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Iodio, ioduro e la soluzione di Lugol: un trio notevole che comunemente è soggetto a molti falsi miti. Rimediare a ciò e fornire una visione di fatti scientificamente fondati, comprovati da studi, come base per una solida formazione di opinioni, è l'intento di questo contributo.

Prefazione

Lo iodio è un oligoelemento essenziale di fondamentale importanza non solo per la funzione tiroidea, ma anche per numerosi tessuti extratiroidei.
La soluzione di Lugol, una soluzione acquosa di iodio elementare (I₂) e ioduro di potassio (KI), viene utilizzata in medicina clinica da oltre un secolo.

Questo rapporto ampliato analizza sistematicamente le evidenze scientifiche sui meccanismi d'azione e sulle applicazioni cliniche di iodio, ioduro e soluzione di Lugol, comprese le nuove scoperte sulle interazioni alogene, la terapia con iodio radioattivo, le proprietà antivirali, l'epidemiologia globale e la tiroidite autoimmune.

L'analisi di quasi 80 pubblicazioni scientifiche mostra che lo iodio agisce attraverso molteplici meccanismi molecolari:
Nella tiroide regola il Effetto Wolff-Chaikoff la sintesi degli ormoni, mentre i tessuti extratiroidei come seno, prostata, ovaie e cervello assorbono e utilizzano lo iodio tramite il cotrasportatore sodio-ioduro (NIS).
Studi clinici dimostrano l'efficacia della soluzione di Lugol nella preparazione preoperatoria dei pazienti con morbo di Basedow, ottenendo significative riduzioni degli ormoni tiroidei e della vascolarizzazione tiroidea.

Nuove scoperte dimostrano che gli alogeni come il bromo possono spostare lo iodio nella tiroide, il che può diventare clinicamente rilevante in caso di aumento dell'esposizione ambientale. La terapia con iodio radioattivo per il carcinoma tiroideo differenziato dimostra un'efficacia stratificata per il rischio, con il maggior beneficio osservato nei pazienti ad alto rischio.
Lo Povidone-Iodio dimostra potenti proprietà antivirali contro SARS-CoV-2 in vitro.

Nonostante i progressi globali ottenuti attraverso la iodizzazione del sale, le donne incinte in molti paesi rimangono insufficientemente rifornite, mettendo a rischio lo sviluppo cerebrale fetale. Allo stesso tempo, si osserva che sia la carenza che l'eccesso di iodio possono aumentare il rischio di tiroidite autoimmune. Lo iodio è quindi un'arma a doppio taglio, che richiede un dosaggio attento.

Particolarmente degni di nota sono gli effetti extratiroidei: lo iodio mostra effetti antiproliferativi, pro-apoptotici e antiossidanti nelle cellule di cancro al seno, può trattare efficacemente la mastopatia fibrocistica e possiede proprietà antimicrobiche contro agenti patogeni multiresistenti.
L'evidenza suggerisce un ampio potenziale terapeutico, che va oltre la classica terapia della tiroide. Tuttavia, sono necessari ulteriori studi randomizzati controllati per definire dosaggi ottimali ed effetti a lungo termine.

Introduzione

Lo iodio (simbolo chimico: I, numero atomico: 53) è un oligoelemento essenziale indispensabile per la salute umana. Sebbene il ruolo dello iodio nella sintesi degli ormoni tiroidei (tiroxina, T₄, e triiodotironina, T₃) sia da tempo consolidato, negli ultimi decenni le funzioni extratiroidee dello iodio sono sempre più al centro della ricerca scientifica.
La soluzione di Lugol, dal nome del medico francese Jean Lugol (1786-1851), è una soluzione acquosa di iodio elementare (I₂) e ioduro di potassio (KI) in rapporto 1:2, utilizzata in medicina dal 1829.

Questo rapporto scientifico completo analizza le prove attuali su iodio, ioduro e soluzione di Lugol da una prospettiva sistematica.

Il rapporto è suddiviso in diverse sezioni principali: Inizialmente vengono illustrati i meccanismi d'azione fondamentali dello iodio nei tessuti tiroidei ed extratiroidei. Successivamente vengono analizzati studi clinici sull'uso della soluzione di Lugol nelle malattie della tiroide, in particolare nella malattia di Basedow e nella preparazione preoperatoria alla tiroidectomia. Un'ulteriore attenzione è dedicata agli effetti extratiroidei dello iodio nel tessuto mammario, nella prostata, nelle ovaie, nel cervello e nel sistema immunitario.

Sei ulteriori importanti aree tematiche ampliano la comprensione del complesso ruolo dello iodio nella fisiologia e nella patologia umana: le interazioni tra diversi alogeni (bromo, fluoro, cloro) e iodio, la considerazione differenziata della terapia con iodio radioattivo nei carcinomi tiroidei, le proprietà antivirali dei preparati a base di iodio contro SARS-CoV-2 e altri virus, l'epidemiologia globale della carenza di iodio con particolare attenzione alle popolazioni vulnerabili, l'importanza critica dello iodio per la gravidanza e lo sviluppo fetale, nonché la complessa relazione tra lo stato dello iodio e la tiroidite autoimmune, in particolare la tiroidite di Hashimoto.

L'analisi si basa su una valutazione completa di oltre 80 pubblicazioni scientifiche, tra cui studi randomizzati controllati, studi di coorte, revisioni sistematiche, meta-analisi e indagini meccanicistiche.
L'obiettivo di questo rapporto è fornire una base scientifica per la comprensione degli effetti multiformi dello iodio e valutare criticamente la rilevanza clinica della soluzione di Lugol e di altri preparati di iodio.

Meccanismi d'azione

Funzione tiroidea e metabolismo dello iodio

La tiroide è l'organo con la più alta concentrazione di iodio nel corpo umano. Il simportatore sodio-ioduro (NIS), una glicoproteina transmembrana localizzata sulla membrana basolaterale dei tireociti, consente l'assorbimento attivo di ioduro dal circolo sanguigno contro un gradiente di concentrazione. Questo processo è guidato da Ormone tireostimolante (TSH) è regolato ed è dipendente dall'energia poiché utilizza il gradiente di sodio mantenuto dalla Na⁺/K⁺-ATPasi.

Dopo l'assorbimento nei tireociti, lo ioduro viene trasportato alla membrana apicale, dove tramite la Perossidasi tiroidea (TPO) viene ossidata. Lo iodio ossidato viene quindi legato ai residui di tirosina della tireoglobulina, una grande glicoproteina immagazzinata nel lume del follicolo. Questo processo, l'organificazione, porta alla formazione di Monoiodotirosina e Diiodotirosina (DIT). L'accoppiamento di due molecole di DIT dà origine a Tiroxina (T₄), mentre l'accoppiamento di MIT e DIT Triiodotironina (T₃) risulta.

La regolazione della funzione tiroidea avviene tramite l'asse ipotalamo-ipofisi-tiroide. Ormone di Rilascio della Tirotropina (TRH) dall'ipotalamo stimola il rilascio di TSH dall'ipofisi, che a sua volta promuove l'assorbimento di iodio, la sintesi e la secrezione ormonale nella tiroide. Un meccanismo di feedback negativo da parte di T₃ e T₄ regola la secrezione di TSH, garantendo un controllo omeostatico dei livelli di ormoni tiroidei.

Effetto Wolff-Chaikoff

IL Effetto Wolff-Chaikoff, descritto per la prima volta nel 1948, è un meccanismo autoregolatore della ghiandola tiroidea che inibisce temporaneamente la sintesi degli ormoni in caso di un apporto acuto e aumentato di iodio. Questo meccanismo protettivo impedisce un'eccessiva produzione di ormoni tiroidei in caso di improvviso aumento dell'offerta di iodio. L'effetto si verifica tipicamente a concentrazioni plasmatiche di iodio superiori a 10⁻⁵ M e si manifesta entro 24-48 ore dall'esposizione allo iodio.

A livello molecolare, l'aumento della concentrazione intracellulare di ioduro porta a una ridotta organificazione dello iodio sulla tireoglobulina. Diversi meccanismi contribuiscono a questo effetto: la formazione di lipidi iodati, in particolare il 2-iodoesadecanale e altri iidolattoni, che fungono da molecole segnale e inibiscono l'attività della TPO. Inoltre, si verifica una downregulation del NIS e una ridotta espressione di TPO e tireoglobulina.

Nei soggetti sani, l’effetto Wolff-Chaikoff è autolimitante. Dopo 24-48 ore si verifica un fenomeno di „escape“ in cui la tiroide, nonostante un apporto di iodio persistentemente elevato, riprende la normale sintesi ormonale. Questo meccanismo di escape è basato su una downregulation del NIS sulla membrana basolaterale, che riduce la concentrazione intracellulare di ioduro e normalizza l’organificazione.

La rilevanza clinica dell'effetto Wolff-Chaikoff si manifesta nel trattamento della crisi tireotossica e nella preparazione preoperatoria dei pazienti con morbo di Basedow. La soluzione di Lugol sfrutta questo meccanismo per ridurre acutamente la secrezione di ormoni tiroidei e diminuire la vascolarizzazione tiroidea, abbassando così il rischio operatorio.

Effetti antimicrobici

Lo iodio possiede da tempo proprietà antimicrobiche note, attribuite alla sua forte capacità ossidante. Lo iodio elementare (I₂) e l'ipoiodito (IO⁻), che si forma in soluzione acquosa, sono le principali specie attive. Queste molecole penetrano rapidamente nella parete cellulare e nella membrana cellulare dei microrganismi, ossidando componenti cellulari essenziali, tra cui nucleotidi, acidi grassi e amminoacidi.

L'effetto antimicrobico dello iodio è ad ampio spettro e comprende batteri (gram-positivi e gram-negativi), virus, funghi, protozoi e spore. A differenza di molti antibiotici, i microrganismi sviluppano raramente resistenze allo iodio, poiché esso attacca contemporaneamente molteplici bersagli cellulari. Studi hanno dimostrato che la soluzione di Lugol è efficace contro lo Staphylococcus aureus meticillino-resistente (MRSA), anche nei biofilm, che sono tipicamente difficili da eradicare. [10].

La soluzione di Lugol è stata utilizzata come antisettico in vari contesti clinici. Uno studio di Grønseth et al. (2022) ha dimostrato che la soluzione di Lugol, in combinazione con il violetto di genziana, è stata in grado di eradicare efficacemente i biofilm di MRSA nelle infezioni delle ferite cutanee. [10]. L'attività antimicrobica è stata dimostrata anche contro isolati clinici di diversi patogeni, con basse concentrazioni che hanno già mostrato un effetto battericida [19].

Povidone-iodio (PVP-I), un complesso del polivinilpirrolidone e dello iodio, è comunemente impiegato come antisettico topico. Rilascia iodio più lentamente rispetto alla soluzione di Lugol, determinando un'attività antimicrobica prolungata con ridotta tossicità tissutale. Il PVP-I è utilizzato routinariamente nella disinfezione preoperatoria della cute, nel trattamento delle ferite e come collutorio. [26].

Meccanismi antiproliferativi e antiossidanti

Oltre alle proprietà antimicrobiche, lo iodio mostra anche effetti antiproliferativi e antiossidanti, in particolare nei tessuti extratiroidei. Questi effetti sono di particolare interesse nella prevenzione e nel trattamento del cancro. Lo iodio molecolare (I₂) e lo ioduro (I⁻) mostrano diverse attività biologiche, con I₂ che generalmente presenta effetti antiproliferativi più forti.

Nelle linee cellulari di cancro al seno, lo iodio molecolare induce l'apoptosi attraverso molteplici vie di segnalazione. Attiva la via apoptotica intrinseca (mitocondriale) attraverso il rilascio di cito cromo e l'attivazione delle caspasi. Inoltre, lo iodio modula l'espressione di geni coinvolti nel controllo del ciclo cellulare, nella differenziazione e nell'apoptosi. Studi hanno dimostrato che lo iodio aumenta l'espressione di p53, una proteina oncosoppressore, e allo stesso tempo ne riduce l'espressione di proteine anti-apoptotiche come Bcl-2.

Le proprietà antiossidanti dello iodio sono paradossali, poiché lo iodio stesso è un agente ossidante. Tuttavia, a concentrazioni fisiologiche, lo iodio può agire come antiossidante intercettando le specie reattive dell'ossigeno (ROS) e inibendo la perossidazione lipidica. Nella tiroide, lo iodio protegge le tireociti dallo stress ossidativo indotto dalla iodurazione della tireoglobulina, che è dipendente da H₂O₂. Questo meccanismo protettivo è essenziale poiché la tiroide è uno degli organi con la più alta produzione di H₂O₂.

Nei tessuti extratiroidei che esprimono NIS (mammella, prostata, ovaie, stomaco), lo iodio può svolgere funzioni antiossidanti simili. È stato dimostrato che lo iodio aumenta l'espressione di enzimi antiossidanti come la glutatione perossidasi e la superossido dismutasi. Questi meccanismi potrebbero contribuire all'effetto protettivo dello iodio contro lo stress ossidativo e i danni al DNA, che svolgono un ruolo centrale nella carcinogenesi.

Studi clinici sulla tiroide

Soluzione di Lugol nel morbo di Basedow

Il morbo di Basedow (malattia di Graves) è una malattia autoimmune causata da anticorpi anti-recettore della tireotropina (TRAb) che stimolano la tiroide a produrre un eccesso di ormoni tiroidei. L'ipertiroidismo risultante può portare a gravi complicazioni cardiovascolari, metaboliche e psichiatriche. La soluzione di Lugol è utilizzata da decenni come terapia aggiuntiva nel morbo di Basedow, in particolare per la preparazione preoperatoria prima della tiroidectomia.

L'efficacia della soluzione di Lugol nella malattia di Basedow si basa su diversi meccanismi: l'effetto Wolff-Chaikoff inibisce acutamente la secrezione di ormoni tiroidei, riducendo contemporaneamente la vascolarizzazione tiroidea. Quest'ultima è particolarmente importante per la sicurezza chirurgica, poiché una tiroide fortemente vascolarizzata aumenta il rischio di sanguinamento intraoperatorio.

Uno studio prospettico di Huang et al. (2016) ha esaminato gli effetti di un trattamento di due settimane con soluzione di Lugol in pazienti eutiroidei con morbo di Basedow. [5]. Lo studio ha incluso 40 pazienti sottoposti a pretrattamento con tireostatici e che hanno ricevuto una soluzione di Lugol aggiuntiva prima della tiroidectomia programmata. I risultati hanno mostrato riduzioni significative degli ormoni tiroidei liberi (fT3 e fT4) e una marcata diminuzione della vascolarizzazione tiroidea, misurata mediante ecografia Doppler. La velocità sistolica di picco (PSV) media nell'arteria tiroidea superiore è diminuita da 41,2 cm/s a 31,8 cm/s (p < 0,001), indicando una ridotta vascolarizzazione.

Calissendorff und Falhammar (2017) riportarono una serie di pazienti con morbo di Basedow incontrollato che ricevettero la soluzione di Lugol come terapia di „salvataggio“. [7]. Bei diesen Patienten, die auf konventionelle Thyreostatika nicht ausreichend ansprachen oder diese nicht tolerierten, führte die Lugolsche Lösung zu einer raschen Verbesserung der Hyperthyreose innerhalb von 7-14 Tagen. Die Autoren betonten, dass die Lugolsche Lösung eine wertvolle Option für Patienten darstellt, die eine schnelle Kontrolle der Hyperthyreose benötigen, beispielsweise vor dringlichen Operationen oder bei thyreotoxischer Krise.

Uno studio pediatrico di Jeong et al. (2014) ha esaminato gli effetti dello ioduro di potassio nei bambini e negli adolescenti con morbo di Basedow. [8]. Lo studio ha dimostrato che un trattamento a breve termine con ioduro di potassio (in media 2 settimane) ha portato a riduzioni significative di fT4 e T3, mentre il TSH è aumentato. Il trattamento è stato ben tollerato e non si sono verificate reazioni avverse gravi. Questi risultati supportano l'uso di preparati a base di iodio anche nella popolazione pediatrica.

Lo studio LIGRADIS (Lugol’s Iodine in Graves‘ Disease Study) è uno studio multicentrico randomizzato controllato in corso che indaga sistematicamente l'efficacia e la sicurezza della soluzione di Lugol preoperatoria in pazienti eutiroidei con morbo di Graves. [11]. Questo studio fornirà evidenze importanti sul dosaggio ottimale e sulla durata del trattamento e potrebbe contribuire alla standardizzazione della terapia preoperatoria con iodio.

Applicazione preoperatoria prima della tiroidectomia

La preparazione preoperatoria con soluzione di Lugol prima della tireoidectomia per il morbo di Basedow è una pratica consolidata che mira ad aumentare la sicurezza operatoria. Gli obiettivi principali sono la riduzione della vascolarizzazione tiroidea, la diminuzione della perdita di sangue intraoperatoria e il miglioramento delle condizioni chirurgiche tramite il consolidamento del tessuto tiroideo.

Uno studio randomizzato controllato di Schiavone et al. (2024) ha esaminato il ruolo della soluzione di Lugol nella tiroidectomia totale per la malattia di Basedow. [16]. Lo studio ha randomizzato 60 pazienti in due gruppi: un gruppo ha ricevuto la soluzione di Lugol preoperatoria (5 gocce tre volte al giorno per 10 giorni), mentre il gruppo di controllo non ha ricevuto alcuna preparazione a base di iodio. Entrambi i gruppi sono stati pretrattati con farmaci tireostatici ed erano eutiroidei al momento dell'intervento. I risultati hanno mostrato che il gruppo Lugol ha avuto una perdita di sangue intraoperatoria significativamente inferiore (mediana 50 ml vs. 100 ml, p < 0,001) e un tempo operatorio più breve (mediana 75 min vs. 95 min, p < 0,01). Le incidenze di complicazioni (ipoparatiroidismo, paralisi del nervo laringeo ricorrente) non hanno mostrato differenze significative tra i gruppi.

Una revisione sistematica di Hope et al. (2017) ha analizzato la letteratura disponibile sulla soluzione di Lugol preoperatoria per la malattia di Basedow. [28]. Gli autori hanno identificato diversi studi che hanno mostrato in modo coerente una riduzione della vascolarizzazione tiroidea e della perdita di sangue intraoperatoria. Il dosaggio ottimale e la durata del trattamento variavano tra gli studi, con tipicamente 5-10 gocce di soluzione di Lugol tre volte al giorno per 7-14 giorni. Gli autori hanno sottolineato che, nonostante l'uso di lunga data, mancano studi randomizzati di alta qualità e sono necessarie ulteriori ricerche.

Makay ed Erbil (2019) hanno discusso nel loro articolo di revisione il trattamento preoperatorio con soluzione di Lugol, sottolineando l'importanza della selezione del paziente. [21]. Hanno sostenuto che la soluzione di Lugol è particolarmente utile nei pazienti con tireoidei fortemente vascolarizzati e in caso di controllo insufficiente dell'ipertiroidismo con tireostatici da soli. Tuttavia, gli autori hanno avvertito che un uso troppo prolungato (> 2 settimane) può portare a un ipertiroidismo indotto da iodio, una volta che entra in gioco il meccanismo di fuga.

Dralle (2019) ha sottolineato in un articolo in lingua tedesca il ruolo della soluzione di Lugol nella preparazione preoperatoria nel morbo di Basedow. [14]. Ha sottolineato che la soluzione di Lugol rende la tiroide „più compatta“, facilitando la preparazione chirurgica e riducendo il rischio di lacerazioni tissutali. Questo miglioramento meccanico delle proprietà del tessuto è un vantaggio aggiuntivo rispetto agli effetti vascolari e ormonali.

Gozzo nodulare tossico

La gozzo nodulare tossico, che comprende l'adenoma tossico e il gozzo multinodulare tossico, è un'altra indicazione per la terapia con iodio, sebbene l'evidenza sia meno estesa rispetto alla malattia di Graves. In queste condizioni, i noduli tiroidei autonomi producono incontrollatamente ormoni tiroidei, indipendentemente dalla regolazione della TSH.

L'applicazione della soluzione di Lugol nella struma nodulare tossica è più complessa rispetto alla malattia di Graves. Mentre l'effetto Wolff-Chaikoff può anche qui inibire temporaneamente la secrezione ormonale, nei noduli autonomi esiste un aumentato rischio di ipertiroidismo indotto da iodio (fenomeno di Jod-Basedow), soprattutto se i noduli non rispondono alla soppressione del TSH. Pertanto, la soluzione di Lugol nella struma nodulare tossica viene tipicamente utilizzata solo a breve termine e sotto stretto monitoraggio, principalmente per la preparazione preoperatoria.

Huang et al. (2023) hanno esaminato l'uso dello iodio inorganico orale nel trattamento del morbo di Basedow e hanno anche discusso il suo utilizzo in altre forme di ipertiroidismo. [25]. Gli autori hanno sottolineato che nella terapia con iodio radioattivo noduli autonomi dovrebbero essere usati con cautela e che è necessaria un'attenta selezione del paziente. Hanno raccomandato di limitare la terapia con iodio radioattivo ai pazienti che vengono preparati per una terapia definitiva (chirurgia o terapia con iodio radioattivo) e di limitare la durata del trattamento a un massimo di 2 settimane.

La preparazione preoperatoria con soluzione di Lugol nella struma nodulare tossica mira principalmente a ridurre la vascolarizzazione tiroidea al fine di minimizzare la perdita di sangue intraoperatoria. Studi hanno dimostrato che, anche nei noduli autonomi, è possibile ottenere una riduzione della perfusione, sebbene l'effetto possa essere meno marcato rispetto al morbo di Basedow. La decisione riguardo alla terapia iodata dovrebbe essere presa individualmente, tenendo conto del grado di ipertiroidismo, della dimensione e del numero dei noduli, nonché della terapia definitiva pianificata.

Iodio al di fuori della tiroide

Tessuto mammario – Prevenzione del carcinoma mammario e mastopatia fibrocistica

La ghiandola mammaria è uno dei tessuti extratiroidei con la più alta concentrazione di iodio ed esprime il co-trasportatore sodio-iodio (NIS), il che suggerisce un ruolo fisiologico importante dello iodio in questo tessuto. Studi epidemiologici hanno dimostrato una correlazione inversa tra l'apporto di iodio e l'incidenza del cancro al seno, in particolare in popolazioni con un apporto di iodio tradizionalmente elevato come in Giappone.

Studi molecolari hanno identificato diversi meccanismi attraverso i quali lo iodio esercita effetti antiproliferativi e pro-apoptotici nelle cellule di cancro al seno. Lo iodio molecolare (I₂) mostra effetti più potenti rispetto allo ioduro (I⁻). Nelle cellule di cancro al seno MCF-7, l'I₂ induce l'arresto del ciclo cellulare nella fase G1 attraverso la sovraregolazione di p21 e p27, inibitori delle chinasi-dipendenti dalle cicline. Inoltre, lo iodio attiva la via intrinseca dell'apoptosi attraverso il rilascio di citocromo c dai mitocondri e l'attivazione delle caspasi-9 e caspasi-3.

Lo iodio modula anche l'espressione dei recettori degli estrogeni e può antagonizzare gli effetti proliferativi degli estrogeni nel tessuto mammario. Studi hanno dimostrato che lo iodio riduce l'espressione del recettore degli estrogeni-α (ERα) e, contemporaneamente, up-regola il recettore degli estrogeni-β (ERβ), portando a un fenotipo antiproliferativo. Questo meccanismo potrebbe essere particolarmente rilevante per i carcinomi mammari estrogeno-recettore-positivi.

La mastopatia fibrocistica (fibrocystic breast disease) è una patologia benigna caratterizzata da dolore al seno, formazione di noduli e cisti. Diversi studi clinici hanno dimostrato che l’integrazione di iodio può migliorare significativamente i sintomi della mastopatia fibrocistica. Uno studio condotto con iodio molecolare (I₂) ha dimostrato che il 70% delle pazienti ha mostrato un miglioramento oggettivo della consistenza del seno, rispetto al solo 30% nel gruppo placebo. Il trattamento è stato ben tollerato e gli effetti collaterali sono stati rari e lievi.

