Linfoma - opzioni terapeutiche

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Aggiornato – 5 aprile 2026

Esistono decine di tipi di linfoma. Non tutti i tipi rispondono a tutte le terapie, e una terapia può addirittura essere controproducente per un certo tipo di linfoma.

Da un lato, questa panoramica ha lo scopo di supportare una diagnosi solida, dall'altro di discutere le opzioni terapeutiche specifiche - a base di erbe - che sono adatte a seconda del tipo e del sottotipo di linfoma.

Laddove esistono studi clinici su una forma di terapia adiuvante, questi sono collegati nel testo. I risultati in vitro sono approcci teoricamente possibili o si basano su test di laboratorio che non sono necessariamente trasferibili direttamente all'uomo: Ciò che funziona nella piastra di Petri, in cui il principio attivo entra in contatto diretto con un agente patogeno, può anche portare a risultati diversi a causa della diversa biodisponibilità nell'organismo.

Tuttavia, poiché la medicina non è generalmente interessata ai principi attivi puramente vegetali e alla loro ricerca approfondita nell'ambito di studi randomizzati, in doppio cieco e sottoposti a revisione paritaria - che dipendono da finanziamenti adeguati - in assenza di possibili brevetti, l'approccio teorico rappresenta un'opportunità per i medici interessati di offrire ai loro pazienti alternative vegetali basate su prove di efficacia, che quindi - in modo dimostrabile - hanno la loro giustificazione come coadiuvanti.

Per ogni tipo di linfoma viene fornita una presentazione differenziata, che comprende i seguenti aspetti:

• Caratteristiche cliniche
• Diagnostica differenziale
• Metodi diagnostici
• Terapia (standard) e prognosi
• Opzioni terapeutiche alternative

Tutte le informazioni qui fornite sono state accuratamente studiate al meglio delle nostre attuali conoscenze, ma non sostituiscono il consulto e l'accordo di uno specialista.

Come si sviluppano le malattie del linfoma?

I linfomi insorgono da una trasformazione maligna dei linfociti, i globuli bianchi del sistema immunitario. Queste cellule, che normalmente combattono le infezioni, si modificano a causa di Processi casuali nel patrimonio genetico, perlopiù attraverso alterazioni genetiche come traslocazioni cromosomiche o mutazioni. Queste alterazioni portano le cellule a proliferare incontrollatamente, cessare di morire e invadere il tessuto sano. 

Sebbene la causa esatta della maggior parte dei linfomi non sia completamente chiarita, giocano certi fattori giocano un ruolo, che aumentano il rischio di malattia:

• AlterIl rischio aumenta con l'avanzare dell'età, specialmente dopo i 60 anni. 
• Sistema immunitario indebolitoNei soggetti immunocompromessi (ad esempio, dopo trapianto d'organo, HIV o malattie autoimmuni) i linfomi sono più comuni. 
• Infezioni: Alcuni virus (come il virus di Epstein-Barr) o batteri (come Helicobacter pyloripossono favorire alcune forme di linfoma. 
• Fattori ambientaliRadiazioni (ad es. raggi X, radioattività) e agenti chimici nocivi (ad es. pesticidi, benzene) possono favorirne l'insorgenza. 

Introduzione

Le malattie da linfoma sono non ereditario, non contagioso, raro, – ancora più raramente, tuttavia, ci sono buone prognosi riguardo una guarigione senza complicazioni.
Anche se la prognosi dovesse essere inizialmente molto positiva, il successo della radioterapia causa danni che potrebbero manifestarsi anche anni o un decennio dopo.
Anche i trapianti di cellule staminali (come i trapianti di organi) utili allo scopo e terapeuticamente validi possono provocare linfomi nei pazienti immunodepressi nei primi anni, ovvero in una seconda fase, dopo circa 5-10 anni.

Anche se i farmaci chemioterapici attaccano le cellule bersaglio più o meno „in modo mirato“, ma devono agire a livello sistemico, ovvero nell'intero organismo, a causa della diffusione sistemica, gli effetti collaterali noti della chemioterapia sono sempre rilevanti per il paziente nelle loro conseguenze.

Pertanto, si devono intraprendere tutte le azioni appropriate per rafforzare l'organismo contro gli effetti dannosi e inevitabilmente sistemici della chemio- e della radioterapia.

Ciò può essere fatto da un appropriato Cambiamento di dietama anche Utilizzo di principi attivi vegetali adiuvanti che avvengono, che agiscono per rafforzare e regolare il sistema immunitario.

UN sistema immunitario forte(!) non si lascia mettere alle strette facilmente e resiste delle manipolazioni indesiderate delle misure chemioterapiche e radioterapiche molto meglio.
E sì, il Il fegato rappresenta una superficie di circa 260-300 m² il 70-80% del sistema immunitario umano %:

La maggior parte di queste cellule immunitarie si trova nella mucosa intestinale e forma il Tessuto linfoide associato all'intestino (GALT). 
Qui le cellule immunitarie vengono prodotte, addestrate e attivate per distinguere tra sostanze innocue (come cibo e batteri intestinali) e invasori pericolosi (come batteri o virus).

La strategia peggiore sotto ogni aspetto, tuttavia, è la politica dello struzzo! È assolutamente essenziale rispettare scrupolosamente gli intervalli di ispezione., poiché i linfomi possono cambiare (trasformarsi) e questo, in caso di mancata diagnosi, diagnosi tardiva (di follow-up) o conseguente terapia errata, di solito si traduce in un netto svantaggio per il paziente.
Chi agisce con vigilanza e proattività è chiaramente in vantaggio!

Panoramica dei tipi di linfoma

I linfomi sono classificati in base a Classificazione OMS (2022) si dividono in due gruppi principali con varie sottospecie:

Linfoma di Hodgkin (circa 10-15% di tutti i linfomi)

Linfoma di Hodgkin classico (cHL)

• Sclerosi nodulare (NL) (60-70%) - forma più comune
• Mitosi (15-20%)
• Ricco di linfociti (LR) (5%)
• Poveri di linfociti (LCH) (5%)

HL a dominanza linfocitaria nodulare (NLPHL)

• Variante più rara con prognosi migliore

Non-Linfoma di Hodgkine (NHL, circa 85-90%)

Linfomi a cellule B (80% di tutti i NHL)

Linfomi indolenti (a bassa malignità) a cellule B:

• Linfoma follicolare (FL) - Forma indolente più comune
• Linfoma linfoplasmocitico / Macroglobulinemia di Waldenström
• Leucemia/linfoma linfocitario di piccole dimensioni (SLL/CLL)
• Linfoma della zona marginale nodale (NMZL)
• Linfoma della zona marginale splenica (SMZL)
• Linfoma cutaneo primario (Sindrome di Mycosis fungoides/Sézary)
• Linfoma primario duodenale a cellule B (tipo MALT)

Linfomi aggressivi a cellule B:

• Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) - Forma aggressiva più comune
  – NOS (Non Altrimenti Specificato)
  - DLBCL mediastinico primario (pMBCL)
  – Linfoma altamente trasformato
• Linfoma di Burkitt - crescita molto aggressiva e veloce
• Linfoma linfoblastico
• Linfoma primario a grandi cellule cutaneo (variante centrotassimale)

Aree grigie/casi limite:

• Linfoma a cellule B, non classificabile (tra DLBCL e Burkitt)

Linfomi extranodali specializzati:

• Linfoma epatosplenico (HSTL)
• Linfoma intravascolare a grandi cellule B
• Linfoma primario da effusione (PEL)
• Linfomi associati a HHV8
• Linfoma MALT (stomaco, intestino, altri organi)
• Linfoma della zona marginale nodale/estranodale

Linfomi a cellule T e NK (20% di tutti i NHL)

Linfomi a cellule T periferiche (PTCL):

• Linfoma periferico a cellule T, NOS - forma di cellule T più comune
• Linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL)
• Linfoma follicolare a cellule T helper (PTFCL)
• Linfoma a cellule T epatosplenico (tipo γδ)
• Linfoma a cellule T associato a enteropatia
• Linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL)
  – ALK-positivo (migliore prognosi)
  – ALK-negativo
  – Variante cutanea primaria

Linfomi cutanei a cellule T:

• Micosi fungoide (forma cutanea a cellule T più comune)
• Sindrome di Sézary (coinvolgimento ematico della MF)
• Linfoma anaplastico a grandi cellule primitivo cutaneo
• Linfoma cutaneo della zona marginale
• Linfoma cutaneo con tatuaggio granulare del dito medio

Linfomi linfoblastici:

• Linfoma/leucemia B-linfoblastica (B-ALL)
  più spesso
• Linfoma/leucemia T-linfoblastica (T-ALL)
  più raro (e linfoma a cellule T)

Nota: se >25% blasti nel BM (midollo osseo) o nel sangue, allora piuttosto Leucemia-Diagnosi

Linfomi a cellule NK:

• Linfoma extranodale a cellule NK (associato a EBV)
• Leucemia aggressiva delle cellule NK (ANKL)
• Leucemia cronica a cellule NK

Linfoma di Hodgkin - Malattie correlate

• HL a dominanza linfocitaria nodulare
• Linfoma a grandi cellule B EBV-positivo (disturbo linfoproliferativo post-trapianto)

Malattie immunoproliferative e casi limite

• Linfomi MALT (Tessuto linfoide associato alla mucosa)
• Granulomatosi linfomatoide
• Granulomatosi con vasculite a conservazione d'organo (GANZL)
• Linfoproliferazioni a cellule B associate all'EBV

Panoramica epidemiologica

Tipo di linfoma	Frequenza	Età media	5-Y. Sopravvivenza
Totale linfomi non-Hodgkin (NHL)	85-90%	65-70 J.	70%
Totale linfoma di Hodgkin (HL)	10-15%	40 J.	90%+
I più importanti sottotipi di NHL:
Linfoma follicolare (FL)	20% (da NHL)	65 J.	85-90%
DLBCL	35% (da NHL)	70 J.	65-75%
Leucemia/linfoma linfocitico di piccole dimensioni (CLL/SLL)	15% (da NHL)	70 J.	75%+
Linfoma di Burkitt	2-3% (da NHL)	50 J.	80-90%
Linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL)	2-3% (da NHL)	75 J.	32%
Linfoma MALT	5-10% (da NHL)	60 J.	80-90%

Classificazione in base alla biologia (prognosi)

Indolente (crescita lenta, minori possibilità di recupero, ma lunghi tempi di sopravvivenza)

• Linfoma follicolare, CLL/SLL, MALT

Aggressivo (crescita rapida, maggiori possibilità di recupero con la moderna chemioterapia)

• DLBCL, linfoma di Burkitt, linfoma di Hodgkin

Rappresentazione differenziale – Linfoma non Hodgkine

Linfoma follicolare (FL)

L'attuale classificazione dell'OMS (WHO-HAEM-5) suddivide i linfomi follicolari in:

• Tipo classico (cFL)
  Corrisponde ai precedenti gradi 1, 2, 3A (indolente)
• Linfoma follicolare a grandi cellule B (FLBL)
  Corrisponde al precedente grado 3B (aggressivo)
• FL con caratteristiche insolite (uFL)
  nuova entità provvisoria

Sottotipi genetici: 90% hanno t(14;18)* con riarrangiamento di BCL2; meno frequentemente t(8;14) con traslocazione di MYC (prognosi sfavorevole); 70% major breakpoint region (MBR)**, 10-15% minor breakpoint region (mbr)***.

* t(14;18) - indica (in forma semplificata) una traslocazione tra il cromosoma 8 e il cromosoma 14. Scritta per intero, si legge t(8;14)(q24;q32), la traslocazione completata dalle posizioni delle bande che sono Precisa localizzazione citogenetica q, che interrompe la banda q24 del cromosoma 8 (gene MYC) e la banda q32 del cromosoma 14 (locus IGH).

** L'MBR si trova nella Interruttore-μ gamma (Sμ) del locus IGH, appena prima del gene della regione costante Cμ. Questa regione è un bersaglio del ricombinazione specifica per classe (Class Switch Recombination, CSR) nelle cellule B, il che indica un processo fisiologico errato come causa della traslocazione.

*** L'mbr è anch'esso nell'intervallo Sμ, ma in qualche modo a monte (5′) verso l'MBR e con circa 10-15 % è coinvolta nella traslocazione t(8;14). Anche questa regione viene attaccata durante la RSI, ma meno frequentemente rispetto alla MBR.

In entrambi i casi (MBR e mbr), la traslocazione risulta nella Gene MYC (8q24) sotto il controllo dei forti stimolatori della IGH-Lokus che porta ad un sovraespressione costitutiva di MYC e quindi porta a una proliferazione cellulare incontrollata. 

I casi rimanenti hanno punti di interruzione in altre regioni di commutazione (ad esempio Sα, Sγ) o nella regione JH, il che significa anche che il Gene MYC (8q24) è sotto il controllo di forti elementi di regolazione del locus IGH, che Sovraespressione costitutiva di MYC e quindi provoca lo sviluppo del tumore.

Linfoplasma linfoplasmocitico - Macroglobulinaemia di Waldenström

IL Linfoma linfoplasmocitico (LPL)anche Malattia di Waldenström-macroglobulinemia (WM) è una rara malattia linfoproliferativa cronica che appartiene al gruppo delle neoplasie delle cellule B mature. 

È caratterizzata da una Infiltrazione linfoplasmocitaria del midollo osseo, la produzione di un anticorpo monoclonale IgM (paraproteina) e una forma per lo più indolente, a lenta progressione. 

La malattia si manifesta prevalentemente negli adulti anziani (età media della diagnosi: 65-72 anni), con una frequenza doppia negli uomini rispetto alle donne.

Caratteristiche clinico-morfologiche

• Istologico il linfoma presenta un infiltrato denso, diffuso o follicolare di piccoli linfociti, linfociti plasmacitoidi e plasmacellule nel midollo osseo e in altri organi
• Le cellule tumorali sono CD19+, CD20+, CD22+ (debole), CD5-, CD10-, CD23-, CD103-, CD27+, FMC7+, CD38+, CD52+ E IgM+
• BCL2 è espresso in circa il 98 casi di % e rappresenta un bersaglio terapeutico
• IL Aumento del livello di IgM porta ad un aumento della viscosità del sangue, che può provocare sintomi quali mal di testa, vertigini, disturbi della vista e dell'udito, epistassi e fenomeno di Raynaud
• Sintomi caratteristici includono: sintomi B (febbre, sudorazione notturna, perdita di peso), anemia (pallore, debolezza), trombocitopenia (tendenza al sanguinamento), polineuropatia (formicolio, dolore alle estremità) e crioglobulinemia/malattia da agglutinina fredda con dipendenza dal freddo dell'aggregazione delle IgM.
• Complicazioni possono essere amiloidosi a catena leggera (danno d'organo), infiltrazione d'organo (milza, ingrossamento del fegato), infezioni dovute all'immunosoppressione

Diagnosi differenzialetic

La diagnosi differenziale comprende altre malattie con produzione di IgM monoclonali o infiltrazione linfoplasmocitaria:

• Gammopatia monoclonale IgM di significato sconosciuto (IgM-MGUS)
  IgM < 30 g/l, < 10 plasmacellule % nel midollo osseo, nessun sintomo
  Tasso di progressione: 1,5-2 % all'anno
• Altri linfomi non Hodgkin:
  - Linfoma della zona marginale (MZL)
  Può essere IgM- o IgG-secernente, ma di solito senza coinvolgimento del midollo osseo.
  - Leucemia linfatica cronica (B-CLL)
  CD5+, CD23+, CD20+, IgM-positivi, ma per lo più senza paraproteine IgM
  - Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)
  Decorso aggressivo, immunofenotipo diverso
• Mieloma multiplo (plasmocitoma)
  Lesioni osteolitiche, ipercalcemia, solo raramente secrezione di IgM
• Epatite, HIV, artrite reumatoide
  può aumentare secondariamente le IgM
• Altre IgM-LPL senza coinvolgimento del midollo osseo (LPL non-Morbus Waldenström): ad es. LPL IgG/IgA, LPL non secernente (OMS 2022)

Metodi diagnostici

La diagnosi si basa su una combinazione di test clinici, di laboratorio e di genetica molecolare:

• Elettroforesi del siero e delle urine + Immunofissazione
  Rilevamento di una proteina monoclonale IgM
• Biopsia del midollo osseo
  Conferma dell'infiltrazione linfoplasmocitaria (>10 cellule clonali %)
• Citomorfologia
  Valutazione dello striscio di sangue e midollo osseo
• Immunofenotipizzazione (citometria a flusso)
  CD19+, CD20+, CD22+, CD27+, CD38+, CD52+, IgM+, CD5-, CD23-
• Analisi cromosomica
  Delezione del braccio lungo del cromosoma 6 (del(6q)) a ~50 %, guadagno di 6p, guadagni dei cromosomi 4, 8, 3, 18, delezioni nel braccio lungo del cromosoma 13
• FISH (ibridazione in situ a fluorescenza)Individuazione di del(6q), del(11q) (ATM), del(17p) (TP53) - quest'ultimo con progressione sfavorevole
• Genetica molecolare (NGS)
  - Mutazione MYD88 L265PCon ~90-95 % dei pazienti con WM - altamente specifico dal punto di vista diagnostico
  - CXCR4-S338X (variante WHIM)
  Con ~30 % - associato a una risposta più scarsa a ibrutinib, a un decorso più aggressivo

Terapia

La terapia dipende dai sintomi, dal rischio, dall'età, dalle condizioni generali e dal genotipo:

• WM asintomatico (Macroglobulinemia di Waldenström)
  Osservazione („guardare e aspettare“), aspettativa di vita paragonabile a quella del gruppo di età
• Sintomatico WM - Terapia di prima linea
  Chemioimmunoterapia (CIT)
  - DRC (desametasone-rituximab-ciclofosfamide)Per i pazienti anziani o fragili
  - BR (Bendamustina-Rituximab)Per i pazienti in forma, controllo rapido della malattia
  Inibitori di BTK (BTKi)
  - Ibrutinib, Zanubrutinib: Indicazione di prima linea, soprattutto nei pazienti con MYD88 L265P
  Non adatto a MYD88 WT / CXCR4 WT
  - Elevati tassi di risposta (>80 %), buona tollerabilità, terapia continua
• Terapie a base di bortezomib
  (ad es. bortezomib-rituximab) - Controllo rapido, per pazienti con elevato carico di malattia
• Trapianto di cellule staminali
  In pazienti giovani e agili con malattia ricorrente (raro)

Previsioni

• Sopravvivenza globale mediana
  >10 anni (in pazienti asintomatici anche vicini alla popolazione normale)
• Fattori prognostici
  FavorevoleMutazione MYD88 L265P, CXCR

Leucemia linfocitica di piccole dimensioni / linfoma (CLL/SLL)

Questo è un entità omogenea (non un sottotipo in senso classico), ma con sottocategorie prognostiche:

• IGHV mutato (~50%)
  Prognosi migliore
• IGHV non mutato (~50%)
  Prognosi più sfavorevole
• Del(13q)
  Fattore di rischio favorevole
• Del(11q) / Mutazione TP53
  fattori di rischio sfavorevoli
• Del(17p) / Mutazione TP53
  Prognosi molto sfavorevole
• Cariotipo complesso (aberrazioni ≥3)
  peggiore

IL Leucemia linfatica cronica (LLC) e il linfoma a piccole cellule B (SLL) sono considerati un'entità comune dei linfomi indolenti a cellule B secondo la classificazione OMS 2022. 

Entrambe le malattie hanno un profilo immunofenotipico e istologico identico, ma differiscono clinicamente per la sede di coinvolgimento: Nel CLL domina il infiltrazione leucemica del sangue periferico e del midollo osseo, mentre il SLL IL Coinvolgimento extramidollare di linfonodi, milza o altri organi è in primo piano (linfociti nel sangue < 5 × 10⁹/L).

Caratteristiche cliniche

• Frequenza
  La LLC è la malattia leucemica più comune in Germania, con un tasso di nuovi casi di circa 5.600 all'anno.
• Età mediana di insorgenza
  72 anni (uomini), 76 anni (donne)
• Sintomi
  Molti pazienti sono asintomatici al momento della diagnosi. Con la malattia avanzata Sintomi B (febbre, sudorazione notturna, perdita di peso), Linfoadenopatia, Epato- e splenomegalia, Citopenie (anemia, trombocitopenia) o Citopenie autoimmuni su
• Striscio di sangue
  Dominanza di linfociti piccoli e maturi con cromatina densa e grumosa, stretto bordo citoplasmatico E L'ombra del nucleo di Gumprecht (tipico, ma non patognomonico)
• Midollo osseo
  Infiltrazione di piccoli linfociti, spesso con perdita dei centri germinali.

Diagnostica differenziale

Criteri diagnostici (secondo IWCLL)

• Linfocitosi permanente (> 3 mesi) con ≥ 5 × 10⁹/L cellule B monoclonali nel sangue periferico
• Morfologico: predominanza di linfociti piccoli e maturi nello striscio di sangue.
• Immunofenotipo: CD5+, CD19+, CD23+, CD20(dim), CD79b(dim), CD200+, ROR1+; debole/sIg, nessun CD10, nessuno FMC7
• MonoclonalitàRilevazione della restrizione della catena leggera (kappa o lambda) utilizzando CD19/Igκ o CD19/Igγ

Diagnosi differenziali

Malattia	Criteri di demarcazione
Linfocitosi monoclonale a cellule B (MBL)	< 5 × 10⁹/L cellule B monoclonali, Nessun sintomo, Nessun ingrossamento dei linfonodi, Nessuna citopenie
Linfoma a cellule del mantello (MCL)	t(11;14)(q13;q32), CD5+, ma CD23-, ciclina D1+, Prolinfociti CD5+ > 15% (per la progressione prolinfocitaria)
Leucemia prolinfocitica a cellule B (B-PLL)	> 55% Prolinfociti nel sangue, CD5-, CD23-, CD20+, CD200-
Leucemia a cellule capellute (HCL)	„Cellule capillari“ con una struttura citoplasmatica irregolare, CD103+, CD123+, CD25+, TRAP+, fibrosi reticolare nel midollo osseo
Trasformazione di Richter (LLC → DLBCL)	Progressione del linfoma extramidollare (2-5% dei casi), Corso aggressivo, Tipo di DLBCL (centroblastica/immunoblastica), CD30+, CD10+, BCL6+, BCL2-

Metodi diagnostici

• Citomorfologia
  Sangue in EDTA, obbligatorio
• Immunofenotipizzazione
  EDTA o eparina
  Punteggio Matutes Classificazione
• PESCE
  Pannello standard
  del(13q), del(11q), +12, del(17p), Riarrangiamenti IGH (ad esempio t(11;14), t(14;18))
• Analisi cromosomica
  Eparina-Sangue; Cariotipo complesso (aberrazioni ≥3) è prognosticamente sfavorevole
• Genetica molecolare
  Stato di mutazione IGHV (non mutato = sfavorevole), TP53, ATM, NOTCH1, SF3B1-Mutazioni
• Rilevamento della MRD
  Sensibilità ≥ 10-⁴; importante per il monitoraggio della terapia

Previsioni

La prognosi è molto eterogenea ed è determinata da diversi fattori:

• Stato di mutazione IGHV: Non mutato (U-CLL) = sfavorevole
• Ipermutato (H-CLL) = favorevole
• Aberrazioni cromosomiche (FISH):
  - del(17p): Sfavorevole, Cambiamento di TP53 → Resistenza alla terapia.
  - del(11q)Sfavorevole, spesso con linfoadenopatia.
• Cariotipo complesso
  Fattore prognostico indipendente (sfavorevole). 
• Genetica molecolare
  NOTCH1, SF3B1, BIRC3-Mutazioni → sfavorevoli, soprattutto nelle recidive
• CLL-IPI (Indice prognostico internazionale)
  Tiene conto di età, stadio di Binet, β₂ microglobulina, IGHV, del(17p), mutazione TP53
  Prezioso per PFS (sopravvivenza libera da progressione), meno per OS (sopravvivenza globale) con terapia mirata

Terapia

La terapia dipende dal Necessità di trattamento, Fattori prognostici E Profilo del paziente. 

