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Iodo, iodeto e a solução de Lugol – um trio notável susceptível a muitos equívocos populares. Este artigo pretende remediar essa situação e fornecer uma visão de conhecimentos cientificamente fundamentados, comprovados por estudos, como base para uma opinião sólida.

Prefácio

O iodo é um oligoelemento essencial de importância fundamental não só para a função da tiroide, mas também para numerosos tecidos extratiroideus.
A Solução de Lugol, uma solução aquosa de iodo elementar (I₂) e iodeto de potássio (KI), tem sido utilizada na medicina clínica há mais de um século.

Este relatório expandido analisa sistematicamente a evidência científica sobre os mecanismos de ação e as aplicações clínicas do iodo, iodeto e da solução de Lugol, incluindo novas descobertas sobre interações halogéneas, radioterapia com iodo, propriedades antivirais, epidemiologia global e tiroidite autoimune.

A análise de quase 80 publicações científicas demonstra que o iodo atua através de múltiplos mecanismos moleculares:
Na tiroide regula Efeito Wolff-Chaikoff a síntese hormonal, enquanto tecidos extratiroideus como a mama, próstata, ovários e cérebro captam e utilizam iodo através do co-transportador sódio-iodeto (NIS).
Estudos clínicos comprovam a eficácia da solução de Lugol na preparação pré-operatória de doentes com Doença de Basedow, alcançando reduções significativas nas hormonas tiroideias e na vascularização da tiroideia.

Novas descobertas demonstram que halogéneos como o bromo podem deslocar o iodo na tiroide, o que pode tornar-se clinicamente relevante em caso de aumento de exposição ambiental. A radioterapia com iodo em carcinomas tiroideus diferenciados demonstra eficácia estratificada por risco, sendo que o maior benefício se observa em doentes de alto risco.
O Povidona-Iodo demonstra potentes propriedades antivirais contra o SARS-CoV-2 in vitro.

Apesar dos avanços globais através da iodação do sal, as grávidas em muitos países continuam a ter um fornecimento insuficiente, o que compromete o desenvolvimento cerebral fetal. Ao mesmo tempo, constata-se que tanto a deficiência como o excesso de iodo podem aumentar o risco de tiroidite autoimune. O iodo é, assim, uma arma de dois gumes que requer uma dosagem cuidadosa.

Particularmente notáveis são os efeitos extratiroideus: o iodo demonstra efeitos antiproliferativos, pró-apoptóticos e antioxidantes em células de cancro da mama, pode tratar eficazmente a mastopatia fibrocística e possui propriedades antimicrobianas contra patógenos multirresistentes.
As evidências sugerem um vasto potencial terapêutico para além da terapia clássica da tiroide. No entanto, são necessários estudos controlados e randomizados adicionais para definir as dosagens ótimas e os efeitos a longo prazo.

Introdução

O iodo (símbolo químico: I, número atómico: 53) é um oligoelemento essencial indispensável para a saúde humana. Embora o papel do iodo na síntese das hormonas tiroideias (tiroxina, T₄, e triiodotironina, T₃) esteja há muito estabelecido, as funções extra-tiroideias do iodo têm vindo a ganhar cada vez mais destaque na investigação científica nas últimas décadas.
A solução de Lugol, nomeada em homenagem ao médico francês Jean Lugol (1786-1851), é uma solução aquosa de iodo elementar (I₂) e iodeto de potássio (KI) na proporção de 1:2, utilizada na medicina desde 1829.

Este relatório científico abrangente analisa a evidência atual sobre iodo, iodeto e a solução de Lugol de uma perspetiva sistemática.

O relatório está dividido em várias secções principais: Inicialmente, são apresentados os mecanismos de ação básicos do iodo em tecidos tireoidianos e extratireoidianos. Subsequentemente, são analisados estudos clínicos sobre a aplicação da solução de Lugol em doenças da tiroide, especialmente a doença de Graves e a preparação pré-operatória para tireoidectomia. Um foco adicional reside nos efeitos extratireoidianos do iodo no tecido mamário, próstata, ovários, cérebro e sistema imunitário.

Seis áreas temáticas importantes adicionais expandem a compreensão do papel complexo do iodo na fisiologia e patologia humanas: as interações entre diferentes halogéneos (bromo, flúor, cloro) e o iodo, a consideração diferenciada da radioterapia com iodo em carcinomas da tiroide, as propriedades antivirais de preparações de iodo contra SARS-CoV-2 e outros vírus, a epidemiologia global da deficiência de iodo com foco particular em populações vulneráveis, a importância crítica do iodo para a gravidez e o desenvolvimento fetal, bem como a relação complexa entre o estado do iodo e a tireoidite autoimune, em particular a tireoidite de Hashimoto.

A análise baseia-se numa avaliação exaustiva de mais de 80 publicações científicas, incluindo estudos controlados e randomizados, estudos de coorte, revisões sistemáticas, meta-análises e investigações mecanísticas.
O objetivo deste relatório é fornecer uma base de evidências para a compreensão dos efeitos multifacetados do iodo e avaliar criticamente a relevância clínica da solução de Lugol e de outros preparados de iodo.

Mecanismos de ação

Função tiroideia e metabolismo do iodo

A tiroide é o órgão com a maior concentração de iodo no corpo humano. O co-transportador sódio-iodeto (NIS), uma glicoproteína transmembranar localizada na membrana basolateral dos tirocitos, permite a captação ativa de iodeto do sangue circulante contra um gradiente de concentração. Este processo é impulsionado pela Hormona estimulante da tiroide (TSH) é regulado e dependente de energia, pois utiliza o gradiente de sódio mantido pela Na⁺/K⁺-ATPase.

Após a captação pelos tirocitos, o iodeto é transportado para a membrana apical, onde, pela Peroxidase da tiroide (TPO) é oxidado. O iodo oxidado é então ligado a resíduos de tirosina da tireoglobulina, uma grande glicoproteína armazenada no lúmen folicular. Este processo, a organificação, leva à formação de Monoiodotirosina (MIT) e Diiodotirosina (DIT). A ligação de duas moléculas de DIT resulta em Tiroxina (T₄), enquanto o acoplamento de MIT e DIT Trijodotironina (T₃) resulta.

A regulação da função da tiroide é controlada pelo eixo hipotálamo-hipófise-tiroide. Hormona Libertadora da Tirotrofina (TRH) do hipotálamo estimula a libertação de TSH da hipófise, que por sua vez promove a captação de iodo, a síntese e a secreção hormonal na tiróide. Um mecanismo de feedback negativo por T₃ e T₄ regula a secreção de TSH, assegurando o controlo homeostático dos níveis hormonais da tiróide.

Efeito Wolff-Chaikoff

O Efeito Wolff-Chaikoff, descrito pela primeira vez em 1948, é um mecanismo autorregulador da tiroide que inibe temporariamente a síntese hormonal em caso de ingestão aguda aumentada de iodo. Este mecanismo de proteção impede a produção excessiva de hormonas tiroideias quando há um aumento súbito da oferta de iodo. O efeito ocorre tipicamente em concentrações plasmáticas de iodo superiores a 10⁻⁵ M e manifesta-se dentro de 24-48 horas após a exposição ao iodo.

A nível molecular, o aumento da concentração intracelular de iodeto leva a uma redução da organificação do iodo na tiroglobulina. Vários mecanismos contribuem para este efeito: a formação de lípidos iodados, em particular 2-iodo-hexadecanal e outras iodolactonas, que atuam como moléculas sinalizadoras e inibem a atividade da TPO. Adicionalmente, ocorre uma desregulação do NIS e uma diminuição da expressão de TPO e tiroglobulina.

Em indivíduos saudáveis, o efeito de Wolff-Chaikoff é autolimitado. Após 24-48 horas, ocorre um fenómeno de „escape“, em que a tiroide retoma a síntese hormonal normal, apesar da ingestão de iodo continuada e elevada. Este mecanismo de escape baseia-se numa regulação negativa do NIS na membrana basolateral, fazendo com que a concentração intracelular de iodeto diminua novamente e a organificação se normalize.

A relevância clínica do efeito de Wolff-Chaikoff manifesta-se no tratamento da crise tireotóxica e na preparação pré-operatória de pacientes com doença de Graves. A solução de Lugol utiliza este mecanismo para reduzir agudamente a secreção de hormonas da tiróide e diminuir a vascularização da tiróide, o que reduz o risco cirúrgico.

Efeitos antimicrobianos

O iodo possui propriedades antimicrobianas há muito conhecidas, que se baseiam no seu forte poder oxidante. O iodo elementar (I₂) e o hipoiodito (IO⁻), que se forma em solução aquosa, são as espécies ativas principais. Estas moléculas penetram rapidamente na parede celular e membrana celular de microrganismos, oxidando componentes celulares essenciais, incluindo nucleótidos, ácidos gordos e aminoácidos.

A ação antimicrobiana do iodo é de largo espetro, cobrindo bactérias (gram-positivas e gram-negativas), vírus, fungos, protozoários e esporos. Ao contrário de muitos antibióticos, os microrganismos raramente desenvolvem resistência ao iodo, pois este ataca múltiplos alvos celulares simultaneamente. Estudos demonstraram que a solução de Lugol é eficaz contra o Staphylococcus aureus resistente à meticilina (MRSA), mesmo em biofilmes, que são tipicamente difíceis de erradicar. [10].

A solução de Lugol tem sido utilizada como antisséptico em vários contextos clínicos. Um estudo de Grønseth et al. (2022) demonstrou que a solução de Lugol, em combinação com o violeta de genciana, conseguiu erradicar eficazmente os biofilmes de MRSA em infeções cutâneas de feridas. [10]. A atividade antimicrobiana foi também demonstrada contra isolados clínicos de vários patogénicos, com baixas concentrações já a exibirem efeitos bactericidas. [19].

Povidona-Jod (PVP-I), um composto complexo de polivinilpirrolidona e iodo, é amplamente utilizado como antissético tópico. Liberta iodo mais lentamente do que a solução de Lugol, o que resulta num efeito antimicrobiano prolongado com menor toxicidade para os tecidos. O PVP-I é rotineiramente utilizado na desinfeção pré-operatória da pele, tratamento de feridas e como elixir oral. [26].

Mecanismos antiproliferativos e antioxidantes

Para além das propriedades antimicrobianas, o iodo também demonstra efeitos antiproliferativos e antioxidantes, particularmente em tecidos extratiroideus. Estes efeitos são de particular interesse na prevenção e terapêutica do cancro. O iodo molecular (I₂) e o iodeto (I⁻) exibem atividades biológicas distintas, com o I₂ a apresentar geralmente efeitos antiproliferativos mais fortes.

No cancro da mama, o iodo molecular induz apoptose através de várias vias de sinalização. Ativa a via apoptótica intrínseca (mitocondrial) através da libertação de citocromo c e da ativação de caspases. Adicionalmente, o iodo modula a expressão de genes envolvidos no controlo do ciclo celular, diferenciação e apoptose. Estudos demonstraram que o iodo aumenta a expressão de p53, uma proteína supressora de tumores, enquanto simultaneamente desregula proteínas anti-apoptóticas como a Bcl-2.

As propriedades antioxidantes do iodo são paradoxais, uma vez que o iodo é ele próprio um agente oxidante. No entanto, em concentrações fisiológicas, o iodo pode atuar como um antioxidante ao sequestrar espécies reativas de oxigénio (ERO) e inibir a peroxidação lipídica. Na tiroide, o iodo protege os tirocitos do stress oxidativo gerado pela iodação do tiroglobulina dependente de H₂O₂. Este mecanismo de proteção é essencial, uma vez que a tiroide é um dos órgãos com maior produção de H₂O₂.

Em tecidos extratiroideus que expressam NIS (mama, próstata, ovários, estômago), o iodo pode exercer funções antioxidantes semelhantes. Foi demonstrado que o iodo aumenta a expressão de enzimas antioxidantes, como a glutationa peroxidase e a superóxido dismutase. Estes mecanismos podem contribuir para o efeito protetor do iodo contra o stress oxidativo e danos no ADN, que desempenham um papel central na carcinogénese.

Ensaios clínicos da tiroide

Solução de Lugol na Doença de Graves

A doença de Graves (Morbus Basedow) é uma doença autoimune causada por anticorpos anti-receptor de TSH (TRAb), que estimulam a glândula tiroideia a produzir em excesso hormonas tiroideias. O hipertireoidismo resultante pode levar a graves complicações cardiovasculares, metabólicas e psiquiátricas. A solução de Lugol tem sido utilizada há décadas como terapia adjuvante na doença de Graves, em particular para a preparação pré-operatória antes da tireoidectomia.

A eficácia da solução de Lugol na doença de Graves baseia-se em vários mecanismos: O efeito de Wolff-Chaikoff inibe agudamente a secreção de hormonas tiroideias, enquanto, simultaneamente, se reduz a vascularização da tiroide. Esta última é particularmente importante para a segurança cirúrgica, pois uma tiroide altamente vascularizada aumenta o risco de hemorragias intraoperatórias.

Um estudo prospetivo de Huang et al. (2016) investigou os efeitos de um tratamento de duas semanas com solução de Lugol em pacientes eutiroideus com Doença de Graves. [5]. O estudo incluiu 40 pacientes que foram pré-tratados com medicamentos tireostáticos e receberam solução de Lugol adicional antes da tireoidectomia planeada. Os resultados demonstraram reduções significativas nas hormonas tireóideas livres (fT3 e fT4), bem como uma diminuição pronunciada do fluxo sanguíneo tireóideo, medido por ecografia Doppler. A velocidade sistólica de pico (PSV) média na artéria tireóidea superior diminuiu de 41,2 cm/s para 31,8 cm/s (p < 0,001), indicando uma vascularização reduzida.

Calissendorff und Falhammar (2017) relataram uma série de pacientes com Doença de Graves incontrolável que receberam solução de Lugol como terapêutica de „salvamento“. [7]. Nestes doentes que não responderam adequadamente aos tireostáticos convencionais ou não os toleraram, a solução de Lugol levou a uma rápida melhoria do hipertiroidismo em 7-14 dias. Os autores enfatizaram que a solução de Lugol representa uma opção valiosa para doentes que necessitam de um controlo rápido do hipertiroidismo, por exemplo, antes de cirurgias urgentes ou em crise tireotóxica.

Um estudo pediátrico de Jeong et al. (2014) investigou os efeitos do iodeto de potássio em crianças e adolescentes com Doença de Graves. [8]. O estudo demonstrou que um tratamento a curto prazo com iodeto de potássio (média de 2 semanas) produziu reduções significativas de fT4 e T3, enquanto o TSH aumentou. O tratamento foi bem tolerado e não ocorreram efeitos secundários graves. Estes resultados apoiam a aplicação de preparações de iodo também na população pediátrica.

O estudo LIGRADIS (Lugol’s Iodine in Graves‘ Disease Study) é um ensaio clínico multicêntrico, randomizado e controlado, em curso, que investiga sistematicamente a eficácia e a segurança da solução de Lugol pré-operatória em doentes eutiroideus com doença de Graves. [11]. Este estudo fornecerá evidências importantes sobre a dosagem ótima e a duração do tratamento, e poderá contribuir para a normalização da terapia pré-operatória com iodo.

Aplicação pré-operatória antes de tireoidectomia

A preparação pré-operatória com solução de Lugol antes da tiroidectomia em doentes com doença de Graves é uma prática estabelecida que visa aumentar a segurança cirúrgica. Os principais objetivos incluem a redução da vascularização da tiroide, a diminuição da perda de sangue intraoperatória e a melhoria das condições cirúrgicas através do endurecimento do tecido tiroideu.

Um estudo randomizado controlado de Schiavone et al. (2024) investigou o papel da solução de Lugol na tireoidectomia total para a doença de Graves. [16]. O estudo randomizou 60 pacientes para dois grupos: um grupo recebeu solução de Lugol pré-operatória (5 gotas três vezes ao dia durante 10 dias), enquanto o grupo de controlo não recebeu preparações de iodo. Ambos os grupos foram pré-tratados com tireostáticos e estavam eutiroideus no momento da cirurgia. Os resultados mostraram que o grupo de Lugol teve uma perda de sangue intraoperatória significativamente menor (mediana de 50 ml vs. 100 ml, p < 0,001) e um tempo de cirurgia mais curto (mediana de 75 min vs. 95 min, p < 0,01). As taxas de complicação (hipoparatiroidismo, paralisia do nervo laríngeo recorrente) não diferiram significativamente entre os grupos.

Uma revisão sistemática de Hope et al. (2017) analisou a literatura disponível sobre a solução de Lugol pré-operatória na doença de Graves [28]. Os autores identificaram vários estudos que demonstraram consistentemente uma redução da vascularização da tiroide e da perda de sangue intraoperatória. A dosagem ótima e a duração do tratamento variavam entre os estudos, sendo tipicamente usadas 5-10 gotas de solução de Lugol três vezes ao dia durante 7-14 dias. Os autores enfatizaram que, apesar do uso prolongado, faltam estudos randomizados de alta qualidade e que são necessárias mais pesquisas.

Makay e Erbil (2019) discutiram no seu artigo de revisão o tratamento pré-operatório com solução de Lugol e enfatizaram a importância da seleção do paciente. [21]. Argumentaram que a solução de Lugol é particularmente útil em doentes com tiróides altamente vascularizadas e quando o hipertiroidismo não é adequadamente controlado apenas com tireostáticos. No entanto, os autores alertaram para o uso prolongado (> 2 semanas), pois isso pode levar a um hipertiroidismo induzido por iodo quando o mecanismo de escape se instala.

Dralle (2019) salientou num artigo em língua alemã o papel da solução de Lugol na preparação pré-operatória da doença de Graves. [14]. Ele salientou que a solução de Lugol torna a tiroide „mais firme“, o que facilita a preparação cirúrgica e reduz o risco de lacerações do tecido. Esta melhoria mecânica nas propriedades do tecido é uma vantagem adicional para além dos efeitos vasculares e hormonais.

Bócio nodular tóxico

O bócio nodular tóxico, incluindo o adenoma tóxico e o bócio multinodular tóxico, é outra indicação para a terapia com iodo, embora a evidência seja menos robusta do que na doença de Graves. Nestas condições, nódulos tiroideos autónomos produzem hormonas tiroideas de forma descontrolada, independentemente da regulação do TSH.

A aplicação da solução de Lugol na bócio nodular tóxico é mais complexa do que na doença de Graves. Embora o efeito de Wolff-Chaikoff também possa inibir temporariamente a secreção hormonal aqui, existe um risco aumentado de hipertiroidismo induzido por iodo (fenómeno de Jod-Basedow) em nós autónomos, especialmente se os nós não responderem à supressão de TSH. Assim, a solução de Lugol é tipicamente usada a curto prazo e sob estreita vigilância na bócio nodular tóxico, principalmente para preparação pré-operatória.

Huang et al. (2023) investigaram a aplicação de iodo inorgânico oral no tratamento da doença de Graves e discutiram também a sua aplicação noutras formas de hipertiroidismo. [25]. Os autores enfatizaram que em nódulos autónomos a iodoterapia deve ser usada com cautela e que é necessária uma cuidadosa seleção do doente. Recomendaram que a iodoterapia deve ser restrita a doentes que se preparam para terapia definitiva (cirurgia ou radioiodoterapia) e que a duração do tratamento deve ser limitada a um máximo de 2 semanas.

A preparação pré-operatória com solução de Lugol na bócio nodular tóxica visa primariamente reduzir a vascularização da tiroide, de modo a minimizar a perda de sangue intraoperatória. Estudos demonstraram que, mesmo em nódulos autónomos, pode ser alcançada uma diminuição da perfusão, embora o efeito seja possivelmente menos pronunciado do que na doença de Basedow. A decisão de administrar iodo deve ser tomada individualmente, considerando o grau de hipertiroidismo, o tamanho e o número dos nódulos, bem como a terapêutica definitiva planeada.

Iodo fora da tiroide

Tecido mamário – Prevenção do cancro da mama e mastopatia fibrocística

A glândula mamária é um dos tecidos extratiroideus com a mais alta concentração de iodo e expressa o cotransportador sódio-iodeto (NIS), sugerindo um papel fisiológico importante do iodo neste tecido. Estudos epidemiológicos demonstraram uma correlação inversa entre a ingestão de iodo e a incidência de cancro da mama, especialmente em populações com ingestão tradicionalmente elevada de iodo, como no Japão.

Estudos moleculares identificaram vários mecanismos através dos quais o iodo exerce efeitos antiproliferativos e pró-apoptóticos em células de cancro da mama. O iodo molecular (I₂) demonstra efeitos mais potentes do que o iodeto (I⁻). Em células de cancro da mama MCF-7, o I₂ induz a paragem do ciclo celular na fase G1 através da desregulação positiva de p21 e p27, inibidores de quinases dependentes de ciclinas. Adicionalmente, o iodo ativa a via intrínseca de apoptose, através da libertação de citocromo c das mitocôndrias e da ativação das caspases-9 e caspases-3.

O iodo também modula a expressão dos recetores de estrogénio e pode antagonizar os efeitos proliferativos do estrogénio no tecido mamário. Estudos demonstraram que o iodo reduz a expressão do recetor de estrogénio alfa (ERα), ao mesmo tempo que aumenta a expressão do recetor de estrogénio beta (ERβ), resultando num fenótipo antiproliferativo. Este mecanismo pode ser particularmente relevante para o cancro da mama positivo para recetores de estrogénio.

A mastopatia fibrocística (fibrocystic breast disease) é uma doença benigna caracterizada por dor mamária, formação de nódulos e quistos. Vários estudos clínicos demonstraram que a suplementação com iodo pode melhorar significativamente os sintomas da mastopatia fibrocística. Um estudo com iodo molecular (I₂) demonstrou que 70% das pacientes apresentaram uma melhoria objetiva na textura mamária, em comparação com apenas 30% no grupo placebo. O tratamento foi bem tolerado e os efeitos secundários foram raros e ligeiros.

