ライム病 - ARLA患者（抗生物質耐性ライム関節炎）に対するHuaierアプローチ

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更新日 - 2026年2月2日

ライム病は以下によって引き起こされる。 ボレリア・バーグドルフェリ, らせん状の細菌である。 ライム病 (ライム病とも呼ばれる）。.

科学的に非常に魅力的であると同時に、免疫学や臨床において最も困難な細菌感染症である数少ない病原体のひとつである：

• 珍しい遺伝学： 直鎖染色体と複合プラスミド系
• 免疫侵襲の達人 VlsE抗原変異、補体阻害、バイオフィルム
• 多臓器病原体： ほとんどの臓器系に影響を及ぼす可能性がある
• 粘り強さのスペシャリスト： 何年も続く慢性感染を引き起こす可能性がある
• TLR2優勢： 大規模な炎症を引き起こす（Toll様受容体4以上）
• 自己免疫の可能性： 感染後自己免疫（ARLA）につながる

ライム関節炎に罹患した人のほとんどは、抗生物質による治療を受けると治癒する。しかし、10%程度はこの治療に反応せず、いわゆるライム関節炎を発症する。. 抗生物質耐性ライム関節炎 (アララ).

これらの10%は次のように分けられる。

• 50%で、x年以内に自然寛解（疾患症状の一時的または永続的な寛解）を示すもの
• 30%から DMARD (疾患修飾性抗リウマチ薬）／／。 生物製剤 (特定の標的構造に対して作用する 免疫系の)
• 20%慢性・治療抵抗性

まず、病因（病気の原因）、従来の治療法、そしてフエキタケの有効成分による治療法について説明する。.

病因

直接侵攻：

• DbpA/Bを介したコラーゲン/デコリン結合 - （病原体がコラーゲンに富んだ構造物に付着することを可能にする。）
• BBK32を介したフィブロネクチン結合 - （機械的負荷（例えば血流中）に応じた重合フィブロネクチンの形成による病原体の結合能の動的強化を可能にする：高ければ高いほど強い）
• 誘発された免疫反応による間接的な組織損傷

免疫トリガー（TLR2優位）：

• 表面リポタンパク質（OspA、OspC、OspE） → TLR2/6 活性化（初期の免疫反応だが、過剰な炎症反応の引き金となるため、病態形成にも関わる）
• ペプチドグリカン → TLR2の活性化（強い炎症反応を引き起こし、自然免疫系と適応免疫系を活性化する）
• 巨額の資金調達につながる NF-κB/MAPKの活性化 (が強く放出される 炎症性サイトカイン ような TNF-α、IL-6、IL-1β, ライム病の炎症反応を強める)
• マッシブ 炎症性サイトカイン産生

免疫侵襲：

• 補体阻害 (OspE、OspF - 細菌の表面タンパク質は補体系の制御タンパク質であるH因子と結合し、細菌を破壊するはずの補体の活性化を妨げる。.
  OspFはマダニ自身の病原体に対する自己防御の役割を果たしているようである：OspFで免疫したマウスは、スピロヘータが最大90%減少した。出典 OspEまたはOspFで免疫したマウスに付着したマダニ内のBorrelia burgdorferiの部分的破壊)
• 抗原変異 (VlsE -可変主要タンパク質様配列 Expressed - 免疫系による認識を妨げる)
• バイオフィルム形成 (自主制作 細胞外高分子物質 病原体の自己防衛のため)
• 細胞内持続性 (スピロヘータ（グラム陰性、らせん状、嫌気性または通性嫌気性細菌の一群で、梅毒やレプトスピラ症の病原体を含む） - 感染細胞内に潜伏し、数カ月から数年間、症状なしにそこにとどまることがある。）

自己免疫（感染後）：

• OspAとヒトタンパク質（LFA-1など）との交差反応性 - 分子模倣：病原体がすでに除去されていても、自己免疫的に炎症が維持される。.
  遺伝的素因を持つ患者における強いT細胞反応は、炎症性サイトカイン（例えば、以下のような）の過剰産生と関連している。. TNFα、IFNγ炎症プロセスを維持する)
• エピトープの拡散 (などのボレリア抗原に対する初期免疫反応後）。 オスパ 炎症が続くと組織が腐敗し、体内のタンパク質が放出される。.
  このようなエピトープが免疫系によって認識され提示されることで、免疫応答は新たな、もともとは外来抗原に依存しないエピトープへと拡大する。このプロセスは、免疫系が抗原を認識し、抗原に依存しない新しいエピトープに拡大することを特徴としている。 IL-10 これは制御不能な自己免疫につながる可能性がある）。
• 持続性ペプチドグリカンが自己反応性T細胞を誘発する (病原体の細菌細胞壁の成分は、抗生物質による治療が成功した後も肝臓や関節などの組織に残存し、免疫系を刺激し続ける。また、免疫細胞のエネルギー代謝に影響を与え、炎症性タンパク質の産生を促進し、ひいては自己免疫を増加させる)

従来の治療法

非ステロイド性抗炎症薬

非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）は炎症を抑え、痛みを和らげ、熱を下げる薬ですが、コルチコステロイドとは異なり、ステロイドではありません。.
ステロイドとは異なり、NSAIDsは感染率を増加させない。.

