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Atualizado - fevereiro 21, 2026

O sistema imunitário - o que faz?

O sistema imunitário mantém um exército inteiro de batedores, combatentes (Células T) e ajudantes. Patrulham constantemente o corpo e procuram intrusos, como bactérias, vírus, mas também as próprias células do corpo que se tornaram selvagens - as células cancerígenas.

Normalmente, estas células em fúria são rapidamente detectadas pelos guardiões do sistema imunitário, mortas e os seus restos mortais são removidos e decompostos. Isto acontece continuamente todos os dias. Desta forma, a maioria das células cancerígenas é impedida de se espalhar pelo sistema imunitário e torna-se inofensiva em tempo útil.

Mas as células cancerígenas são inventivas, pois querem sobreviver a todo o custo. Por isso, camuflam-se, escondem-se eficazmente dos guardiões do sistema imunitário e continuam a propagar-se quase sem controlo. Não só se tornam irreconhecíveis como o inimigo, como também mantêm o sistema imunitário tão ocupado que, após um certo tempo, fica exausto e pode mesmo ter de esticar as asas - e sucumbir ao cancro.

O que faz a terapia com células imunitárias

Na terapia com células imunitárias, as células imunitárias são retiradas do doente, equipadas, por exemplo, com uma melhor tecnologia de reconhecimento, maior poder de combate ou uma nova „ótica alvo“ e devolvidas ao organismo, onde podem atacar e destruir o cancro de uma forma mais direcionada.

O génio da coisa

Ao contrário da quimioterapia, que, em princípio, mata tudo o que se divide rapidamente (células cancerosas, por um lado, mas também - involuntariamente - células ciliadas, células intestinais, etc.), as terapias com células imunitárias visam apenas em células cancerígenas - pelo menos em teoria.

Como o sistema imunitário se lembra dos inimigos que reconheceu, ataca imediatamente as novas células cancerígenas e destrói-as se o cancro voltar. Isto explica o facto de alguns doentes permanecerem permanentemente livres de tumores após uma única infusão.

Os três tipos - muito simples

1 células CAR-T: A conversão
As células T (a força de combate do sistema imunitário) são tomadas e um „braço de agarrar“ completamente novo, um recetor artificial, é-lhes incorporado em laboratório. Este reconhece uma caraterística muito específica na superfície da célula cancerígena e destrói diretamente a célula cancerígena.

2 TCR Células T: Os melhores óculos
À semelhança do CAR-T, em vez de um braço artificial, a célula T recebe um recetor natural melhorado que também reconhece caraterísticas que são profundamente no interior da célula cancerígena e apenas pequenos fragmentos são visíveis para o exterior.

3ª terapia TIL: O veterano
Neste caso, são recolhidas células T que já estão no próprio tumor e conhecê-lo. São extraídas, multiplicadas em massa no laboratório - algumas células transformam-se em milhares de milhões - e enviadas para „veteranos“ experientes.

As células T e o seu papel

O sistema imunitário adaptativo baseia-se em dois tipos de células principais: Células B (produção de anticorpos) e Células T (imunidade celular). As células T, que se dividem em duas populações funcionais, são essencialmente relevantes para todas as terapias com células imunitárias:

Células T citotóxicas CD8+ (CTL)
Reconhecem complexos de péptidos-MHC de classe I na superfície de células infectadas ou malignas através do seu recetor de células T (TCR) e induzem a sua apoptose através da libertação de perforina/granzima B ou da interação FasL/Fas.

Células T auxiliares CD4
Coordenam a resposta imunitária através da secreção de citocinas (IL-2, IFN-γ, TNF-α) e são essenciais para a persistência a longo prazo da resposta CTL.

Base científica:

• Trabalhos de base sobre a imunologia das células T: Imunobiologia de Janeway (NCBI Bookshelf)
• Visão geral da exaustão das células T no cancro: Wherry & Kurachi, Nature Reviews Immunology 2015

Princípio básico da imunologia dos tumores

O cancro não se desenvolve num vazio imunológico. O cancro Imunoedição do cancro-(Dunn, Bruce & Schreiber, 2004) descreve três fases:

Eliminação
O sistema imunitário reconhece e destrói as células transformadas através dos antigénios associados ao tumor (TAA) e dos antigénios específicos do tumor (TSA). A apresentação de péptidos mutantes mediada pelo MHC-I ativa os CTL.

Equilíbrio
O sistema imunitário mantém o crescimento do tumor em equilíbrio, mas ao mesmo tempo seleciona variantes resistentes ao sistema imunitário.

Fuga
As células cancerosas escapam através da regulação negativa do MHC-I, da sobreexpressão de pontos de controlo imunitário (ligandos PD-L1, CTLA-4), da secreção de citocinas imunossupressoras (TGF-β, IL-10) e do recrutamento de células T reguladoras (Tregs).

Base científica:

• Dunn et al, Immunity 2002
• Chen & Mellman, Immunity 2013 - Ciclo de imunidade ao cancro

Terapia com células CAR-T - conceção e mecanismo

Estrutura molecular do CAR

Um recetor de antigénio quimérico (CAR) é uma proteína transmembranar sintética com quatro domínios funcionais:

1. domínio de ligação extracelular
Principalmente um scFv (fragmento variável de cadeia simples) de um anticorpo monoclonal. Liga-se diretamente a um antigénio de superfície (por exemplo, CD19 em células B, BCMA em células plasmáticas) de uma forma independente do MHC. Esta independência do MHC é uma diferença fundamental em relação ao TCR natural.

2. região de charneira/ligação
Espaçador flexível entre o domínio de ligação e a membrana celular (por exemplo, IgG4-Hinge, CD8α-Hinge). O comprimento e a flexibilidade influenciam fortemente a eficácia da ligação.

3. domínio transmembranar
Fixa o CAR na membrana da célula T; influencia a estabilidade do sinal.

4. domínio de sinalização intracelular
Consiste no domínio de ativação primário (CD3ζ com 3 ITAMs) + domínios co-estimuladores. Os domínios co-estimuladores definem o Geração CAR:

Geração	Co-estimulação	Caraterística
Geração 1	Apenas CD3ζ	Vida curta, fraca proliferação
2ª geração	CD28 ou 4-1BB (CD137) + CD3ζ	Padrão atual; Kymriah=4-1BB; Yescarta=CD28
3ª geração	CD28 e 4-1BB + CD3ζ	Ativação mais forte, maior risco de RSC
4ª geração	2º gene + transgene (por exemplo, IL-12, IL-15)	„CAR blindado“, microambiente tumoral melhorado
5ª geração	2º gene + domínio IL-2Rβ intracelular	Jagged-CAR; via de sinalização JAK-STAT

Co-estimulação de 4-1BB vs. CD28
Os 4-1BB-CAR (Kymriah) apresentam uma melhor persistência a longo prazo e menor exaustão (menor exaustão das células T), os CD28-CAR (Yescarta) apresentam uma ativação inicial mais rápida e taxas de resposta precoce mais elevadas, mas tendem a ter uma duração de resposta mais curta.

Base científica:

• Descrição geral da construção CAR: June & Sadelain, NEJM 2018
• Comparação entre 4-1BB e CD28: Salter et al, Nature Medicine 2018

Processo de fabrico (Autologue)

Leucaférese
A recolha de células sanguíneas mononucleares do sangue do doente através da separação de células durante 3-5 horas.

Ativação das células T
Estimulação ex vivo com esferas revestidas com anticorpos anti-CD3/anti-CD28 ou ligandos recombinantes; adição de IL-2 e IL-7/IL-15 para promover a proliferação.

