胰岛素也是一种（1982 年首创的）生物制剂。.

在 ARLA 范畴内，它们分为四个等级

第一选择 TNF-α 抑制剂（TNFi） - 使用 50-70% 4-8 周后出现反应

• 阿达木单抗
• 英夫利西单抗
• 依那西普

第二选择 IL-6 抑制剂（IL-6i） - 4-12周后，50-60%出现响应

• 托西珠单抗
• 沙利单抗

对 TNFi 无应答者（约 30-50% 的患者）也有效

第 3 个选择 JAK 抑制剂（JAKi） - 2-4 周后已有反应 - 仍在开发中
它们阻断了 JAK1（原发性，强）、JAK2（继发性，弱）和 TYK2（继发性，弱），这就是为什么 STAT3 无法磷酸化，因而保持不活跃，依赖 IL-6 的基因无法转录。另一方面，JAK3 不会被阻断，这对提高抗感染能力具有积极意义（资料来源：全文，含费用）： 慢性莱姆关节炎。与类风湿性关节炎的临床和免疫遗传学区分).

• 乌达替尼
• 巴利替尼
• 托法替尼

第 4 个选择 B 细胞消耗剂 - 40-50%时的应答--仅针对TNFi + IL-6i + JAKi无应答者

• 利妥昔单抗

怀尔菇--替代品？

"(《世界人权宣言》) 田中研究 揭示了 Huaier 的活性成分主要对各种癌症（脑瘤除外，因为大分子活性成分无法通过血脑屏障）的作用。.
有一个单独的 捐款, 还有 剂量说明 和 供应来源 研究中使用的颗粒中含有 32 个 % 多糖。.

研究表明，怀尔菇的活性成分具有广泛的纯调节和程序特性。它们能够将定向错误的基因恢复到其原有的功能范围，甚至将其重新编程以实现正常功能。.

基因可以开启或关闭，也可以上调或下调。所有不在正常范围内的情况都会导致对信号做出相应的过度反应或抑制反应。Huaier 的活性成分能够有选择性地恢复各自正确的调控行为。.

这与 ARLA 在机理上有相似之处，因此在 ARLA 的发病机制中，Huaier 可以在四个关键的分子干预点上发挥作用：

NF-κB 通路抑制（质膜信号传导）

在感染后的莱姆关节炎中，在成功地用抗生素治疗包柔氏菌后，所谓的 持久性肽聚糖, 这些肽聚糖不断被免疫系统识别，特别是被免疫系统识别。这些肽聚糖会不断被免疫系统识别，尤其是被以下系统识别 Toll 样受体 2 (TLR2) 定位于巨噬细胞、树突状细胞和其他先天性免疫细胞的表面。.

当 TLR2 识别到持久性肽聚糖时，信号级联就会启动，从而激活经典的 "TLR2 "反应。 NF-κB 信号通路 导致。这是通过招募适配蛋白（如 TIRAP 和 MyD88 激活的 TLR2 受体。.
然后，这些适配蛋白会招募一个激酶复合体，其中包括 IKK 复合物 (κB激酶抑制剂），它是一种抑制蛋白 IκBα 磷酸化，从而标记为蛋白酶体降解。随着 IκBα 的降解，蛋白酶体中的 转录因子二聚体 p50/p65 从 NF-κB 中释放出来，并能转移到细胞核中。.

一旦细胞核中出现 NF-κB，它就会与促炎细胞因子启动子区域中的κB DNA 结合位点结合，并启动其大量转录。这导致持续不断地产生 TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8 和其他趋化因子，如 MCP-1 和 KC.
在 ARLA 患者中，这一过程不会自行终止。只要肽聚糖仍然存在，这一过程就会持续数周、数月甚至数年。这就是核心问题所在：没有新的感染需要抗击，但免疫系统仍然停留在炎症模式中。.

