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Il fungo di Huaier nella terapia del cancro

Sommario

Momento della lettura 25 minuti

Aktualisiert – Aprile 13, 2026

Il fungo Huaier è conosciuto da oltre 1.600 anni e, fin dalla sua coltivazione, è stato utilizzato con successo nella terapia del cancro.

storia

È stata citata per la prima volta in un'opera medica intorno al 240 d.C. Zhou Hou Fang del medico Ge Hong. Il titolo si riferisce al periodo successivo alla dinastia Zhou. Si traduce come „Manuale di medicina d'emergenza“, che si concentra sulle prescrizioni per il primo soccorso ed è ancora oggi citato in ambito medico.
Si trova anche nel libro Tang Ben Cao (dinastia Tang), considerata un'opera di riferimento sulla fitoterapia.

Il fungo Huaier (Trametes robiniophila Murr) veniva utilizzato per trattare i disturbi cronici, per accelerare la convalescenza e per il rafforzamento generale. Tra l'altro, si diceva che favorisse la circolazione sanguigna e che eliminasse i sintomi delle cause primarie dei tumori.
A causa della mancanza di disponibilità sufficiente - il fungo cresceva solo in aree remote sui tronchi di vecchi esemplari di Sophora cinese - è stato presto dimenticato.

Verso la fine degli anni '70, gli scienziati cinesi hanno sviluppato un metodo di coltivazione del fungo medicinale. Dall'inizio degli anni '90 è stata possibile una produzione standardizzata con una qualità costante dei principi attivi.

IL Proteina polisaccaridica-(PS-T), composto da polisaccaridi e proteine, è il principale ingrediente attivo: una combinazione di un 6 Monosaccaridi esistente Eteropolisaccaride e uno da 18 Aminoacidi composito proteina.

Produttore

Il produttore del granulato Huaier è un'azienda fondata nel 1995. Gaitianli Medicine Co, Ltd. con sede a Qidong, Jiangsu. L'azienda dispone di strutture di ricerca, sviluppo e produzione, laboratori di prova e magazzini su una superficie di circa 130.000 metri quadrati, con 1.700 dipendenti. La capacità produttiva ammonta a 9.500 tonnellate di funghi Huaier e 250 milioni di sacchi di granuli.

La ricerca si concentra sul trattamento dei tumori e delle malattie immunitarie. Negli studi, i granuli di Huaier hanno mostrato risultati promettenti nel trattamento del cancro e nel blocco delle recidive (fonte).
Il fungo Huaier è considerato un punto focale della ricerca, soprattutto nella terapia del cancro al seno.

Il prodotto è stato inizialmente prodotto come sostanza di riferimento per gli studi clinici (32% polisaccaridi e 8% β-glucani) e infine è stato ufficialmente autorizzato in Cina come agente terapeutico adiuvante in oncologia.

Oggi viene venduto in farmacia (PZN 19253502 - solo polisaccaridi 30%) e su piattaforme online (Granuli nutritivi (concentrazione identica al contenuto dello studio con i polisaccaridi 32%)) sono distribuiti in tutto il mondo.
Das Nutrimentas-Granulat folgt dem wissenschaftlichen Standard des Originalherstellers Gaitianli Medicine Co., Ltd. (32% Polysaccharide) und enthält 58% β-Glukane!

Es gibt vermeintlich „günstige“ Anbieter von Huaier-Granulat. Unterschied zwischen dem „teuren“ und „günstigen“ Produkt ist, dass das teure aus dem Fruchtkörper des Huaier-Pilzes gewonen wird, während das günstige aus dem Myzel auf z.B. Getreide hergestellt wird, dessen Wirkstoffgehalt z.T. nur ein Zehntel beträgt und 90% an, bei der Festkörperfermentation, unverdautem Füllstoff enthält.

Hingegen sind bei Flüssigfermentation, bei dem Myzel in nährstoffreichen Flüssigmedien kultiviert wird, wiederum Wirkstoffe enthalten, die nicht aus dem Fruchtkörper gewonnen werden können.

Als „Fruchtkörper“ bezeichnet man den Pilz, wie er optisch wahrgenommen wird, als „Myzel“ das Innere des Pilzes.

Studi

Lo studio più recente del 2024, che nel frattempo è stato confermato più volte ed è stato pubblicato per la prima volta nel 2022, è attualmente il Studio Tanaka della dottoressa Manami Tanaka, M.D., Ph.D., Kanagawa, Giappone, che si occupa di ricerca biomedica. Il suo lavoro molto dettagliato, in occasione del quale la modRNA-Vaccinazioni (Corona) RNA ribosomiale (rRNA) in relazione all'effetto del fungo Huaier ha dimostrato, contrariamente alle reali intenzioni del suo lavoro, che anche il cancro risponde a Huaier.

Lo studio dimostra che l'assunzione dell'estratto di Huaier nei pazienti affetti da cancro ha diversi effetti: normalizza la funzione ribosomiale, riduce la produzione di proteine di punta dannose e previene la recidiva del cancro con l'uso continuato.

Ad eccezione dei tumori cerebrali, in cui le molecole probabilmente non possono attraversare la barriera emato-encefalica a causa delle dimensioni molecolari dei principi attivi Huaier (TP-1: 2300 kDa, HP-1: 30 kDa*), il fungo Huaier ha un effetto „a tutto tondo“, non selettivamente limitato ad alcuni tipi di cancro.
Questo perché i principi attivi si limitano a garantire la normalizzazione funzionale delle funzioni cellulari. Questo sembra molto sintetico, ma è molto complesso, come dimostra chiaramente lo studio.

*Il kDa viene utilizzato per indicare la massa delle molecole, in particolare delle proteine. L'unità Dalton (Da) è definita come la dodicesima parte della massa dell'isotopo del carbonio 12C ed è pari a 1,66053906660(50) - 10-²⁷ kg. kDa è praticamente identico a kg/mol.

Ulteriori studi:

Funzione - spiegata per i non addetti ai lavori

Informazioni legali: Queste informazioni hanno uno scopo educativo e non sostituiscono il parere di un medico specialista/oncologo. In Germania i granuli Huaier sono classificati come integratori alimentari e non, come in Cina, come medicinali. Le decisioni mediche individuali devono sempre essere discusse con l'oncologo curante.

Domanda giustificata di un lettore: „... e perché il fungo non viene utilizzato da medici e cliniche?“.“
Poiché in Germania è autorizzato solo come integratore alimentare (e non, come in Cina, come farmaco antitumorale), non esiste alcuna possibilità di fatturazione secondo GOÄ o EBM (i tariffari per i medici) e si può guadagnare di più con i farmaci chemioterapici convenzionali a cinque cifre che con i costi annuali relativamente „miseri“ di 2.200 euro per un trattamento Huaier nel primo anno e solo poche centinaia di euro negli anni successivi.
Solo pochi medici che lavorano al di fuori della medicina puramente convenzionale e dei colleghi orientati alla fatturazione non solo sono consapevoli della possibilità di questa terapia, ma la sostengono anche.

Le cellule tumorali minano il meccanismo di controllo dell'organismo, il cosiddetto. Percorso Hippo (che determina se una cellula è OK o difettosa e quindi la sua morte cellulare, la Apoptosi, ) e quindi impediscono l'apoptosi, motivo per cui continuano a dividersi e a moltiplicarsi in modo incontrollato e disinibito.

Huaier si occupa della riparazione del Percorsi Hippo e quindi permette alla cellula di riprendere il suo corretto funzionamento, l'accensione e lo spegnimento di vari geni, e di riconoscere ed eliminare correttamente le cellule difettose (Apoptosi).