Transferência de genes
Introdução do gene CAR utilizando:

• Vetor lentiviral (Kymriah, Breyanzi): Integração estável no genoma do hospedeiro; expressão a longo prazo
• Vetor Gammaretroviral (Yescarta, Tecartus): Semelhante, mas com maior risco de mutagénese de inserção
• Sistemas de transposão / mRNA (experimental): Alternativas não integradoras

Expansão
Multiplicação das células transduzidas ao longo de 7-14 dias para, tipicamente, 10⁸-10⁹ células.

Controlo de qualidade
Testes de eficiência de transdução CAR, esterilidade, componentes residuais, fenótipo de células T, teste de potência.

Criopreservação e transporte
para o centro de tratamento.

Linfodepleção
O doente recebe quimioterapia (geralmente fludarabina + ciclofosfamida) 2-7 dias antes da infusão de CAR-T para reduzir as células imunitárias do próprio organismo e criar „espaço“ (condicionamento linfodepletivo). Esta fase aumenta consideravelmente a proliferação e a persistência das células CAR-T através da sinalização homeostática IL-7/IL-15.

Infusão
Infusão intravenosa única de células CAR-T.

A ciência por detrás disso:

• Mecanismo de linfodepleção: Gattinoni et al, Nature Medicine 2005
• Panorama da produção: Levine et al, Molecular Therapy 2017

Mecanismo de ação e fase efectora

Após a infusão, as células CAR-T reconhecem o seu antigénio alvo nas células tumorais, formando-se assim uma sinapse imunológica: O CAR liga-se ao antigénio → CD3ζ-ITAMs são fosforilados → cascata de cinase ZAP-70/Lck → ativação de NF-κB, NFAT, AP-1 → libertação de perforina/granzima B (citólise direta) + IFN-γ, TNF-α (secreção de citocinas).

Paralelo: Ativação dos espectadores - As citocinas libertadas activam outras células imunitárias endógenas e podem levar à síndrome de libertação de citocinas (SRC).

Ciência:

• Mecanismo de ação do CAR-T: Lim & June, Ciência 2017

Terapia com células TCR-T: as principais diferenças

Porquê TCR e não CAR para antigénios intracelulares?

Os receptores CAR só reconhecem Proteínas de superfície. No entanto, uma vez que a maioria dos antigénios específicos dos tumores se localizam intracelularmente (factores de transcrição, enzimas metabólicas, antigénios do testículo do cancro, como PRAME, MAGE-A4), os CAR-T não conseguiriam detetar estes alvos.

O TCR natural tem a capacidade de reconhecer proteínas intracelulares, uma vez que as proteínas celulares são constantemente reconhecidas pelo Proteasoma são degradados em péptidos com um comprimento de ~8-11 aminoácidos. Estes péptidos são degradados no retículo endoplasmático em Moléculas MHC de classe I (HLA nos seres humanos) e transportados para a superfície celular. Aí são ligados pelo αβ-TCR, um mecanismo que está ativo em todas as células nucleadas do corpo.

O desafio técnico da terapia com TCR é a restrição HLA necessária: um TCR natural de alta afinidade só reconhece um péptido específico no contexto de um alelo HLA específico (por exemplo, HLA-A*02:01, que ocorre em cerca de 40-50 % da população caucasiana). Isto significa que os doentes devem ser compatíveis com o HLA e positivos para o antigénio alvo.

Estrutura do TCR terapêutico

Os TCR terapêuticos são maioritariamente Heterodímeros αβ-TCR, que:

• Desenvolvido através de phage display ou humanização em ratinhos com afinidade extremamente elevada (KD na gama de pM). O TCR natural tem apenas uma afinidade média (μM), uma vez que uma afinidade demasiado elevada conduziria à autoimunidade
• Estabilizados contra o emparelhamento não intencional com cadeias de TCR endógenas por substituições murinas ou pontes dissulfureto
• ser introduzido nas células T do próprio doente através da transdução lentiviral

Ciência:

• Engenharia de afinidade de TCR: Robbins et al, Journal of Immunology 2008
• Visão geral do mecanismo TCR-T: Dangaj et al, Investigação em Imunologia do Cancro 2019
• Base TCR MAGE-A4 para Tecelra: Kageyama et al, Clin Cancer Research 2019

Terapia TIL - princípio da deteção natural do tumor

Base biológica

Os tumores são infiltrados por células imunitárias, as linfócitos infiltrantes de tumores (TIL). Estas células T já reconheceram o tumor, mas estão frequentemente exaustas, anérgicas ou em número insuficiente devido ao microambiente tumoral imunossupressor (TME). Uma densidade elevada de TIL no tumor está correlacionada com um melhor prognóstico em muitos tipos de cancro.

A ideia da terapia TIL (desenvolvida por Steven Rosenberg no NCI, Bethesda, na década de 1980): Pegar nestas células T já específicas do tumor, libertá-las do ambiente imunossupressor, activá-las e multiplicá-las maciçamente ex vivo e devolvê-las em tão grande número que se tornam terapeuticamente eficazes, apesar da tendência para a exaustão.

Processo de fabrico (Lifileucel)

Excisão do tumor
Pelo menos 1,5 cm³ de tecido tumoral é removido cirurgicamente e imediatamente processado para Iovance Biotherapeutics, Inc. enviado.

Expansão inicial (aprox. 11 dias)
O tumor é dissociado mecânica e enzimaticamente; os TIL são cultivados na presença de IL-2 → Pre-REP (Pre-Rapid Expansion Protocol).

Expansão rápida (aprox. 11 dias)
As TILs são tratadas com anticorpos anti-CD3 (OKT3), PBMCs alogénicas irradiadas (que actuam como células apresentadoras de antigénios) e IL-2 para >7,5 × 10⁹ células expande-se (de alguns milhões para milhares de milhões).

Linfodepleção e infusão
Idêntico ao CAR-T: condicionamento Flu/Cy, depois infusão única de TIL, seguida de administração de IL-2 para expansão in vivo adicional.

Prazo
Aproximadamente 22 dias de produção; total desde a remoção do tumor até à infusão aproximadamente 6-7 semanas.

Ciência:

• O trabalho pioneiro de Rosenberg: Rosenberg et al, NEJM 1988
• Estudo pivotal de Fase 2 do Lifileucel (C-144-01): Chesney et al, JCO 2022
• Acompanhamento de 5 anos: PubMed Resumo das aprovações da FDA em 2024

Desafios - abordagens de investigação actuais

Fuga do antigénio

Definição do problema
As células tumorais podem reduzir a regulação ou perder a expressão do antigénio alvo. No CD19-CAR-T, a recidiva CD19-negativa ocorre em 30-40 % dos casos.

Solução
Estratégias de duplo alvo (CD19+CD22, BCMA+CD38), CARs em tandem, CARs de porta lógica (porta AND: requer dois antigénios; porta NOT: mata apenas células sem um antigénio protetor).

• Ruella et al, Nature Medicine 2016 (CD19-Escape)

Exaustão das células T (exaustão)

Definição do problema
As células tumorais podem reduzir a regulação ou perder a expressão do antigénio alvo. No CD19-CAR-T, a recidiva CD19-negativa ocorre em 30-40 % dos casos.

Exposição crónica a antigénios → Expressão de marcadores de exaustão (PD-1, TIM-3, LAG-3, fator de transcrição TOX) → Perda de função.

Solução: Combinação com inibidores dos pontos de controlo, reprogramação epigenética através da supressão do TET2, modelos CAR de nova geração com bloqueio dos pontos de controlo incorporado.