これらはプロスタグランジンとトロンボキサンを産生するCOX（シクロオキシゲナーゼ）-1とCOX-2酵素を非選択的に阻害する。.
COX-1は常に活性化されているが（不活性化または阻害されると、胃潰瘍、腎臓障害、出血傾向などを引き起こす）、COX-2は炎症時にアップレギュレートされる。.
COX-2をブロックすることで、炎症と痛みの軽減、発熱の軽減など、望ましい効果が得られる。.

非選択的NSAIDsは両方の酵素を等しく阻害するため、上記のような好ましくない（副作用）作用もある。.

NSAIDsは対症療法的効果しかない. .病原体はまだ存在し活動しており、炎症メディエーター（炎症性サイトカイン）は妨げられることなく産生され続け、軟骨の浸食は衰えることなく続いている。.

非選択的NSAIDsの最も一般的な有効成分は以下の通りである。

• アセチルサリチル酸
• ジクロフェナク
• イブプロフェン
• インドメタシン
• ケトプロフェン
• メロキシカム
• ナプロキセン
• ピロキシカム

COX-2阻害剤の最も一般的な選択的活性物質は以下の通りである。

• セレコキシブ
• エトリコキシブ

ロフェコキシブ（心臓発作のリスクが高まるため）とバルデコキシブは市場から撤退した。.

COX-2選択的NSAIDsは冠動脈性心疾患（CHD）患者や心臓発作後の患者に投与してはならない。.

DMARD

DMARDのカテゴリーには、症状を緩和するだけでなく（NSAIDsなど）、次のような物質も含まれる。 病気の進行を積極的に遅らせたり、止めたりする。 と免疫系を長期的に改善する。.

ARLA患者の例-NSAIDsとDMARDs

患者：ARLA（ライム病後膝関節炎）の42歳男性

イニシャルだ：

• ナプロキセン500mg 1日2回
• オメプラゾール20mg 1日1回（胃の保護）

痛み 7/10
関節液貯留 200 ml

2週間後:

痛み 4/10（「ウェルビーイング」が良くなった）
関節液貯留180ml
腫れはほとんどよくならない

DMARDへのエスカレーション：

• ＋メトトレキサート15mg/週

または

• ＋生物学的製剤（TNFiまたはJAKi）

8～12週間の併用療法後：

痛み 0-1/10
関節液貯留＜50ml
モビリティ回復
寛解が達成された！

生物製剤

生物学的製剤とは、バイオテクノロジーによって製造された、ヒトのタンパク質、核酸、抗体をモデルにした大きな分子のことで、胃酸による分解が早いため錠剤では投与できず、皮下注射や点滴でのみ投与される。経口投与はJAK阻害剤のみである。.
サイトカイン、レセプター、免疫細胞に対して調節作用を示すことがある。インスリンも（1982年最初の）生物学的製剤である。.

ARLAでは、4つの階層に分かれている。

第1希望 TNF-α阻害薬（TNFi） - 50-70%で4-8週後に奏効

• アダリムマブ
• インフリキシマブ
• エタネルセプト

第2候補 IL-6阻害薬（IL-6i） - 50-60%で4-12週後に奏効

• トシリズマブ
• サリルマブ

TNFi非奏効例（～30～50%）にも有効

第3希望 JAK阻害剤（JAKi） - 2～4週間後にすでに反応 - まだ開発中
JAK1（一次、強）、JAK2（二次、弱）、TYK2（二次、弱）をブロックするため、STAT3はリン酸化されず不活性なままとなり、IL-6依存性遺伝子は転写されない。一方、JAK3は阻害されないので、感染に対する防御が改善される： 慢性ライム関節炎。関節リウマチとの臨床的および免疫遺伝学的鑑別).

• ウパダシチニブ
• バリシチニブ
• トファシチニブ

第4希望 B細胞減少因子 - 40-50%での奏効-TNFi＋IL-6i＋JAKi非奏効例のみ

• リツキシマブ

フアイール・マッシュルーム - 代替案？

について 田中研究 は、フアイアーの有効成分の効果について、主にあらゆる起源のがん（ただし、有効成分の分子が大きいと血液脳関門を通過できないため、脳腫瘍を除く）との関連で光を当てている。.
別途 貢献, また 服用方法 そして 供給源 32個の%多糖類を使用した試験で使用した顆粒の。.

研究により、フアイア茸の有効成分には、純粋に制御的、プログラム的な幅広い特性があることが明らかになっている。誤った方向に誘導された遺伝子を本来の機能範囲に戻し、正常な機能へと再プログラムすることさえできるのだ。.

遺伝子はオン・オフ、アップ・レギュレーション、ダウン・レギュレーションが可能である。正常な範囲内にないすべての状態は、シグナルに対する反応が過剰になったり抑制されたりする。Huaierの有効成分は、個々に正しい調節行動を選択的に回復させることができる。.

ARLAとメカニズム的に類似点があるため、ARLAの発症においてフアイールが効果を発揮する4つの重要な分子介入ポイントが存在する：

NF-κB経路阻害（細胞膜シグナル伝達）

感染後のライム関節炎では、ボレリアの抗生物質治療が成功した後、いわゆる 持続性ペプチドグリカン, ボレリアの死骸の細胞壁成分であるペプチドグリカンは、滑液中および関節組織中に存在する。これらのペプチドグリカンは、免疫系、とりわけ トール様受容体2 (TLR2）は、マクロファージ、樹状細胞、その他の自然免疫細胞の表面に局在している。.

