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Anticorpos monoclonais em terapia

Tempo de leitura 4 minutos

Os anticorpos monoclonais (MAK) foram produzidos pela primeira vez usando a chamada técnica de hibridoma por G. Köhler e C. Milstein e publicados na revista Nature em 1975. publicado.

Eles são sempre direcionados contra um epítopo (estrutura contra a qual anticorpos ou receptores de células T são formados no decorrer de uma resposta imune adaptativa, ou estruturas moleculares, seções de moléculas de um antígeno que podem desencadear uma resposta imune adquirida). Ou: anticorpos formados por células imunológicas idênticas que são direcionadas contra uma substância específica, identificam-se e ligam-se a ela.

Fabricação

Eles são feitos de uma célula B (linfócito B; b derivado de Bursa fabricii, um órgão aviário no qual os linfócitos B foram descritos pela primeira vez). São as únicas células do corpo que podem produzir células plasmáticas que secretam anticorpos. Isto torna-os, juntamente com os linfócitos T, uma parte crucial do sistema imunitário adaptativo.

O primeiro anticorpo utilizado terapeuticamente para prevenir reações de rejeição após transplantes de rim, coração e fígado foi em 1986 Muromonabe-CD3 (seg -Y monoclonal, ausente -> anti-corpo). Liga-se especificamente ao antígeno de superfície CD3 dos linfócitos T e, assim, interrompe a resposta imune (reação de rejeição).

nomenclatura

A nomenclatura dos nomes dos medicamentos, pela OMS em 1950 como parte do sistema de nomes não proprietários internacionais (Nome não proprietário internacional – POUSADA) e publicado em 1953. A raiz da palavra –mãe significa euonoclonal umnão bOdy e foi proposto pela primeira vez em 1990 e o sistema atual foi posteriormente desenvolvido entre 1991 e 1993. No final de 2008, a OMS revisou a nomenclatura, que desde 2009 também inclui a área de atuação e o organismo de origem do anticorpo.

A sequência de sílabas é definida da seguinte forma: Prefixo + Área de Efeito + Organismo de Origem + Raiz da Palavra

Por exemplo, é derivado do nome do produto Tezepelumabe das partes da palavra -eu, –você e -mãe pelo fato de ser uma droga com uma série de efeitos EUsistema imunológico, hvocêum como local de origem do anticorpo e segoclonal umnão body age. Tezepe representa o prefixo livremente selecionável do nome comercial.

Modo de ação

O modo de ação de todas as MAKs difere apenas no epítopo contra o qual são dirigidas. Como Muromonabe-CD3 a reação de rejeição do transplante foi reduzida, neutralizada Tezepelumabe como anticorpos do tipo IgG2 (imunoglobulina G2) as citocinas (as citocinas são um grupo não homogêneo de peptídeos ou proteínas reguladoras responsáveis pela transmissão do sinal intercelular e controlam sua proliferação (crescimento) e diferenciação. São produzidas, entre outras coisas, por macrófagos , linfócitos B, linfócitos T, células assassinas naturais (NKs) e fibroblastos.) TSLP (Thímico Stromal eulinfáticoPoietina).

A TSLP é formada nos epitélios da pele e das membranas mucosas (células das camadas de tecido de estrutura e função semelhantes), inclusive no epitélio pulmonar.

A deficiência de IgG2 leva a infecções frequentes por bactérias encapsuladas do trato respiratório superior e profundo, bem como a doenças autoimunes e trombocitopenia. Síndromes combinadas de deficiência de IgG2/IgG4 foram observadas em crianças. A causa da deficiência de IgG2 (norma: concentração sérica 14 - 20 %, 115 - 570 mg/dl) pode ser a síntese prejudicada de IFNγ. O IFNγ é antiviral, antitumoral e imunoestimulante.

A asma é causada por fatores desencadeantes alérgicos e não alérgicos que desencadeiam a produção de TSLP. A TSLP serve para desencadear uma reação imunológica ao liberar células apresentadoras de antígenos, que posteriormente levam a reações inflamatórias.

Tezepelumabe intervém numa fase inicial do processo inflamatório, neutralizando a TSLP e aumentando a concentração de granulócitos eosinófilos e FeNO (óxido nítrico exalado fracionado (NO); biomarcador para diagnóstico e monitorização da asma brônquica), bem como IL-5, IL- 13 reduzido permanentemente por duas semanas. A redução sérica da IG-E ocorreu mais lentamente. Após quatro semanas, a contagem de eosinófilos na submucosa foi reduzida em 89%, independentemente dos biomarcadores inflamatórios.