• Chen et al, Nature 2019 (supressão do TET2)

Microambiente tumoral (TME)

Definição do problema
As células tumorais podem reduzir a regulação ou perder a expressão do antigénio alvo. No CD19-CAR-T, a recidiva CD19-negativa ocorre em 30-40 % dos casos.

Os tumores sólidos têm um microambiente hostil: hipóxia, deficiência de glucose, citocinas imunossupressoras (TGF-β, IL-10), Tregs, MDSCs.

Solução
CARs blindados com secreção de IL-12/IL-15/IL-18, CARs resistentes a PD-1, combinação com anti-VEGF, injecções locais intratumorais.

• Yeku et al, Scientific Reports 2017 (CAR blindado)

Tempestade de citocinas (CRS) e ICANS

Definição do problema
A SRC é causada pela libertação maciça de citocinas (IL-6, IFN-γ, IL-1β) de CAR-T e macrófagos activados. A SRC grave (grau 3-4) requer uma terapia intensiva. A ICANS (toxicidade neurológica) resulta da ativação endotelial e da disfunção da barreira hemato-encefálica.

Gestão
Tocilizumab (bloqueio de IL-6R), corticosteróides, anakinra (bloqueio de IL-1); a intervenção precoce melhora os resultados.

• Lee et al, Sangue 2014 - Sistema de classificação da RSC
• Neelapu et al, Nature Reviews Neurology 2018 - ICANS

Terapias alogénicas „prontas a usar

Definição do problema
As células tumorais podem reduzir a regulação ou perder a expressão do antigénio alvo. No CD19-CAR-T, a recidiva CD19-negativa ocorre em 30-40 % dos casos.

A produção autóloga demora 3-6 semanas e é dispendiosa (400 000-600 000 euros).

Solução
CAR-T alogénico de dadores saudáveis, com nocaute CRISPR do TCR endógeno (prevenção da GvHD) e dos componentes HLA (prevenção da rejeição).

Dados actuais
O CTX112 (CRISPR-alogénico CD19-CAR-T) apresenta as primeiras remissões completas na LLC na fase 1.

• Stadtmauer et al, Science 2020 - CRISPR CAR-T Fase 1

2.7 Dados quantitativos sobre a eficácia em resumo

Terapia	Indicação	ORR	Taxa de RC	Mediana de OS	fonte
Tisagenlecleucel	B-ALL pediátrico	81 %	60 %	NR (63 % aos 12 meses)	NEJM 2018
Axicabtagene-cel	DLBCL 3ª linha	83 %	58 %	NR (74 % aos 12 meses)	NEJM 2017
Ciltacabtagene-cel	Mult. mieloma múltiplo	98 %	78 %	NR (>80 % aos 12 meses)	Lancet 2021
Lifileucel	Melanoma	31,4 %	7,5 %	NR (49 % aos 24 meses)	JCO 2022
Afamitresgene-cel	Sarcoma sinovial	43 %	4 %	16,4 meses	Lancet 2024
Tebentafusp	Melanoma uveal	9 % (ORR)	<1 %	21,7 meses	NEJM 2021

(NR = Não atingido; OS* ainda não atingido)

*OS (Sobrevivência global ) - por exemplo, „mediana de OS 21,7„Metade dos doentes tinha morrido após 21,7 meses e a outra metade ainda estava viva

Outras leituras e recursos

Comentários:

• June et al, Science 2018 - Visão geral da terapia CAR-T
• Rohaan et al, Virchows Arch 2019 - Revisão da terapia TIL
• Stadtmauer et al, Nature 2020 - TCR/CAR-T alogénico

Diretrizes e bases de dados:

• ClinicalTrials.gov - todos os ensaios de terapia com células imunitárias em curso
• NCI - Visão geral da imunoterapia
• Sociedade Alemã de Hematologia (DGHO) - Terapia CAR-T

Recursos de fácil utilização para os doentes (alemão):

• Krebshilfe Deutschland - A imunoterapia explicada
• KiTZ Heidelberg - Doentes e Imunoterapia

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Em menos de uma década, a terapia com células imunitárias passou de um conceito experimental para uma terapia clínica padrão - com o número de produtos e indicações aprovados a continuar a crescer rapidamente. Para os doentes elegíveis, pode ser a única opção potencialmente curativa.

Terapias com células imunitárias aprovadas a nível mundial

Estado 02.2026

Introdução: As três grandes classes

Atualmente, o termo „terapia com células imunitárias“ abrange três categorias de produtos diferentes no contexto oncológico:

1. terapia com células CAR-T (Células T de Recetor de Antigénio Quimérico)
Células T geneticamente modificadas com um recetor de superfície sintético que reconhece os antigénios tumorais na superfície da célula. Todos os produtos aprovados até à data são dirigidos contra CD19 ou BCMA e estão autorizados para cancros do sangue.

2. terapia com células TCR-T (Células T Receptoras de Células T)
Células T geneticamente modificadas com um recetor natural de células T optimizado que reconhece proteínas tumorais intracelulares apresentadas no complexo HLA. Aprovado pela primeira vez para tumores sólidos em 2024.

3ª terapia TIL (Linfócitos de infiltração tumoral)
Células T não geneticamente modificadas que são obtidas a partir do tumor do doente, multiplicadas em massa e reinfundidas. Aprovado pela primeira vez para o melanoma em 2024.

Em dezembro de 2024, a FDA tinha aprovado seis terapias com células CAR-T, com dez terapias com células CAR-T disponíveis comercialmente em todo o mundo. Além disso, existe uma terapia TIL (Lifileucel) e uma terapia TCR (Afamitresgene autoleucel) - a primeira da sua classe para tumores sólidos. MRA

TERAPIAS CELULARES CAR-T

Tisagenlecleucel (Kymriah®) - Novartis

Antigénio alvo: CD19
Autorizado: FDA 2017 / EMA 2018
Primeiro produto CAR-T autorizado a nível mundial

Indicações

• Crianças e jovens adultos até aos 25 anos: LLA (leucemia linfoblástica aguda) de células B recidivante/refractária
• Adultos: linfoma de grandes células B (LBCL) recidivante/refratário após ≥2 terapias sistémicas
• Linfoma folicular recidivante/refratário (FL)

Estudos mais importantes

• Estudo ELIANA (ALL pediátrico): NCT02435849 | JCO 2021
• Estudo JULIET (LBCL): NCT02445248

Autoridades de autorização

• FDA
• EMA
• TGA (Austrália)
• PMDA (Japão)

Fabricante/Website: Novartis Kymriah

Página do produto da FDA: FDA Kymriah

Axicabtagene Ciloleucel (Yescarta®) - Kite/Gilead

Antigénio alvo: CD19
Autorizado: FDA outubro de 2017 / EMA agosto de 2018

Indicações

• Linfoma de grandes células B (DLBCL, PMBCL, HGBCL, tFL) após ≥2 terapias sistémicas
• DLBCL refratário primário ou recidiva no prazo de 12 meses (2.ª linha)
• Linfoma folicular recidivante/refratário após ≥2 terapias sistémicas

Estudos mais importantes

• ZUMA-1 (LBCL, ORR 82 %): NCT02348216 | NEJM 2017
• ZUMA-7 (2ª linha vs. ASCT): NCT03391466
• ZUMA-5 (linfoma folicular, ORR >90 %): NCT03105336

Centros de tratamento (seleção D/A/CH)

Todos os centros de transplantação qualificados acreditados pelo FACT/JACIE; na Alemanha, por exemplo, Centro Médico Universitário de Hamburgo-Eppendorf, Charité Berlin, LMU Klinikum München, Centro Médico Universitário de Heidelberg.