O mecanismo pelo qual o iodo melhora a mastopatia fibrocística não está completamente elucidado, mas pode estar relacionado com a redução do stress oxidativo e a modulação de fatores de crescimento. O iodo reduz a peroxidação lipídica no tecido mamário e aumenta a expressão de enzimas antioxidantes. Adicionalmente, o iodo pode modular a produção de prostaglandinas, que estão envolvidas no desenvolvimento de dor mamária.

próstata

A próstata também expressa o NIS e concentra iodo, o que indica um papel fisiológico do iodo neste órgão. O iodo é encontrado no fluido prostático e pode ter funções antimicrobianas, bem como regular a função prostática. Os dados epidemiológicos sobre a relação entre a ingestão de iodo e o risco de cancro da próstata são limitados e inconsistentes.

Estudos in vitro demonstraram que o iodo exerce efeitos antiproliferativos em linhas celulares de cancro da próstata. Em células LNCaP e PC-3, o iodo molecular induz apoptose e inibe a proliferação celular de forma dose-dependente. Os mecanismos são semelhantes aos observados em células de cancro da mama e incluem a ativação de caspases, a modulação de membros da família Bcl-2 e a indução de stress oxidativo.

O iodo pode também desempenhar um papel na prevenção e tratamento da hiperplasia benigna da próstata (HBP). Estudos em animais demonstraram que a suplementação de iodo pode reduzir o crescimento da próstata e diminuir os marcadores inflamatórios. No entanto, a relevância clínica destas descobertas para os humanos é incerta e faltam estudos clínicos controlados.

Um aspeto interessante é o papel potencial do iodo na prevenção da prostatite. As propriedades antimicrobianas do iodo podem ajudar a controlar infeções bacterianas na próstata. Alguns autores especularam que a deficiência crónica de iodo poderia levar a uma maior suscetibilidade à prostatite, mas esta hipótese necessita de ser mais investigada.

Ovários

Os ovários são outro tecido extratiroideu que expressa NIS e concentra iodo. O iodo pode desempenhar um papel na função ovárica, incluindo o desenvolvimento folicular, a ovulação e a esteroidogénese. Estudos em animais demonstraram que a deficiência de iodo pode levar a disfunções ováricas, incluindo maturação folicular perturbada e fertilidade reduzida.

Em linhagens celulares de carcinoma ovariano, o iodo mostra efeitos antiproliferativos e pró-apoptóticos. Estudos com as células OVCAR-3 e SKOV-3 demonstraram que o iodo molecular inibe a proliferação celular e induz a apoptose. Os mecanismos incluem a ativação do p53, a regulação positiva de proteínas pró-apoptóticas como a Bax e a ativação de caspases.

A evidência epidemiológica sobre a relação entre a ingestão de iodo e o risco de cancro do ovário é limitada. Alguns estudos encontraram uma associação inversa entre a ingestão de iodo e o risco de cancro do ovário, mas as evidências não são consistentes. São necessários mais estudos prospetivos para esclarecer esta relação.

O iodo também pode ser relevante no tratamento da síndrome do ovário policístico (SOP). A SOP está associada à resistência à insulina, hiperandrogenismo e inflamação crónica. Alguns autores sugeriram que o iodo, pelas suas propriedades antioxidantes e anti-inflamatórias, poderia contribuir para a melhoria dos sintomas da SOP. No entanto, faltam estudos clínicos sobre esta hipótese.

Cérebro e Neurologia

O iodo é essencial para o desenvolvimento normal do cérebro, especialmente durante os períodos fetal e pós-natal precoce. As hormonas tiroideias, que contêm iodo, são cruciais para a neurogénese, mielinização, migração neuronal e sinaptogenese. A deficiência grave de iodo durante a gravidez resulta em cretinismo, uma condição caracterizada por grave deficiência mental, surdez e défices motores.

Curiosamente, os neurónios e as células gliais também expressam o NIS e podem captar iodo independentemente das hormonas tiroideias. Isto sugere funções diretas não-tireoidianas do iodo no cérebro. O iodo pode atuar como um antioxidante no cérebro, protegendo os neurónios do stress oxidativo. Estudos demonstraram que o iodo reduz a peroxidação lipídica no tecido cerebral e aumenta a expressão de enzimas antioxidantes.

O iodo poderá também ter efeitos neuroprotetores em doenças neurodegenerativas. Estudos in vitro demonstraram que o iodo pode proteger os neurónios da toxicidade induzida por beta-amilóide, um mecanismo chave na doença de Alzheimer. O iodo reduz a apoptose induzida por beta-amilóide e o stress oxidativo em culturas de células neuronais. Se estes efeitos são clinicamente relevantes é incerto e requer mais investigação.

Alguns autores sugeriram que o iodo poderia ser útil no tratamento da perturbação de défice de atenção/hiperatividade (TDAH) e de outras doenças neuropsiquiátricas. Estas hipóteses baseiam-se principalmente em relatos anedóticos e não são apoiadas por estudos controlados. Deve ter-se cautela, uma vez que uma ingestão excessiva de iodo pode levar a disfunções da tiroide, que por si só podem causar sintomas neuropsiquiátricos.

Sistema imunitário

O iodo desempenha um papel importante no sistema imunitário, tanto pelas suas propriedades antimicrobianas diretas como pelos seus efeitos imunomoduladores. Os leucócitos, em particular neutrófilos e eosinófilos, produzem hipoiodito (IO⁻) como parte do mecanismo de explosão oxidativa para matar patógenos. A mieloperoxidase (MPO) nos neutrófilos catalisa a oxidação do iodeto a hipoiodito na presença de peróxido de hidrogénio.

O iodo também modula a função das células imunitárias. Estudos demonstraram que o iodo pode influenciar a proliferação e a ativação dos linfócitos T. In vitro, o iodo induz a inibição dependente da dose da proliferação das células T, o que sugere propriedades imunossupressoras. Este efeito pode ser relevante em doenças autoimunes, embora a sua significância clínica seja incerta.

O iodo também afeta a produção de citocinas. Estudos demonstraram que o iodo pode reduzir a produção de citocinas pró-inflamatórias, como TNF-α e IL-1β, enquanto aumenta a produção de citocinas anti-inflamatórias, como IL-10. Estes efeitos imunomoduladores podem contribuir para a ação anti-inflamatória do iodo.

A relação entre iodo e autoimunidade é complexa. Embora a deficiência de iodo esteja associada a certas doenças autoimunes, a ingestão excessiva de iodo pode desencadear ou agravar a tiroidite autoimune. Esta aparente contradição é discutida mais detalhadamente na secção sobre tiroidite de Hashimoto. A ingestão ideal de iodo para a função imunitária é provavelmente uma faixa estreita, e tanto a deficiência como o excesso podem ter consequências negativas.

Solução de Lugol – Composição, dosagem e aplicação

composição

A solução de Lugol é uma solução aquosa de iodo elementar (I₂) e iodeto de potássio (KI). A fórmula clássica, tal como foi desenvolvida por Jean Lugol em 1829, contém 51 g de iodo elementar e 10 g de iodeto de potássio em água destilada. O iodeto de potássio não serve apenas como fonte de iodo, mas também aumenta consideravelmente a solubilidade do iodo elementar. Sem iodeto de potássio, o iodo elementar é muito pouco solúvel em água (0,3 g/L a 20 °C), enquanto que na solução de iodeto de potássio torna-se bem solúvel devido à formação de triiodeto (I₃⁻).

A reação química na solução de Lugol é:

I₂ + I⁻ ⇌ I₃⁻

O ião tri-iodeto resultante é a espécie predominante na solução e contribui para a cor castanha característica. Em solução aquosa, existe um equilíbrio entre I₂, I⁻ e I₃⁻, sendo que as concentrações relativas dependem do pH e da concentração total de iodo.

A formulação padrão da solução de Lugol (5% I₂ + 10% KI) contém cerca de 130 mg de iodo por mililitro. Uma gota (aprox. 0,05 ml) contém, assim, cerca de 6,5 mg de iodo. Existem também formulações diluídas, por exemplo, a solução de Lugol 2% (2% I₂ + 4% KI), que contém cerca de 50 mg de iodo por mililitro.

A Solução de Lugol deve ser armazenada em frascos de vidro escuro, à temperatura ambiente, pois a luz pode acelerar a decomposição do iodo. Quando armazenada corretamente, a solução é estável por vários anos. Descoloração ou formação de cristais podem indicar decomposição ou evaporação, e tais soluções não devem ser usadas.

Dosagens em ensaios clínicos

A dosagem da solução de Lugol varia consideravelmente consoante a indicação e o contexto clínico. Nos estudos analisados sobre a preparação pré-operatória na doença de Basedow, foram normalmente utilizadas 5 a 10 gotas da solução de Lugol a 51 % três vezes por dia, durante 7 a 14 dias. Isto corresponde a uma ingestão diária de iodo de cerca de 100 a 200 mg, o que representa 600 a 1300 vezes a dose diária recomendada (RDA) de 150 µg para adultos.

No estudo de Huang et al. (2016), os pacientes receberam 8 gotas de solução de Lugol três vezes ao dia durante 2 semanas. [5]. No estudo de Schiavone et al. (2024) foi utilizada uma dosagem de 5 gotas três vezes ao dia durante 10 dias. [16]. Calissendorff e Falhammar (2017) relataram dosagens de 3-5 gotas três vezes por dia durante 7-14 dias na terapia de resgate [7].

Para o tratamento da mastopatia fibrocística, os ensaios clínicos usaram tipicamente doses mais baixas de iodo molecular, na ordem dos 3-6 mg por dia. Estas doses são significativamente mais baixas do que as usadas para doenças da tiroide e correspondem a cerca de 20-40 vezes a RDA.

Quando utilizada como antissético, a solução de Lugol é tipicamente aplicada topicamente pura ou ligeiramente diluída. Para desinfeção de feridas, a solução pode ser aplicada diretamente na ferida, enquanto para gargarejos é frequentemente utilizada uma diluição de 1:10 a 1:20.

É importante salientar que as elevadas doses utilizadas em doenças da tiroideia devem ser administradas apenas sob supervisão médica e por períodos limitados (tipicamente < 2 semanas). Uma ingestão elevada de iodo a longo prazo pode levar a disfunções da tiroideia, incluindo hiper ou hipotiroidismo induzido por iodo.

Campos de aplicação

A solução de Lugol tem um vasto leque de aplicações na medicina clínica:

Doenças da tiroide

• Preparação pré-operatória antes da tireoidectomia na doença de Graves
• Tratamento de emergência da crise tireotóxica
• Controlo a curto prazo da hiperthyreoidismo em doentes que não toleram a terapêutica tireostática
• Proteção da tiroide contra iodo radioativo em emergências nucleares (as pastilhas de iodeto de potássio são preferidas, mas a solução de Lugol pode servir como alternativa)

Aplicações antissépticas

• Desinfeção da pele antes de procedimentos cirúrgicos
• Tratamento de feridas e prevenção de infeções
• Tratamento de infeções fúngicas da pele e unhas
• Bucais para infeções orais

Aplicações de diagnóstico

• Coloração vital em patologia para identificação de glicogénio e amido
• Teste de Schiller para identificação de epitélios cervicais anormais (o iodo cora o epitélio escamoso normal de castanho, enquanto o tecido displásico permanece incolor)

Outras aplicações

• Tratamento da mastopatia fibrocística (tipicamente com iodo molecular, não com solução de Lugol)
• Aplicações experimentais noutras doenças extratiroideias (evidência limitada)

A escolha entre a Solução de Lugol e outros preparados de iodo (por exemplo, comprimidos de iodeto de potássio, povidona iodada, iodo molecular) depende da indicação específica, da dosagem desejada e da forma de aplicação. Para aplicações sistémicas em doenças da tiroide, a Solução de Lugol ou o iodeto de potássio são adequados, enquanto para aplicações antissépticas tópicas, a povidona iodada é frequentemente preferida devido à melhor tolerância tecidual.

Deslocamento de halogéneos – Bromo, flúor e cloro como antagonistas do iodo

Os halogéneos flúor, cloro, bromo e iodo pertencem ao mesmo grupo na tabela periódica e exibem propriedades químicas semelhantes. Esta afinidade estrutural resulta em interações competitivas no organismo humano, com o bromo, em particular, a ser identificado como um antagonista significativo do iodo. O deslocamento do iodo por outros halogéneos pode ter consequências fisiológicas de longo alcance, especialmente para a função da tiroide.

O bromo afasta o iodo na tiroide

Estudos experimentais em ratos demonstraram inequivocamente que o aumento da ingestão de brometo leva a um deslocamento significativo de iodo na tiroide. No estudo pioneiro de Vobecký et al. (1996), investigou-se como um aumento na absorção de brometo afeta o teor de iodo na tiroide. [31]. B- Os investigadores administraram aos ratos doses elevadas de brometo na água potável, durante várias semanas, e subsequentemente analisaram as concentrações de halogéneos em vários tecidos.

Os resultados foram notáveis: com o aumento da ingestão de brometo, o bromo substituiu mais de um terço do iodo normalmente presente na tiroide. Ao mesmo tempo, a formação de tiroidinas iodadas diminuiu, enquanto a concentração total de halogéneos (iodo mais bromo) na glândula permaneceu aproximadamente constante. Isto sugere que o bromo e o iodo competem pelos mesmos locais de ligação na tiroglobulina e que a tiroide peroxidasa (TPO) pode oxidar e ligar ambos os halogéneos aos resíduos de tirosina. [31].

Mecanismos de interferência de brometo

O artigo de revisão detalhado de Pavelka (2004) descreve os múltiplos mecanismos pelos quais o brometo interfere no metabolismo do iodo [32]. O brometo é captado pela tiroide através do simporter sódio-iodeto (NIS), onde compete com o iodeto pelo transporte. Embora a afinidade do NIS pelo iodeto seja superior à do brometo, pode ocorrer uma captação de brometo significativa em concentrações elevadas de brometo no plasma.

Dentro da tiroide, o brometo é oxidado pela tiroideperoxidase e pode ligar-se à tiroglobulina, formando tiroidinas bromadas. Estes análogos bromados das hormonas tiroideias são biologicamente menos ativos do que os seus homólogos iodados e podem prejudicar a função tiroideia normal. [32].

Outro mecanismo importante é o aumento da excreção renal de iodo em caso de exposição aumentada a brometos. Pavelka (2009) descreve num capítulo de livro abrangente que a ingestão excessiva de brometos aumenta a depuração renal de iodo, levando a uma diminuição dos reservatórios de iodo no corpo. [33]. Este efeito é particularmente problemático em indivíduos com uma ingestão de iodo já marginal, pois pode agravar uma deficiência relativa de iodo.

Os efeitos goitrogénicos do brometo foram documentados em vários estudos em animais. Em ratos expostos cronicamente a doses elevadas de brometo, desenvolveram-se glândulas tiróides aumentadas (bócio) e níveis elevados de TSH, indicando uma resposta compensatória à diminuição da produção de hormonas da tiróide. [33]. A semivida biológica do iodo na tiroide foi significativamente encurtada em animais expostos ao brometo, refletindo o esgotamento acelerado do iodo.

Relevância clínica da exposição ao bromo

A relevância clínica destas descobertas experimentais em animais para os seres humanos é objeto de debate científico. As pressões ambientais modernas com bromo são diversificadas e incluem:

• Retardador de chamas
  Os éteres difenil polibromados (PBDEs) e outros retardadores de chama bromados são amplamente utilizados em mobiliário, eletrónicos e têxteis e podem ser metabolizados no corpo em brometo.
• Pesticidas
  O brometo de metilo foi amplamente utilizado como fumigante na agricultura, embora a sua utilização esteja a ser cada vez mais restringida devido a preocupações ambientais.
• Medicamentos
  Alguns medicamentos contêm bromo, por exemplo, certos sedativos e anticonvulsivantes (historicamente).
• Aditivos alimentares
  Os óleos vegetais bromados foram utilizados em alguns refrigerantes, mas estão agora proibidos em muitos países.
• água potável
  O brometo pode ocorrer naturalmente nas águas subterrâneas ou ser formado pela desinfeção com ozono (formação de bromato).

Em populações com ingestão marginal de iodo, uma exposição acrescida ao bromo pode afetar a função da tiroide e aumentar o risco de doenças por deficiência de iodo. Pavelka (2004) enfatiza que a combinação de um baixo estatuto de iodo e uma elevada exposição ao brometo é particularmente problemática. [32]. Em tais situações, o deslocamento de iodo da tiroide, induzido por brometo, e o aumento da excreção renal de iodo podem levar a hipotiroidismo clinicamente manifesto ou bócio.

Flúor e Cloro – Evidência Limitada

Ao contrário do bromo, a evidência de interações clinicamente relevantes entre o flúor ou o cloro e o iodo em humanos é significativamente mais limitada. Teoricamente, estes halogéneos também poderiam competir com o iodo, uma vez que são quimicamente relacionados. O flúor é o elemento mais eletronegativo e poderia potencialmente apresentar interações fortes com sistemas biológicos.

Alguns autores especularam que a exposição crónica ao fluoreto (por exemplo, através de água potável fluorada ou produtos de higiene oral) poderia prejudicar a função da tiroide, especialmente na presença de deficiência de iodo concomitante. No entanto, estudos epidemiológicos sobre este tema produziram resultados inconsistentes e uma relação causal não foi estabelecida.

O cloro, o halogéneo mais comum nos sistemas biológicos, desempenha importantes funções fisiológicas como ião cloreto. Não existe evidência convincente de que o cloreto, em concentrações fisiológicas, compita significativamente com o iodo pela captação pela tiroide ou afete a função tiroideia.

Conclusões e necessidades de investigação

O deslocamento do iodo pelo bromo na tiroide é um fenómeno bem documentado em modelos animais com bases mecanísticas claras. No entanto, a relevância clínica para os humanos, especialmente em populações com ingestão adequada de iodo, permanece incerta. São necessários mais estudos epidemiológicos em humanos para esclarecer se e em que condições a exposição ambiental ao bromo pode levar a disfunções da tiroide clinicamente relevantes.

Para o flúor e o cloro, falta evidência robusta de interações clinicamente significativas com o metabolismo do iodo em humanos. A investigação futura deverá centrar-se em populações vulneráveis, nomeadamente grávidas, crianças e indivíduos com ingestão de iodo marginal, onde os efeitos das interações halogéneas poderão ser mais pronunciados.

Do ponto de vista preventivo, estes achados sublinham a importância de um aporte adequado de iodo como um fator protetor contra os potenciais efeitos bociogénicos dos halogéneos ambientais. Uma ingestão ótima de iodo poderá tornar a tiroide mais resistente aos efeitos de deslocamento do bromo e de outros halogéneos. [32], [33].

Radioterapia com iodo radioativo para carcinoma da tiroide diferenciado

A Terapia de Iodo Radioativo (RAI) com ¹³¹I tem sido um pilar no tratamento do carcinoma diferenciado da tiroide (DTC), que inclui os carcinomas da tiroide papilar e folicular, há décadas. A terapia aproveita a capacidade das células da tiroide de captar iodo através do simportador sódio-iodeto (NIS). Após a tireoidectomia total ou quase total, o ¹³¹I é administrado para destruir o tecido residual da tiroide (ablação do remanescente) e potenciais resíduos tumorais microscópicos. No entanto, nos últimos anos, o debate sobre as indicações e a dosagem da terapia de iodo radioativo intensificou-se, especialmente em pacientes de baixo risco.

Eficácia da Radioiodoterapia Estratificada por Risco

Uma análise abrangente de Orosco et al. (2019) avaliou a eficácia da radioiodoterapia utilizando grandes bases de dados nacionais (National Cancer Database e SEER). [34]. O estudo compreendeu mais de 130.000 pacientes com carcinoma da tiroide diferenciado e analisou a associação entre o tratamento com RAI e a sobrevivência global, bem como a sobrevivência específica para o cancro.

Os resultados revelaram uma clara estratificação do risco: nos doentes de alto risco (definidos por tumores de grandes dimensões, extensão extratireoidiana, metástases nos gânglios linfáticos ou metástases à distância), a terapia com iodo radioativo esteve associada a uma melhoria significativa da sobrevivência. A razão de risco para a mortalidade global foi de 0,67 (IC 95%: 0,62-0,73), o que corresponde a uma redução de 33% no risco de mortalidade [34].

Nos doentes com risco intermédio, o benefício da radioiodoterapia foi moderado e variou de acordo com fatores de risco específicos. Nos doentes de baixo risco (tumores pequenos sem extensão extratiroideia, sem linfonodos ou metástases à distância), o benefício de sobrevivência da RAI foi mínimo ou não significativo estatisticamente. [34]. Estas descobertas sublinham a necessidade de uma decisão terapêutica individualizada e adaptada ao risco.

Radioterapia com iodo radioativo em doentes de baixo risco – Controvérsia e nova evidência

A questão de se pacientes de baixo risco beneficiam da terapia com iodo radioativo é objeto de intenso debate. Uma análise pareada por escores de propensão de Satapathy et al. (2023) examinou especificamente este grupo de pacientes. [35]. O estudo comparou 412 doentes com cancro da tiroide diferenciado (CTD) de baixo risco, que receberam radioiodoterapia (RAI) após tireoidectomia, com 412 doentes pareados sem RAI.

Os resultados não revelaram diferenças significativas nos desfechos primários: a taxa de recidiva aos 5 anos foi de 4,11% no grupo RAI, contra 5,31% no grupo não RAI (p = 0,43). A sobrevida livre de doença e a sobrevida global também não apresentaram diferenças significativas entre os grupos [35]. Estas descobertas apoiam a prática crescente de omitir a terapia com iodo radioativo em pacientes selecionados cuidadosamente de baixo risco.

As atuais diretrizes da American Thyroid Association (ATA) refletem esta evidência e recomendam uma aplicação seletiva da radioiodoterapia. Em doentes de baixo risco com tumores pequenos, unifocais e intra-tireoidianos, sem metástases linfonodais, a RAI não é recomendada de rotina. A decisão deve ser individualizada, considerando as preferências do doente, a qualidade da cirurgia e a possibilidade de um acompanhamento apertado.