Farmacocinética

Tezepelumabe tem uma biodisponibilidade de aproximadamente 77% independentemente do local da injeção, um volume de distribuição centralmente de 3,9, perifericamente de 2,2 litros com base em uma pessoa com peso de 70 kg* e uma meia-vida de eliminação de 26 dias. O metabolismo ocorre através de enzimas proteolíticas, não de enzimas hepáticas.
A concentração sérica máxima é atingida após 3 a 10 dias.
A depuração ocorre a 0,17 litros/dia*.

dosagem

Tezepelumabe é administrado por via subcutânea (braço, abdômen ou coxa) na dose de 210 mg a cada quatro semanas durante um ano. Um check-up no final do ciclo decide se a terapia deve ser continuada.

Durante a terapia com Tezepelumabe Se necessário, a terapêutica contínua com corticosteróides é continuada ou reduzida de forma controlada. A interrupção abrupta é contraindicada.

Efeitos colaterais

(comum (≥1/100, <1/10)

Reações de hipersensibilidade (ocorrem dentro de horas a alguns dias após a injeção):

  • Anafilaxia (descontinuação da terapia)
  • Artralgia (dor nas articulações, 3,8 %)
  • Faringite (inflamação da garganta, 4,1 %)
    Faringite, faringite bacteriana, faringite estreptocócica e faringite viral
  • irritação na pele
    (erupção cutânea, erupção cutânea eritematosa, erupção cutânea maculopapular, erupção cutânea macular)
  • Desconforto no local de administração

fonte

Estudos

Tezepelumabe estava no estudo CAMINHO (04/02/2014, atualização 04/12/2018) e NAVEGADOR (20 de novembro de 2017, atualização em 26 de novembro de 2021) randomizado, duplo-cego, controlado por placebo em grupos paralelos.

PATHWAY foi um estudo de exacerbação de 52 semanas que envolveu 550 pacientes (com 18 anos ou mais) com asma grave e não controlada que receberam tratamento com tezepelumabe 70 mg por via subcutânea Q4W, tezepelumabe 210 mg por via subcutânea Q4W, tezepelumabe 280 mg por via subcutânea Q2W ou placebo. Os pacientes deveriam ter tido pelo menos 2 exacerbações de asma que necessitaram de tratamento com corticosteroides orais ou sistêmicos ou uma exacerbação de asma que resultou em hospitalização nos 12 meses anteriores.*

O NAVIGATOR foi um estudo de exacerbação de 52 semanas envolvendo um total de 1.061 pacientes
(adultos e adolescentes com 12 anos ou mais) com asma grave e não controlada incluídos
e que receberam tratamento com tezepelumab 210 mg por via subcutânea Q4W ou placebo. O
Os pacientes deveriam ter tido pelo menos 2 exacerbações de asma nos últimos 12 meses
necessitaram ou resultaram em tratamento com corticosteróides orais ou sistêmicos
levou à hospitalização.*

Em ambos os estudos PATHWAY (Fase 3) e NAVIGATOR, os pacientes foram obrigados a ter uma pontuação ACQ6 (Questionário de Controle de Asma-6) de pelo menos 1,5 na triagem e função pulmonar reduzida (capacidade prevista de um segundo [FEV1] antes da broncodilatação) em linha de base abaixo de 80 % em adultos e abaixo de 90 % em adolescentes). Os pacientes deveriam ter sido tratados regularmente com doses médias ou altas de corticosteróides inalados (ICS) e ter recebido pelo menos um outro medicamento para controle da asma, com ou sem corticosteróides orais (COS). Uma dose elevada de CI foi definida como >500 mcg de propionato de fluticasona ou equivalente diariamente. Uma dose mediana de CI foi definida como> 250 a 500 mcg de propionato de fluticasona ou equivalente diariamente no PATHWAY e 500 mcg de propionato de fluticasona ou equivalente diariamente no NAVIGATOR. Os pacientes continuaram a terapia de base para asma durante todo o período do estudo.*

*fonte

Dois estudos adicionais de fase 3 FONTE (NCT03406078 – 23 de janeiro de 2018, atualização em 9 de dezembro de 2021 e DESTINO (ID NCT03706079 – 15 de outubro de 2018, atualização em 6 de junho de 2023), bem como um estudo de fase 2 CASCATA (NCT03688074 – 28 de setembro de 2018, atualização em 21 de fevereiro de 2022) estão em execução.

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