Il meccanismo attraverso il quale lo iodio migliora la mastopatia fibrocistica non è completamente chiarito, ma potrebbe essere correlato alla riduzione dello stress ossidativo e alla modulazione dei fattori di crescita. Lo iodio riduce la perossidazione lipidica nel tessuto mammario e aumenta l'espressione di enzimi antiossidanti. Inoltre, lo iodio può modulare la produzione di prostaglandine, che sono coinvolte nella genesi del dolore al seno.

prostata

La prostata esprime anche il NIS e concentra lo iodio, indicando un ruolo fisiologico dello iodio in questo organo. Lo iodio si trova nel liquido prostatico e potrebbe esercitare funzioni antimicrobiche e regolare la funzione prostatica. I dati epidemiologici sulla relazione tra apporto di iodio e rischio di cancro alla prostata sono limitati e incoerenti.

Studi in vitro hanno dimostrato che lo iodio esercita effetti antiproliferativi nelle linee cellulari di cancro alla prostata. Nelle cellule LNCaP e PC-3, lo iodio molecolare induce apoptosi e inibisce la proliferazione cellulare in modo dose-dipendente. I meccanismi sono simili a quelli osservati nelle cellule di cancro al seno e includono l'attivazione delle caspasi, la modulazione dei membri della famiglia di Bcl-2 e l'induzione di stress ossidativo.

Lo iodio potrebbe anche svolgere un ruolo nella prevenzione e nel trattamento dell'iperplasia prostatica benigna (IPB). Studi su animali hanno dimostrato che l'integrazione di iodio può ridurre la crescita della prostata e diminuire i marcatori infiammatori. Tuttavia, la rilevanza clinica di questi risultati per gli esseri umani non è chiara e mancano studi clinici controllati.

Un aspetto interessante è il possibile ruolo dello iodio nella prevenzione della prostatite. Le proprietà antimicrobiche dello iodio potrebbero contribuire al controllo delle infezioni batteriche nella prostata. Alcuni autori hanno ipotizzato che una carenza cronica di iodio possa portare a una maggiore suscettibilità alla prostatite, ma questa ipotesi necessita di ulteriori indagini.

Ovario

Le ovaie sono un altro tessuto extratiroideo che esprime NIS e concentra lo iodio. Lo iodio potrebbe svolgere un ruolo nella funzione ovarica, inclusi lo sviluppo follicolare, l'ovulazione e la steroidogenesi. Studi su animali hanno dimostrato che la carenza di iodio può portare a disfunzioni ovariche, tra cui la maturazione follicolare alterata e la ridotta fertilità.

Nel carcinoma ovarico cellulare, lo iodio mostra effetti antiproliferativi e pro-apoptotici. Studi con cellule OVCAR-3 e SKOV-3 hanno dimostrato che lo iodio molecolare inibisce la proliferazione cellulare e induce l'apoptosi. I meccanismi includono l'attivazione di p53, la sovraregolazione di proteine pro-apoptotiche come Bax e l'attivazione delle caspasi.

I dati epidemiologici sulla relazione tra apporto di iodio e rischio di cancro ovarico sono limitati. Alcuni studi hanno trovato un'associazione inversa tra apporto di iodio e rischio di cancro ovarico, ma l'evidenza non è coerente. Sono necessari ulteriori studi prospettici per chiarire questa relazione.

Lo iodio potrebbe essere rilevante anche nel trattamento della sindrome dell'ovaio policistico (PCOS). La PCOS è associata a insulino-resistenza, iperandrogenismo e infiammazione cronica. Alcuni autori hanno suggerito che lo iodio, grazie alle sue proprietà antiossidanti e antinfiammatorie, potrebbe contribuire a migliorare i sintomi della PCOS. Mancano tuttavia studi clinici su questa ipotesi.

Cervello e neurologia

Lo iodio è essenziale per il normale sviluppo del cervello, in particolare durante il periodo fetale e nella prima infanzia. Gli ormoni tiroidei, che contengono iodio, sono cruciali per la neurogenesi, la mielinizzazione, la migrazione neuronale e la sinaptogenesi. La grave carenza di iodio durante la gravidanza porta al cretinismo, una condizione caratterizzata da grave ritardo mentale, sordità e deficit motori.

Interessantemente, anche neuroni e cellule gliali esprimono NIS e possono assorbire iodio indipendentemente dagli ormoni tiroidei. Ciò suggerisce funzioni iodiche dirette e non tiroidee nel cervello. Lo iodio potrebbe agire come antiossidante nel cervello, proteggendo i neuroni dallo stress ossidativo. Studi hanno dimostrato che lo iodio riduce la perossidazione lipidica nel tessuto cerebrale e aumenta l'espressione di enzimi antiossidanti.

Lo iodio potrebbe anche avere effetti neuroprotettivi nelle malattie neurodegenerative. Studi in vitro hanno dimostrato che lo iodio può proteggere i neuroni dalla tossicità indotta da amiloide-β, un meccanismo chiave nella malattia di Alzheimer. Lo iodio riduce l'apoptosi indotta da amiloide-β e lo stress ossidativo nelle colture di cellule neuronali. Se questi effetti siano clinicamente rilevanti, non è chiaro e richiede ulteriori indagini.

Alcuni autori hanno suggerito che lo iodio potrebbe essere utile nel trattamento del disturbo da deficit di attenzione/iperattività (ADHD) e di altre condizioni neuropsichiatriche. Tali ipotesi si basano principalmente su resoconti aneddotici e non sono supportate da studi controllati. Si raccomanda cautela poiché un apporto eccessivo di iodio può causare disfunzioni tiroidee, che a loro volta possono provocare sintomi neuropsichiatrici.

sistema immunitario

Lo iodio svolge un ruolo importante nel sistema immunitario, sia per le sue proprietà antimicrobiche dirette che per gli effetti immunomodulatori. I leucociti, in particolare neutrofili ed eosinofili, producono ipoiodito (IO⁻) come parte del meccanismo di "scoppio ossidativo" per uccidere i patogeni. La mieloperossidasi (MPO) nei neutrofili catalizza l'ossidazione dello ioduro a ipoiodito in presenza di perossido di idrogeno.

Lo iodio modula anche la funzione delle cellule immunitarie. Studi hanno dimostrato che lo iodio può influenzare la proliferazione e l'attivazione dei linfociti T. In vitro, lo iodio porta a un'inibizione dose-dipendente della proliferazione dei linfociti T, suggerendo proprietà immunosoppressive. Questo effetto potrebbe essere rilevante nelle malattie autoimmuni, sebbene il significato clinico sia incerto.

Lo iodio influisce anche sulla produzione di citochine. Gli studi hanno dimostrato che lo iodio può ridurre la produzione di citochine pro-infiammatorie come il TNF-α e l'IL-1β, aumentando al contempo la produzione di citochine antinfiammatorie come l'IL-10. Questi effetti immunomodulatori potrebbero contribuire all'azione antinfiammatoria dello iodio.

La relazione tra iodio e autoimmunità è complessa. Sebbene la carenza di iodio sia associata a determinate malattie autoimmuni, un apporto eccessivo di iodio può scatenare o peggiorare la tiroidite autoimmune. Questa apparente contraddizione viene discussa più ampiamente nella sezione sulla tiroidite di Hashimoto. L'apporto ottimale di iodio per la funzione immunitaria è probabilmente un intervallo ristretto, e sia la carenza che l'eccesso possono avere effetti negativi.

Soluzione di Lugol – Composizione, dosaggio e applicazione

Composizione

La soluzione di Lugol è una soluzione acquosa composta da iodio elementare (I₂) e ioduro di potassio (KI). La formulazione classica, sviluppata da Jean Lugol nel 1829, contiene 5% di iodio elementare e 10% di ioduro di potassio in acqua distillata. Lo ioduro di potassio non serve solo come fonte di iodio, ma aumenta anche notevolmente la solubilità dello iodio elementare. Senza ioduro di potassio, lo iodio elementare è molto poco solubile in acqua (0,3 g/L a 20 °C), mentre nella soluzione di ioduro di potassio diventa ben solubile grazie alla formazione di triioduro (I₃⁻).

La reazione chimica nella soluzione di Lugol è:

I₂ + I⁻ ⇌ I₃⁻

Lo ione triioduro risultante è la specie principalmente presente nella soluzione e contribuisce al caratteristico colore bruno. In soluzione acquosa esiste un equilibrio tra I₂, I⁻ e I₃⁻, con le concentrazioni relative che dipendono dal valore di pH e dalla concentrazione totale di iodio.

La formulazione standard della soluzione di Lugol (5% I₂ + 10% KI) contiene circa 130 mg di iodio per millilitro. Una goccia (circa 0,05 ml) contiene quindi circa 6,5 mg di iodio. Esistono anche formulazioni diluite, ad esempio la soluzione di Lugol 2% (2% I₂ + 4% KI), che contiene circa 50 mg di iodio per millilitro.

La soluzione di Lugol dovrebbe essere conservata in bottiglie di vetro scuro a temperatura ambiente, poiché la luce può accelerare la decomposizione dello iodio. Se conservata correttamente, la soluzione è stabile per diversi anni. Una decolorazione o la formazione di cristalli può indicare decomposizione o evaporazione, e tali soluzioni non dovrebbero più essere utilizzate.

Dosaggi negli studi clinici

Il dosaggio della soluzione di Lugol varia notevolmente a seconda dell'indicazione e del contesto clinico. Negli studi analizzati relativi alla preparazione preoperatoria nel morbo di Basedow, sono state tipicamente somministrate 5-10 gocce di soluzione di Lugol 5% tre volte al giorno per 7-14 giorni. Ciò corrisponde a un apporto giornaliero di iodio di circa 100-200 mg, che rappresenta da 600 a 1300 volte la dose giornaliera raccomandata (RDA) di 150 µg per gli adulti.

Nello studio di Huang et al. (2016), i pazienti hanno ricevuto 8 gocce di soluzione di Lugol tre volte al giorno per 2 settimane. [5]. Nello studio di Schiavone et al. (2024) è stata utilizzata una dose di 5 gocce tre volte al giorno per 10 giorni [16]. Calissendorff und Falhammar (2017) hanno riportato dosaggi di 3-5 gocce tre volte al giorno per 7-14 giorni nella terapia di salvataggio [7].

Per il trattamento della mastopatia fibrocistica, gli studi clinici hanno tipicamente impiegato dosaggi inferiori di iodio molecolare, nell'ordine di 3-6 mg al giorno. Questi dosaggi sono significativamente inferiori a quelli utilizzati nelle patologie tiroidee e corrispondono a circa 20-40 volte la RDA.

Quando usata come antisettico, la soluzione di Lugol viene tipicamente applicata topicamente pura o leggermente diluita. Per la disinfezione delle ferite, la soluzione può essere applicata direttamente sulla ferita, mentre per i risciacqui orali viene spesso utilizzata una diluizione da 1:10 a 1:20.

È importante sottolineare che i dosaggi elevati, utilizzati nelle malattie della tiroide, dovrebbero essere impiegati solo sotto supervisione medica e per periodi limitati (tipicamente < 2 settimane). L'assunzione a lungo termine di dosi elevate di iodio può causare disfunzioni tiroidee, tra cui ipertiroidismo o ipotiroidismo indotti da iodio.

Campi di applicazione

La soluzione di Lugol ha un ampio spettro di applicazioni in medicina clinica:

Malattie della tiroide

• Preparazione preoperatoria per la tiroidectomia nel morbo di Basedow
• Trattamento acuto della crisi tireotossica
• Controllo a breve termine dell'ipertiroidismo in pazienti intolleranti ai tireostatici
• Protezione della tiroide dallo iodio radioattivo in caso di emergenze nucleari (si preferiscono le compresse di ioduro di potassio, ma la soluzione di Lugol può servire come alternativa)

Applicazioni antisettiche

• Disinfezione cutanea prima di interventi chirurgici
• Trattamento delle ferite e prevenzione delle infezioni delle ferite
• Trattamento delle infezioni fungine della pelle e delle unghie
• Collutori per infezioni orali

Applicazioni diagnostiche

• Colorazione vitale in patologia per l'identificazione di glicogeno e amido
• Test di Schiller per l'identificazione di epitelio cervicale anomalo (lo iodio colora di marrone l'epitelio squamoso normale, mentre il tessuto displasico rimane non colorato)

Altre applicazioni

• Trattamento della mastopatia fibrocistica (tipicamente con iodio molecolare, non soluzione di Lugol)
• Applicazioni sperimentali in altre patologie extratiroidee (evidenza limitata)

La scelta tra soluzione di Lugol e altri preparati a base di iodio (ad esempio, compresse di ioduro di potassio, povidone iodato, iodio molecolare) dipende dall'indicazione specifica, dal dosaggio desiderato e dalla forma di somministrazione. Per applicazioni sistemiche in caso di disturbi della tiroide, la soluzione di Lugol o lo ioduro di potassio sono adatti, mentre per applicazioni antisettiche topiche, il povidone iodato è spesso preferito per la migliore tollerabilità tissutale.

Sostituzione degli alogeni – Bromo, fluoro e cloro come antagonisti dello iodio

Gli alogeni fluoro, cloro, bromo e iodio appartengono allo stesso gruppo nella tavola periodica e mostrano proprietà chimiche simili. Questa affinità strutturale porta a interazioni competitive nell'organismo umano, con il bromo in particolare identificato come un importante antagonista dello iodio. La sostituzione dello iodio da parte di altri alogeni può avere conseguenze fisiologiche di vasta portata, in particolare per la funzione tiroidea.

Il bromo sposta lo iodio nella tiroide

Studi sperimentali sui ratti hanno dimostrato chiaramente che un aumento dell'apporto di bromuro porta a un significativo spostamento dello iodio nella tiroide. Nello studio pionieristico di Vobecký et al. (1996) è stato esaminato come un aumento dell'assunzione di bromuro influenzi il contenuto di iodio nella tiroide. [31]. I ricercatori hanno somministrato ai ratti dosi elevate di bromuro nell'acqua potabile per diverse settimane e successivamente hanno analizzato le concentrazioni di alogeni in vari tessuti.

I risultati sono stati notevoli: con un aumento dell'apporto di bromuro, il bromo ha sostituito più di un terzo dello iodio normalmente presente nella tiroide. Allo stesso tempo, la formazione di tiroidi iodate è diminuita, mentre la concentrazione totale di alogeni (iodio più bromo) nella ghiandola è rimasta approssimativamente costante. Ciò suggerisce che il bromo e lo iodio competono per gli stessi siti di legame sulla tireoglobulina e che la tireoperossidasi (TPO) può ossidare entrambi gli alogeni e legarli ai residui di tirosina. [31].

Meccanismi di interferenza del bromuro

La revisione dettagliata di Pavelka (2004) descrive i molteplici meccanismi attraverso i quali il bromuro interferisce con il metabolismo dello iodio [32]. Il bromuro viene assorbito nella tiroide tramite il co-trasportatore sodio-ioduro (NIS), dove compete con lo ioduro per il trasporto. Sebbene l'affinità del NIS per lo ioduro sia maggiore rispetto a quella per il bromuro, a concentrazioni elevate di bromuro nel plasma può verificarsi un'assunzione significativa di bromuro.

All'interno della tiroide, il bromuro viene ossidato dalla tireoperossidasi e può legarsi alla tireoglobulina, formando tireonine bromurate. Questi analoghi bromurati degli ormoni tiroidei sono biologicamente meno attivi dei loro omologhi iodati e possono compromettere la normale funzione tiroidea. [32].

Un altro meccanismo importante è l'aumentata escrezione renale di iodio in caso di aumentato carico di bromuro. Pavelka (2009) descrive in un capitolo completo di un libro che un'eccessiva assunzione di bromuro aumenta la clearance renale dello iodio, portando a una diminuzione dei pool di iodio nel corpo. [33]. Questo effetto è particolarmente problematico negli individui con un apporto di iodio già marginale, poiché può peggiorare un relativo deficit di iodio.

Gli effetti goitrogeni del bromuro sono stati documentati in diversi studi su animali. Nei ratti cronicamente esposti a dosi elevate di bromuro, si sono sviluppate delle ingrossamenti della tiroide (gozzo) e un aumento dei livelli di TSH, indicando una risposta compensatoria alla ridotta produzione di ormoni tiroidei. [33]. La semivita biologica dello iodio nella tiroide è risultata significativamente ridotta negli animali esposti al bromuro, riflettendo una deplezione accelerata dello iodio.

Rilevanza clinica dell'esposizione al bromo

La rilevanza clinica di questi reperti sperimentali su animali per l'uomo è oggetto di discussione scientifica. Le moderne esposizioni ambientali al bromo sono molteplici e comprendono:

• Ritardante di fiamma
  I polibromodifenileteri (PBDE) e altri ritardanti di fiamma bromurati sono ampiamente utilizzati in mobili, elettronica e tessuti e possono essere metabolizzati in bromuro nel corpo.
• Pesticidi
  Il bromuro di metile è stato a lungo utilizzato come fumigante in agricoltura, sebbene il suo utilizzo sia sempre più limitato a causa di preoccupazioni ambientali.
• Farmaci
  Alcuni farmaci contengono bromo, ad esempio certi sedativi e anticonvulsivanti (storicamente).
• Additivi alimentari
  Gli oli vegetali bromurati sono stati utilizzati in alcune bibite gassate, ma sono ora vietati in molti paesi.
• acqua potabile
  Il bromuro può essere presente naturalmente nelle acque sotterranee o formarsi durante la disinfezione con ozono (formazione di bromato).

Le popolazioni con un apporto di iodio marginale, con una maggiore esposizione al bromo, potrebbero subire un'alterazione della funzione tiroidea e un aumento del rischio di disturbi da carenza di iodio. Pavelka (2004) sottolinea che la combinazione di basso stato di iodio e alto carico di bromuro è particolarmente problematica. [32]. In tali situazioni, lo spostamento del iodio dalla tiroide indotto da bromuri e l'aumentata escrezione renale di iodio possono portare a ipotiroidismo o gozzo clinicamente manifesti.

Fluoro e cloro – Evidenza limitata

A differenza del bromo, le evidenze di interazioni clinicamente rilevanti tra fluoro o cloro e iodio nell'uomo sono nettamente più limitate. Teoricamente, anche questi alogeni potrebbero competere con lo iodio, dato che sono chimicamente correlati. Il fluoro è l'elemento più elettronegativo e potrebbe potenzialmente mostrare forti interazioni con i sistemi biologici.

Alcuni autori hanno ipotizzato che l'esposizione cronica al fluoro (ad esempio, attraverso acqua potabile fluorurata o prodotti per l'igiene orale) possa compromettere la funzione tiroidea, in particolare in presenza di carenza di iodio. Tuttavia, studi epidemiologici su questo argomento hanno fornito risultati incoerenti e non è stata stabilita una relazione causale.

Il cloro, l'alogeno più comune nei sistemi biologici, svolge importanti ruoli fisiologici come ione cloruro. Non vi è alcuna prova convincente che il cloruro in concentrazioni fisiologiche competi in modo significativo con lo iodio per l'assorbimento nella tiroide o comprometta la funzione tiroidea.

Conclusioni e aree di ricerca future

La sostituzione dello iodio da parte del bromo nella tiroide è un fenomeno ben documentato in modelli animali con chiari meccanismi alla base. La rilevanza clinica per l'uomo, soprattutto nelle popolazioni con un adeguato apporto di iodio, rimane tuttavia poco chiara. Sono necessari ulteriori studi epidemiologici sull'uomo per chiarire se e in quali condizioni l'esposizione ambientale al bromo possa portare a disfunzioni tiroidee clinicamente rilevanti.

Per il fluoro e il cloro mancano prove solide di interazioni clinicamente significative con il metabolismo dello iodio nell'uomo. La ricerca futura dovrebbe concentrarsi su popolazioni vulnerabili, in particolare donne in gravidanza, bambini e persone con apporto di iodio marginale, dove gli effetti delle interazioni alogene potrebbero essere maggiori.

Da una prospettiva preventiva, questi risultati sottolineano l'importanza di un adeguato apporto di iodio come fattore protettivo contro i potenziali effetti goitrogeni degli alogeni ambientali. Un apporto ottimale di iodio potrebbe rendere la tiroide più resistente agli effetti di esclusione del bromo e di altri alogeni. [32], [33].

Radioterapia con iodio radioattivo nel carcinoma tiroideo differenziato

La terapia con iodio radioattivo (RAI) con ¹³¹I è da decenni un pilastro nel trattamento del carcinoma tiroideo differenziato (DTC), che comprende i carcinomi tiroidei papillari e follicolari. La terapia sfrutta la capacità delle cellule tiroidee di captare lo iodio tramite il sodio-ioduro-simporter (NIS). Dopo tiroidectomia totale o quasi totale, viene somministrato ¹³¹I per distruggere il tessuto tiroideo residuo (ablazione del residuo) e potenziali residui tumorali microscopici. Negli ultimi anni, tuttavia, il dibattito sull'indicazione e sul dosaggio della terapia con iodio radioattivo si è intensificato, in particolare nei pazienti a basso rischio.

Efficacia stratificata per il rischio della terapia con iodio radioattivo

Un'analisi completa di Orosco et al. (2019) ha esaminato l'efficacia della terapia con radio-iodio utilizzando ampi database nazionali (National Cancer Database e SEER) [34]. Lo studio ha coinvolto oltre 130.000 pazienti con carcinoma tiroideo differenziato e ha analizzato l'associazione tra terapia con iodio radioattivo (RAI) e sopravvivenza globale e sopravvivenza specifica per il cancro.

I risultati hanno evidenziato una chiara stratificazione del rischio: nei pazienti ad alto rischio (definiti in base alla presenza di tumori di grandi dimensioni, estensione extratiroidea, metastasi linfonodali o metastasi a distanza), la terapia con iodio radioattivo è risultata associata a un miglioramento significativo della sopravvivenza. L'hazard ratio per la mortalità totale era pari a 0,67 (95% CI: 0,62-0,73), il che corrisponde a una riduzione del 33% del rischio di mortalità [34].

Nei pazienti a rischio intermedio, il beneficio della terapia con radioiodio era moderato e variava in base a specifici fattori di rischio. Nei pazienti a basso rischio (tumori piccoli senza estensione extratiroidea, nessuna metastasi linfonodale o a distanza), il vantaggio in termini di sopravvivenza con la RAI era minimo o non statisticamente significativo. [34]. Questi risultati sottolineano la necessità di una decisione terapeutica individualizzata e adattata al rischio.

Radioterapia con iodio radioattivo nei pazienti a basso rischio – controversie e nuove evidenze

La questione se i pazienti a basso rischio traggano beneficio dalla terapia con iodio radioattivo è oggetto di intenso dibattito. Un'analisi di abbinamento con punteggio di propensione di Satapathy et al. (2023) ha esaminato specificamente questo gruppo di pazienti. [35]. Lo studio ha confrontato 412 pazienti DTC a basso rischio che hanno ricevuto la radioterapia dopo tiroidectomia con 412 pazienti abbinati senza RAI.

I risultati non hanno evidenziato differenze significative negli endpoint primari: il tasso di recidiva a 5 anni è stato del 4,11% nel gruppo RAI contro il 5,31% nel gruppo non RAI (p = 0,43). Anche la sopravvivenza libera da malattia e la sopravvivenza globale non hanno mostrato differenze significative tra i due gruppi [35]. Questi risultati supportano la pratica crescente di rinunciare alla terapia con iodio radioattivo in pazienti attentamente selezionati a basso rischio.

Le attuali linee guida dell'American Thyroid Association (ATA) riflettono queste evidenze e raccomandano un'applicazione selettiva della terapia radioiodurata. Nei pazienti a basso rischio con tumori piccoli, unifocali, intratiroidei senza metastasi linfonodali, la terapia radioiodurata non è raccomandata di routine. La decisione dovrebbe essere individualizzata tenendo conto delle preferenze del paziente, della qualità della chirurgia e della possibilità di un follow-up stretto.

Terapia con iodio radioattivo a basso dosaggio rispetto ad alto dosaggio

Un'altra domanda importante riguarda il dosaggio ottimale della radioterapia con iodio radioattivo per l'ablazione residua. Tradizionalmente venivano utilizzate attività elevate (100-150 mCi o 3,7-5,5 GBq), ma studi più recenti hanno esplorato se dosi inferiori (30-50 mCi o 1,1-1,85 GBq) siano ugualmente efficaci.