Come se non bastasse, il cosiddetto. Cellule killer dell'organismo (cellule immunitarie, cellule NK) sono esaurite nei pazienti affetti da cancro e non sono più in grado di svolgere il loro compito di distruzione delle cellule tumorali.

Huaier attiva queste cellule killer attraverso il suo β-Glucani, Ciò consente di riqualificare il sistema immunitario e di attaccare e distruggere attivamente le cellule tumorali come le metastasi.

Esistono 8 meccanismi principali attraverso i quali il fungo Huaier svolge con successo il suo sorprendente lavoro, descritti di seguito in estratti e di facile comprensione.

1. il ripristino della memoria cellulare

Una cellula ha compiti specifici che sono memorizzati nel nucleo della cellula nell'RNA (- Acido RiboNucleinico = DNA - Acido DesossiriboNucleinico). Una parte di esso codifica per proteine che determinano la funzione e la struttura della cellula attivando o disattivando determinati geni.
Per evitare che ciò accada, un gatekeeper (Percorso Hippo) per garantire che la cellula svolga solo la funzione prevista. Se non riesce a farlo, le viene concessa circa mezz'ora per correggere l'errore. Se rimane difettosa, la morte cellulare (Apoptosi) per evitare che una cellula con informazioni errate si moltiplichi.
Tuttavia, se il gatekeeper fallisce, la cellula codificata in modo errato continuerà a dividersi inesorabilmente.

Il fungo Huaier riattiva il gatekeeper e ripristina così il controllo della funzione cellulare.

2. il caos genetico

Se i geni sbagliati vengono attivati o disattivati o accesi o spenti in modo errato a causa di informazioni sbagliate, vengono prodotte altre proteine rispetto a quelle necessarie. I fattori di trascrizione vengono interrotti. Di conseguenza, la cellula perde la funzione assegnatale.

Tuttavia, a differenza dei circuiti logici digitali, i geni non sono semplicemente attivati o disattivati in forma binaria, ma sono anche regolati finemente, come un controllo del volume, cioè impostati su molto silenzioso, silenzioso, medio, ecc. A seconda di questa regolazione, garantiscono una risposta (espressione) ai segnali trasmessi che si adatta alla rispettiva situazione.

I principi attivi del fungo Huaier riattivano correttamente migliaia di geni, riportandoli al loro stato naturale e consentendo alla cellula di riprendere la funzione originariamente assegnata.

3. il freno alle metastasi

Le vie di segnalazione PI3K, ATTO E mTOR sono utilizzati per la comunicazione intracellulare, che determina, ad esempio, la crescita, il comportamento di divisione e i processi metabolici. Se queste vie sono interrotte, la cellula non può svolgere la sua funzione originaria. Se le vie di segnalazione sono iperattive, il coordinamento dei processi è impossibile, con il risultato che la cellula va fuori controllo e si divide rapidamente (forma metastasi).

Huaier inibisce questa iperattività delle vie di segnalazione e quindi impedisce la crescita incontrollata delle cellule, comprese la divisione e la proliferazione nell'organismo.

4. il sistema di controllo dei miRNA

Rispetto a un'automobile, il miRNA-Il sistema di controllo (microRNA) rappresenta il controllo dell'ABS (le ruote che girano vengono frenate, mentre quelle che fanno presa ricevono la potenza motrice). Impedisce alle cellule di sbandare a causa di informazioni errate.
Nel genoma umano sono codificati circa 1.000 miRNA che controllano lo stato di commutazione dei geni.

Per il cancro Oncogeni (geni mutati che portano la crescita della cellula fuori controllo) non vengono più rallentati, favorendo la crescita e la diffusione del cancro.

Allo stesso tempo Geni soppressori del tumore (geni che controllano la crescita e la divisione cellulare) sono inibiti in modo eccessivo, il che a sua volta permette al cancro di crescere senza controllo.

Il fungo Huaier ripristina i geni difettosi nella posizione di commutazione prevista, arrestando così la crescita cellulare incontrollata e impedendo alla cellula difettosa di continuare a dividersi.

5. il sistema immunitario esaurito

Il sistema immunitario viene infine sopraffatto dalle molteplici disfunzioni e non è più in grado di combattere adeguatamente il cancro o di tenerlo sotto controllo. La più piccola infezione, ad esempio un raffreddore, può trasformarsi in una vera e propria polmonite, con conseguenze spesso fatali.

Le sostanze del fungo di Huaier attivano la Cellule NK (cellule natural killer) e Macrofagi (fagociti), che uccidono le cellule tumorali (Apoptosi) e li assorbono per scomporli. Ciò consente al sistema immunitario di riprendere la sua funzione protettiva e di combattere efficacemente il cancro.

6 Il vagabondaggio delle cellule tumorali

La metastasi è la comparsa di cellule tumorali in luoghi diversi dalla sede originaria di sviluppo del tumore. Normalmente, le cellule tumorali aderiscono al tessuto in cui hanno avuto origine. Nel corso del tempo, tuttavia, l'EMT (Transizione epitelio-mesenchimale) per la perdita dell'adesivo che tiene la cellula in posizione. Di conseguenza, essa si sposta nell'organismo, formando una proteina di movimento che ne facilita ulteriormente il passaggio.

Il fungo Huaier inibisce questo processo di EMT e quindi previene le metastasi.

7 Il sistema di approvvigionamento delle cellule tumorali

Le cellule tumorali in migrazione vogliono vivere e quindi formano nuovi vasi sanguigni (Angiogenesi) per prendersi cura di sé. È così che si sviluppano nuovi tumori cancerosi in vari punti del corpo.

Huaier inibisce il fattore di crescita VEGF, che è regolato dal fattore HIF-1α, che induce l'ipossia. Ciò interrompe l'alimentazione delle ulcere risultanti, causando la morte del tumore.

8 Il difetto dell'RNA ribosomiale dopo la chemioterapia

Gli agenti chemioterapici danneggiano l'RNA ribosomiale perché non colpiscono selettivamente il DNA, ma anche altre strutture cellulari.
Alcuni agenti chemioterapici, come Actinomicina D, Il DNA sintetizza le proteine, compreso l'RNA ribosomiale (rRNA), essenziale per la produzione di proteine.
La cellula perde così la capacità di sintetizzare le proteine, il che porta alla morte cellulare.

Secondo le ricerche attuali, la tossicità acuta di Azacitidina mediato quasi interamente dal danno all'RNA. Il danno all'RNA sembra avere un ruolo centrale nell'effetto di questi farmaci. Altre sostanze, come Antracicline, agiscono formando radicali liberi, che possono danneggiare sia il DNA che l'RNA.
Questo danno all'RNA ribosomiale interrompe la funzione dei ribosomi, responsabili della traduzione (Traduzione) dell'mRNA in proteine, che può portare alla morte cellulare.

Il fungo Huaier ripara i danni alle strutture ribosomiali, che aiutano le cellule sane a rigenerarsi, ma causano la morte delle cellule cancerose.