怀尔如何中断这一过程：

怀尔富含 β-葡聚糖 及其他 多糖, 与 TLR2 以外的受体结合，即所谓的 Dectin-1 受体 (Dectin-1 是一种 C 型凝集素受体, 主要在巨噬细胞和树突状细胞上表达）。当淮尔的β-葡聚糖与 Dectin-1 结合时，它们也会激活 NF-κB，但通过的是另一种促炎性较低的信号途径。.
而不是经典的 TIRAP/MyD88路线 与 TLR2 信号一样，信号也是通过以下方式传递的 Syk 激酶 和 卡片 9, 这导致了一种 „受调节的 “NF-κB 信号。.

此外，怀尔还通过以下途径开展工作 miRNA 介导的 导致 NF-κB 成分本身减少的机制。怀尔上调的特定 microRNA（如 miRNA-223、miRNA-146a 等）能直接降解 IKK 亚基和 RelA（NF-κB 的 p65 亚基）的 mRNA。这意味着，即使肽聚糖仍然存在并刺激 TLR2，细胞中可被激活的 NF-κB 复合物总量也会减少。.

怀尔这种双重干预的实际效果是，肽聚糖对 NF-κB 的持续激活大大减少。TNF-α 的产生减少，IL-6 的产生减少，IL-1β 的产生减少。在临床上，这会导致 C 反应蛋白（CRP）迅速下降，而 C 反应蛋白是一种由 NF-κB 引发的急性期蛋白。.
由于作为趋化因子的 TNF-α 和 IL-6 减少了，白细胞进入关节的数量也减少了，因此关节积液吸收得更快。患者报告说，在开始使用 "慧尔 "后的 1-2 周内，肿胀和疼痛迅速减轻。这与 NF-κB 抑制作用是一致的。.

JAK/STAT 通路调节（内体信号 + IL-6 反馈）

ARLA 是指过度生产 I 型干扰素 (干扰素-α和干扰素-β），被称为„IFN 放大环“标记。这并不是我们刚才讨论的 NF-κB 的典型 TLR2 信号。相反，这是通过另一种途径发生的：持续存在的包柔氏菌是通过 巨噬细胞 和 树突状细胞 被吞噬。当它们被带入吞噬体时，会被内体 Toll 样受体识别，特别是 TLR7、TLR8 和 TLR9. .这些受体位于 内泌体/吞噬泡 并识别 Borrelia RNA 和 DNA。.

当细菌核酸刺激 TLR7/8/9 时，它们会招募适配蛋白 MyD88 和/或 TRIF 并导致干扰素调节因子的激活，特别是 IRF3 和 IRF7. .然后，这些 IRF 转录因子进入细胞核，启动 I 型干扰素基因的转录：最初是 干扰素-β 随后是 干扰素-α.

一旦 IFN-α 和 IFN-β 被释放到滑液和血液中，它们就会与干扰素-α/β 受体 (IFNAR) 结合。 T 细胞、巨噬细胞 和 滑膜成纤维细胞.
IFNAR 与受体结合后会招募两种激酶： JAK1 和 TYK2. .然后，这些激酶会使 STAT 蛋白磷酸化 STAT1 和 STAT2 (不 STAT3 在这一特定途径中）。磷酸化的 STAT1/STAT2 与 IRF9 的转录因子复合体 ISGF3 并进入细胞核。.

在细胞核中，ISGF3 与以下物质结合 干扰素刺激反应元件 （ISREs）的启动子区域。 干扰素刺激基因 (ISGs)。这些 ISG 包括以下基因 美洲国家组织 (2′，5′-醇腺苷酸合成酶）、, MxA (肌瘤病毒抗性蛋白 A）、, PBR (蛋白激酶 R）和许多其他基因。这些基因被大量上调，在细胞中形成一种 „抗病毒状态“。这在真正的病毒感染中是正常的和适应性的，但在 ARLA 中却是不适应的，因为没有活跃的病毒感染。这是一种 „假警报“。.