Liu et al. (2024) hanno condotto uno studio prospettico che ha randomizzato pazienti a basso rischio a un gruppo a basso dosaggio (30 mCi) o a un gruppo ad alto dosaggio (100 mCi) [36]. Gli endpoint primari erano l'ablazione riuscita (definita come tireoglobulina non rilevabile e imaging negativo) dopo 6-12 mesi e i tassi di recidiva a lungo termine.

I risultati hanno evidenziato tassi di successo dell'ablazione simili: 89,31% nel gruppo a basso dosaggio contro il 92,11% nel gruppo ad alto dosaggio (p = 0,31). Dopo un follow-up mediano di 5 anni, i tassi di recidiva non differivano in modo significativo (3,21% vs. 2,81%, p = 0,78) [36]. L'importante è che il gruppo a basso dosaggio abbia manifestato significativamente meno effetti collaterali, in particolare meno sialoadenite (infiammazione delle ghiandole salivari) e xerostomia (secchezza delle fauci).

Questi risultati supportano l'uso di attività ridotte in pazienti idonei a basso rischio quando è indicata un'ablazione residuale. La riduzione della dose di radiazioni minimizza gli effetti collaterali acuti e cronici, incluso il rischio teorico di neoplasie secondarie, senza compromettere l'efficacia terapeutica.

Meccanismo della terapia con iodio radioattivo

Il successo della terapia con iodio radioattivo si basa sull'espressione del co-trasportatore sodio-ioduro (NIS) nelle cellule differenziate del carcinoma tiroideo. Dopo tiroidectomia e sotto stimolazione da TSH (o per privazione di ormone tiroideo o per TSH umano ricombinante), l'espressione del NIS viene sovraregolata nelle cellule tiroidee residue e nelle cellule tumorali, consentendo l'assorbimento di ¹³¹I.

¹³¹I è un emettitore beta con un'emivita fisica di 8,02 giorni. Le particelle beta emesse hanno un percorso medio di circa 0,5 mm nei tessuti, il che porta a una dose di radiazioni locale distruttiva per le cellule tumorali, risparmiando relativamente i tessuti circostanti. Inoltre, ¹³¹I emette radiazioni gamma che possono essere utilizzate per l'imaging scintigrafico (scansione post-terapia).

Un importante fattore limitante è la perdita di espressione NIS nei carcinomi tiroidei dedifferenziati o aggressivi. Questi tumori non captano ¹³¹I e pertanto non rispondono alla radioiodoterapia. In tali casi, devono essere prese in considerazione terapie alternative come gli inibitori delle tirosin-chinasi o la radioterapia esterna.

Implicazioni cliniche e prospettive future

Le attuali evidenze relative alla terapia con iodio radioattivo per il carcinoma tiroideo differenziato possono essere riassunte come segue:

• La stratificazione del rischio è essenziale
  Il maggiore beneficio della RAI si riscontra in pazienti ad alto rischio con malattia avanzata. Nei pazienti a basso rischio, il beneficio è minimo e si giustifica un'applicazione selettiva. [34], [35].
• Riduzione del dosaggio nei pazienti a basso rischio
  Se la RAI è indicata in pazienti a basso rischio, attività più basse (30-50 mCi) sono efficaci quanto dosi più elevate e causano meno effetti collaterali [36].
• Decisioni individualizzate
  La decisione a favore o contro la RAI dovrebbe essere presa tenendo conto di molteplici fattori, tra cui le caratteristiche del tumore, la qualità chirurgica, i livelli di tireoglobuline, le preferenze del paziente e le possibilità di follow-up.
• Monitoraggio a lungo termine
  Anche in caso di rinuncia alla RAI in pazienti a basso rischio, è necessaria un'attenta sorveglianza con misurazioni della tireoglobulina e ecografia per riconoscere precocemente le recidive.

La ricerca futura dovrebbe concentrarsi sull'identificazione di marcatori molecolari in grado di prevedere la risposta alla terapia con radioiodio. Le analisi genomiche e proteomiche potrebbero aiutare a identificare i pazienti che beneficiano della RAI nonostante bassi fattori di rischio clinico, oltre a quelli per i quali la RAI non sarà efficace anche in presenza di rischi più elevati. Lo sviluppo di strategie per la ri-differenziazione dei tumori refrattari allo iodio radioattivo è un altro promettente campo di ricerca.

Azione antivirale – lo iodio contro i virus e il SARS-CoV-2

Le proprietà antimicrobiche dello iodio sono note da tempo e comprendono non solo effetti battericidi e fungicidi, ma anche virucidi. Con l'emergere della pandemia di COVID-19, l'interesse per gli antisettici a base di iodio, in particolare il povidone iodio (PVP-I), come potenziale misura per ridurre la trasmissione di SARS-CoV-2 è aumentato notevolmente. Diversi studi hanno esaminato l'efficacia del povidone iodio contro SARS-CoV-2 in vitro e in applicazioni cliniche.

Inattivazione in vitro di SARS-CoV-2

Uno dei primi studi sull'attività virucida del povidone iodio contro SARS-CoV-2 è stato condotto da Bidra et al. (2020) [37]. I ricercatori hanno testato diversi collutori commerciali a base di PVP-I con concentrazioni di 0,5%, 1,0% e 1,5% contro il SARS-CoV-2 in coltura cellulare. I risultati sono stati impressionanti: tutte le concentrazioni testate hanno inattivato completamente il virus entro 15 secondi di tempo di contatto. La carica virale è stata ridotta di oltre il 99,99% (> 4 log₁₀ di riduzione), a dimostrazione del potente effetto virucida del PVP-I [37].

Frank et al. (2020) hanno studiato l'efficacia dei nasali antisettici a base di PVP-I contro il SARS-CoV-2 [38]. Sono state testate diverse formulazioni, tra cui soluzioni acquose e gel in situ, sviluppate per l’applicazione nasale. I risultati hanno evidenziato un’inattivazione virale dose-dipendente e tempo-dipendente. A una concentrazione di 0,51% di PVP-I è stata ottenuta una riduzione > 4 log₁₀ della carica virale entro 15 secondi. Le formulazioni in gel in situ hanno mostrato un effetto virucida prolungato grazie al tempo di permanenza più lungo nella cavità nasale [38].

Pelletier et al. (2021) hanno condotto uno studio in vitro completo che ha testato varie formulazioni di PVP-I per applicazioni nasali e orali. [39]. Lo studio ha confermato la rapida e completa inattivazione del SARS-CoV-2 a concentrazioni pari o superiori a 0,51 TP3T di PVP-I. Sono stati inoltre condotti studi di tossicità su colture cellulari e in vivo su modelli animali, che non hanno evidenziato alcuna tossicità significativa alle concentrazioni testate [39].

Meccanismo dell'azione antivirale

L'effetto virucida dello iodio si basa sul suo forte potere ossidante. Lo iodio penetra l'involucro virale e ossida proteine, lipidi e acidi nucleici virali essenziali. Nei virus con involucro come il SARS-CoV-2, l'ossidazione della membrana lipidica porta alla destabilizzazione dell'involucro virale e alla perdita dell'infettività. Inoltre, lo iodio può danneggiare ossidativamente le proteine di superficie virali, inclusa la proteina spike del SARS-CoV-2, impedendo il legame ai recettori cellulari.

A differenza di molti altri antisettici, i virus non sviluppano resistenza allo iodio, poiché questo attacca bersagli multipli contemporaneamente. Ciò rende gli antisettici a base di iodio particolarmente preziosi nel controllo delle infezioni, specialmente con patogeni virali emergenti.

Applicazioni cliniche e studi

Sulla base dei promettenti dati in vitro, sono stati avviati diversi studi clinici per valutare l'efficacia dei collutori nasali e orali a base di PVP-I nei pazienti COVID-19. L'ipotesi era che la riduzione della carica virale nel naso e nella gola potesse diminuire la trasmissione e potenzialmente mitigare il decorso della malattia.

Uno studio randomizzato controllato ha valutato l'efficacia delle soluzioni nasali e per gargarismi a base di PVP-I 0,51% in pazienti ambulatoriali affetti da COVID-19. Ai pazienti è stato chiesto di effettuare lavaggi nasali e gargarismi quattro volte al giorno. Gli endpoint primari erano la variazione della carica virale (misurata come valore Ct nei test PCR) e la durata della diffusione virale.

I risultati hanno mostrato una tendenza alla riduzione del carico virale nel gruppo di trattamento, con valori di Ct in aumento più rapidi (corrispondenti a un minor carico virale) rispetto al gruppo di controllo. Tuttavia, la differenza non ha raggiunto la significatività statistica nella maggior parte dei punti temporali, potenzialmente a causa della piccola dimensione del campione e dell'elevata variabilità del carico virale tra gli individui. [39].

Un'applicazione importante del PVP-I è l'antisepsi preoperatoria nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici o odontoiatrici. Diversi studi hanno dimostrato che l'applicazione preoperatoria di collutori a base di PVP-I riduce la formazione di aerosol durante le procedure e diminuisce il rischio di infezione per il personale sanitario. Ciò è particolarmente rilevante nelle procedure che generano aerosol, come l'intubazione, la broncoscopia o i trattamenti dentistici. [37], [38].

Ampio spettro antivirale

L'effetto antivirale dello iodio non è limitato a SARS-CoV-2. Studi hanno dimostrato che lo iodopovidone è efficace contro un ampio spettro di virus, tra cui:

• Virus influenzali
  PVP-I inattiva i virus dell'influenza A e B in vitro e in vivo. Studi clinici hanno dimostrato che le soluzioni di collutorio a base di PVP-I possono ridurre l'incidenza delle infezioni influenzali nelle popolazioni esposte.
• Herpesvirus
  Lo iodio è efficace contro il virus dell'herpes simplex (HSV-1 e HSV-2), il virus varicella-zoster e il citomegalovirus. Le applicazioni topiche di iodio sono utilizzate per trattare l'herpes labiale e genitale.
• HIV
  Studi in vitro hanno dimostrato che il PVP-I può inattivare l'HIV-1. Ciò ha implicazioni per la prevenzione della trasmissione sessuale e della trasmissione materno-infantile.
• Norovirus
  Questi virus gastrointestinali altamente contagiosi sono resistenti a molti disinfettanti, ma sensibili allo iodio.
• Virus respiratori
  Oltre all'influenza e al SARS-CoV-2, la PVP-I è efficace contro il virus respiratorio sinciziale (VRS), gli adenovirus e altri patogeni respiratori.

Soluzione di Lugol contro Povidone iodato

È importante sottolineare che la maggior parte degli studi sull'attività antivirale contro SARS-CoV-2 sono stati condotti con povidone iodato, non con la soluzione di Lugol. Il PVP-I presenta diversi vantaggi per le applicazioni topiche:

• Migliore tollerabilità tissutale
  Il PVP-I rilascia lo iodio più lentamente della soluzione di Lugol, il che porta a una minore irritazione locale.
• Effetto prolungato
  La formazione di complessi con la polivinilpirrolidone porta a un effetto depot con un rilascio prolungato di iodio.
• Stabilità
  Le formulazioni PVP-I sono più stabili e hanno una durata di conservazione più lunga rispetto alla soluzione di Lugol.
• Disponibilità commerciale
  Il PVP-I è disponibile in commercio in formulazioni standardizzate per varie applicazioni (collutori, spray nasali, disinfettanti per la pelle).

Mancano studi comparativi diretti tra la soluzione di Lugol e il PVP-I per applicazioni antivirali. Teoricamente, la soluzione di Lugol, grazie al suo elevato contenuto di iodio libero, dovrebbe avere anche proprietà virucide, ma la sua maggiore tossicità tissutale la rende meno adatta per applicazioni mucose. Per applicazioni topiche cutanee, la soluzione di Lugol potrebbe rappresentare un'alternativa economicamente vantaggiosa al PVP-I, ma sono necessari ulteriori studi per convalidare questa ipotesi.

Sicurezza ed effetti collaterali

L'applicazione topica di PVP-I alle concentrazioni raccomandate (0,5-1,51%) è generalmente sicura e ben tollerata. I possibili effetti collaterali includono:

• Irritazione locale
  Bruciore o pizzicore all’applicazione sulle mucose, tipicamente di lieve entità e transitorio.
• Cambiamenti nel gusto
  Gusto metallico o amaro dopo l'applicazione orale.
• Reazioni allergiche
  Raro, ma le allergie allo iodio sono possibili.
• Disfunzioni della tiroide
  Con un uso prolungato o ad alte dosi, l'assorbimento sistemico di iodio può portare a disfunzioni della tiroide, in particolare in persone con patologie tiroidee preesistenti.

Le controindicazioni per il PVP-I includono allergia nota allo iodio, ipertiroidismo, gravidanza (in caso di assorbimento sistemico) e neonati. Tuttavia, con l'uso topico a breve termine, gli effetti sistemici sono improbabili.

Conclusioni e prospettive

Le evidenze sull'efficace attività virucida del Povidone-Iodio contro SARS-CoV-2 e altri virus sono solide. Il lavaggio nasale e orale con PVP-I rappresenta una misura semplice, economica e sicura per ridurre il carico virale nelle alte vie respiratorie. L'applicazione è particolarmente utile in situazioni ad alto rischio come i contesti preoperatori, per il personale medico con elevato tasso di esposizione e potenzialmente come misura adiuvante nei pazienti COVID-19 per ridurre la trasmissione. [37], [38], [39].

Ulteriori ricerche sono necessarie per definire le concentrazioni ottimali, le frequenze e le durate di applicazione, nonché per confermare l'efficacia clinica in studi randomizzati più ampi. Dovrebbe anche essere studiato ulteriormente il ruolo di PVP-I nella prevenzione e nel trattamento di altre infezioni virali. L'ampia disponibilità, il basso costo e il basso rischio di resistenza rendono gli antisettici a base di iodio uno strumento prezioso nell'arsenale del controllo delle infezioni.

Epidemiologia globale della carenza di iodio

La carenza di iodio è una delle cause più comuni di danni cerebrali e ritardo mentale prevenibili a livello mondiale. Nonostante i progressi significativi degli ultimi decenni, grazie all'introduzione di programmi di iodazione universale del sale (USI), la carenza di iodio rimane un problema di sanità pubblica significativo in molte regioni, in particolare tra le popolazioni vulnerabili come donne in gravidanza e bambini.

Situazione di approvvigionamento globale – Progressi e deficit persistenti

Un'analisi completa di Gizak et al. (2017) ha esaminato lo stato globale dello iodio, con particolare attenzione alle donne in età fertile. [40]. Lo studio si è basato su dati dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) e dell'UNICEF e ha analizzato la concentrazione urinaria mediana di iodio (MUI) come indicatore dell'apporto di iodio a livello di popolazione.

I risultati hanno evidenziato che, sebbene la maggioranza dei paesi (circa il 70%) abbia raggiunto un apporto adeguato di iodio a livello di popolazione (MUI 100-299 µg/L), permangono significative disparità regionali. Particolarmente preoccupante è la situazione delle donne in gravidanza: in 37 paesi è stato documentato un apporto di iodio insufficiente nelle donne in gravidanza, persino in alcuni paesi in cui la popolazione generale è adeguatamente rifornita [40].

L'OMS raccomanda per le donne in gravidanza un MUI di 150-249 µg/L, che corrisponde a un apporto giornaliero di iodio di circa 250 µg. Questo fabbisogno più elevato riflette il maggiore fabbisogno di iodio durante la gravidanza a causa dell'aumentata produzione materna di ormoni tiroidei, della clearance renale dello iodio e del fabbisogno fetale di iodio. In molti paesi, le donne in gravidanza non raggiungono questi obiettivi, anche se la popolazione generale è adeguatamente rifornita. [40].

Le regioni con una prevalenza particolarmente elevata di carenza di iodio includono:

• Africa subsahariana
  Molti paesi non hanno ancora implementato l'iodizzazione universale del sale.
• Asia meridionale
  Nonostante i programmi USI, permangono spesso lacune nell'assistenza nelle aree rurali.
• Europa orientale
  Dopo il crollo dell'Unione Sovietica, in alcuni paesi si è verificata una diminuzione dell'apporto di iodio.
• Parti dell'Europa occidentale
  Sorprendentemente, alcuni paesi dell'Europa occidentale (ad esempio Gran Bretagna, Norvegia) mostrano carenze di iodio da lievi a moderate, soprattutto nelle donne in gravidanza.

Iodazione universale del sale – Storia di successo e sfide

L'iodazione universale del sale (USI) è la strategia più importante a livello mondiale per la prevenzione dei disturbi da carenza di iodio. Il concetto è semplice: arricchendo il sale da cucina con iodio (tipicamente 20-40 mg di iodio per kg di sale), l'intera popolazione può essere rifornita di iodio sufficiente, poiché il sale è un alimento di consumo universale.

Una valutazione d'impatto di Lim (2022) ha esaminato l'efficacia dell'USI nel Sarawak, in Malesia, per un periodo di 10 anni [41]. Lo studio ha confrontato i dati di bambini in età scolare prima e dopo l'introduzione di USI. I risultati sono stati impressionanti:

• La concentrazione urinaria mediana di iodio è aumentata da 102,1 µg/L (lieve carenza) a 126,0 µg/L (apporto adeguato).
• La prevalenza del gozzo tra gli scolari è scesa dall'8,21% al 2,11%.
• La prevalenza della carenza di iodio (MUI < 100 µg/L) è scesa dal 52,31% al 28,71% [41].

Questi risultati dimostrano l'efficacia dell'USI come intervento di sanità pubblica. Successi simili sono stati documentati in molti altri paesi che hanno implementato programmi USI.

Un'analisi particolarmente completa proviene dalla Cina, dove Liu et al. (2021) hanno studiato l'apporto di iodio dopo 20 anni di iodizzazione universale del sale [42]. La Cina ha introdotto nel 1995 un programma nazionale di USI dopo che il Paese aveva precedentemente registrato una delle più alte prevalenze mondiali di malattie da carenza di iodio. Lo studio ha analizzato dati di oltre 22.000 persone provenienti da tutte le province della Cina.

I reperti principali sono stati:

• La copertura con sale iodato ha raggiunto il 95,41% delle famiglie.
• La mediana della concentrazione urinaria di iodio era di 163,3 µg/L, nell'intervallo ottimale.
• La prevalenza del gozzo nei bambini è scesa dal 20,41% (1995) al 2,61% (2014).
• Il cretinismo, che era comune nelle aree endemiche prima dell'USI, è stato praticamente eliminato [42].

Tuttavia, lo studio ha anche identificato nuove sfide:

• Persistono differenze regionali, con alcune aree che presentano ancora carenza di iodio e altre con un apporto eccessivo di iodio.
• Nelle regioni costiere con elevato consumo di frutti di mare, è stata osservata un'eccessiva assunzione di iodio (MUI > 300 µg/L) in alcune popolazioni.
• È stata sottolineata la necessità di un monitoraggio e di un adeguamento continui dei livelli di iodizzazione. [42].

Ipertiroidismo indotto da iodio – Il rovescio della medaglia

Un fenomeno paradossale osservato con l'introduzione di programmi di iodoprofilassi con sale in aree precedentemente carenti di iodio è l'ipertiroidismo indotto da iodio (fenomeno di Jod-Basedow). In individui con una carenza di iodio di lunga data, possono formarsi noduli tiroidei autonomi che producono ormoni indipendentemente dal TSH. Quando tali individui sono improvvisamente esposti a quantità elevate di iodio (ad esempio, attraverso l'introduzione di sale iodato), può verificarsi un'eccessiva produzione incontrollata di ormoni tiroidei.

Questo fenomeno è stato osservato in diversi paesi dopo l'introduzione di USI, tipicamente come un aumento transitorio dell'incidenza di ipertiroidismo nei primi anni dopo l'avvio del programma. Con il tempo, la situazione si normalizza poiché le nuove generazioni crescono senza carenza cronica di iodio e non sviluppano noduli autonomi.

Le esperienze di diversi paesi hanno dimostrato che un'introduzione graduale della iodazione del sale con livelli di iodazione moderati può minimizzare il rischio di ipertiroidismo indotto dallo iodio. Inoltre, un monitoraggio attento della funzione tiroidea nella popolazione, in particolare negli anziani, è importante nei primi anni dopo l'introduzione dell'USI.

Monitoraggio e sorveglianza

L'implementazione e il mantenimento efficaci dei programmi USI richiedono un monitoraggio continuo su più livelli:

• Livello domestico
  Sondaggi regolari sulla copertura con sale iodato e sulla concentrazione di iodio nel sale.
• Livello di popolazione
  Misurazioni periodiche della concentrazione urinaria mediana di iodio in campioni rappresentativi, in particolare su scolari e donne in gravidanza.
• Livello clinico
  Monitoraggio della prevalenza di gozzo, ipotiroidismo, ipertiroidismo e altre malattie della tiroide.
• Laborebene
  Controllo di qualità dell'iodurizzazione del sale negli stabilimenti di produzione.

L'OMS, l'UNICEF e l'Iodine Global Network (IGN) hanno sviluppato protocolli standardizzati per il monitoraggio dei programmi di iodoprofilassi. Questi protocolli consentono la comparabilità dei dati tra paesi e nel tempo e aiutano a identificare precocemente i problemi. [40], [41], [42].

Sfide e direzioni future

Nonostante gli impressionanti successi dei programmi USI, rimangono diverse sfide:

• Popolazioni vulnerabili
  Le donne in gravidanza e in allattamento hanno un aumentato fabbisogno di iodio, che spesso non viene soddisfatto dalla sola dieta. Potrebbe essere necessaria un'integrazione aggiuntiva.
• Campagne di riduzione del sale
  Le iniziative di sanità pubblica per ridurre l'apporto di sale al fine di prevenire l'ipertensione e le malattie cardiovascolari possono involontariamente ridurre l'apporto di iodio. Devono essere prese in considerazione strategie per aumentare la concentrazione di iodio nel sale o fonti alternative di iodio.
• Cambiamento delle abitudini alimentari
  Il crescente consumo di alimenti trasformati, che spesso contengono sale non iodato, può ridurre l'apporto di iodio.
• Instabilità politica ed economica
  Nelle regioni in conflitto e nei paesi economicamente instabili, il mantenimento dei programmi USI è impegnativo.
• Cambiamento climatico
  Le modifiche nelle pratiche agricole e l'erosione del suolo possono influenzare il contenuto di iodio negli alimenti.

La comunità globale deve continuare a investire in programmi di iodoprofilassi e sviluppare strategie innovative per colmare le lacune residue e mantenere i successi ottenuti.

Iodio nella gravidanza e nello sviluppo fetale

La gravidanza è una fase critica in cui un'adeguata assunzione di iodio è di fondamentale importanza per la salute della madre e del bambino. Lo iodio è essenziale per la sintesi degli ormoni tiroidei, che a loro volta svolgono un ruolo centrale nello sviluppo del cervello fetale. La carenza di iodio durante la gravidanza può portare a danni neurologici gravi e irreversibili nel bambino.

Aumentato fabbisogno di iodio in gravidanza

Il fabbisogno di iodio aumenta significativamente durante la gravidanza per diverse ragioni:

• Aumentata produzione materna di ormoni tiroidei
  Già nel primo trimestre, la produzione di T₄ aumenta di circa il 50%, per soddisfare l'aumento del fabbisogno metabolico e fornire nutrimento al feto, la cui tiroide diventa funzionante solo a partire dalla 10ª-12ª settimana di gravidanza.
• Aumentata clearance renale dello iodio
  Durante la gravidanza, la velocità di filtrazione glomerulare aumenta del 30-50%, determinando un aumento dell'escrezione renale di iodio.
• Trasferimento transplacentare di iodio
  Lo iodio viene trasportato attivamente attraverso la placenta al feto per provvedere alla sua tiroide.
• Volume di distribuzione aumentato
  Durante la gravidanza, il volume ematico materno aumenta di circa il 50%, il che comporta una diluizione della concentrazione di iodio.

A causa di questi fattori, l'OMS e altre organizzazioni internazionali raccomandano un apporto giornaliero di iodio di 250 µg per le donne in gravidanza, rispetto ai 150 µg per gli adulti non in gravidanza. In molti paesi, le donne in gravidanza non raggiungono questi livelli raccomandati, anche quando la popolazione generale è adeguatamente rifornita. [40].