Gamma di applicazioni Huaier

Secondo gli studi citati, Huaier può essere utilizzato per i seguenti tipi di cancro:

Cancro al seno - carcinoma mammario

  • Quianquian Guo, e.a. - 05/01/2025 - „Effetto del granulo di Huaier sulla prognosi del carcinoma mammario: uno studio retrospettivo monocentrico propensity score matching„
    „Questo studio ha coinvolto 214 pazienti con carcinoma mammario invasivo precoce, 107 nel gruppo Huaier e 107 nel gruppo di controllo. Nell'analisi di Kaplan-Meier, i tassi di DFS a 2 e 5 anni differivano significativamente nel gruppo Huaier e nel gruppo di controllo (hazard ratio [HR] 0,495; 95% intervallo di confidenza [CI] 0,257-0,953; 
    P = 0,023). Anche i tassi di OS a 2 e 5 anni differivano significativamente (HR: 0,308; 95 % CI: 0,148-0,644; 
    P = 0,001). Nella regressione multivariabile di Cox, i granuli di Huaier sono stati associati a un miglioramento della DFS (HR, 0,440; 95%-KI, 0,223-0,868; 
    P = 0,018) e la OS (HR, 0,236; 95%-KI, 0,103-0,540; 
    P = 0,001).
    In questo studio retrospettivo, i granuli di Huaier hanno migliorato la DFS e la OS nelle pazienti con carcinoma mammario invasivo precoce“.“
  • Chen Li, e.a. - 18/09/2024 - „La soppressione indotta da Huaier dei fibroblasti associati al cancro conferisce sensibilità immunoterapeutica nel cancro al seno triplo negativo„
    „Notevolmente, Huaier ostacola la transizione delle CAF in MyoCAF inibendo la fosforilazione di SMAD2/3, superando così la disfunzione delle cellule T mediata da MyoCAF. Questo studio evidenzia il significativo potenziale di Huaier come efficace coadiuvante nel trattamento del cancro“.“
  • Chen Li, e.a. - 16/06/2022 - „Huaier induce la morte cellulare immunogenica Via La via di segnalazione CircCLASP1/PKR/eIF2α nel cancro al seno triplo negativo„
    „Nel presente studio, abbiamo riportato che Huaier, un estratto diTrametes robiniophila Murr, inibisce la progressione della TNBC innescando l'ICD e porta a un'immunogenicità facilitata delle cellule tumorali. Inoltre, l'aumento dell'efficacia soppressiva del tumore dipende in larga misura dai CD8+ dipendente dalle TIL. Gli effetti terapeutici di Huaier sono strettamente legati allo stress ER Sopra asse circCLASP1/PKR/eIF2α. I nostri risultati hanno mostrato un ruolo promettente della medicina tradizionale cinese nella stimolazione immunitaria e hanno fornito prove a sostegno dell'applicazione di Huaier come potenziale induttore di ICD nel trattamento delle pazienti con TNBC.“
    - 28.08.2020 - „Preparazione biomedica tradizionale cinese (Huaier Granule) per il cancro al seno: una meta-analisi conforme a PRISMA„
    „In conclusione, i risultati di questa meta-analisi indicano che la combinazione del granulo di Huaier con il trattamento convenzionale è efficace nel trattamento delle pazienti con cancro al seno. L'uso clinico del granulo di Huaier non solo ha potenziato in modo significativo gli effetti terapeutici del trattamento convenzionale, ma ha anche migliorato efficacemente la qualità della vita e la funzione immunitaria delle pazienti con tumore al seno.“
  • Minghao Wang, e.a. - 12/02/2019 - „Studio clinico sull'uso dei granuli di Huaier nel trattamento post-chirurgico del carcinoma mammario triplo negativo„
    „I granuli di Huaier potrebbero svolgere un ruolo importante nella terapia adiuvante post-operatoria delle pazienti affette da TNBC, in particolare aumentando efficacemente la DFS e la OS delle pazienti affette da carcinoma mammario in stadio medio-avanzato“.“
  • Wei Wang, e.a. - 08/11/2019 - „Huaier sopprime la progressione del cancro al seno attraverso la via di segnalazione linc00339/miR-4656/CSNK2B„
    „Infine, abbiamo scoperto che Huaier può inibire la proliferazione delle cellule di cancro al seno modulando la via di segnalazione linc00339/miR-4656/CSNK2B“.“
  • Zhang Y.e.a. - 05.2019 - „Efficacia del granulo di Huaier nelle pazienti con cancro al seno„
    „I nostri dati hanno dimostrato che le pazienti a cui sono stati somministrati i granuli di Huaier per via orale hanno ottenuto una DFS (sopravvivenza libera da malattia) più lunga. Inoltre, i granuli di Huaier erano in grado di ridurre i marcatori tumorali sierici, migliorare lo stato funzionale e ridurre la comparsa di sintomi emotivi nelle pazienti affette da cancro al seno. Pertanto, i granuli di Huaier sono risultati una terapia efficace per le donne affette da tumore al seno“.“
  • JiJun Wang, e.a. - 17/11/2017 - „L'estratto di Huaier inibisce la progressione del cancro al seno attraverso un percorso LncRNA-H19/MiR-675-5p„
    „In sintesi, i livelli di espressione di H19, miR-675-5p e CBL nelle linee cellulari di cancro al seno sono influenzati dall'estratto di Huaier. La sovraespressione di H19 o miR-675-5p inverte l'effetto inibitorio dell'estratto di Huaier. Tuttavia, l'eliminazione di H19 o miR-675-5p sensibilizza le cellule di cancro al seno all'estratto di Huaier. Questi dati forniscono la prova che l'estratto di Huaier inibisce la proliferazione delle cellule di cancro al seno e induce l'apoptosi attraverso la via di segnalazione del lncRNA H19/miR-675-5p/CBL“.“
  • Yaming Li, e.a. - 01/02/2016 - „L'estratto di Huaier sopprime il cancro al seno attraverso la regolazione dei macrofagi associati al tumore„
    „In sintesi, Huaier è un efficace farmaco antitumorale e immunomodulatore in grado di inibire l'infiltrazione dei macrofagi M2 nel microambiente del tumore al seno, di regolare la polarizzazione delle TAM, di aumentare la fagocitosi e di ridurre l'angiogenesi macrofagica“.“
  • Ning Zhang, e.a. - 16/07/2010 - „L'estratto acquoso di Huaier inibisce la proliferazione delle cellule di cancro al seno inducendo l'apoptosi„
    „In sintesi, i nostri risultati hanno dimostrato che l'estratto di Huaier può inibire la proliferazione cellulare inducendo l'apoptosi e l'arresto del ciclo cellulare nelle cellule del cancro al seno“.“

Cancro del colon-retto - Carcinoma del colon-retto

lcarcinoma eber - Carcinoma epatocellulare (HCC)

Carcinoma polmonare - carcinoma bronchiale / carcinoma polmonare

Carcinoma gastrico - Carcinoma gastrico / adenocarcinoma gastrico

Carcinoma nasofaringeo - Carcinoma nasofaringeo

  • Osservazione: Nasopharynxkarzinom wird zwar in Meta-Analysen erwähnt (z.B. in systematischen Reviews), aber spezialisierte klinische Studien in Verbindung mit Huaier sind aktuell nicht verfügbar.

Cancro ovarico - carcinoma ovarico

Metastasi

Metastasen sind Tochtergeschwülste, die entstehen, wenn sich bösartige Tumorzellen vom Primärtumor lösen und über Blut- oder Lymphbahnen in andere Körperregionen wandern, um sich dort erneut anzusiedeln und zu vermehren, was auf 0,01 .. 0,1 % der zirkulierenden Krebszellen zutrifft.

Dieser Vorgang verschlechtert die Heilungschancen einer Krebserkrankung erheblich, da fast 90 Prozent aller Krebstodesfälle auf diese Metastasen und nicht auf den Ursprungstumor zurückzuführen sind.