Fabricante/Website: Gilead Yescarta

Brexucabtagene Autoleucel (Tecartus®) - Kite/Gilead

Antigénio alvo: CD19
Autorizado: FDA julho de 2020 (MCL), outubro de 2021 (TODOS os adultos) / EMA dezembro de 2020

Indicações

• Linfoma de células do manto (LCM) recidivante/refratário após inibidor da BTK
• Adultos com LLA de células B recidivante/refractária

Estudos mais importantes

• ZUMA-2 (MCL, OS 12 meses: 83 %): NCT02601313
• ZUMA-3 (LLA-B adulto, OS mediana 18,2 meses): NCT02614066

Página do produto da FDA: FDA Tecartus

Lisocabtagene Maraleucel (Breyanzi®) - Bristol Myers Squibb

Antigénio alvo: CD19
Autorizado: FDA fevereiro de 2021 (inicial) / indicações alargadas 2022-2024 / EMA outubro de 2022

Indicações

• Linfoma de grandes células B (LBCL, DLBCL, HGBCL, FL) 2ª + 3ª linhagem
• Leucemia linfocítica crónica (LLC) / linfoma linfocítico de pequenas células (LPC) após ≥2 terapêuticas, incluindo inibidor da BTK (FDA 2024)
• Linfoma folicular (FL) após ≥2 terapias sistémicas

Estudos mais importantes

• TRANSFORM (DLBCL de 2ª linha): NCT03575351
• TRANSCEND-CLL-004 (CLL/SLL): NCT03331198 | Lancet 2024

Página do produto da FDA: FDA Breyanzi

Idecabtagene Vicleucel (Abecma®) - Bristol Myers Squibb / 2seventy bio

Antigénio alvo: BCMA (antigénio de maturação das células B)
Autorizado: FDA março de 2021 / EMA agosto de 2021

Indicação

• Mieloma múltiplo recidivante/refratário após ≥4 linhas de terapia anteriores

Estudo mais importante

• Estudo KarMMa (ORR 73 %): NCT03361748 | NEJM 2021

Página do produto da FDA: FDA Abecma

Ciltacabtagene Autoleucel (Carvykti®) - Janssen/Legend Biotech

Antigénio alvo: BCMA (ligação dupla)
Autorizado: FDA fevereiro de 2022 (≥4 linhas), prorrogado em abril de 2024 (≥1 linha) / EMA maio de 2022

Caraterística especial: CAR único de anticorpo duplo com dois anticorpos de domínio único de ligação ao BCMA; considerada a terapia para o mieloma múltiplo aprovada mais eficaz até à data

Indicações

• Mieloma múltiplo recidivante/refratário após ≥4 linhas de terapia
• Desde abril de 2024 (FDA): após ≥1 linha de terapia para doença refratária à lenalidomida

Estudos mais importantes

• CARTITUDE-1 (ORR 98 %, CR 78 %): NCT03548207 | Lancet 2021
• CARTITUDE-4 (Fase 3, extensão da 1ª recaída): NCT04181827

Página do produto da FDA: FDA Carvykti
Fabricante: carvykti.com

Obecabtagene Autoleucel (Aucatzyl®) - Autolus (novo: 11.2024)

Antigénio alvo: CD19 (conceção de taxa de desativação rápida - menor toxicidade do que o antecessor)
Autorizado: FDA 8 de novembro de 2024

Indicação

• Adultos com LLA de células B recidivante/refractária

Caraterística especial: Primeiro produto CAR-T a ser aprovado sem um programa REMS (Risk Evaluation and Mitigation Strategy); um sinal de maior segurança e um novo conceito de ligação CD19.
A folha amarela

Estudo mais importante

• Estudo FELIX (fase 1/2, taxa de RC 42 % em 3 meses): NCT04404660

Página do produto da FDA: FDA Aucatzyl
Fabricante: autolus.com

PERMITIDO EM TODO O MUNDO - NÃO NOS EUA/UE (outros países)

China (NMPA) - quatro produtos CAR-T adicionais

Um total de onze terapias autólogas com células CAR-T receberam aprovação inicial em todo o mundo. Sete pela FDA e quatro pela NMPA chinesa, todas para doenças hematológicas malignas recidivantes/refractárias.
Immatics US, Inc.

Nome comercial	Ingrediente ativo	Antigénio alvo	Indicação	Autorização
Carteyva	Relmacabtagene autoleucel	BCMA	Mult. Mieloma múltiplo, DLBCL	NMPA 2021/2023
Fucaso	Equecabtagene autoleucel	BCMA	Mult. mieloma múltiplo	NMPA 2023
Yuanruida	Autoleucel de Satricabtagene	CD19	Linfoma de células B	NMPA
Zever-cel	—	CD19/BCMA	Hematologia.	NMPA
Carvykti	Ciltacabtagene autoleucel	BCMA	Mult. mieloma múltiplo	NMPA 2024

Índia (CDSCO)

NexCAR19 (Actalycabtagene autoleucel) foi aprovado em outubro de 2023 como a primeira terapia CAR-T desenvolvida na Índia. Desenvolvida pela ImmunoACT no IIT Bombay, a terapia custa cerca de 50 000 USD - cerca de um décimo dos produtos ocidentais comparáveis. A folha amarela

Indicação

• Linfoma não-Hodgkin de células B recidivante/refratário e LLA de células B

Centro de tratamento: Hospital Tata Memorial, Mumbai
Fabricante: ImunoACT

TERAPIAS COM CÉLULAS TCR-T (autorizadas)

Afamitresgene Autoleucel (Tecelra®) - Adaptimmune (agosto de 2024)

Em 2 de agosto de 2024, a FDA aprovou o Afamitresgene autoleucel (Afami-cel, Tecelra) como a primeira terapia de células T TCR de sempre para o tratamento do cancro e, especificamente, o primeiro produto de células T geneticamente modificadas para um tumor sólido. PubMed Central

Antigénio alvo: MAGE-A4 (antigénio intracelular do cancro do testículo), apresentado por HLA-A*02:01
Autorizado: FDA agosto de 2024

Indicação

• Adultos com cancro irressecável ou com metástases Sarcoma sinovial (sarcoma dos tecidos moles), pré-tratado com quimioterapia, MAGE-A4-positivo e HLA-A*02:01-positivo

No ensaio principal de Fase 2 SPEARHEAD-1, os tumores dos doentes com sarcoma sinovial responderam ao tratamento durante uma mediana de 11,6 meses. Em alguns doentes, não foi detectado qualquer tumor durante vários anos. Clinicaltrialvanguard

Estudo mais importante

• SPEARHEAD-1 (Fase 2): NCT04044858 | Lancet abril de 2024

Centro de tratamento (Pioneer): Centro de Cancro Memorial Sloan Kettering, Nova Iorque - MSK Tecelra Info
Página do produto da FDA: FDA Tecelra
Artigo do NCI: cancer.gov Terapia com TCR

Tebentafusp-tebn (Kimmtrak®) - Imunocoro (janeiro de 2022)

Não é um produto celular clássico (não é um produto de infusão de células T), mas uma proteína de fusão TCR biespecífica, mas mecanicamente na categoria de imunoterapia baseada em TCR e frequentemente discutida como um precursor da tecnologia PRAME-TCER®.