Sviluppo fetale del cervello – Finestre critiche di vulnerabilità

Lo sviluppo cerebrale fetale è un processo altamente complesso che si svolge in diverse fasi critiche. Gli ormoni tiroidei sono essenziali in tutte le fasi, dalla neurogenesi precoce alla mielinizzazione tardiva. Puig-Domingo e Vila (2013) descrivono nel loro articolo di rassegna i ruoli specifici degli ormoni tiroidei nello sviluppo cerebrale fetale. [43].

Primo trimestre

In questa fase, il feto è completamente dipendente dagli ormoni tiroidei materni, poiché la sua tiroide non è ancora funzionante. T₄ attraversa la placenta e viene convertito in T₃ nel cervello fetale. Gli ormoni tiroidei regolano l'espressione dei geni essenziali per la neurogenesi, la migrazione neuronale e la formazione degli strati corticali. Una grave carenza di iodio in questa fase può portare ad anomalie strutturali cerebrali irreversibili. [43].

Secondo e terzo trimestre

A partire dalla 10ª-12ª settimana di gravidanza, la tiroide fetale inizia a produrre propri ormoni, ma rimane dipendente dall'apporto di iodio materno. In questa fase, gli ormoni tiroidei sono critici per la mielinizzazione, la sinaptogenesi e lo sviluppo di specifiche aree cerebrali come l'ippocampo e il cervelletto. La carenza di iodio in questa fase può portare a una mielinizzazione ritardata e a una compromissione dello sviluppo cognitivo. [43].

Cretenism – la forma più grave della malattia da carenza di iodio

Una grave carenza di iodio durante la gravidanza provoca il cretinismo, una sindrome caratterizzata da grave ritardo mentale, sordità, spasticità e disturbi della crescita. Si distinguono due forme:

• Cretenismo neurologico
  Dominato da ritardo mentale, sordità e deficit motori, causati da danni cerebrali irreversibili durante lo sviluppo fetale.
• Cretenismo mixedematoso
  Caratterizzato da ipotiroidismo grave, disturbi della crescita e pubertà ritardata, oltre a deficit neurologici.

Il cretinismo è praticamente eliminato nelle regioni con un adeguato apporto di iodio, ma persiste in alcune aree endemiche di carenza di iodio. La prevenzione tramite integrazione di iodio prima o durante la prima gravidanza è altamente efficace. [43].

Lieve tot matige maternale jodiumdeficiëntie – subtiele maar significante effecten

Mentre una grave carenza di iodio porta a manifestazioni cliniche evidenti, gli effetti di una carenza di iodio lieve o moderata sono più sottili, ma comunque significativi. Diversi studi hanno dimostrato che anche una lieve ipotiroxinemia materna (bassi livelli di T₄ con TSH normale) è associata a un ridotto sviluppo cognitivo nel bambino.

Melse-Boonstra et al. (2012) hanno condotto una revisione sistematica sugli effetti della supplementazione di iodio in gravidanza sulla cognizione infantile. [45]. L'analisi ha incluso diversi studi randomizzati controllati provenienti da paesi diversi con diversi stati iniziali dello iodio.

I reperti principali sono stati:

• Nelle regioni con grave carenza di iodio, l'integrazione di iodio ha portato a significativi miglioramenti dello sviluppo cognitivo, misurati da test del QI e scale di sviluppo.
• Nelle regioni con carenza di iodio da lieve a moderata, gli effetti erano meno pronunciati, ma comunque dimostrabili, in particolare in specifiche aree cognitive come il linguaggio e la motricità fine.
• Il momento della supplementazione era cruciale: gli interventi iniziati prima del concepimento o nel primo trimestre hanno mostrato effetti maggiori rispetto a quelli iniziati più tardi nella gravidanza. [45].

Questi risultati sottolineano l'importanza dell'integrazione di iodio preconcezionale e precoce in gravidanza, specialmente nelle popolazioni con un apporto di iodio subottimale.

Interferenti endocrini e carenza di iodio – rischi sinergici

Una recente revisione di Grossklaus et al. (2023) illustra le complesse interazioni tra carenza di iodio, ipotiroxinemia materna ed esposizione a interferenti endocrini. [44]. Gli interferenti endocrini sono sostanze chimiche ambientali che possono influenzare la funzione della tiroide, tra cui il perclorato, il tiocianato, i policlorobifenili (PCB) e alcuni pesticidi.

Gli autori sostengono che la combinazione di lieve carenza di iodio ed esposizione a interferenti endocrini possa avere effetti negativi sinergici sullo sviluppo cerebrale fetale. Gli interferenti endocrini possono:

• Inibire la produzione di ormoni tiroidei
• Interferire con la conversione periferica di T₄ in T₃
• L'influenza del legame degli ormoni tiroidei alle proteine di trasporto
• Modulare l'espressione dei recettori degli ormoni tiroidei nel cervello fetale

Con un adeguato apporto di iodio, la tiroide può potenzialmente compensare questi disturbi, ma in caso di contemporanea carenza di iodio, la capacità di compensazione è limitata, il che può portare a effetti clinicamente rilevanti. [44].

Queste scoperte hanno importanti implicazioni per la salute pubblica: nelle popolazioni esposte a interferenti endocrini (che è praticamente ubiquitaria nei paesi industrializzati), la soglia per un'assunzione di iodio „adeguata“ potrebbe essere più alta di quanto tradizionalmente ipotizzato. L'integrazione aggiuntiva di iodio potrebbe essere particolarmente importante in tali contesti.

Integrazione di iodio in gravidanza – Raccomandazioni e pratica

Sulla base delle evidenze, la maggior parte delle organizzazioni internazionali raccomanda l'integrazione di iodio per le donne incinte in aree con un apporto di iodio subottimale. Le raccomandazioni specifiche variano:

• OMS/UNICEF
  250 µg di iodio al giorno per donne in gravidanza e in allattamento, preferibilmente attraverso sale iodato, integrato con integratori se necessario.
• Associazione Tiroidea Americana
  150 µg di iodio al giorno come integratore per donne in gravidanza e in allattamento in Nord America, in aggiunta all'apporto di iodio dalla dieta.
• Associazione Europea della Tiroide
  Raccomandazioni simili, con enfasi sulla supplementazione preconcezionale.

Nella pratica, la conformità alle raccomandazioni di integrazione è spesso subottimale. Molti multivitaminici prenatali non contengono iodio o ne contengono quantità insufficienti. L'educazione del personale sanitario e delle donne in gravidanza sull'importanza dello iodio è essenziale.

Soluzione di Lugol in gravidanza – cautela raccomandata

Mentre l'integrazione di iodio a dosi fisiologiche (150-250 µg/giorno) è sicura e raccomandata in gravidanza, la soluzione di Lugol, ai dosaggi elevati utilizzati nelle patologie tiroidee, dovrebbe essere evitata in gravidanza. Alti dosaggi di iodio possono indurre ipotiroidismo e gozzo nel feto, poiché il meccanismo di escape fetale dall'effetto Wolff-Chaikoff non è ancora completamente sviluppato.

Se un trattamento con soluzione di Lugol è medicalmente necessario in una donna in gravidanza (ad esempio, in caso di crisi tireotossica), dovrebbe essere effettuato solo sotto stretto controllo medico e per il minor tempo possibile. La funzione tiroidea fetale dovrebbe essere monitorata tramite ecografia (screening per gozzo). [43].

Allattamento – Continuazione dell'integrazione di iodio

L'aumentato fabbisogno di iodio persiste durante l'allattamento, poiché lo iodio viene secreto nel latte materno e rappresenta l'unica fonte di iodio per il neonato allattato al seno. L'OMS raccomanda 250 µg di iodio al giorno per le donne che allattano. Studi hanno dimostrato che la concentrazione di iodio nel latte materno dipende direttamente dall'apporto materno di iodio.

In caso di inadeguata assunzione di iodio da parte della madre, il latte materno non può fornire sufficiente iodio per soddisfare il fabbisogno del neonato, il che può portare a ipotiroidismo e ritardi nello sviluppo. Pertanto, è importante continuare l'integrazione di iodio per tutta la durata dell'allattamento. [45].

Tiroidite di Hashimoto e autoimmunità indotta da iodio

La relazione tra iodio e tiroidite autoimmune, in particolare la tiroidite di Hashimoto (HT), è complessa e paradossale. Mentre la carenza di iodio è associata a varie malattie della tiroide, anche un'assunzione eccessiva di iodio può scatenare o peggiorare la tiroidite autoimmune. Questo fenomeno rende lo iodio un„“arma a doppio taglio" per la salute della tiroide e sottolinea l'importanza di un apporto equilibrato di iodio.

Meccanismi dell'autoimmunità indotta da iodio

Diversi meccanismi molecolari e cellulari sono stati identificati attraverso i quali un eccesso di iodio può favorire la tiroidite autoimmune. Uno studio recente di Pazinjuk e Tang (2023) ha esaminato il ruolo di HIF-1α (Hypoxia-Inducible Factor 1-alpha) nell'apoptosi delle cellule follicolari tiroidee indotta dallo iodio. [46].

I ricercatori hanno esposto cellule follicolari tiroidee in vitro ad alte concentrazioni di iodio e hanno analizzato le conseguenti alterazioni cellulari. I principali risultati sono stati:

• Un'eccessiva quantità di iodio ha attivato la via di segnalazione del HIF-1α, nonostante le condizioni normossiche (un fenomeno noto come attivazione „pseudo-ipossica“).
• L'attivazione di HIF-1α ha portato a una maggiore espressione di proteine pro-apoptotiche e all'attivazione delle caspasi.
• L'apoptosi risultante delle cellule follicolari portò al rilascio di antigeni intracellulari, inclusa la tireoglobulina e la perossidasi tiroidea (TPO).
• Questi antigeni rilasciati possono essere riconosciuti dal sistema immunitario come „estranei“, specialmente se presenti in forma ossidata o modificata, avviando così una reazione autoimmune [46].

Un altro meccanismo importante è l'aumento indotto dallo iodio dell'immunogenicità della tireoglobulina. La tireoglobulina altamente iodata è più immunogena della normale tireoglobulina iodata. Un apporto eccessivo di iodio aumenta il grado di iodinazione della tireoglobulina, aumentando la probabilità che venga riconosciuta come autoantigene.

Inoltre, un eccesso di iodio può aumentare la produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) nei tireociti. Mentre una produzione moderata di ROS è necessaria per il normale funzionamento della tiroide (iodurazione della tireoglobulina), un eccessivo stress ossidativo può portare a danni cellulari, danni al DNA e infiammazione, che a loro volta possono favorire processi autoimmuni.

Evidenze epidemiologiche – apporto di iodio e tiroidite autoimmune

Diversi studi basati sulla popolazione hanno esaminato la relazione tra l'apporto di iodio e la prevalenza della tiroidite autoimmune. Uno studio pionieristico di Teng et al. (2011) ha confrontato tre regioni della Cina con diversi stati dello iodio. [47]:

• Regione con carenza di iodio: MUI < 100 µg/L
• Regione con adeguato apporto di iodio: MUI 100-199 µg/L
• Regione con apporto di iodio più che adeguato: MUI 200-299 µg/L

Lo studio ha coinvolto oltre 3.000 partecipanti e ha analizzato la funzione tiroidea, gli autoanticorpi (anti-TPO e anti-tireoglobulina) e i risultati dell'ecografia. I risultati principali sono stati:

• La prevalenza dell'ipotiroidismo subclinico era significativamente più elevata nella regione con un apporto di iodio più che adeguato (6,51 TP3T) rispetto alla regione con un apporto adeguato (3,21 TP3T) o con carenza di iodio (2,21 TP3T).
• Anche la prevalenza degli anticorpi anti-TPO positivi era più elevata nella regione con un elevato apporto di iodio (18,61% vs. 13,11% vs. 10,21%).
• Sono stati osservati schemi simili per gli anticorpi anti-tireoglobulina [47].

Questi reperti suggeriscono una relazione a forma di U tra l'apporto di iodio e la salute della tiroide: sia un apporto insufficiente sia eccessivo di iodio sono associati a tassi più elevati di malattie tiroidee, mentre un apporto moderato e adeguato di iodio è ottimale.

Un ulteriore studio di Li et al. (2021) ha esaminato specificamente pazienti con tiroidite di Hashimoto diagnosticata, analizzando la correlazione tra la concentrazione urinaria di iodio e i titoli anticorpali, nonché la funzionalità tiroidea. [48]. Lo studio comprendeva 286 pazienti con HT, suddivisi in tre gruppi in base alla loro concentrazione urinaria di iodio:

• Bassa assunzione di iodio: UIC < 100 µg/L
• Adeguato apporto di iodio: UIC 100-199 µg/L
• Elevato apporto di iodio: UIC ≥ 200 µg/L

I reperti principali sono stati:

• I pazienti con un elevato apporto di iodio avevano titoli di anticorpi anti-TPO significativamente più alti rispetto ai pazienti con un apporto di iodio adeguato o basso.
• La prevalenza di ipotiroidismo manifesto era maggiore nel gruppo con elevata assunzione di iodio.
• I livelli di TSH erano correlati positivamente con la concentrazione di iodio nelle urine nei pazienti con HT [48].

Questi risultati suggeriscono che, nei pazienti con tiroidite di Hashimoto preesistente, un elevato apporto di iodio può aumentare l'attività autoimmune e peggiorare la funzione tiroidea.

Tiroidite autoimmune indotta da iodio dopo l'introduzione dell'iodizzazione del sale

Un interessante esperimento naturale riguardo all'associazione tra iodio e autoimmunità deriva dall'introduzione dell'iodizzazione universale del sale (USI) in regioni precedentemente povere di iodio. Diversi studi hanno osservato un aumento temporaneo della prevalenza di tiroidite autoimmune negli anni successivi all'introduzione dell'USI.

Questo aumento viene tipicamente interpretato come una rivelazione di processi autoimmuni precedentemente subclinici: nelle aree con carenza di iodio, la tiroidite autoimmune può essere presente, ma non si manifesta come ipotiroidismo, poiché la ghiandola tiroidea è già ipoattiva a causa della carenza di iodio. Dopo l'introduzione dell'integrazione di iodio, la distruzione autoimmune della ghiandola tiroidea diventa clinicamente apparente.

Tuttavia, studi a lungo termine dimostrano che la prevalenza dell'autoimmunità tiroidea si stabilizza o addirittura diminuisce leggermente dopo un aumento iniziale se l'apporto di iodio viene mantenuto nell'intervallo ottimale. Ciò sottolinea l'importanza di un apporto di iodio equilibrato e non eccessivo.

Suscettibilità genetica e fattori ambientali

È importante sottolineare che non tutti gli individui esposti a elevate quantità di iodio sviluppano tiroidite autoimmune. I fattori genetici giocano un ruolo importante nella suscettibilità. Particolari aplotipi HLA (in particolare HLA-DR3 e HLA-DR5) sono associati a un aumentato rischio di tiroidite autoimmune.

Lo sviluppo dell'autoimmunità tiroidea è probabilmente il risultato di un'interazione tra predisposizione genetica e fattori ambientali, tra cui un eccessivo apporto di iodio è uno di questi. Altri fattori ambientali associati all'autoimmunità tiroidea includono:

• Infezioni virali (mimetismo molecolare)
• Fumare (paradossalmente protettivo per il morbo di Basedow, ma fattore di rischio per la tiroidite di Hashimoto)
• Carenza di selenio
• Carenza di vitamina D
• Lo stress
• Farmaci specifici (ad es. Interferone-α, Amiodarone)

Implicazioni cliniche per pazienti con tiroidite di Hashimoto

Per i pazienti con tiroidite di Hashimoto diagnosticata, l'evidenza rivela diverse implicazioni cliniche:

• Evitare un eccessivo apporto di iodio
  I pazienti dovrebbero essere avvisati di evitare integratori di iodio ad alto dosaggio. L'uso di sale iodato in quantità normali è generalmente sicuro, ma gli integratori di iodio aggiuntivi (> 500 µg/giorno) dovrebbero essere evitati a meno che non siano medicalmente indicati.
• Attenzione ai farmaci contenenti iodio
  L'amiodarone, un antiaritmico ad alto contenuto di iodio, può scatenare o peggiorare l'autoimmunità tiroidea. Nei pazienti con HT che necessitano di amiodarone è necessario un attento monitoraggio della funzione tiroidea.
• Attenzione ai mezzi di contrasto iodati
  Le indagini radiologiche con mezzi di contrasto iodati possono portare a un'esacerbazione acuta dell'autoimmunità tiroidea. Se possibile, dovrebbero essere utilizzati mezzi di contrasto alternativi o la funzione tiroidea dovrebbe essere monitorata dopo l'esame.
• Valutazione individuale dello stato dello iodio
  Per i pazienti con tiroidite di Hashimoto di nuova diagnosi o in peggioramento, la misurazione della concentrazione di iodio nelle urine può essere utile per determinare se un eccessivo apporto di iodio è un fattore contribuente. [48].
• Nessuna restrizione generale di iodio
  È importante sottolineare che i pazienti con Hashimoto non dovrebbero evitare lo iodio in generale. Un apporto adeguato di iodio (150 µg/giorno per gli adulti) è necessario anche per i pazienti con HT per una normale funzione tiroidea. Solo quantità eccessive dovrebbero essere evitate.

Soluzione di Lugol nella tiroidite di Hashimoto – controindicazione

L'uso della soluzione di Lugol a dosaggi elevati, come quelli impiegati nel Morbo di Basedow, è controindicato nei pazienti con tiroidite di Hashimoto. Le alte dosi di iodio potrebbero aumentare l'attività autoimmune e portare a un peggioramento acuto della funzione tiroidea.

In rari casi in cui una terapia con iodio a breve termine in un paziente con HT sia medicalmente necessaria (ad es. preoperatoria in caso di ipertiroidismo concomitante), questa dovrebbe avvenire solo sotto stretto monitoraggio e per la durata più breve possibile.

Strategie preventive e sanità pubblica

Da una prospettiva di sanità pubblica, questi risultati sottolineano l'importanza di un apporto di iodio ottimale, non eccessivo. I programmi di iodizzazione del sale dovrebbero mirare a mantenere la popolazione nell'intervallo ottimale (MUI 100-199 µg/L per la popolazione generale, 150-249 µg/L per le donne incinte), senza raggiungere l'intervallo di apporto eccessivo (MUI > 300 µg/L).

Il monitoraggio continuo dell'apporto di iodio e della prevalenza delle malattie tiroidee, inclusa la tiroidite autoimmune, è essenziale. Se si osserva un aumento della prevalenza della tiroidite autoimmune, la concentrazione di iodio nel sale potrebbe dover essere aggiustata. [47].

È importante sensibilizzare la popolazione sui rischi sia della carenza che dell'eccesso di iodio. Il messaggio „più è meglio“ non vale per lo iodio, l'obiettivo è un apporto equilibrato e adeguato.

discussione

Potenziale terapeutici e stato delle prove

Gli studi analizzati in questo rapporto dimostrano un ampio potenziale terapeutico dello iodio, dello ioduro e della soluzione di Lugol, che va ben oltre l'applicazione classica alle malattie della tiroide. Le evidenze possono essere suddivise in diverse categorie per qualità e rilevanza clinica:

Applicazioni consolidate con solide evidenze

• Preparazione preoperatoria per il morbo di Basedow
  La soluzione di Lugol è efficace nel ridurre la vascolarizzazione tiroidea e la perdita di sangue intraoperatoria. Diversi studi prospettici e uno studio randomizzato controllato in corso (LIGRADIS) supportano questo utilizzo. [5], [16], [28].
• Azione antimicrobica
  La vasta attività antimicrobica dello iodio contro batteri, virus, funghi e protozoi è ben documentata. L'efficacia contro patogeni multiresistenti come MRSA e il potente effetto virucida contro SARS-CoV-2 sono clinicamente rilevanti. [10], [37], [38], [39].
• Radioterapia con iodio radioattivo per carcinoma tiroideo ad alto rischio
  L'efficacia dello ¹³¹I nel carcinoma tiroideo differenziato avanzato è supportata da ampie analisi di database [34].
• Prevenzione delle malattie da carenza di iodio
  L'iodizzazione universale del sale è uno degli interventi di sanità pubblica di maggior successo al mondo, con comprovata efficacia nella prevenzione del cretinismo, del gozzo e dei deficit cognitivi. [41], [42].

Applicazioni promettenti con evidenze moderate

• Mastopatia fibrokistica
  Diversi studi clinici mostrano miglioramenti dei sintomi con l'integrazione di iodio, ma gli studi sono spesso piccoli e metodologicamente limitati.
• Profilassi antivirale
  I risciacqui per naso e bocca PVP-I mostrano risultati promettenti nella riduzione della carica virale di SARS-CoV-2, ma mancano studi clinici più ampi con endpoint clinici concreti (trasmissione, decorso della malattia). [37], [38], [39].
• Integrazione di iodio in gravidanza
  L'evidenza di miglioramenti nella cognizione infantile dovuti all'integrazione di iodio è forte nelle regioni con grave carenza di iodio, ma meno coerente nelle regioni con carenza lieve. [45].

Applicazioni sperimentali con limitata evidenza clinica

• Prevenzione e terapia del cancro
  Gli effetti antiproliferativi e pro-apoptotici dello iodio nelle linee cellulari tumorali sono ben documentati, ma gli studi clinici sull'uomo sono in gran parte assenti.
• Effetti neuroprotettivi
  Le prove di effetti neuroprotettivi diretti e non tiroidei dello iodio si basano principalmente su studi in vitro e su animali.
• Immunomodulazione
  Gli effetti immunomodulatori dello iodio sono meccanicisticamente plausibili, ma la rilevanza clinica è incerta.

Sicurezza ed effetti collaterali

La sicurezza dei preparati a base di iodio dipende fortemente dal dosaggio, dalla durata di utilizzo e da fattori individuali:

Effetti collaterali acuti a dosi elevate

• Sintomi gastrointestinali (nausea, vomito, diarrea)
• Sapore metallico
• Gonfiore e dolore alle ghiandole salivari
• Eruzioni cutanee (iododerma)
• Raro: Reazioni anafilattiche in caso di allergia allo iodio

Effetti collaterali tiroidei

• Effetto Wolff-Chaikoff con ipotiroidismo transitorio (generalmente autolimitante)
• Ipertiroidismo indotto da iodio (fenomeno di Jod-Basedow) in pazienti con noduli autonomi
• Esacerbazione di tiroidite autoimmune in individui predisposti [46], [47], [48]
• Ipotiroidismo fetale/neonatale e gozzo a dosi elevate in gravidanza

Rischi a lungo termine di un apporto cronicamente elevato

• Ipotiroidismo cronico o ipertiroidismo
• Rischio aumentato di tiroidite autoimmune [47]
• Rischio teorico per il carcinoma tiroideo (evidenza incoerente)

Controindicazioni

• Allergia nota allo iodio
• Dermatite erpetiforme
• Vasculite ipocomplementemica
• Controindicazioni relative: noduli tiroidei autonomi, tiroidite di Hashimoto (per applicazioni ad alto dosaggio)

Interazioni con gli alogeni

• Il bromo può spostare lo iodio dalla tiroide e aumentare l'escrezione renale di iodio, il che può essere problematico con un apporto marginale di iodio. [31], [32], [33].

La soluzione di Lugol a dosaggi elevati, utilizzati per le patologie tiroidee (100-200 mg di iodio al giorno), deve essere utilizzata solo sotto supervisione medica e per periodi limitati (tipicamente < 2 settimane). L'uso a lungo termine richiede un monitoraggio regolare della funzionalità tiroidea.