反馈机制使问题变得更加严重：产生干扰素的细胞会产生更多干扰素，从而在其他细胞中引发更强的 IFNAR 信号，进而导致更多的 ISG 转录，这反过来又增加了产生更多 IFN 的可能性。这就是„IFN 放大环„，这是感染后 ARLA 的特征。这一循环是自我延续的：即使所有活的包柔氏菌都已被杀死，这一途径仍在继续，因为死亡的细菌及其核酸仍在被吞噬。.

同时，这种 I 型 IFN 状态也会导致 T 细胞的活化和扩增，特别是 Th1 细胞 后来还 Th17 细胞. .Th17 细胞是通过不同的机制激活的：它们需要 IL-6 与 TGF-β. .而 IL-6 也是由 NF-κB 和干扰素刺激基因产生的。因此，IL-6 的产生有多种途径。.

一旦 IL-6 大量存在，有趣的事情就会发生：IL-6 与其受体（IL-6R)与一种叫做 gp130 在 T 细胞、滑膜成纤维细胞和其他细胞表面。这种结合会将 JAK1 和 JAK2 募集到受体上。然后，JAK1 和 JAK2 使 STAT 蛋白 STAT3 磷酸化。磷酸化后，STAT3 被激活并进入细胞核，与 DNA 结合位点结合，启动 IL-17 和转录因子 RORγt 的转录。.

这导致 Th17 细胞大量繁殖，进而产生更多的 IL-17。IL-17 具有很强的促炎作用，会作用于滑膜成纤维细胞（即所谓的 FLS - 成纤维细胞样滑膜细胞），从而产生更多的 IL-6。这就形成了第二个反馈系统：IL-6 → Th17 扩大 → IL-17 产生 → FLS 产生更多的 IL-6 → 更多的 Th17 → 更多的 IL-17。 与 IFN 放大环一样，这种情况会自我延续，并使 ARLA 具有慢性、难以控制的特点。.

怀尔如何中断这一过程：

与直接阻断 JAK1 或 JAK2 相比，Huaier 能在更根本的层面上干扰 JAK/STAT 通路（因为它 JAK 抑制剂 喜欢 乌达替尼 做）。. 相反，Huaier 通过 miRNA 介导的转录调控发挥作用. .怀尔多糖上调的特定微RNA会破坏或降解JAK蛋白本身的mRNA。.

这是通过一种优雅的调控机制实现的：当怀尔多糖与 Dectin-1 结合并通过信号刺激细胞时，不仅会激活单一的信号通路，而且还会加速 miRNA 处理酶的作用。这些酶导致多种规范和非规范 miRNA 的生物生成。其中一些 miRNA，如 miR-223、miR-146a 和 miR-34a, 在 3′-非翻译区（3′-untranslated region）有结合位点。3′-UTR)从 JAK1、JAK2 和 STAT3 mRNA.
当这些 miRNA 与这些序列杂交时，它们会标记 mRNA，以便通过 RISC 复合物 (RNA 诱导的沉默复合体）。其结果是，mRNA 被降解，这些蛋白质不再能有效地产生。.

在接触怀尔后的几天到一周内，细胞只是 减少 JAK1-、JAK2- 和 STAT3 蛋白. .这比简单地阻断激酶活性更为重要。这意味着，即使受体被激活并试图使 JAK 磷酸化，要磷酸化的 JAK 分子数量也会减少。这意味着 对 JAK 依赖性细胞因子信号的反应 因此 大减.

JAK 表达的减少中断了 I 型 IFN 的放大循环。即使 TLR7/8/9 继续尝试产生干扰素，产生 IFN-α/β 的细胞中 JAK1/TYK2 的含量也会减少，因此 STAT1/STAT2 磷酸化的效率也会降低。这就导致 ISGF3 激活减少，ISG 转录减少，因此 减少 „抗病毒状态“.

同时，JAK1 和 JAK2 的减少也中断了 IL-6 的反馈回路。即使 IL-6 存在并与 T 细胞上的 IL-6R 结合，可磷酸化的 JAK1 和 JAK2 也会减少，因此 STAT3 的磷酸化程度也会降低。由于 STAT3 的活性降低，RORγt 和 IL-17 的产生就会减少，因此 Th17 细胞就不会像以前那样积极扩张。这意味着 IL-17 的产生减少，对 FLS 产生 IL-6 的刺激减少，循环就被打破了。.