Mecanismo: Liga-se, por um lado, ao péptido gp100+HLA-A*02:01 nas células tumorais e, por outro, ao CD3 nas células T (tecnologia ImmTAC).
Autorizado: FDA janeiro de 2022 / EMA fevereiro de 2022

Indicação:

• Adultos HLA-A*02:01-positivos com cancro irressecável ou com metástases melanoma uveal (melanoma ocular) - 1ª linha

Caraterística especial: Primeiro medicamento aprovado para o melanoma uveal

No estudo de fase 3 IMCgp100-202, o tebentafusp mostrou uma vantagem significativa em termos de sobrevivência em relação à escolha do médico (pembrolizumab, ipilimumab ou dacarbazina): OS mediana 21,7 vs. 16,0 meses (HR 0,51; p<0,0001). A taxa de OS a 1 ano foi de 73 % vs. 59 %. Kitz-heidelberg

Estudo mais importante

• IMCgp100-202 (Fase 3): NCT03070392 | NEJM 2021 | Atualização de 3 anos NEJM 2023

Página da FDA: fda.gov Kimmtrak
Fabricante: immunocore.com/kimmtrak

TIL-THERAPY (autorizado)

Lifileucel (Amtagvi®) - Iovance Biotherapeutics (fevereiro de 2024)

O Lifileucel foi aprovado em 16 de fevereiro de 2024 como a primeira terapia com células T para um tumor sólido e também a primeira terapia TIL da história. Immatics N.V.

Mecanismo: O tumor é removido cirurgicamente, os linfócitos infiltrantes do tumor (TIL) são isolados, multiplicados maciçamente e reinfundidos após a linfodepleção. Não há modificação genética - é utilizado o reconhecimento tumoral natural dos TIL.

Indicação

• Adultos com cancro irressecável ou com metástases Melanoma (melanoma cutâneo) após terapêutica prévia anti-PD-1 e inibidor BRAF/MEK (se com mutação BRAF)

No seguimento de 5 anos do estudo de Fase 2 C-144-01, o Lifileucel demonstrou uma taxa de resposta objetiva de 31,4 % e uma duração mediana da resposta de 36,5 meses - com respostas sustentadas a longo prazo em mais de 30 respondedores %. Esmo

Estudo mais importante

• C-144-01 (Fase 2, NCT02360579): Ensaios clínicos | Resumo da aprovação da FDA PubMed

Centros de tratamento (seleção nos EUA): Johns Hopkins, UCLA, MD Anderson, UCSF, Memorial Sloan Kettering, Mayo Clinic
Artigo do NCI: cancer.gov Terapia TIL
Fabricante: iovance.com
Página do produto da FDA: FDA Amtagvi

Panorama de todas as terapias com células imunitárias a nível mundial

Produto	Ingrediente ativo	Tipo	Objetivo	Indicação	Autorização	Ano
Kymriah	Tisagenlecleucel	CAR-T	CD19	B-ALL pediátrico, LBCL, FL	FDA, EMA	2017
Yescarta	Axicabtagene-cel	CAR-T	CD19	DLBCL, PMBCL, FL, tFL	FDA, EMA	2017
Tecartus	Brexucabtagene-cel	CAR-T	CD19	MCL, adultos B-ALL	FDA, EMA	2020
Breyanzi	Lisocabtagene-cel	CAR-T	CD19	LBCL, CLL/SLL, FL	FDA, EMA	2021
Abecma	Idecabtagene-cel	CAR-T	BCMA	Mult. Mieloma múltiplo ≥4 linhas	FDA, EMA	2021
Carvykti	Ciltacabtagene-cel	CAR-T	BCMA	Mult. Mieloma múltiplo ≥1 linha	FDA, EMA, NMPA	2022
Kimmtrak	Tebentafusp-tebn	TCR-Bispecífico	gp100+HLA	Melanoma uveal	FDA, EMA	2022
NexCAR19	Actalicabtagene-cel	CAR-T	CD19	B-ALL, NHL	CDSCO (Índia)	2023
Amtagvi	Lifileucel	TIL	Policlonal	Melanoma (tumor sólido)	FDA	2024
Tecelra	Afamitresgene-cel	TCR-T	MAGE-A4+HLA	Sarcoma sinovial	FDA	2024
Aucatzyl	Obecabtagene-cel	CAR-T	CD19	Adulto B-ALL	FDA	2024

Efeitos secundários - o que todas as terapêuticas têm em comum

Os riscos comuns mais importantes:

Tempestade de citocinas (CRS)
Ocorre frequentemente com CAR-T e TCR-T; raramente com TIL.
Tratamento com tocilizumab.
A partir de 2024, em todos os rótulos de CAR-T: advertência em caixa para neoplasias malignas secundárias de células T (muito raras, ~3,6 % em anos).

ICANS (neurotoxicidade)
Síndrome de neurotoxicidade associada a células imunitárias; conhecida em CAR-T, menos comum em TIL.

Citopenias
A linfodepleção necessária (quimioterapia antes da infusão) resulta sempre em alterações do hemograma a curto prazo.

Onde é que estas terapias são oferecidas na Alemanha?

Todos os produtos CAR-T aprovados pela FDA/EMA são fabricados em centros especializados em transplantes certificados pelos fabricantes e acreditados pelo DKMS/EBMT:

• Centro Médico Universitário de Hamburgo-Eppendorf (UKE): uke.de
• Charité - Universitätsmedizin Berlin: charite.de
• Centro Clínico LMU de Munique: lmu-klinikum.de
• Hospital Universitário de Heidelberg / KiTZ: kitz-heidelberg.de (também: investigação PRAME)
• Hospital Universitário de Frankfurt: uniklinik-frankfurt.de
• Centro Médico Universitário de Freiburg: uniklinik-freiburg.de
• Hospital Universitário de Düsseldorf / Essen: especializada em MCL/DLBCL-CAR-T

Lista completa de centros CAR-T certificados: Pesquisa de centros EBMT

Perspectivas: O que é que se segue?

Prevê-se que a próxima vaga de terapias celulares imunitárias aprovadas chegue em 2026-2028:

• IMA203 / Anzu-cel (PRAME-TCR): Ensaio SUPRAME de fase 3 em curso - Autorização possível para o melanoma 2027/2028
• Lifileucel + pembrolizumab (Fase 3): Estudo de primeira linha NCT05727904 - Possível aprovação de primeira linha para o melanoma
• Brenetafusp (PRISM-MEL-301): Estudo de fase 3 PRAME×CD3-Bispecífico - Possível autorização 2027
• CAR-T para doenças auto-imunes (LES, EM): Ensaios de fase 2 em curso; potencialmente o primeiro produto CAR-T não oncológico
• Estudo pediátrico PRAME do KiTZ Heidelberg: previsto para 2026 - o primeiro estudo do mundo para crianças

Reembolso da SHI para terapias com células imunitárias na Alemanha

Estado 02.2026

A situação é complexa e varia muito consoante o tipo de terapia, o produto e a companhia de seguros de saúde. Não existe um reembolso fixo e automático, como acontece com os medicamentos tradicionais. Em vez disso, existe um sistema de várias fases com uma quantidade considerável de burocracia, que os médicos e as clínicas criticam abertamente como sendo disfuncional.

Terapias com células CAR-T

Geralmente reembolsável, mas complicado

Procedimento AMNOG & NUB

As preparações CAR-T são Medicamentos de terapia avançada (ATMP) e estão sujeitos à legislação alemã Procedimento AMNOG (Lei sobre a reorganização do mercado farmacêutico). Esta lei prevê

Avaliação precoce dos benefícios pelo G-BA

Desde 1 de janeiro de 2011, a G-BA tem a tarefa legal de realizar uma avaliação dos benefícios de todos os medicamentos recém-autorizados com novas substâncias activas imediatamente após a entrada no mercado.
É testado se o novo medicamento é superior à terapia padrão anterior - o chamado terapêutica comparadora adequada - oferece uma vantagem.