Bevorzugte Zielregionen für Metastasen sind Leber, Lunge, Knochen, Gehirn und Lymphknoten. 

Gutartige Tumore bilden keine Metastasen.

Klinische Effekte von Huaier auf Metastasen (besonders Leber)

Eine randomisierte klinische Multicenterstudie zeigte, dass Huaier-Granulate bei Patienten nach kurativer Resektion von Hepatozellulärem Karzinom (HCC) die Rückfallrate reduzierten.

Fonte: Chen Quian, e.a. – BMJ Journals – Hepatology – Nov. 2018 – Effetto del granulato di Huaier sulla recidiva dopo resezione curativa del carcinoma epatocellulare: uno studio multicentrico randomizzato controllato

Bei Magenkrebs-Xenograften zeigte die Kombination von Trametes robiniophila Murr n-Butanol-Extrakt mit 5-Fluorouracil eine signifikante Reduktion des Lebermetastasen-Risikos in vivo PubMed.

Fonte: Jing-Li Xu, e.a.- Frontiers in Pharmacology – 17.05.2022 – Trametes robiniophila Murr Sensitizes Gastric Cancer Cells to 5-Fluorouracil by Modulating Tumor Microenvironment

Molekulare Mechanismen gegen Metastasierung

In vitro und in vivo Experimente zeigen, dass Huaier direkt die Tumorproliferation hemmt, Tumorzellentod induziert, Metastasen verhindert und über verschiedene Signalwege in die Angiogenese eingreift.

fonte: Jun Pan, e.a. – Cancer Manag Res. – 14.02.2019 – Trametes robiniophila Murr: a traditional Chinese medicine with potent anti-tumor effects

Huaier-Polysaccharide hemmten dosisabhängig die Proliferation, Adhäsion, Migration und Invasion von HCC-Zellen durch Reduktion von AEG-1 und N-Cadherin-Expression sowie Verstärkung von E-Cadherin.

fonte: Jiasheng Zheng, e.a. – International Journal of Biological Macromolecules – März 2014 – Huaier polysaccharides suppresses hepatocarcinoma MHCC97-H cell metastasis via inactivation of EMT and AEG-1 pathway

Spezifische Lungemetastasen-Ergebnisse

Huaier-Polysaccharid (TP-1) hemmte bei Mäusen mit HCC-Tumoren signifikant das Tumorwachstum und die Lungenmetastasierung ohne Toxizität, während die Proliferation von Immunorganen (Milz, Thymus) verbessert wurde.

fonte: Cong Li, e.a. – International Journal of Biological Macromolecules – 04.2015 – A Huaier polysaccharide restrains hepatocellular carcinoma growth and metastasis by suppression angiogenesis

Rezente Daten (2024-2025)

Eine prospektive Kohortenstudie zeigte, dass Huaier-Granulate das Progressionsfreie Überleben signifikant verlängern und das Metastasierungsrisiko um 47% reduzieren.

fonte: Hui Li, e.a. – Frontiers in Pharmacology – 27.03.2025 – Enhancing survival outcomes in unresectable hepatocellular carcinoma: a prospective cohort study on the effects of Huaier granules with targeted therapy plus immunotherapy

Nach Mikrowellen-Ablation zeigte die langfristige Anwendung von Huaier-Granulaten verbesserte 3- und 5-Jahres-Überlebensraten und reduziertes Risiko für extrahepatische Metastasen.

fonte: Kailing Xi, e.a. – Frontiers in Pharmacology – 07.05.2024 – Long-term oral administration of Huaier granules improves survival outcomes in hepatocellular carcinoma patients within Milan criteria following microwave ablation: a propensity score matching and stabilized inverse probability weighting analysis

Die wissenschaftliche Evidenz konzentriert sich aktuell auf das HCC, während Daten zu Metastasen anderer Organe in die Leber begrenzt sind.

Principi attivi

I principali principi attivi del fungo Huaier si dividono in

1. β-glucani (beta-glucani) - 20-30% dell'estratto

  • Polisaccaridi con 1,3- E Legami 1,6-glicosidici
  • Attivare i recettori Toll-like (TLR2, TLR3, TLR6) sulle cellule immunitarie
  • Stimolare le cellule killer naturali (Cellule NK) e Macrofagi
  • Aumenta la produzione di citochine TH1 (IFN-γ, IL-2, TNF-α)

2. polisaccaridi (30-40% dell'estratto in totale)

  • Modificare il microbiota intestinale
  • Promuovono la produzione di acidi grassi a catena corta (SCFA)
  • Questo attiva i recettori accoppiati a proteine G (GPR43, GPR109A)
  • Porta a cambiamenti epigenetici nelle cellule immunitarie

3. metaboliti bioattivi

  • Polisaccaridi con struttura ramificata
  • Triterpeni
  • Composti fenolici con effetto antiossidante

Quando ha effetto l'assunzione dei granuli Huaier?

La presa deve essere in collegamento diretto con

  • chirurgia convenzionale (accelera la guarigione delle ferite)
  • Chemioterapia (rigenera l'RNA ribosomiale, previene gli effetti collaterali)
  • Irradiazione
    (previa discussione con l'oncologo curante e la sua conoscenza di questi contenuti)
  • terapia ormonale, poiché non sono note interazioni
  • immunoterapia, grazie all'effetto sinergico

Se i granuli Huaier vengono assunti regolarmente alle dosi consigliate, si possono osservare i seguenti effetti:

Giorno 1-7:

  • I β-glucani attivano i macrofagi e le cellule NK
  • Viene lanciata la prima risposta immunitaria

Settimana 1-2:

  • I fattori di trascrizione vengono riattivati
  • Prime modifiche dell'espressione genica nelle cellule tumorali

Settimana 2-4:

  • Interruttore di espressione genica massivo (migliaia di geni)
  • Il percorso di Hippo viene riparato
  • Prima apoptosi (morte cellulare) nelle cellule tumorali

Settimana 4-12:

  • Blocco dell'EMT (prevenzione delle metastasi)
  • L'angiogenesi è inibita (il tumore muore di fame)
  • Il sistema immunitario viene completamente riqualificato

Mese 3+:

  • Controllo stabile delle cellule tumorali rimanenti
  • Previene recidive e metastasi
  • Rigenerare le cellule normali (soprattutto dopo la chemioterapia)

Raccomandazioni sul dosaggio

I dosaggi di Huaier NON dipendono fondamentalmente dal peso corporeo e pertanto solitamente non richiedono alcuna modifica, poiché l'effetto non dipende dalla concentrazione nel sangue (come ad esempio gli antibiotici), ma si rivolge a vie di segnalazione che inducono gli effetti desiderati.

La seguente raccomandazione di dosaggio deriva dagli studi sopra citati e si applica a tutti i tipi di cancro che reagiscono a Huaier (vedi sopra).
Di seguito viene riportato un esempio pratico per il carcinoma mammario metastatico dopo la resezione e l'asportazione di 7 linfonodi interessati, la raccomandazione di dosaggio basata sull'evidenza in relazione alla Granuli Nutrimentas con polisaccaridi 32% come segue:

Fase 1: fase acuta - dopo la resezione Settimane 1-4

Carico tumorale: elevato (7 linfonodi colpiti, rischio di metastasi)

Quantità totale giornaliera raccomandata: 60 g

  • Divisi: 3 × 20 g al giorno (mattina, mezzogiorno, sera)
  • Tempo: Da consumarsi preferibilmente a stomaco vuoto o tra un pasto e l'altro

contenuto di principio attivo in questa fase:

  • 60 g × 32% = 19,2 g di polisaccaridi
  • di cui almeno: 60 g × 28% = 16,8 g di β-glucani

Preparazione per dose:

  1. Versare 20 g di granuli in una tazza
  2. Versarvi sopra circa 100 ml di acqua calda (80°C).
  3. Mescolare bene fino al completo scioglimento
  4. Riempire con acqua tiepida fino a circa 250 ml.
  5. Bevete lentamente

Fase 2: fase di consolidamento - settimane 5-12

Dopo la stabilizzazione e il controllo iniziale

Quantità totale giornaliera raccomandata: 30 g

  • Divisi: 3 × 10 g

contenuto di principio attivo in questa fase:

  • 30 g × 32% = 9,6 g di polisaccaridi
  • di cui almeno: 30 g × 28% = 8,4 g di β-glucani

Questa rappresenta la dose standard in oncologia e viene utilizzata nella maggior parte degli studi.