Radioterapia com iodo a baixa dose versus a alta dose

Uma outra questão importante prende-se com a dosagem ótima da radioiodoterapia para a ablação residual. Tradicionalmente, foram usadas atividades elevadas (100-150 mCi ou 3,7-5,5 GBq), mas estudos mais recentes têm explorado se doses mais baixas (30-50 mCi ou 1,1-1,85 GBq) são igualmente eficazes.

Liu et al. (2024) realizaram um estudo prospetivo que randomizou pacientes de baixo risco para um grupo de baixa dose (30 mCi) ou um grupo de alta dose (100 mCi) [36]. Os objetivos primários foram a ablação bem-sucedida (definida como tireoglobulina indetetável e imagiologia negativa) após 6-12 meses e as taxas de recidiva a longo prazo.

Os resultados revelaram taxas de sucesso da ablação comparáveis: 89,31% no grupo de dose baixa contra 92,11% no grupo de dose elevada (p = 0,31). Após um acompanhamento mediano de 5 anos, as taxas de recidiva não diferiram significativamente (3,2% vs. 2,8%, p = 0,78) [36]. O importante é que o grupo de baixa dose apresentou significativamente menos efeitos secundários, em particular menos sialadenite (inflamação das glândulas salivares) e xerostomia (boca seca).

Estas descobertas apoiam a utilização de atividades mais baixas em pacientes adequados de baixo risco quando a ablação de remanescentes está indicada. A redução da dose de radiação minimiza os efeitos secundários agudos e crónicos, incluindo o risco teórico de malignidade secundária, sem comprometer a eficácia terapêutica.

Mecanismo da Radioiodoterapia

O sucesso da radioiodoterapia baseia-se na expressão do co-transportador de sódio-iodeto (NIS) em células de carcinoma da tiroide diferenciadas. Após tireoidectomia e sob estimulação de TSH (quer pela privação de hormonas da tiroide, quer por TSH humano recombinante), a expressão de NIS é aumentada nas células da tiroide remanescentes e nas células tumorais, permitindo a captação de ¹³¹I.

O ¹³¹I é um emissor β com uma semivida física de 8,02 dias. As partículas β emitidas têm um alcance médio de cerca de 0,5 mm no tecido, o que resulta numa dose de radiação local que destrói as células tumorais, poupando relativamente o tecido circundante. Além disso, o ¹³¹I emite radiação γ, que pode ser utilizada para imagem cintigráfica (varrimento pós-terapêutico).

Um fator limitador importante é a perda da expressão de NIS em carcinomas da tiroide desdiferenciados ou agressivos. Estes tumores não captam ¹³¹I e, portanto, não respondem à terapia com radioiodo. Nesses casos, devem ser consideradas terapias alternativas, como inibidores de tirosina quinase ou radioterapia externa.

Implicações Clínicas e Perspetivas Futuras

A evidência atual sobre a radioiodoterapia no carcinoma da tiroide diferenciado pode ser resumida da seguinte forma:

• A estratificação de risco é essencial
  O maior benefício da RAI é em pacientes de alto risco com doença avançada. Em pacientes de baixo risco, o benefício é mínimo e é justificada a aplicação seletiva. [34], [35].
• Redução da dose em doentes de baixo risco
  Se a RAI for indicada em pacientes de baixo risco, atividades mais baixas (30-50 mCi) são tão eficazes quanto doses mais elevadas e causam menos efeitos secundários. [36].
• Tomada de decisão individualizada
  A decisão a favor ou contra a RAI deve ser tomada considerando múltiplos fatores, incluindo características do tumor, qualidade cirúrgica, níveis de tireoglobulina, preferências do paciente e opções de acompanhamento.
• Monitorização a longo prazo
  Mesmo ao renunciar à RAI em doentes de baixo risco, é necessário um acompanhamento cuidadoso com medições de tiroglobulina e ecografia para detetar precocemente recidivas.

A investigação futura deve concentrar-se na identificação de marcadores moleculares que possam prever a resposta à terapia com iodo radioativo. Análises genómicas e proteómicas podem ajudar a identificar pacientes que beneficiariam de RAI, apesar de fatores de risco clínicos baixos, bem como aqueles para os quais o RAI não será eficaz, mesmo com risco mais elevado. O desenvolvimento de estratégias para a rediferenciação de tumores refratários ao iodo radioativo é outra área de investigação promissora.

Efeito antiviral – Iodo contra vírus e SARS-CoV-2

As propriedades antimicrobianas do iodo são conhecidas há muito tempo e incluem não só efeitos bactericidas e fungicidas, mas também viricidas. Com o surgimento da pandemia de COVID-19, o interesse por antissépticos à base de iodo, em particular o Povidona-Iodo (PVP-I), como medida potencial para reduzir a transmissão de SARS-CoV-2, aumentou significativamente. Vários estudos investigaram a eficácia do Povidona-Iodo contra SARS-CoV-2 in vitro e em aplicações clínicas.

Inativação in vitro de SARS-CoV-2

Um dos primeiros estudos sobre o efeito virucida do povidona-iodo contra o SARS-CoV-2 foi realizado por Bidra et al. (2020) [37]. Os investigadores testaram vários elixires bucais comerciais à base de PVP-I com concentrações de 0,5%, 1,0% e 1,5% contra o SARS-CoV-2 em cultura celular. Os resultados foram impressionantes: todas as concentrações testadas inativaram completamente o vírus num tempo de contacto de 15 segundos. A carga viral foi reduzida em mais de 99,99% (> 4 log₁₀ de redução), o que demonstra o potente efeito virucida do PVP-I [37].

Frank et al. (2020) estudaram a eficácia de antissépticos nasais de PVP-I contra o SARS-CoV-2 [38]. Testaram várias formulações, incluindo soluções aquosas e géis in situ, desenvolvidas para aplicação nasal. Os resultados revelaram uma inativação viral dependente da dose e do tempo. Com uma concentração de 0,51 % de PVP-I, alcançou-se uma redução > 4 log₁₀ da carga viral no espaço de 15 segundos. As formulações de gel in situ demonstraram um efeito virucida prolongado devido ao tempo de permanência mais longo na cavidade nasal [38].

Pelletier et al. (2021) realizaram um estudo exaustivo in vitro, testando várias formulações de PVP-I para aplicações nasais e orais. [39]. O estudo confirmou a inativação rápida e completa do SARS-CoV-2 em concentrações a partir de 0,5% de PVP-I. Além disso, foram realizados estudos de toxicidade em culturas celulares e in vivo em modelos animais, que não revelaram toxicidade significativa nas concentrações testadas [39].

Mecanismo da ação antiviral

A ação virucida do iodo baseia-se no seu forte poder oxidante. O iodo penetra na cápsula viral e oxida proteínas, lípidos e ácidos nucleicos virais essenciais. Em vírus envoltos, como o SARS-CoV-2, a oxidação da membrana lipídica leva à desestabilização da cápsula viral e à perda de infecciosidade. Adicionalmente, o iodo pode danificar oxidativamente as proteínas de superfície viral, incluindo a proteína Spike do SARS-CoV-2, o que impede a ligação aos recetores celulares.

Ao contrário de muitos outros antissépticos, os vírus não desenvolvem resistência ao iodo, pois este ataca múltiplos alvos simultaneamente. Isto torna os antissépticos à base de iodo particularmente valiosos no controlo de infeções, especialmente no que diz respeito a patogénios virais emergentes.

Aplicações clínicas e estudos

Com base nos resultados promissores in vitro, foram iniciados vários ensaios clínicos para investigar a eficácia de lavagens nasais e orais com PVP-I em pacientes com COVID-19. A hipótese era que a redução da carga viral no nariz e na garganta poderia diminuir a transmissão e, possivelmente, atenuar o curso da doença.

Um estudo aleatório controlado analisou o efeito das soluções nasais e para gargarejo de PVP-I 0,51 % em doentes ambulatórios com COVID-19. Os doentes receberam instruções para fazer lavagens nasais e gargarejos quatro vezes por dia. Os desfechos primários foram a variação da carga viral (medida como valor Ct nos testes de PCR) e a duração da excreção viral.

Os resultados demonstraram uma tendência para a redução da carga viral no grupo de tratamento, com valores de Ct a aumentarem mais rapidamente (correspondendo a uma menor carga viral) do que no grupo de controlo. No entanto, a diferença não atingiu significância estatística na maioria dos pontos temporais, possivelmente devido ao pequeno tamanho da amostra e à elevada variabilidade da carga viral entre os indivíduos. [39].

Uma aplicação importante do PVP-I é a antissepsia pré-operatória em pacientes submetidos a procedimentos cirúrgicos ou dentários. Vários estudos demonstraram que a aplicação pré-operatória de elixires orais de PVP-I reduz a formação de aerossóis durante os procedimentos e diminui o risco de infeção para os profissionais de saúde. Isto é particularmente relevante em procedimentos que geram aerossóis, como intubação, broncoscopia ou tratamentos dentários. [37], [38].

Espectro antiviral amplo

O efeito antiviral do iodo não se limita ao SARS-CoV-2. Estudos demonstraram que a povidona-iodo é eficaz contra um vasto leque de vírus, incluindo:

• Vírus da gripe
  O PVP-I inativa os vírus da Influenza A e B in vitro e in vivo. Estudos clínicos demonstraram que as soluções de gargarejo com PVP-I podem reduzir a incidência de infeções gripais em populações expostas.
• Herpesvírus
  O iodo é eficaz contra o vírus herpes simplex (HSV-1 e HSV-2), o vírus Varicela-Zóster e o citomegalovírus. As aplicações tópicas de iodo são usadas para tratar o herpes labial e o herpes genital.
• VIH
  Estudos in vitro demonstraram que a PVP-I pode inativar o HIV-1. Isto tem implicações na prevenção da transmissão sexual e da transmissão de mãe para filho.
• Norovírus
  Estes vírus gastrointestinais altamente contagiosos são resistentes a muitos desinfetantes, mas sensíveis ao iodo.
• Vírus respiratórios
  Para além da Gripe e do SARS-CoV-2, o PVP-I é eficaz contra o Vírus Sincicial Respiratório (VSR), Adenovírus e outros patógenos respiratórios.

Solução de Lugol contra Povidona-Iodo

É importante salientar que a maioria dos estudos sobre a atividade antiviral contra o SARS-CoV-2 foi realizada com povidona-iodo, e não com a solução de Lugol. O PVP-I tem várias vantagens para aplicações tópicas:

• Melhor tolerabilidade tecidular
  A PVP-I liberta iodo mais lentamente do que a solução de Lugol, resultando em menor irritação local.
• Efeito prolongado
  A formação de complexos com polivinilpirrolidona resulta num efeito de depósito com libertação de iodo contínua.
• Estabilidade
  As formulações de PVP-I são mais estáveis e têm um prazo de validade mais longo do que a solução de Lugol.
• Disponibilidade comercial
  O PVP-I está comercialmente disponível em formulações padronizadas para diversas aplicações (elixires bucais, sprays nasais, desinfetantes cutâneos).

Faltam estudos comparativos diretos entre a solução de Lugol e o PVP-I para aplicações antivirais. Teoricamente, a solução de Lugol, devido ao seu elevado teor de iodo livre, também deverá possuir propriedades viricidas, mas a sua maior citotoxicidade torna-a menos adequada para aplicações em mucosas. Para aplicações dermatológicas tópicas, a solução de Lugol pode representar uma alternativa económica ao PVP-I, mas são necessários mais estudos para validar esta hipótese.

Segurança e efeitos colaterais

A aplicação tópica de PVP-I nas concentrações recomendadas (0,5-1,51%) é, em geral, segura e bem tolerada. Os possíveis efeitos secundários incluem:

• Irritação local
  Ardor ou picada ao aplicar em membranas mucosas, tipicamente leve e transitório.
• Alterações no paladar
  Gosto metálico ou amargo após administração oral.
• Reações alérgicas
  Raras, mas alergias ao iodo são possíveis.
• Disfunções da tiroide
  Uma aplicação prolongada ou em altas doses pode levar à absorção sistémica de iodo, resultando em disfunção da tiroide, especialmente em indivíduos com doenças da tiroide preexistentes.

As contraindicações para PVP-I incluem alergia conhecida ao iodo, hipertiroidismo, gravidez (com absorção sistémica) e recém-nascidos. No entanto, com a aplicação tópica a curto prazo, os efeitos sistémicos são improváveis.

Conclusões e Perspetivas

A evidência da potente ação virucida da povidona-iodo contra o SARS-CoV-2 e outros vírus é robusta. Lavagens nasais e orais com PVP-I constituem uma medida simples, económica e segura para a redução da carga viral nas vias aéreas superiores. A sua aplicação é particularmente útil em situações de alto risco, como em ambientes pré-operatórios, para pessoal médico com elevada taxa de exposição e, possivelmente, como medida adjuvante em doentes com COVID-19 para reduzir a transmissão. [37], [38], [39].

É necessária mais investigação para definir as concentrações ótimas, frequências e durações de aplicação, bem como para confirmar a eficácia clínica em estudos randomizados mais amplos. O papel do PVP-I na prevenção e tratamento de outras infeções virais deve também ser explorado. A ampla disponibilidade, o baixo custo e o baixo risco de resistência tornam os antissépticos à base de iodo uma ferramenta valiosa no arsenal de controlo de infeções.

Epidemiologia global da deficiência de iodo

A carência de iodo é uma das causas evitáveis mais comuns de danos cerebrais e deficiência mental a nível mundial. Apesar dos progressos consideráveis nas últimas décadas, com a introdução de programas de Iodização Universal do Sal (IUS), a carência de iodo continua a ser um problema de saúde pública significativo em muitas regiões, especialmente em populações vulneráveis como grávidas e crianças.

Situação de Abastecimento Global – Progressos e Deficiências Persistentes

Uma análise aprofundada por Gizak et al. (2017) examinou o estado global do iodo, com foco específico em mulheres em idade fértil [40]. O estudo baseou-se em dados da Organização Mundial de Saúde (OMS) e da UNICEF e analisou a concentração mediana de iodo na urina (CIU) como um indicador do fornecimento de iodo a nível populacional.

Os resultados revelaram que, embora a maioria dos países (cerca de 70%) tenha alcançado um nível adequado de iodo na população (MUI 100-299 µg/L), existem diferenças regionais significativas. A situação é particularmente preocupante no caso das mulheres grávidas: em 37 países, foi documentado um consumo insuficiente de iodo entre as mulheres grávidas, mesmo em alguns países onde a população em geral tem um consumo adequado [40].

A OMS recomenda para grávidas uma MUI de 150-249 µg/L, o que corresponde a uma ingestão diária de iodo de cerca de 250 µg. Esta necessidade mais elevada reflete o aumento da procura de iodo durante a gravidez, devido ao aumento da produção de hormonas tiroideias maternas, à depuração renal de iodo e à necessidade de iodo fetal. Em muitos países, as grávidas não atingem estes valores-alvo, mesmo quando a população em geral tem um fornecimento adequado. [40].

As regiões com prevalência particularmente elevada de deficiência de iodo incluem:

• África Subsariana
  Muitos países ainda não implementaram a iodação generalizada do sal.
• Sudasiático
  Apesar dos programas da USI, persistem lacunas de prestação de cuidados em zonas rurais.
• Europa de Leste
  Após o colapso da União Soviética, a disponibilidade de iodo diminuiu em alguns países.
• Partes da Europa Ocidental
  Surpreendentemente, alguns países da Europa Ocidental (por exemplo, Reino Unido, Noruega) apresentam deficiência de iodo ligeira a moderada, especialmente em grávidas.

Iodação Universal do Sal – História de Sucesso e Desafios

A Iodação Universal do Sal (IUS) é a estratégia mais importante a nível mundial para a prevenção de doenças causadas pela deficiência de iodo. O conceito é simples: ao fortificar o sal de cozinha com iodo (tipicamente 20-40 mg de iodo por kg de sal), toda a população pode ser fornecida com iodo suficiente, visto que o sal é um alimento universalmente consumido.

Uma avaliação de impacto de Lim (2022) analisou a eficácia da USI em Sarawak, Malásia, ao longo de um período de 10 anos. [41]. O estudo comparou dados de crianças em idade escolar antes e depois da introdução do USI. Os resultados foram impressionantes:

• A mediana da concentração urinária de iodo aumentou de 102,1 µg/L (deficiência ligeira) para 126,0 µg/L (aporte adequado).
• A prevalência do bócio entre crianças em idade escolar diminuiu de 8,21% para 2,11%.
• A prevalência da carência de iodo (MUI < 100 µg/L) diminuiu de 52,31% para 28,71% [41].

Estes resultados demonstram a eficácia da USI como intervenção de saúde pública. Sucessos semelhantes foram documentados em muitos outros países que implementaram programas de USI.

Uma análise particularmente completa provém da China, onde Liu et al. (2021) investigaram a ingestão de iodo após 20 anos de iodação universal do sal [42]. A China introduziu um programa nacional de USE em 1995, depois de o país ter anteriormente apresentado uma das mais altas prevalências de doenças por deficiência de iodo a nível mundial. O estudo analisou dados de mais de 22.000 pessoas de todas as províncias da China.

As principais conclusões foram:

• A cobertura com sal iodado atingiu 95,41% dos agregados familiares.
• A concentração mediana de iodo na urina foi de 163,3 µg/L, dentro do intervalo ótimo.
• A prevalência do bócio em crianças diminuiu de 20,41% (1995) para 2,61% (2014).
• O cretinismo, que era comum em áreas endémicas antes da iodação do sal, foi praticamente eliminado [42].

No entanto, o estudo também identificou novos desafios:

• Persistem diferenças regionais, com algumas áreas a apresentarem ainda deficiência de iodo e outras a uma ingestão excessiva.
• Em regiões costeiras com alto consumo de marisco, foi observada uma ingestão excessiva de iodo em algumas populações (MUI > 300 µg/L).
• Foi enfatizada a necessidade de monitorização e ajuste contínuos dos níveis de iodação. [42].

Hipertiroidismo induzido por iodo – O outro lado da moeda

Um fenómeno paradoxal observado na introdução de programas de iodação do sal em áreas previamente deficientes em iodo é a Hipertireoidismo Induzido por Iodo (Fenómeno de Jod-Basedow). Em indivíduos com deficiência de iodo de longa data, podem desenvolver-se nódulos tiroideus autónomos que produzem hormonas independentemente do TSH. Quando tais indivíduos são subitamente expostos a quantidades elevadas de iodo (por exemplo, através da introdução de sal iodado), pode ocorrer uma sobreprodução descontrolada de hormonas tiroideias.

Este fenómeno foi observado em vários países após a introdução da USI, tipicamente como um aumento transitório na incidência de hipertiroidismo nos primeiros anos após o início do programa. Com o tempo, a situação normaliza-se à medida que novas gerações que crescem sem deficiência crónica de iodo não desenvolvem nós autónomos.

As experiências de vários países demonstraram que a introdução gradual da iodação do sal com níveis moderados de iodação pode minimizar o risco de hipertiroidismo induzido pelo iodo. Adicionalmente, uma monitorização apertada da função tiroideia na população, especialmente em idosos, é importante nos primeiros anos após a introdução da USI.

Monitorização e Vigilância

A implementação e manutenção bem-sucedidas de programas de USI (Ubiquitous Sensor Intelligence) exigem monitorização contínua a vários níveis:

• Nível doméstico
  Inquéritos regulares sobre a cobertura de sal iodado e a concentração de iodo no sal.
• Nível populacional
  Medições periódicas da concentração mediana de iodo na urina em amostras representativas, em particular em crianças em idade escolar e grávidas.
• Nível clínico
  Monitorização da prevalência de bócio, hipotiroidismo, hipertiroidismo e outras doenças da tiroide.
• Laborebeno
  Controlo de qualidade da iodação do sal em unidades de produção.

A OMS, a UNICEF e a Iodine Global Network (IGN) desenvolveram protocolos padronizados para o acompanhamento de programas de nutrição com iodo. Estes protocolos permitem a comparabilidade de dados entre países e ao longo do tempo, e ajudam a identificar problemas precocemente. [40], [41], [42].

Desafios e direções futuras

Apesar dos sucessos impressionantes dos programas USI, persistem vários desafios:

• Populações Vulneráveis
  As mulheres grávidas e a amamentar têm uma necessidade de iodo aumentada, que muitas vezes não é satisfeita apenas com sal iodado. Pode ser necessária suplementação adicional.
• Campanhas de redução de sal
  Iniciativas de saúde pública para reduzir a ingestão de sal na prevenção da hipertensão e de doenças cardiovasculares podem, inadvertidamente, reduzir a ingestão de iodo. Devem ser consideradas estratégias para aumentar a concentração de iodo no sal ou fontes alternativas de iodo.
• Alteração dos hábitos alimentares
  O aumento do consumo de alimentos processados, que frequentemente contêm sal não iodado, pode reduzir a ingestão de iodo.
• Instabilidade política e económica
  Em regiões de conflito e países economicamente instáveis, manter os programas de USI é um desafio.
• Alterações climáticas
  Alterações nas práticas agrícolas e a erosão do solo podem afetar o teor de iodo nos alimentos.

A comunidade global deve continuar a investir em programas de nutrição de iodo e a desenvolver estratégias inovadoras para colmatar as lacunas remanescentes e manter os sucessos alcançados.

Iodo na gravidez e no desenvolvimento fetal

A gravidez é uma fase crítica em que um fornecimento adequado de iodo é de fundamental importância para a saúde da mãe e do bebé. O iodo é essencial para a síntese de hormonas tiroideias, que, por sua vez, desempenham um papel central no desenvolvimento cerebral fetal. A deficiência de iodo durante a gravidez pode levar a danos neurológicos graves e irreversíveis na criança.

Aumento da necessidade de iodo na gravidez

A necessidade de iodo aumenta significativamente durante a gravidez por várias razões:

• Aumento da produção de hormonas da tiroide materna
  Já no primeiro trimestre, a produção de T₄ aumenta cerca de 50%, para satisfazer as necessidades metabólicas acrescidas e abastecer o feto, cuja própria glândula tiróide só se torna funcional a partir da 10.ª à 12.ª semana de gravidez.
• Aumento da depuração renal de iodo
  A taxa de filtração glomerular aumenta em 30-50 % durante a gravidez, o que leva a um aumento da excreção renal de iodo.
• Transferência placentária de iodo
  O iodo é transportado ativamente através da placenta para o feto, para suprir a sua tiroide.
• Volume de distribuição aumentado
  O volume sanguíneo materno aumenta cerca de 50% durante a gravidez, o que leva a uma diluição da concentração de iodo.