Indicazione per la terapia (secondo iwCLL/Onkopedia)

• SintomiSintomi B, citopenie, progressione della linfoadenopatia
• Criteri di laboratorio: Linfociti > 30 × 10⁹/L, Tempo di raddoppio cellulare < 12 mesi, citopenie progressive

Opzioni di trattamento

• Terapie mirate (terapia primaria)
  - Ibrutinib (inibitore di BTK)
  Standard per alterazioni di TP53 o IGHV non mutato
  - Venetoclax (inibitore di BCL-2)
  Combinazione con Obinutuzumab
  soprattutto con del(17p) O Mutazione TP53
• Terapia combinata (per i pazienti più idonei)
  - Obinutuzumab + clorambucile O FCR (fludarabina, ciclofosfamide, rituximab)
  solo per rischio favorevole (ipermutato, nessuna alterazione TP53)

Linfomi della zona marginale

Linfoma della zona marginale (MZL) sono un gruppo di linfomi indolenti a cellule B che possono essere suddivisi in tre sottotipi principali in base alla loro localizzazione primaria:

• MZL extranodale (linfoma MALT)
• MZL nodale (nMZL)
• MZL splenica (SMZL)

Tutti e tre i sottotipi originano dal tessuto delle cellule B mature, ma presentano caratteristiche cliniche, genetiche e terapeutiche diverse. 

Linfoma extranodale della zona marginale (linfoma MALT)

• Origine
  Principalmente in organi non linfatici (ad es. stomaco, ghiandole salivari, occhio, pelle, polmoni)
• Frequenza
  Circa 8% di tutti i linfomi, con localizzazione più frequente allo stomaco (30-35%).
• Patogenesi
  Frequentemente associata alla stimolazione cronica dell'antigene da parte di Helicobacter pylori-Infezione (stomaco)
  o malattie autoimmuni (ad es. sindrome di Sjögren, tiroidite di Hashimoto)

Diagnostica differenziale

• Da distinguere da linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), linfoma follicolare E leucemia linfatica cronica (LLC)
• Classico lesioni linfoepiteliali con l'invasione dell'epitelio da parte di cellule B clonali sono caratteristiche

Metodologia diagnostica

• Esame istologico dell'organo interessato (ad es. biopsia dello stomaco)
• Gastroscopia, Colonscopia, Ultrasuoni, PET-TC (per la messa in scena)
• Immunoistochimica: CD20+, CD79a+, CD10-, CD5-, CD23-

Terapia e prognosi

• Prima linea: Eradicazione antibiotica di H. pylori (tassi di remissione fino a 80%)
• In caso di mancata risposta o di linfoma MALT extragastrico: Radioterapia (24 Gy) o Terapia di sistema (es.  Rituximab + bendamustina, Rituximab + clorambucil)
• Zanubrutinib (inibitore di BTK) come nuovo approccio per le recidive o la malattia refrattaria

Linfoma della zona marginale nodale (nMZL)

IL Linfoma della zona marginale nodale è un linfoma a cellule B raro e indolente, che rappresenta circa lo 0,5-1% di tutti i linfomi e il 10% di tutti gli MZL. Linfonodi, senza infestazione extranodale o splenica.
Appartiene al gruppo dei linfomi della zona marginale (MZL), che comprende anche il linfoma extranodale (MALT) e il linfoma della zona marginale splenica.

Caratteristiche cliniche

• Simile al linfoma follicolare
  Stadio avanzato alla diagnosi, ingrossamento dei linfonodi, coinvolgimento del midollo osseo (circa 30%)

Differenziazione tra MZL splenica ed extranodale

• nMZL
  L'infestazione primaria colpisce solo i linfonodi
  Si trova Nessuna infestazione della milza (splenica) E Nessuna infestazione extranodale (es. stomaco, ghiandola salivare, occhio) prima che
• MZL splenica
  Infestazione del Milza, spesso con Infiltrazione del midollo osseo E coinvolgimento leucemico del sangue periferico
• MZL extranodale (linfoma MALT)
  Inizia in organi non linfatici (ad es. stomaco, ghiandola salivare, occhio) e spesso mostra un'associazione con l'infiammazione cronica (ad es. Helicobacter pylori, Sindrome di Sjögren)

Differenziazione da altri linfomi indolenti a cellule B

• Linfoma follicolare (FL)
  Quadro clinico e approccio terapeutico simili, ma struttura cellulare istologicamente diversa (architettura follicolare nella FL, struttura simile alla zona marginale nella nMZL)
• Linfoma linfoplasmacitico
  Possono avere caratteristiche clinicamente e istologicamente sovrapposte; differenziazione in base a specifici immunofenotipi (ad es. assenza di CD5, CD10, CD23 nelle nMZL, ma espressione di marcatori plasmacellulari nelle LPL).
• Linfomi maturi a cellule B
  Differenziazione mediante immunoistochimica (es. CD20+, CD5-, CD10-, CD23-, tipico per nMZL)

Metodologia diagnostica

• Diagnosi istologica mediante Biopsia linfonodale (diagnosi di esclusione)
• Stadiazione secondo Classificazione di Ann Arbor
• PET-TC, Biopsia del midollo osseo, Emocromo, Test di funzionalità polmonare, ECG/ecografia cardiaca (prima della terapia)

Terapia

• Prima linea
  Rituximab + chemioterapia (es.  Bendamustina, CVP, CHOP)
• Terapia di mantenimento con rituximab (2 anni) mostra una prolungata sopravvivenza libera da progressione
• In caso di recidiva: 
  rituximab/chemioterapia rinnovata, Terapia ad alte dosi con trapianto autologo di cellule staminali (per le ricadute precoci)
• Per la malattia refrattaria
  Inibitori di BTK (ibrutinib, zanubrutinib) O Inibitori PI3K (idelalisib, copanlisib)

Linfoma della zona marginale splenica (SMZL)

IL Linfoma della zona marginale splenica (SMZL) è uno con ca. 1-2% di tutti i linfomi; e circa.  2% tutte le MZL, neoplasia rara e indolente delle cellule B che si manifesta principalmente nella milza ed è spesso accompagnata da un coinvolgimento del midollo osseo e del sangue periferico. 
La diagnosi differenziale è difficile a causa della mancanza di marcatori cellulari specifici e richiede una diagnostica multimodale.

Caratteristiche cliniche

• Tipici sono Splenomegalia, Infiltrazione del midollo osseo e variabile coinvolgimento leucemico del sangue periferico
  La linfadenopatia generalizzata è rara

Citomorfologia

• Il sangue periferico contiene cellule linfoidi con villi corti e polari, linfociti plasmacitoidi e linfociti poco appariscenti. Le cellule mostrano una morfologia matura e villosa.

Istologia

• La milza mostra un'infestazione della polpa bianca e rossa, con la polpa bianca tipicamente ingrossata. Il midollo osseo mostra infiltrati micronodulari di linfociti atipici

Immunofenotipo

Le cellule tumorali esprimono Antigeni delle cellule Pan B (CD19, CD20, CD22, CD79a), sIgM/IgD E FMC7, ma sono negativo per CD5, CD10, CD23, CD43, CD103, Ciclina D1 e Annexina A1. 
IL Errata espressione di CD5 è fondamentale per differenziare la leucemia linfatica cronica (LLC) dal linfoma a cellule mantellari (MCL).

Citogenetica e marcatori molecolari

• Delezione 7qIn circa. 30-40% dei casi rilevabile - una caratteristica ma non un elemento specifico
• Trisomia 3q E Guadagni di 1q, 8q, 12q, 18 sono spesso
• Cambiamenti genetici molecolariMutazioni in TACCA2 (10-25%), KLF2 (10-40%), TP53 E MYD88 sono frequenti e associati a un decorso meno favorevole.
• Nessuna traslocazione caratteristica come nel linfoma follicolare (t(14;18)) o nel linfoma a cellule mantellari (t(11;14))

Diagnostica differenziale

• Linfoma/leucemia splenica a cellule B con nucleoli prominenti (SBLPN)Mutazioni in MAP2K1, morfologia cellulare specifica
• Leucemia linfatica cronica (LLC)CD5-positivi, CD23-positivi, morfologia cellulare differente
• Linfoma a cellule del mantello (MCL)CD5-positivo, ciclina D1-positiva, t(11;14) presente
• Leucemia a cellule capellute (HZL)Mutazione BRAF V600E, „cellule ciliate“ nel sangue, CD11c-positive
• Linfoma linfoplasmocitico (LPL)Mutazione MYD88 L265P, mutazione CXCR4, macroglobulinemia IgM
• Linfoma splenico diffuso a piccole cellule B della polpa rossa (SDRPL)Istologicamente diverso, più frequente l'interessamento della polpa rossa

Metodologia diagnostica

• Tipizzazione dei linfociti periferici, Biopsia del midollo osseo, Preparazione alla splenectomia (raro)
• Immunofenotipo: CD20+, CD79a+, sIgM/IgD+, CD5-, CD10-, CD23-, CD43-, Annexin A1-, Cyclin D1-.
• Colorazione Ki67: Modello Targetoide (caratteristica)
• Genetica molecolare: NOTCH2- (10-25%) e KLF2- (10-40%) mutazioni → decorso meno favorevole
• Istologia della milza

Terapia e previsioni

• Indicazione per la terapia
  Solo in caso di citopenia (Hb <10 g/dl, piastrine <80.000, neutrofili <1000) o splenomegalia sintomatica
• Opzioni terapeutiche
  - Splenectomia (opzione equivalente).
  - Monoterapia con rituximab
  - O Rituximab + bendamustina.
• Sopravvivenza globale mediana >10 anni
  POD24 (progressione entro 24 mesi) → sopravvivenza mediana 3-5 anni

Linfomi cutanei primari (CL)

I linfomi cutanei primari (CL) sono un gruppo eterogeneo di malattie linfoproliferative della pelle caratterizzate da un interessamento cutaneo isolato senza coinvolgimento sistemico. Rappresentano circa 70 % di linfomi cutanei (linfomi a cellule T) e di 25 % (linfomi a cellule B), mentre i restanti 5 % comprendono forme rare. La malattia si manifesta prevalentemente in età medio-avanzata, con un'incidenza annuale di circa 1.000 nuovi casi in Germania. 

Caratteristiche clinico-morfologiche

• Forma più comune: Micosi fungoide (MF)
  inizia tipicamente con placche eritematose che si sviluppano in lesioni squamose e ispessite (placche „a carta di sigaretta“)
  In seguito, possono comparire noduli tumorali e un coinvolgimento generalizzato.
• Linfoma primario cutaneo a cellule B (CBCL)
  - Linfoma follicolarePlacche solitarie o poche, lisce, di colore rosso o rosso-bruno sul tronco, sul viso o sulla testa. Clinicamente spesso asintomatico
  - Linfoma della zona marginalePapule o placche multiple, spesso sulla gamba
  - Sindrome di SézaryEritroderma generalizzato, linfoadenopatia, prurito, pseudopapillomi, CD4+/CD56+-Cellule del sangue

Diagnosi differenziale

• Clinica
  Psoriasi, eczema atopico, dermatite cronica da contatto, lichen planus, lupus eritematoso, tubercolosi cutanea, micosi fungoide vs. pitiriasi rubra pilaris
• Istologico
  Pseudolinfomi (ad es. Linfoadenosi cutis benigna), infiltrato linfocitario benigno, linfoadenopatia reattiva, cutis laxa, cute lassa granulomatosa, linfoma sottocutaneo simile a panniculite
• Diagnosi differenziali specifiche per la CBCL
  Linfoma follicolare primario cutaneo contro i centri germinali reattivi, Linfoma della zona marginale contro l'infiammazione cronica, linfoma diffuso a grandi cellule vs. melanoma maligno, linfoma di Hodgkin, carcinoma

Metodi diagnostici

• Esame clinico
  Anamnesi medica dettagliata, esame della pelle e dei linfonodi
• Istologia
  Biopsia con diversi livelli, preferito per le lesioni non erose
• Immunoistochimica
  CD20, CD79a (cellule B), CD3, CD4, CD5, CD7 (cellule T), CD30 (per le malattie CD30+), Bcl-2, Bcl-6, CD10
• Biologia molecolare
  - PCR per i geni delle immunoglobuline clonali (IGK, IGH) - Individuazione di una popolazione di cellule tumorali clonali
  - FISH o citogenetica
  t(14;18)(q32;q21) nel linfoma follicolare (solo in circa 30-50 % dei casi cutanei primari)
• Messa in scena - Classificazione TNM (ISCL/EORTC):
  - T - Dimensione ed estensione delle lesioni cutanee (T1-T4)
  - N - Coinvolgimento linfonodale (N0-N3)
  - M - Infestazione sistemica (M0-M1)
• Imaging
  PET/TC per l'individuazione di infestazioni subcliniche (consigliato per gli stadi più elevati)
• Biopsia del midollo osseo
  Se si sospetta una diffusione sistemica (ad es. linfoma diffuso a grandi cellule)

Terapia

• Lesioni localizzate (stadio I/II)
  - RadioterapiaControllo locale permanente del tumore per 90-100 % la CTCL e 95-100 % di casi di CBCL
  - Terapia topica: Senape azotata (mecloretamina), Bexarotene gel (per MF), Imiquimod, Corticosteroidi
• Lesioni moltiplicate o localmente avanzate
  - FototerapiaUVB, PUVA (per MF)
• Terapia sistemica
  - Rituximab (anticorpo anti-CD20): Standard per i linfomi a cellule B (R-CHOP, R-CVP)
  - Schema CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone) o R-CHOP per le forme aggressive
  - Brentuximab vedotin (CD30+)
• Profilassi per la sindrome di SézaryTerapia sistemica, ad es. Metotrexato, Bexarotene, Alemtuzumab. 
• Terapia basata sullo studioNel caso di lesioni precoci („low burden“), una „Strategia “aspetta e vedi con Rituximab (studio RESORT) di essere superiore all'osservazione

Previsioni

• Buona prognosi (>5 anni di sopravvivenza)
  - Micosi fungoide (stadi iniziali), principalmente cutanea linfoma follicolare a cellule B, Linfoma della zona marginale, Papulosi linfomatoide, Reticolosi pagetoide.
  - Tasso di sopravvivenza a 5 anni: fino a 95 % per il linfoma follicolare senza interessamento del midollo osseo
• Previsione media (2-5 anni)
  Sindrome di Sézary, MF follicolotropica, linfoma diffuso a grandi cellule B (altri tipi)
• Prognosi sfavorevole (<2 anni)
  Linfoma intravascolare a grandi cellule B, linfoma a cellule T gamma/delta, CD4+/CD56+-Neoplasia, Linfoma a cellule NK/T
• Fattori prognostici
  Localizzazione alla gamba (prognosi più sfavorevole), infiltrazione del midollo osseo, Espressione di Bcl-2, t(14;18)-negatività, LDH elevato, Positività del CD56

AvvisoLa prognosi è migliorata grazie alle moderne terapie (ad es. Rituximab, Immunoterapie), ma mancano statistiche aggiornate e su larga scala che riflettano pienamente questi sviluppi. Il Analisi della clonalità è un importante fattore prognostico che non è stato ancora preso in considerazione negli studi più vecchi.

Linfoma primario duodenale a cellule B (tipo MALT)

Un linfoma primario duodenale a cellule B del tessuto linfoide associato alla mucosa (linfoma MALT) è una rara forma di linfoma maligno non Hodgkin che si sviluppa nel duodeno. Deriva dalle cellule B e cresce a spese del tessuto linfoide delle mucose.
Sebbene sia raro, è uno dei linfomi extranodali più comuni, con lo stomaco che rappresenta la sede più frequente, seguito dal duodeno e da altre regioni gastrointestinali.

I linfomi MALT sono complessivamente raro e fanno circa 7–8 % tutti i linfomi non Hodgkin diagnosticati di recente. Il Lo stomaco è la localizzazione più comune (30–60 % dei linfomi MALT), mentre il Duodeno colpito in modo significativamente meno frequente è. 

Secondo le attuali linee guida e studi, i linfomi MALT si trovano nel intero tratto gastrointestinale solo all'incirca 5 % dei casi, con la stragrande maggioranza localizzata nello stomaco.

Dati specifici sull'incidenza nel duodeno non sono disponibili, ma è considerato localizzazione più rara nell'intestino tenue visto. Si stima che solo circa il 3 % di tutti i linfomi MALT interessano il tratto intestinale, e di questo la parte duodenale è minima. 

IL Incidenza di tutti i linfomi MALT si attesta a circa 1 decesso ogni 313.000 persone all'anno, con un'età media alla diagnosi di 65 anni.

Una leggera predominanza femminile viene descritto, a differenza dei linfomi gastrici, che colpiscono maggiormente gli uomini.

linfoide del tessuto linfoide associato alla mucosa duodenale primario Indolente, per lo più localizzate malattie, che attraverso H. pyloriEradicazione può essere trattata. La La diagnosi richiede conferma istologica e immunoistochimica, integrato da Metodi di biologia molecolare e di imaging.

Caratteristiche cliniche

• Sintomi
  Spesso aspecifico, come Stanchezza, perdita di peso, dolore addominale, nausea o sanguinamento dall'apparato gastrointestinale superiore
  In alcuni casi si può verificare sintomi ostruttivi arrivare, quando il linfoma infiltra la parete intestinale o causa una stenosi
• Immagine clinicaLa malattia procede per lo più indolente, ma in caso di progressione può verificarsi una Trasformazione in linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) arrivare. Ciò è considerato uno sviluppo clinicamente sfavorevole

Diagnostica differenziale

Le diagnosi differenziali includono:

• Malattie infiammatorie benigne del duodeno (ad es. enterite cronica, malattia di Crohn)
• Tumori maligni duodeno (ad esempio, adenocarcinoma, GIST)
• Altri linfomi non Hodgkin (ad es. DLBCL, Linfoma follicolare)
• Infezioni (es. Helicobacter pylori-gastrite associata, anche rilevante per linfomi MALT del duodeno)
• Malattie autoimmuni (es. celiachia, enterite autoimmune) 

Metodi diagnostici

• Endoscopia con biopsia
  IL Istologia mostra un infiltrante popolazione di linfociti nella mucosa e sottomucosa, spesso con Struttura simile a una zona del mantello
• Immunoistochimica
  Conferma la genesi delle cellule B: CD20+, CD79a+, PAX5+, CD10–, BCL2+, MUM1–.  CD5- E CD23- aiutare a distinguere da CLL/SLL
• Analisi della clonalità
  Prova di una Clonalità delle cellule B (ad es. tramite PCR per riarrangiamenti del genere IgH)
• Indagini molecolari biologiche
  - PESCE
  Esclusione di traslocazioni come t(11;18)(q21;q21) (BIRC3-MALT1), associati alla resistenza alla terapia
  - Profilo di espressione genica:
  Sottoclassificazione per COO (Cellula di Origine) – simile a GCB o ABC – ha rilevanza prognostica
• Imaging
  - TC o RM addome alla suddivisione in fasi
  - FDG-PET/TC viene raccomandato in caso di sospetto di stadio avanzato o trasformazione, poiché i linfomi MALT spesso bassa avidità del FDG mostrare

Terapia

• Prima scelta in caso di coinvolgimento duodenale isolato e rilevamento di H. pylori: Terapia antibiotica per l'eradicazione, fino a 50–70% dei casi porta a una remissione completa 
• Bei negativi H. pyloriStato o resistenza terapeutica
  - Radioterapia molto efficaci per lesioni ben definite e localizzate (ad esempio nel duodeno), con alti tassi di remissione
  – Chemioterapia in stadio avanzato o trasformazione in DLBCL: R-CHOP (Rituximab, Ciclofosfamide, Doxorubicina, Vincristina, Prednisone).
  - Nuove terapie in caso di decorso recidivante o refrattario: 
  – – Inibitori di BTK (ad es. Ibrutinib)
  – – Inibitori di BCL2 (ad es. Venetoclax), specialmente, soprattutto H. pylori-negativi o t(11;18)-casi positivi. 
• Chirurgia indicato solo in caso di complicazioni come sanguinamento o perforazione, non come terapia curativa. 

Previsioni

IL La prognosi è buona con una diagnosi precoce e la richiesta di terapia, ma si rivela sfavorevole in caso di trasformazione o marcatori genetici specifici.

• Economico in isolato, H. pylorilesione positiva Tasso di sopravvivenza a 10 anni > 75%.
• Sfavorevole alla trasformazione in DLBCL – peggiora nettamente; richiede terapia aggressiva. 
• Fattori di prognosi sfavorevole:
  • t(11;18)(q21;q21)Traslocazione
  • CD5-Espressione
  • Localizzazione al di fuori dello stomaco (ad esempio duodeno)
  • Stadio III/IV
  • LDH elevato
  • Numero di organi extranodali (secondo IPI) 

Caratteristiche clinico-morfologiche

• Morfologia
  Infiltrazione della mucosa e sottomucosa da parte di Linfociti piccoli e medi con centrozentrico nucleo cellulare forma, buona differenziazione, bassa velocità di proliferazione (Ki-67 < 10%)
• Immunofenotipo
  CD20+, CD79a+, CD10–, BCL2+, MUM1–, CD5–, CD23–
• Genetica
  t(11;18)(q21;q21) nel 20–40%% dei casi, t(1;14)(p22;q32) raramente, Traslocazioni del BCL10 possibile

Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)

IL Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) è la forma più comune di linfoma non-Hodgkin negli adulti ed è caratterizzato da un decorso clinico aggressivo. 
Si sviluppa da cellule B mature ed è classificata nell'attuale classificazione dell'OMS (WHO-HAEM5) e nella Classificazione Internazionale di Consenso (ICC) come DLBCL, NOS (non classificato altrove) è definito, per cui si raccomanda una suddivisione in sottotipi molecolari.

Sottotipi molecolari (Cellula di origine, COO)

• GCB-DLBCL (centro germinale simile alle cellule B)
  Simile allo sviluppo delle cellule B nel centro germinale
  Ha una prognosi migliore con una sopravvivenza libera da progressione a 5 anni di 70-80%
• ABC-DLBCL (cellule B attivate)
  Simili alle cellule B attivate al di fuori del centro germinale
  Caratterizzato da una prognosi meno favorevole con una sopravvivenza libera da progressione a 5 anni di 40-50%
• 10-15% dei casi non può attualmente essere assegnato a un sottotipo

Caratteristiche cliniche

• Principali luoghi di manifestazione
  Linfonodi, milza, midollo osseo, organi extranodali (ad es. tratto gastrointestinale, cute)
• Sintomi B (febbre, sudorazione notturna, perdita di peso) sono comuni
• Fattori prognostici
  Età >60 anni, stadio avanzato (III-IV), LDH elevato, punteggio IPI elevato, massa tumorale di grandi dimensioni (massa >7,5 cm), infiltrazione del midollo osseo, sesso maschile, carenza di vitamina D.

Diagnosi differenziale

Il DLBCL, NOS deve essere differenziato da altri linfomi a grandi cellule B, tra cui:

• Linfomi a cellule B altamente maligni (HGBL) con riarrangiamenti MYC e BCL2 e/o BCL6
  (linfomi „double-hit“ o „triple-hit“), che sono considerati entità indipendenti
• Linfoma a grandi cellule B con riarrangiamento IRF4 (entità definitiva)
• DLBCL primario del sistema nervoso centrale, del testicolo O la Vitroretina
• DLBCL EBV-positivo, DLBCL KSHV/HHV8-positivo, DLBCL associato alla fibrina E HGBL con aberrazione 11q

Criteri diagnostici

La diagnostica standard include

• Esame istopatologico di una biopsia linfonodale
• Immunoistochimica con pannello di marcatori (CD20, CD10, BCL6, MUM1, CD5, CD30, MYC, BCL2)
• Analisi dell'espressione genica per determinare il sottotipo COO (gold standard, ma non è un servizio standard fornito dalle compagnie di assicurazione sanitaria)
• Citogenetica e analisi genetiche molecolari (traslocazioni di MYC, BCL2, BCL6, mutazioni in EZH2, MYD88, CARD11, CREBBP)
• Imaging (TAC, PET-CT) e Esame del midollo osseo all'allestimento

Terapia e previsioni

• Terapia di prima linea
  Schema R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone) per pazienti con rischio da basso a intermedio
• Alternative
  Pola-R-CHP (con polatuzumab vedotin) per il rischio da intermedio ad alto
• Ricorrente/refrattario
  Terapia cellulare CAR-T (ad esempio, tisagenlecleucel, axicabtagen-ciloleucel), Anticorpi bispecifici (epcoritamab, glofitamab, odronextamab), Loncastuximab tesirina O Trapianto autologo di cellule staminali

Se non trattato, il DLBCL diventa rapidamente letale, ma con le moderne terapie si possono ottenere fino a 70% di guarigione del paziente.