Fase 3: fase di mantenimento - dal 4° mese per altri 6-12 mesi.

Prevenzione di recidive e metastasi

Quantità totale giornaliera raccomandata: 15 g

  • 3 × 5 g al giorno = 15 g

Contenuto di principi attivi al giorno

  • 15 g × 32% = 4,8 g di polisaccaridi
  • di cui almeno: 15 g × 28% = 4,2 g di β-glucani

Note importanti:

  • La coerenza è importante: L'assunzione quotidiana senza interruzioni è essenziale per un effetto ottimale
  • Applicazione continua: Per garantire gli effetti terapeutici, l'assunzione deve essere continuata per almeno 6-12 mesi.
  • Può essere combinato con la medicina convenzionale: Non sono note interazioni
  • Delicato sullo stomaco: I granuli sono meglio tollerati se assunti a stomaco vuoto.
  • Compatibilità: Nelle prime 1-2 settimane possono verificarsi lievi reazioni di disintossicazione (stanchezza, mal di testa). Sono normali e si attenuano rapidamente.

Esami di controllo

Linea di base - prima di assumere Huaier

Esami del sangue:

  • Marcatori tumorali: CEA (antigene carcinoembrionale) - rilevante per il cancro al seno
  • Marcatori tumorali: CA 15-3 (particolarmente importante per il cancro al seno)
  • Marcatori tumorali: CA 27.29 (in aggiunta per il petto)
  • Marcatori tumorali: HER2/nuovo (se non ancora noto)
  • Emocromo completo: RBC, WBC, Emoglobina, Ematocrito, Trombociti
  • Funzione epatica: AST, VECCHIO, GGT, Bilirubina (importante, perché in caso di metastasi è possibile un danno epatico)
  • Funzione renale: Creatinina, BUN, GFR
  • Marcatori infiammatori: CRP, sedimentazione degli eritrociti (PVR)
  • Funzione immunitaria: Conta dei linfociti (CD4, CD8, Cellule NK, se possibile)

Marcatori tumorali - interpretazione specifica nel cancro al seno

CEA (antigene carcinoembrionale)

  • Normale: < 2,5 ng/mL (< 5 ng/mL per i fumatori)
  • Cosa significa aumento? Recidiva o malattia metastatica
  • Sensibilità: 50-70% per le metastasi

CA 15-3 (Antigene del cancro 15-3)

  • Normale: < 25 U/mL (alcuni laboratori < 35 U/mL)
  • Cosa significa aumento? Particolarmente importante per il cancro al seno metastatizzato
  • Sensibilità: 70-80% per le metastasi, solo 25% per gli stadi iniziali

CA 27.29

  • Normale: < 38 U/mL
  • Il che significa: Marcatore specifico per il cancro al seno
  • Ulteriori informazioni su CA 15-3

Interpretazione secondo Huaier:

  • Buon segno: I marcatori scendono continuamente o si stabilizzano a un livello basso
  • Segnale di avvertimento: Aumento continuo nonostante Huaier (= possibilmente Non rispondente*)
  • Osservazione: I singoli valori misurati non sono troppo importanti, le tendenze sono decisive!
*Riconoscere i non rispondenti

I segnali di allarme indicano una scarsa efficacia di Huaier a questo dosaggio:

  • I marcatori tumorali aumentano continuamente (nonostante l'assunzione regolare di Huaier)
  • I linfociti rimangono bassi (< 20%)
  • La TC/MRI mostra la progressione del tumore
  • Nuove metastasi alla diagnostica per immagini
  • Deterioramento clinico (perdita di peso, perdita di prestazioni)

In questo caso, la dose giornaliera di Huaier deve essere aumentata a 30-40 g/die.

Segni di un effetto positivo

Laboratori del sangue:

  • ✓ I marcatori tumorali diminuiscono continuamente
  • ✓ Aumento dei linfociti
  • ✓ Normalizzazione della funzione epatica e renale
  • ✓ La CRP (valore dell'infiammazione) si normalizza dopo l'aumento iniziale.

Imaging:

  • ✓ Regressione o stabilizzazione del tumore
  • ✓ Riduzione dei linfonodi
  • ✓ Nessuna nuova metastasi

Condizioni cliniche:

  • ✓ Energia in aumento
  • ✓ Miglioramento dell'appetito
  • ✓ Migliore qualità del sonno
  • ✓ Stabilizzazione psicologica
  • ✓ Crescita dei capelli (segnale di attivazione delle cellule staminali)

Parametri dell'emocromo

Cambiamenti previsti durante l'assunzione di Huaier:

Linfociti (normale: 20-40% del WBC)

  • Variazione attesa: ↑ aumento (= buon segno, attivazione immunitaria)
  • Obiettivo: > 30%, idealmente > 35%

Emoglobina (normale: 12-16 g/dL nelle donne)

  • Variazione prevista: ↑ Stabilizzazione/ leggero aumento
  • Huaier favorisce l'ematopoiesi (importante dopo la chemio)

Conta piastrinica (normale: 150-400 K/μL)

  • Variazione prevista: ↑ Stabilizzazione/aumento
  • Huaier sostiene anche l'ematopoiesi in questo caso

CRP (normale: < 3-5 mg/L)

  • Variazione attesa: ↑ Leggero aumento nella settimana 1-2 (= risposta immunitaria)
  • Poi ↓ calo nella settimana 3-4 (= buon segno)
  • Mostra l'attivazione immunitaria

Imaging (basale):

  • TC torace + addome (alla ricerca di metastasi polmonari ed epatiche)
  • Scintigrafia scheletrica o PET-CT (ricerca di metastasi ossee)
  • Valutazione locoregionale (sito chirurgico, linfonodi ascellari)
  • Facoltativo: risonanza magnetica del fegato (se si sospetta un coinvolgimento epatico).

Fase 1: fase acuta - settimane 1-4

Dosaggio: 3 × 20 g al giorno = 60 g/giorno

Settimana 2

  • Valutazione clinica:
    • Tolleranza, effetti collaterali, livello di energia
    • Appetito, qualità del sonno
    • Tolleranza gastrointestinale (nausea, diarrea)
  • Laboratori (facoltativi, solo se disponibili):
    • Emocromo rapido (WBC, Linfociti)
    • CRP (infiammazione)
    • Marcatori tumorali (CEA, CA 15-3) - spesso ancora troppo presto per un cambiamento significativo

Settimana 4

  • Valutazione clinica: Condizioni generali, guarigione della ferita (se operata di recente)
  • Esami del sangue:
    • Marcatori tumorali: CEA, CA 15-3, CA 27.29 (controllo della prima risposta)
    • Emocromo completo (WBC, Linfociti, Emoglobina)
    • Funzione epatica (AST, VECCHIO, GGT, Bilirubina)
    • Funzione renale (Creatinina, GFR)
    • CRP (marcatore di infiammazione)
    • Se disponibile: Profilo dei linfociti (Rapporto CD4/CD8, Conta delle cellule NK)
  • Osservazioni
    • I marcatori tumorali possono ancora aumentare leggermente in questa fase (prima „disintossicazione“).
    • ✓ La conta dei linfociti è spesso aumentata (attivazione immunitaria).
    • ✓ La CRP può essere leggermente elevata (reazione immunitaria).