Devido a estes fatores, a OMS e outras organizações internacionais recomendam uma ingestão diária de iodo de 250 µg para grávidas, em comparação com 150 µg para adultas não grávidas. Em muitos países, as grávidas não atingem estes valores-alvo, mesmo quando a população em geral tem um fornecimento adequado. [40].

Desenvolvimento Cerebral Fetal – Janelas Críticas de Vulnerabilidade

O desenvolvimento cerebral fetal é um processo altamente complexo que ocorre em várias fases críticas. As hormonas tiroideias são essenciais em todas as fases, desde a neurogénese precoce à mielinização tardia. Puig-Domingo e Vila (2013) descrevem, na sua revisão, os papéis específicos das hormonas tiroideias no desenvolvimento cerebral fetal. [43].

Primeiro trimestre

Nesta fase, o feto é totalmente dependente das hormonas tiroideias maternas, uma vez que a sua própria tiroide ainda não é funcional. O T₄ atravessa a placenta e é convertido em T₃ no cérebro fetal. As hormonas tiroideias regulam a expressão de genes essenciais para a neurogénese, migração neuronal e formação das camadas corticais. A deficiência grave de iodo nesta fase pode levar a anomalias cerebrais estruturais irreversíveis. [43].

Segundo e terceiro trimestres

A partir da 10ª-12ª semana de gestação, a tiroide fetal começa a produzir os seus próprios hormonas, mas continua dependente da ingestão de iodo materna. Nesta fase, as hormonas tiroideias são críticas para a mielinização, sinaptogénese e desenvolvimento de regiões cerebrais específicas, como o hipocampo e o cerebelo. A deficiência de iodo nesta fase pode levar a uma mielinização retardada e a um desenvolvimento cognitivo prejudicado. [43].

Cretinismo – A forma mais grave da doença por deficiência de iodo

A deficiência grave de iodo durante a gravidez leva ao cretinismo, uma síndrome caracterizada por deficiência mental grave, surdez, espasticidade e distúrbios do crescimento. Distinguem-se duas formas:

• Cretinismo neurológico
  Dominado por atraso mental, surdez e défices motores, causado por danos cerebrais irreversíveis durante o desenvolvimento fetal.
• Mixedema cretinismo
  Caracterizado por hipotireoidismo grave, perturbações do crescimento e puberdade tardia, além de défices neurológicos.

O cretinismo foi praticamente eliminado em regiões com fornecimento adequado de iodo, mas persiste em algumas áreas endémicas de deficiência de iodo. A prevenção através da suplementação de iodo antes ou durante o início da gravidez é altamente eficaz. [43].

Insuficiência materna de iodo leve a moderada – Efeitos subtis mas significativos

Embora a deficiência grave de iodo leve a manifestações clínicas óbvias, os efeitos da insuficiência de iodo ligeira a moderada são mais subtis, mas ainda assim significativos. Vários estudos demonstraram que mesmo a hipotiroxinemia materna ligeira (níveis baixos de T₄ com TSH normal) está associada a um desenvolvimento cognitivo prejudicado na criança.

Melse-Boonstra et al. (2012) realizaram uma revisão sistemática dos efeitos da suplementação de iodo na gravidez na cognição infantil. [45]. A análise englobou vários estudos randomizados controlados de diferentes países, com diferentes estados de iodo basais.

As principais conclusões foram:

• Em regiões com deficiência grave de iodo, a suplementação de iodo levou a melhorias significativas no desenvolvimento cognitivo, medido por testes de QI e escalas de desenvolvimento.
• Em regiões com deficiência de iodo leve a moderada, os efeitos foram menos pronunciados, mas ainda assim detetáveis, especialmente em domínios cognitivos específicos como a linguagem e a motricidade fina.
• O momento da suplementação foi crítico: intervenções iniciadas antes da conceção ou no primeiro trimestre demonstraram maiores efeitos do que as que começaram mais tarde na gravidez [45].

Estas descobertas sublinham a importância da suplementação de iodo pré-concecional e no início da gravidez, particularmente em populações com ingestão de iodo subótima.

Desreguladores endócrinos e défice de iodo – riscos sinérgicos

Uma revisão mais recente de Grossklaus et al. (2023) destaca as complexas interações entre a deficiência de iodo, a hipotiroxinemia materna e a exposição a disruptores endócrinos. [44]. Os desreguladores endócrinos são substâncias químicas ambientais que podem afetar a função da tiroide, incluindo o perclorato, tiocianato, bifenilos policlorados (PCBs) e certos pesticidas.

Os autores argumentam que a combinação de uma ligeira insuficiência de iodo e a exposição a disruptores endócrinos pode ter efeitos negativos sinérgicos no desenvolvimento cerebral fetal. Os disruptores endócrinos podem:

• Inibir a produção de hormona da tiroide
• Perturbar a conversão periférica de T₄ para T₃
• A ligação das hormonas da tiroide a proteínas transportadoras influencia
• Modulação da expressão dos recetores de hormonas da tiroide no cérebro fetal

Com uma ingestão adequada de iodo, a tiroide pode possivelmente compensar estas perturbações, mas na presença de deficiência de iodo simultânea, a capacidade de compensação fica limitada, o que pode conduzir a efeitos clinicamente relevantes. [44].

Estas descobertas têm importantes implicações para a saúde pública: Em populações com exposição a disruptores endócrinos (o que é praticamente ubíquo em países industrializados), o limiar para uma ingestão de iodo „adequada“ pode ser superior ao tradicionalmente assumido. A suplementação adicional de iodo pode ser particularmente importante em tais contextos.

Suplementação de iodo na gravidez – Recomendações e prática

Com base nas evidências, a maioria das organizações internacionais recomenda suplementação de iodo para grávidas em regiões com aporte de iodo sub-ótimo. As recomendações específicas variam:

• OMS/UNICEF
  250 µg de iodo por dia para grávidas e lactantes, preferencialmente através de sal iodado, complementado com suplementos quando necessário.
• Associação Americana da Tiroide
  150 µg de iodo por dia como suplemento para grávidas e lactantes na América do Norte, além da ingestão de iodo através da dieta.
• Associação Europeia da Tiroide
  Recomendações semelhantes, com ênfase na suplementação pré-conceção.

Na prática, a adesão às recomendações de suplementação é frequentemente subótima. Muitos multivitamínicos pré-natais não contêm iodo ou contêm quantidades insuficientes. A educação dos profissionais de saúde e das grávidas sobre a importância do iodo é essencial.

Solução de Lugol na gravidez – Cuidado a ter

Embora a suplementação de iodo em doses fisiológicas (150-250 µg/dia) seja segura e recomendada durante a gravidez, a solução de Lugol, nas doses elevadas utilizadas no tratamento de doenças da tiroide, deve ser evitada na gravidez. Doses elevadas de iodo podem causar hipotiroidismo e bócio no feto, pois o mecanismo de escape fetal do efeito de Wolff-Chaikoff ainda não está totalmente desenvolvido.

Se o tratamento com solução de Lugol for medicamente necessário numa mulher grávida (por exemplo, em caso de crise tireotóxica), deve ser efetuado apenas sob rigorosa supervisão médica e pela duração mais curta possível. A função da tiroide fetal deve ser monitorizada por ultrassom (rastreio de bócio). [43].

Amamentação – Continuação da suplementação de iodo

A necessidade aumentada de iodo persiste durante a amamentação, pois o iodo é secretado no leite materno e representa a única fonte de iodo para o bebé amamentado. A OMS recomenda 250 µg de iodo por dia para mulheres a amamentar. Estudos demonstraram que a concentração de iodo no leite materno depende diretamente da ingestão de iodo materna.

Com uma ingestão de iodo materna insuficiente, o leite materno pode não fornecer iodo suficiente para satisfazer as necessidades do bebé, o que pode levar a hipotiroidismo e atrasos no desenvolvimento. Portanto, é importante continuar a suplementação de iodo durante todo o período de amamentação. [45].

Tireoidite de Hashimoto e autoimunidade induzida por iodo

A relação entre o iodo e a tireoidite autoimune, especialmente a tireoidite de Hashimoto (TH), é complexa e paradoxal. Enquanto a deficiência de iodo está associada a várias doenças da tiroide, o consumo excessivo de iodo pode desencadear ou agravar a tireoidite autoimune. Este fenómeno torna o iodo uma „faca de dois gumes“ para a saúde da tiroide e realça a importância de uma ingestão equilibrada de iodo.

Mecanismos da autoimunidade induzida por iodo

Vários mecanismos moleculares e celulares foram identificados pelos quais o iodo excessivo pode promover a tireoidite autoimune. Um estudo recente de Pazinjuk e Tang (2023) investigou o papel do HIF-1α (Fator Induzível por Hipóxia 1-alfa) na apoptose induzida por iodo nas células foliculares da tiroide. [46].

Os investigadores expuseram células foliculares da tiroide in vitro a altas concentrações de iodo e analisaram as alterações celulares resultantes. As principais conclusões foram:

• O iodo excessivo ativou a via de sinalização HIF-1α, apesar de condições normóxicas (um fenómeno designado de ativação „pseudo-hipóxica“).
• A ativação da HIF-1α resultou em uma maior expressão de proteínas pró-apoptóticas e na ativação de caspases.
• A apoptose resultante das células foliculares conduziu à libertação de antigénios intracelulares, incluindo a tiroglobulina e a peroxidasa da tiroide (TPO).
• Estes antigénios libertados podem ser reconhecidos pelo sistema imunitário como „estranhos“, especialmente quando se encontram em forma oxidada ou modificada, o que inicia uma resposta autoimune. [46].

Um outro mecanismo importante é o aumento da imunogenicidade da tireoglobulina induzido pelo iodo. A tireoglobulina hiperiodada é mais imunogénica do que a tireoglobulina normalmente iodada. Uma ingestão excessiva de iodo aumenta o grau de iodação da tireoglobulina, o que aumenta a probabilidade de ser reconhecida como autoantigénio.

Adicionalmente, o excesso de iodo pode aumentar a produção de espécies reativas de oxigénio (EROs) nos tirocitos. Enquanto a produção moderada de EROs é necessária para a função tiroideia normal (iodação da tireoglobulina), o stress oxidativo excessivo pode levar a danos celulares, danos no ADN e inflamação, o que, por sua vez, pode promover processos autoimunes.

Evidência epidemiológica – ingestão de iodo e tireoidite autoimune

Vários estudos populacionais investigaram a relação entre a ingestão de iodo e a prevalência de tireoidite autoimune. Um estudo seminal de Teng et al. (2011) comparou três regiões na China com diferentes estatutos de iodo. [47]:

• Região com deficiência de iodo MUI < 100 µg/L
• Região com aporte adequado de iodo: MUI 100-199 µg/L
• Região com aporte de iodo mais do que adequado: MUI 200-299 µg/L

O estudo incluiu mais de 3.000 participantes e analisou a função da tiroide, autoanticorpos (Anti-TPO e Anti-Tireoglobulina) e achados ultrassonográficos. Os principais resultados foram:

• A prevalência de hipotiroidismo subclínico foi significativamente mais elevada na região com um consumo de iodo mais do que adequado (6,51 TP3T) do que na região com um consumo adequado (3,21 TP3T) ou com carência de iodo (2,21 TP3T).
• A prevalência de anticorpos anti-TPO positivos também foi mais elevada na região com maior ingestão de iodo (18,61% vs. 13,11% vs. 10,21%).
• Padrões semelhantes foram observados para os anticorpos anti-tireoglobulina [47].

Estas descobertas sugerem uma relação em forma de U entre a ingestão de iodo e a saúde da tiroide: tanto uma ingestão insuficiente como excessiva de iodo estão associadas a taxas elevadas de doenças da tiroide, enquanto uma ingestão de iodo moderada e adequada é ideal.

Um outro estudo de Li et al. (2021) analisou especificamente pacientes com tiroidite de Hashimoto diagnosticada e correlacionou a concentração de iodo na urina com os títulos de autoanticorpos e a função da tiroide. [48]. O estudo incluiu 286 pacientes com HT, divididos em três grupos com base na sua concentração urinária de iodo:

• Baixa ingestão de iodo: UIC < 100 µg/L
• Adequada ingestão de iodo: UIC 100-199 µg/L
• Elevada ingestão de iodo: UIC ≥ 200 µg/L

As principais conclusões foram:

• Os pacientes com alta ingestão de iodo apresentaram títulos de anticorpos anti-TPO significativamente mais elevados do que os pacientes com ingestão de iodo adequada ou baixa.
• A prevalência de hipotiroidismo manifesto foi superior no grupo com elevada ingestão de iodo.
• Os níveis de TSH correlacionaram-se positivamente com a concentração de iodo na urina em pacientes com HT [48].

Estas descobertas sugerem que, em pacientes com tiroidite de Hashimoto preexistente, uma elevada ingestão de iodo pode exacerbar a atividade autoimune e piorar a função tiroideia.

Tireoidite autoimune induzida por iodo após a introdução da iodação do sal

Um interessante experiência natural sobre a relação entre o iodo e a autoimunidade surge com a introdução da Iodação Universal do Sal (IUS) em regiões anteriormente com deficiência de iodo. Vários estudos observaram um aumento transitório na prevalência de tiroidite autoimune nos anos seguintes à introdução da IUS.

Este aumento é tipicamente interpretado como a revelação de processos autoimunes anteriormente subclínicos: Em áreas de deficiência de iodo, a tiroidite autoimune pode estar presente, mas não se manifesta como hipotiroidismo, porque a tiroide já é hipoativa devido à carência de iodo. Após a introdução da suplementação de iodo, a destruição autoimune da tiroide torna-se clinicamente aparente.

No entanto, estudos a longo prazo demonstram que a prevalência de tireoidite autoimune se estabiliza ou até diminui ligeiramente após um aumento inicial, quando o consumo de iodo é mantido numa faixa ótima. Isto sublinha a importância de uma ingestão equilibrada e não excessiva de iodo.

Suscetibilidade genética e fatores ambientais

É importante salientar que nem todos os indivíduos expostos a elevadas quantidades de iodo desenvolvem tiroidite autoimune. Fatores genéticos desempenham um papello importante na suscetibilidade. Certos haplótipos HLA (particularmente HLA-DR3 e HLA-DR5) estão associados a um risco aumentado de tiroidite autoimune.

O desenvolvimento de tiroidite autoimune resulta provavelmente de uma interação entre predisposição genética e fatores ambientais, sendo o consumo excessivo de iodo um deles. Outros fatores ambientais associados à tiroidite autoimune incluem:

• Infeções virais (mimetismo molecular)
• Fumar (paradoxalmente protetor para a doença de Graves, mas fator de risco para a doença de Hashimoto)
• Deficiência de selénio
• Deficiência de Vitamina D
• estresse
• Certos medicamentos (por exemplo, Interferão-alfa, Amiodarona)

Implicações clínicas para pacientes com tiroidite de Hashimoto

Para doentes com tiroidite de Hashimoto diagnosticada, a evidência acarreta várias implicações clínicas:

• Evitar o excesso de ingestão de iodo
  Os doentes devem ser aconselhados a evitar suplementos de iodo em altas doses. A utilização de sal iodado em quantidades normais é geralmente segura, mas suplementos adicionais de iodo (> 500 µg/dia) devem ser evitados, a menos que medicamente indicados.
• Cuidado com medicamentos que contêm iodo
  A amiodarona, um antiarrítmico com elevado teor de iodo, pode desencadear ou agravar a tiroidite autoimune. Nestes doentes com HT que necessitam de amiodarona, é necessária uma monitorização rigorosa da função tiroideia.
• Cuidado com os meios de contraste iodados
  Investigações radiológicas com meios de contraste iodados podem levar à exacerbação aguda da tiroidite autoimune. Se possível, devem ser utilizados meios de contraste alternativos ou a função da tiroide deve ser monitorizada após o exame.
• Avaliação Individual do Estado de Iodo
  Em pacientes com tireoidite de Hashimoto recém-diagnosticada ou em agravamento, a medição da concentração de iodo na urina pode ser útil para determinar se o consumo excessivo de iodo é um fator que contribui. [48].
• Nenhuma restrição geral de iodo
  É importante salientar que os doentes com Hashimoto não devem evitar o iodo de forma generalizada. Uma ingestão adequada de iodo (150 µg/dia para adultos) é necessária, mesmo em doentes com HT, para o normal funcionamento da tiroide. Apenas quantidades excessivas devem ser evitadas.

Solução de Lugol na Tiroidite de Hashimoto – Contraindicação

A utilização da solução de Lugol em doses elevadas, como as usadas na Doença de Graves, é contraindicada em pacientes com Tiroidite de Hashimoto. As doses elevadas de iodo podem exacerbar a atividade autoimune e levar a um agravamento agudo da função da tiroide.

Em casos raros em que uma terapia de iodo de curta duração seja medicamente necessária num doente com HT (por exemplo, pré-cirurgia com hipertiroidismo concomitante), esta só deve ser realizada sob supervisão apertada e pela duração mais curta possível.

Estratégias de prevenção e saúde pública

Da uma perspetiva de saúde pública, estas descobertas sublinham a importância da ingestão ótima, e não excessiva, de iodo. Os programas de iodação do sal devem visar manter a população dentro do intervalo ótimo (MUI 100-199 µg/L para a população geral, 150-249 µg/L para grávidas), sem atingir o intervalo de ingestão excessiva (MUI > 300 µg/L).

A monitorização contínua da ingestão de iodo e da prevalência de doenças da tiroide, incluindo a tiroidite autoimune, é essencial. Se for observada uma elevação na prevalência de tiroidite autoimune, pode ser necessário ajustar a concentração de iodo no sal. [47].

A sensibilização da população sobre os riscos tanto da carência como do excesso de iodo é importante. A mensagem „mais é melhor“ não se aplica ao iodo, sendo uma ingestão equilibrada e adequada o objetivo.

Discussão

Potencial Terapêutico e Evidência Científica

Os estudos analisados neste relatório demonstram um amplo potencial terapêutico do iodo, iodeto e da solução de Lugol, que vai muito além da sua aplicação clássica nas doenças da tiroide. A evidência pode ser dividida em várias categorias, de acordo com a qualidade e relevância clínica:

Aplicações estabelecidas com forte evidência

• Preparação pré-operatória para a Doença de Graves
  A Solução de Lugol é eficaz na redução da vascularização da tiroide e da perda de sangue intraoperatória. Vários estudos prospetivos e um ensaio controlado aleatório em curso (LIGRADIS) apoiam esta aplicação. [5], [16], [28].
• Efeito antimicrobiano
  A vasta atividade antimicrobiana do iodo contra bactérias, vírus, fungos e protozoários está bem documentada. A eficácia contra patógenos multirresistentes, como o MRSA, e a potente ação virucida contra o SARS-CoV-2 são clinicamente relevantes. [10], [37], [38], [39].
• Radioterapia com iodo radioativo em carcinoma da tiroide de alto risco
  A eficácia do ¹³¹I no carcinoma diferenciado da tiroide em estadio avançado está comprovada por grandes análises de bases de dados. [34].
• Prevenção de doenças por deficiência de iodo
  A Iodação Universal do Sal é uma das intervenções de saúde pública mais bem-sucedidas a nível mundial, com eficácia documentada na prevenção do Cretinismo, do bócio e de défices cognitivos. [41], [42].

Aplicações promissoras com evidência moderada

• Mastite cística
  Vários estudos clínicos demonstram melhorias nos sintomas com a suplementação de iodo, mas os estudos são frequentemente pequenos e com limitações metodológicas.
• Profilaxia Antiviral
  Os enxaguamentos nasais e orais de PVP-I mostram resultados promissores na redução da carga viral de SARS-CoV-2, mas faltam estudos clínicos maiores com desfechos duros (transmissão, curso da doença). [37], [38], [39].
• Suplementação de iodo na gravidez
  A evidência para melhorias na cognição infantil através da suplementação de iodo é forte em regiões com grave deficiência de iodo, mas menos consistente em regiões com deficiência ligeira. [45].

Aplicações experimentais com evidência clínica limitada

• Prevenção e Terapia do Cancro
  Os efeitos antiproliferativos e pró-apoptóticos do iodo em linhagens celulares de cancro estão bem documentados, mas os estudos clínicos em humanos são largamente inexistentes.
• Efeitos neuroprotetores
  A evidência de efeitos neuroprotetores diretos, não-tireoidais do iodo baseia-se principalmente em estudos in vitro e em animais.
• Imunomodulação
  Os efeitos imunomodulatórios do iodo são mecanisticamente plausíveis, mas a relevância clínica é incerta.

Segurança e efeitos colaterais

A segurança dos suplementos de iodo depende fortemente da dosagem, duração da aplicação e fatores individuais:

Efeitos secundários agudos em doses elevadas

• Sintomas gastrointestinais (náuseas, vómitos, diarreia)
• Sabor metálico
• Inchaço e dor das glândulas salivares
• Erupções cutâneas (jododerma)
• Raro: Reações anafiláticas em caso de alergia ao iodo

Efeitos secundários relacionados com a tiroide

• Efeito Wolff-Chaikoff com hipotiroidismo transitório (geralmente autolimitado)
• Hipertiroidismo induzido por iodo (fenómeno de Jod-Basedow) em doentes com nódulos autónomos
• Exacerbação da tireoidite autoimune em indivíduos predispostos [46], [47], [48]
• Hipotireoidismo fetal/neonatal e bócio em doses elevadas na gravidez

Riscos a longo prazo com ingestão crónica elevada

• Hipotireoidismo ou hipertiroidismo crónico
• Risco aumentado de tiroidite autoimune [47]
• Risco teórico de carcinoma da tiroide (evidência inconsistente)

Contraindicações

• Alergia conhecida a iodo
• Dermatite herpetiforme
• Vasculite hipocomplementémica
• Contraindicações relativas: Nódulos tireóideos autónomos, tiroidite de Hashimoto (para aplicações de alta dose)

Interações com halogéneos

• O bromo pode desalojar o iodo da tiroide e aumentar a excreção renal de iodo, o que pode ser problemático em casos de ingestão marginal de iodo. [31], [32], [33].