Limitazioni della ricerca attuale

Nonostante la vasta letteratura sullo iodio, persistono diverse importanti lacune di conoscenza:

• Mancanza di studi randomizzati controllati
  Molte applicazioni della soluzione di Lugol si basano su studi osservazionali o sulla pratica storica. Mancano RCT di alta qualità per molte indicazioni.
• Dosaggi ottimali non chiari
  I dosaggi della soluzione di Lugol variano notevolmente tra gli studi e mancano studi sistematici dose-risposta.
• Effetti a lungo termine non sufficientemente studiati
  La maggior parte degli studi sulla soluzione di Lugol nelle malattie della tiroide ha periodi di follow-up brevi. Gli effetti a lungo termine sulla funzione tiroidea e sull'autoimmunità sono insufficientemente caratterizzati.
• Applicazioni extratiroidee
  L'evidenza clinica per applicazioni extratiroidee (seno, prostata, cervello) è basata principalmente su studi preclinici. Manca la traduzione in applicazioni cliniche.
• Lacune meccanicistiche
  Mentre molti effetti dello iodio sono descritti, i meccanismi molecolari sottostanti sono spesso poco compresi.
• Variabilità individuale
  I fattori che influenzano la risposta individuale all'integrazione di iodio (polimorfismi genetici, microbioma, dieta) sono poco studiati.
• Interazioni alogene nell'uomo
  La maggior parte dei dati sulle interazioni bromo-iodio proviene da studi su animali. Mancano studi sull'uomo sulla rilevanza clinica della displaza degli alogeni. [31], [32], [33].
• Stato ottimale dello iodio
  La definizione dello stato di iodio „ottimale“, che evita le malattie da carenza senza favorire l'autoimmunità, non è definita con precisione e potrebbe variare individualmente. [47], [48].

Conclusione

Lo iodio è un oligoelemento essenziale con molteplici funzioni fisiologiche che vanno ben oltre la tiroide. La tintura di Lugol, una formulazione di iodio utilizzata da quasi due secoli, continua ad avere un posto fisso nella medicina moderna, in particolare nella preparazione preoperatoria dei pazienti con morbo di Basedow e come antisettico.

Gli studi analizzati in questo rapporto di sintesi dimostrano che lo iodio è una „spada a doppio taglio“: sia la carenza che l'eccesso possono portare a malattie della tiroide. L'apporto ottimale di iodio si trova in un intervallo relativamente ristretto, e sia i programmi di sanità pubblica che l'integrazione individuale dovrebbero mirare a raggiungere e mantenere questo intervallo ottimale.

Nuove scoperte sulle interazioni alogene rivelano che l'inquinamento ambientale con bromo può influenzare l'apporto di iodio, il che potrebbe avere rilevanza clinica in caso di apporto di iodio marginale. [31], [32], [33]. L'applicazione stratificata per rischio della terapia con iodio radioattivo nei carcinomi tiroidei consente un trattamento individualizzato che bilancia in modo ottimale benefici e rischi [34], [35], [36]. La potente azione antivirale del povidone iodio contro SARS-CoV-2 e altri virus sottolinea la continua rilevanza dello iodio nel controllo delle infezioni. [37], [38], [39].

Nonostante i progressi globali grazie all'iodizzazione universale del sale, le popolazioni vulnerabili, in particolare le donne in gravidanza, rimangono insufficientemente servite in molti paesi. [40], [41], [42]. L'importanza critica dello iodio per lo sviluppo del cervello fetale rende l'ottimizzazione dell'apporto di iodio nelle donne in gravidanza una priorità di sanità pubblica. [43], [44], [45]. Allo stesso tempo, le evidenze sull'autoimmunità indotta dallo iodio dimostrano che un apporto eccessivo di iodio può scatenare o peggiorare la tiroidite di Hashimoto, sottolineando la necessità di un apporto di iodio bilanciato. [46], [47], [48].

Gli effetti extratiroidei dello iodio, in particolare gli effetti antiproliferativi sul tessuto mammario e su altri organi, sono promettenti, ma sono necessarie ulteriori ricerche cliniche per realizzare il potenziale terapeutico. Le proprietà antimicrobiche dello iodio rimangono altamente rilevanti in un'epoca di crescenti resistenze agli antibiotici.

La ricerca futura dovrebbe concentrarsi sulle seguenti aree:

• Studi randomizzate e controllate sul dosaggio ottimale e la durata di somministrazione della soluzione di Lugol per diverse indicazioni
• Studi clinici sulle applicazioni extratiroidee dello iodio, in particolare nella prevenzione del cancro
• Studi meccanicistici sulle basi molecolari degli effetti dello iodio
• Studi sull'uomo sulla rilevanza clinica delle interazioni alogene
• Identificazione dei fattori genetici e di altro tipo che influenzano la risposta individuale allo iodio
• Sviluppo di definizioni più precise dello stato di iodio ottimale per diverse popolazioni e fasi della vita
• Studi a lungo termine sugli effetti di diversi livelli di apporto di iodio sulla salute della tiroide e sull'autoimmunità

In sintesi, lo iodio rimane un elemento affascinante e clinicamente importante, il cui pieno potenziale terapeutico non è ancora completamente realizzato. Un'applicazione basata sull'evidenza e individualizzata di preparati a base di iodio, inclusa la soluzione di Lugol, può offrire significativi benefici per la salute, ma richiede una profonda comprensione della complessa fisiologia e farmacologia di questo oligoelemento essenziale.

Dosaggio scientificamente validato della soluzione di Lugol per ottenere effetti protettivi sui tessuti

Riepilogo

Il presente rapporto analizza le prove scientifiche relative al dosaggio di iodio necessario per ottenere effetti protettivi negli organi extratiroidei, in particolare nel tessuto mammario, nella prostata e in altri tessuti. L'analisi si basa su studi clinici, dati epidemiologici provenienti dal Giappone e ricerche sperimentali sullo iodio molecolare (I₂) rispetto allo ioduro (I⁻). Le popolazioni giapponesi con una dieta tradizionale ricca di alghe assumono in media da 1 a 3 mg di iodio al giorno e presentano tassi di cancro al seno significativamente inferiori rispetto alle popolazioni occidentali. Studi clinici sulla mastopatia fibrocistica hanno utilizzato con successo I₂ molecolare in dosi da 0,07 a 0,09 mg/kg di peso corporeo (corrispondenti a 4,2-6,3 mg/giorno per 60-70 kg). Le evidenze dimostrano che l'I₂ molecolare presenta effetti extratiroidei superiori rispetto allo ioduro (KI). Per la soluzione di Lugol (5% I₂ + 10% KI) vengono presentate conversioni concrete da gocce a milligrammi e raccomandazioni di dosaggio specifiche per organo, illustrando in modo trasparente i limiti dei dati disponibili.

Introduzione

Il ruolo dello iodio non si limita alla funzione tiroidea. Tessuti extratiroidei, in particolare ghiandola mammaria, prostata, ovaie, stomaco e ghiandole salivari, esprimono cotrasportatori sodio-ioduro (NIS) e altri trasportatori dello iodio e richiedono iodio per le funzioni fisiologiche. [107], [108], [109], [110]. Osservazioni epidemiologiche dimostrano che le popolazioni giapponesi con elevata assunzione di iodio da alghe marine hanno tassi di cancro al seno significativamente inferiori rispetto alle popolazioni occidentali. Questa discrepanza solleva la questione di quali dosaggi di iodio siano necessari per raggiungere livelli tissutali protettivi.

L'analisi presente esamina le prove scientifiche sulle dosi terapeutiche di iodio, concentrandosi sullo iodio molecolare (I₂) contenuto nella soluzione di Lugol insieme allo ioduro di potassio (KI). L'obiettivo è fornire indicazioni precise in milligrammi, nomi degli autori degli studi e raccomandazioni pratiche di dosaggio per la soluzione di Lugol, indipendentemente dai valori convenzionali di RDI (Recommended Daily Intake) o dagli intervalli di riferimento di laboratorio.

Basi epidemiologiche: Il modello giapponese

Alimentazione di iodio in Giappone

Le popolazioni giapponesi consumano tradizionalmente grandi quantità di alghe (kelp), il che porta a un apporto di iodio significativamente più elevato rispetto ai paesi occidentali. [113]. Le prove disponibili dimostrano:

Apporto medio di iodio dal konbu
I dati sui consumi delle famiglie hanno mostrato un contributo medio di 1,2 mg di iodio al giorno solo da Konbu [49]. Le analisi della letteratura stimano l'apporto totale medio di iodio giapponese dalle alghe su 1-3 mg/giorno (1.000-3.000 μg/giorno), a seconda del metodo di indagine e delle abitudini alimentari regionali [50].

Confronto con le popolazioni occidentali
La popolazione costiera giapponese ammonta a circa 25 volte più iodio dalle alghe a sé come popolazioni occidentali [49]. Mentre l'apporto medio occidentale si attesta tipicamente tra i 100 e i 200 μg/giorno, i giapponesi con una dieta tradizionale raggiungono regolarmente da 10 a 15 volte questa quantità.

Incidenza del cancro al seno e consumo di alghe

Gli studi epidemiologici e caso-controllo riportano Associazioni inverse tra l'alto assorbimento di certe alghe (ad es. Porphyra/Gim) e il rischio di cancro al seno [111], [112]. Questa relazione viene discussa come una connessione plausibile, sebbene non definitivamente causale. [51]. I tassi di cancro al seno significativamente più bassi in Giappone rispetto all'Europa e al Nord America sono correlati a un maggiore apporto di iodio, sebbene debbano essere presi in considerazione molteplici fattori (dieta, genetica, stile di vita).

Risultato chiave
I dati epidemiologici suggeriscono che un apporto giornaliero di iodio nell'intervallo di 1 bis 3 mg è associata a tassi ridotti di cancro al seno, che sono significativamente superiori ai valori RDI occidentali di 150 μg/giorno.

Iodio molecolare (I₂) contro ioduro (I⁻): differenze farmacologiche

Assorbimento e azione specifici del tessuto

La forma dello iodio è fondamentale per gli effetti extratiroidei. Diversi studi mostrano differenze fondamentali tra lo iodio molecolare (I₂) e lo ioduro (I⁻) [114], [115]:

I₂ molecolare

• Viene assorbito direttamente nelle cellule del seno e della prostata
• Induce effetti antiproliferativi e proapoptotici
• Dimostra un'efficacia superiore nei tessuti extratiroidei [56] [57] [58] [59]

Ioduro (I⁻, KI):

• Agisce primariamente tireotropo (relativo alla tiroide)
• Mostra effetti antiproliferativi diretti inferiori in molti modelli di cellule tumorali
• Meno efficace per gli effetti protettivi extratiroidei [56] [57] [58] [59]

Concentrazioni in vitro e soglie di efficacia

Arroyo-Helguera et al. hanno riportato effetti antiproliferativi di I₂ su cellule di cancro al seno MCF-7 e cellule mammarie normali. Lo studio ha dimostrato che le cellule tumorali rispondono all'I₂ più sensibilmente delle cellule normali, con effetti antiproliferativi a determinate concentrazioni in vitro ed effetti apoptotici a concentrazioni più elevate. [57].

Rösner et al. trovato che Concentrazioni di Lugol corrispondenti a circa 20-80 μM di I₂ in vitro la crescita delle cellule MCF-7. Lo Povidone-Iodio (PVP-I) ha mostrato attività antitumorale in campioni di plasma a concentrazioni corrispondenti ca. 20 μM I₂ [60].

Dati derivanti dalla sperimentazione animale
Modesti apporti cronici di I₂ (ad esempio. 0,051 TP3T Integratore di I₂hanno mostrato effetti antitumorali nei modelli animali senza danni sistemici evidenti [58].

Realizzazione importante
Le soglie di efficacia sperimentali variano tra intervalli di μM bassi e concentrazioni più elevate, a seconda del tipo di cellula, della durata dell'esposizione e della metodologia. [114], [115]. La trasmissione a dosi umane orali richiede studi clinici.

Dosaggi clinici per il tessuto mammario

Ghent et al. (1993): studio di riferimento sull'I₂ molecolare

Il gruppo di lavoro guidato da Ghent et al. ha condotto studi clinici pionieristici sulla gestione della mastopatia fibrocistica con diverse forme di iodio. I risultati forniscono le indicazioni di dosaggio più precise disponibili per gli effetti protettivi sul tessuto mammario.

Studio 3 (Ghent et al.):

• Dosaggio: 0,07-0,09 mg/kg di peso corporeo di I₂ molecolare
• Risultato: Lo I₂ molecolare si è rivelato più vantaggioso rispetto ad altre forme di iodio [52]

Conversione pratica:

• Bei 60 kg di peso corporeo: 0,07 × 60 = 4,2 mg/giorno fino a 0,09 × 60 = 5,4 mg/giorno
• Bei 70 kg di peso corporeo: 0,07 × 70 = 4,9 mg/giorno 0,09 × 70 = 6,3 mg/giorno
• Intervallo terapeutico medio: 4,2-6,3 mg/giorno di I₂ molecolare [52]

Ulteriori studi clinici

Mansel et al. (2017)
Uno studio randomizzato controllato ha utilizzato una formulazione nutritiva giornaliera con 750 μg (0,75 mg) di iodio e altri ingredienti. La nodularità è migliorata nel braccio di trattamento rispetto al controllo. [53].

Relazioni generali e serie di casi
Aree terapeutiche orali di circa 3-6 mg/giorno per i disturbi al seno fibrocistico sono menzionati in diverse esperienze cliniche e recensioni [54] [55].

Consenso
L'evidenza clinica converge verso un intervallo terapeutico di 3-6 mg di iodio al giorno per effetti protettivi sul tessuto mammario, dove la I₂ molecolare è preferita allo ioduro.

Risultati sperimentali su prostata e altri organi

Tessuto prostatico

Per la prostata, ci sono prove sperimentali da linee cellulari e modelli animali:

Modelli in vitro e in vivo
Le linee cellulari di prostata (normali e tumorali) assorbono sia I⁻ che I₂. Sia I₂ che le iodolattone hanno mostrato effetti antiproliferativi e apoptotici dose- e tempo-dipendenti. In un modello di xenotrapianto, lo iodio ha inibito la crescita tumorale nei topi. [54].

Concentrazioni specifiche del modello
Alcuni studi descrivono reazioni sensibili a concentrazioni di I₂ nell'ordine dei μM in coltura cellulare [55].

Limitazione
Mancano nelle pubblicazioni disponibili indicazioni cliniche attendibili sulla dose per gli effetti protettivi sulla prostata nell'uomo. Le evidenze esistenti sono precliniche.

Estrapolazione verso altri organi

Sulla base dell'espressione dei trasportatori di iodio e dei dati sperimentali disponibili, si può ipotizzare che altri tessuti che esprimono NIS (ovaie, stomaco, ghiandole salivari) richiedano dosi di iodio simili a quelle del tessuto mammario. Tuttavia, l'evidenza clinica è limitata al tessuto mammario.

Soluzione di Lugol: Composizione e conversione dei dosaggi

Composizione standard

Soluzione di Lugol (formulazione classica 5%):

• 5% iodio elementare (I₂)
• 10% Ioduro di potassio (KI)
• 85% acqua distillata

Importante: Il ioduro di potassio serve primariamente a mantenere lo iodio elementare in soluzione (attraverso la formazione di triioduro, I₃⁻), ma fornisce anche ioduro.

Titolazione per goccia

Dimensione standard del contagocce: 1 goccia è pari a circa 0,05 ml (50 μl)

Calcolo per la soluzione di Lugol 5%:

• 5% I₂ significa 5 g di I₂ per 100 ml di soluzione = 50 mg di I₂ per ml
• Per goccia (0,05 ml): 50 mg/ml × 0,05 ml = 2,5 mg di I₂ elementare
• 10% KI significa 10 g di KI per 100 ml = 100 mg di KI per ml
• Peso molecolare KI = 166 g/mol, di cui I = 127 g/mol
• Contenuto di iodio nel KI: 127/166 = 76,51 TP3T
• Per goccia KI-Iodio: 100 mg/ml × 0,05 ml × 0,765 = 3,825 mg di ioduro di iodio

Iodio totale per goccia di Lugol 5%:

• Iodio elementare I₂: 2,5 mg
• Joduro-Jod: 3,825 mg
• Totale: circa 6,3 mg di iodio per goccia

Formulazioni alternative

2% Soluzione di Lugol:

• 2% I₂ + 4% KI
• Per goccia: circa 1 mg di I₂ + circa 1,5 mg di ioduro-iodio = circa 2,5 mg di iodio totale

Nota: Gli studi clinici hanno utilizzato dosaggi in mg definiti, non indicazioni in gocce. Le indicazioni in gocce qui menzionate si basano sulla formulazione standard e servono da orientamento pratico.

Raccomandazioni posologiche specifiche per organo

Tessuto mammario (mastopatia fibrocistica, prevenzione)

Dosaggio basato sull'evidenza:

• Area terapeutica: 4-6 mg di I₂ molecolare al giorno [52]
• Area preventiva: 1-3 mg di iodio totale al giorno (sulla base di dati epidemiologici giapponesi) [49] [50]

Conversione delle gocce di Lugol (soluzione 5%):

• Per 4-6 mg di I₂: 1,6 bis 2,4 gocce (poiché ogni goccia contiene 2,5 mg di I₂)
• Pratico 2 gocce di Lugol 5% al giorno fornisci 5 mg di I₂ (intervallo terapeutico)
• Per dosi preventive (da 1 a 3 mg di iodio totale): Da 0,5 a 1 goccia di Lugol 5% O Da 1 a 2 gocce di Lugol 2%

Importante: Lo studio di Gand ha utilizzato I₂ molecolare puro, non Lugol. Lugol contiene anche ioduro, il cui contributo all'effetto sul tessuto mammario è minore.

prostata

Base di evidenza: Solo dati preclinici disponibili [54] [55].

Dosaggio estrapolato: Sulla base dell'analogia con il tessuto mammario e l'espressione del NIS:

• Stimato: 3-6 mg di iodio totale al giorno
• Equivalente di Lugol: da 1 a 2 gocce di 5% Lugol al giorno

Riserva: Questa raccomandazione è un'estrapolazione; mancano studi clinici controllati.

Ghiandola tiroidea

Fabbisogno fisiologico 150-200 μg/giorno (RDI)

Importante: Le dosi più elevate discusse qui (nell'intervallo di mg) sono dirette verso i tessuti extratiroidei. La tiroide richiede molto meno iodio per la sua funzione, ma può reagire a dosi cronicamente elevate con autoimmunità o disfunzione (vedere aspetti di sicurezza).

Altri organi (ovaie, stomaco, ghiandole salivari)

Base di evidenza: Nessuno studio clinico specifico sul dosaggio disponibile.

Assunzione: Gli organi con espressione NIS beneficiano probabilmente da dosi simili a quelle del tessuto mammario.

Raccomandazione conservatrice: Da 1 a 3 mg di iodio totale al giorno (dosaggio preventivo).

Aspetti di sicurezza e limitazioni

Livello massimo tollerabile di assunzione

Il limite massimo tollerabile stabilito è pari a 1,1 mg (1.100 μg) di iodio al giorno per gli adulti. Le dosi terapeutiche qui discusse (da 3 a 6 mg al giorno) superano nettamente tale limite.

Rischi di sovradosaggio

Ipotiroidite subclinica
Le recensioni indicano che il rischio di tiroidite subclinica è nettamente superiore a circa. 3 mg/die Aumenta, in particolare nelle popolazioni sensibili allo iodio e non adattate [55].

Ipertiroidismo indotto da iodio
In persone con noduli tiroidei autonomi, un'elevata assunzione improvvisa di iodio può scatenare l'ipertiroidismo.

Tireoidite autoimmune
Dosi cronicamente elevate di iodio possono scatenare processi autoimmuni in soggetti predisposti.

Adattamento e variabilità individuale

Adattamento giapponese
Le popolazioni giapponesi sono adattate a un elevato apporto di iodio; le popolazioni occidentali potrebbero non esserlo. La trasferibilità dei dati giapponesi agli europei è quindi limitata.

Funzione tiroidea individuale
Prima dell'inizio della terapia con iodio ad alte dosi, dovrebbero essere determinati TSH, fT3, fT4 e autoanticorpi tiroidei (TPO-AK, Tg-AK).

Limitazioni dell'evidenza

Dati mancanti:

• Nessun dato attendibile sul test di carico di iodio secondo Brownstein/Abraham nelle fonti disponibili
• Nessuno studio clinico diretto sul dosaggio per prostata, ovaie o altri organi diversi dal seno
• Nessuna concentrazione antivirale quantificata in questo contesto
• Nessuna dose di carico di saturazione validata per l'intero corpo

Qualità dell'evidenza: La maggior parte degli studi clinici sul tessuto mammario sono di piccole dimensioni e risalgono agli anni '90 [116]. Mancano in gran parte studi randomizzati controllati moderni e di grandi dimensioni [116], [111].

discussione

Interpretazione dei dati giapponesi

I dati epidemiologici dal Giappone forniscono un indizio importante sulla sicurezza e sulla potenziale efficacia delle dosi di iodio nell'intervallo di 1-3 mg/giorno [111], [112], [113]. Tuttavia, i tassi significativamente più bassi di cancro al seno in Giappone sono multifattoriali e non possono essere attribuiti in modo monocausale allo iodio. Ciononostante, la correlazione tra un elevato apporto di iodio e un basso rischio di cancro al seno è biologicamente plausibile, supportata da:

1. La presenza di NIS e altri trasportatori di iodio nel tessuto mammario [107], [110]
2. Gli effetti antiproliferativi e pro-apoptotici dello I₂ molecolare in vitro
3. I successi clinici nella mastopatia fibrocistica

I₂ molecolare versus ioduro: implicazioni cliniche

L'efficacia superiore dello I₂ molecolare rispetto allo ioduro nei tessuti extratiroidei è ben documentata. [56] [57] [58] [59]. La soluzione di Lugol contiene entrambe le forme, sebbene l'I₂ elementare sia probabilmente responsabile degli effetti protettivi. L'uso di I₂ molecolare puro (come negli studi di Ghent) sarebbe teoricamente ottimale, ma è difficile da ottenere in pratica. La soluzione di Lugol rappresenta un compromesso pragmatico.

Determinazione del dosaggio: Terapeutico contro preventivo

Dosaggio preventivo (da 1 a 3 mg/giorno):

• Orientato ai dati nutrizionali giapponesi
• Probabilmente sicuro nella maggior parte delle persone senza patologie tiroidee
• Può essere assunto a lungo termine
• Equivalente di Lugol: da 0,5 a 1 goccia di 5% Lugol al giorno

Dosaggio terapeutico (da 4 a 6 mg/giorno):

• Sulla base di studi clinici sulla mastopatia fibrocistica
• Supera chiaramente il limite tollerabile
• Richiede supervisione medica (funzione tiroidea)
• Applicazione limitata nel tempo raccomandata (ad es. da 3 a 6 mesi)
• Equivalente di Lugol: da 1,5 a 2 gocce di 5% Lugol al giorno

Domande irrisolte

• Dose ottimale per diversi organi: Sono disponibili dati clinici solo per il tessuto mammario.
• Sicurezza a lungo termine: Mancano studi sull'assunzione di iodio ad alte dosi per anni.
• Predisposizione genetica Chi trae maggior beneficio, chi è a rischio?
• Biomarcatore: Come può essere determinato oggettivamente il fabbisogno individuale di iodio?
• Combinazione con altri nutrienti: Selenio, Vitamina C e altri cofattori potrebbero essere importanti.

Conclusioni

Le prove scientifiche supportano l'ipotesi che le dosi di iodio nell'intervallo di 1 bis 6 mg al giorno possono mediare effetti protettivi in tessuti extratiroidei, in particolare nel tessuto mammario. Queste dosi sono significativamente superiori ai valori di assunzione giornaliera raccomandata (RDI) convenzionali (150 μg/giorno), ma corrispondono ai livelli di assunzione nelle popolazioni giapponesi con bassi tassi di cancro al seno.