在实验室中，我们将其视为 IFN-γ 水平下降 (Th1活动的标记，I型IFN也会上调）、, IL-6 水平下降 (IL-6 反馈系统的标记）和 IL-17 水平下降 (Th17的标志物）。与 NF-κB 抑制（几天内发生）相比，miRNA 的作用发生得更慢--大约需要 2-4 周的时间才能完全显现，但一旦显现，就会更加持久。.

比较：JAK1i（如 upadacitinib）与怀尔：

A JAK1 抑制剂 喜欢 乌达替尼 (尽管两者最终都会调节 JAK/STAT 信号通路，但奥帕他替尼（商品名 Rinvoq）的作用机制与怀尔完全不同。乌帕他替尼是一种小分子，可以直接 ATP 结合袋 的 JAK1 激酶 并对其进行物理阻断。这是一种 „机械抑制剂“。.
当JAK1被阻断时，无论受体如何努力激活JAK，它都无法再使STAT蛋白上的氨基酸酪氨酸磷酸化。达帕替尼的作用非常迅速：一旦达帕替尼被血液吸收并到达细胞，JAK1就会被抑制。这就是为什么JAK抑制剂起效迅速，通常2-4周就能取得明显的临床改善。.

然而，这种直接阻断也有缺点。JAK1 抑制剂不仅会抑制 JAK1，还会在不同程度上抑制其他 JAK 激酶，这取决于它们的选择性。即使是 „JAK1 选择性 “抑制剂也会在一定程度上对 JAK2 和 TYK2 产生微弱的抑制作用。这导致 副作用, 特别是患以下疾病的风险增加 带状疱疹 (带状疱疹），因为阻断 JAK3 会损害 T 细胞增殖，从而影响对潜伏病毒的控制，例如 水痘带状疱疹 减弱。总体而言，阻断 JAK2 会导致 血栓栓塞激活 而不是抑制（尤其是巴利替尼，它对 JAK2 的阻断作用更强）。.

怀尔 在完全不同的层面上发挥作用。它并不直接阻断 JAK 蛋白。而是 减少 它 JAK 蛋白的数量, 细胞根本不会产生。这是通过 miRNA 介导的 JAK mRNA 降解实现的。这种机制的优点是更微妙，可能更符合生理学原理。细胞只需下调它们产生 JAK 的数量，而不是用药物强行阻断蛋白质。缺点是这个过程比较缓慢。需要几天到一周的时间，miRNA才能得到足够数量的上调，然后又需要几天的时间，才能降解足够的JAK mRNA，使JAK蛋白水平明显下降。这就是怀尔发病较慢的原因，大概需要 4-8 周才能对 JAK/STAT 依赖性过程产生明显影响。.

另一个重要区别是可逆性。当患者停止服用乌达替尼时，由于乌达替尼的半衰期很短，JAK阻断作用会在24-48小时内结束。JAK1会再次活跃起来，并使STAT磷酸化。如果患者受到感染，需要暂停用药，这将非常有用，但这也意味着必须每天持续用药。由于基于miRNA的调控持续时间更长，因此Huaier的疗效可能更持久。miRNA 本身的半衰期比小分子要长，因此在停止服用怀尔时，JAK 蛋白的恢复需要更长的时间。.

更微妙的区别在于其特异性。乌帕他替尼具有JAK1选择性，这意味着它能强效阻断JAK1，弱效阻断JAK2，几乎不能阻断JAK3。事实上，这正是JAK1选择性的目的，即避免阻断JAK3，以更好地保护T细胞功能。.
Huaier 可能会或多或少地减少 JAK1、JAK2 和 TYK2，这取决于哪些 miRNA 被上调。这可能意味着 更广泛的 JAK 抑制 这对 I 型 IFN 信号（需要 TYK2）有好处，但也可能导致更多的 JAK2 效应（理论上有血栓栓塞风险）。.