Linfoma a cellule B mediastinico primario (pMBCL)

Linfoma primario mediastinico a cellule B (PMBCL) è un sottotipo raro e aggressivo di linfoma non-Hodgkin (NHL), che può provocare circa.  2-4 rappresenta l'% di tutti i NHL e soprattutto giovani donne di età media 30-40 anni (età mediana di insorgenza circa 35 anni).

Originariamente classificato come sottotipo del linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), dal 2001 è stato inserito come entità indipendente nella classificazione dell'OMS, in quanto si distingue per specifiche caratteristiche cliniche, patologiche e molecolari. 

Presentazione clinica

PMBCL viene creato nella cartella mediastino anteriore (tra i polmoni, dietro lo sterno) e porta a sintomi tipici come la crescita invasiva locale:

• Accumulo di influenza superiore (ad esempio, una vena visibile nella parete toracica),
• Compressione delle vie aeree o ostruzione,
• Costrizione esofagea,
• Tamponamento pericardico,
• Trombosi delle vene cervicali,
• Effusioni pleuriche,
• Sindrome da lisi tumorale (raro).

La chimica di laboratorio spesso mostra un Aumento della lattato deidrogenasi (LDH) E Sintomi B (febbre, sudorazione notturna, perdita di peso) in circa la metà dei pazienti. 

Patogenesi e diagnostica

Il PMBCL si differenzia in modo significativo dagli altri sottotipi di DLBCL a livello molecolare:

• Attivazione costitutiva della via di segnalazione NF-κB e JAK/STAT
• Frequente amplificazione del locus 9p24.1 con sovraespressione di PD-L1 e PD-L2 - un motivo centrale per l'efficacia di Inibitori di PD-1 come Pembrolizumab E Nivolumab
• Positività del CD30 (simile al linfoma di Hodgkin classico)
• Nessuna immunoglobulina (a differenza di altri linfomi a cellule B)
• Somiglianza con le cellule di Reed-Sternberg del linfoma di Hodgkin classico (cHL), il che rende più difficile la diagnosi.

La diagnosi si basa su una Biopsia linfonodale con analisi istologiche, immunoistochimiche e biologiche molecolari.
DNA tumorale circolante (ctDNA) è in fase di studio come nuovo biomarcatore nella diagnostica e nel follow-up. 

Terapia e prognosi

• Terapia di prima linea
  Combinazione di R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone) e Irradiazione del mediastino
  spesso integrato da Etoposide (ad esempio, i programmi di riferimento R-CHOP Plus).
• Ricorrente/refrattario
  Gli inibitori di PD-1 (ad es. Pembrolizumab, Nivolumab) sono stabiliti e pronti per l'autorizzazione
  Brentuximab vedotin (coniugato anticorpo-farmaco anti-CD30) e Terapie con cellule T CAR (es.  Axicabtagen Ciloleucel) offrono opzioni promettenti nelle seconde e terze linee.
• Remissione a lungo termine
  Con la terapia iniziale, il Tasso di sopravvivenza superiore al 90 %
  Prognosi sfavorevole in caso di recidiva o refrattarietà 

Diagnostica differenziale

Importanti diagnosi differenziali sono

• Linfoma di Hodgkin classico (profili molecolari simili, ma tipi cellulari diversi)
• Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL, NOS)
• Linfoma a cellule B di alto grado (HGBL) con riarrangiamento di MYC e BCL2 („linfoma a doppio hit“)
• Carcinoma del timo O Timoma (soprattutto nel mediastino)
• Metastasi linfonodali da altri tumori (ad es. carcinoma bronchiale)

La demarcazione viene effettuata da Immunoistochimica, analisi citogenetiche (ad es. FISH per l'amplificazione di 9p24.1) e Analisi del trascrittoma.

Il PMBCL è un linfoma a cellule B aggressivo, raro ma facilmente curabile, con localizzazione caratteristica nel mediastino, sintomi clinici tipici e uno specifico profilo molecolare che Terapie mirate come Inibitori di PD-1 E Cellule CAR-T reso possibile.

Linfoma di Burkitt (BL)

Il linfoma di Burkitt (BL) è un linfoma non-Hodgkin a cellule B altamente maligno e aggressivo con tasso di divisione cellulare straordinariamente elevato e un tasso di proliferazione di quasi 100 1TP3.

Caratteristiche cliniche

Morfologicamente mostra una Infiltrato diffuso, puramente blastico da cellule di medie dimensioni con nuclei rotondi e basofili, diversi nucleoli e un citoplasma basofilo caratteristico con vacuolizzazione. Una caratteristica istologica tipica è la „Motivo “Cielo stellato, generato da macrofagi chiari, che fagocitano le cellule tumorali apoptotiche. Clinicamente, si distinguono tre varianti:

• BL endemicaComune in Africa, Brasile e Papua Nuova Guinea; per lo più nella zona di Ossa mascellari o facciali si manifesta soprattutto nei bambini.  >95 % EBV-associato
• BL sporadicoIn tutto il mondo, soprattutto nei bambini e nei giovani adulti; tipica manifestazione addominale (valvola ileocecale, mesentere), può portare all'ostruzione intestinale.  ~20 % EBV-associato
• BL associata a immunodeficienzaComune nell'infezione da HIV (malattia che definisce l'AIDS), con partecipazione nodale E Infiltrazione del midollo osseo

Diagnosi differenzialetic

• Linfoma a cellule B di alto grado (HGBL) con traslocazioni di MYC e BCL2 e/o BCL6
  (linfoma „a doppio colpo“)
  si sovrappone clinicamente e biologicamente alla BL
  Prognosi più sfavorevole
• Leucemia linfoblastica acuta (ALL) forma L3
  (leucemia di Burkitt), se è presente un interessamento del midollo osseo >25 %
• Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)
  specialmente con riarrangiamento MYC, ma senza la genetica e la morfologia tipiche della BL
• Malattie linfoproliferative in pazienti immunocompromessi 
  (ad es. dopo un trapianto)
  possono mostrare modelli simili associati all'EBV

Metodi diagnostici

• Citomorfologia
  Lo striscio di midollo osseo e la biopsia tissutale mostrano le caratteristiche cellule blastiche con un disegno a „cielo stellato“.
• Immunofenotipizzazione
  Positivo per CD19, CD20, CD10, CD38, CD43, CD81, FMC-7, MYC
  Negativo per BCL2, CD44, TdT, CD34
• Analisi cromosomica
  Prova della Traslocazione t(8;14)(q24;q32) (85 %), più raramente t(2;8) o t(8;22)
• PESCE
  Per impostazione predefinita Riarrangiamento di MYC (con IGH::MYC* o sonda indipendente da MYC).  Sonda 11q23/11q24 contribuisce alla differenziazione rispetto a HGBL11q
  * Notazione genetica molecolare „::“ per indicare un Fusione o riarrangiamento genico simboleggiare;
  qui la fusione dell'oncogene MYC con il gene IGH
• Genetica molecolareMutazioni in ID3, MYC, TP53, FOXO1 (soprattutto con BL EBV-negativo)
• Imaging: PET-TC (elevata captazione di FDG), RISONANZA MAGNETICA con coinvolgimento del sistema nervoso centrale
• Esame del liquido cerebrospinaleObbligatorio a causa dell'alta probabilità di coinvolgimento del sistema nervoso centrale.
• Livello di LDH: >500 U/L è un fattore di rischio

Terapia

Il trattamento è emergenza per iniziare:

• Terapia di prima linea
  Chemioterapia intensiva e breve con Rituximab
  (es.  R-CODOX-M/R-IVAC O Protocollo GMALL-B-ALL/NHL)
• Profilassi del SNC
  Intratecale e sistemico Metotrexato
• Profilassi della sindrome da lisi tumorale
  Idratazione per via endovenosa, Allopurinolo o rasburicase (controindicato per la carenza di G6PD!)
• Terapia di salvataggio
  In caso di recidiva o di fallimento del trattamento Trapianto autologo di cellule staminali (prospettive di successo limitate)
• Indicazioni rare
  Radioterapia o intervento chirurgico per sintomi complicati (ad es. ostruzione intestinale). 

Previsioni

• In Paesi ricchi di risorse
  Sopravvivenza complessiva >80 % negli adulti, >90 % nei bambini con le moderne immunochemioterapie (ad es. con rituximab)
• Nei paesi con risorse ridotte
  Prognosi significativamente peggiore a causa dei ritardi nella diagnosi e nel trattamento
• BL-IPI (Indice prognostico internazionale)
  Contribuisce alla valutazione del rischio (ad es. LDH, stadio, età, coinvolgimento del SNC).
• Sottogruppi genetici molecolari
  (ad esempio con mutazioni di TP53, ID3 o FOXO1) influenzano il decorso della malattia.

Linfoma linfoblastico (BL)

La diagnosi differenziale del linfoma linfoblastico (LB) richiede una scrupolosa distinzione da altre neoplasie a cellule B, in particolare il Linfoma di Burkitt (BL), dem linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) e il Leucemia linfoblastica acuta a cellule B (B-LLA).

Le caratteristiche clinico-morfologiche, immunofenotipiche e molecolari sono cruciali per la corretta classificazione. 

Caratteristiche clinico-morfologiche

• Citomorfologia
  Al Linfoma di Burkitt mostrano cellule con forme blastose di medie dimensioni e citoplasma tieffagocitico, vacuolizzazione caratteristica, nuclei rotondi E più nucleoli basofili
  Il tasso di divisione cellulare è estremamente elevato.
• Dimensione della cellula e citoplasma cellulare
  A differenza della B-ALL, le cellule in BL non piccolo, ma di medie dimensioni, e mostrano nessuna alterazione citoplasmatica cellulare significativa come durante la ALL
• Indice di proliferazione
  Ki67 > 95% – un marcatore centrale per l'alta proliferazione cellulare nei BL

Diagnostica differenziale

• Contro B-ALL
  – Mancanza di espressione di marcatori immaturi: BL è CD34- e TdT-negativo,
  durante la B-ALL CD34+ e TdT+ è
• - Espressione a catena leggeraBL mostra espressione di catena leggera concentrata (kappa/lambda),
  cosa manca nella LLA-B
• Contro il DLBCL
  - Riarrangiamento di MYCAl BL Traslocazione MYC (t(8;14), t(8;22), t(2;8)) centrale,
  ma non specificato – Compare anche nel DLBCL
  - CariotipoBL mostra cariotipi meno complessi come DLBCL
  - Immunofenotipo
  BL è CD10+, CD19+, CD20+, CD38+++, CD81+++, CD43+, MYC+++, ma BCL2-, CD5-, CD44-, CD138-
• Di fronte al sottotipo HGBL con aberrazioni 11q
  L'entità HGBL con aberrazione 11q (HGBL11q) è stata ridefinita dall'OMS nel 2022 e si caratterizza per 11q23/11q24-alterazioni aus
  Si differenzia molecolarmente dal BL classico (ad esempio, tramite mutazioni in ID3, TP53, FOXO1)

Metodi diagnostici

• Citomorfologia Obbligatorio
• Immunofenotipizzazione (citometria a flusso)
  EDTA o eparina come anticoagulante. Rilevamento di CD19+, CD20+, CD10+, CD38++, CD81+++, CD43+, MYC+++, BCL2-
• PESCE Obbligatorio
  Prova di Riarrangiamenti di MYC (IG::MYC-Sonda) e Aberrazioni 11q (11q23/24-Sonde)
  Distinzione tra BL, HGBL11q e DLBCL/HGBL-MYC/BCL2
• Genetica molecolare
  Analisi di ID3, TP53, FOXO1, MYC. Riarrangiamento BCL2 mancante bei BL
  a differenza di HGBL
• Analisi cromosomica
  Eparina (come anticoagulante per la coltura) raccomandato, conferma di cambiamenti complessi

Terapia

• Terapia standard
  Immunochemoterapia intensiva (es.  R-CODOX-M/IVAC, EPOCH-Rcon Rituximab
• Profilassi del sistema nervoso centrale
  Necessario a causa di un elevato coinvolgimento del SNC
• Terapie mirate
  Studiato in studi clinici: Inibitori di BCL2 (Venetoclax), Inibitori BTK (Ibrutinib), Inibitori di BCL6, Inibitori della PI3K
• Trapianto di cellule staminali
  Nei casi di recidiva o ad alto rischio

Previsioni

• Adulti
  Sopravvivenza globale > 80% della terapia moderna nei paesi ricchi di risorse.
• Bambino
  Oltre 90% Sopravvivenza a 5 anni. 
• Fattori prognostici:
  - BL-IPI (Indice Prognostico Internazionale del Linfoma di Burkitt)Considerare età, stadio, LDH, stato generale, interessamento extranodale
  - Sottogruppi molecolari - BL EBV-negativi con Mutazioni di TP53 o ID3 mostra prognosi peggiore
  - Coinvolgimento del sistema nervoso centrale E LDH elevato sono fattori sfavorevoli

La diagnosi corretta richiede un approccio integrato aus Morfologia, immunofenotipizzazione, FISH e genetica molecolare, per differenziare il linfoma di Burkitt da altri linfomi aggressivi a cellule B e consentire una terapia precisa.

Linfoma diffuso a grandi cellule B cutaneo primario, tipo gamba (DLBCL, LT)

IL Linfoma diffuso a grandi cellule B cutaneo primario, tipo gamba (DLBCL, LT) è un linfoma cutaneo primario aggressivo con prognosi sfavorevole, che attraverso caratteristiche cliniche, istologiche e molecolari specifiche caratterizzata e si manifesta principalmente alle gambe.

La diagnosi richiede una diagnostica completa di diffusione, e la terapia si basa su R-CHOP come standard.

La prognosi è moderata nonostante la terapia, motivo per cui un trattamento precoce e intensivo è fondamentale.

Si differenzia nettamente dal punto di vista clinico, istologico e prognostico dalle forme indolenti come il linfoma primario cutaneo a cellule B della zona marginale (PCMZL) o il linfoma primario cutaneo a cellule B del centro germinativo (PCFCL).

Caratteristiche cliniche

• Localizzazione
  Tipicamente singolarmente o in gruppo su una o entrambe le gambe
• Aspetto
  Tumori duri e induriti, di colore da rosso scuro a livido eritematoso., che si presentano come placche o noduli
• Corso
  Aggressivo, con rapida velocità di crescita e alto rischio di recidiva
• Sintomi sistemici
  In stadio avanzato possono comparire i sintomi B (febbre, sudorazione notturna, perdita di peso)

Caratteristiche clinico-morfologiche

• Istologia
  Diffusa infiltrazione di grandi cellule B mature con caratteristiche nucleari come grandi dimensioni cellulari, nucleoli grandi e numerose mitosi. 
• Immunoistochimicae
  - Positivo per CD20, CD79a, CD10 (in parte), Bcl-6, MUM1/IRF4
  - Negativo per CD5, CD10 (di solito), Bcl-2 (di solito negativo, a differenza del DLBCL sistemico) 
• Biologia molecolare
  Mutazioni comuni in Bcl-2, MYD88, MALT-1, Myc e INK4, promuove la resistenza alla morte cellulare e la disregolazione del ciclo cellulare.
  La patogenesi, tuttavia, non è ancora completamente compresa

Diagnostica differenziale

La diagnosi differenziale è fondamentale, poiché il DLBCL, LT può essere confuso clinicamente e istologicamente con altri tumori cutanei o malattie linfoproliferative:

• Pseudolinfomi B reattivi
  Immagini istologiche simili, ma nessuna ricombinazione clonale di immunoglobuline, nessun coinvolgimento sistemico
• DLBCL sistemica con coinvolgimento cutaneo primario
  Deve passare Diagnostica della diffusione (TC, PET-TC, midollo osseo) può essere esclusa
• Altri linfomi cutanei
  DLBCL, LT deve da PCFCL, PCMZL E Linfoma a grandi cellule B intravascolare delimitare
• Altri tumori maligni della pelle
  Melanoma, carcinoma e sarcoma vengono differenziati mediante immunoistochimica (ad es. S100, HMB-45, desmina).

Metodi diagnostici

• Biopsia
  Biopsia incisionale atraumatica, di dimensioni adeguate per indagini istologiche, immunoistochimiche e molecolari
• Immunoistochimica
  Prova di CD20, CD79a, Bcl-6, MUM1/IRF4, esclusione di CD5, CD10
• Biologia molecolare
  Prova di una riarrangiamento clonale delle catene pesanti delle immunoglobuline
• Diagnostica della diffusione
  - Laborchemie – Emocromo, funzionalità epatica e renale, LDH
  - Imaging - PET-TC O CT del torace, dell'addome e del bacino
  - Biopsia del midollo osseo - Obbligatorio in DLBCL, LT a causa del decorso aggressivo
  - Esplorazione dei linfonodi – Linfonodi cervicali e ascellari 

Terapia

• Terapia di prima linea
  Schema R-CHOP (Rituximab, Ciclofosfamide, Doxorubicina, Vincristina, Prednisone)
• alternativa
  Altre policmioterapie con rituximab, se del caso Trapianto di cellule staminali bella recidiva o malattia refrattaria alla terapia
• Terapia locale
  Nelle lesioni solitarie – Radioterapia O Totalexzision, ma solo come Addizione, non solo nel DLBCL, LT
• Terapia sistemica
  In presenza di lesioni multiple o disseminate – Rituximab endovenoso in combinazione con la chemioterapia

Previsioni

• Tasso di sopravvivenza a 5 anni
  ca. 55 % – decisamente peggiore rispetto alle forme indolenti
• Fattori con prognosi sfavorevole
  Anziani (età > 60 anni), elevato LDH, coinvolgimento del midollo osseo, stadi tumorali avanzati (T3/T4), assenza di espressione di CD10
• Ricaduta
  Alto, 40–50 % dei pazienti subiscono recidive
• Follow-up
  Controlli regolari (ad esempio ogni 3 mesi nei primi 3 anni, poi ogni 6 mesi) con esame clinico, esami di laboratorio e, se necessario, diagnostica per immagini

Zone grigie/casi limite

Linfoide di grandi cellule B diffuso, NOS (DLBCL, NOS) E Linfoma di Burkitt (BL)

IL Linfoma diffuso a grandi cellule B, NOS (DLBCL, NOS) E Linfoma di Burkitt (BL) sono entrambi linfomi aggressivi a cellule B con caratteristiche morfologiche e immuno-fenotipiche sovrapposte, il che rende necessaria una differenziazione precisa.

L'attuale classificazione OMS 2022 ha reso più chiara la differenziazione definendo marcatori genetici specifici come cruciali per la classificazione. 

Quadro clinico e morfologico

• DLBCL, NOS
  Tipicamente mostra un infiltrazione diffusa a grandi cellule con cellule centroblastiche, immunoblastiche o anaplastiche
  Le cellule sono di medie-grandi dimensioni, con cromatina lassa e nucleoli evidenti. Necrosi sono spesso
  Il quadro clinico comprende l'interessamento dei linfonodi, l'infiltrazione della milza e del midollo osseo, nonché i sintomi B (febbre, sudorazioni notturne, perdita di peso).
  Manifestazioni extranodali non sono rare
• Linfoma di Burkitt
  Caratterizzato da una tasso di proliferazione estremamente elevato (Ki67 >95 %), uno „Motivo a “cielo stellato" a causa dei macrofagi nella massa tumorale e piccole blasti omogenei con poco citoplasma
  Si manifesta spesso in sede extranodale (ad esempio, nella cavità addominale, nel midollo osseo, nel SNC) ed è associato a un decorso rapido e potenzialmente letale

Diagnosi differenziale e metodologia

La differenziazione si basa su un Diagnostica multimodale, ci sono somiglianze morfologiche:

• Zytomorfologia e Istologia
  IL Citomorfologia è il primo passo.
  BL tipicamente mostra piccole blasti omogenei, mentre il DLBCL, NOS presenta cellule più grandi ed eterogenee.
  IL Citologia del midollo osseo è essenziale, poiché le infiltrazioni possono essere discordant con l'interessamento dei linfonodi. 
• Immunofenotipizzazione (Immunoistochimica)
  - DLBCL, NOS
  Positivo per CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10 (30–50 %), BCL6 (75–89 %), MUM1/IRF4 (17–42 %)
  BCL2 E MYC sono espressi in molti casi („doppio fenotipo espressione“)
  - Linfoma di Burkitt
  Positivo per CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10, BCL6, CD56, LMO2
  BCL2 negativo
  MYC è ipoespresso
  TdT positivo in fino a 2 % dei casi
• Diagnostica genetica e molecolare
  - FISH (ibridazione in situ a fluorescenza)
  la differenza cruciale
  – – DLBCL, NOS
  – – – Nessun riarrangiamento MYC-BCL2
  – – – Riarrangiamento di MYC da solo (fino a 14 %) è possibile, ma nessun indizio di BL
  – – Linfoma di Burkitt
  – – – Traslocazione tipica t(8;14)(q24;q32) → Traslocazione MYC con IGH
  – – – Inoltre, un traslocazione doppia (t(8;14);t(2;8)) comparire
  - Analisi delle espressioni geniche (gold standard per COO)
  Serve a determinare il Cella di Origine (COO)-Sottotipi (GCB vs. ABC), tuttavia nessuna prestazione di norma delle casse malattia
  Il sottotipo GCB presenta geni simili alle cellule B del centro germinativo, il sottotipo ABC assomiglia alle cellule B attivate
  - Genetica molecolare
  BL mostra mutazioni tipiche in ID3, CCND3, TP53
  DLBCL, NOS frequentemente CREBBP, EZH2, KMT2D, TP53 su
• Diagnosi differenziale dei linfomi B ad alto grado (HGBL)
  - Linfoma a grandi cellule B con riarrangiamento di MYC e BCL2 („Double-Hit“)
  È non più parte di DLBCL, NOS, ma un'entità separata.
  Prognosi sfavorevole
  richiede terapia intensiva
  - HGBL con aberrazione 11q
  MYC-riarrangiamento negativo, ma 11q23.3-Guadagno e 11q24.1-qter-Perdita
  Morfologia e immunofenotipo assomigliano a BL, ma BCL2 negativo

UN Ematopatologo esperto E Patologia di riferimento sono raccomandati!

Terapia

• DLBCL, NOS
  Terapia standard R-CHOP (Rituximab, Ciclofosfamide, Doxorubicina, Vincristina, Prednisone)
  Con Recidiva o refrattarietà sono Terapie con cellule T CAR (ad es. Axicabtagene ciloleucel) approvato
• Linfoma di Burkitt
  Richiede chemioterapia intensiva e breve (es.  CODOX-M/IVAC, poiché le cellule tumorali proliferano molto rapidamente
  Rituximab verrà integrato (R-CODOX-M/IVAC)
  Profilassi del sistema nervoso centrale è obbligatorio

Previsioni

• DLBCL, NOS
  Tasso di sopravvivenza a 5 anni
  bello 70–80 % (Sottotipo GCB)
  - 40–50 % (Sottotipo ABC)
  Fenotipo Double-Expresser (MYC+BCL2) è un fattore sfavorevole. 
• Linfoma di Burkitt
  Con terapia intensiva si raggiunge Tassi di guarigione fino all'80-90% %, nonostante un decorso aggressivo. 

Linfomi extranodali speciali

Linfoma epatosplenico (HSTL)

Linfoma a cellule T epatosplenico (HSTL) è una forma rara e aggressiva di linfoma a cellule T periferiche (PTCL) caratterizzata da un marcato coinvolgimento del fegato e della milza. Insorge solitamente in età adulta e presenta una triade clinica tipica di 

• Epatosplenomegalia
• Citopenie
• febbre persistente

La diagnosi richiede la differenziazione da altre malattie con risultati clinici e di laboratorio simili. 