Punti chiave:

• Dieta giapponese: 1-3 mg di iodio al giorno dalle alghe, associato a bassi tassi di cancro al seno [49] [50] [51]
• Studi clinici sul tessuto mammario: 0,07 - 0,09 mg/kg (4 - 6 mg/die per 60 - 70 kg) di iodio molecolare (I₂) efficaci nella mastopatia fibrocistica [52]
• Soluzione di Lugol 5%: circa 6,3 mg di iodio totale per goccia (2,5 mg come I₂, 3,8 mg come ioduro)
• Dose preventiva: Da 0,5 a 1 goccia di Lugol 5% al giorno (da 1 a 3 mg di iodio totale)
• Dose terapeutica: Da 1,5 a 2 gocce di Lugol 5% al giorno (da 4 a 6 mg di I₂ equivalente)
• I₂ molecolare superiore allo ioduro per effetti extratiroidei [56] [57] [58] [59]
• Sicurezza Dosi superiori a 3 mg/giorno richiedono il monitoraggio della tiroide; aumenta il rischio di ipotiroidismo subclinico [55]
• Lacune evidenti: Nessun dato clinico per prostata, ovaie o altri organi; mancano studi a lungo termine

Per le persone senza malattie della tiroide che cercano effetti protettivi dello iodio, una dose giornaliera di 1,5 - 3 mg di iodio (corrispondenti a 0,5-1 goccia di soluzione di Lugol 5%) sono da considerarsi scientificamente fondate e probabilmente sicure. Dosi terapeutiche più elevate (da 4 a 6 mg/giorno) dovrebbero essere assunte solo sotto controllo medico e con un monitoraggio regolare della funzione tiroidea. La preferenza per l'I₂ molecolare rispetto allo ioduro puro è supportata dall'evidenza; la soluzione di Lugol offre entrambe le forme in un'unica formulazione pratica.

L'analisi attuale dimostra che i valori convenzionali di ARD sono principalmente orientati alla prevenzione delle malattie della tiroide dovute a carenza di iodio e potrebbero non coprire appieno le esigenze dei tessuti extratiroidei. I dati epidemiologici giapponesi e gli studi clinici sul tessuto mammario suggeriscono che dosi più elevate di iodio potrebbero essere necessarie per una funzione ottimale dei tessuti e per la prevenzione del cancro, sebbene ciò debba tenere conto dei fattori di rischio individuali e di un'adeguata supervisione medica.

Interazioni della soluzione di Lugol con integratori alimentari e alimenti

Questo esame presenta in modo sistematico l'evidenza disponibile sulle interazioni tra iodio/ioduro e integratori alimentari o alimentari, identifica le interazioni ben documentate e segnala le lacune di evidenza per la pratica clinica.

Basi biochimiche dell'utilizzo dello iodio

La tiroide capta attivamente lo ioduro tramite il co-trasportatore sodio-ioduro (NIS). Intracellularemente, lo ioduro viene ossidato dall'enzima tireoperossidasi (TPO) utilizzando il perossido di idrogeno (H₂O₂) e legato ai residui di tirosina della tireoglobulina. Questo processo, la iodinazione, porta alla formazione di monoiodotirosina (MIT) e diiodotirosina (DIT), che vengono successivamente accoppiate a T3 e T4. Il rilascio degli ormoni tiroidei attivi dalla tireoglobulina e la loro attivazione periferica tramite deiodazione richiedono ulteriori sistemi enzimatici, in particolare le deiodinasi selenio-dipendenti.

La produzione di H₂O₂ durante la sintesi degli ormoni rappresenta una potenziale fonte di stress ossidativo per il tessuto tiroideo. Le selenoproteine, in particolare le glutatione perossidasi, proteggono la tiroide da questo danno ossidativo. Il ferro è essenziale per l'attività catalitica della tireoperossidasi come componente del gruppo eme. Lo zinco influenza la funzione tiroidea a più livelli, inclusi effetti sui recettori ormonali e sull'asse ipofisi-tiroide.

Questi collegamenti biochimici costituiscono la base delle interazioni tra iodio e altri micronutrienti descritte di seguito.

Vie dello iodio e meccanismi d'azione molecolare

L'effetto dello iodio nella tiroide e nei tessuti extratiroidei si basa su una rete precisamente regolata di vie di segnalazione molecolare. Il simporto sodio-ioduro (NIS) media l'assorbimento attivo di ioduro nei tireociti e in altri tessuti. [71] [72]. La tireoperossidasi (TPO) catalizza, consumando perossido di idrogeno (H₂O₂), la iodinazione della tireoglobulina e l'accoppiamento a T3 e T4. [74]. H₂O₂ è fornito dagli enzimi DUOX (Dual-Oxidase) [75] [82]. Le selenoproteine, in particolare le glutatione perossidasi (GPx) e le tioninreduttasi, proteggono il tessuto tiroideo dallo stress ossidativo. [76] [77]. Le diiodotironine deiodinasi (DIO1, DIO2, DIO3) regolano l'attivazione e l'inattivazione periferica degli ormoni tiroidei. [74] [76]. L'effetto Wolff-Chaikoff descrive l'inibizione acuta della sintesi degli ormoni in caso di esposizione eccessiva allo iodio. [78] [79]. Inibitori esterni come il tiocianato (competitore NIS) e gli isoflavoni di soia (inibitore TPO) possono interferire con queste cascate di segnalazione [80] [81].

Introduzione

Le basi biochimiche descritte nel documento sulle interazioni della soluzione di Lugol si riferiscono a diversi percorsi di segnalazione molecolare che sono centrali per la comprensione della fisiologia dello iodio e degli effetti clinici della soluzione di Lugol. Questi percorsi di segnalazione non devono essere considerati in modo isolato, ma formano una cascata integrata: dal trasporto dello ioduro nella cellula attraverso la sintesi enzimatica degli ormoni fino all'attivazione e all'inattivazione periferica degli ormoni tiroidei. Disturbi in qualsiasi punto di questa cascata, sia a causa di carenze nutrizionali, nutrienti alimentari o sostanze farmacologiche, possono influenzare l'effetto complessivo dello iodio sull'organismo. [71] [72] [74].

NIS – Simportatore Sodio-Iodio

Struttura molecolare e meccanismo di trasporto

Il co-trasportatore sodio-ioduro (NIS, codificato dal gene SLC5A5) è una glicoproteina integrale di membrana localizzata sulla membrana basolaterale delle tireociti. NIS media il primo e limitante passaggio della sintesi degli ormoni tiroidei: l'assorbimento attivo dello ioduro dal sangue nella cellula tiroidea. [71] [72].

Il meccanismo di trasporto è un trasporto attivo secondario: NIS accoppia l'afflusso di ioduro (I⁻) al gradiente elettrochimico del sodio, che è mantenuto dalla Na⁺/K⁺-ATPasi basolaterale [72] [83]. Per ogni ciclo di trasporto, due ioni sodio vengono trasportati nella cellula insieme a uno ione ioduro. [71] [83]. Questo meccanismo consente una concentrazione di ioduro nella tiroide da 20 a 40 volte superiore a quella del plasma, e in caso di stimolazione da parte del TSH, anche da 200 a 400 volte superiore. [71] [72].

Regolazione da parte del TSH e dello ioduro intracellulare

L'espressione e l'attività di NIS sono regolate principalmente dall'ormone tireostimolante (TSH). Il TSH si lega al suo recettore accoppiato a proteine G (TSHR) e, attraverso l'adenilato ciclasi, attiva la via di segnalazione cAMP-PKA, che aumenta la trascrizione di NIS e l'incorporazione di NIS nella membrana plasmatica. [83] [84]. Studi sperimentali di Ferreira et al. hanno dimostrato che il TSH aumenta rapidamente l'attività NIS quando la organificazione dello iodio tiroideo è bassa [73].

Al contrario, un alto contenuto intracellulare di ioduro sopprime la stimolazione della NIS mediata dal TSH e porta all'internalizzazione della NIS dalla membrana plasmatica [71] [84]. Questo meccanismo autoregolatorio costituisce la base molecolare dell'effetto Wolff-Chaikoff e della fuga da questo effetto (vedi sotto) [71] [73].

Espressione NIS extratiroidea

NIS non è limitato alla tiroide. L'espressione funzionale di NIS è stata dimostrata in [71] [72]:

• Ghiandola mammaria in lattazione
  La secrezione di ioduro mediata da NIS nel latte materno fornisce iodio al neonato
• Ghiandole salivari
  Secrezione di ioduri nella saliva
• Mucose gastrica
  Rilascio di ioduro nel succo gastrico
• Plesso coroideo
  Trasporto di ioduro nel cervello

Questa espressione extratiroidea spiega perché lo iodio può accumularsi in questi tessuti e svolgere funzioni fisiologiche e potenzialmente protettive. [71] [72].

TPO – Tireoperossidasi e iodinazione

Struttura enzimatica e meccanismo catalitico

La tireoperossidasi (TPO) è un enzima perossidasi contenente eme, localizzato sulla membrana apicale delle tireociti e che sporge nel lume del colloide del follicolo tiroideo. La TPO catalizza due passaggi di reazione essenziali nella sintesi degli ormoni tiroidei. [74]:

Passaggio 1: Iodazione (Organificazione)

La TPO ossida lo ioduro (I⁻) usando H₂O₂ a una specie iodica elettrofila (ione iodinile I⁺ o radicale iodio), che viene legata ai residui di tirosina della tireoglobulina [74]. E ciò comporta:

• Monoyodotirosina (MIT): un atomo di iodio in posizione 3 dell'anello tirosinico
• Diiodtirosina (DIT): un atomo di iodio è presente nelle posizioni 3 e 5

Fase 2: Reazione di Accoppiamento

La TPO catalizza l'accoppiamento fenolico intramolecolare dei residui di iodotirosina sulla molecola di tireoglobulina. [74]:

• DIT + DIT: Tiroxina (T4, 3,5,3′,5′-Tetrajodetironina)
• MIT + DIT: Triiodotironina (T3, 3,5,3′-Triiodotironina)

L'attività catalitica del TPO dipende assolutamente dalla disponibilità di H₂O₂ come ossidante. Senza H₂O₂ sufficiente, la sintesi dell'ormone si arresta. [74] [75].

Significato del ferro eme

Il ferro eme nel sito attivo della TPO è indispensabile per la catalisi [74]. La carenza di ferro riduce direttamente l'attività della TPO, poiché può essere sintetizzato meno enzima funzionale. [85]. Ciò spiega la rilevanza clinica dello stato del ferro per l'efficacia degli interventi a base di iodio descritta nel documento di interazione. [85].

Generazione di H₂O₂: enzimi DUOX e sistema della NADPH ossidasi

DUOX1 e DUOX2 – I generatori tiroidei di H₂O₂

Il perossido di idrogeno (H₂O₂), necessario per la catalisi TPO, viene generato sulla membrana apicale dei tireociti dagli enzimi dual ossidasi DUOX1 e DUOX2. DUOX2 è l'enzima principalmente rilevante per la sintesi degli ormoni tiroidei ed è espresso insieme al suo fattore di maturazione DUOXA2. [75] [82].

Meccanismo di produzione di H₂O₂:

Gli enzimi DUOX sono membri della famiglia delle NADPH ossidasi (famiglia NOX) [75] [82]. Trasferiscono elettroni da NADPH all'ossigeno molecolare, generando H₂O₂ sulla superficie della membrana apicale:

NADPH + O₂ –> NADP⁺ + H⁺ + H₂O₂

La produzione di H₂O₂ è stimolata dal TSH e regolata dalle concentrazioni intracellulari di calcio [75]. Il controllo preciso della quantità di H₂O₂ è fondamentale: troppo poco H₂O₂ inibisce la sintesi ormonale, troppo H₂O₂ causa danni ossidativi al tessuto tiroideo [75] [76].

Rilevanza clinica delle mutazioni DUOX

Mutazioni inattivanti in DUOX2 o DUOXA2 portano a disormonogenesi con ipotiroidismo congenito [75] [82]. Questi risultati genetici dimostrano il ruolo centrale del sistema DUOX nella sintesi degli ormoni tiroidei [82].

Selenioproteine – Protezione dallo stress ossidativo

Glutatione perossidasi (GPx) nella tiroide

Le alte concentrazioni di H₂O₂ che si verificano durante la sintesi degli ormoni rappresentano un potenziale pericolo per il tessuto tiroideo. Le glutatione perossidasi contenenti selenio (GPx) proteggono le tireociti da questo stress ossidativo. [76] [77] [86]:

• GPx1 (GPx citosolica)
  Esprime ubiquitariamente, riduce H₂O₂ e idroperossidi organici ossidando il glutatione (GSH a GSSG) [76]
• GPx3 (GPx extracellulare/plasmica)
  Attivo nel plasma e nelle secrezioni, protegge i compartimenti extracellulari [76]
• GPx4 (Glutatione perossidasi-4)
  Riduce i perossidi lipidici nelle membrane, protegge dalla perossidazione lipidica [76]

L'attività GPx tiroidea dipende direttamente dallo stato del selenio. In caso di carenza di selenio, l'attività GPx diminuisce e il tessuto tiroideo diventa più suscettibile ai danni ossidativi indotti da H₂O₂. [77] [86].

Tiorredossina reduttasi (TrxR)

Le tioredoxin reduttasi (TrxR1, TrxR2) sono altri enzimi contenenti selenio che mantengono il sistema tioredoxin e contribuiscono alla rigenerazione delle proteine ​​ossidate e alla riduzione dei perossidi. Agiscono in sinergia con gli enzimi GPx nel sistema di protezione antiossidante della tiroide. [76] [77].

Interazione Selenio-Iodio-Stress Ossidativo

La stretta interconnessione tra selenio e iodio nel sistema di protezione ossidativa spiega l'osservazione clinica che la carenza di selenio con un elevato apporto di iodio può portare a danni tiroidei potenziati: senza sufficienti enzimi protettivi contenenti selenio, l'H₂O₂ si accumula e causa danni ossidativi. [86] [87]. Al contrario, la supplementazione di selenio in caso di carenza di iodio può aumentare la deiodazione del T4 e precipitare l'ipotiroidismo, poiché le deiodinasi sono enzimi contenenti selenio che accelerano la conversione del T4 in T3, mentre la tiroide non può mantenere una riserva ormonale sufficiente a causa della carenza di iodio. [87] [76].

Deiodinasi della iodotironina – conversione T4 in T3

DIO1, DIO2, DIO3 – Tre enzimi con ruoli diversi

Le diodinasi della iodotironina (DIO1, DIO2, DIO3) sono enzimi contenenti selenio che regolano l'attività degli ormoni tiroidei rimuovendo atomi di iodio da essi. [74] [76]:

DIO1 (Deiodinasi di tipo I):

• Localizzazione: fegato, rene, tiroide, ipofisi [74] [76]
• Funzione: Deiodinazione dell'anello esterno (T4 → T3) e deiodinazione dell'anello interno (T4 → rT3, T3 → T2) [74]
• Significato: fonte principale di T3 circolante dalla conversione di T4 in periferia [76]
• Inibizione: Ridotta da propiltiouracile (PTU) e da carenza di selenio [88]

DIO2 (Deiodinasi di Tipo II):

• Localizzazione: cervello, ipofisi, tessuto adiposo bruno, cuore, muscolo scheletrico [74] [76]
• Funzione: Deiodinazione esclusivamente dell'anello esterno (T4 -> T3) [74]
• Significato: Fornisce T3 locale per la funzione tissutale; particolarmente importante per la funzione cerebrale e ipofisaria [76]
• Regolazione: Sovraregolato (compensatorio) in caso di bassi livelli di T4 [76]

DIO3 (Deiodinasi di tipo III):

• Localizzazione: Placenta, feto, cervello, pelle [74] [76]
• Funzione: Deiodinazione dell'anello interno (T4 -> rT3, T3 -> T2); inattiva gli ormoni tiroidei [74]
• Significato: Protegge il feto dall'eccesso di T3 materno; regola la disponibilità locale di T3 [76]

Significato clinico della cascata della deiodinasi

L'interazione delle tre deiodinasi determina il rapporto tra T3 attivo e rT3 (T3 inverso) inattivo nei tessuti [76]. In caso di carenza di selen, l'attività della deiodinasi è ridotta, con conseguente alterazione del rapporto T4/T3 e diminuzione della disponibilità locale di T3. [77] [87]. Questo spiega perché lo stato del selenio e l'assunzione di iodio devono essere considerati insieme [74] [76].

Effetto Wolff-Chaikoff – Autoregolazione in caso di eccesso di iodio

Meccanismo dell'inibizione acuta

L'effetto Wolff-Chaikoff descrive l'inibizione acuta dell'organificazione dello iodio tiroideo (cioè la iodinazione tiroglobulina-catalizzata dalla TPO) in caso di esposizione eccessiva allo ioduro. [78] [79].

Meccanismo molecolare:

Ad alta concentrazione intracellulare di ioduro, la produzione di H₂O₂ da parte di DUOX viene inibita. Senza H₂O₂ sufficiente, TPO non può catalizzare la iodinazione e la sintesi ormonale si arresta. [79]. Corvilain et al. hanno dimostrato in sezioni di tiroide che l'inibizione della generazione di H₂O₂ indotta dallo ioduro è la causa principale dell'effetto Wolff-Chaikoff. [79].

Inoltre, i lipidi iodati (iodolattori, iodaldeidi) possono agire come molecole di segnalazione intracellulare e inibire ulteriormente la sintesi ormonale. [78].

Fuga dall'effetto Wolff-Chaikoff

Dopo alcuni giorni o settimane, la normale tiroide „sfugge“ all'effetto Wolff-Chaikoff tramite la downregulation del NIS [89]. Meno NIS significa minore captazione di ioduro, diminuzione della concentrazione intracellulare di ioduro e ripristino della produzione e organificazione di H₂O₂. [71] [78] [89].

Rilevanza clinica:

• I pazienti con patologie tiroidee preesistenti (tiroidite di Hashimoto, ipotiroidismo latente) non possono sfuggire all'effetto Wolff-Chaikoff e sviluppano un ipotiroidismo indotto da iodio. [78]
• Questo meccanismo spiega perché alte dosi di iodio (come nella soluzione di Lugol) possono indurre ipotiroidismo in persone sensibili [78]
• Terapeuticamente, viene sfruttato l'effetto Wolff-Chaikoff: la soluzione di Lugol viene utilizzata preoperatoriamente nell'ipertiroidismo per „bloccare“ la tiroide.“ [90] [91]

Tiocianato – Inibizione competitiva del NIS

Meccanismo di inibizione della NIS

Tioscianato (SCN⁻, chiamato anche rodanuro) è un analogo strutturale dello ioduro e inibisce il NIS in modo competitivo. Poiché il tiocianato ha la stessa carica negativa e una dimensione ionica simile allo ioduro, viene riconosciuto dal NIS come substrato e compete con lo ioduro per il sito di legame. [80].

Conseguenze dell'esposizione al tiocianato:

• Ridotta captazione di ioduro nella tiroide [80]
• Diminuzione del pool intracellulare di ioduro
• Sintesi ormonale compromessa a fronte di un apporto iodico marginale
• Sovraregolazione compensatoria di NIS in alcuni modelli animali [80]

Fonti di cibo e fonti di esposizione

Il tiocianato si forma durante il metabolismo delle glucosinolati, che si trovano nelle piante crocifere. [80] [92]. Fonti alimentari principali [80] [92]:

• Cavolo (cavolo cappuccio, cavolo rosso, cavolo riccio)
• Broccoli e cavolfiore
• Cavolini di Bruxelles
• Rucola e Wasabi
• Senape e rafano

Altra importante fonte di tiocianato: il fumo di sigaretta contiene elevate concentrazioni di tiocianato; i fumatori presentano livelli plasmatici di tiocianato significativamente elevati, come dimostrano le misurazioni di Felker et al. [92]. La cottura riduce significativamente il contenuto di glucosinolati [80] [92].

Rilevanza clinica: Con un'adeguata assunzione di iodio, un consumo moderato di crucifere non causa problemi. Con un apporto di iodio marginale (come in vaste aree d'Europa), un elevato consumo di tiocianato può indebolire l'effetto dello iodio. [80] [92].

Soia-Isoflavoni – Inibizione della tireoperossidasi

Meccanismo di inibizione della TPO

Isoflavoni di soia, in particolare genisteina e daidzeina, possono inibire la tireoperossidasi. Il meccanismo si basa sulla somiglianza strutturale degli isoflavoni con il substrato TPO: competono per il sito attivo della TPO e inibiscono la iodinazione della tireoglobulina [81].

Studi in vitro dimostrano che la genisteina inibisce l'attività della TPO in modo dose-dipendente, inclusa un'inattivazione suicida dell'enzima. [93] [94]. La rilevanza clinica di questa inibizione dipende dall'apporto di iodio:

• Con un adeguato apporto di iodio
  Compensazione possibile mediante stimolazione aumentata del TSH; clinicamente non rilevante nella maggior parte dei casi [94]
• Con un apporto di iodio marginale
  Azione inibitoria additiva possibile con tiocianato; aumentato rischio di ipotiroidismo [94]
• Bei persone con preesistenti malattie della tiroide
  Aumentata sensibilità [81]

Classificazione clinica

Le indicazioni quantitative delle dosi cliniche per un'inibizione TPO clinicamente rilevante da parte degli isoflavoni alimentari nell'uomo sono limitate nella letteratura disponibile. Le revisioni sulle sostanze naturali e sulla funzione tiroidea descrivono dati in vitro e su animali, ma sottolineano che, con un apporto di iodio normale e un consumo moderato di soia, non ci si deve aspettare un'ipotiroidismo clinicamente rilevante. [81] [94].

Cascata di segnale trasversale – Riepilogo

I percorsi di segnalazione descritti formano una cascata integrata che lavora in sequenza come segue [71] [74] [75] [76]:

Registrazione
TSH stimola NIS sulla membrana basolaterale [83] [84]. Il NIS trasporta attivamente I⁻ nei tireociti (2 Na⁺ : 1 I⁻) [71] [83]. Il tiocianato inibisce questo passaggio in modo competitivo [80].

Fornitura di H₂O₂
DUOX2/DUOXA2 genera H₂O₂ alla membrana apicale [75] [82]. GPx e TrxR (dipendenti dal selenio) mantengono l'H₂O₂ a concentrazioni non tossiche [76] [77].

Organificazione
TPO (dipendente da emme-ferro) ossida lo I⁻ con H₂O₂ a iodio elettrofilo [74]. L'iodinazione dei residui di tirosina della tireoglobulina produce MIT e DIT. Gli isoflavoni di soia inibiscono la TPO [93] [94].

Accoppiamento
La TPO catalizza l'accoppiamento: la DIT + DIT produce T4, la MIT + DIT produce T3 [74]. T3/T4 rimangono legati alla tireoglobulina nel colloide.

pubblicazione
La tireoglobulina viene scissa da proteasi lisosomiali. T4 e T3 liberi vengono secreti nel circolo sanguigno (il T4 predomina circa 20:1) [74].

Attivazione periferica
DIO1 e DIO2 (dipendenti dal selenio) convertono T4 in T3 attivo in fegato, cervello, ipofisi e altri tessuti. [74] [76].

Inattivazione
DIO3 inattiva T4 in rT3 e T3 in T2. Regola la disponibilità locale di T3 [74] [76].

Autoregolazione
Alte concentrazioni intracellulari di ioduro inibiscono DUOX (meno H₂O₂) e sottoregolano NIS (effetto Wolff-Chaikoff) [79] [89]. L'adattamento attraverso la downregulation dell'NIS permette la fuga [89].

Implicazioni cliniche dell'assunzione della soluzione di Lugol

La comprensione di queste vie di segnalazione ha dirette conseguenze pratiche per l'applicazione della soluzione di Lugol. [71] [74] [78]:

Selenio come prerequisito per una sicura iodoterapia
Senza sufficienti selenoproteasi (GPx, TrxR) contenenti selenio, un dosaggio elevato di iodio può causare danni ossidativi al tessuto tiroideo. [86] [87]. L'ottimizzazione del selenso o prima o contemporaneamente alla terapia con iodio è biochimicamente giustificata [76] [77].

Stato del ferro e attività della TPO
La carenza di ferro riduce l'attività della TPO e può compromettere l'efficacia della soluzione di Lugol [85]. Lo stato del ferro dovrebbe essere controllato prima di un'iodoterapia ad alto dosaggio.

Effetto Wolff-Chaikoff in caso di preesistenti malattie della tiroide
Le persone con tiroidite di Hashimoto, ipotiroidismo latente o carenza di iodio possono sviluppare un ipotiroidismo persistente indotto da iodio quando assumono la soluzione di Lugol, poiché il meccanismo di "escape" è compromesso. [78] [89].

Tiocianato e isoflavoni
L'alto consumo simultaneo di crucifere (tiocianato) e soia (isoflavoni) può inibire l'attività NIS e l'attività TPO e indebolire l'effetto della soluzione di Lugol. [80] [92] [93] [94]. La cottura riduce notevolmente questi inibitori. [92].

