Anticorpi monoclonali in terapia

Momento della lettura 4 minuti

Gli anticorpi monoclonali (MAK) furono prodotti per la prima volta utilizzando la cosiddetta tecnica dell'ibridoma da G. Köhler e C. Milstein e pubblicati sulla rivista Nature nel 1975 pubblicato.

Sono sempre diretti contro un epitopo (struttura contro la quale si formano anticorpi o recettori delle cellule T nel corso di una risposta immunitaria adattativa, oppure strutture molecolari, sezioni molecolari di un antigene che possono innescare una risposta immunitaria acquisita). Oppure: anticorpi formati da cellule immunitarie identiche che sono diretti contro una sostanza specifica, la identificano e si legano ad essa.

Produzione

Sono costituiti da una cellula B (linfocita B; B derivato da Bursa fabricii, un organo aviario in cui furono descritti per la prima volta i linfociti B). Sono le uniche cellule del corpo in grado di produrre plasmacellule che secernono anticorpi. Ciò li rende, insieme ai linfociti T, una parte cruciale del sistema immunitario adattativo.

Il primo anticorpo utilizzato a scopo terapeutico per prevenire reazioni di rigetto dopo trapianti di rene, cuore e fegato risale al 1986 Muromonab-CD3 (Lun -Y monoclonale, lontano -> anticorpo). Si lega specificamente all'antigene di superficie CD3 dei linfociti T e interrompe così la risposta immunitaria (reazione di rigetto).

nomenclatura

La nomenclatura dei nomi dei farmaci, adottata dall'OMS nel 1950 come parte del sistema delle denominazioni comuni internazionali (Nome comune internazionale – INN) e pubblicato nel 1953. La radice della parola –mab sta per Monoclonale UNnti Body ed è stato proposto per la prima volta nel 1990 e il sistema attuale è stato successivamente sviluppato tra il 1991 e il 1993. Alla fine del 2008 l’OMS ha rivisto la nomenclatura, che dal 2009 comprende anche l’area d’azione e l’organismo di origine dell’anticorpo.

La sequenza delle sillabe è definita come segue: Prefisso + Area d'effetto + Organismo di origine + Radice della parola

Ad esempio, deriva dal nome del prodotto Tezepelumab dalle parti della parola –l, –tu E -mab dal fatto che si tratta di un farmaco con una serie di effetti IOsistema immunitario, htuuno come luogo di origine dell'anticorpo e Lunoclonale UNnti Body agisce. Tezepe rappresenta il prefisso liberamente selezionabile del nome commerciale.

Modalità di azione

La modalità d'azione di tutti i MAK differisce solo per l'epitopo contro cui è diretto. Come Muromonab-CD3 la reazione di rigetto del trapianto si è ridotta, quindi neutralizzata Tezepelumab come anticorpi del tipo IgG2 (immunoglobulina G2) le citochine (le citochine sono un gruppo disomogeneo di peptidi o proteine regolatori che sono responsabili della trasmissione del segnale intercellulare e ne controllano la proliferazione (crescita) e la differenziazione. Sono prodotti, tra l'altro, dai macrofagi , linfociti B, linfociti T, cellule natural killer (NK) e fibroblasti.) TSLP (Thymic Stromale llinfoPoietina).

Il TSLP si forma negli epiteli della pelle e delle mucose (cellule di strati di tessuto con struttura e funzione simili), compreso nell'epitelio polmonare.

La carenza di IgG2 porta a frequenti infezioni da batteri incapsulati del tratto respiratorio superiore e profondo, nonché a malattie autoimmuni e trombocitopenia. Nei bambini sono state osservate sindromi da deficit combinato di IgG2/IgG4. La causa del deficit di IgG2 (norma: concentrazione sierica 14 - 20 %, 115 - 570 mg/dl) può essere una ridotta sintesi di IFNγ. L'IFNγ è antivirale, antitumorale e immunostimolante.

L'asma è causata da fattori scatenanti allergici e non allergici che innescano la produzione di TSLP. Il TSLP serve a innescare una reazione immunitaria rilasciando cellule presentanti l'antigene, che successivamente portano a reazioni infiammatorie.

Tezepelumab interviene precocemente nel processo infiammatorio neutralizzando il TSLP e aumentando la concentrazione dei granulociti eosinofili e del FeNO (ossido nitrico esalato frazionato (NO); biomarcatore per la diagnosi e il monitoraggio dell'asma bronchiale), nonché IL-5, IL- 13 ridotto definitivamente per due settimane. La riduzione delle IG-E sieriche è avvenuta più lentamente. Dopo quattro settimane, la conta degli eosinofili sottomucosa era ridotta di 89%, indipendentemente dai biomarcatori infiammatori.