Caratteristiche cliniche

• Immagine clinica
  L'HSTL si presenta con Decorso acuto e grave, spesso con febbre, perdita di peso, epatosplenomegalia e coinvolgimento multiorgano (ad es. disfunzione epatica, diatesi emorragica)
• Citomorfologia
  Le cellule del linfoma sono Piccole e medie dimensioni, con nuclei irregolari e poco citoplasma. Presentano un'infiltrazione diffusa nel midollo osseo o nella milza.
• Immunofenotipo
  Le cellule esprimono antigeni delle cellule pan-T (CD2, CD3, CD5, CD7) e sono CD4+ o CD8+, spesso con doppia positività (CD4+/CD8+). Può verificarsi una perdita di antigeni dei linfociti T. Il rilevamento di un Clonalità da riarrangiamenti genici del recettore delle cellule T (TZR) è utile

Diagnostica differenziale

• Linfoistiocitosi emofagocitica primaria (HLH)
  Si riscontrano anche febbre, epatosplenomegalia, citopenia e iperferritinemia. L'emofagocitosi nel midollo osseo è caratteristica dell'HLH, ma non specifico. Questo aspetto è solitamente assente nell'HSTL. Il Criteri diagnostici per HLH (es. 5 degli 8 criteri) devono essere soddisfatti per escludere la HLH. 
• Malattie sistemiche infettive
  Sepsi, infezioni virali (ad es. EBV, HIV), tubercolosi o altre infezioni possono causare sintomi simili. EBV-PCR e EBER-ISH sono importanti per la differenziazione, poiché la HSTL non è associata al virus EBV. 
• Altri linfomi con coinvolgimento di fegato e milza:
  • Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)
    per lo più CD20+, CD10+, BCL6+
    Di solito nessun fenotipo CD4+/CD8+
  • Linfomi a cellule helper T-follicolari nodali (linfomi nTFH)
    coinvolgimento clinico simile, ma con CD10+, BCL6+, PD1+, CXCL13+ E CD4+ Fenotipo
    A differenza della HSTL, il linfoma nTFH è spesso CD8-
  • Linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL)
    Può essere CD30+, spesso con decorso ALK-positivo o ALK-negativo.
    Minore coinvolgimento di fegato e milza
• Sindromi emofagocitiche nelle malattie autoimmuni
  Nel caso del lupus eritematoso sistemico (LES) o dell'artrite reumatoide giovanile (JRA), una Sindrome da attivazione macrofagica (MAS) differenziati in base a criteri clinici e di laboratorio. 

Metodi diagnostici

• Citomorfologia e immunofenotipizzazione
  Obbligatorio per l'identificazione del fenotipo delle cellule T
• FISH e genetica molecolare
  Rilevamento di riarrangiamenti TZR
  Mutazioni in TP53, NOTCH2, KLF2
• EBER-ISH
  per escludere i linfomi associati all'EBV (ad es. linfoma NK/T-cell) 
• Biopsia
  Midollo osseo, milza o linfonodi
  per confermare l'infiltrazione e l'emofagocitosi se presente

Terapia e prognosi

• Terapia
  HSTL viene utilizzato principalmente con protocolli immunochimici trattati, ad esempio.  CHOP O EPOCA.
  Nei casi recidivanti o refrattari, i seguenti Trapianti di cellule staminali in esame
• Previsioni
  Corso aggressivo, sopravvivenza mediana inferiore a 2 anni con terapia inadeguata, peggiore di molti altri sottotipi di PTCL

La diagnosi differenziale della HSTL è fondamentale, poiché il trattamento e la prognosi dipendono dall'entità esatta. È necessaria una stretta collaborazione tra ematologi, patologi e immunologi.

Linfoma intravascolare a grandi cellule B

Linfoma intravascolare a grandi cellule B (IVBZL) è una forma rara e aggressiva di linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), caratterizzata da proliferazione intravascolare pura di linfociti B maligni nei vasi sanguigni di piccole e medie dimensioni di vari organi, senza infiltrazione linfonodale significativa o cellule tumorali circolanti. 

Caratteristiche cliniche

• Manifestazioni cutanee
  Eritema frequente, sfumato, reticolare o omogeneo, placche indurite, noduli sottocutanei (talvolta panniculitici), teleangectasie o focolai petecchiali
  Le alterazioni cutanee sono spesso asintomatiche, ma possono essere dolorose.
• Sintomi sistemici (sintomi B)
  Febbre, sudorazione notturna, perdita di peso, affaticamento: si verificano nella maggior parte dei pazienti, soprattutto in quelli di origine asiatica o con malattia avanzata.
• Coinvolgimento del sistema nervoso centrale
  Comune nei pazienti caucasici: encefalopatie subacute, crisi epilettiche, deficit neurologici, infarti cerebrali, mielopatie, neuropatie periferiche.
• Infestazione degli organi
  Midollo osseo, milza, fegato (soprattutto nelle persone di origine asiatica), polmoni, cuore - porta a sintomi correlati all'organo (ad esempio mancanza di respiro, insufficienza cardiaca)

Diagnostica

• Istologia
  Linfociti a cellule B strettamente intravascolari, pleomorfi e altamente pleomorfici con nuclei rotondi/ovali, a tenuta di cromatina
  I vasi sono dilatati, spesso con trombi e depositi fibrinosi.
• Immunoistochimica
  Positivo per CD20, CD79a, CD19, alto tasso di proliferazione (Ki-67: 70-80 %).  Negativo per i marcatori endoteliali (ad es. CD31, CD34)
  Nessuna espressione di cellule T o NK clonali
• Laboratorio
  Frequente anemia (80-90 %), aumento dell'LDH, aumento della beta-2-microglobulina, trombocitopenia (65 %), leucopenia (25 %), aumento della velocità di eritrosedimentazione (43 %). Valori patologici di fegato, reni e tiroide a 15-20 %. 
• Imaging
  La risonanza magnetica mostra lesioni non specifiche (ad esempio, infarti cerebrali multipli), che spesso vengono interpretate in modo errato.
  La PET-CT può essere utile, ma senza specificità
• Conferma istologica mediante biopsia del tessuto di un organo colpito (ad es. pelle, cervello, midollo osseo)

Diagnostica differenziale

• Linfomi cutanei a cellule B (es. linfoma primario a grandi cellule B della pelle)
• Angioendoteliomatosi reattiva (proliferazione benigna, non clonale)
• Linfoma intravascolare a cellule T (raro, morfologia simile, ma fenotipo delle cellule T)
• Linfoma primario da effusione
• Sarcoma di Kaposi
• Vasculite (ad es. poliarterite nodosa)
• Microangiopatie trombotiche (ad esempio HUS/TTP)

Terapia e prognosi

• Terapia standard
  Protocollo R-CHOP (rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisolone), spesso per 6 cicli.
• Terapie additive
  Con coinvolgimento del sistema nervoso centrale: Profilassi del sistema nervoso centrale (ad esempio, metotrexato intratecale), eventualmente Terapia intensiva con rituximab O Trapianto autologo di cellule staminali sulla risposta
• Previsioni
  Sfavorevole, soprattutto in caso di infestazione del sistema nervoso centrale o multiorgano
  La diagnosi e il trattamento precoci migliorano il tasso di sopravvivenza
  Il tasso di sopravvivenza a 5 anni è di circa 30-50 %, a seconda della gravità dell'infezione e della risposta alla terapia.

AvvisoLa malattia è estremamente rara e spesso difficile da diagnosticare. La diagnosi differenziale deve essere effettuata con attenzione, poiché i reperti clinici e radiologici sono aspecifici. A team multidisciplinare (dermatologia, ematologia, neurologia, patologia) è fondamentale per una corretta diagnosi e terapia.

Linfoma a effusione primaria (PEL)

Linfoma a effusione primaria (PEL) è un tipo raro e aggressivo di linfoma a cellule B che si manifesta tipicamente con versamenti linfomatosi nelle cavità corporee (pleura, peritoneo, pericardio) senza formare una massa tumorale riconoscibile.
È invariabile con l'herpesvirus umano 8 (HHV-8, anche KSHV) e si verifica quasi esclusivamente nei pazienti immunocompromessi, soprattutto nelle persone sieropositive con AIDS avanzato.
La malattia mostra una Differenziazione plasmablastica con espressione di marcatori quali CD38, CD138, MUM1/IRF4 e LANA-1 (latent-associated nuclear antigen-1), ma senza espressione di marcatori pan-b-cellulari quali CD19, CD20 e CD79a. 

Diagnostica differenziale

• Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)
  Può anche essere associata a effusioni, ma si differenzia per la mancanza di associazione con HHV-8 e per l'espressione di marcatori delle cellule B.
  Il DLBCL mostra spesso riarrangiamenti del gene c-myc, assenti nel PEL.
• Linfoma di Burkitt
  Raramente può presentarsi con effusioni, ma è caratterizzata da una Riarrangiamento di MYC caratterizzato e mostra tipicamente una citomorfologia a piccole cellule, omogenea
  Il riarrangiamento di MYC è comune nei casi di PEL HHV-8-negativi con morfologia Burkitt-like
• Linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL)
  Può essere associato a effusioni, ma è caratterizzato dall'espressione di CD30 e ALK (nell'ALCL ALK-positivo).
  Il PEL è tipicamente ALK-negativo e mostra una differenziazione plasmablastica.
• Linfoma associato al pitorace (BAL)
  Si sviluppa in periodi pleurici cronici, di solito in pazienti con infiammazione preesistente
  È non associato a HHV-8, spesso mostra una fenotipizzazione a cellule B e si manifesta in un contesto clinico diverso
• Linfomi HHV-8-negativi, tipo PEL (tipo II PEL)
  Un raro sottogruppo senza infezione da HHV-8 che si verifica in pazienti anziani, immunocompetenti e con malattie di base (ad es. cirrosi epatica, insufficienza renale, insufficienza cardiaca).
  Questi casi mostrano una Fenotipizzazione delle cellule B (CD19 e CD20 positivi), Frequenti riarrangiamenti di MYC e un Prognosi migliore come un classico PEL

Differenziazione clinica e immunofenotipica

Caratteristica	PEL classico (Tipo I)	Linfomi simil-PEL HHV-8-negativi (tipo II)
HHV-8	Positivo (obbligatorio)	Negativo
Stato dell'HIV	Per lo più positivo (AIDS avanzato)	Per lo più negativi, pazienti anziani
Immunosoppressione	Fortemente pronunciato	Rara, spesso dovuta a debolezza legata all'età (immunosenescenza)
Morfologia cellulare	Plasmablastica, immunoblastica	Plasmablastica, immunoblastica, anche simile a Burkitt
Marcatore delle cellule B	Negativo (CD19, CD20, CD79a)	Positivo (CD19, CD20, CD79a)
Marcatori plasmacellulari	Positivo (CD38, CD138, MUM1)	Negativo
Riarrangiamento di MYC	Raro (3%)	Frequente (29%)
Associazione EBV	Alto (65-80%)	Basso (13-30%)
Previsioni	Molto scarsa (sopravvivenza mediana <6 mesi)	Migliore (tasso di sopravvivenza a 1 anno 47%)

IL Diagnosi da PEL imposta il Rilevabilità di HHV-8 (tramite immunoistochimica LANA-1) avanti.

Se si sospettano linfomi da effusione HHV-8-negativi, è fondamentale un'analisi differenziata di citomorfologia, immunofenotipizzazione, genotipizzazione (MYC, BCL2, BCL6) e contesto clinico.

Un approccio multidisciplinare che combini citologia, citometria a flusso, metodi biologici molecolari e immunoistochimici è necessario per differenziare correttamente la PEL e le sue diagnosi differenziali.

Linfoma associato a HHV8

Linfoma associato a HHV-8 è una rara neoplasia causata dall'herpesvirus umano 8 (HHV-8), che si manifesta principalmente nei pazienti infettati dall'HIV. Appartiene a un gruppo di malattie linfoproliferative associate all'HHV-8, che comprendono linfoma ad effusione primaria (PEL)che malattia di Castleman (MCD) multicentrico e il Linfoma plasmoblastico associato a MCD. 

Diagnostica differenziale

La presentazione differenziale del linfoma associato a HHV-8 comprende le seguenti malattie:

• Linfoma a effusione primaria (PEL)
  Caratterizzata da cavità piene di liquido (versamenti pleurici, peritoneali o pericardici) con cellule plasmablastiche HHV-8-positive e EBV-positive.
  Di solito si verifica in pazienti HIV-positivi e non mostra un tipico coinvolgimento linfonodale.
• Malattia di Castleman multicentrica (MCD)
  Una malattia sistemica con ingrossamento dei linfonodi multipli, accompagnata da febbre, perdita di peso, epato- e splenomegalia e citochine elevate come l'IL-6.
  Nella MCD associata a HHV-8, il virus è rilevabile nelle plasmacellule e vi è una stretta associazione con l'infezione da HIV.
• Linfoma plasmoblastico associato al MCD
  Un linfoma plasmablastico altamente maligno che spesso si manifesta nel fegato, nell'addome o nei linfonodi.
  Mostra la positività di HHV-8 nelle cellule tumorali e può essere correlato a una PEL 

Caratteristiche cliniche e istologiche

• Citologia
  Plasmablasti con nuclei grandi e irregolari, nucleoli prominenti e citoplasmi basofili
• Immunoistochimica
  Positivo per CD45, CD79a, CD138, MUM1, catene λ o κ, ma negativo per CD20 e CD30.
• Rilevamento dei virus
  HHV-8 mediante ibridazione in situ (EBER) e rilevamento dell'interleuchina virale (vIL-6) nelle cellule tumorali

Diagnosi differenziale con altri linfomi

• Linfoma non Hodgkin (NHL)
  Soprattutto linfomi plasmablastici senza associazione con HHV-8
• Sarcoma di Kaposi
  Anch'essa associata a HHV-8, ma istologicamente caratterizzata da cellule fusate e proliferazione vascolare.
• Linfoadenopatie reattive
  Nelle malattie infettive o autoimmuni, che possono anche causare l'ingrossamento dei linfonodi e il rilascio di citochine

La diagnosi differenziale richiede una combinazione di reperti clinici, analisi istologica e rilevamento biologico molecolare dell'HHV-8.

Linfomi a cellule T e a cellule NK

Linfoma periferico a cellule T (PTCL-NOS)

Linfomi periferici a cellule T (PTCL-NOS) sono un gruppo eterogeneo di linfomi rari, per lo più aggressivi, a cellule T mature, che derivano dalla definizione generica di „LPT“ quando non è possibile una sottotipizzazione specifica.

La diagnosi di PTCL-NOS richiede un Diagnostica multimodale (Istologia, ICH, analisi genetica). La diagnosi differenziale è complessa, in particolare rispetto all'AITL e all'ALCL.

La prognosi è sfavorevole, tuttavia la sopravvivenza si differenzia notevolmente in base a sottogruppi molecolari. La terapia dovrebbe essere il più possibile in studi clinici si svolga.

Caratteristiche clinico-morfologiche

• Sintomi clinici
  Le manifestazioni comuni sono ingrossamento indolore dei linfonodi, Sintomi B (febbre, sudorazione notturna, perdita di peso), Epatosplenomegalia e lesioni extranodali (ad es. pelle, tratto gastrointestinale).
  Uno Ipergammaglobulinemia policlonale O Anemia emolitica Coombs-positiva possono verificarsi in corsi simili a AITL. 
• Morfologia
  Istologicamente, le PTCL-NOS mostrano un'architettura variabile:
  - Modello 1 (infiltrazione parrocorticale parziale attorno a centri germinativi iperplastici)
  - Modello 2 (infiltrato paracorticale esteso attorno a centri germinali regressivi)
  - Modello 3 (architettura completamente obliterata). Un'infiltrazione ricca di cellule epitelioidi e istiociti richiede una diagnosi differenziale con malattie granulomatose o linfoma di Lennert. 

Diagnostica differenziale

IL Differenziazione dagli altri linfomi è cruciale:

• Linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL)
  PTCL-NOS può sembrare AITL. Differenziazione da Marcatori immunoistochimici (CD10, PD-1, BCL6, CXCL13) e Analisi delle espressioni geniche
  L'AITL mostra tipicamente una forte espressione di marcatori TFH e un riarrangiamento clonale del recettore delle cellule T
• Linfoma anaplastico a grandi cellule ALK-negativo
  Caratterizzato da forte, uniforme espressione di CD30, Fenotipo immunotossico (CD8+, granzim B+, TIA-1+) e Riorganizzazione del genere del recettore delle cellule T
  IL t(2;5)(p23;q35)La traslocazione con gene di fusione NPM-ALK è tipica dell'ALCL, non della PTCL-NOS
• Reattive alterazioni linfonodali
  La linfoadenite di Kikuchi (necrosi puntiformi, assenza di clonalità) o infiammazioni croniche possono simulare la PTCL-NOS
  Conferma di clonalità (PCR per il riarrangiamento del genere TCR) è cruciale
• Linfomi periferici a cellule T con fenotipo T helper follicolare
  Una nuova entità definita (OMS 2017), precedentemente inclusa in PTCL-NOS
  Essa indica una CD4+/BCL6+/PD-1+Espressione e mutazioni in TET2, IDH2, DNMT3A Su.

Metodi diagnostici

• Immunoistochimica (ICH)
  – i marcatori chiave sono CD3, CD4, CD5, CD2, CD7 (spesso ridotto).
  - Espressione di CD30 è eterogeneo (CD30+ contro CD30−), dove CD30+ mostra il gruppo con prognosi migliore e somiglianza ad ALCL
• Analisi delle espressioni geniche
  Distinzione in due gruppi principali:
  - Gruppo GATA3 bassa sopravvivenza a 5 anni: 19 %)
  - Gruppo TBX21 sopravvivenza a 5 anni più elevata: 38 %)
• Genetica molecolare
  - Mutazioni nei regolatori epigenetici (TET2, DNMT3A, IDH2, MLL2, KDM6A) in ca. 25 %
  - t(5;9)(q33;q22) con gene di fusione ITK/SYK (circa 10 %)
  - Prodotti di fusione VAV1 (11 %)
• Tecnica del microarray
  Differenziazione di AITL, ALCL e PTCL-NOS con una precisione fino al 98% %

Terapia

• Terapia primaria
  - Chemioterapia a base di antracicline di tipo CHOP o simile è standard.
  Brentuximab Vedotin (anti-CD30) viene utilizzato nelle PTCL-NOS CD30+, sebbene sia stato osservato un responso anche nei casi CD30-negativi
• Consolidamento
  Buona risposta alla terapia di induzione
  trapianto autologo di cellule staminali (auto-TCS)
• Ricorrente/refrattario
  Trapianto allogenico di cellule staminali (allo-SCT), Romidepsin, Belinostat, Pralatrexato
• Terapie mirate
  – Sostanze ipometilanti (ad es. Azacitidina) nelle mutazioni TET2
  - Inibitori JAK/STAT mutazioni che attivano STAT3

Previsioni

• Sopravvivenza globale mediana
  10,5 mesi per PTL-NOS-CD30−
  19-38 % tasso di sopravvivenza a 5 anni a seconda della firma genetica (GATA3 vs. TBX21)
• Fattori prognostici
  Espressione di CD30, Gensignatura (GATA3/TBX21), Fascia d'età, Stadio della malattia, Stato di recidiva
• Richiesta di terapia
  Primariamente curativo, ma nessuna svolta terapeutica da anni.
  Studi clinici sono raccomandati.

Linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL)

IL Linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL) è un raro linfoma periferico aggressivo delle cellule T che deriva da cellule T helper follicolari (TFH) esce ecirca 1–2 % dei linfomi non-Hodgkin ausmacht. Si tratta principalmente di pazienti anziani nel sesto e settimo decennio di vita e si caratterizza per una sintomatologia clinica complessa, spesso aspecifica. 

Caratteristiche cliniche e segni morfologici

• Sintomi comuni
  - Sintomi BFebbre, sudorazione notturna, perdita di peso, affaticamento
  - Linfadenopatia generalizzata (Collo, ascelle, inguine)
  - Epatosplenomegalia
  - Anemia, Trombocitopenia, Linfopenia
  - Ipergammaglobulinemia policlonale E Ipereosinofilia (in 30–40 %)
  - Pagamento (ad esempio, edema facciale, ascite, edema polmonare)
  - Artralgie, Infettività, disturbi neurologici (ad es. polineuropatia)
• Manifestazioni cutanee (in fino al 50% dei pazienti %)
  - Esantema maculopapulare (sintomi iniziali frequenti)
  - prurito Prurito
  - Macchie e noduli con „segno della poltrona da spiaggia“ (scavatura delle pieghe cutanee)
  - Lesioni nodulari o a placca, che Micosi fungoide ricordare
  - RaroAssociazione con Dermatosi lineari da IgA 

Diagnosi differenziale

AITL viene spesso confuso con Malattie infettive o indotte da farmaci diagnosticato, poiché i sintomi si sovrappongono notevolmente:

• Sindrome DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms)
  – Sintomi simili: febbre, esantema, linfoadenopatia, eosinofilia, ipergamaglobulinemia
  distinzione per Anamnesi (assunzione di farmaci), EBV sierologico negativo, mancanza di proliferazione clonale delle cellule T
  - LCA: EBV-positiva, alterazione genomica clonale dei linfociti T
• Malattie infettive
  - I virus – EBV, HIV, HCV, HHV-6, Hantavirus
  - batteri - Klebsiella pneumoniae, Micoplasma, Borrelia
  - Parassiti Leishmanie
  - PCR differenziale, sierologia, emocolture, analisi del contesto clinico 
• Linfoma secondario
  - Linfomi T periferici, non altrimenti specificati (non classificato diversamente)
  - Micosi fungoide (infiltrazione cutanea continua, fenotipo CD4+/CD8–)
  - Linfoma di Hodgkin classico (Cellule di Reed-Sternberg, CD15+/CD30+)
  - Linfoma di Lennert (Infiltrati epitelioidi, netto pattern istiocitico) 
• Malattie autoimmuni
  - Sindrome di Still, Lupus eritematoso sistemico, Sindrome di Sjögren
  - Anticorpi differenziali - Autoanticorpi (ANA, ENA), criteri clinici

Metodologia diagnostica

1. Esame clinico
   – Palpazione di linfonodi, fegato, milza
   – Valutazione di lesioni cutanee, edemi, enantemi 
2. Esami di laboratorio
   - Emocromo – Anemia, trombocitopenia, linfopenia, ipereosinofilia
   - parametri infiammatori – PCR ↑, VES ↑
   - Test di funzionalità – LDH ↑, Beta-2-Microglobulina ↑
   - Elettroforesi Iper-gammaglobulinemia
   - PCR – EBV-DNA nel siero (positiva in 80–90 % dei casi)
3. Imaging
   - Ecografie/TAC/RMNIngrossamento dei linfonodi (multiloculare), epato-/splenomegalia, ascite
4. Biopsia
   - Biopsia linfonodale (biopsia non periferica del sangue o del midollo osseo)
   - Patistologia
   Architettura obliterated, infiltrato polimorfo di linfociti, istiociti, eosinofili, plasmacellule
   – – Venule proliferate e ramificate
   – – Infiltrati perivascolari e paracorticali
   – – Linfoide B EBV-positive (non nelle cellule T)
   – – Cellule di tipo Reed-Sternberg possibile
5. Immunoistochimica
   - Positivo – CD3, CD4, CD5, CD10, PD-1, ICOS, BCL6, CXCL13, CD20 (in cellule B)
   - Negativo: -CD8, CD30 (non nelle tipiche cellule di Hodgkin)
   - CXCL13 e CD10 Massima specificità per AITL 
6. Citometria a flusso
   - sCD3–/CD4+ Cellule T nel sangue periferico: alto valore predittivo positivo 
7. Biologia molecolare
   - Riorganizzazione del recettore delle cellule T clonali (70–90 %)
   - Mutazioni: RHOA (G17V), TET2, IDH2, DNMT3A
   - CTLA4-/CD28-Genfusione in 50 % dei casi 

Terapia

• Prima linea
  - Chemioterapia basata su antracicline
  – – CHOP Ciclofosfamide, Doxorubicina, Vincristina, Prednisone
  – – R-CHOP (con Rituximab)
  – – CHOEP (con Etoposide)
  – – Aggiunta di pegfilgrastim alla profilassi dei granulociti
• Seconda linea – Alto rischio / Ricaduta
  - Trapianto di cellule staminali (autologo o allogenico) dopo remissione
  - Nuovi farmaci in studi clinici
  – – Brentuximab vedotin (Mirato a CD30)
  – – Brentuximab vedotin (Mirato a CD30)
  – – Lenalidomide immunomodulatorio
• Terapia palliativa in caso di risposta insufficiente
  - Glucocorticoidi (Prednisone 80–100 mg/die, in diminuzione)
  - Farmaci chemioterapiciClorambucile, Ciclofosfamide
  - ImmunomodulatoriCiclosporina

Previsioni

La prognosi di Linfoma T angioimmunoblastico (AITL) in totale svantaggioso, con una Tasso di sopravvivenza a 5 anni di circa 30-32 % e uno mediana di sopravvivenza di 18–29 mesi. 