TLR2が持続性ペプチドグリカンを認識すると、シグナル伝達カスケードが動き出し、古典的なペプチドグリカンの活性化につながる。 NF-κBシグナル伝達経路 を導く。これは、以下のようなアダプタータンパク質のリクルートによって起こる。 ティラップ そして MyD88 活性化されたTLR2受容体に結合する。.
これらのアダプタータンパク質は次に、以下のようなキナーゼの複合体をリクルートする。 IKK複合体 (κBキナーゼ阻害タンパク質）である。 IκBα IκBαはリン酸化され、プロテアソームによる分解を受ける。IκBαが分解されると 転写因子二量体p50/p65 はNF-κBから放出され、細胞核に移動することができる。.

NF-κBが細胞核に存在するとすぐに、炎症性サイトカインのプロモーター領域にあるκB DNA結合部位に結合し、その大量転写を開始する。これにより、炎症性サイトカインが持続的に産生される。 TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-8 などのケモカインがある。 MCP-1 そして KC.
ARLA患者では、このプロセスは自己限定的ではない。ペプチドグリカンが存在する限り、数週間、数ヵ月、数年と続く。これが中心的な問題である。闘わなければならない新たな感染はないが、免疫系は炎症モードで身動きがとれない。.

ハイアーはどのようにしてこのプロセスを中断させることができるのか：

華爾は豊かである。 β-グルカン その他 多糖類, TLR2以外の受容体に結合する、いわゆる デクチン-1受容体 (デクチン-1は C型レクチン受容体, これは主にマクロファージと樹状細胞に発現している）。フアイアーのβグルカンがデクチン-1に結合すると、NF-κBも活性化されるが、より炎症性の低い別のシグナル伝達経路を経由する。.
古典的な TIRAP/MyD88ルート TLR2のシグナル伝達と同様に、シグナル伝達は次のようにして行われる。 Sykキナーゼ そして カード9, これは一種の „制御された “NF-κBシグナルにつながる。.

さらに、ハイアーは次のような活動も行っている。 miRNAを介する NF-κBの成分そのものを減少させるメカニズム。Huaierによってアップレギュレートされる特定のマイクロRNA（例えば miRNA-223, miRNA-146a など）は、IKKサブユニットとRelA（NF-κBのp65サブユニット）のmRNAを直接分解することができる。このことは、たとえ持続性ペプチドグリカンがまだ存在し、TLR2を刺激したとしても、活性化できる細胞内のNF-κB複合体全体が少なくなることを意味する。.

Huaierによるこの二重介入の実際的な結果は、ペプチドグリカンによる継続的なNF-κB活性化が大幅に減少することである。TNF-αの産生は減少し、IL-6の産生は減少し、IL-1βの産生は減少する。臨床的には、これはNF-κB誘導性の急性期タンパク質であるC反応性タンパク質（CRP）の急速な減少につながる。.
ケモカインとして作用するTNF-αやIL-6が減少すると、関節内への白血球のリクルートが減少するため、関節液の吸収も早くなる。患者は、ハイアール開始後1～2週間で腫れと痛みが急速に軽減したと報告している。これはNF-κBの抑制と一致する。.

JAK/STAT経路調節（エンドソームシグナル＋IL-6フィードバック）

ARLAとは I型インターフェロン (インターフェロン-αおよびインターフェロン-β）として知られている。„IFN増幅ループ“「と表示されている。これは、先ほどNF-κBについて述べたような古典的なTLR2シグナル伝達ではない。その代わりに、これは別の経路で起こる。 マクロファージ そして 樹状細胞 貪食される。貪食体に取り込まれると、エンドソームのToll様受容体、特に以下の受容体によって認識される。 TLR7、TLR8 そして TLR9. .これらのレセプターは、膀胱の内表面に存在する。 エンドソーム/ファゴソーム小胞 そしてボレリアのRNAとDNAを認識する。.

TLR7/8/9が細菌の核酸によって刺激されると、アダプタータンパク質をリクルートする。 MyD88 または トライフ そして、インターフェロン制御因子、特に以下の因子の活性化につながる。 IRF3 そして アイアールエフセブン. .これらのIRF転写因子は核内に入り、I型インターフェロン遺伝子の転写を開始する。 インターフェロン-β の第二波が続く。 インターフェロン-α.

IFN-αとIFN-βが滑液と血液中に放出されると、インターフェロン-α/βレセプター（IFNAR）に結合する。 T細胞、マクロファージ そして 滑膜線維芽細胞.
IFNAR結合は2つのキナーゼを受容体にリクルートする： JAK1 そして TYK2. .これらのキナーゼは次にSTATタンパク質をリン酸化する。 STAT1 そして スタットツー (ない スタットスリー この特定の経路において）。リン酸化されたSTAT1/STAT2は IRF9 転写因子複合体 ISGF3 そして細胞核に入る。.