A solução de Lugol em doses elevadas, utilizadas em doenças da tiroide (100-200 mg de iodo por dia), só deve ser usada sob supervisão médica e por períodos limitados (tipicamente < 2 semanas). A utilização a longo prazo requer o controlo regular da função tiroideia.

Limitações da pesquisa atual

Apesar da extensa literatura sobre o iodo, persistem várias lacunas importantes de conhecimento:

• Falta de ensaios controlados e aleatorizados
  Muitas aplicações da solução de Lugol baseiam-se em estudos observacionais ou em prática histórica. Faltam ECRs de alta qualidade para muitas indicações.
• Doses ótimas incertas
  As dosagens da Solução de Lugol variam consideravelmente entre os estudos, e faltam estudos sistemáticos de dose-resposta.
• Efeitos a longo prazo insuficientemente investigados
  A maioria dos estudos sobre a solução de Lugol em doenças da tiroide tem períodos de acompanhamento curtos. Os efeitos a longo prazo na função da tiroide e na autoimunidade estão insuficientemente caracterizados.
• Aplicações extratiroideias
  A evidência clínica para aplicações extratiroideias (mama, próstata, cérebro) baseia-se principalmente em estudos pré-clínicos. Falta translação para aplicações clínicas.
• Lacunas mecanísticas
  Enquanto muitos efeitos do iodo são descritos, os mecanismos moleculares subjacentes são frequentemente pouco compreendidos.
• Variabilidade individual
  Os fatores que influenciam a resposta individual à suplementação de iodo (polimorfismos genéticos, microbioma, dieta) são pouco investigados.
• Interações de halogéneos em humanos
  A maioria dos dados sobre interações bromo-iodo provém de estudos em animais. Faltam estudos em humanos sobre a relevância clínica do deslocamento de halogéneos. [31], [32], [33].
• Estado ótimo de iodo
  A definição do estado „ótimo“ do iodo, que evita doenças de carência sem promover autoimunidade, não está precisamente definida e pode variar individualmente. [47], [48].

Conclusão

O iodo é um oligoelemento essencial com diversas funções fisiológicas que vão muito além da tiroide. A solução de Lugol, uma formulação de iodo utilizada há quase dois séculos, mantém um lugar firme na medicina moderna, especialmente na preparação pré-operatória de doentes com doença de Graves e como antisséptico.

Os estudos analisados neste relatório alargado demonstram que o iodo é uma „faca de dois gumes“: tanto a deficiência como o excesso podem levar a doenças da tiroide. A ingestão ótima de iodo situa-se numa faixa relativamente estreita, e tanto os programas de saúde pública como a suplementação individual devem ter como objetivo alcançar e manter essa faixa ótima.

Novas descobertas sobre interações halogéneas demonstram que a exposição ambiental ao bromo pode interferir no fornecimento de iodo, o que pode tornar-se clinicamente relevante em casos de fornecimento marginal de iodo. [31], [32], [33]. A aplicação estratificada pelo risco da radioiodoterapia em carcinomas da tiroide permite um tratamento individualizado, que otimiza a ponderação entre benefícios e riscos. [34], [35], [36]. A potente ação antiviral do povidona-iodo contra o SARS-CoV-2 e outros vírus sublinha a relevância contínua do iodo no controlo de infeções. [37], [38], [39].

Apesar dos avanços globais proporcionados pela Iodação Universal do Sal, populações vulneráveis, em particular as grávidas, continuam a ter um acesso insuficiente em muitos países. [40], [41], [42]. A importância crítica do iodo para o desenvolvimento do cérebro fetal torna a otimização da ingestão de iodo em grávidas uma prioridade de saúde pública. [43], [44], [45]. Paralelamente, a evidência sobre autoimunidade induzida por iodo mostra que o excesso de ingestão de iodo pode desencadear ou agravar a tiroidite de Hashimoto, sublinhando a necessidade de um fornecimento equilibrado de iodo. [46], [47], [48].

Os efeitos extratiroideus do iodo, particularmente os efeitos antiproliferativos no tecido mamário e noutros órgãos, são promissores, mas é necessária mais investigação clínica para realizar o potencial terapêutico. As propriedades antimicrobianas do iodo continuam a ser altamente relevantes numa era de crescente resistência aos antibióticos.

A investigação futura deve concentrar-se nas seguintes áreas:

• Estudos randomizados controlados sobre a dosagem ideal e a duração de uso da solução de Lugol para diferentes indicações
• Estudos clínicos sobre aplicações extratiroideias de iodo, especialmente na prevenção do cancro
• Estudos mecanísticos sobre as bases moleculares dos efeitos do iodo
• Estudos em humanos sobre a relevância clínica das interações halogenadas
• Identificação de fatores genéticos e outros que influenciam a resposta individual ao iodo
• Desenvolvimento de definições precisas do estado ótimo de iodo para diferentes populações e fases da vida
• Estudos de longo prazo sobre os efeitos de diferentes níveis de ingestão de iodo na saúde da tiroide e na autoimunidade

Em resumo, o iodo continua a ser um elemento fascinante e clinicamente importante, cujo potencial terapêutico integral ainda não foi totalmente explorado. Uma aplicação baseada em evidências e individualizada de preparações de iodo, incluindo a Solução de Lugol, pode oferecer benefícios significativos para a saúde, mas requer uma compreensão profunda da fisiologia e farmacologia complexas deste oligoelemento essencial.

Dosagem cientificamente fundamentada da Solução de Lugol para alcançar efeitos tecidulares protetores

Resumo

Este relatório analisa as evidências científicas relativas à dosagem necessária de iodo para efeitos protetores em órgãos extratireoidianos, em particular no tecido mamário, na próstata e noutros tecidos. A análise baseia-se em estudos clínicos, dados epidemiológicos do Japão e estudos experimentais sobre o iodo molecular (I₂) versus o iodeto (I⁻). As populações japonesas com uma alimentação tradicional rica em algas marinhas ingerem, em média, 1 a 3 mg de iodo por dia e apresentam taxas de cancro da mama significativamente mais baixas do que as populações ocidentais. Estudos clínicos sobre mastopatia fibrocística utilizaram com sucesso I₂ molecular em doses de 0,07 a 0,09 mg/kg de peso corporal (correspondendo a 4,2 a 6,3 mg/dia para 60 a 70 kg). As evidências demonstram que o I₂ molecular apresenta efeitos extratireoidianos superiores aos do iodeto (KI). Para a solução de Lugol (5% I₂ + 10% KI), são apresentadas conversões concretas de gotas para miligramas e recomendações de dosagem específicas para cada órgão, sendo as limitações dos dados disponíveis expostas de forma transparente.

Introdução

O papel do iodo não se limita à função da tiroide. Tecidos extratiroideus, em particular as glândulas mamária, prostática, ovários, estômago e salivares, expressam o co-transportador sódio-iodeto (NIS) e outros transportadores de iodo, e necessitam de iodo para funções fisiológicas. [107], [108], [109], [110]. Observações epidemiológicas indicam que as populações japonesas com alta ingestão de iodo proveniente de algas marinhas apresentam taxas de cancro da mama significativamente mais baixas do que as populações ocidentais. Esta discrepância levanta a questão de quais doses de iodo são necessárias para atingir níveis tecidulares protetores.

A presente análise examina a evidência científica sobre doses terapêuticas de iodo, com foco no iodo molecular (I₂), presente na solução de Lugol juntamente com iodeto de potássio (KI). O objetivo é fornecer indicações precisas em mg, nomes de autores de estudos e recomendações de dosagem prática para a solução de Lugol, independentemente dos valores convencionais de Ingestão Diária Recomendada (IDR) ou intervalos de referência laboratoriais.

Fundamentos Epidemiológicos: O Modelo Japonês

Abastecimento de alimentos no Japão

As populações japonesas consomem tradicionalmente grandes quantidades de algas marinhas, o que leva a uma ingestão de iodo significativamente maior do que nos países ocidentais. [113]. A evidência disponível demonstra:

Aporte médio de iodo do Konbu (Alga Kombu)
Os dados de consumo das famílias revelaram uma contribuição média de 1,2 mg de Iodo por dia apenas de Kombu [49]. Análises literárias estimam a ingestão média total de iodo do Japão a partir de algas marinhas em 1 a 3 mg/dia (1.000 a 3.000 μg/dia), dependendo do método de análise e dos hábitos alimentares regionais [50].

Comparação com populações ocidentais
A população costeira japonesa representa cerca de 25 vezes mais iodo de algas para si como populações ocidentais [49]. Enquanto a ingestão média ocidental situa-se tipicamente entre 100 e 200 μg/dia, os japoneses com uma dieta tradicional atingem regularmente 10 a 15 vezes essa quantidade.

Incidência de cancro da mama e consumo de algas marinhas

Estudos epidemiológicos e de caso-controlo reportam Associações inversas entre a ingestão elevada de certas algas (por exemplo, Porphyra/Gim) e o risco de cancro da mama [111], [112]. Esta relação é discutida como uma ligação plausível, embora não definitivamente causal. [51]. As taxas significativamente mais baixas de cancro da mama no Japão em comparação com a Europa e a América do Norte estão correlacionadas com uma maior ingestão de iodo, embora múltiplos fatores (dieta, genética, estilo de vida) devam ser considerados.

Achado chave
Os dados epidemiológicos sugerem que uma ingestão diária de iodo na faixa de 1 a 3 mg associada a taxas reduzidas de cancro da mama, que é significativamente superior aos valores ocidentais de IDR de 150 μg/dia.

Iodo molecular (I₂) versus iodeto (I⁻): Diferenças farmacológicas

Absorção e efeito específicos do tecido

A forma do iodo é crucial para efeitos extratiroideus. Vários estudos demonstram diferenças fundamentais entre o iodo molecular (I₂) e o iodeto (I⁻). [114], [115]:

I₂ molecular:

• É absorvido diretamente pelas células mamárias e da próstata
• Confere efeitos antiproliferativos e pró-apoptóticos
• Demonstra eficácia superior em tecidos extratiroideus [56] [57] [58] [59]

Iodeto (I⁻, KI):

• Tem uma ação primariamente tireotrópica (relacionada com a tiroide)
• Mostra menores efeitos antiproliferativos diretos em muitos modelos de células tumorais
• Menos eficazes para efeitos protetores extratiroideus [56] [57] [58] [59]

Concentrações in vitro e limiares de eficácia

Arroyo-Helguera et al. relataram efeitos antiproliferativos de I₂ em células de cancro da mama MCF-7 e células mamárias normais. O estudo demonstrou que as células tumorais respondem de forma mais sensível a I₂ do que as células normais, com efeitos antiproliferativos em determinadas concentrações in vitro e efeitos apoptóticos em concentrações mais elevadas. [57].

Rösner et al. acharem que Concentrações de Lugol correspondentes a aproximadamente 20 a 80 μM de I₂ in vitro no crescimento de células MCF-7. O povidona-iodo (PVP-I) demonstrou atividade antitumoral em amostras de plasma em concentrações correspondentes aprox. 20 μM de I₂ [60].

Dados experimentais em animais
Doses moderadas a altas de iodo crónico (por exemplo,. 0,051 TP3T Suplemento de I₂) demonstraram efeitos antitumorais em modelos animais sem danos sistémicos óbvios [58].

Realização importante
Os limiares experimentais de eficácia variam entre baixos intervalos de μM e concentrações mais elevadas, dependendo do tipo de célula, duração da exposição e metodologia. [114], [115]. A transferência para doses humanas orais requer ensaios clínicos.

Dosagens clínicas para tecido mamário

Ghent et al. (1993): Estudo de referência sobre I₂ molecular

O grupo de trabalho liderado por Ghent et al. realizou estudos clínicos pioneiros no tratamento da mastopatia fibrocística com diferentes formas de iodo. Os resultados fornecem as indicações de dosagem mais precisas disponíveis para efeitos protetores no tecido mamário.

Estudo 3 (Ghent et al.):

• Dosagem: 0,07 a 0,09 mg/kg de peso corporal de I₂ molecular
• Resultado: O I₂ molecular provou ser o mais vantajoso em comparação com outras formas de iodo [52]

Conversão prática:

• Bei 60 kg Körpergewicht: 0,07 × 60 = 4,2 mg/dia até 0,09 × 60 = 5,4 mg/dia
• Bei 70 kg Körpergewicht: 0,07 × 70 = 4,9 4,9 mg/dia Até 0,09 × 70 = 6,3 mg/dia
• Intervalo terapêutico médio: 4,2 a 6,3 mg/dia molecular I₂ [52]

Mais estudos clínicos

Mansel et al. (2017)
Um ensaio controlado aleatório utilizou uma formulação nutricional diária com 750 μg (0,75 mg) Iodo mais outros ingredientes. A nodularidade melhorou no braço de tratamento em comparação com o controlo [53].

Relatórios gerais e séries de casos práticos
Áreas orais terapêuticas de aproximadamente 3 a 6 mg/dia Para dores mamárias fibrocísticas, várias experiências clínicas e revisões são mencionadas [54] [55].

Consenso
A evidência clínica converge para um intervalo terapêutico de 3 a 6 mg de iodo por dia para efeitos protetores do tecido mamário, preferindo-se o I₂ molecular em detrimento do iodeto.

Resultados experimentais sobre próstata e outros órgãos

Tecido prostático

Para a próstata, existe evidência experimental de linhagens celulares e modelos animais:

Modelos in vitro e em animais
As linhas de células prostáticas (normais e tumorais) absorvem tanto I⁻ como I₂. Tanto o I₂ como as iodolactonas demonstraram efeitos antiproliferativos e apoptóticos dependentes da dose e do tempo. Num modelo de xenotransplante, o iodo inibiu o crescimento tumoral em ratinhos. [54].

Concentrações específicas do modelo
Alguns estudos descrevem reações de sensibilidade a concentrações de I₂ na gama de μM em cultura celular [55].

Limitação
Faltam na literatura disponível indicações clínicas fiáveis de dosagem para efeitos de proteção da próstata em humanos. As evidências existentes são pré-clínicas.

Extrapolação para outros órgãos

Com base na expressão de transportadores de iodo e nos dados experimentais disponíveis, é razoável assumir que outros tecidos que expressam NIS (ovários, estômago, glândulas salivares) requerem doses de iodo semelhantes às do tecido mamário. No entanto, a evidência clínica está limitada ao tecido mamário.

Solução de Lugol: composição e conversão de dose

Composição padrão

Solução de Lugol (formulação clássica 5%):

• 5% iodo elementar (I₂)
• 10% Iodeto de potássio (KI)
• 85% água destilada

Importante: O iodeto de potássio serve principalmente para manter o iodo elementar em solução (através da formação de triiodeto, I₃⁻), mas também fornece iodeto adicionalmente.

Teor de iodo por gota

Tamanho de gota padrão: 1 gota corresponde a aproximadamente 0,05 ml (50 μl)

Cálculo para a solução de Lugol 5%:

• 5% I₂ significa 5 g de I₂ por 100 ml de solução = 50 mg de I₂ por ml
• Por gota (0,05 ml): 50 mg/ml × 0,05 ml = 2,5 mg de I₂ elementar
• 10% KI significa 10 g de KI por 100 ml = 100 mg de KI por ml
• Massa molecular KI = 166 g/mol, dos quais I = 127 g/mol
• Teor de iodo no KI: 127/166 = 76,51 TP3T
• Para cada gota de KI: 100 mg/ml × 0,05 ml × 0,765 = 3,825 mg Iodeto de Iodo

Iodo total por gota de Lugol 5%:

• I₂ Elementar: 2,5 mg
• Jodid-Jod: 3,825 mg
• Total: aproximadamente 6,3 mg de iodo por gota

Formulas alternativas

Solução de Lugol 2%:

• 2% I₂ + 4% KI
• Por gota: aprox. 1 mg I₂ + aprox. 1,5 mg iodeto de iodo = aprox. 2,5 mg de iodo total

Nota: Os ensaios clínicos usaram quantidades em mg definidas, não indicações em gotas. Os valores em gotas mencionados aqui baseiam-se na formulação padrão e servem de orientação prática.

Recomendações de dosagem específicas para órgãos

Tecido mamário (mastopatia fibrocística, prevenção)

Dosagem baseada em evidências:

• Área terapêutica: 4 a 6 mg de I₂ molecular por dia [52]
• Área preventiva: 1 a 3 mg de iodo total por dia (com base em dados epidemiológicos japoneses) [49] [50]

Conversão de gotas de Lugol (solução 5%):

• Para 4 a 6 mg de I₂: 1,6 a 2,4 gotas (de 2,5 mg de I₂ por gota)
• Prático: 2 gotas de Lugol 5% por dia fornecer 5 mg de I₂ (dose terapêutica)
• Para doses preventivas (1 a 3 mg de iodo total): 0,5 a 1 gota de Lugol 5% ou 1 a 2 gotas de Lugol 2%

Importante: O estudo de Ghent utilizou iodo molecular puro (I₂), e não Lugol. Lugol contém iodeto adicional, cuja contribuição para o efeito no tecido mamário é menor.

próstata

Base de dados: Apenas dados pré-clínicos disponíveis [54] [55].

Dosagem extrapolada: Com base na analogia do tecido mamário com a expressão NIS:

• Estimado: 3 a 6 mg de iodo total por dia
• Equivalente de Lugol: 1 a 2 gotas de 5% Lugol por dia

Aviso: Esta recomendação é uma extrapolação; faltam estudos clínicos controlados.

Glândula tiroide

Necessidade fisiológica: 150 a 200 μg/dia (RDI)

Importante: As doses mais elevadas aqui discutidas (na ordem dos mg) visam tecidos extratiroideus. A tiroide necessita de significativamente menos iodo para a sua função, mas pode responder a doses cronicamente elevadas com autoimunidade ou disfunção (ver aspetos de segurança).

Outros órgãos (ovários, estômago, glândulas salivares)

Base de dados: Não existem estudos clínicos de dosagem específicos disponíveis.

Suposição: Os órgãos com expressão NIS provavelmente beneficiam de doses semelhantes às do tecido mamário.

Recomendação conservadora: 1 a 3 mg de iodo total por dia (intervalo preventivo).

Aspetos de segurança e limitações

Nível Máximo de Ingestão Tolerável

O limite superior tolerável estabelecido é de 1,1 mg (1.100 μg) de iodo por dia para adultos. As doses terapêuticas aqui discutidas (3 a 6 mg/dia) excedem largamente esse limite.

Riscos de sobredosagem

Hipotireoidismo subclínico
As avaliações indicam que o risco de tireoidite subclínica é significativamente superior a cerca de. 3 mg/dia aumenta, especialmente em populações não adaptadas e sensíveis ao iodo [55].

Hipertiroidismo induzido por iodo
Em pessoas com nódulos tiroideus autónomos, uma ingestão súbita e elevada de iodo pode desencadear hipertiroidismo.

Tireoidite autoimune
Doses elevadas e crónicas de iodo podem desencadear processos autoimunes em pessoas predispostas.

Adaptação e variabilidade individual

Adaptação japonesa
As populações japonesas estão adaptadas a uma ingestão elevada de iodo; as populações ocidentais podem não estar. A transferibilidade dos dados japoneses para os europeus é, portanto, limitada.

Função Tireoidiana Individual
Antes do início da terapia com iodo em altas doses, devem ser determinados o TSH, fT3, fT4 e os anticorpos da tiroide (TPO-AK, Tg-AK).

Limitações da evidência

Dados em falta:

• Não existem informações fiáveis sobre o Teste de Carga de Iodo (Iodine Loading Test) segundo Brownstein/Abraham nas fontes disponíveis.
• Nenhum estudo clínico direto de dosagem para próstata, ovário ou outros órgãos que não a mama.
• Não há concentrações antivirais quantificadas neste contexto
• Não existem doses saturantes de corpo inteiro validadas

Qualidade da evidência: A maioria dos estudos clínicos sobre tecido mamário são pequenos e datam dos anos 90. [116]. Estudos modernos, grandes e randomizados controlados estão em grande parte em falta [116], [111].

Discussão

Interpretação dos dados japoneses

Os dados epidemiológicos do Japão fornecem uma pista importante sobre a segurança e a eficácia potencial de doses de iodo na gama de 1 a 3 mg/dia [111], [112], [113]. Contudo, as taxas significativamente mais baixas de cancro da mama no Japão são multifactoriais e não podem ser atribuídas monocaualmente ao iodo. No entanto, a correlação entre a alta ingestão de iodo e o baixo risco de cancro da mama é biologicamente plausível, apoiada por:

1. A presença de NIS e outros transportadores de iodo no tecido mamário [107], [110]
2. Os efeitos antiproliferativos e pró-apoptóticos do iodo molecular (I₂) in vitro
3. Os sucessos clínicos na mastopatia fibrocística

I₂ molecular versus iodeto: Implicações clínicas

A eficácia superior do I₂ molecular em relação ao iodeto em tecidos extratiroideus está bem documentada. [56] [57] [58] [59]. A Solução de Lugol contém ambas as formas, sendo que o I₂ elementar é provavelmente o responsável pelos efeitos protetores. O uso de I₂ molecular puro (como nos estudos de Ghent) seria teoricamente ótimo, mas é difícil de obter na prática. A Solução de Lugol representa um compromisso pragmático.

Doseamento: Terapêutico versus preventivo

Dose preventiva (1 a 3 mg/dia):

• Orientado pelos dados nutricionais japoneses
• Provavelmente seguro na maioria das pessoas sem doenças da tiroide
• Pode ser tomado a longo prazo
• Equivalente de Lugol: 0,5 a 1 gota de 5% Lugol por dia

Dosagem terapêutica (4 a 6 mg/dia):

• Com base em estudos clínicos sobre mastopatia fibrocística
• Ultrapassa o limite tolerável de forma significativa
• Requer vigilância médica (função da tiroide)
• Recomenda-se aplicação por tempo limitado (ex. 3 a 6 meses)
• Equivalente de Lugol: 1,5 a 2 gotas de 5% Lugol por dia

Questões por resolver

• Dose ideal para diferentes órgãos: Apenas para tecido mamário existem dados clínicos.
• Segurança a longo prazo: Faltam estudos sobre altas doses de iodo ao longo de anos.
• Predisposição genética: Quem mais beneficia, quem está em risco?
• Biomarcador Como é que as necessidades individuais de iodo podem ser determinadas objetivamente?
• Combinação com outros nutrientes: Selénio, Vitamina C e outros cofatores podem ser importantes.