Base jurídica: § 35a SGB V - Avaliação do benefício dos medicamentos (redação legal)

Descrição do procedimento G-BA: g-ba.de - Avaliação de benefícios da AMNOG de acordo com o § 35a SGB V

O resultado desta avaliação dos benefícios é o ponto de partida para as negociações de preços entre a GKV-Spitzenverband e o fabricante de produtos farmacêuticos.
As categorias possíveis para a avaliação do benefício adicional estão definidas no regulamento alemão sobre a avaliação da prestação de medicamentos e no capítulo 5 do código de procedimento da G-BA.

As quatro categorias de prestações complementares são as seguintes

• Significativo Benefícios adicionais
• Considerável Benefícios adicionais
• Inferior Benefícios adicionais
• Nenhum Benefício adicional comprovado

As quatro categorias na redação original: g-ba.de - Categorias de valor acrescentado

Base jurídica das categorias: AM-NutzenV § 5 para. 7 - Portaria sobre a avaliação das prestações de medicamentos (redação jurídica)

Exemplo específico: procedimento G-BA para Yescarta (CAR-T): g-ba.de - Procedimento de avaliação de prestações Axicabtagene-Ciloleucel

Todos os procedimentos de avaliação G-BA em curso e concluídos: g-ba.de - Resumo do procedimento de avaliação

Negociação de preços de acordo com o § 130b SGB V

Com base na decisão da G-BA sobre o benefício adicional do novo medicamento, a GKV-Spitzenverband e a empresa farmacêutica negoceiam, regra geral, o chamado montante de reembolso em quatro reuniões de negociação no prazo de seis meses. A partir do sétimo mês após o lançamento do medicamento no mercado, este passa a ser o novo preço de venda a nível nacional - tanto para os beneficiários de um seguro de saúde obrigatório, como para os beneficiários de um seguro privado ou para os que pagam por conta própria.

Base jurídica: §§ 130b SGB V - Acordos sobre montantes de reembolso (redação da lei)

Descrição do procedimento GKV-Spitzenverband: gkv-spitzenverband.de - Negociações AMNOG de acordo com o § 130b SGB V

Visão geral de todos os montantes de reembolso negociados (incluindo produtos CAR-T): gkv-spitzenverband.de - Acordos sobre o montante de reembolso

Procedimento NUB para os hospitais

Uma vez que as terapias CAR-T são administradas em regime de internamento, as clínicas também estão sujeitas à Procedimento NUB (Novos métodos de exame e tratamento de acordo com o § 6 (2) KHEntgG).

O procedimento NUB vem colmatar o chamado „défice de inovação“, ou seja, o período de três anos que decorre até que uma nova terapêutica seja totalmente incorporada no sistema de taxa fixa G-DRG.
Durante este período, os hospitais podem negociar com as caixas de previdência as taxas NUB específicas do hospital, desde que o Instituto do Sistema de Remuneração Hospitalar (InEK) atribua o estatuto 1 na sequência de uma análise.

Os hospitais devem apresentar os pedidos de NUB à InEK até 31 de outubro de cada ano. O InEK publica os resultados da sua análise até ao final de janeiro do ano seguinte.

Para os ATMP (medicamentos de terapia avançada) - que incluem todos os medicamentos CAR-T e TCR-T - aplica-se um prazo de candidatura alargado até 30 de abril de cada ano, a menos que o pedido já tenha sido apresentado até 31 de outubro.

Oficial do procedimento NUB (InEK): g-drg.de - Procedimento NUB para ATMPs

Procedimento NUB (GKV-Spitzenverband): gkv-spitzenverband.de - NUB nos hospitais

Explicação pormenorizada do processo com o regulamento especial ATMP: reembolso.instituto - procedimento de inquérito NUB

Panorama do AOK NUB 2025 (com dados da situação atual): aok.de/gp - NUB em somática

A realidade: pedidos individuais e burocracia

Apesar dos montantes de reembolso negociados, a prática para as clínicas e os pacientes é consideravelmente mais complicada do que os regulamentos formais poderiam sugerir.

Até à data, os centros tinham, em geral, de apresentar um pedido individual de cobertura dos custos pelo seguro de doença obrigatório.
Não existe uma cobertura normalizada e automática dos custos para os beneficiários de um seguro de doença obrigatório.

Fonte: Serviço de Informação sobre o Cancro do DKFZ - Atualização CAR-T: Procedimento de pedido único e acordos de desconto

Como um produto CAR-T custa várias centenas de milhares de euros, as clínicas têm de obter cobertura dos custos antes de poderem iniciar a terapia. O Dr. Veit Bücklein, médico sénior da LMU Klinikum München, descreve o esforço envolvido: „Temos de preencher uma lista de verificação e compilar muitos, muitos documentos, desde A para a carta do médico até Z para a compilação de todos os resultados“. O procedimento oficial chama-se „procedimento de pedido de reembolso de custos individuais“.

Fonte: Pharma facts - CAR-T: Promessa do futuro versus monstro da burocracia (LMU Klinikum München, setembro de 2024)

A Prof. Dra. Marion Subklewe, diretora do programa CAR-T da LMU Klinikum München, resume a crítica: „Trabalhamos com produtos aprovados. Não percebo porque é que tenho de apresentar sempre um pedido individual para um produto autorizado“. Os processos de reembolso são atualmente „um instrumento para dificultar o progresso“.

Fonte: Factos sobre a indústria farmacêutica - CAR-T: os cuidados ideais são diferentes (abril de 2025)

Dr. Michael Hallek, Diretor da Clínica I de Medicina Interna do Hospital Universitário de Colónia, sugere que a solução seria atribuir sistematicamente as terapias com células CAR-T a centros especializados que possam documentar o seu trabalho e demonstrar um sucesso comprovado, e depois dar a estes centros liberdade para tomarem decisões de tratamento: „Então, pode esquecer o processo de revisão, porque quem mais, além de nós, é suposto julgar se um tratamento é correto ou não?“

Fonte: Factos farmacêuticos - CAR-T: O que ainda falta (Evento no Hospital Universitário de Colónia, julho de 2025)

Do ponto de vista dos hospitais universitários, o problema estrutural central reside no facto de o legislador não ter eliminado o intervalo de tempo entre a autorização de um medicamento e o direito garantido de reembolso dos hospitais. No caso das novas terapias celulares e genéticas, o risco financeiro para os hospitais é demasiado elevado para poderem efetuar pagamentos antecipados.

Fonte: Uniklinika.de - Terapia com células CAR-T: exigência de segurança de reembolso

As consequências médicas destes atrasos são mensuráveis: uma espera de um mês pela terapia com células CAR-T pode aumentar a mortalidade relativa em 6,2%. Qualquer atraso no acesso à CAR-T pode ter um impacto direto no sucesso do tratamento.

Fonte: Pharma-Fakten / IQVIA Institute - CAR-T: Os cuidados óptimos são diferentes (com referência ao estudo da IQVIA)

Além disso, existe outro problema estrutural: mais de 160 hospitais apresentaram pedidos de NUB para poderem oferecer terapias CAR-T, mas inicialmente só lhes foi atribuído o estatuto de NUB 4, o que significa que o SHI não é obrigado a cobrir os custos no âmbito dos acordos NUB.

Fonte: VDEK - Revolução na oncologia: estatuto NUB e questões de reembolso com CAR-T

Subklewe descreve um exemplo individual particularmente absurdo do quotidiano hospitalar: „Tenho de ser informado de que um gastroenterologista tem de estar por perto 24 horas por dia, apesar de nunca ter precisado de um nos últimos cinco anos“.“
Certos requisitos de qualidade e estruturais fazem sentido, mas não devem ser deixados fora de controlo, como acontece atualmente.