細胞核では、ISGF3は次のものに結合する。 インターフェロン刺激応答要素 (ISRE）のプロモーター領域にある。 インターフェロン刺激遺伝子 (ISG）である。これらのISGには以下のような遺伝子が含まれる。 オアス (2′，5′-オリゴアデニル酸シンテターゼ）、, エムエックスエー (Myxovirus Resistance Protein A）、, PBR (プロテインキナーゼR）など多くの遺伝子を持つ。これらの遺伝子は大量にアップレギュレートされ、細胞内に「抗ウイルス状態」を作り出す。これは真のウイルス感染では正常で適応的なことだが、ARLAでは活発なウイルス感染がないため不適応となる。一種の „誤報 “である。.

インターフェロン産生細胞はより多くのインターフェロンを産生し、それが他の細胞でさらに強いIFNARシグナルを誘発し、さらにISG転写を引き起こし、それがさらにIFN産生の可能性を高める。これが„IFN増幅ループ„「このループは自己増殖的である。このループは自己増殖的である。生きたボレリア菌がすべて死滅した後も、死菌とその核酸が貪食されるため、この経路は続く。.

同時に、このタイプI IFNの状態は、特にT細胞の活性化と拡大にもつながる。 Th1細胞 後に Th17細胞. .Th17細胞は異なるメカニズムで活性化される。 IL-6 とともに TGF-β. .そしてIL-6はNF-κBによっても産生されるが、インターフェロン刺激遺伝子によっても産生される。したがって、IL-6につながる経路はいくつかある。.

IL-6がかなりの量になると、興味深いことが起こる：IL-6はその受容体(IL-6R)と呼ばれる共受容体とともに存在する。 gp130 T細胞、滑膜線維芽細胞、その他の細胞の表面に存在する。この結合はJAK1とJAK2を受容体にリクルートする。次にJAK1とJAK2はSTATタンパク質STAT3をリン酸化する。このリン酸化によってSTAT3は活性化され、細胞核に入り、そこでDNA結合部位に結合し、IL-17と転写因子RORγtの転写を開始する。.

その結果、Th17細胞が大量に増殖し、さらにIL-17が産生される。IL-17は非常に炎症性が高く、滑膜線維芽細胞（いわゆるFLS-線維芽細胞様滑膜細胞）に作用してIL-6をさらに産生する。IL-6→Th17の拡大→IL-17の産生→FLSからのIL-6の増加→Th17のさらなる増加→IL-17のさらなる増加。 IFNの増幅ループと同様に、これは自己増殖的であり、ARLAに慢性的でコントロールの難しい特徴を与えている。.

ハイアーはどのようにしてこのプロセスを中断させることができるのか：

Huaierは、JAK1やJAK2を直接阻害するよりも、より根本的なレベルでこのJAK/STAT経路を阻害する（そのため、JAK1やJAK2を阻害するよりも、より根本的なレベルでJAK/STAT経路を阻害する）。 JAK阻害剤 ような ウパダシチニブ する）。. その代わりに、HuaierはmiRNAを介した転写制御を介して作用する. .フアイール多糖体によって発現が上昇する特定のマイクロRNAは、JAKタンパク質のmRNAそのものを破壊または分解する。.

フアイール多糖がデクチン-1に結合し、シグナルで細胞を刺激すると、単一のシグナル伝達経路が活性化されるだけでなく、miRNA処理酵素も活性化される。これらにより、いくつかの正規および非正規のmiRNAが生合成される。これらのmiRNAの中には miR-223, miR-146a そして miR-34a, は3′-非翻訳領域(3′-UTRより）。 JAK1, JAK2 そして STAT3 mRNA.
これらのmiRNAがこれらの配列とハイブリダイズすると、mRNAを標識してRNA干渉による分解を促す。 RISCコンプレックス (RNA-Induced Silencing Complex）と呼ばれる。その結果、mRNAは分解され、これらのタンパク質は効率的に生産されなくなる。.

Huaierにさらされてから数日から1週間以内に、細胞は単純にこうなった。 JAK1-、JAK2-を減らす そして STAT3タンパク質. .これは単にキナーゼ活性を阻害するよりも根本的なことである。つまり、レセプターが活性化されてJAKをリン酸化しようとしても、リン酸化するJAK分子の数が少なくなるということである。つまり JAK依存性サイトカインシグナルへの反応 したがって 激減.

このJAK発現の減少により、I型IFN増幅ループは中断される。たとえTLR7/8/9がインターフェロン産生を試み続けたとしても、IFN-α/βを産生する細胞はJAK1/TYK2が少ないので、STAT1/STAT2のリン酸化効率が低下する。その結果、ISGF3の活性化が減少し、ISGの転写が減少し、したがって 抗ウイルス状態」でなくなる„.

同時に、JAK1とJAK2の減少はIL-6のフィードバックループも遮断する。たとえIL-6が存在し、T細胞上のIL-6Rに結合したとしても、リン酸化されるJAK1やJAK2は少なく、したがってSTAT3のリン酸化も少なくなる。STAT3の活性が低下すると、RORγtとIL-17の産生が減少するため、Th17細胞はそれほど活発に増殖しなくなる。つまりIL-17の産生が減り、IL-6を産生するFLSの刺激も減る。.