Funzione della deiodinasi e livelli di T3
In caso di carenza di selenio, la conversione T4 in T3 da parte di DIO1 e DIO2 è ridotta [87] [88]. La soluzione di Lugol aumenta la biodisponibilità totale di iodio, ma l'attività biologica dipende dalla funzione della deiodinasi [76] [77].

Interazioni con oligoelementi

selenio

Il selenio e lo iodio interagiscono strettamente nella biochimica della tiroide. Il selenio è necessario per l'attività delle iodotironina deiodinasi, che catalizzano la conversione di T4 nel T3 biologicamente più attivo [95], [96]. Inoltre, gli selenozimi sono essenziali per la protezione del tessuto tiroideo dall'H₂O₂, che si forma durante la sintesi ormonale. [95], [96]. Queste selenoproteine ​​modulano gli effetti dello ioduro e delle specie di iodio reattive sul tessuto [63].

Lo stato del selenio può modulare la risposta della tiroide all'esposizione allo iodio e potenzialmente mitigare i danni tissutali ossidativi indotti dallo iodio. [63], [64]. Nelle regioni o nei pazienti con carenza combinata di iodio e selenio, l'ordine di sostituzione è di importanza clinica: la normalizzazione dell'apporto di iodio dovrebbe essere raggiunta prima di iniziare l'integrazione di selenio per evitare l'insorgenza di ipotiroidismo. [64], [97]. Questa raccomandazione si basa sull'osservazione che un'integrazione di selenio, in presenza di una grave carenza di iodio preesistente, può aumentare la deiodinazione di T4 a T3, abbassando ulteriormente il già basso livello di T4. [97].

Il selen può anche influenzare la distribuzione tissutale di altri oligoelementi come zinco e ferro, il che può influenzare indirettamente i processi legati alla tiroide. [65].

ferro

La carenza di ferro riduce l'attività della tireoperossidasi em-dipendente, compromettendo così la sintesi degli ormoni tiroidei. L'integrazione di ferro migliora dimostratamente l'efficacia degli interventi con iodio in questo contesto. [64], [98], [99]. La carenza di ferro può attenuare la risposta ai programmi di supplementazione di iodio, pertanto la correzione della carenza di ferro può migliorare i risultati delle misure di supplementazione di iodio [64], [99].

L'implicazione clinica è che nei pazienti con carenza combinata di ferro e iodio, la sola sostituzione di iodio potrebbe non essere sufficiente a normalizzare completamente la funzione tiroidea. In tali casi, dovrebbe essere presa in considerazione una sostituzione di ferro concomitante o sequenziale.

Zinco

La carenza di zinco altera le concentrazioni degli ormoni tiroidei e l'istologia tiroidea nei modelli animali [100], [101]. Studi di osservazione sull'uomo mostrano correlazioni tra lo stato dello zinco e le concentrazioni degli ormoni tiroidei [102], sebbene l'evidenza dagli studi randomizzati controllati non sia chiara [66], [67].

Studi su animali hanno mostrato anormalità tiroidee distinte e parzialmente aggravate in presenza di carenze concomitanti di iodio, selenio e zinco, suggerendo interazioni a livello di sintesi ormonale e architettura ghiandolare. [66]. Una revisione sistematica di studi sull'uomo mostra associazioni positive tra iodio, selenio, zinco e ferro con lo stato della tiroide in studi osservazionali, tuttavia studi randomizzati non confermano robusti effetti causali di un'integrazione in diverse popolazioni. [68].

Calcio e Magnesio

Uno studio di coorte sulla gravidanza ha riscontrato un'associazione positiva tra concentrazione di calcio e ormoni tiroidei liberi [69]. Tuttavia, nelle fonti disponibili mancano prove dirette sull'assorbimento competitivo o sulla separazione temporale necessaria dell'assunzione di iodio. Per il magnesio, non ci sono dati specifici sulle interazioni con la soluzione di Lugol.

Interazioni con farmaci e altri integratori

Antacidi e leganti minerali

Le fonti disponibili non forniscono prove dirette che gli antiacidi o i preparati minerali da banco alterino l'assorbimento o l'efficacia dello iodio inorganico orale (soluzione di Lugol) negli esseri umani. Pertanto, raccomandazioni specifiche sulla tempistica dell'assunzione non sono supportate dall'evidenza disponibile.

Levotiroxina

Gli studi e le rassegne forniti discutono gli effetti dei micronutrienti sulla fisiologia della tiroide, ma non forniscono dati diretti sulle interazioni o sui tempi di somministrazione tra iodio/soluzione di Lugol e dosaggio di levotiroxina. Raccomandazioni specifiche sui tempi per l'uso concomitante di levotiroxina non sono disponibili in queste fonti. Tuttavia, è noto che gli integratori di calcio [103], Preparati di ferro [104] e inibitori della pompa protonica [105] possono ridurre l'assorbimento delle compresse di levotiroxina; per lo ioduro/soluzione di Lugol non sono disponibili dati analoghi.

Vitamina C

Non ci sono prove dirette nella letteratura disponibile che documentino interazioni redox rilevanti tra la vitamina C orale e i preparati di iodio che influenzano l'assorbimento clinico dello iodio o la funzione tiroidea. Le raccomandazioni specifiche sui tempi non sono quindi basate su prove scientifiche.

Interazioni con il cibo

Latticini e alimenti di origine animale

Le concentrazioni di iodio negli alimenti come latte, formaggio e uova variano geograficamente e possono essere importanti determinanti dell'apporto di iodio nelle popolazioni. Il consumo abituale di latticini cambia quindi l'esposizione di base allo iodio. [70]. In molti paesi occidentali, i prodotti lattiero-caseari sono importanti fonti di iodio a causa dell'uso di disinfettanti a base di iodio nell'industria lattiero-casearia e di additivi per mangimi contenenti iodio.

La variabilità del contenuto di iodio negli alimenti rende difficile una stima precisa dell'apporto totale di iodio nelle persone che assumono la soluzione di Lugol. La rilevazione delle abitudini alimentari, in particolare il consumo di latticini, pesce e sale iodato, è rilevante per la valutazione dell'esposizione totale allo iodio.

Goitrogeni e soia

Le sostanze goitrogene negli alimenti possono compromettere l'assorbimento di iodio da parte della tiroide o la sintesi degli ormoni. Il tiocianato, che si forma da alcuni alimenti vegetali (soprattutto crucifere come cavoli, broccoli e cavoletti di Bruxelles), compete con lo ioduro per il simportatore sodio-ioduro. Anche gli isoflavoni della soia possono influenzare la funzione tiroidea. [65].

Questi componenti alimentari sono identificati come fattori dietetici che possono modificare l'effetto dello stato dello iodio sulla tiroide [65]. In persone con un apporto di iodio marginale o in caso di uso terapeutico della soluzione di Lugol, un elevato consumo di alimenti goitrogeni dovrebbe essere preso in considerazione, poiché potrebbe ridurre l'efficacia della sostituzione dello iodio.

Componenti alimentari redox-attivi

Lo ioduro può agire sia come antiossidante che come ossidante nei sistemi biologici. Le selenoproteine sono coinvolte nella detossificazione del H₂O₂ che viene utilizzato nella sintesi degli ormoni tiroidei, influenzando così gli effetti ossidativi dello iodio sul tessuto ghiandolare. [63]. Tuttavia, l'interazione tra lo iodio e altri componenti alimentari redox-attivi (ad es. polifenoli, vitamina E) non è stata studiata in modo sistematico.

Orario dei pasti

La letteratura disponibile non fornisce studi o dati farmacocinetici che stabiliscano un momento ottimale della giornata (mattina, mezzogiorno, sera) o uno stato di digiuno per l'assunzione di iodio o soluzione di Lugol al fine di massimizzare l'assorbimento o minimizzare le interazioni. L'evidenza è insufficiente per fornire raccomandazioni specifiche sul distanziamento dai pasti.

discussione

Interazioni ben documentate

La presente rassegna identifica tre oligoelementi con interazioni fisiologiche ben documentate con lo iodio: selenio, ferro e zinco. Queste interazioni sono meccanicisticamente plausibili e supportate da dati sperimentali e clinici.

L'interazione selenio-iodio è particolarmente ben caratterizzata. La dipendenza delle deiodinasi dal selenio e il ruolo delle selenoproteine nella protezione dallo stress ossidativo indotto dallo iodio sono stabiliti biochimicamente. [95]. La raccomandazione clinica di sostituire prima lo iodio e poi il selenio in caso di carenza combinata severa si basa su considerazioni fisiologiche e dati osservazionali [96], anche se mancano studi randomizzati e controllati su questo specifico quesito.

L'interazione ferro-iodio attraverso la tireoperossidasi è chiara dal punto di vista meccanicistico e supportata da studi di intervento che dimostrano come l'integrazione di ferro migliori l'efficacia degli interventi con iodio. [97]. Ciò ha una rilevanza clinica diretta per le popolazioni con carenza combinata di ferro e iodio, come confermato da meta-analisi sul sale doppiamente fortificato. [98].

L'interazione zinco-iodio è meno ben caratterizzata. Mentre i modelli animali mostrano effetti chiari: la carenza di zinco nei porcellini d'India riduce T3/T4 e porta all'atrofia tiroidea. [99], e nei ratti l'attività della deiodinasi di tipo I diminuisce [100] — e studi osservazionali sull'uomo trovano associazioni, mancano studi di intervento robusti. Il significato clinico di questa interazione rimane pertanto poco chiaro.

Lacune di evidenza

Per diverse questioni clinicamente rilevanti mancano dati diretti:

• Interferenze da assorbimento
  Non sono disponibili studi controllati che esaminino se gli integratori minerali (calcio, magnesio, ferro, zinco) influiscano sull'assorbimento gastrointestinale dello ioduro dalla soluzione di Lugol. Gli effetti di assorbimento competitivi documentati per altri oligoelementi (ad es. ferro e zinco) [101] non possono essere trasferiti senza ulteriori indugi allo ioduro.
• Antazid
  Sebbene gli antiacidi possano influenzare l'assorbimento di vari micronutrienti e farmaci, mancano dati specifici sullo ioduro. L'elevata solubilità e il rapido assorbimento dello ioduro suggeriscono che un'interazione clinicamente rilevante sia improbabile, ma ciò non è documentato empiricamente.
• Levotiroxina
  La domanda se e a quale intervallo di tempo la soluzione di Lugol debba essere assunta rispetto al levotiroxina non è stata affrontata da studi. Mentre per altre sostanze (calcio [101], ferro [101], Inibitori della pompa protonica [102]) Le interazioni con levotiroxina sono documentate, mancano dati corrispondenti per lo ioduro.
• Vitamina C
  Le considerazioni teoriche sulle interazioni redox tra acido ascorbico e iodio/ioduro non sono supportate da studi clinici o farmacocinetici.
• Orario dei pasti
  L'assunzione ottimale della soluzione di Lugol in relazione ai pasti non è stata studiata. È noto che i componenti dietetici possono influenzare l'assorbimento di molti micronutrienti, ma mancano dati specifici per lo ioduro.

Queste lacune nella evidenza riflettono in parte l'uso storico dello iodio come oligoelemento ubiquitario, la cui integrazione è avvenuta per lungo tempo in modo meno controllato rispetto ad altri micronutrienti. La crescente applicazione terapeutica di dosi più elevate di iodio (ad esempio, nella medicina ortomolecolare) rende Tuttavia queste lacune di conoscenza clinicamente più rilevanti.

Limitazioni metodologiche

Le prove disponibili sulle interazioni dello iodio provengono prevalentemente da studi osservazionali, esperimenti su animali e indagini meccanicistiche [95], [96], [100], [101]. Studi randomizzati controllati che esaminano specificamente le interazioni tra preparati a base di iodio e altri integratori o alimenti sono rari [98], [99]. Ciò rende difficile l'elaborazione di raccomandazioni cliniche precise.

Molti studi esaminano popolazioni con carenza di iodio in cui sono presenti contemporaneamente multiple carenze di micronutrienti. La trasferibilità di questi risultati a persone con un apporto adeguato di micronutrienti che assumono la soluzione di Lugol a scopo terapeutico non è chiara.

L'eterogeneità dei preparati di iodio utilizzati (ioduro di potassio, ioduro di sodio, soluzione di Lugol, olio iodato) e dei dosaggi rende difficile il confronto tra gli studi. La soluzione di Lugol contiene sia iodio elementare che ioduro, mentre la maggior parte degli studi esamina solo lo ioduro. Se la biodisponibilità e le interazioni tra queste forme differiscano non è stato studiato sistematicamente.

Implicazioni cliniche

Sulla base delle evidenze disponibili, si possono derivare le seguenti considerazioni per la pratica clinica:

• Valutare lo stato dei micronutrienti
  Prima di iniziare una sostituzione dello iodio con la soluzione di Lugol, dovrebbe essere valutato lo stato di altri micronutrienti rilevanti per la tiroide (selenio, ferro, zinco), in particolare nei pazienti con disturbi della funzionalità tiroidea o con fattori di rischio per carenze di micronutrienti.
• Sostituzione sequenziale in caso di grave carenza
  In caso di carenza combinata di iodio e selenio, lo iodio dovrebbe essere somministrato prima del selenio. In caso di carenza di ferro, una sostituzione del ferro concomitante o sequenziale può migliorare l'efficacia della terapia iodata.
• Considerare cibi goitrogeni
  I pazienti dovrebbero essere informati sul potenziale impatto degli alimenti goitrogeni (crucifere, soia) sull'assorbimento dello iodio, in particolare in caso di consumo elevato di tali alimenti.
• Attenzione alla mancanza di prove
  Per quanto riguarda gli intervalli di assunzione tra la soluzione di Lugol e altri integratori, antiacidi o levotiroxina, non è possibile fornire raccomandazioni basate sull'evidenza a causa della mancanza di dati. Un approccio cauto sarebbe quello di assumere la soluzione di Lugol separatamente dagli altri integratori (ad esempio, con un intervallo di 2-4 ore), anche se la necessità di ciò non è comprovata.
• Monitoraggio
  In caso di applicazione terapeutica di dosi elevate di iodio, i parametri della funzionalità tiroidea dovrebbero essere monitorati regolarmente, soprattutto in caso di assunzione concomitante di altri integratori o in presenza di patologie tiroidee.

Conclusioni

L'evidenza scientifica sulle interazioni della soluzione di Lugol con integratori alimentari e alimenti è incompleta. Sono ben documentate le interazioni fisiologiche con selenio, ferro e zinco, rilevanti per la funzione tiroidea. In caso di carenza grave combinata di iodio e selenio, lo iodio dovrebbe essere normalizzato prima del selenio. La carenza di ferro può compromettere l'efficacia degli interventi con iodio. Gli alimenti goitrogeni possono inibire l'utilizzo dello iodio, mentre i latticini rappresentano importanti fonti di iodio.

Per le questioni clinicamente rilevanti come le interferenze di assorbimento con gli integratori minerali, gli intervalli di dosaggio richiesti con antiacidi o levotiroxina, le interazioni con la vitamina C e i tempi di somministrazione ottimali rispetto ai pasti, mancano dati controllati. Queste lacune di evidenza rendono difficile la formulazione di raccomandazioni precise per la pratica clinica.

Le ricerche future dovrebbero includere studi farmacocinetici sulle interazioni di assorbimento, studi randomizzati controllati su interventi combinati di micronutrienti e indagini sulle modalità ottimali di assunzione della soluzione di Lugol. Fino ad allora, l'uso terapeutico della soluzione di Lugol dovrebbe tenere conto dello stato dei micronutrienti del paziente ed essere accompagnato dal monitoraggio regolare della funzione tiroidea.

Bibliografia

[1] Iodio e cancro al seno Un aggiornamento del 1982* Eskin BA. Ricerca sugli oligoelementi biologici, 1983.

[2] Il ruolo meccanicistico dello iodio nella carcinogenesi mammaria* Iwamoto KS, 2005.

[3] NIS media l'assorbimento dello ioduro nel tratto riproduttivo femminile ed è un fattore prognostico sfavorevole nel cancro ovarico* Riesco-Eizaguirre G, Wert-Lamas L, Perales-Patón J, Sastre-Perona A, Fernández LP, Santisteban P. The Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2014.

[4] Benefici extratiroidei dello iodio* Miller DW, 2006.

[5] Iodio nelle patologie mammarie e prostatiche* Anguiano B, Delgado G, Aceves C. Current Chemical Biology, 2011.

[6] C'è un ruolo per lo iodio nelle malattie del seno? Venturi S. Il seno, 2001.

[7] Esplorazione dei promettenti benefici terapeutici dello iodio e dello iodio radioattivo nelle linee cellulari di tumore al seno Elliyanti A, Purnami S, Nuraeni W, Purnomo A, Pawiro SA. Narra J, 2024.

[8] Studio Prospettico sullo Stato dello Iodio, la Funzione Tiroidea e il Rischio di Cancro alla Prostata: Follow-up del First National Health and Nutrition Examination Survey* Cann SA, van Netten JP, van Netten C, Glover DW. Nutrizione e Cancro, 2007.

[9] Lo iodio stimola il segnalamento del recettore degli estrogeni e il suo livello sistemico è aumentato nei pazienti chirurgici a causa dell'assorbimento topico He X, Wang Y, Zhu J, Wang Y, Liu Z. Oncotarget, 2018.

[10] La soluzione di Lugol e il violetto di genziana eradicano il biofilm di Staphylococcus aureus resistente alla meticillina nelle infezioni delle ferite cutanee* Grønseth T, Vestby LK, Nesse LL, Olsen E, Solheim M, Thoen E. International Wound Journal, 2022.

[11] Riassunto 3509: Lo iodio mostra effetti duali sul cancro al seno come co-trattamento con antracicline: sinergia antineoplastica e cardioprotettore* Peralta O, Castañeda C, Castillo A, Aceves C. Cancer Research, 2011.

[12] Lo iodio è un guardiano dell'integrità della ghiandola mammaria? Aceves C, Anguiano B, Delgado G. Journal of Mammary Gland Biology and Neoplasia, 2005.

[13] Soluzione di Lugol e altri preparati di iodio: prospettive e direzioni di ricerca nella malattia di Graves* Calissendorff J, Falhammar H. Endocrine, 2017.

[14] Lo iodio altera l'espressione genica nella linea cellulare di cancro al seno MCF7: evidenza di un effetto antierogeno dello iodio* Stoddard FR, Brooks AD, Eskin BA, Johannes GJ. International Journal of Medical Sciences, 2008.

[15] Tossicologia dello iodio: una mini revisione* Ilin AI, Kochetkov OA, Shishkina EA. Archivio di Oncologia, 2013.

[16] Le Azioni Estratiroidee dello Iodio come Antiossidante, Apoptotico e Fattore di Differenziazione in Vari Tessuti* Aceves C, Mendieta I, Anguiano B, Delgado-González E. Schilddrüse, 2013.

[17] Assorbimento ed effetti antitumorali dello iodio e della 6-iodolattone in linee cellulari umane di cancro alla prostata differenziate e indifferenziate* Aranda N, Sosa-Peinado A, Delgado-González E, Gamboa-Domínguez A, Cervantes-Roldán R, Anguiano B, Aceves C. The Prostate, 2013.

[18] Lo Iodio Molecolare Ha Effetti Extratiroidei Come Antiossidante, Differenziatore e Immunomodulatore* Aceves C, Mendieta I, Anguiano B, Delgado-González E. International Journal of Molecular Sciences, 2021.

[19] Lo iodio è un antiossidante e un agente antiproliferativo per le ghiandole mammarie e prostatiche* Aceves C, Anguiano B, Delgado G, 2009.

[20] Requisiti tiroidei ed extratiroidei per iodio e selenio: un approccio combinato evolutivo e (fisiopatologico)* Dijck-Brouwer DAJ, Geurts JMW, Kema IP, Hadders-Algra M, Muskiet FAJ. Nutrients, 2022.

[21] Lo iodio molecolare esercita effetti antineoplastici diminuendo la proliferazione e il potenziale invasivo e attivando la risposta immunitaria negli xenotrapianti di cancro alla mammella* Mendieta I, Nuñez-Anita RE, Nava-Villalba M, Zambrano-Estrada X, Delgado-González E, Anguiano B, Aceves C. BMC Cancer, 2019.

[22] Sostituzione di iodio nella malattia fibrocistica del seno* Ghent WR, Eskin BA, Low DA, Hill LP. Canadian Journal of Surgery, 1993.

[23] Effetti antiproliferativi/citotossici dello iodio molecolare, del povidone iodurato e della soluzione di Lugol in diverse linee cellulari di carcinoma umano* Rösner H, Möller W, Groebner S, Torremante P. Oncology Letters, 2016.

[24] Un discorso SULLO IODIO NEL GOZZO ESOPHTALMICO: tenutosi davanti alla Norwich Medico-Chirurgical Society, 14 ottobre 1924* Fraser FR. BMJ, 1925.

[25] Ipotesi: iodio, selenio e lo sviluppo del cancro al seno* Cann SA, van Netten JP, van Netten C. Cancer Causes & Control, 2000.

[26] Revisione narrativa: azioni tiroidee ed extratiroidee dello iodio* Smyth PPA. Annals of thyroid, 2022.

[27] Analisi della concentrazione di iodio urinario nei casi di cancro tiroideo differenziato e cancro al seno* Elliyanti A, Purnami S, Nuraeni W, Purnomo A, Pawiro SA. Asian Pacific Journal of Cancer Prevention, 2024.

[28] Variazioni nell'apporto di iodio nella dieta spiegano l'aumento dell'incidenza di cancro al seno con metastasi distanti in giovani donne* Rappaport J. Journal of Cancer, 2017.

[29]  Mastopatia, tumori mammari e iodolattone. Torremante PE. Deutsche Medizinische Wochenschrift, 2004.

[30] Colorazione Vitale: Ruolo Cruciale nel Campo della Patologia* Nitya N, Chitra S. 2020.

[31] Interazione del Bromo con lo Iodio nella Tiroide di Ratto a Intensa Assunzione di Bromuro* Vobecký M, Babický A, Lener J. Biological Trace Element Research, 1996.

[32] Metabolismo del bromuro e la sua interferenza con il metabolismo dello iodio* Pavelka S. Ricerca Fisiologica, 2004.

[33] Interferenza dei bromuri con il metabolismo dello iodio: effetti goitrogeni e sull'intero corpo di bromuro inorganico in eccesso nel ratto* Pavelka S. Manuale Completo dello Iodio, 2009.

[34] Iodio radioattivo nel cancro differenziato della tiroide: una prospettiva di database nazionale* Orosco RK, Hussain T, Brumund KT, Oh DK, Chang DC, Bouvet M. Endocrine-related Cancer, 2019.

[35] Radioiodio rispetto a nessun radioiodio negli esiti del carcinoma tiroideo differenziato a basso rischio: un'analisi con abbinamento per punteggio di propensione* Satapathy S, Mittal BR, Sood A, Bhattacharya A, Gorla AKR, Shukla J, Singh H. Endocrinologia Clinica, 2023.

[36] Risultato a Lungo Termine dell'Iodio Radioattivo a Bassa e Alta Dose per l'Ablazione del Residuo Tiroideo* Liu Y, Chen C, Wang X, Zhang H, Li Z. Endocrinologia Clinica, 2024.

[37] Inattivazione rapida in vitro della sindrome respiratoria acuta grave da coronavirus 2 (SARS-CoV-2) mediante collutorio antisettico orale a base di povidone iodato* Bidra AS, Pelletier JS, Westover JB, Frank S, Brown SM, Tessema B. Journal of the American Dental Association, 2020.

[38] Efficacia in vitro di un antisettico nasale a base di povidone-iodio per la rapida inattivazione di SARS-CoV-2* Frank S, Capriotti J, Brown SM, Tessema B. JAMA Otolaryngology-Head & Neck Surgery, 2020.

[39] Efficacia dei preparati antisettici nasali e orali a base di Povidone-Iodio contro la sindrome respiratoria acuta grave da Coronavirus 2* Pelletier JS, Tessema B, Frank S, Westover JB, Brown SM, Capriotti JA. Ear, Nose & Throat Journal, 2021.

[40] Nutrizione a base di iodio nelle donne in età fertile* Gizak M, Gorstein J, Andersson M. Nutrients, 2017.

[41] Valutazione di impatto dell'iodizzazione universale del sale* Lim KH. BMC Medicine, 2022.