PI3K/AKT 激活（线粒体恢复+Treg 支持）

ARLA 的第三个主要问题不仅是促炎症细胞因子的持续产生，还包括通常限制这种炎症的系统的崩溃。控制炎症的最重要系统是调节性 T 细胞（T 细胞）群体。菌群)，特别是 CD4+CD25+Foxp3+ Tregs.

在健康人体内，Tregs 是免疫系统不可或缺的一部分，通过产生抗炎细胞因子（如 IL-10 和 TGF-β, 以及细胞间的直接接触，以激活促炎性 T 细胞 (效应 T 细胞)将被抑制。.
新陈代谢非常活跃，它们依靠氧化磷酸化作用 线粒体 这意味着，它们需要正常运作的线粒体和源源不断的 ATP. .它们还需要合成蛋白质的能力，特别是生产 转录调节 Foxp3 蛋白以及抑制性细胞因子 IL-10 和 TGF-β。.

ARLA 患者有几个方面出了问题。首先，由于 TLR2 和 TLR7/8 的持续刺激，ARLA 患者的免疫系统出现了问题。 线粒体长期受压. .连续生产 ROS (活化的炎症细胞产生的活性氧会氧化线粒体内膜，破坏电子传递链中的复合物。线粒体 DNA 会被氧化，导致转录缺陷。线粒体根本无法产生足够的 ATP 来供应慢性炎症状态下的所有细胞。.

其次，通过 慢性 ER 应激情况 (因为炎症细胞会不断产生大量细胞因子，而 蛋白质折叠能力 的 内质网 被淹没），则 蛋白质合成能力 的细胞数量全面减少。.
核糖体是生产蛋白质的工具，当内质网受到压力时，核糖体也会受到压力。因此，Foxp3、IL-10 和 TGF-β 等重要蛋白质无法以最佳状态生成。.

第三，所有这些代谢问题都是 菌群 简单 失灵. .虽然仍能检测到 Tregs（它们的数量甚至经常增加），但其抑制作用却大大降低。它们无法产生足够的 IL-10。因此，Tregs 无法充分抑制 Th17 和 Th1 细胞。由于环境中的 IL-10 减少，免疫系统的抗炎 „制动 “作用就无法发挥，Th17 和 Th1 细胞就会受到抑制。 促炎 „加速度 “仍被激活.

怀尔如何激活/恢复这一过程：

怀尔通过 PI3K/AKT 信号路径 上。当怀尔多糖与 Dectin-1 受体结合时，不仅会激活 NF-κB 和干扰素通路，还会激活 PI3K（磷脂酰肌醇 3-激酶）。PI3K 催化磷脂酰肌醇-(4,5)-二磷酸（PI3K）的磷酸化。PIP2)转化为磷脂酰肌醇-(3,4,5)-三磷酸酯(PIP3).PIP3 是一种 „第二信使“--一种能吸引其他蛋白质的细胞内信号分子。.

被 PIP3 吸引的蛋白质是 ACT (又称蛋白激酶 B）。AKT 由 3-磷酸肌醇依赖性蛋白激酶 1（3-phosphoinositide-dependent protein kinase 1）产生。PDK1) 磷酸化并激活。一旦激活，AKT 就是许多细胞过程的 „主调节器“。就 ARLA 而言，AKT 的两个功能尤为重要：

首先是, AKT 激活 mTOR (雷帕霉素机械靶标），这是一种控制 mRNA 翻译和核糖体生物生成的大型蛋白质复合物。.
当 AKT 激活 mTOR 时，会发生两件事：（1）mTOR 使 AKT 磷酸化；（2）AKT 使 mTOR 磷酸化。 S6K (核糖体 S6 激酶），使核糖体中的 S6 蛋白磷酸化，从而提高翻译效率。(2) mTOR 还能磷酸化 4E-BP1 (4E-Binding Protein 1)，它能使 4E-BP1 结合到 eIF4E 从而增加依赖于 eIF4E 的 mRNA 的翻译。.
最终结果是，细胞能在更短的时间内产生更多的蛋白质。对于 菌群 这意味着他们现在可以 可最佳地产生 IL-10 和 Foxp3, 所需的蛋白质、, 起到抑制作用.