Conclusões

A evidência científica apoia a hipótese de que doses de iodo na gama de 1 a 6 mg por dia efeitos protetores em tecidos extratiroideus, em particular no tecido mamário. Estas doses estão significativamente acima dos valores convencionais de IDR (150 μg/dia), mas correspondem às quantidades de ingestão em populações japonesas com baixas taxas de cancro da mama.

Mensagens principais:

• Dieta Japonesa: 1 a 3 mg de iodo/dia a partir de algas marinhas, associado a baixas taxas de cancro da mama [49] [50] [51]
• Estudos clínicos de tecido mamário: 0,07 a 0,09 mg/kg (4 a 6 mg/dia em 60 a 70 kg) de I₂ molecular eficaz na mastopatia fibrocística [52]
• Solução de Lugol 5%: aprox. 6,3 mg de iodo total por gota (2,5 mg como I₂, 3,8 mg como iodeto)
• Dose preventiva: 0,5 a 1 gota de Lugol 5% por dia (1 a 3 mg de iodo total)
• Dose terapêutica: 1,5 a 2 gotas de Lugol 5% por dia (4 a 6 mg de equivalente de I₂)
• I₂ molecular é superior ao iodeto para efeitos extratiroideus [56] [57] [58] [59]
• Segurança: Doses acima de 3 mg/dia exigem monitorização da tiroide; o risco de hipotiroidismo subclínico aumenta [55]
• Lacunas de evidência: Não existem dados clínicos para próstata, ovários ou outros órgãos; faltam estudos de longo prazo

Para pessoas sem doenças da tiroide que procuram efeitos protetores do iodo, uma dose diária de 1 a 3 mg de iodo (equivalente a 0,5 a 1 gota de solução de Lugol 5%) como cientificamente fundamentada e provavelmente segura. Doses terapêuticas mais elevadas (4 a 6 mg/dia) só devem ser tomadas sob supervisão médica e com controlo regular da função tireoidiana. A preferência pelo I₂ molecular em detrimento do iodeto puro é apoiada pela evidência; a solução de Lugol oferece ambas as formas numa formulação prática.

A presente análise demonstra que os valores convencionais de Ingestão Dietética de Referência (IDR) se centram primariamente na prevenção de doenças da tiroide relacionadas com a deficiência de iodo e podem não satisfazer totalmente as necessidades dos tecidos extratiroideus. Os dados epidemiológicos japoneses e os estudos clínicos sobre o tecido mamário sugerem que doses mais elevadas de iodo podem ser necessárias para uma função ótima do tecido e prevenção do cancro, embora com consideração dos fatores de risco individuais e sob vigilância médica adequada.

Interações da Solução de Lugol com suplementos alimentares e alimentos

Este resumo sistematiza a evidência disponível sobre interações entre iodo/iodeto e suplementos alimentares e alimentos, identifica interações bem documentadas e aponta lacunas de evidência para a prática clínica.

Fundamentos bioquímicos da utilização do iodo

A tiroide capta iodeto ativamente através do co-transportador sódio-iodeto (NIS). Intracelularmente, o iodeto é oxidado pela enzima tireoperoxidase (TPO) utilizando peróxido de hidrogénio (H₂O₂) e ligado a resíduos de tirosina da tireoglobulina. Este processo, a iodação, leva à formação de monoiodotirosina (MIT) e diiodotirosina (DIT), que são subsequentemente acopladas para formar T3 e T4. A libertação de hormonas tiroideias ativas da tireoglobulina e a sua ativação periférica através da deiodação requerem sistemas enzimáticos adicionais, nomeadamente deiodinases dependentes de selénio.

A produção de H₂O₂ durante a síntese hormonal representa uma potencial fonte de stress oxidativo para o tecido da tiroide. As selenoproteínas, em particular as glutationo peroxidades, protegem a tiroide contra este dano oxidativo. O ferro, como componente do grupo heme, é essencial para a atividade catalítica da tirioide peroxidases. O zinco afeta a função da tiroide em múltiplos níveis, incluindo os efeitos nos recetores hormonais e no eixo hipotálamo-hipófise-tiroide.

Essas relações bioquímicas formam a base das interações entre o iodo e outros micronutrientes descritas a seguir.

Vias de sinalização Jod e mecanismos de ação molecular

Os efeitos do iodo na tiroide e em tecidos extratiroideus baseiam-se numa rede de vias de sinalização molecular precisamente regulada. O co-transportador sódio-iodeto (NIS) medeia a captação ativa de iodeto nos tiroícitos e noutros tecidos [71] [72]. A Tireoperoxidase (TPO) catalisa, com o consumo de peróxido de hidrogénio (H₂O₂), a iodação da tireoglobulina e o acoplamento para T3 e T4. [74]. H₂O₂ é fornecido pelas enzimas DUOX (Dual-Oxidase) [75] [82]. Selenoproteínas, em particular as glutation peroxidades (GPx) e as tiorredoxina redutases, protegem o tecido da tiroide contra o stress oxidativo [76] [77]. As desiodinases de iodotirosina (DIO1, DIO2, DIO3) controlam a ativação e inativação periférica das hormonas da tiroide [74] [76]. O efeito Wolff-Chaikoff descreve a inibição aguda da síntese hormonal em caso de exposição excessiva a iodo. [78] [79]. Inibidores externos, como tiocianato (competidor NIS) e isoflavonas de soja (inibidor de TPO), podem perturbar estas cascatas de sinalização. [80] [81].

Introdução

As bases bioquímicas descritas no documento sobre as interações da solução de Lugol apontam para várias vias de sinalização molecular que são centrais para a compreensão da fisiologia do iodo e dos efeitos clínicos da solução de Lugol. Estas vias de sinalização não devem ser vistas isoladamente, mas formam uma cascata integrada: desde o transporte do iodeto para dentro da célula, passando pela síntese enzimática de hormonas, até à ativação e inativação periférica das hormonas tiroideias. Interferências em qualquer ponto desta cascata, seja por deficiências nutricionais, ingredientes alimentares ou substâncias farmacológicas, podem influenciar o efeito global do iodo no organismo. [71] [72] [74].

NIS – Cotransportador de Sódio-Iodeto

Estrutura molecular e mecanismo de transporte

O co-transportador sódio-iodeto (NIS, codificado pelo gene SLC5A5) é uma glicoproteína integral de membrana localizada na membrana basolateral dos tireócitos. O NIS media o primeiro passo e passo limitante da taxa na síntese de hormonas da tiroide: a captação ativa de iodeto do sangue para a célula da tiroide. [71] [72].

O mecanismo de transporte é um transporte ativo secundário: o NIS acopla o afluxo de iodeto (I⁻) ao gradiente eletroquímico de sódio, mantido pela Na⁺/K⁺-ATPase basolateral [72] [83]. Para um ciclo de transporte completo, dois iões de sódio são transportados para dentro da célula juntamente com um ião de iodeto. [71] [83]. Este mecanismo permite concentrar iodeto na tiroideia em 20 a 40 vezes a concentração plasmática, e, sob estimulação por TSH, até 200 a 400 vezes. [71] [72].

Regulação por TSH e iodeto intracelular

A expressão e atividade da NIS são reguladas primariamente pela hormona estimulante da tiroide (TSH). A TSH liga-se ao seu recetor acoplado à proteína G (TSHR) e ativa a via de sinalização cAMP-PKA através da adenilato ciclase, que aumenta a transcrição da NIS e a incorporação da NIS na membrana plasmática. [83] [84]. Estudos experimentais de Ferreira et al. mostraram que o TSH aumenta rapidamente a atividade da NIS quando a organificação do iodo tireoideu é baixa. [73].

Inversamente, um nível intracelular elevado de iodo suprime a estimulação da NIS mediada por TSH e leva à internalização da NIS a partir da membrana plasmática. [71] [84]. Este mecanismo autorregulador forma a base molecular do efeito de Wolff-Chaikoff e da fuga a este efeito (ver abaixo) [71] [73].

Expressão de NIS extratiroideia

O NIS não se limita à tiroide. A expressão funcional do NIS foi demonstrada em [71] [72]:

• Glândula mamária lactante
  A secreção de iodeto mediada por NIS no leite materno fornece iodo ao lactente.
• Glândulas salivares
  Secreção de iodo na saliva
• Mucosa gástrica
  Excreção de iodo no sumo gástrico
• Plexo coroideu
  Transporte de iodo no cérebro

Esta expressão extratiroideia explica porque é que o iodo pode acumular-se nestes tecidos e desempenhar funções fisiológicas, bem como potenciais funções protetoras. [71] [72].

TPO – Tireoperoxidase e a iodação

Estrutura enzimática e mecanismo catalítico

A tireoperoxidase (TPO) é uma enzima peroxidase contendo heme, localizada na membrana apical dos tireócitos e projetando-se para o lúmen do coloide do folículo da tiroide. A TPO catalisa dois passos reacionais essenciais da síntese das hormonas da tiroide [74]:

Passo 1: Iodação (Organificação)

O TPO oxida o iodeto (I⁻) utilizando H₂O₂ para uma espécie de iodo eletrofílica (ião iodínio I⁺ ou radical iodo), que se liga a resíduos de tirosina da tireoglobulina. [74]. Com isto, surgem:

• Monojodotironina (MIT): um átomo de iodo na posição 3 do anel de tirosina
• Diiodotirosina (DIT): um átomo de iodo nas posições 3 e 5

Passo 2: Reação de acoplamento

A TPO catalisa a ligação fenólica intramolecular de resíduos de iodotirosina na molécula de tiroglobulina [74]:

• T4 + T4: Tirosina (T4, 3,5,3′,5′-Tetraiodotironina)
• MIT + DIT: Triiodotironina (T3, 3,5,3′-Triiodotironina)

A atividade catalítica da TPO depende absolutamente da disponibilidade de H₂O₂ como agente oxidante. Na ausência de H₂O₂ suficiente, a síntese hormonal cessa. [74] [75].

Significado do ferro heme

O ferro heme no centro ativo da TPO é essencial para a catálise [74]. A deficiência de ferro reduz diretamente a atividade da TPO, pois menos enzima funcional pode ser sintetizada. [85]. Isto explica a relevância clínica do estado do ferro para a eficácia de intervenções com iodo, conforme descrito no documento de interação. [85].

Geração de H₂O₂ – Enzimas DUOX e sistema de NADPH oxidase

DUOX1 e DUOX2 – Os geradores de H₂O₂ tiroideus

O peróxido de hidrogénio (H₂O₂), necessário para a catálise TPO, é gerado na membrana apical dos tirocitos pelas enzimas dual-oxidase DUOX1 e DUOX2. A DUOX2 é a enzima primária relevante para a síntese de hormonas da tiroide e é expressa em conjunto com o seu fator de maturação DUOXA2. [75] [82].

Mecanismo de produção de H₂O₂:

As DUOX-enzimas são membros da família das NADPH oxidases (família NOX) [75] [82]. Transferem eletrões do NADPH para o oxigénio molecular, produzindo H₂O₂ na superfície da membrana apical:

NADPH + O₂ –> NADP⁺ + H⁺ + H₂O₂

A produção de H₂O₂ é estimulada por TSH e regulada por concentrações intracelulares de cálcio. [75]. O controlo preciso da quantidade de H₂O₂ é crítico: muito pouco H₂O₂ inibe a síntese hormonal, demasiado H₂O₂ causa danos oxidativos no tecido da tiroide [75] [76].

Relevância clínica das mutações DUOX

Mutações inativadoras em DUOX2 ou DUOXA2 levam a dis-hormonogénese com hipotiroidismo congénito [75] [82]. Estas descobertas genéticas comprovam o papel central do sistema DUOX na síntese de hormonas tiroideias [82].

Selenoproteínas – Proteção contra o stress oxidativo

Glutationa peroxidades (GPx) na tiroide

As elevadas concentrações de H₂O₂ geradas durante a síntese de hormonas representam um perigo potencial para o tecido da tiroide. As glutationa-peroxidases contendo selénio (GPx) protegem os tirocitos deste stress oxidativo. [76] [77] [86]:

• GPx1 (GPx citosólica)
  Expressa de forma ubíqua, reduz H₂O₂ e hidroperóxidos orgânicos através da oxidação da glutationa (GSH para GSSG) [76]
• GPx3 (GPx extracelular/plasmática)
  Ativo no plasma e em secreções, protege compartimentos extracelulares [76]
• GPx4 (Glutationa-Peroxidases - Hidroperóxido de Fosfolípidos)
  Reduz os hidroperóxidos lipídicos nas membranas, protege contra a peroxidação lipídica [76]

A atividade da GPx tiroideia é diretamente dependente do estado do selénio. Em caso de deficiência de selénio, a atividade da GPx diminui e o tecido tiroideu torna-se mais suscetível a danos oxidativos induzidos por H₂O₂. [77] [86].

Tiorredoxiniredutases (TrxR)

As tioredoxina redutases (TrxR1, TrxR2) são outras enzimas contendo selénio que mantêm o sistema tioredoxina e contribuem para a regeneração de proteínas oxidadas e a redução de peróxidos. Estas atuam sinergicamente com as enzimas GPx no sistema de defesa antioxidante da tiroide. [76] [77].

Interação Selénio-Iodo-Stress Oxidativo

A estreita ligação entre o selénio e o iodo no sistema de proteção oxidativa explica a observação clínica de que a deficiência de selénio pode levar a um aumento dos danos na tiróide em caso de ingestão elevada de iodo: sem enzimas de proteção suficientes que contenham selénio, o H₂O₂ acumula-se e causa danos oxidativos. [86] [87]. Inversamente, a suplementação de selénio na deficiência de iodo pode potenciar a deiodinação de T4 e precipitar hipotiroidismo, uma vez que as deiodinases, como enzimas contendo selénio, aceleram a conversão de T4 em T3, enquanto a tiroide, devido à carência de iodo, não consegue manter uma reserva hormonal suficiente. [87] [76].

Deiodinases da iodotironina – conversão de T4 para T3

DIO1, DIO2, DIO3 – Três enzimas com papéis distintos

As diiodotironina desiodinases (DIO1, DIO2, DIO3) são enzimas contendo selénio que regulam a atividade das hormonas da tiroide, removendo átomos de iodo das mesmas. [74] [76]:

DIO1 (Deiodinase tipo I):

• Localização: Fígado, Rim, Tiróide, Hipófise [74] [76]
• Função: Desiodação do anel exterior (T4 → T3) e desiodação do anel interior (T4 → rT3, T3 → T2) [74]
• Significado: Fonte principal de T3 circulante a partir da conversão de T4 na periferia [76]
• Inibição: Reduzida por Propiltiouracil (PTU) e por deficiência de selénio [88]

DIO2 (Deiodinase do Tipo II):

• Localização: Cérebro, hipófise, tecido adiposo castanho, coração, músculo esquelético [74] [76]
• Função: Desiodização exclusiva do anel externo (T4 –> T3) [74]
• Significado: Fornece T3 local para a função tecidular; particularmente importante para a função cerebral e hipofisária [76]
• Regulação: Aumenta quando o nível de T4 é baixo (compensatório) [76]

DIO3 (Deiodinase do Tipo III):

• Localização: Placenta, Feto, Cérebro, Pele [74] [76]
• Função: Desiodação do anel interno (T4 –> rT3, T3 –> T2); inativa hormonas da tiroide [74]
• Significado: Protege o feto de T3 materno em excesso; regula a disponibilidade local de T3 [76]

Importância clínica da cascata da dejodase

A interação das três deiodinases determina a proporção de T3 ativo para rT3 (T3 reverso) inativo nos tecidos. [76]. Na deficiência de selénio, a atividade da desiodase é reduzida, o que leva a uma alteração na relação T4/T3 e a uma menor disponibilidade local de T3. [77] [87]. Isto explica porque é que o estatuto de selénio e a ingestão de iodo devem ser considerados em conjunto [74] [76].

Efeito Wolff-Chaikoff – Autorregulação em caso de excesso de iodo

Mecanismo da inibição aguda

O efeito Wolff-Chaikoff descreve a inibição aguda da organificação do iodo tiroideu (ou seja, da iodação catalisada pela TPO da tiroglobulina) após exposição excessiva ao iodeto. [78] [79].

Mecanismo molecular:

Quando a concentração intracelular de iodeto é elevada, a produção de H₂O₂ por DUOX é inibida. Sem H₂O₂ suficiente, o TPO não consegue catalisar a iodação e a síntese hormonal cessa. [79]. Corvilain et al. demonstraram em cortes de tiroide que a inibição da geração de H₂O₂ induzida pelo iodeto é a principal causa do efeito de Wolff-Chaikoff. [79].

Adicionalmente, lípidos iodados (iodolactonas, iodaldeídos) podem atuar como moléculas de sinalização intracelular e inibir ainda mais a síntese hormonal. [78].

Escapar do efeito Wolff-Chaikoff

Após alguns dias a semanas, a tiroide normal „escapa“ do efeito de Wolff-Chaikoff através da desregulação do NIS [89]. Menos NIS significa menos captação de iodeto, diminuição da concentração intracelular de iodeto e restabelecimento da produção de H₂O₂ e organificação [71] [78] [89].

Relevância clínica:

• Pacientes com doenças tireoidianas pré-existentes (tireoidite de Hashimoto, hipotireoidismo latente) não conseguem escapar do efeito de Wolff-Chaikoff e desenvolvem hipotireoidismo induzido por iodo. [78]
• Este mecanismo explica porque doses elevadas de iodo (como na solução de Lugol) podem desencadear hipotireoidismo em pessoas sensíveis [78]
• Terapeuticamente, utiliza-se o efeito Wolff-Chaikoff: a solução de Lugol é utilizada pré-operatoriamente em hipertiroidismo, para „bloquear“ a tiroide.“ [90] [91]

Tiocianato – Inibição competitiva da NIS

Mecanismo de inibição da NIS

Tiocianato (SCN⁻, também chamado de rodaneto) é um análogo estrutural do iodeto e inibe o NIS de forma competitiva. Como o tiocianato tem a mesma carga negativa e um tamanho iónico semelhante ao do iodeto, é reconhecido pelo NIS como substrato e compete com o iodeto pelo local de ligação. [80].

Consequências da exposição a tiocianatos:

• Redução da captação de iodeto na tiroide [80]
• Redução do reservatório intracelular de iodeto
• Síntese hormonal prejudicada com ingestão marginal de iodo
• Regulação compensatória aumentada de NIS em alguns modelos animais [80]

Fontes de alimento e fontes de exposição

O tiocianato forma-se no metabolismo das glucosinolatos, que se encontram nas plantas crucíferas. [80] [92]. Fontes de alimento principais [80] [92]:

• Couve (Couve-repolho, Couve roxa, Couve lombarda)
• Brócolos e couve-flor
• Couve-de-bruxelas
• Rúcula e Wasabi
• Mostarda e raiforte

Outra fonte importante de tiocianato: o fumo do cigarro contém altas concentrações de tiocianato; os fumadores apresentam níveis plasmáticos de tiocianato significativamente elevados, como demonstram as medições de Felker et al. [92]. Cozinhar reduz significativamente o teor de glucosinolatos. [80] [92].

Relevância clínica: Com uma ingestão de iodo suficiente, o consumo moderado de vegetais crucíferos não é um problema. Com um fornecimento de iodo marginal (como em grande parte da Europa), um alto consumo de tiocianato pode enfraquecer o efeito do iodo. [80] [92].

Isoflavonas de Soja – Inibição da Tireoperoxidase

Mecanismo de inibição da TPO

A soja-isoflavona, em particular a genisteína e a daidzeína, podem inibir a tireoperoxidase. O mecanismo baseia-se na semelhança estrutural das isoflavonas com o substrato da TPO: competem pelo centro ativo da TPO e inibem a iodação da tireoglobulina. [81].

Estudos *in vitro* demonstram que a genisteína inibe a atividade da TPO de forma dependente da concentração, incluindo uma inativação suicida da enzima. [93] [94]. A relevância clínica desta inibição depende da ingestão de iodo:

• Com ingestão suficiente de iodo
  Compensação possível por estimulação aumentada da TSH; clinicamente, na maioria das vezes, sem relevância [94]
• Com a ingestão marginal de iodo
  Efeito inibidor aditivo possível com tiocianato; risco acrescido de hipotiroidismo [94]
• Em pessoas com doenças da tiroide pré-existentes
  Sensibilidade aumentada [81]

Classificação clínica

As indicações quantitativas clínicas de dose para uma inibição TPO relevante por isoflavonas alimentares em humanos são limitadas na literatura disponível. As revisões sobre compostos naturais e função tireoidiana descrevem dados in vitro e em animais, mas enfatizam que, com uma ingestão normal de iodo e um consumo moderado de soja, não se pode esperar hipotireoidismo clinicamente relevante. [81] [94].

Cascata de sinalização abrangente – Resumo

As vias de sinalização descritas formam uma cascata integrada que interage na seguinte sequência [71] [74] [75] [76]:

Gravação
O TSH estimula o NIS na membrana basolateral [83] [84]. O NIS transporta ativamente o I⁻ para dentro dos tiroidócitos (2 Na⁺ : 1 I⁻) [71] [83]. O tiocianato inibe esta etapa de forma competitiva [80].

Fornecimento de H₂O₂
DUOX2/DUOXA2 gera H₂O₂ na membrana apical [75] [82]. GPx e TrxR (dependentes de selénio) mantêm H₂O₂ em concentrações não tóxicas [76] [77].

Organificação
TPO (dependente de ferro) oxida I⁻ com H₂O₂ a iodo eletrofílico [74]. A iodação de resíduos de tirosina da tiroglobulina produz MIT e DIT. As isoflavonas de soja inibem a TPO. [93] [94].