実験室で言えば、これは IFN-γレベルの低下 (Th1活性のマーカーで、I型IFNでも発現が上昇する）、, IL-6レベルの低下 (IL-6フィードバックシステムのマーカー）と IL-17レベルの低下 (Th17のマーカー）。これは、NF-κBの抑制（数日以内に起こる）よりもゆっくりと起こる。miRNAに基づく効果が完全に現れるまでには約2～4週間かかるが、いったん現れたら、その効果はより持続する。.

比較：JAK1i（ウパダシチニブのような）とHuaierの比較：

A JAK1阻害剤 ような ウパダシチニブ (商品名Rinvoq）は、どちらも最終的にJAK/STATシグナル伝達経路を調節するにもかかわらず、Huaierとは全く異なるメカニズムで作用する。ウパダシチニブは低分子化合物で、JAK/STATシグナル伝達経路に直接作用する。 ATP結合ポケット その JAK1キナーゼ で、物理的にブロックする。これは一種の「機械的阻害剤」である。.
JAK1が阻害されると、受容体がどんなにJAKを活性化しようとしても、STAT蛋白上のアミノ酸チロシンをリン酸化することができなくなる。ウパダシチニブが血流に吸収されて細胞に到達すると、JAK1は阻害される。このため、JAK阻害薬は臨床的に顕著な改善が見られるまで通常2～4週間という速効性を示す。.

しかし、この直接的な阻害には欠点もある。JAK1阻害剤はJAK1だけでなく、その選択性によって程度の差はあるが他のJAKキナーゼも阻害する。JAK1選択的」阻害剤でさえ、JAK2やTYK2をある程度まで弱く阻害する。このため 副作用, のリスクが特に高まる。 帯状疱疹 (帯状疱疹）のような潜伏ウイルスは、JAK3の遮断によってT細胞の増殖が阻害され、制御ができなくなるからである。 水痘帯状疱疹 が弱まる。全体として、JAK2の遮断は次のような結果をもたらす。 血栓塞栓症の活性化 特にバリシチニブはJAK2をより強力に阻害する）。.

ハイアール は全く異なるレベルで作用する。JAKタンパク質を直接ブロックするのではない。その代わり 被約 それ JAKタンパク質の量, これはmiRNAを介したJAK mRNAの分解によって起こる。これはmiRNAを介したJAK mRNAの分解によって起こる。利点は、このメカニズムがより微妙で、おそらくより生理学的であることである。薬で強制的にタンパク質をブロックするのではなく、細胞がJAKの産生量をダウンレギュレートするだけである。欠点は、このプロセスが遅いことである。miRNAが十分な量アップレギュレートされるには数日から1週間かかり、JAKタンパク質レベルが顕著に低下するのに十分な量のJAK mRNAが分解されるにはさらに数日かかる。これが、Huaierの発症が遅い理由であり、JAK/STAT依存性のプロセスに顕著な効果が現れるまで、おそらく4～8週間かかる。.

もう一つの重要な違いは可逆性である。患者がウパダシチニブの服用を中止すると、ウパダシチニブの半減期は短いため、JAK遮断は24～48時間以内に終了する。JAK1は再び活性化し、STATをリン酸化できるようになる。これは、患者が感染症に罹患しており、投薬を一時中断する必要がある場合に有用であるが、毎日一定の摂取が必要であることも意味する。Huaierは、miRNAに基づく制御がより長く持続するため、効果がより長く持続する可能性がある。miRNA自体は小分子よりも半減期が長く、Huaierへの曝露が停止するとJAKタンパク質の回復に時間がかかる。.

さらに微妙な違いは特異性にある。ウパダシチニブはJAK1選択性であり、JAK1を強く阻害し、JAK2を弱く阻害し、JAK3をほとんど阻害しない。これは実際、JAK1選択性の目的、すなわちT細胞の機能をよりよく維持するためにJAK3の阻害を避けることである。.
ハイアーはおそらく、どのmiRNAがアップレギュレートされるかに応じて、JAK1、JAK2、そしておそらくTYK2を多かれ少なかれ比例的に減少させる。このことは、ハイアールには より広範なJAK抑制 これは、I型IFNシグナル伝達（TYK2が必要）などには良いことかもしれないが、JAK2の影響をより大きくする可能性もある（理論的には血栓塞栓症のリスク）。.

PI3K/AKT活性化（ミトコンドリア修復＋Tregサポート）

ARLAの第三の大きな問題は、炎症性サイトカインの持続的産生だけでなく、通常ならこの炎症を抑えるはずのシステムが壊れてしまうことである。炎症を制御する最も重要なシステムは、制御性T細胞(トレグ特に CD4＋CD25＋Foxp3 トレグだ。.

健康な人の場合、Tregは免疫系の不可欠な一部であり、以下のような抗炎症性サイトカインの産生を通じて作用する。 IL-10 そして TGF-β, 炎症性T細胞を活性化させるためには、細胞同士の直接接触だけでなく、細胞間の接触も重要である(エフェクターT細胞)を抑制する。.
トレグは代謝が非常に活発で、酸化的リン酸化に依存している。 ミトコンドリア つまり、ミトコンドリアが機能し、常に供給される必要がある。 ATP. .また、タンパク質を合成する能力も必要である。 転写制御 Foxp3タンパク質と抑制性サイトカインであるIL-10とTGF-β。.