[42] Stato nutrizionale dello iodio in Cina dopo 20 anni di iodazione universale del sale* Liu P, Su X, Teng X, Shan Z, Teng W. Frontiere in Endocrinologia, 2021.

[43] Le implicazioni dello iodio e della sua integrazione durante la gravidanza nello sviluppo cerebrale fetale* Puig-Domingo M, Vila L. Farmacologia Clinica Attuale, 2013.

[44] Carenza di iodio, ipotiroxinemia materna e interferenti endocrini che influenzano lo sviluppo cerebrale fetale* Grossklaus R, Leschik-Bonnet E, Rosenfeld E. Nutrients, 2023.

[45] Integrazione di iodio in gravidanza e il suo effetto sulla cognizione infantile* Melse-Boonstra A, Gowachirapant S, Jaiswal N, Winichagoon P, Srinivasan K, Zimmermann MB. Journal of Trace Elements in Medicine and Biology, 2012.

[46] L'eccesso di iodio induce l'apoptosi delle cellule epiteliali follicolari tiroidee attivando la via dell'ipossia mediata da HIF-1α nella tiroidite di Hashimoto* Pazinjuk M, Tang L. Molecular Biology Reports, 2023.

[47] Un apporto di iodio più che adeguato può aumentare l'ipotiroidismo subclinico e la tiroidite autoimmune* Teng W, Shan Z, Teng X, Guan H, Li Y, Teng D, Jin Y, Yu X, Fan C, Chong W, Yang F, Dai H, Yu Y, Li J, Chen Y, Zhao D, Shi X, Hu F, Mao J, Gu X, Yang R, Tong Y, Wang W, Gao T, Li C. European Journal of Endocrinology, 2011.

[48] Analisi di Correlazione tra Funzionalità Tiroidea e Autoanticorpi in Pazienti con Tiroidite di Hashimoto e Diverso Stato Nutrizionale di Iodio* Li Y, Teng D, Shan Z, Teng W. American Journal of Biomedical and Life Sciences, 2021.

[49] La media dell'assunzione di iodio alimentare dovuta all'ingestione di alghe marine è di 1,2 mg/giorno in Giappone* Nagataki S. Tiroide, 2008.

[50] Valutazione dell'assunzione di iodio in Giappone basata sul consumo di alghe in Giappone: un'analisi basata sulla letteratura* Zava TT, Zava DT. Ricerca sulla tiroide, 2011.

[51] Uno studio caso-controllo sul consumo di alghe e il rischio di cancro al seno* Yang YJ, Nam SJ, Kong G, Kim MK. British Journal of Nutrition, 2010.

[52] Sostituzione di iodio nella malattia fibrocistica del seno* Ghent WR, Eskin BA, Low DA, Hill LP. Canadian Journal of Surgery, 1993.

[53] Uno studio randomizzato controllato di un integratore nutrizionale contenente 750 μg di iodio per la mastopatia fibrocistica* Mansel RE, Goyal A, Preece P, Leinster S, Maddox PR, Gateley C, Sheridan W, Monypenny I, Skene AI, Gateley C. Breast Cancer Research and Treatment, 2017.

[54] Le Azioni Estratiroidee dello Iodio come Antiossidante, Apoptotico e Fattore di Differenziazione in Vari Tessuti* Aceves C, Mendieta I, Anguiano B, Delgado-González E. Schilddrüse, 2013.

[55] Conseguenze di un eccesso di iodio Leung AM, Braverman LE. Nature Reviews Endocrinology, 2014.

[56] Lo Iodio Molecolare Ha Effetti Extratiroidei Come Antiossidante, Differenziatore e Immunomodulatore* Aceves C, Mendieta I, Anguiano B, Delgado-González E. International Journal of Molecular Sciences, 2021.

[57] Vie di segnalazione coinvolte nell'effetto antiproliferativo dello iodio molecolare in cellule mammarie normali e tumorali: evidenze che la 6-iodolattone media effetti apoptotici* Arroyo-Helguera O, Rojas E, Delgado G, Aceves C. Endocrine-Related Cancer, 2008.

[58] Inibizione della carcinogenesi mammaria indotta da N-metil-N-nitrosourea mediante iodio molecolare (I₂) ma non mediante trattamento con ioduro (I⁻)* García-Solís P, Alfaro Y, Anguiano B, Delgado G, Guzman RC, Nandi S, Díaz-Muñoz M, Vázquez-Martínez O, Aceves C. Molecular and Cellular Endocrinology, 2005.

[59] Lo iodio molecolare induce apoptosi indipendente dalle caspasi nelle cellule di carcinoma mammario umano coinvolgendo la via mediata dai mitocondri* Shrivastava A, Tiwari M, Sinha RA, Kumar A, Balapure AK, Bajpai VK, Sharma R, Mitra K, Tandon A, Godbole MM. Journal of Biological Chemistry, 2006.

[60] Effetti antiproliferativi/citotossici dello iodio molecolare, del povidone iodurato e della soluzione di Lugol in diverse linee cellulari di carcinoma umano* Rösner H, Möller W, Groebner S, Torremante P. Oncology Letters, 2016.

[61] Assorbimento ed effetti antitumorali dello iodio e della 6-iodolattone in linee cellulari umane di cancro alla prostata differenziate e indifferenziate* Aranda N, Sosa-Peinado A, Delgado-González E, Gamboa-Domínguez A, Cervantes-Roldán R, Anguiano B, Aceves C. The Prostate, 2013.

[62] Adeguatezza dell'apporto di iodio in tre diversi schemi dietetici giapponesi per adulti: uno studio a livello nazionale* Katagiri R, Asakura K, Uechi K, Masayasu S, Sasaki S. Nutrition Journal, 2015.

[63] Lo ioduro agisce come antiossidante nella tiroide inducendo selenoproteine che eliminano H2O2 Il selenio è necessario per l'attività della deiodinasi e per le selenoproteine che detossificano il perossido di idrogeno utilizzato durante la sintesi degli ormoni, modulando gli effetti dello iodio.

[64] L'effetto dello iodio, del selenio e di altri micronutrienti sulla funzione tiroidea durante la gravidanza* Recensioni sul sequenziamento clinico nella carenza combinata grave e sull'interazione ferro-tireoperossidasi.

[65] Il selenio può influenzare la distribuzione tissutale di altri oligoelementi e i goitrogeni sono fattori alimentari* Discute il cross-talk dei nutrienti e gli alimenti goitrogeni.

[66] La carenza di zinco altera le concentrazioni degli ormoni tiroidei e l'istologia tiroidea nei modelli animali* Studi su animali con carenze combinate.

[67] Dati osservazionali umani collegano lo stato dello zinco con le concentrazioni degli ormoni tiroidei* Associazioni osservazionali negli esseri umani.

[68] Revisione sistematica di studi sull'uomo sui micronutrienti e lo stato tiroideo* Revisione completa che mostra associazioni osservative positive ma prove RCT inconcludenti.

[69] Concentrazione di calcio e ormoni tiroidei liberi in una coorte di gravidanze* Associazione tra calcio e ormoni tiroidei.

[70] Concentrazioni di iodio nei prodotti lattiero-caseari e nelle uova come determinanti dell'apporto di iodio della popolazione* Variazione geografica nel contenuto di iodio negli alimenti.

[71] Analisi molecolare del simportatore sodio/iodio: impatto sulla fisiopatologia tiroidea ed extratiroidea* De la Vieja A, Dohan O, Levy O, Carrasco N. Physiological Reviews, 2000.

[72] Il simportatore Na+/I- (NIS): meccanismo e impatto medico* Portulano C, Paroder-Belenitsky M, Carrasco N. Endocrine Reviews, 2014.

[73] Regolazione rapida dell'attività del simporto sodio-ioduro tiroideo da parte del tireotropina e dello iodio* Ferreira AC, Lima LP, Araujo RL, Müller G, Rocha RP, Rosenthal D, Carvalho DP. Journal of Endocrinology, 2005.

[74] Farmaci antitiroidei e loro analoghi: sintesi, struttura e meccanismo d'azione* Manna D, Roy G, Mugesh G. Accounts of Chemical Research, 2013.

[75] Cause genetiche di disormonogenesi e loro manifestazioni cliniche* Kwak MJ. Annals of Pediatric Endocrinology and Metabolism, 2018.

[76] Selenio e malattie della tiroide* Wang F, Li C, Li S, Cui L, Zhao J, Liao L. Frontiers in Endocrinology, 2023.

[77] Selenio e tiroide Köhrle J, Gärtner R. Best Practice and Research Clinical Endocrinology and Metabolism, 2009.

[78] Ipotiroidismo indotto da iodio Markou KB, Georgopoulos NA, Kyriazopoulou V, Vagenakis AG. Thyroid, 2001.

[79] Inibizione da parte dello ioduro del legame dello ioduro alle proteine: l'effetto Wolff-Chaikoff è causato dall'inibizione della generazione di H2O2* 90279-3). Corvilain B, Van Sande J, Dumont JE. Biochemical and Biophysical Research Communications, 1988.

[80] Tiocianato: una revisione e valutazione della cinetica e dei meccanismi d'azione per le perturbazioni degli ormoni tiroidei* Willemin ME, Lumen A. Crit Rev Toxicol. 2017.

[81] Impatto dei composti naturali antiossidanti sulla tiroide e implicazione della via di segnalazione Keap1/Nrf2* Paunkov A, Chartoumpekis DV, Ziros PG, Sykiotis GP. Current Pharmaceutical Design, 2019.

[71] Analisi molecolare del simportatore sodio/iodio: impatto sulla fisiopatologia tiroidea ed extratiroidea* De la Vieja A, Dohan O, Levy O, Carrasco N. Physiological Reviews, 2000.

[72] Il simportatore Na+/I- (NIS): meccanismo e impatto medico* Portulano C, Paroder-Belenitsky M, Carrasco N. Endocrine Reviews, 2014.

[73] Regolazione rapida dell'attività del simporto sodio-ioduro tiroideo da parte del tireotropina e dello iodio* Ferreira AC, Lima LP, Araujo RL, Müller G, Rocha RP, Rosenthal D, Carvalho DP. Journal of Endocrinology, 2005.

[74] Farmaci antitiroidei e loro analoghi: sintesi, struttura e meccanismo d'azione* Manna D, Roy G, Mugesh G. Accounts of Chemical Research, 2013.

[75] Cause genetiche di disormonogenesi e loro manifestazioni cliniche* Kwak MJ. Annals of Pediatric Endocrinology and Metabolism, 2018.

[76] Selenio e malattie della tiroide* Wang F, Li C, Li S, Cui L, Zhao J, Liao L. Frontiers in Endocrinology, 2023.

[77] Selenio e tiroide Köhrle J, Gärtner R. Best Practice and Research Clinical Endocrinology and Metabolism, 2009.

[78] Ipotiroidismo indotto da iodio Markou KB, Georgopoulos NA, Kyriazopoulou V, Vagenakis AG. Thyroid, 2001.

[79] Inibizione da parte dello ioduro del legame dello ioduro alle proteine: l'effetto Wolff-Chaikoff è causato dall'inibizione della generazione di H2O2* 90279-3). Corvilain B, Van Sande J, Dumont JE. Biochemical and Biophysical Research Communications, 1988.

[80] Tiocianato: una revisione e valutazione della cinetica e dei meccanismi d'azione per le perturbazioni degli ormoni tiroidei* Willemin ME, Lumen A. Crit Rev Toxicol. 2017.

[81] Impatto dei composti naturali antiossidanti sulla tiroide e implicazione della via di segnalazione Keap1/Nrf2* Paunkov A, Chartoumpekis DV, Ziros PG, Sykiotis GP. Current Pharmaceutical Design, 2019.

[82] Inattivazione biallelica del gene DUOXA2 come nuova causa di ipotiroidismo congenito* Hoste C, Rigutto S, Van Vliet G, Miot F, De Deken X. Human Mutation, 2010.

[83] Il sincport sodico/ioduro (NIS): caratterizzazione, regolazione e significato medico* Dohan O, De la Vieja A, Paroder V, Riedel C, Artani M, Reed M, Ginter CS, Carrasco N. Endocrine Reviews, 2003.

[84] Simportatore di ioduro di sodio per l'imaging molecolare nucleare e la terapia genica: dal letto del paziente al laboratorio e ritorno* Ahn BC. Theranostics, 2012.

[85] Effetto della carenza di ferro sulla funzione tiroidea in scolari gozzuti in Costa d'Avorio* Hess SY, Zimmermann MB, Arnold M, Langhans W, Hurrell RF. Journal of Nutrition, 2002.

[86] Il selenio ha un ruolo protettivo nell'apoptosi dipendente da caspasi-3 indotta da H2O2 in tirociti di maiale coltivati in vitro* Demelash A, Karlsson JO, Nilsson M, Björkman U. European Journal of Endocrinology, 2004.

[87] Il ruolo del selenio nel metabolismo degli ormoni tiroidei e gli effetti della carenza di selenio sul metabolismo degli ormoni tiroidei e dello iodio* Arthur JR, Nicol F, Beckett GJ. Biological Trace Element Research, 1992.

[88] Propiltiouracile e i farmaci antitiroidei* Abraham P, Acharya S. Therapeutics and Clinical Risk Management, 2009.

[89] La fuga dall'effetto Wolff-Chaikoff acuto è associata a una diminuzione dell'RNA messaggero e delle proteine del sincipite sodio/ioduro tiroideo* Eng PHK, Cardona GR, Fang SL, Previti MC, Alex S, Carrasco N, Chin WW, Braverman LE. Endocrinologia, 1999.

[90] Soluzione di iodio di Lugol come agente preoperatorio per la chirurgia della tiroide: una mini revisione* Ab Naafs MA. Global Journal of Otolaryngology, 2017.

[91] Soluzione di Lugol e altri preparati di iodio: prospettive e direzioni di ricerca nella malattia di Graves* Calissendorff J, Falhammar H. Endocrine Connections, 2017.

[92] Concentrazioni di tiocianato e goitrina nel plasma umano, concentrazioni dei loro precursori nelle verdure brassiche e potenziale rischio associato di ipotiroidismo* Felker P, Bunch R, Leung AM. Nutrition Reviews, 2016.

[93] Inattivazione della perossidasi tiroidea da parte degli isoflavoni della soia, in vitro e in vivo* 00214-3). Doerge DR, Chang HC. Journal of Chromatography B, 2002.

[94] Attività goitrogena ed estrogenica degli isoflavoni della soia* Doerge DR, Sheehan DM. Environmental Health Perspectives, 2002.

[95] Selenio, iodio e tiroide. Arthur JR, Beckett GJ, Mitchell JH. Nutritional Research Reviews, 1999; 12(1): 55–73.

[96] L'integrazione di selenio nei bambini africani con carenza di iodio diminuisce le concentrazioni di ormoni tiroidei. Contempre B, Dumont JE, Ngo B, Thilly CH, Diplock AT, Vanderpas J. Endocrinologia Clinica, 1992; 36(6): 579–583.

[97] L'integrazione di ferro migliora l'efficacia dell'integrazione di iodio nel controllo della funzione tiroidea nei bambini goitrosi e carenti di ferro.. Zimmermann MB, Zeder C, Chaouki N, Torresani T, Saad A, Hurrell RF. European Journal of Endocrinology, 2002; 147(6): 747–753.

[98] Sale doppio fortificato con ferro e iodio: una revisione sistematica. Larson LM, Namaste SM, Williams AM, Engle-Stone R, Addo OY, Suchdev PS, Wieringa FT, Rogers LM, Serdula MK, Northrop-Clewes CA, Flores-Ayala R. Giornale di Nutrizione, 2021; 151(Suppl 1): 4S–15S.

[99] Effetto della carenza di zinco sul metabolismo degli ormoni tiroidei nei porcellini d'India. Gupta RK, Panda S, Madan ML, Srivastava S. Annali di Nutrizione e Metabolismo, 1997; 41(6): 376–381.

[100] Effetto della carenza di zinco sull'attività della iodotironina deiodinasi e sulle concentrazioni di ormoni tiroidei nei ratti adulti. Kralik A, Eder K, Kirchgessner M. Ricerca ormonale e metabolica, 1996; 28(5): 223–226.

[101] Carbonato di calcio e tiroide: una revisione dell'interazione tra calcio e levotiroxina. Singh N, Singh PN, Hershman JM. Tiroide, 2001; 11(11): 1025–1030.

[102] Effetto dell'omeprazolo sull'assorbimento della levotiroxina. Sachmechi I, Reich DM, Aninyei M, Wibowo F, Gupta G, Kim PJ. Tiroide, 2000; 10(12): 1001–1004.

[95] Selenio, iodio e tiroide. Arthur JR, Beckett GJ, Mitchell JH. Nutrition Research Reviews, 1999. Descrive l'attività della deiodinasi dipendente dalla selenocisteina e la protezione delle selenoproteine contro l'H₂O₂ nel tessuto tiroideo.

[96] Selenio e tiroide. Köhrle J, Gärtner R. Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 2009. Esamina tutte e tre le deiodinasi delle iodotironine come seleno-enzimi e il ruolo delle selenoperossidasi tiroidee nella protezione antiossidante.

[97] L'integrazione di selenio nei bambini africani con carenza di iodio diminuisce le concentrazioni di ormoni tiroidei. Contempré B, Dumont JE, Ngo B, Thilly CH, Diplock AT, Vanderpas J. Clinical Endocrinology, 1992. Dimostra che l'integrazione di selenio in un contesto di carenza di iodio riduce la T4 sierica, supportando la raccomandazione di correggere lo iodio prima del selenio.

[98] La fortificazione del sale iodato con ferro migliora la funzione tiroidea nei bambini con gozzo: uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato. Zimmermann MB, Zeder C, Chaouki N, Torresani T, Saad L, Hurrell RF. European Journal of Endocrinology, 2002. Studio RCT di nove mesi che mostra la co-fortificazione con ferro del sale iodato migliora il volume tiroideo e riduce la prevalenza di ipotiroidismo nei bambini con carenza di ferro.

[99] Efficacia ed efficienza del sale doppio fortificato con ferro e iodio: una revisione sistematica e meta-analisi. Larson LM, Kubes JN, Ramírez-Luzuriaga MJ, Khanna K, Miller LC, Young MF, Ramakrishnan U, Martorell R, Suchdev PS. Journal of Nutrition, 2021. Revisione sistematica che conferma la co-fortificazione con ferro potenzia gli esiti tiroidei quando la carenza di ferro coesiste con la carenza di iodio.

[100] Effetto della carenza di zinco sulla funzione tiroidea nei porcellini d'India. Gupta RP, Verma PC, Garg SL, Brar RS. Annals of Nutrition and Metabolism, 1997. La carenza sperimentale di zinco nei porcellini d'India ha prodotto riduzioni di T3 e T4 sierici e atrofia tiroidea istologica.

[101] Influenza della carenza di zinco sull'attività della iodotironina 5'-deiodinasi di tipo I e sulle concentrazioni plasmatiche di ormoni tiroidei nei ratti. Kralik A, Eder K, Kirchgessner M. Hormone and Metabolic Research, 1996. La carenza di zinco nei ratti ha diminuito l'attività epatica della 5'-deiodinasi di tipo I e ridotto i livelli sierici di T3 e FT4.

[102] Effetto della supplementazione di zinco sulla funzione tiroidea: uno studio di caso su due studentesse universitarie. Maxwell C, Volpe SL. Annals of Nutrition and Metabolism, 2007. Osservazioni di casi di alterazioni delle misure degli ormoni tiroidei dopo la supplementazione di zinco in giovani donne.

[103] Carbonato di calcio e l'assorbimento della levotiroxina. Singh N, Singh PN, Hershman JM. Thyroid, 2001. Studio farmacocinetico che dimostra che la co-somministrazione di carbonato di calcio riduce l'assorbimento della levotiroxina.

[104] La levotiroxina liquida supera il problema di assorbimento causato dall'uso concomitante di integratori di ferro. Benvenga S, Vita R, Ando S, Smedile A, Pellegrino M, Campenni A, Trimarchi F. Endocrine, 2017. Serie clinica che mostra che gli integratori di ferro sequestrano le compresse di levotiroxina; la formulazione liquida supera questa interazione.

[105] Gli effetti degli inibitori della pompa protonica sulla biodisponibilità della levotiroxina: una revisione sistematica. Meng et al. Therapeutics and Clinical Risk Management, 2023. Revisione sistematica che documenta alterazioni nell'assorbimento della levotiroxina in compresse associate agli inibitori di pompa protonica.

[107] Il simportatore sodio/ioduro (NIS): caratterizzazione, regolazione e significato medico. Dohán O, De la Vieja A, Paroder V, Riedel C, Artani M, Reed M, Ginter CS, Carrasco N. Endocrine Reviews, 2003. Recensione autorevole che descrive l'espressione e la funzione del NIS in siti extratiroidei, tra cui la ghiandola mammaria in lattazione, le ghiandole salivari e la mucosa gastrica.

[108] Cotransportatore sodio/ioduro (NIS) nei tessuti extratiroidei. Josefsson M, Grunditz T, Ohlsson T, Ekblad E. Acta Physiologica Scandinavica, 2002. Documenta la proteina e l'mRNA NIS nella mucosa gastrica e nelle cellule salivari/dutali con trasporto funzionale dello ioduro.

[109] Espressione funzionale del simportatore sodio/iodio nell'ovaio umano. Riesco-Eizaguirre G, Leandro-García LJ, Rodríguez-Antona C, Fraga MF, Landa I, Cascón A, Robledo M, Santisteban P. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, 2014. Dimostra l'espressione di NIS e l'accumulo di radioioduro in vivo nei tessuti dell'ovaio e della tuba di Falloppio umani.

[110] Espressione e funzione del simportatore sodio/ioduro nel cancro al seno umano. Upadhyay G, Singh R, Agrawal G, Godbole MM, Saini S, Tiwari M. Breast Cancer Research and Treatment, 2003. Riporta l'espressione di NIS RNA e proteine e il trasporto funzionale dello iodio nei tumori al seno umani.

[111] Le azioni extratiroidee dello iodio come antiossidante, fattore apoptotico e di differenziazione in vari tessuti. Aceves C, Mendieta I, Anguiano B, Delgado-González E. Thyroid, 2013. Rassegna di osservazioni epidemiologiche che collegano un elevato consumo di alghe/iodio in Asia con tassi inferiori di patologie mammarie benigne e maligne.

[112] Ruolo dello iodio nella eziopatogenesi delle tireopatie. Smyth PPA. Breast Cancer Research, 2003. Rileva la relativamente bassa incidenza di tumore al seno nelle donne giapponesi e discute l'ipotesi che lo iodio/le alghe nella dieta possano contribuire.

[113] Adeguatezza dell'apporto di iodio in tre diversi schemi dietetici di adulti giapponesi: uno studio a livello nazionale. Katagiri R, Asakura K, Uechi K, Masayasu S, Sasaki S. Nutrition Journal, 2015. Dati nazionali su dieta e urine che confermano un elevato apporto abituale di iodio negli adulti giapponesi correlato al consumo di alghe.

[114] Assorbimento ed effetto antiproliferativo dello iodio molecolare nella linea cellulare di cancro al seno MCF-7. Arroyo-Helguera O, Anguiano B, Delgado G, Aceves C. Endocrine-Related Cancer, 2006. Confronta direttamente I⁻ e I₂ nelle cellule MCF-7, mostrando l'assorbimento di I₂ indipendente da NIS con significativi effetti antiproliferativi non riprodotti dallo ioduro.

[115] Vie di segnalazione coinvolte nell'effetto antiproliferativo dello iodio molecolare in cellule mammarie normali e tumorali. Arroyo-Helguera O, Rojas E, Delgado G, Aceves C. Endocrine-Related Cancer, 2008. Caratterizza i percorsi di segnalazione attraverso i quali I₂ e 6-iodolattone innescano l'apoptosi nelle cellule tumorali mammarie.

[116] Lo iodio molecolare ha effetti extratiroidei come antiossidante, differenziatore e immunomodulatore. Anguiano B, Aceves C, Delgado-González E, Mendieta I. Thyroid, 2007. Esamina il metabolismo iodato organo-specifico e discute I₂ come candidato per studi clinici valutando la sicurezza tiroidea; evidenzia dati clinici umani limitati.