其次是, AKT 激活新线粒体的生物生成. .部分原因是 AKT 激活了 PGC1α 基因。.
PGC1α 是线粒体生物生成过程中所谓的 „主调节器“。它是一种协同激活因子，与几种转录因子一起激活编码线粒体蛋白质的基因。.
通过积极的 PGC1α 细胞中会产生新的线粒体。在数周的时间里，这意味着 Tregs 可以更新其线粒体数量，老的、受损的线粒体被新的、功能性的线粒体所取代，而细胞中的线粒体也会随之更新。 恢复Tregs产生ATP的能力.

随着线粒体功能的改善和蛋白质合成的提高，Tregs 恢复了有效工作的能力。它们可以再次产生大量的 IL-10。滑液中的IL-10可以抑制Th17细胞，抑制Th1细胞，解决慢性自身免疫问题。.

这是一个缓慢的过程，新线粒体的生物生成需要数周时间，但可以持续。怀尔对 NF-κB 的抑制具有快速效应（数天），而对 JAK/STAT 的调节则具有中期效应（数周）。 PI3K/AKT 激活 长期干预，这不会从根本上改变 恢复免疫耐受的代谢条件.

ARLA 的具体效果：

在怀尔疗法之前的基础状态下，ARLA 患者有几个病理特征。首先，滑膜细胞、巨噬细胞和 T 细胞中的线粒体长期受到攻击。电子传递链无法发挥最佳功能，ATP 合成减少。这可以通过代谢测试来证明，例如 海马分析 (测量实际 ATP 生成率）。与对照组相比，ARLA 患者的 OXPHOS 率较低。.

其次，调节性 T 细胞（Tregs）数量众多。它们可以通过 流式细胞仪 CD4+CD25+Foxp3+标记。ARLA患者的Tregs绝对数量通常会增加，有时甚至高于健康人。人们本以为更多的集落细胞会带来更好的抑制作用，但事实恰恰相反，因为这些集落细胞功能失调。它们每个细胞产生的 IL-10 较少，抑制活性较低，因此无法有效控制自反应 T 细胞。.

第三，IL-10/IFN-γ 的比例严重失衡。在健康人中，IL-10 通常至少与 IFN-γ 一样高，甚至更高。在 ARLA 患者中，IFN-γ 高度升高（滑膜液中的 IFN-γ 比健康人高出数百倍），而 IL-10 却很低。这种不平衡可能是 ARLA 严重程度的最佳生物学标志之一。.

第四，自身抗体滴度升高。这可能是 抗 OspA 抗体 (针对包柔氏菌抗原的抗体，但反应持续存在）、针对人体自身软骨蛋白的抗体，如 II 型胶原蛋白 和 阿格雷康, 有时也 类风湿因子 和 抗 CCP 抗体.

在开始使用每天 20 克的怀尔疗法后，经过几周到几个月的时间，我们看到了以下变化：

"(《世界人权宣言》) 线粒体呼吸恢复正常. .这可以通过海马分析法来测量。海马 基础呼吸 和 ATP 生成率增加到正常值. .这是可以测量和重复的。如上所述，其机制是 PI3K/AKT 通过 PGC1α 诱导介导线粒体生物生成。.

"(《世界人权宣言》) Tregs 变得有功能. .这一点比较难以测量，但有几种途径：每个 Treg 产生的 IL-10 增加（可通过细胞内细胞因子染色和流式细胞术测量）。Foxp3 表达增加（每个细胞含有更多的 Foxp3 蛋白）。体外抑制功能可通过抑制试验测定。当 ARLA 患者的集落细胞与自反应 T 细胞共同培养时，集落细胞在接受怀尔疗法后能更好地抑制 T 细胞增殖。.