Acoplamento
TPO catalisa acoplamento: DIT + DIT resulta em T4, MIT + DIT resulta em T3 [74]. T3/T4 permanecem ligados à tireoglobulina no coloide.

liberar
A tiroglobulina é clivada por proteases lisossomais. T4 e T3 livres são secretados na corrente sanguínea (T4 predomina aproximadamente 20:1). [74].

Ativação periférica
DIO1 e DIO2 (dependentes de selénio) convertem T4 em T3 ativo no fígado, cérebro, hipófise e outros tecidos [74] [76].

Inativação
DIO3 inativa T4 em rT3 e T3 em T2. Regula a disponibilidade local de T3 [74] [76].

Autorregulação
Elevada concentração intracelular de iodeto inibe a DUOX (menos H₂O₂) e desregula a NIS (efeito de Wolff-Chaikoff) [79] [89]. Adaptação através da desregulação NIS permite a fuga [89].

Implicações clínicas da ingestão da Solução de Lugol

A compreensão destas vias de sinalização tem consequências práticas diretas para a aplicação da solução de Lugol. [71] [74] [78]:

Selénio como pré-requisito para uma terapia de iodo segura
Sem enzimas protetoras suficientes contendo selénio (GPx, TrxR), doses elevadas de iodo podem causar danos oxidativos no tecido da tiroide. [86] [87]. A otimização do selénio antes ou em paralelo à terapia de iodo é biochemicalmente justificada [76] [77].

Estado do ferro e atividade da TPO
A deficiência de ferro reduz a atividade da TPO e pode afetar a eficácia da solução de Lugol [85]. O estado do ferro deve ser verificado antes da iodoterapia em altas doses.

Wolff-Chaikoff em doenças da tiroide pré-existentes
Pessoas com Tiroidite de Hashimoto, hipotiroidismo latente ou deficiência de iodo podem desenvolver hipotiroidismo induzido por iodo persistente ao tomarem a solução de Lugol, uma vez que o mecanismo de evasão está perturbado. [78] [89].

Tiocianato e Isoflavonas
O consumo simultâneo elevado de crucíferas (tiocianato) e soja (isoflavonas) pode inibir a atividade NIS e a atividade TPO, atenuando o efeito da solução de Lugol. [80] [92] [93] [94]. Cozinhar reduz significativamente estes inibidores [92].

Função da dejodinase e níveis de T3
Em caso de deficiência de selénio, a conversão de T4 para T3 pelas DIO1 e DIO2 é reduzida. [87] [88]. A Solução de Lugol aumenta a biodisponibilidade total de iodo, mas a atividade biológica depende da função da dejodinase. [76] [77].

Interações com oligoelementos

selênio

O selénio e o iodo interagem de perto na bioquímica da tiroide. O selénio é necessário para a atividade das iodotironina deiodinases, que catalisam a conversão de T4 em T3 biologicamente mais ativo [95], [96]. Além disso, as selenoenzimas são essenciais para proteger o tecido da tiroide contra o H₂O₂, que é gerado durante a síntese hormonal. [95], [96]. Estas selenoproteínas modulam os efeitos do iodeto e de espécies de iodo reativas sobre o tecido [63].

O estado do selénio pode modular a resposta da tiroide à exposição ao iodo e potencialmente atenuar os danos oxidativos induzidos pelo iodo no tecido. [63], [64]. Em regiões ou em doentes com deficiência combinada grave de iodo e selénio, a ordem de substituição é clinicamente importante: a normalização da ingestão de iodo deve ser alcançada antes do início da suplementação de selénio, a fim de evitar a desencadeamento de hipotireoidismo. [64], [97]. Esta recomendação baseia-se na observação de que a suplementação de selénio, na presença de uma deficiência grave de iodo, pode potenciar a deiodinação de T4 para T3, diminuindo ainda mais os níveis já baixos de T4. [97].

O selénio também pode influenciar a distribuição de tecidos de outros oligoelementos como o zinco e o ferro, o que pode afetar indiretamente os processos relacionados com a tiroide. [65].

ferro

A deficiência de ferro reduz a atividade da tiroide peroxidase dependente de heme, afetando assim a síntese de hormonas tiroideias. A suplementação de ferro melhora comprovadamente a eficácia das intervenções com iodo neste contexto. [64], [98], [99]. A anemia por deficiência de ferro pode atenuar a resposta a programas de suplementação de iodo, de modo que a correção da deficiência de ferro pode melhorar os resultados das medidas de suplementação de iodo [64], [99].

A implicação clínica é que, em pacientes com deficiência combinada de ferro e iodo, a substituição isolada de iodo pode não ser suficiente para normalizar completamente a função da tiroide. A substituição concomitante ou sequencial de ferro deve ser considerada nesses casos.

Zinco

A deficiência de zinco altera as concentrações de hormonas da tiroide e a histologia da tiroide em modelos animais [100], [101]. Os estudos de observação em humanos demonstram associações entre o estado do zinco e as concentrações de hormonas da tiroide. [102], embora a evidência de ensaios clínicos controlados e aleatorizados não seja conclusiva [66], [67].

Estudos em animais revelam anormalidades distintas e, em alguns casos, exacerbadas da tiroide quando deficiências de iodo, selénio e zinco estão presentes simultaneamente, sugerindo interações ao nível da síntese hormonal e da arquitetura glandular. [66]. Uma revisão sistemática de estudos em humanos mostra associações positivas entre iodo, selénio, zinco e ferro com o estado da tiroide em estudos observacionais, no entanto, estudos randomizados não confirmam efeitos causais robustos de suplementação em diversas populações. [68].

Cálcio e Magnésio

Uma coorte de gravidez encontrou uma associação positiva entre a concentração de cálcio e as hormonas da tiroide livres. [69]. No entanto, faltam evidências diretas sobre absorção competitiva ou a separação temporal necessária da ingestão de iodo nas fontes disponíveis. Para o magnésio, não existem dados específicos sobre interações com a solução de Lugol.

Interações com medicamentos e outros suplementos

Antiácido e ligante mineral

As fontes fornecidas não oferecem evidências diretas de que antiácidos ou suplementos minerais de venda livre alterem a absorção ou a eficácia do iodo inorgânico oral (solução de Lugol) em humanos. Recomendações específicas sobre o espaçamento da administração não são, portanto, apoiadas pela evidência disponível.

Levotiroxina

Os estudos e revisões fornecidos discutem os efeitos dos micronutrientes na fisiologia da tiroide, mas não fornecem dados diretos sobre interações ou temporizações entre a dosagem de iodo/solução de Lugol e levotiroxina. Recomendações específicas de temporização para uso concomitante com levotiroxina não estão disponíveis nestas fontes. No entanto, sabe-se que os suplementos de cálcio [103], preparações de ferro [104] e inibidores da bomba de protões [105] podem reduzir a absorção dos comprimidos de levotiroxina; não existem dados análogos para iodeto/solução de Lugol.

Vitamina C

Não existem evidências diretas na literatura disponível que documentem interações redox relevantes entre vitamina C oral e preparações de iodo que afetem a absorção clínica de iodo ou o efeito na tiroide. Recomendações específicas de temporização não são, portanto, baseadas em evidências.

Interações com alimentos

Laticínios e alimentos de origem animal

As concentrações de iodo em alimentos como leite, queijo e ovos variam geograficamente e podem ser determinantes importantes da ingestão de iodo nas populações. O consumo habitual de lacticínios altera, portanto, a exposição basal ao iodo. [70]. Em muitos países ocidentais, os produtos lácteos são fontes significativas de iodo, devido ao uso de desinfetantes à base de iodo na agricultura leiteira e à adição de suplementos de iodo nas rações dos animais.

A variabilidade do teor de iodo nos alimentos dificulta a avaliação precisa da ingestão total de iodo em pessoas que tomam solução de Lugol. O registo dos hábitos alimentares, em particular do consumo de produtos lácteos, peixe e sal iodado, é relevante para a avaliação da exposição total ao iodo.

Goitrogénios e soja

As substâncias goitrogénicas nos alimentos podem afetar a captação de iodo pela tiroide ou a síntese hormonal. O tiocianato, que resulta de certos alimentos vegetais (particularmente vegetais crucíferos como couve, brócolos e couve-de-bruxelas), compete com o iodeto pelo simportador sódio-iodeto. As isoflavonas da soja também podem influenciar a função da tiroide. [65].

Estes componentes alimentares são identificados como fatores dietéticos que podem modificar o efeito do estado do iodo na tiroide [65]. Em indivíduos com ingestão marginal de iodo ou com a utilização terapêutica de solução de iodo de Lugol, deve ser tido em consideração um alto consumo de alimentos bociogénicos, pois pode diminuir a eficácia da substituição de iodo.

Componentes alimentares redox-ativos

O iodeto pode atuar tanto como antioxidante como oxidante em sistemas biológicos. As selenoproteínas estão envolvidas na desintoxicação do H₂O₂ utilizado na síntese de hormonas da tiroide, influenciando dessa forma os efeitos oxidativos do iodo no tecido glandular. [63]. No entanto, a interação entre o iodo e outros componentes alimentares redox-ativos (por exemplo, polifenóis, vitamina E) não foi investigada sistematicamente.

Hora das refeições

A literatura disponível não fornece estudos ou dados farmacocinéticos que estabeleçam um horário ideal do dia (manhã, tarde, noite) ou um estado de jejum para a ingestão de iodo ou solução de Lugol para maximizar a absorção ou minimizar quaisquer interações. A evidência é insuficiente para fazer recomendações específicas relativas ao intervalo em relação às refeições.

Discussão

Interações bem documentadas

A presente revisão identifica três oligoelementos com interações fisiológicas bem documentadas com o iodo: selénio, ferro e zinco. Estas interações são mecanisticamente plausíveis e apoiadas por dados experimentais e clínicos.

A interação selénio-iodo é particularmente bem caracterizada. A dependência das desiodinases do selénio e o papel das selenoproteínas na proteção contra o stress oxidativo induzido pelo iodo estão bioquimicamente estabelecidos. [95]. A recomendação clínica de substituir o iodo antes do selénio em caso de deficiência combinada grave baseia-se em considerações fisiológicas e dados observacionais. [96], mesmo que faltem estudos controlados e aleatorizados sobre esta questão específica.

A interação ferro-iodo através da tireoperoxidase é mecanisticamente clara e apoiada por estudos de intervenção que demonstram que a suplementação de ferro melhora a eficácia das intervenções com iodo. [97]. Isto tem relevância clínica direta para populações com deficiência combinada de ferro e iodo, tal como confirmado por meta-análises sobre sal duplamente fortificado. [98].

A interação zinco-iodo é menos bem caracterizada. Embora modelos animais mostrem efeitos claros – a deficiência de zinco em cobaias reduz T3/T4 e leva à atrofia da tiroide [99], e, em ratos, a atividade da dejodinase tipo I diminui [100] — e estudos observacionais em humanos. Faltam estudos de intervenção robustos, pelo que a relevância clínica desta interação permanece incerta.

Lacunas nas provas

Para várias questões clinicamente relevantes, faltam dados diretos:

• Interferências de absorção
  Não existem estudos controlados que investiguem se os suplementos minerais (cálcio, magnésio, ferro, zinco) afetam a absorção gastrointestinal de iodeto da solução de Lugol. Os efeitos de absorção competitiva documentados para outros oligoelementos (por exemplo, ferro e zinco) [101] não se transferem de imediato para o iodeto.
• Antazil
  Embora os antiácidos possam afetar a absorção de vários micronutrientes e medicamentos, faltam dados específicos sobre o iodeto. A alta solubilidade e a rápida absorção do iodeto fazem com que uma interação clinicamente relevante pareça improvável, mas isto não é empiricamente comprovado.
• Levotiroxina
  A questão de saber se e com que intervalo de tempo a solução de Lugol deve ser tomada em relação à levotiroxina não foi abordada por estudos. Enquanto para outras substâncias (cálcio [101], Ferro [101], Inibidores da bomba de protões [102]) As interações com levotiroxina foram documentadas, mas faltam dados correspondentes para o iodeto.
• Vitamina C
  As considerações teóricas sobre as interações redox entre o ácido ascórbico e o iodo/iodeto não são suportadas por estudos clínicos ou farmacocinéticos.
• Hora das refeições
  O momento ideal para tomar a solução de Lugol em relação às refeições não foi investigado. Sabe-se que componentes alimentares podem afetar a absorção de muitos micronutrientes, mas faltam dados específicos sobre o iodeto.

Essas lacunas de evidência refletem, em parte, o uso histórico do iodo como oligoelemento ubíquo, cuja suplementação foi durante muito tempo menos controlada do que a de outros micronutrientes. No entanto, a crescente aplicação terapêutica de doses mais elevadas de iodo (por exemplo, na medicina ortomolecular) torna essas lacunas de conhecimento clinicamente mais relevantes.

Limitações metodológicas

A evidência disponível sobre interações com iodo provém maioritariamente de estudos observacionais, de experiências em animais e de investigações mecanísticas. [95], [96], [100], [101]. Estudos controlados randomizados que investigam especificamente interações entre suplementos de iodo e outros suplementos ou alimentos são raros. [98], [99]. Isto dificulta a elaboração de recomendações clínicas precisas.

Muitos estudos investigam populações com deficiência de iodo em que existem múltiplas deficiências de micronutrientes simultaneamente. A transferibilidade destas descobertas para indivíduos com ingestão adequada de micronutrientes que tomam a solução de Lugol terapeuticamente não é clara.

A heterogeneidade dos preparados de iodo utilizados (iodeto de potássio, iodeto de sódio, solução de Lugol, óleo iodado) e as dosagens dificultam a comparabilidade dos estudos. A solução de Lugol contém tanto iodo elementar como iodeto, enquanto a maioria dos estudos investiga apenas o iodeto. Se a biodisponibilidade e as interações entre estas formas diferem não foi sistematicamente investigado.

Implicações clínicas

Com base nas evidências disponíveis, podem ser feitas as seguintes considerações para a prática clínica:

• Avaliar o estado de micronutrientes
  Antes de iniciar a substituição de iodo com solução de Lugol, o estado de outros micronutrientes relevantes para a tiroide (selénio, ferro, zinco) deve ser avaliado, especialmente em pacientes com disfunções da tiroide ou fatores de risco para deficiências de micronutrientes.
• Substituição sequencial em caso de deficiência grave
  Na deficiência combinada de iodo e selénio, o iodo deve ser suplementado antes do selénio. Na deficiência de ferro, a suplementação de ferro simultânea ou sequencial pode melhorar a eficácia da terapia com iodo.
• Considerar alimentos bociógenos
  Os pacientes devem ser informados sobre o potencial impacto dos alimentos bociogénicos (brássicas, soja) na utilização do iodo, especialmente com um alto consumo destes alimentos.
• Cuidado com a falta de evidência
  Para intervalos de tempo entre a Solução de Lugol e outros suplementos, antiácidos ou levotiroxina, não podem ser dadas recomendações baseadas em evidência devido à falta de dados. Uma abordagem cautelosa seria tomar a Solução de Lugol separadamente de outros suplementos (por exemplo, com um intervalo de 2-4 horas), embora a necessidade para isso não esteja comprovada.
• Monitorização
  Na aplicação terapêutica de doses elevadas de iodo, os parâmetros da função tiroideia devem ser monitorizados regularmente, especialmente quando outros suplementos são tomados concomitantemente ou na presença de doenças da tiroideia.

Conclusões

A evidência científica sobre as interações da Solução de Lugol com suplementos alimentares e alimentos é incompleta. Bem documentadas estão as interações fisiológicas com selénio, ferro e zinco, que são relevantes para a função da tiroide. Em caso de deficiência combinada grave de iodo e selénio, o iodo deve ser normalizado antes do selénio. A deficiência de ferro pode afetar a eficácia das intervenções com iodo. Alimentos bociogénicos podem inibir a utilização do iodo, enquanto os produtos lácteos representam fontes importantes de iodo.

Para questões clinicamente relevantes como interferências de absorção com suplementos minerais, intervalos de toma necessários em relação a antiácidos ou levotiroxina, interações com vitamina C e horários de toma ideais em relação às refeições, faltam dados controlados. Estas lacunas de evidência dificultam a formulação de recomendações precisas para a prática clínica.

A investigação futura deve incluir estudos farmacocinéticos sobre interações de absorção, ensaios clínicos randomizados sobre intervenções combinadas de micronutrientes e investigações sobre as modalidades ótimas de ingestão da solução de Lugol. Até lá, a aplicação terapêutica da solução de Lugol deve ter em conta o estado de micronutrientes do paciente e ser acompanhada de monitorização regular da função tiroideia.

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[21] O iodo molecular exerce efeitos antineoplásicos ao diminuir a proliferação e o potencial invasivo e ativar a resposta imunitária em xenogaios de cancro da mama* Mendieta I, Nuñez-Anita RE, Nava-Villalba M, Zambrano-Estrada X, Delgado-González E, Anguiano B, Aceves C. BMC Cancer, 2019.

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[23] Efeitos antiproliferativos/citotóxicos do iodo molecular, da iodopovidona e da solução de Lugol em diferentes linhas celulares de carcinoma humano* Rösner H, Möller W, Groebner S, Torremante P. Oncology Letters, 2016.

[24] UM DISCURSO SOBRE O IODO NO BÓCIO EXOFITALMICO: Proferido perante a Norwich Medico-Chirurgical Society, 14 de Outubro de 1924* Fraser FR. BMJ, 1925.

[25] Hipótese: iodo, selénio e o desenvolvimento de cancro da mama* Cann SA, van Netten JP, van Netten C. Cancer Causes & Control, 2000.

[26] Revisão narrativa: iodo — ações tireoidianas e extratiroideias* Smyth PPA. Annals of thyroid, 2022.

[27] Análise da Concentração Urinária de Iodo em Casos de Cancro da Tiroideio Diferenciado e Cancro da Mama* Elliyanti A, Purnami S, Nuraeni W, Purnomo A, Pawiro SA. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 2024.

[28] Alterações na Ingestão de Iodo Alimentar Explicam o Aumento da Incidência de Cancro da Mama com Envolvimento Distante em Mulheres Jovens* Rappaport J. Journal of Cancer, 2017.

[29]  [*[Mastopatia, cancro da mama e iodolactona]*](https://doi.org/10.1055/S-2004-820575). Torremante PE. Deutsche Medizinische Wochenschrift, 2004.

[30] Coloração Vital - Papel Fundamental na Patologia* Nitya N, Chitra S. 2020.

[31] Interação do Bromo com o Iodo na Glândula Tiroideia de Rato com Aumento da Ingestão de Brometo* Vobecký M, Babický A, Lener J. Biological Trace Element Research, 1996.

[32] Metabolismo do brometo e a sua interferência no metabolismo do iodo* Pavelka S. Physiological Research, 2004.

[33] Interferência do Brometo no Metabolismo do Iodo: Efeitos Goitrogénicos e do Corpo Inteiro do Brometo Inorgânico Excessivo no Rato* Pavelka S. Manual Abrangente de Iodo, 2009.

[34] Iodo radioativo no carcinoma da tiroide diferenciado: perspetiva de uma base de dados nacional* Orosco RK, Hussain T, Brumund KT, Oh DK, Chang DC, Bouvet M. Endocrine-related Cancer, 2019.

[35] Radioiodine versus nenhuma radioiodine: resultados em cancros da tiroide diferenciados de baixo risco: uma análise pareada por pontuação de propensão* Satapathy S, Mittal BR, Sood A, Bhattacharya A, Gorla AKR, Shukla J, Singh H. Clinical Endocrinology, 2023.

[36] Resultado a Longo Prazo da Radioiodoterapia em Doses Baixas e Altas para Ablação de Remanescentes da Tiroide* Liu Y, Chen C, Wang X, Zhang H, Li Z. Clinical Endocrinology, 2024.

[37] Inativação Rápida do Coronavírus da Síndrome Respiratória Aguda Grave 2 (SARS-CoV-2) In Vitro Utilizando Um Antisséptico Oral de Povidona-Iodo* Bidra AS, Pelletier JS, Westover JB, Frank S, Brown SM, Tessema B. Journal of the American Dental Association, 2020.

[38] Eficácia in vitro de um antisséptico nasal de povidona-iodo para inativação rápida de SARS-CoV-2* Frank S, Capriotti J, Brown SM, Tessema B. JAMA Otolaryngology-Head & Neck Surgery, 2020.

[39] Eficácia de Preparados Antissépticos Nasais e Orais de Povidona-Iodo Contra o Coronavírus 2 da Síndrome Respiratória Aguda Grave* Pelletier JS, Tessema B, Frank S, Westover JB, Brown SM, Capriotti JA. Ear, Nose & Throat Journal, 2021.

[40] Nutrição em iodo em mulheres em idade fértil* Gizak M, Gorstein J, Andersson M. Nutrients, 2017.

[41] Avaliação de impacto da iodação universal do sal* Lim KH. BMC Medicine, 2022.

[42] Estado Nutricional de Iodo na China Após 20 Anos de Iodação Universal do Sal* Liu P, Su X, Teng X, Shan Z, Teng W. Frontiers in Endocrinology, 2021.

[43] As implicações do iodo e da sua suplementação durante a gravidez no desenvolvimento cerebral fetal* Puig-Domingo M, Vila L. Current Clinical Pharmacology, 2013.

[44] Deficiência de Iodo, Hipotiroxinemia Materna e Disruptores Endócrinos que Afetam o Desenvolvimento Cerebral Fetal* Grossklaus R, Leschik-Bonnet E, Rosenfeld E. Nutrients, 2023.

[45] Suplementação de iodo na gravidez e o seu efeito na cognição infantil* Melse-Boonstra A, Gowachirapant S, Jaiswal N, Winichagoon P, Srinivasan K, Zimmermann MB. Journal of Trace Elements in Medicine and Biology, 2012.

[46] O iodo excessivo induz apoptose nas células epiteliais foliculares da tiroide através da ativação da via de hipoxia mediada por HIF-1α na tiroidite de Hashimoto* Pazinjuk M, Tang L. Molecular Biology Reports, 2023.