Per la stratificazione del rischio vengono utilizzati diversi punteggi prognostici:

• Indice Prognostico Internazionale (IPI)
  Fattori sfavorevoli:
  – Più di 60 anni
  – ECOG-Performance-Status ≥ 2
  – LDH aumentata
  – Stadio Ann Arbor ≥ III
  1 metastasi extranodale
• Indice Prognostico per Linfoma a Cellule T (PIT)
  Tenendo conto:
  – Più di 60 anni
  – ECOG-Performance-Status ≥ 2
  – LDH aumentata
  - Infiltrazione del midollo osseo
• PIT modificato (mPIT)
  – Sostituisce l'infiltrazione del midollo osseo con Indice di proliferazione Ki-67 > 75 %

Bei Anwendung des PIT-Scores si ottengono i seguenti tassi di sopravvivenza a 5 anni per PTCL (inclusa AITL):

• Basso rischio: 75 %
• Rischio basso-intermedio: 30 %
• Rischio medio-alto: 15 %
• Alto rischio: 0 % 

UN esito molto sfavorevole si verifica Stadio IVB, infiltrazione del midollo osseo (come nel caso clinico con 10 %) e mancanza di remissione dopo la terapia iniziale aspettato.

Linfoma T follicolare (PTFCL)

IL Linfoadenopatia a cellule T follicolari è la stessa entità e viene anche identificata con i seguenti sinonimi PTFCL, Linfoma periferico a cellule T, nTFHL condotto, un tipo di linfoma a cellule T molto raro e aggressivo, che deriva da cellule T helper follicolari (TFH) derivato e classificato nella corrente classificazione WHO (2017) come entità autonoma. In precedenza assegnato al gruppo PTCL-NOS.

Il linfoma T a cellule follicolari è un tumore con fenotipo TFH caratteristico, che tramite Diagnosi differenziale di ALCL, linfoma di Hodgkin e linfoma follicolare a cellule B deve essere delimitato.
La diagnosi richiede accurata valutazione istologica e immunoistochimica.

Terapia è sintomatico ed empirico, Previsione svantaggioso.

Caratteristiche clinico-morfologiche

• Età e sesso
  Sono interessate principalmente Persone di età medio-avanzata (33-88 anni), con una leggera preferenza per gli uomini
• Presentazione clinica
  Simile a Linfoma T angioimmunoblastico (AITL)
  Sintomi comuni includono linfoadenopatia generalizzata, splenomegalia, sintomi B (febbre, sudorazioni notturne, perdita di peso) E Lesioni cutanee in circa un terzo dei pazienti
  Questi sono Non tipico di MF (nessuna papula/placca squamosa e compatta)
• Istologia
  I linfonodi mostrano Proliferazione nodulare/follicolare di cellule linfoidi monomorfe di medie dimensioni con infiltrazione parziale o completa dei follicoli linfatici
  IL Zona del mantello ridotta o assente
  A differenza delle modifiche reattive e dei linfomi a cellule B (ad es. linfoma follicolare), la Delimitazione difficile senza immunochimica
• Immunofenotipo
  Esprimono cellule neoplastiche Antigeni delle cellule T pan (CD2, CD3, CD5), sind CD4+, CD8–, mostrare Deficienza del CD7 e uno fenotipo TFH caratteristico con espressione di PD-1, CXCL13, BCL6, CD10 e ICOS
  Immunoblasti CD20-positivi sono spesso EBV-positivo e possono anche Cellule simil-Hodgkin/Reed-Sternberg formare

Diagnosi differenziale e metodologia

• Diagnosi differenziali più importanti
  - Linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL)
  Sintomi clinici simili e fenotipo TFH, ma il FTCL manca di caratteristiche tipiche dell'AITL come proliferazioni vascolari, cellule FD e sfondo infiammatorio
  - Linfoma di Hodgkin (classico)
  Le cellule EBV-positive, CD30+/CD15+ possono presentare il fenotipo delle cellule di Hodgkin. Differenziazione mediante Immunofenotipo e morfologia cellulare
  - Linfoma follicolare (FL)
  Immagine morfologica simile (crescita follicolare), ma FL è un Linfoma a cellule B con CD20+, CD5–, BCL6+ e BCL2+ Cellule
  Il fenotipo CD4+ TFH è cruciale nella FTCL
  - Linfoma della zona marginale o linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare
  Differenziazione per Immunofenotipo e analisi molecolari
• Diagnostica
  - Biopsia linfonodale con valutazione istologica e immunoistochimica marcata da un patologo esperto
  - Immunoistochimica – Prova di CD4, PD-1, CXCL13, BCL6, CD10, ICOS E Mancanza di CD7
  - Biologia molecolare - Traslocazione t(5;9)(q33;q22) (Gene di fusione ITK-SYK) all'incirca 20 % dei casi.
  mutazioni in RHOA, TET2, IDH2, DNMT3A sono ugualmente descritti
  - Analisi della clonalità – Evidenza di un genoma di recettore delle cellule T clonale

Terapia

• Nessuna terapia standard consolidata a causa del basso numero di casi
• Terapia di prima linea
  CHOP (Ciclofosfamide, Doxorubicina, Vincristina, Prednisone)
  O CHEOP
• Terapia di seconda linea
  Nei pazienti idonei trapianto di cellule staminali autologhe o allogeniche. 
• Studi clinici
  Test di nuove terapie (ad es. approcci immunoterapeutici, Terapie mirate). 

Previsioni

• Decorso clinico aggressivo con prognosi sfavorevole. 
• Circa il 50% % dei pazienti muore entro i primi 24 mesi dalla diagnosi. 
• IL Il tasso di sopravvivenza è notevolmente peggiore come per la maggior parte degli altri sottotipi di PTCL.

Linfoma T epatosplenico (tipo γδ)

Il linfoma epato-splenico a cellule T (HSTCL) è un T-NHL sistemico clinicamente aggressivo molto raro (<1% dei linfomi non-Hodgkin), che per lo più deriva da T-gamma-delta discese.

Si distingue per coinvolgimento esclusivo di milza, fegato e midollo osseo dal, dove La linfoadenopatia o la disseminazione leucemica di solito sono assenti.

La malattia si manifesta prevalentemente Età giovanile e giovane adulta AUF (età media: 38 anni), gli uomini sono colpiti in modo significativamente più frequente. Una percentuale significativa di casi è associata a immunosoppressione cronica associato. 

Caratteristiche cliniche e clinico-morfologiche

I pazienti si presentano tipicamente con Sintomi B (febbre, sudorazioni notturne, perdita di peso), epatosplenomegalia e pancitopenia, che possono ricordare una leucemia acuta.
UN sindrome ematofagocitica si verifica anche.

• Laboratorio
  - lattato deidrogenasi elevato (71,4 %
  - Disfunzioni epatiche (42,9 %
  - Fibrinogeno ridotto (35,7 %)
• Istologia
  Morfologicamente, il linfoma mostra un infiltrato sinusoidale monomorfo di cellule di medie dimensioni con citoplasma pallido.
• Immunofenotipo
  Il fenotipo immunitario è caratteristico: CD3+, CD5-, CD8-, CD4-, CD56+, TCR γδ+, Granzyme B+, di solito TCR αβ negativo
• Biologia molecolare
  Geneticamente Isocromosoma 7q e Trisomia 8 le aberrazioni cromosomiche più comuni
  mutazioni in STAT3/STAT5B (via di segnalazione JAK-STAT) E SETD2, IN080, ARID1 (modificazione della cromatina) sono frequenti e potenzialmente terapeuticamente rilevanti 

Diagnosi differenziale e metodologia

La diagnosi differenziale comprende:

• Leucemia acuta (soprattutto in caso di pancitopenia e leucocitosi nel sangue periferico) 
• Altri linfomi T-cellulari (es. Leucemia a prolinfociti T (T-PLL), Linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL), Linfomi a cellule NK/T (ENKTL))
• Sindrome emofagocitica (HLH) può essere scatenato da cause infettive, autoimmuni o maligne
• Linfomi extranodali diversi con coinvolgimento epatico/splenico

Per una diagnosi sicura obbligatorio i seguenti metodi richiesti:

• Citomorfologia (sangue periferico, midollo osseo, biopsia della milza)
• Immunofenotipizzazione (Citometria a flusso) con rilevamento del fenotipo delle cellule T γδ
• Analisi cromosomica E PESCE per il riconoscimento della 7q e della trisomia 8
• Genetica molecolare (PCR su riarrangiamenti dei geni TCR, sequenziamento per il rilevamento di mutazioni in STAT3, SETD2, ecc.)

Terapia

Ci sono nessuno standard di trattamento uniforme. Attualmente, il Trapianto allogenico di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) l'unico approccio con comprovata efficacia clinica e viene utilizzato in pazienti trattati in prima linea con remissione Consigliato per il consolidamento.

Chemioterapia (ad es. TAGLIARE, EPOCAmostrano solo un successo limitato e le recidive sono frequenti.  

Previsioni

IL La prognosi è infausta
– La sopravvivenza mediana è inferiore a tre anni
– il tasso di sopravvivenza a 5 anni è inferiore al 20% %

IL La malattia è associata a un alto rischio di recidiva E scarso risposta terapeutica collegato. 

AvvisoLa diagnosi richiede un accertamento interdisciplinare da parte di oncologi, ematologi e patologi. I dati attuali sono limitati, poiché l'HSTCL è una malattia molto rara.

Linfoma T associato a enteropatia (EATL)

IL Linfoma T associato a enteropatia (EATL) è un linfoma non-Hodgkin aggressivo del tratto gastrointestinale che si sviluppa dalle cellule T intestinali, intraepiteliali e citotossiche.

L'attuale classificazione dell'OMS (2017) utilizza il termine EATL esclusivamente per il EATL-Tipo 1, associata a enteropatia sensibile al glutine (celiachia).

IL γδ-Typ è un sottotipo raro ma clinicamente rilevante, caratterizzato da un fenotipo delle cellule T γδ, che richiede particolare attenzione nella diagnostica differenziale.

Immagine clinica

• Infestazione più comuneIntestino tenue (in particolare il digiuno), mesentere; localizzazioni più rare nel tratto gastrointestinale. 
• Sintomi cliniciDolore addominale (sintomo più comune), steatorrea, perdita di peso, malassorbimento, sanguinamento gastrointestinale, anemia, sintomi B, ostruzione intestinale o perforazione intestinale.

Caratteristiche morfologiche

• EATL-Tipo 1 (classico)Associato alla celiachia; CD56-negativo, CD8+, CD56-negativo; Proliferazione clonale di cellule T con morfologia citotossica
• Linfoma intestinale a cellule T epiteliotropo monomorfo, MEITL (nuova nomenclatura: ÉTIL-Tipo 2): CD56-positivo, nessuna associazione con la celiachia, più frequente nei pazienti anziani, decorso aggressivo
• sottotipo di cellule T γδRaramente, caratterizzato da Espressione del recettore delle cellule T γδ, CD3+, CD56+, CD4–, CD8–; spesso con un pronunciato epiteliotropismo e una morfologia distinta. La differenziazione di Linfoproliferazioni indolenti delle cellule T (ad es. linfoproliferazione indolente delle cellule T del tratto gastrointestinale) è cruciale, poiché questa può malattia benigna a progressione lenta con bassa proliferazione (10–15%) E infiltrato superficiale rappresentare.

Diagnostica differenziale

• Celiachia refrattaria (RCD) tipo IILinfociti T intraepiteliali clonali con fenotipo aberrante (es. CD8–, CD56+, TCRγδ+), alta frequenza di trasformazione in EATL
• Linfoproliferazioni indolenti dei linfociti T del tratto gastrointestinaleInfiltrato superficiale non distruttivo, bassa velocità di proliferazione, nessun processo tumorale massivo, citologia blanda, lesioni persistenti senza progressione
• Enteropatia/Gastropatia indotta da linfociti NK indolenti: CD3+, CD56+, CD4–, CD8–, cellule atipiche di medie dimensioni, nessun arrangiamento di genere T-cellulare
• Linfoma NK/T a cellule extranodaleAssociato al virus di Epstein-Barr (EBV), senza celiachia, CD56+, TIA1+, granzima B+, EBV-LMP1+
• Linfomi gastrointestinali di altra origineLinfomi a cellule B (ad es. Linfoma diffuso a grandi cellule B, Linfoma follicolare, Linfoma marginale)

Metodologia diagnostica

• Endoscopia con biopsia dell'intestino tenue
  Macroscopico: multipli ulcere, possibili perforazioni
• Istologia
  Prova di Clonalità delle cellule T (PCR per arrangiamenti di genere TCR), 
  profili immunoistochimici (CD3, CD4, CD8, CD56, TCRαβ/γδ, CD57, granzima B)
• Biologia molecolare
  Prova mutazioni ricorrenti nella via di segnalazione JAK/STAT (ad es. STAT3, JAK1),
  aumenti cromosomici (9q33-q34).
• Riarrangiamenti del DUSP22
  Rari nell'EATL, possono verificarsi in proliferazioni linfoidi cutanee CD30+, ampliando la diagnosi differenziale. 

Terapia

• Dieta rigorosamente senza glutine
  Profilassi, può impedire lo sviluppo. 
• Chemioterapia
  Schema CHOP Ciclofosfamide, Doxorubicina, Vincristina, Prednisone), se del caso con Etoposide bei Patienten < 60 anni
• Trapianto autologo di cellule staminali
  Opzioni nei pazienti più giovani con malattia recidivante o refrattaria
• Corticosteroidi
  Sintomi refrattari della celiachia
• Strategia di osservazione (Attendi e osserva)
  Solo nelle linfoproliferazioni indolenti, non nell'EATL. 

Previsioni

• Corso aggressivo, alta frequenza di metastasi (fegato, milza, pelle)
• Perforazione intestinale come complicanza tipica
• Tempo medio di sopravvivenza dalla diagnosi 10 mesi
• Fattori prognostici
  Età, Stadio, Proliferazione clonale delle cellule T, Mutazioni nella via JAK/STAT, Stato del CD56, Risposta alla terapia. 

Riepilogo: La diagnosi differenziale della γδ-T-Zell-EATL richiede una stretta combinazione di analisi clinica, endoscopica, istologica e molecolare.

IL Diagnosi differenziale delle linfoproliferazioni indolenti è fondamentale per evitare una chemioterapia eccessiva e dannosa.

La terapia è aggressiva, la prognosi è infausta, la diagnosi e il trattamento precoci sono vitali.

Linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL)

IL Linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL) è un raro, aggressivo, Linfoma non Hodgkin CD30-positivo, che proviene principalmente dalle cellule T e si verifica frequentemente nel Infanzia e prima età adulta esibizione.

Si divide in due gruppi principali: ALK-positivo (ALCL ALK+) E ALK-negativo (ALK– ALCL), determinando cruciali differenze clinico-patologiche e prognostiche. 

Immagine clinica

• ALCL sistemico
  Porta tipicamente Sintomi B (Febbre, sudorazione notturna, perdita di peso), solitamente in stadi avanzati (III/IV)
  Infiltrati extranodali comuni interessano pelle, fegato, polmoni, tessuti molli, ossa e midollo osseo (circa 15 %)
• ALCL cutaneo primario (cALCL)
  Si verifica più comunemente negli uomini anziani, si presenta come tumori cutanei solitari e ulcerati con previsione di basso costo (Tasso di sopravvivenza a 10 anni >90 %)
  A differenza di ALCL sistemico, cALCL ALK-negativo E EMA-negativo
• ALCL associato a protesi mammarie (BIA-ALCL)
  Una forma rara ma documentata che si dopo anni o decenni dall'impianto nella cavità sierosa (ad esempio, intorno alle protesi mammarie) si manifesta
  Dal punto di vista clinico essudati sierosi con infiltrazione linfocitaria. Solitamente ALK-negativo, CD30-positivo, EMAsnegativ

Morfologia

• Caratteristico è „Cellule Hallmark“, grandi cellule anaplastiche con nuclei cellulari eccentri a forma di ferro di cavallo e schiuma eosinofila paranucleare.
• Varianti morfologiche: comune, linfoistiocitario, Hodgkin-simile, a piccole cellule (spesso diagnosticato erroneamente) e Tipi di combinazione

Diagnostica differenziale

La diagnosi si basa su una combinazione di analisi morfologica, immunoistochimica e molecolare:

• Immunoistochimica (IHC)
  - positivo: CD30 (costante), CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO, Granzima B, Perforina, TIA-1, EMA (solo in ALK+).
  - Espressione ALK – Kern-positiv in ALK+ ALCL; differenziazione centrale di ALK– ALCL
• Biologia molecolare
  - PESCE E PCRProva di t(2;5)(p23;q35)Traslocazione (NPM-ALK) in ALCL ALK+
  - NGSIdentifica riarrangiamenti prognostici rilevanti
  – – Riarangiamento DUSP22/IRF4 → prognosi migliore
  – – Riarrangiamento di TP63 peggiori previsioni
• Diagnosi differenziali
  - Linfoma di HodgkinCD30+ e CD15+; ma CD20+, CD30- cellule di Reed-Sternberg, ALK-negativo.
  - Linfoma diffuso a grandi cellule B, tipo B-cellulare anaplastico (ABC): CD20+ (rispetto a CD30+ nell'ALCL), CD30-, ALK-negativo
  - Linfomi cutanei a cellule T CD30-positivi
  – – ALK-negativo, EMA-negativo, Previsioni più favorevoli
  - Linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL)
  – – Fenotipo di linfociti T helper follicolari, Mutazioni di TET2/RHOA/IDH2, Coombs positivo, Ipergammaglobulinemia policlonale

Terapia

• ALCL sistemico (ALK+)
  - Standard: Terapia CHOP Ciclofosfamide, Doxorubicina, Vincristina, Prednisone
  - Combinazione con Brentuximab Vedotin (BV): alto tasso di risposta (86 %), migliorato sopravvivenza libera da malattia e sopravvivenza globale (Studio ECHELON-2)
• ALK– ALCL
  – Meno sensibile su CHOP; BV-Kombination è opzione terapeutica centrale
  Nuovi approcci:
  - 5-Azacitidina Demetilazione
  - Cellule CAR-T contro CD30
• BIA-ALCL
  - Rimozione dell'impianto e della capsula; trattamento chemioterapico di follow-up bella diffusione (ad es. CHOP + BV)

Previsioni

• ALK+ LCAA
  Favorevole – Tasso di sopravvivenza a 5 anni 70–90 %
• ALK– ALCL
  Sfavorevole – Tasso di sopravvivenza a 5 anni 40–60 %
• CALCUL
  Ottimo – Tasso di sopravvivenza a 10 anni >90 %
• BIA-ALCL
  Favorevole, se diagnosticato e trattato precocemente (rimozione dell'impianto)

IL sottoclassificazione molecolare (ALK, DUSP22, TP63) è fondamentale per la prognosi e la pianificazione terapeutica.

Micosi fungoide

Micosi fungoide è il più comune linfoma cutaneo primario a cellule T, una forma di linfoma non-Hodgkin che colpisce primariamente la pelle.

È caratterizzato da una proliferazione clonale di linfociti T atipici nella pelle ed è uno dei linfomi cutanei a cellule T, che rappresentano circa il 70 % di tutti i linfomi cutanei primari. 

Quadro clinico e caratteristiche clinico-morfologiche

La malattia si manifesta tipicamente in tre fasi:

• fase eczematosa
  Lesioni croniche, pruriginose, ben definite, eritematose e squamose (placche), che possono persistere per anni o decenni
• Stadio infiltrato
  Infiltrazione di placche brunastre e in rilievo in lesioni esistenti, spesso con aree di pelle sana preservate 
• Stadio del tumore
  Formazione di tumori emisferici, ulcerati, che tendono alla sovrainfezione e possono portare a un processo di generalizzazione con interessamento dei linfonodi e degli organi (fegato, milza, polmoni, SNC). 

Varianti:

• Micòsi fungoide follicolotropica (FMF)
  Caratterizzato da papule cornee a punta, coniche, color pelle, a tendenza follicolare, spesso con alopecia (ad es. sopracciglia, linea dei capelli), lesioni acneiformi e cisti nella regione del viso e del collo. L'epidermide rimane per lo più inalterata („epidermide liscia in superficie“).
• Reticolosi pagetoide
  Lesioni localizzate e circoscritte con spiccata proliferazione intraepidermica di cellule T neoplastiche, prevalentemente localizzate alle estremità.
• Cute flaccida granulomatosa
  Rara forma con cute lassa e pendula nelle grandi pieghe cutanee, accompagnata da alterazioni granulomatose del tessuto e perdita di fibre elastiche. Prognosi peggiore rispetto alla MF classica.
• Micosi fungoide ipopigmentataVariante poichilodermica con buona prognosi. 

Diagnosi differenziale e metodologia

La diagnosi è complessa, poiché il quadro clinico è spesso atipico e la durata media tra la prima manifestazione e la diagnosi è di 3-4 anni. Cruciale è il repertorio istopatologico:

• Caratteristiche istologiche caratteristiche
  Infiltrato linfocitario a bande nella derme superiore e Microascessi di Pautrier nell'epidermide
• Immun istologia
  CD3+, CD4+, CD8–, CD45Ro+, CD45Ra– (fenotipo T helper di memoria). CD30 può essere positivo negli stadi avanzati
• Biologia molecolare
  Riorganizzazione dei geni del recettore delle cellule T clonali (può essere assente nelle lesioni precoci)
• Imaging
  TC, RM, PET-TC per la stadiazione (in particolare in caso di sospetta diffusione extracutanea)

Diagnosi differenziali:

• Sindrome di Sézary
  Eritrodermia (>80% % superficie corporea), linfoadenopatia, cellule di Sézary nel sangue periferico.
• Urticaria pigmentosa
  Macchie marrone-grigiastre con reazione orticarioide (assente nella MF)
• Tinea corporis
  Gonfiore periferico, desquamazione, isolamento micologico
• Linfomi cutanei a cellule T
  Nessun decorso di fase, per lo più formazione di noduli primaria
• Linfomi cutanei primari a cellule B
  Anche qui manca lo svolgimento per fasi; prova istologica

Terapia

La terapia si basa sullo stadio della malattia:

• Stadio iniziale (Chiazze/Placche)
  Terapia locale con PUVA, UVB a banda stretta, Glucocorticoides esterni o radioterapia topica aggressiva (specialmente con FMF)
• Stadio avanzato
  Combinazione di PUVA + Retinoidi (ad es. Acitretina >10 mg/giorno), Interferone-α, irradiazione radiologica locale (3–5 Gy). 
• Stadio IIb e oltre
  Chemioterapia (CHOP, Doxorubicina, Gemcitabina)
  sperimentale: trapianto allogenico di cellule staminali
• Terapia palliativa nello stadio del tumore
  Clorambucil o polichemio

Previsioni

• Stadio iniziale
  Buona prognosi, possibile remissione, aspettativa di vita media 7–10 anni dopo la diagnosi
• Stadio avanzato
  Prognosi notevolmente peggiore; tasso di sopravvivenza a 5 anni per FMF in stadio IIA: 87 %, per IIb: 83 %
• GSS*
  Tasso di sopravvivenza a 5 anni circa 60 %
  *Pelle Flaccida Granulomatosa – una variante molto rara della micosi fungoide (MF), classificata come linfoma cutaneo primario a cellule T
• Trasformazione in linfoma a grandi cellule (ca. 25 % dei casi)
  Peggiora notevolmente la prognosi

Fattori prognostici
Stadio alla diagnosi, estensione del coinvolgimento cutaneo, interessamento dei linfonodi, manifestazioni extracutanee.

Una terapia precoce e aggressiva migliora la qualità della vita e rallenta la progressione della malattia.