"(《世界人权宣言》) IL-10/IFN-γ 比率显著恢复正常. .IFN-γ 的水平通常会下降 50-70%，而 IL-10 的水平则会上升 100-200%。这样，两者的比例看起来就恢复了正常，不再是病理上的 1:100，而是接近 1:1，甚至以 IL-10 为主导。.

"(《世界人权宣言》) 自身抗体滴度降低. .这需要较长的时间，通常为 8-12 周，但抗体滴度会持续下降。抗 OspA 抗体首先下降，抗人体自身软骨蛋白的抗体随后下降。这是 B 细胞反应因 T 细胞控制正常化而下降的迹象（Tregs 可抑制 B 细胞反应）。.

"(《世界人权宣言》) 关节积液减少. .这是最明显的体征，可通过临床检查、周径测量或超声波来测量。随着IL-10的增加和TNF-α/IL-6的减少，白细胞进入关节的趋化作用会减弱，现有的渗出物会被重新吸收。200-300 毫升的渗出液可减少到 50-100 毫升或完全消失。.

"(《世界人权宣言》) 临床症状相应改善疼痛减轻，活动能力增强，患者可以重新使用自己的关节。生活质量显著提高。许多 ARLA 患者表示，他们多年来第一次可以重新进行正常的日常活动（爬楼梯、购物、运动）。.

核糖体平衡（田中的主要发现）

基于田中核糖体功能障碍的研究，第四个干预点很微妙，但可能很关键。假设如下：在 ARLA 中，慢性、持续的 TLR2 和 TLR7/8 信号导致慢性 ER 压力。内质网（ER）必须不断折叠并释放大量新的细胞因子和趋化因子，因此其蛋白酶系统不断超负荷运转。.

当内质网长期处于压力之下时，细胞就会做出所谓的 „未折叠蛋白质反应“（unfolded protein response）。普遍定期审议).UPR 是一种生存机制，但如果它被长期激活，就会产生问题。.
UPR 的一个环节是磷酸化 eIF2α (真核细胞启动因子 2α），由 HRI (血红素调节抑制激酶）或其他激酶。当 eIF2α 被磷酸化时，蛋白质合成的总体速率就会降低。这是适应性的，因为如果 ER 已经超负荷，细胞就不应该再折叠更多的蛋白质。.

当 蛋白质合成率 随着免疫耐受性的整体降低，通常为维持免疫耐受性而必须持续产生的蛋白质也无法以最佳状态产生。这些蛋白质包括 IL-10、TGF-β 和 Foxp3。这些蛋白质相对较大，结构复杂，需要特殊的核糖体质量才能达到最佳折叠状态。.

此外，核糖体本身也会在 ER 压力下受损。大核糖体亚基（60S)和小核糖体亚基(40S)具有复杂的结构和组成。.
当 ER 受到压力，细胞产生过多折叠错误的蛋白质时，折叠错误的蛋白质就会与核糖体蛋白质相互作用并对其造成破坏，进而导致核糖体 RNA 结构异常，正如 Tanaka 在其 mRNA 疫苗接种研究中所描述的那样。.

如果核糖体在结构上受损，它们仍能发挥作用，但不能达到最佳状态。这可能导致

• 翻译错误
• 蛋白质合成效率低下
• 有缺陷的蛋白质，尤其是结构复杂的蛋白质，如 IL-10

这使得问题自我延续：核糖体不足→IL-10 合成不足→环境中的 IL-10 减少→免疫耐受性降低→炎症加剧。.

怀尔是如何修复这一过程的：

Huaier 通过 miRNA 介导的调控来解决核糖体平衡问题。田中介绍说 怀尔 通过上调特定的 miRNAs 核糖体 RNA 组成和结构正常化. .这可以通过以下机制实现：

首先，怀尔诱导的特定 miRNA 可抑制与核糖体功能障碍有关的蛋白质的表达。例如，miRNA 可减少核糖体中错误折叠蛋白质的表达。.