Farmacocinetica

Tezepelumab ha una biodisponibilità di circa 77% indipendentemente dal sito di iniezione, un volume di distribuzione centrale di 3,9, perifericamente di 2,2 litri sulla base di una persona che pesa 70 kg* e un'emivita di eliminazione di 26 giorni. Il metabolismo avviene tramite enzimi proteolitici, non enzimi epatici.
La concentrazione sierica massima viene raggiunta dopo 3 – 10 giorni.
L'eliminazione avviene a 0,17 litri/giorno*.

dosaggio

Tezepelumab viene somministrato per via sottocutanea (parte superiore del braccio, addome o coscia) alla dose di 210 mg ogni quattro settimane per un anno. Un controllo alla fine del ciclo deciderà se è opportuno proseguire la terapia.

Durante la terapia con Tezepelumab Se necessario, la terapia corticosteroidea in corso viene continuata o ridotta in modo controllato. La brusca interruzione è controindicata.

Effetti collaterali

(comune (≥1/100, <1/10)

Reazioni di ipersensibilità (si verificano entro poche ore fino a pochi giorni dopo l'iniezione):

• Anafilassi (interruzione della terapia)
• Artralgia (dolore articolare, 3,8 %)
• Faringite (infiammazione della gola, 4.1 %)
  Faringite, faringite batterica, faringite streptococcica e faringite virale
• eruzione cutanea
  (eruzione cutanea, eruzione eritematosa, eruzione maculopapulare, eruzione maculare)
• Disagio in sede di somministrazione

fonte

Studi

Tezepelumab era nello studio PERCORSO (04.02.2014, aggiornamento 04.12.2018) e NAVIGATORE (20 novembre 2017, aggiornamento del 26 novembre 2021) randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo in gruppi paralleli.

PATHWAY è stato uno studio sulle esacerbazioni della durata di 52 settimane che ha arruolato 550 pazienti (di età pari o superiore a 18 anni) con asma grave non controllata che hanno ricevuto un trattamento con tezepelumab 70 mg sottocutaneo ogni 4 settimane, tezepelumab 210 mg sottocutaneo ogni 4 settimane, tezepelumab 280 mg sottocutaneo ogni 2 settimane o placebo. I pazienti dovevano aver avuto almeno 2 riacutizzazioni dell'asma che richiedevano un trattamento con corticosteroidi orali o sistemici o una riacutizzazione dell'asma che ha comportato il ricovero ospedaliero nei 12 mesi precedenti.*

NAVIGATOR è stato uno studio sulle riacutizzazioni della durata di 52 settimane che ha coinvolto un totale di 1.061 pazienti
(adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni) inclusi con asma grave non controllata
e che hanno ricevuto un trattamento con tezepelumab 210 mg per via sottocutanea ogni 4 settimane o placebo. IL
I pazienti dovevano aver avuto almeno 2 riacutizzazioni asmatiche nei 12 mesi precedenti
hanno richiesto o comportato un trattamento con corticosteroidi orali o sistemici
ha portato al ricovero in ospedale.*

In entrambi gli studi (di Fase 3) PATHWAY e NAVIGATOR, i pazienti dovevano avere un punteggio ACQ6 (Asthma Control Questionnaire-6) di almeno 1,5 allo screening e una ridotta funzionalità polmonare (capacità prevista a un secondo [FEV1] prima della broncodilatazione) allo screening. al basale inferiore a 80 % negli adulti e inferiore a 90 % negli adolescenti). I pazienti dovevano essere stati regolarmente trattati con dosi medie o elevate di corticosteroidi inalatori (ICS) e avevano ricevuto almeno un altro farmaco per il controllo dell'asma, con o senza corticosteroidi orali (OCS). Una dose elevata di ICS è stata definita come >500 mcg di fluticasone propionato o equivalente al giorno. Una dose mediana di ICS è stata definita come >250-500 mcg di fluticasone propionato o equivalente al giorno nello studio PATHWAY e 500 mcg di fluticasone propionato o equivalente al giorno nello studio NAVIGATOR. I pazienti hanno continuato la terapia di base per l’asma durante tutto il periodo dello studio.*

*fonte

Due ulteriori studi di fase 3 FONTE (NCT03406078 – 23 gennaio 2018, aggiornamento 9 dicembre 2021 e DESTINAZIONE (ID NCT03706079 – 15 ottobre 2018, aggiornamento 6 giugno 2023), nonché uno studio di fase 2 CASCATA (NCT03688074 – 28 settembre 2018, aggiornamento 21 febbraio 2022) sono attualmente in esecuzione.