Fase 2 - Fase di consolidamento - settimane 5-12

Ridurre il dosaggio a: 3 × 10 g al giorno = 30 g/giorno

settimana 6

  • Valutazione clinica: Livello di energia, disturbi dei sintomi

Settimana 8

  • Imaging:
    • TC torace + addome (controllo della prima immagine)
    • Domanda: regressione dimensionale del tumore primario? Nuove metastasi? Regressione dei linfonodi?
    • Confronto con la linea di base
  • Esami del sangue:
    • Marcatori tumorali: CEA, CA 15-3, CA 27.29
    • Emocromo completo
    • Funzione epatica
    • Funzione renale
    • Marcatori immunitari (se disponibili)
  • Osservazioni
    • I marcatori tumorali dovrebbero ora iniziare a diminuire (o essere stabili).
    • La diagnostica per immagini deve mostrare una regressione o una stabilizzazione iniziale.
    • ✓ Conta dei linfociti persistentemente elevata (buon segno)

Settimana 12

  • Esami del sangue:
    • Marcatori tumorali (CEA, CA 15-3, CA 27.29)
    • Emocromo completo
    • Funzione epatica
  • Valutazione clinica:
    • Decisione a favore della fase 3?
    • Valutazione dei rispondenti e dei non rispondenti

Fase 3 - fase di mantenimento - dal 4° mese per 6-12 mesi

Dosaggio: 3 × 5 g al giorno = 15 g/giorno (o in alternativa 2 × 5g = 10g/giorno)

Mese 4 (settimana 16)

  • Esami del sangue:
    • Marcatori tumorali: CEA, CA 15-3, CA 27.29 (valutazione della risposta)
    • Emocromo completo
    • Funzione epatica, funzione renale
    • Marcatori immunitari
  • Valutazione clinica:
    • Valutazione complessiva del successo della terapia fino ad oggi
    • Compatibilità, qualità della vita
    • Possibile adeguamento del dosaggio in base ai marcatori

Mese 6 dopo l'inizio

  • Imaging (CRITICO):
    • TC torace + addome o PET-CT
    • Confronto con l'imaging all'ottava settimana e al basale
    • Obiettivo: conferma di malattia stabile o ulteriore regressione
  • Esami del sangue:
    • Marcatori tumorali (CEA, CA 15-3, CA 27.29)
    • Emocromo completo
    • Funzione epatica, funzione renale
    • CRP
    • Marcatori ormonali (se è prevista una terapia ormonale)

Mese 9

  • Esami del sangue:
    • Marcatore tumorale
    • Emocromo completo

Mese 12

  • Imaging (FOLLOW-UP):
    • TC torace + addome o PET-CT
    • Valutazione delle risposte a lungo termine
    • Ricerca di metastasi ritardate
  • Esami del sangue (COMPLETI):
    • Marcatori tumorali: CEA, CA 15-3, CA 27.29
    • Emocromo completo
    • Funzione epatica, funzione renale
    • CRP
    • Marcatori immunitari (se disponibile)

Monitoraggio a lungo termine dal 2° anno

Dosaggio: 2 × 3-5 g al giorno = 6-10 g al giorno (mantenimento)

Ogni 3 mesi:

  • Esami del sangue: Marcatori tumorali (CEA, CA 15-3, CA 27.29) + emocromo completo

Ogni 6 mesi:

  • CT O RISONANZA MAGNETICA (a seconda del protocollo dell'oncologo)
  • Esame del sangue completo

Annualmente:

  • Esami di base completi (come all'inizio)
  • Imaging completo

Funzione - spiegata dal punto di vista medico e tecnico

1° Percorso Hippo

La normale funzione della via Hippo è la seguente:

Attiva la via di segnalazione di Hippo
    ↓
YAP1/TAZ sono fosforilati e inattivati
    ↓
La trascrizione dei geni di crescita viene interrotta
    ↓
Apoptosi (suicidio cellulare) o arresto del ciclo cellulare
    ↓
Il tumore non cresce

Nel cancro (via Hippo disturbata):

Procedura in caso di interruzione della via di Hippo, ad esempio nel cancro:

Via di segnalazione Hippo inibita/mutata
    ↓
YAP1/TAZ rimane attivo (fosforilato)
    ↓
Trascrizione incontrollata dei geni di crescita
    ↓
La crescita cellulare è iperattiva
    ↓
Il cancro cresce in modo incontrollato

L'assunzione di Huaier attiva i polisaccaridi e i metaboliti di Huaier:

  • LATS1/2 chinasi (Regolatori a monte della via di Hippo)
  • Questo rifosforilato YAP1/TAZ
  • YAP1/TAZ ridiventare inattivato
  • Viene ripristinato il normale meccanismo di controllo del ciclo cellulare

2. correzione della disregolazione trascrizionale

Nel cancro si spengono migliaia di geni: I geni che dovrebbero essere accesi sono spenti e viceversa.
Huaier riattiva i fattori di trascrizione:

  • NF-κB (Controlla la risposta immunitaria e la sopravvivenza delle cellule)
  • c-Myc, Oct3/4, Sox2, Klf4 (Fattori di pluripotenza - attivano la funzione delle cellule staminali)
  • p53 (soppressore tumorale - induce l'apoptosi)
  • TCF/LEF (Effettori della via di segnalazione Wnt)

Inoltre, l'espressione dei geni di massa viene invertita (entro 4 settimane, secondo lo studio di Tanaka).

Da 12.000 a 25.000 nuovi geni (le cellule normali ne hanno solo ~20.000 in totale) e Da 8.000 a 15.000 persone vengono messe a tacere (spento)

Questo porta a una massiccia „riprogrammazione“ della cellula tumorale:

  • Ritorno a proprietà simili alle cellule staminali (non differenziate)
  • Vengono attivate le vie dell'apoptosi
    Oppure:
  • Avviene la differenziazione verso il tipo di cellula normale (specializzazione cellulare)

Attraverso la riattivazione dei geni delle cellule staminali (c-myc, 3/4 ottobre), la cellula tumorale diventa nuovamente sensibile ai normali meccanismi di controllo.

3. Modulazione del segnale PI3K/AKT/mTOR

Normale (inibito):

PI3K attivo → AKT attivo → mTOR attivo → crescita cellulare inibita ✓
(Questo è eccessivamente semplificato, ma il concetto è quello)

Per il cancro (iperattivo):

PI3K iperattiva → AKT iperattiva → mTOR iperattiva → crescita incontrollata ✗
(Questo è uno dei difetti più comuni nelle cellule tumorali)

Huaier ha l'effetto che

  • PTEN attivato (regolatore negativo di PI3K)
  • Complessi TSC1/TSC2 diventare restaurato (inibisce mTOR)
  • PI3K/AKT/mTOR viene convertito in normale Equilibrio restituito
  • La crescita cellulare diventa nuovamente controllabile

Nota: questo percorso è particolarmente adatto a HER2-negativo E Triplo negativo Cancro al seno eccessivamente attivo.