Fonte: Factos sobre a indústria farmacêutica - CAR-T: Promessa do futuro versus monstro da burocracia

Visão geral dos centros CAR-T qualificados na Alemanha (para doentes e médicos de referência):

• Novartis - Visão geral dos centros de tratamento CAR-T na Alemanha (Kymriah)
• LMU Klinikum München - Cinco anos de CAR-T: Programa e contacto
• DKFZ - Terapia com células T CAR: poupança de custos através da produção interna

O modelo „pay-for-outcome“ (pagamento por resultados)

(reembolso relacionado com o desempenho)

Como solução provisória inovadora, os fundos de seguros de saúde individuais concordaram com os chamados Contratos de pagamento por desempenho fechado:

A Novartis e a GWQ ServicePlus concluíram um modelo de reembolso baseado no desempenho para o Kymriah, o primeiro acordo do género na Alemanha:
A Novartis reembolsará parte dos custos do medicamento se o doente morrer de cancro do sangue num período definido após o tratamento.
O parâmetro de resultado é a sobrevivência do doente tratado.

Este modelo abriu um precedente: a Techniker Krankenkasse e outras caixas de seguro de doença substitutas seguiram o exemplo com acordos semelhantes.

Que produtos CAR-T são elegíveis para reembolso na Alemanha?

Produto	Indicação	Estado da GKV
Kymriah (Tisagenlecleucel)	B-ALL pediátrico, DLBCL, FL	Montante do reembolso negociado (desde setembro de 2019)
Yescarta (Axicabtagene-cel)	DLBCL, PMBCL, FL, tFL	Montante do reembolso negociado
Tecartus (Brexucabtagene-cel)	MCL, adultos B-ALL	Aprovado pela EMA; procedimento NUB em curso/concluído
Breyanzi (Lisocabtagene-cel)	DLBCL, CLL, FL	Aprovado pela EMA; procedimento NUB
Abecma (Idecabtagene-cel)	Mieloma múltiplo	Aprovado pela EMA; procedimento NUB
Carvykti (Ciltacabtagene-cel)	Mieloma múltiplo	Aprovado pela EMA; procedimento NUB

Pré-requisito prático em qualquer caso
O centro de tratamento deve

• cumprir a diretriz de garantia de qualidade ATMP do G-BA
• Acreditação FACT/JACIE
• e ser certificado como um centro CAR-T.

Só então as taxas NUB podem ser acordadas e facturadas.

Kimmtrak (Tebentafusp) - caso especial

O Kimmtrak não é um produto celular, mas sim um Biofarmacêutica e está sujeito ao procedimento AMNOG normal, tal como os outros medicamentos contra o cancro. É administrado em regime ambulatório e é geralmente reembolsável através das vias de faturação oncológicas habituais, mas apenas para a indicação aprovada (Melanoma uveal HLA-A*02:01-positivo, primeira linha).

Terapia TIL (Lifileucel / Amtagvi) - Atualmente NÃO é reembolsável na Alemanha

Esta é a diferença atual mais importante em relação aos EUA.

A empresa Iovance retirou o seu pedido de autorização de introdução no mercado à EMA em 22 de julho de 2025.

A EMA manifestou preocupações quanto à taxa de resposta no estudo principal, bem como sérios problemas de segurança, uma vez que, nalguns casos, a terapêutica foi associada a mortes.
Além disso, o fabricante não dispunha de documentação suficiente sobre as BPF. Sociedade Americana de Oncologia Clínica

A Iovance está atualmente a desenvolver uma nova estratégia em conjunto com a EMA para obter uma autorização de introdução no mercado da UE para o Amtagvi. No Reino Unido, a aprovação está prevista para o primeiro semestre de 2026; a Austrália concedeu uma revisão prioritária. GlobeNewswire

Conclusão para a Alemanha: O Lifileucel está atualmente disponível na UE Não autorizado e não reembolsável. Os doentes que pretendam esta terapia devem atualmente recebê-la nos EUA, a expensas próprias ou no âmbito de ensaios clínicos.

Terapias TCR-T (Afami-cel / Tecelra) - Não autorizadas na Europa

Afamitresgene autoleucel (Tecelra) é atualmente autorizado apenas nos EUA (FDA, agosto de 2024). Ainda não foi apresentado um pedido à EMA.

Por conseguinte, aplica-se o seguinte à Alemanha: não há reembolso, não há acesso regular, apenas através de ensaios clínicos ou ensaios terapêuticos individuais (como no caso do Mailo no KiTZ Heidelberg).

O que fazer se a companhia de seguros recusar? Opções legais

Se uma seguradora de saúde legal se recusar a cobrir os custos de uma terapia autorizada pela EMA, existem as seguintes opções:

Objeção (§ 78 SGB V)

• Apresentar uma objeção por escrito no prazo de 4 semanas após a rejeição.
• A clínica e o médico devem anexar um relatório médico pormenorizado.

Ação social judicial

• Se a decisão continuar a ser negativa, apresente uma queixa ao tribunal social competente.
• No caso de doenças potencialmente fatais, um proteção jurídica provisória pode ser solicitado,
  o tribunal pode ordenar provisoriamente a assunção das despesas.

§ Secção 2 (1a) SGB V (resolução Nikolaus)

Em caso de doença que ponha em risco a vida do segurado e na ausência de uma terapêutica normal, este tem direito a uma terapêutica não normalizada autorizada, se houver sérias perspectivas de cura ou de alívio sensível. Este é o instrumento jurídico central para casos como as tentativas individuais de tratamento.

Recursos importantes:

• Avaliações dos benefícios das terapias com células imunitárias pelo G-BA
• Modelos 2025 da DGHO NUB
• Serviço de Informação sobre o Cancro do DKFZ - CAR-T e GKV
• Factos da indústria farmacêutica: Problema de burocracia CAR-T

Áustria

Áustria: A terapia com células CAR-T foi incluída no catálogo de serviços da LKF na Áustria em 1 de janeiro de 2020 (grupo MEL22.30: „Administração de células modificadas“) - portanto, regulamentada mais cedo e de forma mais clara do que na Alemanha. Clinicaltrialvanguard

Suíça

Suíça: Reembolso através da KVG (Lei do Seguro de Doença) após inclusão na lista de especialidades do FOPH; para produtos CAR-T aprovados pela EMA é possível, em princípio, também com avaliação de casos individuais.

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Resumo

Terapia	Autorização da UE	Reembolso da SHI Alemanha
CAR-T (Kymriah, Yescarta, Tecartus, Breyanzi, Abecma, Carvykti)	Sim (EMA)	Basicamente, sim - mas através de um pedido individual/NUB, com uma burocracia considerável
Kimmtrak (Tebentafusp)	Sim (EMA)	Sim (procedimento AMNOG, ambulatório)
Lifileucel / Amtagvi (TIL)	Não (pedido EMA retirado em julho de 2025)	Não
Afami-cel / Tecelra (TCR-T)	Não (apenas FDA)	Não
PRAME-TCR (IMA203, experimental)	Não (Fase 3)	Não - apenas através da participação no estudo

O problema político central mantém-se: Até à data, não existe um quadro jurídico e financeiro realmente bom para refletir de forma rápida e fiável estas terapias inovadoras no sistema alemão. Pode levar anos até que os custos de uma inovação médica sejam corretamente reflectidos no sistema de taxa fixa por caso.

PKV e terapia com células imunitárias - a situação jurídica completa

Situação: fevereiro de 2026

A base jurídica: § 192 VVG e MB/KK 2009

No caso do seguro de despesas médicas, a seguradora é obrigada a reembolsar as despesas de tratamento médico necessárias devido a doença ou às consequências de um acidente, na medida do acordado. A seguradora não é obrigada a pagar as prestações se as despesas de tratamento médico ou outras prestações forem manifestamente desproporcionadas em relação às prestações concedidas.