ARLA患者にはいくつかの問題がある。まず第一に、TLR2とTLR7/8の継続的な刺激により ミトコンドリアに慢性的ストレス. .の連続生産。 ロス (活性化した炎症細胞による活性酸素種は、ミトコンドリア内膜を酸化し、電子伝達鎖の複合体を損傷する。ミトコンドリアのDNAは酸化され、転写の欠陥につながる。ミトコンドリアは、慢性炎症状態にあるすべての細胞に供給するのに十分なATPを生産することができないのである。.

第二に 慢性 ERストレス状況 (炎症細胞は常に大量のサイトカインを産生している。 タンパク質の折り畳み能力 の 小胞体 が圧倒されている）。 タンパク質合成能力 の細胞は世界的に減少している。.
リボソームはタンパク質生産の道具であり、ERがストレス下にあると、リボソームもストレス下にある。その結果、Foxp3、IL-10、TGF-βなどの重要なタンパク質が最適に生産されなくなる。.

第三に、これらすべての代謝の問題を通して トレグ シンプル 機能不全. .Tregはまだ検出できるが（しばしばその数さえ増加する）、抑制効果を発揮する能力は大幅に低下している。IL-10を十分に産生できないのである。そのため、トレグはTh17細胞やTh1細胞を十分に抑制することができない。環境中のIL-10が減少すると、免疫系の抗炎症「ブレーキ」が効かなくなり、そして 炎症誘発の「加速」は活性化したまま.

フアイールはこのプロセスをどのように活性化／回復させるのか：

Huaierは、この問題に取り組んでいる。 PI3K/AKTシグナル経路 にある。フアイール多糖がデクチン-1レセプターに結合すると、NF-κBやインターフェロン経路だけでなく、PI3K（ホスホイノシチド3-キナーゼ）も活性化する。PI3Kはホスファチジルイノシトール-(4,5)-二リン酸(ピップツー)からホスファチジルイノシトール-(3,4,5)-三リン酸(ピップス).PIP3は „セカンドメッセンジャー “であり、他のタンパク質を引き寄せる細胞内シグナル伝達分子である。.

PIP3に引き寄せられるタンパク質は ACT (プロテインキナーゼBとも呼ばれる）。AKTは3-ホスホイノシチド依存性プロテインキナーゼ1(ピーディーケーワン)がリン酸化され活性化される。一旦活性化されると、AKTは多くの細胞プロセスの „マスターレギュレーター “となる。ARLAの文脈では、AKTの2つの機能が特に重要である：

まず第一に、, AKTはmTORを活性化する (mechanistic Target Of Rapamycin)と呼ばれる大型タンパク質複合体で、mRNAの翻訳とリボソームの生合成を制御している。.
AKTがmTORを活性化すると、2つのことが起こる。 S6K (リボソームS6キナーゼ）は、リボソーム中のS6タンパク質をリン酸化し、翻訳効率を高める。(2)mTORはまた、以下をリン酸化する。 4E-BP1 (4E-結合タンパク質1)に結合することができる。 イーアイエフフォーイー その結果、eIF4E依存性mRNAの翻訳が増加する。.
その結果、細胞はより短時間でより多くのタンパク質を生産することができる。その結果 トレグ つまり、次のことが可能になったのだ。 はIL-10とFoxp3を最適に産生することができる。, 必要なタンパク質を摂取できる、, 抑制効果がある.

第二に、, AKTは新しいミトコンドリアの生合成を活性化する. .これは、AKTによるPGC1α遺伝子の活性化が一因である。.
PGC1αはミトコンドリア生合成のいわゆる「マスターレギュレーター」である。PGC1αは、ミトコンドリアタンパク質をコードする遺伝子を活性化するために、いくつかの転写因子とともに働く共活性化因子である。.
アクティブ PGC1α 新しいミトコンドリアが細胞内に作られる。数週間かけて、Tregはミトコンドリア集団を更新することができ、古く傷ついたミトコンドリアは新しい機能的なミトコンドリアに置き換えられる。 TregのATP産生能力は回復した。.

ミトコンドリア機能が改善され、タンパク質合成が改善されると、トレグは効果的に働く能力を取り戻す。トレグは再び大量のIL-10を産生できるようになる。滑液中のIL-10により、Th17細胞は抑制され、Th1細胞は抑制され、慢性自己免疫は解消される。.

これはゆっくりとしたプロセスで、新しいミトコンドリアの生合成には数週間かかるが、持続可能である。HuaierによるNF-κB抑制が迅速な効果（数日）を持ち、JAK/STAT調節が中期的な効果（数週間）を持つのに対し PI3K/AKT活性化 長い介入は、根本的な部分を変えることはない。 免疫寛容のための代謝条件を回復させる.

ARLAによる具体的な効果：

Huaier治療前の基礎状態にあるARLA患者には、いくつかの病理学的特徴がある。まず滑膜細胞、マクロファージ、T細胞のミトコンドリアが慢性的に攻撃されている。電子伝達鎖が最適に機能せず、ATP合成が減少している。これは以下のような代謝検査で証明できる。 シーホース分析 (実際のATP産生率を測定する）。ARLA患者は対照群よりもOXPHOS率が低かった。.