Sindrome di Sézary

IL Sindrome di Sézary è una forma aggressiva di linfoma cutaneo a cellule T (CTCL) primario e si caratterizza per la classica Tria di eritrodermia, linfoadenopatia generalizzata e linfociti T atipici circolanti (cellule di Sézary) nel sangue periferico.

Rappresenta la variante leucemica dei linfomi cutanei a cellule T e si manifesta tipicamente nel quinto decennio di vita, più frequentemente negli uomini. La malattia progredisce più rapidamente della micosi fungoide e presenta una prognosi sfavorevole. 

Immagine clinica

• Manifestazioni cutanee: Includono una Eritrodermia generalizzata desquamante con forte prurito (pruritus), spesso accompagnato da Alopecia (Perdita di capelli), Onicodistrofia, Ipercheratosi palmoplantare E Ectropion (Spostamento della palpebra). La pelle può Facies leonina (faccia leonina) presentare. 
• Sintomi sistemici: I reclami comuni sono stanchezza generale, sensazione di freddo e brividi.Altri caratteri sono Epatosplenomegalia e ingrossamento dei linfonodi. 

Morfologia

Caratteristiche morfologiche delle cellule di Sézary
Caratterizzato da nuclei cerebriformi (sinuosi), sono tipicamente CD4-positivo, CD7- e CD26-negativo.

Le cellule circolanti vengono rilevate nel sangue, con Numero di cellule di Sézary ≥1000/mm³ come diagnostico. 

Diagnostica differenziale

La diagnosi differenziale della sindrome di Sézary è fondamentale poiché può essere confusa clinicamente e istologicamente con altre patologie.
Diagnosi differenziali importanti:

• Micosi fungoide (forma più comune di CTCL)
  La distinzione avviene principalmente tramite Partecipazione di sangue (in stadi SS, non in stadi MF precoci)
• Dermatosi infiammatorie
  - Dermatite atopica (neurodermite),
  - Psoriasi
  - Pitiriasi rubra pilare
• Altri linfomi cutanei
  Altri sottotipi primari di CTCL come MF follicolotropo, reticulosi pagetoide. 
• Effetti collaterali dei farmaci E malattie sistemiche con manifestazioni eritrodermiche

Metodologia diagnostica

• Esame clinico con particolare attenzione alle lesioni cutanee, ai linfonodi e all'emocromo.
• Istopatologia della biopsia cutanea
  mostra spesso un'immagine aspecifica di „pseudo-dermatite“ nell'immediato; nello stadio avanzato sono nuclei cerebriformi E infiltrati a nastro visibile
• Citometria a flusso del sangue periferico
  Prova di Cellule T CD4+/CD8– con negatività per CD7 e CD26 così Rapporto CD4/CD8 ≥10
• Analisi molecolari
  Conferma di clonalità (PCR del gene del recettore delle cellule T) nel sangue e nella pelle, poiché espansione clonale dei linfociti T una caratteristica centrale è
• Procedure di imaging
  Ecografia, TC, PET-TC per la stadiazione e la rilevazione di coinvolgimento extracutaneo. 

Terapia

La terapia è dipendente dallo stadio e per lo più palliativo, allo scopo di controllare i sintomi e ritardare la progressione. 

• Prima linea
  - Terapia PUVA (Psoralene + UV-A)
  - Fotoforesi extracorporea (ECP) particolarmente efficace in SS
  - Corticosteroidi topici o retinoidi (ad es. Bexarotene)
  - Terapia combinata – ECP con metotressato a basso dosaggio, Interferone-Alfa O Bexarotene 
• Seconda linea (avanzata / resistente alla terapia)
  - Chemioterapia con doxorubicina liposomiale, Gemcitabina, Alemtuzumab
  - Anticorpi monoclonali - Mogamulizumab (anti-CCR4) autorizzato nell'UE dal 2018
• Opzioni terapeutiche radicali
  - Trapianto di cellule staminali allogeniche nei pazienti più giovani con decorso refrattario alla terapia
  - Terapia a fascio di elettroni a scansione della pelle belli progressioni locali

Previsioni

La prognosi della sindrome di Sézary è svantaggioso:

• Sopravvivenza mediana circa 5 anni
• La sopravvivenza è determinata da Sintomatologia iniziale, coinvolgimento del sangue e progressione della malattia influenza
• IL Il tasso di sopravvivenza a 5 anni è di circa il 50 % 
• Uno Prognosi più sfavorevole Rispetto alla micosi fungoide, specialmente negli stadi avanzati e con un'elevata conta delle cellule di Sézary nel sangue

La diagnosi della sindrome di Sézary richiede una approccio multimodale con clinica, istologia, citometria a flusso e analisi di clonalità molecolare.

La terapia è complessa e dipendente dallo stadio, con nuovi approcci come il Mogamulizumab e il trapianto di cellule staminali che ampliano le opzioni di trattamento.

La prognosi rimane limitata nonostante i progressi.

Linfoma anaplastico a grandi cellule primario cutaneo CD30 positivo (cALCL)

Il linfoma anaplastico a grandi cellule cutaneo primario positivo per CD30 (cALCL) è una forma rara ma clinicamente benigna di linfoma cutaneo, che differisce significativamente dall'ALCL sistemico.

Es tritt prevalentemente negli uomini di età superiore ai 60 anni su e via è attraverso nodi o placche a crescita rapida, spesso solitari o raggruppati caratterizzato, che spesso ulcerare possono.

In una parte dei casi, una Regressione spontanea possibile. La prognosi è molto bene, con una Tasso di sopravvivenza a 10 anni superiore al 90% %. 

Quadro clinico e morfologico

• Clinica
  Noduli o placche rossi, bruno-rossastri o blu-rossastri, lisci, spesso sul capo, sul collo o sul corpo. 
• Istologico
  Diffusa infiltrazione nel derma e nel sottocute superiore, l'epidermide rimane per lo più libera
  Le cellule tumorali mostrano tipiche caratteristiche anaplastiche:
  nucleo escéntrico a forma di ferro di cavallo, zona perinucleare eosinofila nel citoplasma
• Immunofenotipo
  - CD30-positivo costante
  - ALK-negativo
  - EMA-negativo
  - CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO positivo (fenotipo T-cellulare)
  - Nessuna espressione di proteina ALK, che distingue l'ALCL sistemico

Diagnosi differenziale e metodologia

La diagnosi differenziale è fondamentale poiché possono esserci sovrapposizioni cliniche e istologiche.

Diagnosi differenziali importanti:

• Linfoma anaplastico a grandi cellule sistemico (sALCL)
  La distinzione avviene tramite Assenza di manifestazioni extracutanee (Midollo osseo, linfonodi, organi) nella cALCL
  Stato ALK è fondamentale: sALCL è spesso ALK-positivo, cALCL ALK-negativo
• Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)
  Lesioni clinicamente simili. Differenziazione mediante Fenotipo dei linfociti B negativo (CD20-, CD79a-, CD10-), CD30 positivo bei calcoli
  Rilevamento molecolare di riarrangiamento delle catene pesanti delle immunoglobuline clonali aiuta con il DLBCL
• Pseudolinfomi a cellule B reattive (B-PSL)
  Istologicamente infiltrati simili, ma non clonale, CD30-negativo, nessuna anaplasia
• Micosi fungoide (MF)
  Può essere associato a cellule positive al CD30.
  Differenziazione per Fenotipo delle cellule T (CD4+, CD5-, CD7-)
  nessuna espressione di CD30 bei klassischem MF
• Linfoma cutaneo con pseudolinfomi CD30-positivi (LPE)
  Immagini clinicamente e istologicamente simili.
  La diagnosi richiede Combinazione di quadro clinico, morfologia istologica e immunofenotipizzazione. 

Terapia

• Primario
  Irradiazione (singolo o localizzato) o Escissione se le vedo io che sono solo una figura retorica bene io le vedo da solo lei le vede da sola questo è il modo più facile inoltre, io vedo l'incavo dei denti, che sono la più semplice delle caratteristiche Lei vede da sé lei le vede da sola le vedo da solo bene bene che lei le vedo da sola bene a lei piace così tanto che lei le vede da sola
• Alternativa
  Rituximab anticorpo monoclonale anti-CD20, Interferone alfa (a basso dosaggio)
• Polichemoterapia (ad esempio, schema CHOP) solo in caso di lesioni multiple o recidivanti, raramente necessario
• Nessuno chemioterapia sistemica in caso di interessamento cutaneo isolato

Previsioni

• Ottimo – Tasso di sopravvivenza a 10 anni > 90 %
• Le metastasi extracutanee sono estremamente rare
• Recidive possono verificarsi, ma solitamente sono localizzati e facilmente trattabili
• Trasformazione in forme ad alta malignità è molto raro

La diagnosi richiede una approccio multimodale: Valutazione clinica, esame istologico, immunoistochimica (in particolare CD30, ALK, CD20, CD3, CD45RO) e se necessario analisi molecolari biologiche (ad es. riarrangiamento clonale delle immunoglobuline).

La differenziazione dall'ALCL sistemico è fondamentale per la terapia e la prognosi.

Linfoma cutaneo della zona marginale

IL Linfoma primario della zona marginale cutanea (PCMZL) è un linfoma B a bassa malignità che si manifesta primariamente nella pelle ed è caratterizzato da un decorso a crescita lenta e benigna.

Rappresenta un'equivalenza cutanea dei linfomi MALT (tessuto linfoide associato alle mucose) e viene pertanto occasionalmente chiamato Linfoma delle cellule B e Tassociate al SALT (tessuto linfoide associato alla pelle) definito. 

Quadro clinico e caratteristiche clinico-morfologiche

• Presentazione
  Tipicamente come papule, placche o infiltrati nodulari multipli, singoli o raggruppati al arti, al tronco o al collo
• Quadro clinico
  Lesioni cutanee di colore rossastro-brunastro, a margini ben definiti, spesso leggermente squamose o indurite, con lenta progressione della dimensione.
• Caratteristiche istologiche
  Infiltrati nodulari o diffusi da linfociti piccoli e medi, che si trovano prevalentemente nel derma.
  Le cellule tumorali sono bcl-2-positivo, non mostrano epidermotropismo e presentano caratteristiche Strutture simili a zone marginali Su.
  Nell'immunistochimica, CD20+, CD79a+, CD5-, CD10-, CD23- E Immunoglobuline di membrana esprime

Diagnosi differenziale e metodologia

La diagnosi differenziale è difficile a causa della somiglianza morfologica con processi reattivi e altri linfomi cutanei.

Le diagnosi differenziali importanti includono:

• Pseudolinfomi a cellule B reattive (B-PSL)
  Spesso difficile da distinguere clinicamente e istologicamente
  Essenziale è la correlazione clinico-patologica e il Conferma di clonalità (ad esempio tramite PCR per riarrangiamenti clonali delle immunoglobuline a catena pesante)
• Linfoma follicolare (PCFCL)
  Può essere morfologicamente simile
  Differenziazione tramite immunoistochimica (ad es. espressione di BCL6, CD10)
• Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)
  Mostra pattern di crescita più aggressivi, cellule più grandi, un più alto indice di proliferazione (Ki-67) ed è CD20+, ma spesso BCL2-positivo e MYC-positivo Linfoma Duplo-Hit
• Centri germinativi reattivi nelle malattie infiammatorie
  Attraverso Immunochimica (ad es. CD10, BCL6, MUM1) E Analisi della clonalità distinguere

Diagnostica

• Biopsia incisionale atraumatica e ad ampia superficie (minimo 4–6 mm) per un'adeguata valutazione istologica e immunoistochimica
• Immunoistochimica
  CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23, BCL6, MUM1, bcl-2, CD21 (per la rete FDC)
• Rivelazione molecolare biologica di clonality
  PCR o Southern blot per geni delle immunoglobuline
• Messa in scena
  Procedimenti di imaging (TC, PET-TC) per escludere l'interessamento extracutaneo, poiché il PCMZL è primariamente cutaneo

Terapia

• Lesioni asintomatiche e limitate
  „Strategia “attendi e osserva" (osservare, senza terapia immediata)
• Terapia locale
  Escissione lesioni singole o Radioterapia locale (ad es. 20–30 Gy).
• Infiltrazione multifocale
  Terapia locale in combinazione con opzioni sistemiche come Rituximab (anticorpi anti-CD20), Immunomodulatori (ad esempio, interferone-α) O Chemioterapia orale (ad es. Clorambucil)
• Raro necessario – In caso di progressione o diffusione chemioterapia sistemica (ad es. R-CHOP)

Previsioni

• Ottimo – Tassi di sopravvivenza a cinque anni superiori 90 %
• La malattia decorre progressivo lento, con recidive rare e localizzate
• Metastasi nei linfonodi o negli organi interni sono rari
• Linfomi secondari (ad es. linfoma di Hodgkin) possono in fino al 1/3 dei casi comparire e influenzare la prognosi indirettamente

La diagnosi richiede una correlazione clinico-patologica esatta e non si.

L'attuale linea guida S2k (2021) sottolinea il ruolo centrale della presentazione clinica nella classificazione dei linfomi cutanei.

Linfoma cutaneo con tatuaggio granulare del dito medio

IL Linfoma cutaneo è un gruppo eterogeneo di neoplasie che si manifestano primariamente nella pelle e hanno origine da linfociti T o B.

La presentazione clinica può variare notevolmente ed essere spesso aspecifica, rendendo la diagnosi difficile.

Uno tatuaggio granuloso del dito medio potrebbe indicare, nel contesto di un linfoma cutaneo, un'alterazione cutanea locale, specialmente se associata a una placca o a un nodulo a crescita lenta, di colorito rossastro o brunastro.

Questo cambiamento può svilupparsi nel corso di mesi o anni ed è tipicamente non doloroso, ma spesso pruriginoso. 

Quadro clinico e caratteristiche clinico-morfologiche

• Micosi fungoide (MF)
  la forma più comune di linfoma cutaneo a cellule T (circa il 75-80 %), tipicamente procede in tre stadia:
  - Patchstadium
  Macule piatte, a margini netti, eritematose, leggermente squamose (simili a eczema), principalmente sul tronco, sulle superfici flessorie degli arti o nelle parti del corpo non esposte al sole
  - Stadio placca
  Placche in rilievo, di colore rossastro-livido fino a brunastro, con squame, croste e lichenificazione; persiste spesso per 2-5 anni
  - Stadio del tumore
  Tumori emisferici o lobulati, eventualmente con ulcerazione e sovrainfezione; si verifica in 10–20 %
• Sindrome di Sézary (SS)
  La variante leucemica della MF con eritrodermia generalizzata, prurito intenso, linfoadenopatia, distrofia ungueale e la presenza di cellule linfoidi atipiche (cellule di Sézary) nel sangue.
• Papulosi linftomatosa
  Caratterizzato da papule e noduli raggruppati, spontaneamente regressivi, che scompaiono nel giro di settimane
  Istopatologicamente, diversi tipi mostrano sovrapposizioni con le CTCL aggressive, il che rende fondamentale la correlazione clinico-patologica
• Linfoma anaplastico a grandi cellule cutaneo primario (ALCL)
  Noduli singoli, eritematosi o brunastri, eventualmente con ulcerazione
  CD30-positivo ma per lo più ALK-negativo
  Possibile regressione spontanea (ca. 20 %)
• Linfoma cutaneo primario a cellule T acrale positivo per CD8 (ATCL+ CD8)
  Noduli solitari o bilaterali in sedi acrali (es. viso, orecchie, piedi)
  infiltrati istologicamente densi di linfociti atipici di piccole e medie dimensioni senza epidermotropismo
  previsione eccellente. 

Diagnosi differenziale e diagnostica

La diagnosi differenziale è fondamentale, poiché i linfomi cutanei possono essere spesso confusi con condizioni cutanee infiammatorie o benigne:

• Infiammazioni cutanee
  Psoriasi, eczema atopico, dermatite da contatto, lichen planus
• Proliferazioni linfoidi benigne
  Pseudolinfomi, papulosi linfomatosa (PL)
• Altre neoplasie maligne
  Melanoma, carcinoma cutaneo a cellule di Merkel, linfoma cutaneo a grandi cellule B (decorso aggressivo)
• Malattie infettive
  Tubercolosi, lebbra, infezioni fungine

Metodologia diagnostica

• Anamnesi ed esame obiettivo
  Decorso a lungo termine, localizzazione, sintomi (prurito, dolore)
• Biopsia cutanea con analisi istologica e immunoistochimica
  Evidenziazione di cellule tumorali (CD3, CD4, CD8, CD30, geni TCR), epidermotropismo, clonalità
• Analisi della clonalità (PCR per geni TCR-gamma o IgH)
  Conferma di una proliferazione neoplastica
• Procedure di imaging
  TC, PET-TC, RM per la stadiazione (linfonodi, organi)
• Esame del sangue
  Rilevamento di cellule di Sézary nel sangue (in caso di esami di screening), LDH, siero-SpSp

Terapia

La terapia è stadio- e entità-dipendente:

• Stadi precoci (macchia/placca)
  Terapia topica (Glucocorticoidi classe III-IV), Fototerapia (UVB, PUVA), radioterapia locale
• Stadi avanzati (stadio del tumore, SS)
  Terapie sistemiche (retinoidi, interferone-α, citostatici), Terapie mirate Mogamulizumab (CCR4), Brentuximab Vedotin (CD30), inibitori delle iston-deacetilasi
• Forme aggressive (ad es. linfoma cutaneo a cellule T γ/δ)
  Polichemioterapia, trapianto di cellule staminali ematopoietiche
• Linfoma T acrale a cellule CD8+
  Escissione chirurgica o radioterapia sufficiente; nessuna terapia sistemica necessaria

Previsioni

• Micosi fungoide
  Tasso di sopravvivenza a 5 anni 20–60 %; possibile disseminazione extracutanea
• Sindrome di Sézary
  Prognosi infausta, sopravvivenza mediana inferiore a 3 anni
• Papulosi Linfomatosa
  Ottima prognosi, tasso di sopravvivenza a 5 e 10 anni vicino al 100% %
• Linfoma T acrale a cellule CD8+
  Ottima prognosi, nessun decesso noto dovuto alla malattia
• Linfoma anaplastico a grandi cellule primitivo cutaneo: Prognosi favorevole, possibile regressione spontanea

IL correlazione clinico-patologica è fondamentale per una corretta diagnosi e pianificazione del trattamento.

Nelle lesioni eczematose resistenti alla terapia, è necessario pensare precocemente a un linfoma cutaneo.

Linfoma/leucemia B-linfoblastica (B-ALL)

IL Linfoma/Leucemia linfoblastica B (B-ALL) è una neoplasia aggressiva e acuta di cellule B immature, che può manifestarsi clinicamente come leucemia o linfoma.

La diagnosi differenziale comprende altre neoplasie linfatiche, in particolare la Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), che Linfoma di Burkitt E Leucemia acuta a cellule T (T-ALL).

Una diagnosi differenziata è fondamentale, poiché la terapia e la prognosi dipendono fortemente dalla corretta classificazione. 

Quadro clinico e caratteristiche clinico-morfologiche

• Sintomi
  Insufficienza midollare con anemia (stanchezza, dispnea), neutropenia (infezioni), trombocitopenia (sanguinamento), sintomi B (febbre, sudorazione notturna, perdita di peso). Sono possibili manifestazioni extramidollari come linfoadenopatia, epato- e splenomegalia, masse mediastiniche (soprattutto nella T-ALL) o coinvolgimento del SNC (5–8% alla diagnosi).
• Citomorfologia
  Linfoblasti con nucleo voluminoso, cromatina finemente dispersa, numerosi nucleoli e poco citoplasma. Le cellule mostrano un'elevata attività proliferativa (alto indice di Ki67).
• Immunofenotipo
  Positivo per CD19, CD20, CD22, CD79a, TdT (Transferasi terminale deossinucleotidilica), CD34 (frequentemente), HLA-DR
  Negativo per marcatori mieloidi (CD13, CD33) e marcatori T (CD2, CD3, CD5)
• Marcatori genetici
  Tipiche traslocazioni come t(9;22) (BCR-ABL1), t(12;21) (ETV6-RUNX1), t(1;19) (E2A-PBX1), IGH::IL3, TCF3::PBX1, così come BCR::ABL1-simile Varianti con attivazione di JAK/STAT o delle vie di segnalazione della chinasi ABL.
  Delezioni di IKZF1 sono frequenti e associati a una prognosi sfavorevole.

Diagnostica differenziale

• Diagnosi differenziale
  • Linfoma diffus a grandi cellule BDimensione e morfologia delle cellule simili, ma TdT-negativo, CD10 positivo (bel tipo GCB), BCL2 positivo, BCL6 positivo, MYC negativo.Nessuna leucemia o insufficienza del midollo osseo
  • Linfoma di BurkittMorfologia simile (blasti), Traslocazione MYC (t(8;14)), alto indice Ki67 (>95%), CD10 positivo, BCL2 negativo. Generalmente extranodale (addome, SNC)
  • T-ALLCD3+, CD7+, TdT+, marcatori assenti per le cellule B, spesso ingrossamento dei linfonodi mediastinici
  • Linfomi linfoblastici (B-LBL)Clinicamente simile a B-ALL, ma senza cambiamenti significativi dell'emocromo, interessamento prevalentemente linfatico

Metodi diagnostici

• Citomorfologia (sangue periferico, midollo osseo, biopsia dei linfonodi).
• Immunofenotipizzazione (Citometria a flusso, Immunoistochimica).
• Citogenetica Cariotipizzazione.
• PESCE (per traslocazioni: t(9;22), t(12;21), t(1;19), IGH::IL3, CRLF2).
• Genetica molecolare (NGS) per l'identificazione di mutazioni (ad es.  IKZF1, PAX5, EBF1, JAK/STAT, Via di segnalazione RAS).
• Esame del liquido cerebrospinale sospetto di SNC.

Terapia

• Terapia di prima linea
  Regimi di chemioterapia intensiva, ad es. Blinatumomab (anticorpo BiTE) o Inotuzumab ozogamicin (Anticorpo-farmaco coniugato) in combinazione con la chemioterapia
  Bei adulti: Hyper-CVAD (Ciclofosfamide, Vincristina, Doxorubicina, Desametasone) o Blinatumomab
• Trapianto di cellule staminali allogeniche
  Bei pazienti con genetica sfavorevole (ad esempio. BCR::ABL1, Cancellazione di IKZF1, basso numero di globuli bianchi), rischio elevato o recidiva
• Profilassi del sistema nervoso centrale
  Metotrexato (intratecale), terapia corticosteroidea, spesso combinata con chemioterapia sistemica

Previsioni

• Favorevole
  T-ALL con t(12;21), BCR::ABL1-negativo, pazienti anziani a basso rischio
• Sfavorevole
  BCR::ABL1-positivo, BCR::ABL1-simile Varianti, Cancellazione di IKZF1, basso numero di globuli bianchi, pazienti anziani, Coinvolgimento del sistema nervoso centrale
  Il tasso di sopravvivenza a 5 anni è di circa 60–70% nei bambini, significativamente più bassa negli adulti (circa.  40-50%), specialmente in presenza di profili genetici sfavorevoli

La diagnostica moderna mediante NGS e FISH consente una classificazione precisa del rischio e approcci terapeutici personalizzati.

Linfoma/leucemia T-linfoblastica (T-ALL)

IL Leucemia linfoblastica acuta a cellule T (T-ALL) e linfoma linfoblastico a cellule T (T-LBL) sono malignità dei precursori linfoidi che sono caratterizzate dalla proliferazione incontrollata di linfociti T immaturi (linfoblasti).

La malattia può presentarsi primariamente nel midollo osseo (leucemia) o nei linfonodi e negli organi extranodali (linfoma), con la distinzione basata sulla percentuale di blasti nel midollo osseo (solitamente >20–25%).

La T-ALL è meno comune nei bambini e negli adolescenti rispetto alla B-ALL (circa il 15% %di tutti i casi di LLA), ma è più comune negli adulti (circa il 25% %).
La malattia presenta due picchi di incidenza: nell'infanzia (sotto i 5 anni) e in età adulta (dai 50 anni in su).

Dal punto di vista clinico, la LLA-T si manifesta tipicamente con sintomi di insufficienza del midollo osseo (anemia, trombocitopenia, neutropenia), febbre, perdita di peso, sudorazione notturna e dolori ossei.