Redação legal § 192 VVG (completo): dejure.org - Secção 192 VVG Prestações contratuais típicas do segurador

Condições oficiais de amostragem MB/KK 2009 (PDF, PKV-Verband): pkv.de - Condições de amostragem MB/KK 2009

As obrigações das seguradoras privadas de saúde em matéria de prestações são essencialmente determinadas pela tarifa escolhida para cada caso e pelas condições tarifárias associadas. De acordo com o n.º 1 do artigo 192.º da VVG, em conjugação com a MB/KK, são reembolsadas as despesas de tratamento clinicamente necessárias devido a doença ou às consequências de um acidente.

Explicação da obrigação de prestações PKV de acordo com o § 192 VVG: legal-plus.eu - A obrigação de pagamento da PKV: Quando e para que é que a PKV tem de pagar?

O termo-chave: „Tratamento clinicamente necessário“

De acordo com a jurisprudência estabelecida e em conformidade com as condições-tipo MB/KK e o § 192 VVG, existe necessidade médica se o tratamento for adequado, de acordo com os resultados e conhecimentos médicos objectivos, para reconhecer e curar uma doença, evitar o seu agravamento ou aliviar os sintomas. O fator decisivo é se, na opinião de um médico competente no momento do tratamento, a medida se afigura necessária de acordo com as normas científicas reconhecidas.

Análise jurídica: Definição de necessidade médica nos seguros de saúde privados: kanzlei-neue-kraeme.de - Reembolso de medidas de tratamento de custo intensivo no seguro de saúde privado

Para além dos tratamentos reconhecidos pela medicina convencional, os seguros de saúde privados também reembolsam os tratamentos que se revelaram igualmente promissores na prática ou para os quais não existe alternativa. Podem tratar-se de novos medicamentos ou de procedimentos de diagnóstico e métodos de tratamento inovadores, considerados úteis pelos especialistas.

Associação PKV: Explicação oficial das prestações e do reembolso (incluindo terapias inovadoras): pkv.de - Prestações e reembolsos no seguro de saúde privado

O acórdão histórico: OLG Frankfurt, 29.06.2022 - Ref. 7 U 140/21

Esta é a principal decisão para o reembolso das terapias com células imunitárias pelos seguros de saúde privados na Alemanha.

Factos do processo
Um doente foi diagnosticado com um tumor pancreático não operável. Depois de a quimioterapia ter falhado, decidiu não recorrer à terapia paliativa habitual, que oferecia um menor prognóstico de sucesso, e optou pela terapia com células dendríticas. Pretendia reclamar os custos à sua companhia privada de seguros de saúde, mas esta recusou-se a pagar a totalidade.

Veredicto
A terapia com células dendríticas é um tratamento médico na aceção das condições de custos médicos (MB/KK 2009) das companhias de seguros de saúde privadas. Se uma terapia convencional de primeira linha não conduzir ao sucesso terapêutico desejado para uma pessoa que sofre de um tumor incurável e destruidor da vida, o segurado não tem de ser encaminhado para uma terapia de segunda linha com um prognóstico de eficácia ainda mais baixo. Em vez disso, pode exigir o pagamento direto dos custos de uma terapia alternativa nova e cientificamente sólida se, no momento do tratamento, esta oferecer uma perspetiva não totalmente remota de sucesso em relação à terapia paliativa padrão.

Discussão integral do acórdão (DATEV Magazin): datev-magazin.de - OLG Frankfurt: PKV deve suportar os custos da terapia com células dendríticas

Revisão do acórdão com confirmação da força jurídica (janeiro de 2023): transkript.de - A companhia de seguros de saúde tem de pagar a terapia celular (incluindo a confirmação da força jurídica)

Análise de julgamento para hospitais (IWW Vergütungsrecht): iww.de - A PKV deve suportar os custos de uma terapia alternativa

Haufe: Breve resumo do acórdão: haufe.de - Tumor inoperável: terapia alternativa coberta pelo PKV

Análise pormenorizada do acórdão (Jöhnke & Reichow Rechtsanwälte): joehnke-reichow.de - Reembolso das despesas de tratamento com células dendríticas, OLG Frankfurt

Força legal: De acordo com o Tribunal Regional Superior de Hesse, o prazo para interpor recurso expirou, o que significa que a decisão é juridicamente vinculativa desde janeiro de 2023.

A „desproporção conspícua“ de acordo com o § 192 para. 2 VVG - e porque é que não se aplica ao CAR-T

O ónus da apresentação e da prova da existência de uma desproporção manifesta incumbe à seguradora. É consensual que o valor habitual do serviço prestado é decisivo e não o preço do mínimo médico. Aplicando a jurisprudência do Tribunal Federal de Justiça sobre os crimes de usura, uma comparação de mercado é um meio adequado para determinar o valor objetivo.

Uma vez que as terapias CAR-T têm preços comparáveis em todo o mundo (250 000-600 000 euros), um „desequilíbrio evidente“ pode ser invalidado por uma comparação do mercado internacional.

Análise jurídica da „desproporção manifesta“ nos termos do § 192, n.º 2, da VVG: kunzrechtsanwaelte.de - Sobre a desproporção manifesta na aceção do § 192, n.º 2, da VVG

O procedimento de investigação preliminar nos termos do n.º 8 do artigo 192.º da VVG - o passo prático mais importante

Logo que seja previsível que as despesas de tratamento previstas ultrapassem os 2.000 euros, o segurado tem direito a ser informado sobre a assunção de despesas, nos termos do n.º 8 do artigo 192.º da VVG. No prazo de 4 semanas após a apresentação da estimativa dos custos, a companhia de seguros deve aprovar ou rejeitar a assunção dos custos.

Se a informação não for fornecida dentro do prazo, a seguradora presume que o tratamento médico previsto é necessário até prova em contrário. Este Ficção de necessidade na ausência de resposta é um importante instrumento de proteção dos doentes.

Redação da lei § 192, n.º 8, VVG (obrigação de informação prévia): dejure.org - Artigo 192 (8) VVG

Instruções práticas: Consulta prévia do PKV antes de um tratamento dispendioso: pkv-inhalte.de - Seguro PKV e tratamentos dispendiosos: qual é a abordagem correta?

Consequências jurídicas de informações incorrectas ou omissas sobre o PKV: versicherungsrechtsiegen.de - Compromisso de custos e § 192 para 8 VVG na prática

Em caso de rejeição: recurso e ação judicial

A questão do reembolso é determinada pela interação entre o § 192 VVG, as condições-tipo MB/KK e as cláusulas tarifárias individuais. O fator decisivo é se o tratamento foi efectuado devido a doença e se era clinicamente necessário.

Em caso de rejeição pelo PKV, existem as seguintes opções:

Objeção com processo médico completo (parecer médico, protocolo do comité de tumores, situação do estudo internacional, estimativa de custos)

Ação perante o tribunal civil (e não o tribunal social, que é a diferença em relação ao seguro de saúde obrigatório) com pedido de injunção provisória em caso de necessidade urgente de tratamento

Guia completo: Contestação de uma recusa de PKV, objeção e ação judicial: kanzlei-neue-kraeme.de - Reembolso de tratamentos dispendiosos no âmbito dos seguros de saúde privados

Recusa de um seguro de saúde privado e de prestações de saúde: resumo das etapas jurídicas: kva-plus.de - Rejeição da cobertura dos custos por seguros de saúde privados e auxílios estatais