4. controllo trascrizionale mediato da miRNA e piRNA

I microRNA (miRNA, piccoli pezzi di RNA (molecole) con una lunghezza di 20-22 nucleotidi) sono normalmente i „freni“ per i geni difettosi. Nel cancro, questi freni sono interrotti:

  • Gli oncogeni non vengono più inibiti
  • I geni soppressori dei tumori sono troppo rallentati

Huaier si occupa del Ripristino della funzione dei miRNA:

  • miR-122 (inibisce la crescita dell'HCC)
  • miR-145 (inibisce i geni delle cellule staminali nelle cellule normali)
  • cluster miR-17/92 (è attivata da c-myc, può quindi indurre l'apoptosi)

Vengono attivati nuovi miRNA, che:

  • Oncogeni (ad es. KRAS, PIK3CA) spegnere
  • Geni soppressori del tumore (TP53, RB) rinforzo
  • Angiogenesi (formazione di vasi sanguigni) inibire
  • Transizione epitelio-mesenchimale (EMT) blocco → Blocca le metastasi

Studio Tanaka: Centinaia di nuovi miRNA-Varianti che „ammutoliscono“ in modo specifico le cellule tumorali.

5. attivazione immunitaria (sistema immunitario innato)

I β-glucani come ligandi di riconoscimento:

β-Glucani (da Huaier)
    ↓
Si legano ai recettori Dectin-1 e TLR sulle cellule immunitarie
    ↓
Attivazione di macrofagi e cellule NK
    ↓
Secrezione di citochine pro-infiammatorie:
    - TNF-α (fattore di necrosi tumorale)
    - IL-12 (interleuchina-12)
    - IFN-γ (interferone-gamma)
    ↓
Attivazione di cellule T citotossiche (CD8+)
    ↓
Riconoscimento e lisi delle cellule tumorali

Il sistema immunitario viene praticamente „risvegliato“ e riconosce nuovamente le cellule tumorali come nemiche.

6. blocco della transizione epitelio-mesenchimale (EMT)

Il processo EMT fa sì che le cellule tumorali perdano l'adesione alla loro base, consentendo loro di migrare all'interno dell'organismo e quindi di provocare metastasi:

  • Cellule perdere E-Caderina (adesivo cellulare)
  • Cellule esprimere la vimentina (proteina di movimento)

Huaier si occupa del

  • Stabilizzazione da E-Caderina (le cellule si „attaccano“ di nuovo tra loro)
  • decurtazione da Vimentina (le cellule possono „migrare“ meno)
  • inibizione da Lumaca, lumaca E Fattori di torsione (induttori EMT)
  • Stabilizzazione da β-catenina (mantiene la normale funzione epiteliale)

Questo blocca meccanicamente la formazione di metastasi, anche in caso di metastasi linfonodali già esistenti.

7. blocco dell'angiogenesi (formazione di vasi sanguigni)

I tumori possono crescere solo se formano nuovi vasi sanguigni (angiogenesi). Questa è guidata dal VEGF (fattore di crescita endoteliale vascolare).

Huaier contrasta questo fenomeno con

  • Inibizione dell'espressione del VEGF diventa
  • Blocco delle vie di segnalazione del VEGFR diventare
  • HIF-1α (fattore inducibile dell'ipossia) downregolato diventa
  • alternativo vie pro-angiogenetiche (FGF, Notch) inibite diventare

Risultato: Il tumore perde l'apporto di sangue - la crescita del tumore viene inibita.

8. riparazione della struttura dell'RNA ribosomiale

Il problema dopo la chemioterapia:

  • Gli agenti chemioterapici, in particolare i complessi di platino come il cisplatino, distruggono le strutture dell'RNA ribosomiale.
  • I ribosomi sono le fabbriche di proteine della cellula.
  • Senza ribosomi funzionanti, la cellula non può produrre proteine.

Anche se il tumore muore, le cellule sane non possono rigenerarsi.

Huaier interviene qui e

  • ripara le strutture dell'RNA ribosomiale
  • fornisce IL Ripristina la capacità di sintesi proteica

Ciò consente alle cellule sane di rigenerarsi, mentre le cellule tumorali muoiono di nuovo. Questo spiega perché i pazienti Huaier sottoposti a chemioterapia hanno meno effetti collaterali e si riprendono più rapidamente.

Geni immunologicamente rilevanti

Comportamento regolatorio dei geni

I geni possono essere 0% Espressione (corrisponde praticamente a OFF) o con una qualsiasi percentuale della loro capacità massima, oppure con Espressione 100% (per l'AN completa).

Fattore di necrosi tumorale α

Il comportamento regolatorio e le sue conseguenze sono spiegati con l'esempio del fattore di necrosi tumorale α (TNFα):

Il “valore“ normale è l'espressione di 40%, sufficiente a proteggere dalle infezioni, troppo poco per attaccare i tessuti.

Se il valore sale a 100% (o anche più in alto), ad esempio nell'artrite reumatoide, si ha la conseguenza di

  • un eccesso massiccio di TNF-α
  • Infiammazione articolare permanente
  • Distruzione di cartilagine e ossa
  • infiammazione sistemica

e i sintomi di dolore e gonfiore articolare permanente.

Se, invece, il valore viene ridotto solo a 5%, ad esempio, si ottiene

  • Troppo poco TNF-α per uccidere gli agenti patogeni
  • Crescita batterica illimitata
  • Insufficienza d'organo sistemica
  • Possibilità di incidenti mortali

Conclusione: il TNF è fondamentale!

Spettro della citochina IL-6 (interleuchina 6)

  • Muto - 0-5% del valore di controllo
    Nessuna reazione di fase acuta, nessuna febbre
    Cecità da infezione
  • Molto silenzioso - 5-15% del valore di controllo
    Risposta infiammatoria minima
    Immunità debole
  • Tranquillo - 15-30% del valore di controllo
    Infiammazione locale lieve
    NORMALE dopo un'infezione minore
  • Moderato - 30-50% del valore di controllo
    Infiammazione evidente ma limitata
    NORMALE in caso di infezione
  • Forte - 50-80% del valore di controllo
    Grave infiammazione sistemica
    Troppo? Per RA, IBD
  • Molto forte - 80-95% del valore di controllo
    Infiammazione sistemica massiva
    Sepsi, shock
  • Massimo - 95-100%+ del valore di controllo
    Tempesta di citochine, insufficienza d'organo
    Fatale (COVID-19, sepsi)

Esempio di bassa espressione

  • TNF-α a 90% invece di 40% del valore di controllo
    Infiammazione autoimmune
  • IL-17 a 85% invece di 30% del valore di controllo
    La sovrapproduzione di Th17 conduce a reazioni infiammatorie eccessive
  • IL-6 a 95% invece di 45% del valore di controllo
    Artrite cronica

Esempio di espressione eccessiva

  • TNF-α a 10% invece di 40% del valore di controllo
    Rischio di tubercolosi
  • IL-10 a 8% invece di 35% del valore di controllo
    Infiammazione non controllata
  • IFN-γ a 12% invece di 50% del valore di controllo
    Suscettibilità virale

Metodi di misurazione

La regolazione dei geni avviene a diversi livelli biologici. Per comprendere questi livelli, esistono quattro metodi di misurazione principali che quantificano diversi aspetti dell'espressione genica:

  1. Livello 1: Trascrizione (DNA → mRNA)
    Metodo di misurazione: qRT-PCR
  2. Livello di produzione di proteine (mRNA → proteine nella cellula)
    Metodo di misurazione: Western Blotting
  3. Livello 3: Secrezione/circolazione (proteine nel siero/plasma)
    Metodo di misurazione: ELISA
  4. Livello 4: espressione cellulare a livello di singola cellula
    Metodo di misurazione: Citometria a flusso

1. qRT-PCR (PCR quantitativa a trascrizione inversa)

qRT-PCR misura la quantità di mRNA in cellule o tessuti nel misurando „multiplo“.“

  • Cambiamento di piegatura (multiplo): Esempio: l'mRNA del TNF-α aumenta di 2,5 volte.
    • Significatività: 2,5 volte superiore rispetto al gruppo di controllo
    • Un valore di 0,45 significa: 45% del controllo (cioè down-regulated)
  • Soglia di ciclo (Ct): Valore grezzo, quanti cicli di PCR sono necessari fino al rilevamento
    • Ct più basso = maggior quantità di mRNA presente
    • Ct più alto = meno mRNA presente

Cosa NON misura la qRT-PCR:

  • la quantità assoluta di proteine
  • l'attività della proteina
  • se la proteina è stata secreta
  • la concentrazione nel siero

Interpretazione clinica

qRT-PCR: TNF-α = 2,5 volte

Significa: "L'mRNA del TNF-α è 2,5 volte superiore al normale".
          "Il 'controllo del volume' del gene è alzato".
          
MA: questo non dice nulla sulla quantità effettiva di proteina TNF-α nel siero!
La citometria a flusso mostra che anche un mRNA elevato non produce automaticamente molte proteine per cellula e, anche se lo fa, deve comunque essere secreto. L'aumento di 8,3 volte dell'mRNA nell'esempio seguente può quindi portare a una maggiore o minore quantità di proteine nelle cellule.

Esempio pratico

Paziente con infezione batterica:
qRT-PCR (leucociti del sangue): TNF-α = 8,3 volte aumentato
→ Le cellule producono una grande quantità di mRNA
→ ma questo non è immediatamente misurabile nel siero
→ perché la proteina arriva nel siero solo dopo circa 30 minuti o ore.

2. Western blot

Il Western Blot misura la quantità di proteine all'interno di cellule o tessuti nella misura dell„“intensità di banda", lo stato di fosforilazione (proteina attivata o inattiva) e le varie isoforme proteiche.

  • Intensità relativa delle bande: 0-100% o come multiplo a scopo di controllo
  • Esempio: Proteina IL-6 = 65% dell'intensità di controllo
    • Significato: la proteina è fortemente espressa in 65% come nel controllo.

Cosa NON misura il Western Blotting:

  • se la proteina è attiva (solo in presenza)
  • se la proteina è stata secreta
  • la concentrazione nel siero/sangue
  • a livello di singola cellula

Interpretazione clinica:

Western blot: Proteina TNF-α = 72% dell'intensità del controllo

Significa: "La proteina TNF-α è presente a 72% nel lisato cellulare".
          "72% di proteina come nella coltura cellulare di controllo".
          
MA: questo non dice nulla su:
      - quanto TNF-α è stato effettivamente secreto
      - Quanto TNF-α è presente nel siero
      - Se la proteina è attiva o meno

Esempio pratico:

Coltura di macrofagi con stimolazione LPS:
Western blotting (lisato cellulare): TNF-α = 85% del controllo
ELISA (surnatante di coltura): TNF-α = 2.800 pg/mL

Conclusione: è stata prodotta e secreta una grande quantità di proteina TNF-α.

3. test di immunoassorbimento enzimatico (ELISA)

Il metodo ELISA misura la concentrazione assoluta di proteine nel siero, nel plasma, nel surnatante di colture cellulari o in altri fluidi corporei.

  • pg/mL (picogrammi per millilitro)
    per citochine come TNF-α, IL-6
  • ng/mL (nanogrammi per millilitro)
    per proteine più concentrate
  • µg/mL (microgrammi per millilitro)
    per concentrazioni molto elevate

Valori normali per il TNF-α (esempio):

Sano:  5.000 pg/mL (può essere fatale)

Cosa misura l'ELISA:

  • Quantità assoluta di proteina secreta/circolante
  • se la proteina è effettivamente arrivata nel sangue/siero
  • l'effetto sistemico (non solo localmente nella cellula)

Cosa NON misura l'ELISA:

  • quanto mRNA è presente
  • quante proteine sono presenti nelle cellule
  • se la proteina è attiva
  • a livello di singola cellula

Interpretazione clinica:

ELISA: TNF-α nel siero = 65 pg/mL

Significa: "Ci sono 65 picogrammi di TNF-α per millilitro di siero".
          "Questo valore è 3-13 volte superiore al valore normale".
          "C'è un'infiammazione moderata".
          
Si tratta di una concentrazione ASSOLUTA, non relativa!

Esempio pratico:

Paziente con artrite reumatoide:
ELISA: TNF-α = 85 pg/mL (normale: < 20 pg/mL)
qRT-PCR (sangue): TNF-α mRNA = aumentato di 3,2 volte
Western blotting (sinovia articolare): TNF-α = 95% (localmente molto elevato)

Conclusione: Troppo TNF-α ovunque, dall'mRNA alle proteine cellulari al siero.

4. citometria a flusso

La citometria a flusso misura l'espressione di proteine o marcatori sulla superficie o all'interno di singole cellule come percentuale e intensità di fluorescenza.

  • cellule % positive: Esempio: 78% di cellule T CD4+ esprimono IL-2
    • Significato: il 78% di questa popolazione cellulare presenta la caratteristica
  • Intensità media di fluorescenza (MFI): 0-10.000+ (a seconda dello strumento)
    • Esempio: Espressione di IL-2 MFI = 450 in cellule T CD4+
    • MFI più alto = più proteine per cellula

Cosa misura la citometria a flusso:

  • Quante cellule di una certa popolazione esprimono un antigene (%)
  • Quantità di antigene presente per cellula (MFI)
  • Eterogeneità cellulare (non tutte le cellule sono uguali!)
  • Marcatori della superficie cellulare e proteine intracellulari

Cosa NON misura la citometria a flusso:

  • La concentrazione del siero (misura le cellule, non il siero)
  • La quantità di mRNA - Quanta ce n'è in totale nell'organismo -.
    Ulteriori dati (numero di cellule, peso, ecc.) possono essere utilizzati per effettuare estrapolazioni indirette:
    Tuttavia, questa estrapolazione è solo una stima, non accurata come l'ELISA.
    e registra solo le cellule misurate (ad esempio i macrofagi del sangue), non i macrofagi dei tessuti!

Interpretazione clinica:

Citometria a flusso: 73% di cellule T CD8+ esprimono IFN-γ
                MFI = 520

Significa: "73% di cellule T citotossiche presentano la proteina IFN-γ".
          "Il contenuto medio di IFN-γ per cellula è 520 (MFI)".
          "La risposta delle cellule T è attiva".
          
MA: questo non dice nulla su:
      - quanto IFN-γ totale è presente nel siero
      - Quanto IFN-γ mRNA è presente

Esempio pratico:

Paziente COVID-19 (giorno 3 dopo l'infezione):
Citometria a flusso:
  - Le cellule T CD8+ 91% esprimono IFN-γ (elevato!)
  - MFI = 1,250 (molto alto)
  
ELISA: IFN-γ nel siero = 180 pg/mL (normale: < 50)

Conclusione: forte produzione di IFN-γ attivata dalle cellule T, misurabile a livello sistemico.
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