Caratteristico è Epatosplenomegalia, Linfoadenopatia e in circa 5–8 % dei pazienti una Coinvolgimento del sistema nervoso centrale.

Il T-ALL di tipo T può Lesioni mediastiniche possono manifestarsi nel torace, che diventano clinicamente rilevanti come sintomi da compressione (ad es. dispnea, tosse) o come indicazione per la radioterapia.

Caratteristiche clinico-morfologiche

• Citomorfologia
  I linfoblasti mostrano un'elevata conta cellulare, grandi nuclei con cromatina fine e 1-3 nucleoli. La quantità di citoplasma è ridotta.
• Immunofenotipizzazione (centrale per la diagnosi)
  Blastici esprimono antigeni di superficie specifici per le cellule T come CD2, CD3, CD5, CD7 (prevalentemente molto positivo), CD1a (bei timici sottotipi), TdT (Terminal deossinucleotidil transferasi) e CD4/CD8 (a seconda dello stadio di differenziazione: T-ALL precoci immature, timiche o mature)
  CD7 ist in über 90 % der Fälle positiv.  Eine CD4+/CD8–-Phänotypisierung ist typisch für frühe unreife T-ALL
• Citogenetica e marcatori molecolari genetici
  Le aberrazioni genetiche comuni includono t(14;14)(q11;q32), inv(14)(q11q32), t(X;14)(q11;q32) E del(11q)
  Ulteriori marcatori di rischio sono Mutazioni ATM (in 60 %), Mutazioni di TP53 (circa 20–30 %) e Delezioni di IKZF1
  IL Sequenziamento di nuova generazione (NGS)L'analisi viene sempre più utilizzata per l'identificazione di complesse alterazioni genetiche e per la stima del rischio.

Diagnostica differenziale

La diagnosi differenziale comprende altre malattie linfoproliferative:

• LAL-T/LBL
  Distinzione per assenza di antigeni delle cellule T (CD3, CD7, CD2), marcatori positivi delle cellule B (CD19, CD20, CD79a)
• Leucemia a prolinfociti T (T-PLL)
  Distinta da una progressione più lenta, morfologia cellulare tipica (grandi nuclei cerebriformi), fenotipo CD4+/CD8- con CD26+, CD52+, TCL1A+, così come cariotipo complesso E inv(14)
• Leucemia linfatica cronica (LLC)
  La LPL (rara) manca dei tipici marker della LDC (CD5+, CD23+, CD79b–)
• Sindrome di Sézary
  Una forma di linfoma cutaneo a cellule T con eritrodermia, prurito, alopecia e fenotipo CD4+/CD8– con CD7–, CD26–
• Leucemia/linfoma a cellule T dell'adulto (ATLL)
  Causato da HTLV-I, si verifica in aree endemiche (Giappone, Caraibi)
  mostra CD25++, CD4+/CD8–, CD7–, Mutazioni di TP53 E DNA HTLV-I nel sangue
• Linfoma Linfoblastico a Cellule T (T-LL)
  Differenziazione della T-ALL attraverso il coinvolgimento extramidollare primario (ad es. mediastino), con o senza coinvolgimento del midollo osseo minimo (<20 % blasti)

Diagnostica

• Strscio di sangue e biopsia del midollo osseo
  Dimostrazione di linfoblasti (>20 % nel midollo osseo per LLA)
• Immunofenotipizzazione (Citometria a flusso)
  Obbligatorio per l'identificazione del fenotipo delle cellule T
• Analisi dei cromosomi (cariotipo)
  Identificazione di traslocazioni come t(14;14), inv(14)
• FISH (ibridazione in situ a fluorescenza)
  Rapido rilevamento di aberrazioni criptiche (ad es. t(14;14))
• Genetica molecolare (PCR, NGS)
  Rilevamento di trascrizioni di fusione (ad esempio,. TAL1, LYL1, HOXA-Gene), Mutazioni (TP53, Bancomat, IKZF1).

Terapia

• Terapia a induzione
  Chemioterapia intensiva con steroidi (ad es. desametasone), vincristina, ciclofosfamide, daunorubicina e metotrexato (ad es. Protocollo UKALL2003)
• Consolidamento e conservazione
  Fase di terapia intensiva con profilassi del sistema nervoso centrale (ad esempio, metotrexato intratecale)
• Trapianto allogenico di cellule staminali (TCS)
  Indicizzato ad alto rischio (ad es. Mutazione TP53, KMT2A-Riorganizzazione, nessuna remissione dopo induzione)
• Terapia mirata
  Nei sottotipi specifici (ad esempio,. Mutazioni attivanti JAK-STATvengono Inibitori di JAK (ad es. Ruxolitininib) in esame
  Blinatumomab (Anticorpo BiTE) viene impiegato in singoli casi

Previsioni

Fattori prognostici sfavorevoli:
Oltre 50 anni, conta dei globuli bianchi elevata, Infiltrazione del midollo osseo, Coinvolgimento del sistema nervoso centrale, Mutazione TP53, Mutazione ATM, KMT2A-Riorganizzazione, T-ALL con fenotipo maturo

Nei bambini il tasso di guarigione 85 %

Nei soggetti adulti la prognosi è peggiore: 50–60 % raggiungere una remissione a lungo termine

Linfomi a cellule NK

Linfoma extranodale a cellule NK

IL Linfoma NK/T-cellare extranodale, tipo nasale (ENKTL-NT) è un anch'esso associato al EBV, rara e aggressiva forma di linfoma non-Hodgkin, che deriva prevalentemente da cellule natural killer (cellule NK) oT delle cellule T e strettamente legato a Infezione da virus di Epstein-Barr (EBV) associato, come da Positività CD56, positività EBV e crescita angio-invasiva caratterizzato da.

Si manifesta prevalentemente in Asia, America Centrale e Meridionale e colpisce principalmente gli adulti, con una maggiore incidenza negli uomini.

 Terapia è combinato Radioterapia + chemioterapia, prognosi resta relativamente male, tuttavia, la situazione sta migliorando con nuove immunoterapie. 

Quadro clinico e caratteristiche morfologiche

• Clinica
  I sintomi tipici iniziano con congestione nasale cronica, epistassi e lesioni dolorose e ulcerative nella cavità nasale
  Gli stadi avanzati mostrano distruzioni centro-facciali, distruzione della base cranica, necrosi delle ali nasali e del setto, nonché sintomi B come febbre, sudorazione notturna e perdita di peso
• Morfologico
  Istologicamente, il linfoma si caratterizza per crescita angio-centrica e angio-distruttiva con necrosi coagulativa estesa
  Le cellule tumorali sono di medie-grandi dimensioni, con nuclei irregolari e cromatina granulare. Sono spesso circondate da un denso infiltrato di cellule reattive (linfociti, macrofagi, granulociti eosinofili).
• Immunofenotipo
  CD56 positivo (identisch mit N-CAM), CD4 positivo, CD8 negativo, CD20 negativo, CD30 in etwa 20% positivi.
  IL Rilevazione EBV-RNA mezzi Ibridazione in situ EBER è pionieristico

Diagnostica differenziale

La diagnosi differenziale comprende:

• Granuloma gangraenescens del naso (vecchia denominazione)
  Malattia infiammatoria che può apparire clinicamente e istologicamente simile, ma non presenta malignità
• Malattie infettive o granulomatose (ad es. tubercolosi, leishmaniosi, sarcoidosi) – da distinguere mediante indagini cliniche, microbiologiche e istologiche
• Altri linfomi T-cellulari, in particolare Linfomi cutanei a cellule T, Linfoma T angioimmunoblastico O Linfoma a cellule T associato a enteropatia, da immunofenotipizzazione e analisi molecolare (ad es. geni del recettore delle cellule T) per differenziarlo
• Neoplasie associate al virus di Epstein-Barr in persone con infezione da HIV, considerazione speciale nei pazienti immunocompromessi

La diagnosi differenziale richiede un'attenta indagine istologica e molecolare.

Metodologia diagnostica

• Biopsia del tessuto interessato (ad esempio parete nasale, cute, tratto gastrointestinale), base diagnostica fondamentale
• Immunoistochimica
  Dimostrazione di CD56, CD4, CD3, CD30, CD20 (negativo), ed EBV (ibridazione EBER)
• Metodi di biologia molecolare
  Dimostrazione di geni del recettore delle cellule T clonali (di origine cellule T), FISH per la rilevazione di alterazioni genetiche
• Imaging
  TC o RM per valutare l'estensione (es. invasione della base cranica, lesioni extranodali)

Terapia

• Malattia localizzata
  Radioterapia come trattamento standard. 
• Malattia sistemica o alta frequenza di recidive
  Terapia combinata aus Chemioterapia (ad esempio, regimi contenenti asparaginasi come SMILE o DA-EPOCH-R) e Irradiazione
• Nuovi approcci
  Nei casi avanzati, Strategie immunoterapeutiche (ad es. inibitori del PD-1) e Terapie cellulari (ad esempio, cellule CAR-T) valutate in studi clinici

Previsioni

• La prognosi è svantaggioso, in particolare negli stadi avanzati
• Tempo medio di sopravvivenza ammonta a circa 15–36 mesi, a seconda dello stadio e della risposta alla terapia. 
• Positività del CD30 correlata a una migliore prognosi (sopravvivenza mediana >35 mesi vs. circa 9,6 mesi nei casi CD30-negativi)
• Quantità di DNA EBV nel siero può servire come marker prognostico, valori elevati associati a prognosi peggiore

Leucemia aggressiva delle cellule NK (ANKL)

La leucemia aggressiva delle cellule NK (ANKL) è una malattia rara e altamente maligna causata dalla proliferazione delle cellule natural killer (NK) che presenta un decorso clinico rapido e aggressivo. È fortemente associata Virus di Epstein-Barr (EBV) connessi, sebbene siano noti anche casi EBV-negativi.

La malattia è più comune in Asia, in particolare in Giappone e nel Sud-est asiatico, rispetto all'Europa o al Nord America.

Quadro clinico e morfologico

• Immagine clinica
  – Decorso rapido e aggressivo con Sintomi B Febbre, sudorazione notturna, perdita di peso
  – Frequenti Epatosplenomegalia E Linfoadenopatia
  - Pancitoopenia nell'emocromo (anemia, neutropenia, trombocitopenia)
  – In alcuni pazienti
  Ipersensibilità alle punture di insetti con gonfiore pronunciato e necrosi
  – Complicazioni frequenti
  Coagulazione intravascolare disseminata (CID), Sindrome emofagocitica (SEH), insufficienza multiorgano
  
• Caratteristiche morfologiche (biopsia del midollo osseo)
  – Infiltrazione interstiziale o sinusoidale da parte di cellule neoplastiche di medie dimensioni
  - Marcate atipie nucleari, Nucleoli prominenti, neocrossi focali e cellule apoptotiche
  - emocromo con formula leucocitaria – Cellule leucemiche atipiche con Granuli azzurrofili e variazioni tipiche dell'utero

Diagnosi differenziale e metodologia

La diagnosi di LNH richiede una combinazione di indagini cliniche, morfologiche, immunoistochimiche e molecolari per distinguerla da altri tumori linfoidi:

Diagnosi differenziali

• Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)
  – A differenza dell'ANKL, i DLBCL sono tipicamente CD20-positivo, CD56-negativo E EBV-negativo
  A differenza di ANKL, i DLBCL mostrano Previsioni più favorevoli chemoterapia R-CHOP
• Linfoma NK/T-cellare nasale (ENKTL)
  – Similmente agli ANKL, gli ENKTL sono associati all'EBV e mostrano CD56-positivo, CD2-positivo, CD3-negativo
  – Differenziazione: ENKTL interessano prevalentemente Naso e seni paranasali, mentre ANKL procede sistemicamente
  - Ibridazione in situ ibrida EBER è positivo per entrambi, ma in ANKL di solito sistemico dimostrabile
• Linfomi periferici a cellule T, non altrimenti specificati (LPLT, NAS)
  – PTCL, NOS sono per lo più CD56-negativo, CD2-positivo, Geni del recettore delle cellule T riarrangiati clonalmente
  – ANKL mostra geni del recettore delle cellule T non clonali, ciò che Origine delle cellule NK indica
• Sindrome emofagocitica (SEH)
  – ANKL può essere Malattia di base per HPS apparire
  – Differenziazione
  HPS è un Sindrome, non una neoplasia, ANKL è la malattia tumorale predisponente 
• Altri linfomi associati all'EBV (ad es. Linfoma di Hodgkin, DLBCL EBV-positivo, NOS)
  distinzione mediante Immunoistochimica, EBER-ISH, Analisi dell'espressione genica E Test di clonalità

La sua diagnosi differenziale richiede diagnostica completa, in particolare Immunoistochimica, EBER-ISH, PCR sui geni del recettore delle cellule T E Analisi molecolari.

Metodologia diagnostica

• Immunoistochimica
  - PositivoCD2, CD16, CD56, CD45, CD43, TIA-1, Granzima B
  - Negativo: CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD57, CD20, CD30
  - CD56-positivo è caratteristico, ma non specifico (anche in ENKTL, DLBCL)
• Indagini molecolari biologiche
  - Ibridazione in situ ibrida EBER (obbligatoriamente positivo nella maggior parte dei casi)
  - PCR sui geni del recettore delle cellule T clonali: Negativo – indica la discendenza delle cellule NK
  - Analisi genomiche su larga scala (NGS)
  – – Mutazioni in Via di segnalazione JAK/STAT (JAK3, STAT3), TP53, Delezioni sul cromosoma 6q
  – – Distinzione da altri linfomi mediante sottotipizzazione molecolare
• Imaging
  - TAC/RM Per la valutazione di epatosplenomegalia, coinvolgimento linfonodale e lesioni extranodali
  - FDG-PET/TC Per lo staging e il controllo terapeutico (non standard, ma utile in caso di complicanze)

Terapia

• Terapia di prima linea
  - CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone) o R-CHOP (con Rituximab), tuttavia bassa efficacia bei ANKL
  - Regimi a base di etoposide (es. Hyper-CVAD) sono utilizzati più frequentemente poiché rispondono meglio a tumori più aggressivi
  - Allogenica trapianto di cellule staminali (allo-SCT)
  – – Gold standard nei pazienti idonei, in particolare in remissione
  – – Offre il migliore possibilità di remissione a lungo termine o guarigione
• Terapia di seconda linea
  - Terapia con cellule CAR-T (ad es. contro CD19 o CD22), in studi clinici, dati limitati in ANKL
  - Immunoterapia con CTL anti-EBV (trapianto di cellule T), sperimentale, ma promettente
  - Inibitori di BCL2 (Venetoclax), in combinazione con altri regimi, in presenza di espressione di BCL2

Previsioni

• Molto sfavorevole - La sopravvivenza mediana è inferiore a 12 mesi
• Tasso di sopravvivenza a 5 anni inferiore al 20%
• Fattori prognostici sfavorevoli
  – LDH elevata, sintomi B, infiltrazione del midollo osseo, CID, emofagocitosi
  Nessuna risposta alla chemioterapia standard (ad es. R-CHOP)
• Trapianto di cellule staminali allogeniche è l'unico approccio con potenzialmente curativo

Leucemia cronica a cellule NK

La leucemia cronica a cellule NK, nota anche come leucemia aggressiva a cellule NK o linfoma aggressivo a cellule NK, è una rara patologia maligna dei linfociti natural killer (cellule NK), ad alto grado di aggressività.

Mostra un profilo clinico-morfologico e immuno-fenotipico caratteristico che richiede una diagnostica differenziale. 

Quadro clinico e caratteristiche clinico-morfologiche

• Fascia d'età
  Sono colpiti principalmente Adolescenti e giovani adulti, pazienti anziani più rari
• Presentazione clinica
  Tipicamente sono un infestazione sistemica con Epato- e splenomegalia, Linfoadenopatia, Infiltrazione del midollo osseo E Coinvolgimento del sangue periferico
• Morfologia
  Nel sangue periferico e nel midollo osseo si trovano grandi cellule linfatiche atipiche mit granulären Zytoplasma-Veränderungen, die eine hohe Proliferationsrate und eine nekrotisierende Zellzerstörung zeigen können.
  Le cellule mostrano una morfologia cellulare pleomorfa aperto, con frequente deformazione nucleare e nucleo ricco di cromatina
• Immunofenotipo
  Le cellule tumorali esprimono CD56, CD2, CD3ε citotossica, Granzyma B, TIA-1, Perforina e altre molecole citotossiche. Sono CD3-, CD4-, CD8- e CD5 negativi, che si discosta dalle cellule T
  L'espressione di CD56 da sola non è specifica, ma deve essere interpretata nel contesto di altri marcatori NK.
• Patologia molecolare
  Nel nella stragrande maggioranza dei casi, il virus di Epstein-Barr (EBV) è presente in modo clonale, dimostrabile tramite Ibridazione in situ ibrida EBER
  Si trovano nessuna ricombinazione genica del TCR clonale, che attesta la discendenza dalle cellule NK

Diagnosi differenziale e metodologia

La diagnosi richiede una Analisi multimodale:

• Esame clinico
  Distinzione tra infiammazioni sistemiche, infezioni e altre malattie ematologiche
• Esame del sangue e biopsia del midollo osseo
  Individuazione di cellule linfatiche atipiche nel sangue periferico e nel midollo osseo
• Immunofenotipizzazione (citometria a flusso)
  Conferma fenotipica di CD56+, CD2+, CD3ε+, molecole citotossiche+ e antigene T-cellulare-.
• Patologia molecolare: Ibridazione in situ ibrida EBER per la prova di EBV
  PCR su riarrangiamenti clonali dei TCR (di solito negativo)
• Diagnosi differenziali
  - Linfoma NK/T a cellule nasali
  Fenotipo simile, ma Localizzazione locale (naso, rinofaringe)
  forte crescita angio-centrica
  anche EBV+
  - Linfomi aggressivi a cellule B (ad es. DLBCL)
  CD20+, CD5-, CD10+
  nessun CD56+; nessun EBV+
  - Linfomi a cellule T
  CD3+, CD4+ o CD8+
  riarrangiamento clonale del TCR; CD56- o debolmente
  - Linfoadenopatie reattive (ad es. Linfadenite di Kikuchi):
  Infiltrati focali, apoptosi di massa, giovani donne asiatiche
  nessun EBV+
  nessun infestazione sistemica
  - Leucemie mieloidi
  CD3-, CD13/CD33+, nessun CD56+

Terapia

• Terapia standard
  Chemioterapia intensiva (ad es. CHOP, Hyper-CVAD) in combinazione con anticorpi anti-CD52 (alemtuzumab) O anticorpi anti-CD25 (denileukin diftitox)
• Terapie mirate
  Inibitori di BTK (ad es. ibrutinib) E Inibitori di PI3K (ad es. idelalisib) sono efficaci in singoli casi, soprattutto nei tumori EBV-positivi
• Trapianto allogenico di cellule staminali (SCT)
  L'unica terapia potenzialmente curativa, soprattutto nei pazienti in buona salute generale e con un donatore adatto.
  Indicato per Fallimento o ricaduta del trattamento di prima linea
• Immunoterapia
  Terapie cellulari basate sulle cellule NK E Cellule CAR-NK sono valutati in studi clinici

Previsioni

• Molto sfavorevole
  IL Il tasso di sopravvivenza a 5 anni è inferiore al 20 %, soprattutto in fase avanzata. 
• Fattori con prognosi sfavorevole
  - Infestazione sistemica
  - Coinvolgimento del midollo osseo
  - Massa tumorale elevata
  - Positività all'EBV
  - Alto tasso di proliferazione
• Fattori di prognosi favorevole
  - Diagnosi precoce
  - Buone condizioni generali
  . Reazione alla chemioterapia
  - Successo del TCS allogenico

La diagnosi e la terapia richiedono una cooperazione multidisciplinare tra ematologi, oncologi, patologi e laboratori di biologia molecolare.

Linfoma di Hodgkin - Malattie correlate

Morbo di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare (NLPHL)

IL Linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare (NLPHL) è un raro sottotipo di linfoma di Hodgkin, che può provocare circa 5-10 % di tutti i casi di linfoma di Hodgkin costituisce.

È caratterizzata da una Previsioni favorevoli, a Età tipica di manifestazione prima dei 40 anni e un Prevalenza maschile di 3:1 da.

Quadro clinico e morfologico

• Caratteristiche cliniche
  - Frequentemente Malattia limitata ai linfonodi periferici (collo, ascella, regione inguinale)
  - Raramente sintomi B Febbre, sudorazione notturna, perdita di peso
  - Raro il coinvolgimento del mediastino, nessuna diffusione spazialmente continua
  - Più di 80 % di casi in stadio I o II
  - L'interessamento extranodale (milza, fegato, midollo osseo, polmoni) si verifica soltanto in 10-15 % (milza), <5 % (fegato, midollo osseo, polmone) su
• Caratteristiche morfologiche
  - Assenza di cellule tipiche di Hodgkin e Reed-Sternberg (HRS)
  - Cellule a predominanza di linfociti maligni (LP) - cellule B monoclonali dal centro germinale
  - CD20-positivo, CD15-negativo, CD30-negativo (differenziata dalla HL classica)
  - Forme di crescita tipiche
  – – Forma nodulare (pattern A) - Previsioni più favorevoli
  - - Forma diffusa (atipica) (modello C, E) - Più spesso in stadio avanzato, tasso di recidiva più elevato
  - Angiogenesi - Bassa densità vasale (MVD), distribuzione vasale diffusa
  si differenzia dalla HL classica e dalla AITL

Diagnosi differenziale e metodologia

La diagnosi differenziale è fondamentale, poiché il NLPHL si sovrappone morfologicamente e immunofenotipicamente ad altri linfomi:

Diagnosi differenziale	Caratteristiche principali	Caratteristiche distintive
HL classico ricco di linfociti (cHL)	Cellule HRS, CD30+/CD15+, CD20-	Le cellule LP nella NLPHL sono CD20+ e CD30-.
Trasformazione progressiva dei centri germinali (PTC)	Proliferazione del centro germinale, cellule B CD20+	Nessuna distruzione strutturale, nessuna cellula LP; la NLPHL mostra strutture nodulari caratteristiche.
Linfoma a grandi cellule B ricco di cellule T/istiociti (THRLBCL)	Crescita aggressiva, elevata conta di cellule T/istiociti	Morfologia simile alla NLPHL diffusa; Differenziazione solo attraverso l'immunofenotipo (cellule B CD20+) e l'esame molecolare (riarrangiamento clonale delle cellule B).
Linfoma follicolare (FL)	CD10+, BCL2+, BCL6+	Nessuna cella LP; nessuna cellula LP CD20+, ma una proliferazione uniforme delle cellule B
Linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL)	Cellule T CD4+, cambiamenti HEV, cellule T CD10+	CD20- nelle cellule T, riarrangiamento clo-nal delle cellule T; in contrasto con la NLPHL, che presenta cellule B clonali
Linfoadenopatia a cellule T follicolari	Basato sulle cellule T, CD4+	riarrangiamento clo-nal delle cellule T, nessuna linea di cellule B

Diagnostica

• Biopsia di un linfonodo
• Immunoistochimica
  CD20+, CD15-, CD30-, CD45+, BCL2+ (nelle cellule LP)
• Biologia molecolare
  Rilevamento di riarrangiamenti clonali delle cellule B (geni Ig)
• Biopsia per recidiva
  Obbligatorio, come fino al 10 % dei pazienti si trasforma in un linfoma aggressivo a cellule B (ad es. DLBCL) esperienza

Terapia

• Stadio iniziale (IA senza fattori di rischio)
  - Irradiazione dell'area interessata (IFRT) con 30-36 Gy
  - Rituximab da solo (anti-CD20) come opzione alternativa, senza radiazioni, in studi
• Stadio iniziale (non IA o con fattori di rischio)
  - Analogo terapeutico della HL classicaChemioterapia (ad es. ABVD-protocollo)
  - Protocolli per NHL a cellule B (es. R-CHOP) può anche essere efficace
• Recidiva
  - Rituximab (anti-CD20) è Efficace per la NLPHL ricorrente
  - Chemioterapia ad alte dosi + trapianto autologo di cellule staminali solo per pochi pazienti richiesto
  - Terapie di recupero come l'ICE o secondo i protocolli del CHL.