第二に、制御性T細胞（Treg）は数多く存在する。これらの細胞は フローサイトメトリー CD4+CD25+Foxp3+マーカーを見ることによってである。ARLA患者ではTregの絶対数が増加していることが多く、時には健常者よりも多いこともある。Tregの数が多ければ、抑制効果も高くなると予想されるが、その逆で、Tregは機能不全に陥っている。細胞あたりのIL-10産生量が少なく、抑制活性が低いため、自己反応性T細胞を効果的に制御できないのである。.

第三に、IL-10とIFN-γの比率は非常にアンバランスである。健康な人の場合、IL-10は通常、IFN-γと同等かそれ以上に高い。ARLA患者では、IFN-γが非常に高く（滑液中では健常人の数百倍）、IL-10は低い。このアンバランスは、おそらくARLAの重症度を示す最良の生物学的マーカーのひとつであろう。.

第四に、自己抗体価の上昇である。これらは 抗OspA抗体 (ボレリア抗原に対する抗体だが、反応は持続する）、以下のような体内の軟骨タンパク質に対する抗体がある。 II型コラーゲン そして アグレカン, また、時には リウマチ因子 そして 抗CCP抗体.

フアイール療法を1日20gで開始し、数週間から数ヵ月後、次のような変化が見られる：

について ミトコンドリア呼吸が正常化. .これはタツノオトシゴの分析によって測定することができる。その 基礎呼吸 とATP産生率が正常値まで増加する。. .これは測定可能で再現性がある。そのメカニズムは、上述のように、PGC1α誘導を介したPI3K/ACT媒介のミトコンドリア生合成である。.

について トレグが機能的になる. .Treg一人当たりのIL-10産生が増加する（細胞内サイトカイン染色とフローサイトメトリーで測定可能）。Foxp3の発現が増加する（細胞あたりのFoxp3タンパク質が増加する）。試験管内での抑制機能は、抑制アッセイで測定できる。ARLA患者のTregを自己反応性T細胞と共培養すると、TregはHuaier療法後のT細胞増殖をよりよく抑制する。.

について IL-10/IFN-γ比は劇的に正常化する. .IFN-γレベルはしばしば50-70%減少し、IL-10レベルは100-200%増加する。このため、比率は再び正常に見え、もはや病的な1：100の比率ではなく、1：1、あるいはIL-10優位に近くなる。.

について 自己抗体価の低下. .これには時間がかかり、多くの場合8～12週間かかるが、抗体価は一貫して低下する。抗OspA抗体が最初に低下し、体内の軟骨タンパク質に対する抗体はその後に低下する。これはT細胞のコントロールが正常化したためにB細胞反応が低下している兆候である（TregはB細胞反応を抑制する）。.

について 関節液貯留が減少. .これは最も目に見える徴候であり、臨床検査、円周測定、超音波検査で測定することができる。IL-10が増加し、TNF-α/IL-6が減少すると、関節内への白血球の走化性は減少し、既存の胸水は再吸収される。200～300mLの胸水は50～100mLに減少するか、完全に消失する。.

について それに応じて臨床症状も改善する痛みが減り、可動性が増し、患者は再び関節を使えるようになる。生活の質は劇的に向上する。ARLAの患者さんの多くは、何年ぶりかで普通の日常生活ができるようになったと言います（階段を上ったり、買い物に行ったり、スポーツをしたり）。.

リボソームのホメオスタシス（田中の主な発見）

4つ目の介入ポイントは、リボソーム機能不全に関する田中の研究に基づくもので、微妙ではあるが重要である可能性がある。ARLAでは、TLR2とTLR7/8のシグナル伝達が慢性的に持続するため、小胞体ストレスが慢性化する。小胞体（ER）は常に新しいサイトカインやケモカインを大量に折り畳んで放出しなければならないため、プロテオスタターゼ系は常に過負荷状態にある。.

ERが慢性的なストレスを受けると、細胞はいわゆる「アンフォールドタンパク応答」(UPR).UPRは生存のためのメカニズムだが、慢性的に活性化すると問題になる。.
UPRのひとつに、リン酸化がある。 eIF2α (真核開始因子2α）によるものである。 HRI (Heme-Regulated Inhibitor Kinase）などのキナーゼによってリン酸化される。eIF2αがリン酸化されると、タンパク質合成の全体的な速度が低下する。ERがすでに過負荷状態であれば、細胞はそれ以上タンパク質を折りたたむべきでないからである。.

そのとき タンパク質合成率 が全体的に減少すると、免疫寛容を維持するために通常継続的に産生されなければならないタンパク質も最適に産生されなくなる。IL-10、TGF-β、Foxp3などである。これらは比較的大きく、構造的に複雑なタンパク質であり、最適に折り畳まれるためには特別なリボソームの品質が要求される。.

さらに、リボソーム自体も小胞体ストレス下で損傷を受ける。大きなリボソームサブユニット(60S)と小リボソームサブユニット(40S)は複雑な構造と構成を持っている。.
小胞体（ER）にストレスがかかり、細胞がミスフォールドタンパク質を過剰に産生すると、ミスフォールドタンパク質はリボソームタンパク質と相互作用して損傷し、その結果、田中がmRNAワクチン接種の研究で述べたように、リボソームRNAの構造に異常が生じる。.