[47] Uma ingestão de iodo mais do que adequada pode aumentar o hipotiroidismo subclínico e a tiroidite autoimune* Teng W, Shan Z, Teng X, Guan H, Li Y, Teng D, Jin Y, Yu X, Fan C, Chong W, Yang F, Dai H, Yu Y, Li J, Chen Y, Zhao D, Shi X, Hu F, Mao J, Gu X, Yang R, Tong Y, Wang W, Gao T, Li C. European Journal of Endocrinology, 2011.

[48] Análise de Correlação Entre Função Tiroideia e Autoanticorpos em Pacientes com Tiroidite de Hashimoto e Diferentes Estados Nutricionais de Iodo* Li Y, Teng D, Shan Z, Teng W. American Journal of Biomedical and Life Sciences, 2021.

[49] A ingestão média de iodo alimentar proveniente da ingestão de algas marinhas é de 1,2 mg/dia no Japão* Nagataki S. Thyroid, 2008.

[50] Avaliação da ingestão de iodo no Japão com base no consumo de algas marinhas no Japão: Uma análise baseada na literatura* Zava TT, Zava DT. Thyroid Research, 2011.

[51] Um estudo de caso-controlo sobre o consumo de algas marinhas e o risco de cancro da mama* Yang YJ, Nam SJ, Kong G, Kim MK. British Journal of Nutrition, 2010.

[52] Reposição de iodo na doença mamária fibrocística* Ghent WR, Eskin BA, Low DA, Hill LP. Canadian Journal of Surgery, 1993.

[53] Um ensaio controlado aleatorizado de um suplemento nutricional contendo 750 μg de iodo para a doença mamária fibroquística* Mansel RE, Goyal A, Preece P, Leinster S, Maddox PR, Gateley C, Sheridan W, Monypenny I, Skene AI, Gateley C. Breast Cancer Research and Treatment, 2017.

[54] As Ações Extratiroideias do Iodo como Fator Antioxidante, Apoptótico e de Diferenciação em Vários Tecidos* Aceves C, Mendieta I, Anguiano B, Delgado-González E. Thyroid, 2013.

[55] Consequências do excesso de iodo* Leung AM, Braverman LE. Nature Reviews Endocrinology, 2014.

[56] Iodo Molecular Tem Efeitos Extratiroideus Como Antioxidante, Diferenciador e Imunomodulador* Aceves C, Mendieta I, Anguiano B, Delgado-González E. International Journal of Molecular Sciences, 2021.

[57] Vias de sinalização envolvidas no efeito antiproliferativo do iodo molecular em células normais e tumorais da mama: evidências que a 6-iodolactona medeia efeitos apoptóticos* Arroyo-Helguera O, Rojas E, Delgado G, Aceves C. Endocrine-Related Cancer, 2008.

[58] Inibição da carcinogénese mamária induzida por N-metil-N-nitrosureia por iodo molecular (I2) mas não por tratamento com iodeto (I-) * García-Solís P, Alfaro Y, Anguiano B, Delgado G, Guzman RC, Nandi S, Díaz-Muñoz M, Vázquez-Martínez O, Aceves C. Molecular and Cellular Endocrinology, 2005.

[59] Iodo molecular induz apoptose caspase-independente em células de carcinoma mamário humano envolvendo a via mediada pela mitocôndria* Shrivastava A, Tiwari M, Sinha RA, Kumar A, Balapure AK, Bajpai VK, Sharma R, Mitra K, Tandon A, Godbole MM. Journal of Biological Chemistry, 2006.

[60] Efeitos antiproliferativos/citotóxicos do iodo molecular, da iodopovidona e da solução de Lugol em diferentes linhas celulares de carcinoma humano* Rösner H, Möller W, Groebner S, Torremante P. Oncology Letters, 2016.

[61] Captação e efeitos antitumorais do iodo e da 6-iodolactona em linhagens celulares humanas de cancro da próstata diferenciadas e indiferenciadas* Aranda N, Sosa-Peinado A, Delgado-González E, Gamboa-Domínguez A, Cervantes-Roldán R, Anguiano B, Aceves C. The Prostate, 2013.

[62] Adequação da ingestão de iodo em três padrões alimentares japoneses adultos distintos: um estudo nacional* Katagiri R, Asakura K, Uechi K, Masayasu S, Sasaki S. Nutrition Journal, 2015.

[63] O iodeto atua como antioxidante na tiroide ao induzir selenoproteínas que captam H2O2* O selénio é necessário para a atividade da desiodinase e para as selenoproteínas que desintoxicam o peróxido de hidrogénio utilizado na síntese de hormonas, modulando os efeitos do iodo.

[64] O Efeito do Iodo, Selénio e Outros Micronutrientes na Função da Tiroide Durante a Gravidez* Avaliação sequencial clínica em deficiência combinada e interação ferro-tiroideoperoxidase.

[65] O selénio pode influenciar as distribuições tecidulares de outros oligoelementos e os goitrogénios são fatores dietéticos. Discute a comunicação cruzada de nutrientes e alimentos bociogénicos.

[66] A deficiência de zinco altera as concentrações hormonais da tiroide e a sua histologia em modelos animais* Estudos em animais sobre deficiências combinadas.

[67] Dados de observação humana ligam o estado do zinco às concentrações de hormonas da tiroide* Associações observacionais em humanos.

[68] Revisão sistemática de estudos em humanos sobre micronutrientes e status da tiroide* Revisão exaustiva que demonstra associações observacionais positivas, mas com evidência inconclusiva de ensaios clínicos randomizados.

[69] Concentração de cálcio e hormonas tiroideias livres em coorte de gravidez* Associação entre cálcio e hormonas da tiroide.

[70] Concentrações de iodo em produtos lácteos e ovos como determinantes da ingestão populacional de iodo* Variação geográfica no teor de iodo dos alimentos.

[71] Análise molecular do simporte sódio/iodeto: impacto na fisiopatologia da tiroide e extratiroideia* De la Vieja A, Dohan O, Levy O, Carrasco N. Physiological Reviews, 2000.

[72] O simportador Na+/I- (NIS): mecanismo e impacto médico* Portulano C, Paroder-Belenitsky M, Carrasco N. Endocrine Reviews, 2014.

[73] Regulação rápida da atividade do simportador sódio-iodeto da tiroide por tirotrofina e iodo* Ferreira AC, Lima LP, Araujo RL, Müller G, Rocha RP, Rosenthal D, Carvalho DP. Journal of Endocrinology, 2005.

[74] Fármacos antitireóideos e seus análogos: síntese, estrutura e mecanismo de ação* Manna D, Roy G, Mugesh G. Accounts of Chemical Research, 2013.

[75] Causas genéticas da disormonogénese e as suas manifestações clínicas* Kwak MJ. Annals of Pediatric Endocrinology and Metabolism, 2018.

[76] Selénio e doenças da tiroide Wang F, Li C, Li S, Cui L, Zhao J, Liao L. Frontiers in Endocrinology, 2023.

[77] Selénio e tiroide Köhrle J, Gärtner R. Best Practice and Research Clinical Endocrinology and Metabolism, 2009.

[78] Hipotireoidismo induzido por iodo* Markou KB, Georgopoulos NA, Kyriazopoulou V, Vagenakis AG. Thyroid, 2001.

[79] Inibição pela iodeto da ligação do iodeto a proteínas: o efeito de Wolff-Chaikoff é causado pela inibição da geração de H2O2* 90279-3). Corvilain B, Van Sande J, Dumont JE. Biochemical and Biophysical Research Communications, 1988.

[80] Tiocianato: uma revisão e avaliação da cinética e dos modos de ação para perturbações das hormonas da tiroide* Willemin ME, Lumen A. Critical Reviews in Toxicology, 2017.

[81] Impacto de compostos naturais antioxidantes na glândula tiroideia e implicação na via de sinalização Keap1/Nrf2* Paunkov A, Chartoumpekis DV, Ziros PG, Sykiotis GP. Current Pharmaceutical Design, 2019.

[71] Análise molecular do simporte sódio/iodeto: impacto na fisiopatologia da tiroide e extratiroideia* De la Vieja A, Dohan O, Levy O, Carrasco N. Physiological Reviews, 2000.

[72] O simportador Na+/I- (NIS): mecanismo e impacto médico* Portulano C, Paroder-Belenitsky M, Carrasco N. Endocrine Reviews, 2014.

[73] Regulação rápida da atividade do simportador sódio-iodeto da tiroide por tirotrofina e iodo* Ferreira AC, Lima LP, Araujo RL, Müller G, Rocha RP, Rosenthal D, Carvalho DP. Journal of Endocrinology, 2005.

[74] Fármacos antitireóideos e seus análogos: síntese, estrutura e mecanismo de ação* Manna D, Roy G, Mugesh G. Accounts of Chemical Research, 2013.

[75] Causas genéticas da disormonogénese e as suas manifestações clínicas* Kwak MJ. Annals of Pediatric Endocrinology and Metabolism, 2018.

[76] Selénio e doenças da tiroide Wang F, Li C, Li S, Cui L, Zhao J, Liao L. Frontiers in Endocrinology, 2023.

[77] Selénio e tiroide Köhrle J, Gärtner R. Best Practice and Research Clinical Endocrinology and Metabolism, 2009.

[78] Hipotireoidismo induzido por iodo* Markou KB, Georgopoulos NA, Kyriazopoulou V, Vagenakis AG. Thyroid, 2001.

[79] Inibição pela iodeto da ligação do iodeto a proteínas: o efeito de Wolff-Chaikoff é causado pela inibição da geração de H2O2* 90279-3). Corvilain B, Van Sande J, Dumont JE. Biochemical and Biophysical Research Communications, 1988.

[80] Tiocianato: uma revisão e avaliação da cinética e dos modos de ação para perturbações das hormonas da tiroide* Willemin ME, Lumen A. Critical Reviews in Toxicology, 2017.

[81] Impacto de compostos naturais antioxidantes na glândula tiroideia e implicação na via de sinalização Keap1/Nrf2* Paunkov A, Chartoumpekis DV, Ziros PG, Sykiotis GP. Current Pharmaceutical Design, 2019.

[82] Inativação bialélica do gene DUOXA2 como uma nova causa de hipotiroidismo congénito* Hoste C, Rigutto S, Van Vliet G, Miot F, De Deken X. Human Mutation, 2010.

[83] O simportador sódio/iodeto (NIS): caracterização, regulação e significado médico* Dohan O, De la Vieja A, Paroder V, Riedel C, Artani M, Reed M, Ginter CS, Carrasco N. Endocrine Reviews, 2003.

[84] Cotransportador de iodeto de sódio para imagiologia molecular nuclear e terapia genética: da cabeceira à bancada e de volta* Ahn BC. Theranostics, 2012.

[85] Efeito da deficiência de ferro na função tiroideia em escolares bociosos na Côte d’Ivoire* Hess SY, Zimmermann MB, Arnold M, Langhans W, Hurrell RF. Journal of Nutrition, 2002.

[86] O selénio tem um papel protetor na apoptose dependente de caspase-3 induzida por H2O2 em tirocitos suínos em cultura primária* Demelash A, Karlsson JO, Nilsson M, Björkman U. European Journal of Endocrinology, 2004.

[87] O papel do selénio no metabolismo das hormonas da tiroide e os efeitos da deficiência de selénio no metabolismo das hormonas da tiroide e do iodo* Arthur JR, Nicol F, Beckett GJ. Biological Trace Element Research, 1992.

[88] Propiltiouracil e os fármacos antitireoidianos* Abraham P, Acharya S. Therapeutics and Clinical Risk Management, 2009.

[89] A fuga do efeito Wolff-Chaikoff agudo está associada a uma diminuição do ARN mensageiro e da proteína do simporte de sódio/iodeto da tiroide* Eng PHK, Cardona GR, Fang SL, Previti MC, Alex S, Carrasco N, Chin WW, Braverman LE. Endocrinology, 1999.

[90] Solução de iodo de Lugol como agente pré-operatório para cirurgia da tiroide: uma mini-revisão* Ab Naafs MA. Global Journal of Otolaryngology, 2017.

[91] Solução de Lugol e outros preparados iodados: perspetivas e direções de investigação na doença de Graves* Calissendorff J, Falhammar H. Endocrine Connections, 2017.

[92] Concentrações de tiocianato e goitrina no plasma humano, as suas concentrações precursoras em vegetais crucíferos e risco potencial associado de hipotireoidismo* Felker P, Bunch R, Leung AM. Nutrition Reviews, 2016.

[93] Inativação da peroxidase da tiroide por isoflavonas de soja, in vitro e in vivo* 00214-3). Doerge DR, Chang HC. Journal of Chromatography B, 2002.

[94] Atividade goitrogénica e estrogénica das isoflavonas da soja* Doerge DR, Sheehan DM. Environmental Health Perspectives, 2002.

[95] Selénio, iodo e a glândula tiroideia. Arthur JR, Beckett GJ, Mitchell JH. Revisões de Investigação em Nutrição, 1999; 12(1): 55–73.

[96] A suplementação de selénio em crianças africanas com deficiência de iodo diminui as concentrações de hormonas da tiroide. Contemple B, Dumont JE, Ngo B, Thilly CH, Diplock AT, Vanderpas J. Endocrinologia Clínica, 1992; 36(6): 579–583.

[97] A suplementação de ferro melhora a eficácia da suplementação de iodo no controlo da função tiroideia em crianças com bócio e deficiência de ferro. Zimmermann MB, Zeder C, Chaouki N, Torresani T, Saad A, Hurrell RF. Revista Europeia de Endocrinologia, 2002; 147(6): 747–753.

[98] Sal duplamente fortificado com ferro e iodo: uma revisão sistemática. Larson LM, Namaste SM, Williams AM, Engle-Stone R, Addo OY, Suchdev PS, Wieringa FT, Rogers LM, Serdula MK, Northrop-Clewes CA, Flores-Ayala R. Jornal de Nutrição, 2021; 151(Supl 1): 4S–15S.

[99] Efeito da deficiência de zinco no metabolismo das hormonas da tiroide em cobaias. Gupta RK, Panda S, Madan ML, Srivastava S. Annals of Nutrition and Metabolism, 1997; 41(6): 376–381.

[100] Efeito da deficiência de zinco na atividade da iodotironina deiodinase e nas concentrações de hormonas tiroideias em ratos adultos. Kralik A, Eder K, Kirchgessner M. Hormone and Metabolic Research, 1996; 28(5): 223–226.

[101] Carbonato de cálcio e a tiroide: uma revisão da interação entre o cálcio e a levotiroxina. Singh N, Singh PN, Hershman JM. Tiroide, 2001; 11(11): 1025–1030.

[102] Efeito do omeprazol na absorção de levotiroxina. Sachmechi I, Reich DM, Aninyei M, Wibowo F, Gupta G, Kim PJ. Tiroide, 2000; 10(12): 1001–1004.

[95] Selénio, iodo e a glândula tiroideia. Arthur JR, Beckett GJ, Mitchell JH. Nutrition Research Reviews, 1999. Descreve a atividade desionase dependente de selenocisteína e a proteção de selenoproteínas contra H₂O₂ no tecido da tiroide.

[96] Selénio e tiróide. Köhrle J, Gärtner R. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 2009. Analisa as três desiodinases de iodotironina como selenoenzimas e o papel das selenoperoxidases da tiroide na proteção antioxidante.

[97] A suplementação de selénio em crianças africanas com deficiência de iodo diminui as concentrações de hormonas da tiroide. Contempré B, Dumont JE, Ngo B, Thilly CH, Diplock AT, Vanderpas J. Clinical Endocrinology, 1992. Demonstra que a suplementação de selénio em contexto de deficiência de iodo reduz a T4 sérica, apoiando a recomendação de corrigir o iodo antes do selénio.

[98] O reforço de ferro em sal iodado melhora a função da tiroide em crianças com bócio: um ensaio randomizado, duplo-cego e controlado. Zimmermann MB, Zeder C, Chaouki N, Torresani T, Saad L, Hurrell RF. European Journal of Endocrinology, 2002. E RCT de nove meses que mostra que a co-fortificação com ferro em sal iodado melhora o volume da tiroide e reduz a prevalência de hipotiroidismo em crianças com deficiência de ferro.

[99] Eficácia e efetividade do sal duplamente fortificado com ferro e iodo: uma revisão sistemática e meta-análise. Larson LM, Kubes JN, Ramírez-Luzuriaga MJ, Khanna K, Miller LC, Young MF, Ramakrishnan U, Martorell R, Suchdev PS. Journal of Nutrition, 2021. Revisão sistemática a confirmar que a co-fortificação com ferro potencia os resultados da tiroide quando a deficiência de ferro coexiste com a deficiência de iodo.

[100] Efeito da deficiência de zinco na função da tiroide em cobaias. Gupta RP, Verma PC, Garg SL, Brar RS. Annals of Nutrition and Metabolism, 1997. A deficiência experimental de zinco em cobaias produziu reduções em T3 e T4 séricas e atrofia tiroideia histológica.

[101] Influência da deficiência de zinco na atividade da iodotironina 5′-deiodinase tipo I e nas concentrações plasmáticas de hormonas tiroideias em ratos. Kralik A, Eder K, Kirchgessner M. Hormone and Metabolic Research, 1996. A deficiência de zinco em ratos diminuiu a atividade hepática da 5'-desiodinase tipo I e reduziu os níveis séricos de T3 e T4 livre.

[102] Efeito da suplementação de zinco na função da hormona tiroideia: um estudo de caso de duas estudantes universitárias. Maxwell C, Volpe SL. Annals of Nutrition and Metabolism, 2007. Observações de caso de alterações em medidas de hormonas da tiroide após suplementação de zinco em jovens mulheres.

[103] Carbonato de cálcio e a absorção de levotiroxina. Singh N, Singh PN, Hershman JM. Thyroid, 2001. Estudo farmacocinético que demonstra que a coadministração de carbonato de cálcio reduz a absorção de levotiroxina.

[104] A levotiroxina líquida supera o problema de absorção causado pelo uso concomitante de suplementos de ferro. Benvenga S, Vita R, Ando S, Smedile A, Pellegrino M, Campenni A, Trimarchi F. Endocrine, 2017. Série clínica demonstrando que suplementos de ferro sequestram a levotiroxina em comprimidos; a formulação líquida supera esta interação.

[105] Os efeitos dos inibidores da bomba de protões na biodisponibilidade da levotiroxina: uma revisão sistemática. Meng et al. Therapeutics and Clinical Risk Management, 2023. Revisão sistemática que documenta alterações na absorção de levotiroxina em comprimidos associadas a IBP.

[107] O simportador sódio/iodeto (NIS): caracterização, regulação e significado médico. Dohán O, De la Vieja A, Paroder V, Riedel C, Artani M, Reed M, Ginter CS, Carrasco N. Endocrine Reviews, 2003. Revisão de autoridade que descreve a expressão e função do NIS em locais extratiroideus, incluindo a glândula mamária em lactação, as glândulas salivares e a mucosa gástrica.

[108] Cotransportador sódio/iodeto (NIS) em tecidos extratiroideus. Josefsson M, Grunditz T, Ohlsson T, Ekblad E. Acta Physiologica Scandinavica, 2002. Documenta a proteína NIS e o mRNA na mucosa gástrica e em células salivares/ductais com transporte funcional de iodeto.

[109] Expressão funcional do simporte sódio/iodeto no ovário humano. Riesco-Eizaguirre G, Leandro-García LJ, Rodríguez-Antona C, Fraga MF, Landa I, Cascón A, Robledo M, Santisteban P. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2014. Demonstra a expressão de NIS e a acumulação de radioiodeto in vivo em tecidos do ovário e trompas de falópio humanas.

[110] Expressão e função do simporte de iodeto de sódio no cancro da mama humano. Upadhyay G, Singh R, Agrawal G, Godbole MM, Saini S, Tiwari M. Breast Cancer Research and Treatment, 2003. Relata a expressão de RNA NIS, proteína e transporte funcional de iodo em tumores mamários humanos.

[111] As ações extratiroideias do iodo como antioxidante, fator apoptótico e de diferenciação em vários tecidos. Aceves C, Mendieta I, Anguiano B, Delgado-González E. Thyroid, 2013. Avaliação de observações epidemiológicas que associam o elevado consumo de algas marinhas/iodo na Ásia com taxas mais baixas de doenças benignas e malignas da mama.

[112] Papel do iodo na etiopatogenia das doenças da tiroide. Smyth PPA. Breast Cancer Research, 2003. Nota a incidência relativamente baixa de cancro da mama em mulheres japonesas e discute a hipótese de que o iodo da dieta/algas marinhas possa contribuir.

[113] Adequação da ingestão de iodo em três diferentes padrões alimentares de adultos japoneses: um estudo nacional. Katagiri R, Asakura K, Uechi K, Masayasu S, Sasaki S. Nutrition Journal, 2015. Dados nacionais de dieta e urina confirmam a elevada ingestão habitual de iodo em adultos japoneses ligada ao consumo de algas marinhas.

[114] Captação e efeito antiproliferativo do iodo molecular na linha celular de cancro da mama MCF-7. Arroyo-Helguera O, Anguiano B, Delgado G, Aceves C. Endocrine-Related Cancer, 2006. Compara diretamente I⁻ e I₂ em células MCF-7, demonstrando a captação de I₂ independente de NIS com efeitos antiproliferativos significativos não reproduzidos pelo iodeto.

[115] Vias de sinalização envolvidas no efeito antiproliferativo do iodo molecular em células mamárias normais e tumorais. Arroyo-Helguera O, Rojas E, Delgado G, Aceves C. Endocrine-Related Cancer, 2008. Caracteriza as vias de sinalização pelas quais I₂ e 6-iodolactona desencadeiam apoptose em células tumorais da mama.

[116] O iodo molecular tem efeitos extratiroideus como antioxidante, diferenciador e imunomodulador.. Anguiano B, Aceves C, Delgado-González E, Mendieta I. Thyroid, 2007. Rever a metabolização do iodo a nível do órgão e discute o I₂ como candidato para ensaios clínicos, avaliando a segurança da tiroide; realça a escassez de dados clínicos em humanos.