其次，怀尔 激活自噬和蛋白酶体, 降解受损的核糖体蛋白和旧核糖体。这部分是通过 miRNA 对自噬基因的调控来实现的。激活自噬后，细胞中的老旧、受损核糖体就会被清除。.

第三，Huaier 激活的 PI3K/AKT（我们在上一点中讨论过） 激活 mTOR, 这不仅能刺激翻译，还能刺激新核糖体的生物生成。这意味着，当旧的核糖体被自噬清除时、, 新的功能性核糖体 通过 mTOR 依赖性 rRNA 合成和核糖体蛋白表达 产生.

几周后的结果是 核糖体数量正常化. .细胞现在拥有了结构正确的功能性核糖体。这意味着 IL-10、TGF-β 和 Foxp3 可以重新以最佳方式合成。细胞 蛋白质, 产生的是 结构正确，功能有效.

这是怀尔最微妙也可能是最缓慢的干预措施。完全恢复核糖体质量需要 4-8 周或更长的时间。这一点至关重要，因为它能恢复细胞产生免疫耐受所必需的蛋白质的能力。.

怀尔与生物制剂的机理比较

方面	TNFi	IL-6i	JAK1i	惠尔
NF-κB 受阻	间接（↓TNF）	间接（↓IL-6）	间接（↓JAK1）	直接（抑制 NF-κB）
JAK/STAT 受阻	没有	部分（IL-6 途径）	是（非常强烈）	JA（通过 miRNA，较弱）
PI3K/AKT 激活	没有	没有	没有	是
核糖体质量	没有	没有	没有	JA（miRNA 调控）
Treg 支持	弱	弱	弱（未阻断 JAK3）	STARK（通过 PI3K/AKT + 核糖体）
IL-10 增加	最低限度	最低限度	低	STARK（通过核糖体 + Treg 支持）
开始	4-8 Wo	4-12 Wo	2-4 Wo	4-8 Wo（估计值）
感染风险	增加	中度	中度	低（无免疫抑制！）。

晚期 ARLA 的剂量建议

ARLA 晚期，多器官感染 其严重程度和系统负担与最严重的癌症病例相当：

• 慢性多器官炎症
• 自体免疫成分
• 多重自循环反馈回路
• 线粒体功能障碍
• 核糖体损伤

关于 ARLA 配料的建议

建议：50-60 克/天
分为 3 份，每份相隔 8 小时
与所有制剂一样，活性成分的浓度对达到预期效果至关重要。随着时间的推移，有效成分或多或少会被人体快速分解，因此必须精确控制每次服用的时间间隔，以保持全天有效成分的稳定水平！

为什么是 50 - 60 克/天，而不是如 40 克/天：

1. 严重性多器官受累与田中研究中的 IV 期癌症相对应
2. 多种作用机制必须同时解决所有 4 个机制的问题
3. 剂量依赖性田中显示出明显的剂量依赖性，但无毒性
4. 时间因素剂量越大，起效越快

用药方案（建议）：

• 第 1 阶段（第 1-4 周）
  60 克/天（分为 3x20 克）
  重点：抑制 NF-κB，开始 JAK/STAT 调节
  每月费用（约） 568 欧元
• 第二阶段（第 5-12 周）
  50 克/天（3×16-17 克）
  重点： JAK/STAT 作用完全确立，PI3K/AKT 激活
  费用/月（约） 473,- 欧元
• 第 3 阶段（第 4-6 个月）
  40克/天（3x13克）
  保护、核糖体修复
  每月费用（约） 379 欧元
• 长期保存
  20-30 克/天（3x 7 ... 3x 10 克）
  费用/月（约） 189 ...284,- 欧元

关于怀尔菇适用范围的其他相关条款

• 基础知识和癌症治疗 -> https://csiag.de/huaier-pilz-in-der-krebstherapie/
• 慢性疾病 -> https://csiag.de/huaier-pilz-bei-chronischen-erkrankungen/