リボソームが構造レベルで損傷を受けた場合、リボソームはまだ機能するが、最適には機能しない。その結果

• 翻訳エラー
• 非効率的なタンパク質合成
• 欠陥のあるタンパク質、特にIL-10のような構造的に複雑なタンパク質。

つまり、リボソームの働きが悪くなる→IL-10の合成が悪くなる→環境中のIL-10が少なくなる→免疫寛容が低下する→炎症が強くなる、という問題が自己増殖的に繰り返されるのである。.

華爾はこのプロセスをどのように修正するのか：

Huaierは、miRNAを介した制御によるリボソームのホメオスタシスを取り上げている。田中は次のように述べた。 ハイアール 特定のmiRNAのアップレギュレーションを通して リボソームRNAの組成と構造の正規化. .これは次のようなメカニズムで機能する：

まず、Huaierはリボソームの機能不全に関与するタンパク質の発現を阻害する特定のmiRNAを誘導する。例えば、miRNAはミスフォールドしたタンパク質をリボソーム内に蓄積させるタンパク質の発現を抑えることができる。.

第二に、フアイールである。 オートファジーとプロテアソームを活性化する, は、損傷したリボソームタンパク質と古いリボソームを分解する。これは部分的には、miRNAによるオートファジー遺伝子の制御によって行われる。オートファジーが活性化されると、古く傷ついたリボソームが細胞から除去される。.

第三に、HuaierによるPI3K/AKT活性化（これは最後のポイントで述べた）。 mTORを活性化する, これは翻訳を刺激するだけでなく、新しいリボソームの生合成も刺激する。つまり、古いリボソームはオートファジーによって除去される、, 新しい機能的リボソーム mTOR依存的なrRNA合成とリボソームタンパク質の発現を通じて 産する.

数週間後の結果は リボソーム集団の正常化. .細胞は正しい構造を持つ機能的なリボソームを持つようになった。これはIL-10、TGF-β、Foxp3が再び最適に合成されることを意味する。そして タンパク質, 生産されるのは 構造的に正しく、機能的に効果的.

これはHuaierの最も繊細で、おそらく最も時間のかかる介入である。リボソームの質を完全に回復させるには4～8週間、あるいはそれ以上かかる。これは免疫寛容に必要なタンパク質を産生する細胞の能力を回復させるためである。.

ホワイエと生物製剤のメカニズム比較

アスペクト	TNFi	IL-6i	JAK1i	フアイエ
NF-κBをブロック	間接的（↓TNF）	間接的（↓IL-6）	間接的（↓JAK1）	直接（NF-κB抑制）
JAK/STATブロック	いいえ	部分的（IL-6ルート）	YES（非常に強い）	JA（miRNAを介して、弱く）
PI3K/AKT活性化	いいえ	いいえ	いいえ	イエス（強い！）。
リボソームの品質	いいえ	いいえ	いいえ	JA（miRNA制御）
トレグサポート	弱い	弱い	弱い（JAK3がブロックされていない）	STARK（PI3K/AKT＋リボソーム経由）
IL-10の増加	最小限	最小限	低い	STARK（リボソーム経由＋Tregサポート）
オンセット	4-8ウォ	4-12 ウォ	2-4ウォ	4～8ウォ（推定）
感染のリスク	増加	中程度	中程度	LOW（免疫抑制なし!）

進行期のARLAに対する推奨用量

多臓器に蔓延した進行期のARLA その重症度と全身的負担は、最も重症の癌に匹敵する：

• 慢性多臓器炎症
• 自己免疫成分
• 自己増殖する複数のフィードバック・ループ
• ミトコンドリア機能障害
• リボソームの損傷

ARLA投薬の提案

推奨：1日50～60g
8時間ごとに3回に分けて受け取る
すべての製剤と同様、有効成分の濃度は、意図した効果を得るために不可欠である。有効成分は時間の経過とともに体内で多かれ少なかれ速やかに分解されるため、一日を通して有効成分の濃度を一定に保つためには、服用間隔を正確に守ることが不可欠です！

なぜ40g/日などではなく、50～60g/日なのか：

1. 重大性多臓器病変は田中研究においてIV期に相当する
2. 複数の作用メカニズム4つのメカニズムすべてに同時に対処しなければならない
3. 用量依存性田中は毒性を伴わない明確な用量依存性を示した
4. 時間要因より高用量を投与することで、より早く発症する可能性がある

投与法（提案）：

• フェーズ1（1～4週目）
  60g/日（20g×3回に分ける）
  焦点：NF-κBの抑制、JAK/STAT調節の開始
  費用/月（約）568,000ユーロ
• フェーズ2（5～12週目）
  50g/日（3×16～17g）
  焦点：JAK/STAT作用の完全確立、PI3K/AKT活性化
  費用/月（約） 473,000ユーロ
• 第3段階（4～6カ月）
  40g/日（3x13g）
  保存、リボソーム復元
  費用/月（約） 379,000ユーロ
• 長期保存
  20～30g/日（7g×3回 ... 10g×3回）
  費用/月（概算） 189 ...284,- ユーロ

フアイール茸の適用範囲に関するその他の関連記事

• 基礎とがん治療 -> https://csiag.de/huaier-pilz-in-der-krebstherapie/
• 慢性疾患 -> https://csiag.de/huaier-pilz-bei-chronischen-erkrankungen/