Previsioni

• Molto favorevole
  - Tasso di sopravvivenza a 10 anni >90 % (fase limitata)
  - Il trattamento di prima linea porta alla remissione nel 90-100 %
  - Ricorrenze in 10-15 %, di solito 3-6 anni dopo la diagnosi
• Conseguenze a lungo termine
  - Tumori maligni secondari (ad esempio, linfoma diffuso a grandi cellule B). 25 % Rischio dopo 20 anni)
  - Carcinomi (polmone, mammella, tratto gastrointestinale) - spesso in regioni trattate con radioterapia
• Monitoraggio a lungo termine richiesto
  - Individuazione di tumori maligni secondari
  - Screening delle malattie cardiopolmonari (causate dalla radioterapia)

Linfoma diffuso a grandi cellule B positivo per EBV (PTLD)

Il linfoma diffuso a grandi cellule B EBV-positivo (EBV+ DLBCL) nel contesto di un disturbo linfoproliferativo post-trapianto (PTLD) è una complicanza rara ma potenzialmente pericolosa per la vita dopo un trapianto di organi o di cellule staminali.

Di solito si sviluppa in pazienti con una risposta immunitaria immunosoppressa, incapaci di controllare le cellule B infettate dal virus di Epstein-Barr (EBV).

L'incidenza è maggiore nei primi anni dopo il trapianto, anche se un secondo picco di incidenza può verificarsi da cinque a dieci anni dopo. 

Quadro clinico e morfologico

• Immagine clinica
  La malattia si manifesta spesso extranodale (ad esempio nel tratto gastrointestinale, nei polmoni, nella pelle, nel sistema nervoso centrale), ma può anche verificarsi a livello nodale.
  I sintomi sono aspecifici e comprendono febbre, sudorazione notturna, perdita di peso (sintomi B) e disfunzioni d'organo a seconda della localizzazione.
  È possibile un coinvolgimento sistemico, soprattutto nella forma cutanea primaria.
• Caratteristiche morfologiche
  - Infiltrato linfocitario diffuso e polimorfo con grandi blasti atipici di cellule B
  – Frequenti Cellule Hodgkin e Reed-Sternberg-simili (HRS-like), necrosi e ulcerazioni
  - Positività del CD30 in circa 10-20 % dei casi, CD138-negativo (differenzia dalla neoplasia plasmacellulare)
  - Latenza EBV di tipo III con espressione di EBNA-2, LMP1 e LMP2 - tipica della PTLD
  - Immunoistochimica
  Positivo per CD20, CD79a, PAX5, MUM1
  negativo per CD5 e CD10 (a differenza del GCB-DLBCL)
  - Indice Ki67
  Alto (>90 %), che indica una rapida proliferazione

Diagnostica differenziale

La diagnosi differenziale comprende:

• DLBCL EBV-negativo
  soprattutto negli adulti anziani, senza immunosoppressione
• DLBCL cutaneo primario (PCDLBCL)
  Localizzato sulla pelle, raramente sistemico
• Ulcera mucocutanea EBV-positiva (EBVMCU)
  Decorso autolimitante, buon tasso di risposta alle misure conservative, assenza di crescita sistemica.
• Linfoma cutaneo primario intravascolare a grandi cellule B (PCIVLBL)
  Infiltrazioni intra- e perivascolari, elevata morbilità dovuta a trombosi
• Altre forme di PTLD
  - PTLD monomorfo (EBV-negativo)
  Più frequenti, monoclonali, meno responsivi alla riduzione dell'immunosoppressione
  - PTLD policlonale
  Auto-limitante, spesso rispondente alla riduzione dell'immunosoppressione

Diagnostica

• Istologia
  Biopsia di linfonodo o organo
• Immunoistochimica
  CD20, CD79a, MUM1, CD30, CD138
• Rilevamento dell'EBV
  Ibridazione in situ (ISH) per l'EBV-miRNA (EBER-ISH) - Obbligatorio per la conferma. 
• PESCE
  Esclusione di riarrangiamenti MYC/BCL2/BCL6 (ad es. per DLBCL/HGBL-MYC/BCL2)
• Genetica molecolare
  PCR per il DNA di EBV nel siero o nel tessuto (quantificazione per il monitoraggio)
• Imaging
  PET-TC per la stadiazione e la pianificazione del trattamento
• Biopsia del midollo osseo
  Se si sospetta un coinvolgimento sistemico

Terapia

• Prima linea
  - Riduzione dell'immunosoppressione (con funzioni d'organo stabili)
  - Rituximab (anticorpo anti-CD20) - Efficace per la PTLD EBV+, spesso da soli o in combinazione
  - In fase avanzata: R-CHOP (Rituximab, Ciclofosfamide, Doxorubicina, Vincristina, Prednisone)
• Seconda linea
  - Terapia con cellule CAR-T (ad es. tisagenlecleucel, axicabtagene-ciloleucel) in caso di recidiva o refrattarietà
  - Preparazioni di cellule T EBV-specifiche (in centri specializzati)
  - Anticorpi bispecifici (ad es. epcoritamab, glofitamab)
• Chemioterapia ad alte dosi con trapianto autologo di cellule staminali
  In pazienti selezionati con recidive precoci

Previsioni

• Favorevole con diagnosi e terapia precoci
• Fattori sfavorevoli
  Età >60 anni, stadio avanzato (III/IV), localizzazioni extranodali multiple
  LDH più elevato, Nessun tasso di risposta alla riduzione dell'immunosoppressione
• Sopravvivenza mediana
  Dopo la terapia con rituximab, il tempo di sopravvivenza mediano è circa 8,7 mesi, con un miglioramento significativo grazie alle moderne terapie
• Prognosi per PTLD EBV+
  generalmente migliore rispetto alla PTLD EBV-negativa, soprattutto per quanto riguarda la risposta alla riduzione dell'immunosoppressione e al rituximab

Il riconoscimento e il trattamento precoce sono fondamentali. Uno Conferenza interdisciplinare sui tumori è consigliato, soprattutto per i casi complessi.

Malattie immunoproliferative e casi limite

Linfomi MALT

IL Linfoma MALT (linfoma del tessuto linfoide associato alla mucosa) è una rara forma di linfoma maligno non-Hodgkin che origina dalle cellule B e si sviluppa tipicamente sulle membrane mucose, in particolare nello stomaco, nei polmoni, nelle ghiandole lacrimali, nella tiroide o nelle ghiandole salivari.

Si tratta di un indolente (progredisce lentamente) Il linfoma, che è circa 5 % di linfomi non-Hodgkin diagnosticati annualmente si verifica. Un'eziologia decisiva è la Stimolazione immunitaria cronica a causa di infezioni (ad es. Helicobacter pylori nello stomaco) o malattie autoimmuni (ad esempio, sindrome di Sjögren, tiroidite di Hashimoto).

Al contrario, il disturbo linfoproliferativo post-trapianto (PTLD) dopo un trapianto di organi solidi o di cellule staminali allogeniche ed è strettamente correlata ad una Infezione da virus di Epstein-Barr (EBV) collegato.

La PTLD si manifesta con 0,5-12 % dei pazienti sottoposti a trapianto e mostra uno spettro che va dalle lesioni precoci ai linfomi monomorfi aggressivi. 

Quadro clinico e caratteristiche morfologiche

Linfoma MALT

• Immagine clinica
  I sintomi sono spesso aspecifici: Stanchezza, febbre, perdita di peso, nausea, anemia
  L'infestazione localizzata provoca sintomi a livello degli organi: Dolore all'addome superiore, reflusso, sanguinamento nello stomaco, Disturbi visivi con coinvolgimento della ghiandola lacrimale, Infezioni del tratto respiratorio con coinvolgimento polmonare
  I sintomi B (febbre, sudorazione notturna, perdita di peso) sono rari.
  Nessuna linfoadenopatia è tipico
• Morfologia
  Dal punto di vista istologico, il linfoma MALT presenta un infiltrato polimorfico di piccole cellule con follicoli reattivi che colonizzano la zona marginale e la regione interfollicolare
  Le cellule B neoplastiche sono CD20+, CD19+, CD22+, ma CD5-, CD10-, CD23-
  Traslocazioni frequenti come t(11;18)(q21;q21) (fusione BIRC3-MALT1) sono rilevanti dal punto di vista prognostico

Disturbo linfoide proliferativo post-trapianto (PTLD)

• Immagine clinica
  La PTLD può presto (dopo 3-6 mesi) o in ritardo (dopo diversi anni) si verificano
  I sintomi dipendono dall'infestazione: Ingrossamento dei linfonodi, epatosplenomegalia, insufficienza d'organo (ad es. insufficienza renale dopo un trapianto di rene)
  EBV-positivo in oltre il 90 % delle lesioni precoci, ma spesso EBV-negativo per i linfomi monomorfi
• Morfologia
  La PTLD mostra uno spettro: lesioni precoci (policlonale, EBV+), PTLD polimorfica (oligoclonale, EBV±), PTLD monomorfo (monoclonale, spesso EBV-)
  Istologicamente assomiglia spesso a un linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)
  CD20+ e CD79a+; spesso CD30+, CD5-

Diagnosi differenziale e diagnostica

Diagnosi differenziali per il linfoma MALT

• Linfoproliferazioni reattive (ad esempio, in caso di H. pylori-gastrite)
• Altri linfomi non Hodgkin (DLBCL, linfoma follicolare)
• Infezioni (ad es. H. pylori, Chlamydia psittaci)
• Malattie autoimmuni (ad es. sindrome di Sjögren, lupus) 

Diagnosi differenziali per la PTLD

• Linfoadenopatia reattiva
• Infezioni croniche (ad es. infezione da EBV)
• Altri linfomi (ad es. DLBCL, linfoma di Hodgkin)
• Rigetto d'organo

Metodologia diagnostica

• Biopsia la localizzazione interessata (gold standard)
• Istologia, immunofenotipizzazione
  CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23
• Analisi PCR del riarrangiamento IgH
  all'analisi della clonalità
• FISH/Genetica
  sull'obbligo di rilevare traslocazioni (t(11;18), t(14;18))
• Imaging
  (TC, MRT, PET-CT) per la stadiazione
• Puntura del midollo osseo
  per escludere il coinvolgimento del midollo osseo
• PCR del DNA di EBV nel siero
  per la diagnosi e il monitoraggio della PTLD 

Terapia

Linfoma MALT

• Linfoma gastrico positivo all'H. pylori: Terapia antibiotica (sradicamento) → spesso Regressione del linfoma
• Linfoma gastrico H. pylori-negativo O Linfoma MALT non gastrico
  - Radioterapia (ad es. per il linfoma congiuntivale)
  - ChemioterapiaClorambucil, ciclofosfamide, fludarabina
  - Rituximab (anticorpo CD20) per i casi avanzati
• Corso indolente → Trattamento frequente non necessario, se asintomatico („Osservare“) 

Disturbo linfoide proliferativo post-trapianto (PTLD)

• Prima linea
  Riduzione dell'immunosoppressione (Terapia di base)
• Anticorpo monoclonale
  Rituximab (CD20) - da solo o in combinazione
• Chemioterapia
  per progressione avanzata o aggressiva (es. CHOP)
• Citochine
  (ad esempio l'interferone-α) per specifiche forme di
• Rimozione chirurgica
  per lesioni localizzate 

Previsioni

Linfoma MALT

• Buona previsione
  IL Tasso di sopravvivenza a 10 anni per i linfomi isolati trattati è di circa 75 %
  Sopravvivenza mediana >10 anni
  Il rischio di trasformazione in un DLBCL aggressivo è basso (circa 5-10 %)

PTLD

• Tasso di sopravvivenza a 1 anno è fino a 90 % in caso di PTLD riconosciuta e trattata precocemente, a seconda dello stadio e della terapia
• Le PTLD monomorfe hanno una prognosi più sfavorevole
• La sopravvivenza a lungo termine è compromessa dall'immunosoppressione e dal rischio di infezione.

Riepilogo

Caratteristica	Linfoma MALT	PTLD
Eziologia	Infezione cronica (ad es.  H. pylori), autoimmuni	Infezione da EBV, immunosoppressione
Localizzazione tipica	Stomaco, polmoni, annessi oculari, ghiandola tiroidea	Linfonodi, fegato, intestino tenue, polmoni
Clonalità	Monoclonale	Oligo/policlonale (precoce), monoclonale (tardivo)
Stato dell'EBV	Raramente positivo	Prevalentemente positivo (precoce), spesso negativo (tardivo)

Granulomatosi linfomatoide

IL Granulomatosi linfomatoide è una malattia linfoproliferativa rara, angiocentrica e distruttiva che appartiene alle malattie proliferative delle cellule B con vari gradi di potenziale maligno.

È noto come malattia sistemica granulomatosa con un Associazione con il virus di Epstein-Barr (EBV) (rilevabile attraverso l'espressione di LMP1) e mostra una Espressione di CD20 e CD30 delle cellule tumorali. 

Quadro clinico e caratteristiche clinico-morfologiche

• Manifestazioni cutanee si verificano a circa 45 % dei pazienti e non sono caratteristici:
  - Indolore Macchie, papule, placche o noduli di colore bruno-rossastro
  - Raro: Noduli simili all'eritema nodoso con una tendenza a Ulcerazione
  - Nessun epidermotropismo
• Coinvolgimento degli organi extracutanei
  - polmoneTosse, respiro affannoso, dolore toracico, febbre, perdita di peso
  - Sistema nervoso centrale (SNC)A ca. 26 % dei pazienti - Mal di testa, atassia, emiplegia, crampi
  - Fegato e reniValori di laboratorio patologici (ad es. valori epatici elevati, insufficienza renale)
• Sintomi generaliFebbre, fenomeni infiammatori aspecifici, sintomi B (perdita di peso, sudorazione notturna)

Diagnosi differenziale e metodologia

La diagnosi differenziale è fondamentale, poiché il quadro clinico è aspecifico.
Principali candidati:

• Sarcoidosi
  Processi granulomatosi, ma Nessuna distruzione angiocentrica, nessuna associazione con l'EBV, Nessun linfocita atipico
• Linfomi a cellule B (in particolare linfoma diffuso a grandi cellule B)
  Proliferazione delle cellule B monoclonali, Assenza di strutture granulomatose, maggiore velocità di esplosione (Grado III)
• Granulomatosi di Wegener (GPA)
  Vasculite dei piccoli vasi, ANCA positivi, non associati a EBV, nessuna espressione di CD20 delle cellule
• Linfomi cutanei
  distinzione mediante Epidermotropismo (assente nella granulomatosi linfomatoide)
• Sindrome mialgica eosinofila
  Assenza di infiltrazione granulomatosa, di solito con eosinofilia e mialgia
• Granulomatosi infettive
  (ad es. tubercolosi, istoplasmosi)
  Rilevamento di agenti patogeni nel tessuto. 

Metodi diagnostici:

• Biopsia della pelle e degli organi (polmone, rene) con analisi istologiche
• Immunoistochimica
  CD20+, CD30+, LMP1+ (EBV)
• Analisi biologica molecolare
  Rilevamento del DNA dell'EBV nei tessuti
• Imaging
  TC/MRI (polmoni, SNC), PET-CT per la stadiazione e il monitoraggio della terapia (ad es. aumento della captazione di FDG).
• Laboratorio
  Parametri infiammatori elevati (CRP, SED), sierologia EBV positiva, LDH elevata

Terapia

Esiste Nessuno standard terapeutico stabilito.

La terapia si basa sulla Stadio istologico:

• Grado I (Basso grado)
  - Attesa vigile con l'immunomodulazione (ad es. miglioramento dello stato immunitario), poiché sono possibili remissioni spontanee.
• Grado II e III (alto grado) o organi multipli colpiti
  - Terapia combinata: Schema CHOP (ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone) o R-CHOP (con Rituximab)
  - Terapia immunosoppressiva a Schema Fauci (prednisone + ciclofosfamide)
  - Terapia aggressiva per recidiva o grado III
  – – Chemioterapia ad alte dosi (ad esempio BEAM) + Trapianto autologo di cellule staminali (ASCT)
  – – Radioimmunoterapia con Y-90-Ibritumomab-Tiuxetan in combinazione con ASCT (provata per le recidive)
  – – Interferone-α2b come opzione aggiuntiva (di comprovata efficacia in singoli casi)

Previsioni

• Progressione variabile
  Possibile Remissioni spontaneema anche progressione rapida
• Complicanze frequenti
  Sviluppo di un linfoma aggressivo a cellule B (es. linfoma diffuso a grandi cellule B)
• Causa del decesso
  Per lo più insufficienza respiratoria O complicazioni settiche
• Tasso di sopravvivenza a lungo termine
  Circa. 25 % (a seconda della gravità e della risposta alla terapia)
• Fattori prognostici
  Stadio, coinvolgimento degli organi (soprattutto del SNC), carica di EBV, valori di LDH.

Uno Conferma istologica precoce E terapia multimodale sono determinanti per la prognosi.

Biopsie cutanee può fornire l'indizio decisivo, ma Partecipazione sistemica deve essere sempre chiarito.

Granulomatosi con vasculite a conservazione d'organo (GANZL)

La granulomatosi con poliangioite (GPA), precedentemente nota anche come malattia di Wegener, è una rara vasculite sistemica necrotizzante dei piccoli vasi causata da una Infiammazione granulomatosa extravascolare nel tratto respiratorio e un Vasculite dei vasi di piccole e medie dimensioni è etichettato.

Appartiene al gruppo delle vasculiti associate agli ANCA (AAV) ed è tipicamente associata a PR3-ANCA associato. 

Quadro clinico e caratteristiche clinico-morfologiche

Il quadro clinico varia a seconda dell'interessamento degli organi, con il sindrome polmonare-renale (emorragia alveolare, glomerulonefrite rapidamente progressiva) e la Coinvolgimento delle vie respiratorie superiori sono tipici. 

• Tratto respiratorio superiore
  Rinite sanguinolenta ricorrente, epistassi, croste nasali, la mucosa appare granulata, Naso a sella (collasso del ponte nasale), sinusite, stenosi sottoglottica
• Tratto respiratorio inferiore
  Tosse, emottisi, noduli polmonari con cavitazione, alterazioni polmonari interstiziali, emorragia alveolare (dispnea acuta, sangue nell'espettorato)
• Reni
  Glomerulonefrite con glomerulonefrite necrotizzante focale, spesso con formazione di mezzaluna, ipertensione, edema, creatinina sierica elevata
• pelle
  Porpora palpabile, noduli sottocutanei, piodermite gengivale
• Sistema nervoso
  Mononeurite multipla, palpitazioni dei nervi cranici
• Occhi
  Congiuntivite, sclerite, uveite, infiltrati retro-orbitali (esoftalmo, disturbi visivi)
• Altri organi
  Cuore (raramente interessamento coronarico), articolazioni (artrite non erosiva), fegato, milza

Istologicamente, la biopsia mostra un Vasculite necrotizzante dei vasi di piccole e medie dimensioni, infiammazione granulomatosa con cellule epitelioidi, cellule giganti e necrosi geografica.

Tuttavia, la classica triade (infiammazione granulomatosa, vasculite necrotizzante, necrosi geografica) non è presente nella GPA localizzato raramente rilevabile. 

Diagnosi differenziale e metodologia

La diagnosi richiede un chiarimento differenziato, poiché molte malattie presentano sintomi simili. 

• Sintomi clinici
  (ad esempio, epistassi, noduli polmonari, glomerulonefrite) devono essere differenziati da altre cause.
• Test sierologiciProva di PR3-ANCA (specifico per GPA) o MPO-ANCA (per MPA/EGPA)
  La positività agli ANCA non è certa al 100 %, poiché si verificano anche casi ANCA-negativi.
• Biopsia
  Campioni di tessuto degli organi interessati (ad esempio, naso, polmone, rene) sono il gold standard per confermare la diagnosi.
  Istologicamente rilevabile: vasculite necrotizzante, infiammazione granulomatosa
• Procedure di imaging
  TAC del torace (noduli polmonari, cavitazione), RMN (ad es. cervello, nervi), ecografia (reni)
• Esame del liquido cerebrospinale
  In caso di sintomi neurologici: aumento della conta cellulare e delle proteine (CSF infiammatorio), ma senza bande oligoclonali.

Diagnosi differenziali

• Infezioni
  Tubercolosi, infezioni fungine (ad es. aspergillosi), endocardite batterica
• Altre vasculiti
  Arterite a cellule giganti, arterite di Takayasu, poliarterite nodosa
• Malattie autoimmuni
  Lupus eritematoso sistemico (LES), sindrome di Sjögren
• Tumori
  Linfoma, carcinoma (soprattutto polmonare)
• Granulomi infettivi
  Tubercolosi, sarcoidosi

Terapia

La terapia dipende dalla gravità e dal coinvolgimento degli organi ed è suddivisa in Induzione della remissione E Mantenimento della remissione.

• Induzione della remissione (in caso di malattia grave)
  - Rituximab (anticorpo anti-CD20) o Ciclofosfamide (in combinazione con Glucocorticoidi, ad esempio il prednisone)
  - In caso di emorragia alveolare grave o di glomerulonefrite rapidamente progressiva: Scambio di plasma
• Mantenimento della remissione
  - Azatioprina O Metotrexato (efficace)
  - Micofenolato mofetile (meno efficace)
  - Rituximab anche per la terapia di mantenimento (per i pazienti PR3-ANCA-positivi)

Previsioni

• Con le moderne terapie è possibile ottenere più dell'80 % dei pazienti ha raggiunto la remissione
• Le recidive sono frequenti, soprattutto con positività di PR3-ANCA, coinvolgimento polmonare o del tratto respiratorio superiore
• Fattori prognostici di esito negativo
  - Scarsa funzionalità renale al momento della diagnosi (ad es. necessità di dialisi)
  - Alta attività di malattia (Birmingham Vasculitis Activity Score)
  - Manifestazioni cardiache o gastrointestinali
  - Età >65 anni
  - Glomerulonefrite sclerosante nella biopsia
• Mortalità
  è aumentata, soprattutto in caso di grave interessamento renale o di infezioni (associate alla terapia)

La GPA è una malattia complessa, multiorgano, la cui diagnosi si basa su una combinazione di presentazione clinica, sierologia degli ANCA e alterazione istologica confermata dalla biopsia si basa su.

Una terapia precoce e centralizzata con immunosoppressori è fondamentale per una prognosi favorevole.

Linfoproliferazioni a cellule B associate all'EBV

Le linfoproliferazioni a cellule B associate al virus di Epstein-Barr (EBV) comprendono uno spettro di malattie che differiscono per biologia, manifestazione clinica e prognosi.

Una differenziazione differenziata è fondamentale per la decisione di trattamento. 

Quadro clinico e caratteristiche morfologiche

• Malattie linfoproliferative post-trapianto (PTLD)
  Insorge dopo un trapianto di organi solidi o di cellule staminali ematopoietiche. Il quadro clinico dipende dallo stadio della malattia:
  - Lesioni precoci (circa 5%)
  Oligo- o policlonale, quasi sempre EBV-positivo, spesso con espansione delle cellule B monoclonali. Morfologicamente, mostrano una diffusa proliferazione infiltrativa dei linfociti con atipia cellulare.
  - PTLD poli- e monomorfa
  – – PTLD policlonale: EBV-positivo o negativo, spesso con una proliferazione policlonale delle cellule B
  – – PTLD monomorfo: spesso EBV-negativo (fino a 50%), monoclonale, morfologicamente simile ad una linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), spesso con morfologia immunoblastica o anaplastica
• DLBCL positivo al virus di Epstein-Barr negli anziani
  - Principalmente incontra adulti anziani (per lo più >60 anni), spesso non immunocompromessi
  - Clinica
  – – Manifestazioni extranodali (ad es. pelle, tratto gastrointestinale, SNC)
  – – Sintomi B Febbre, sudorazione notturna, perdita di peso
  – – Progressione rapida
  - Morfologia
  – – Popolazione diffusa di grandi cellule con atipia centroblastica o immunoblastica
  – – Alto tasso di proliferazione (Ki67 >90%)
• Linfoma cutaneo primario a cellule B aggressivo (DLBCL cutaneo primario, estremità inferiore)
  - Infestazione extralinfatica (pelle, soprattutto gambe), soprattutto non sistemico, spesso solo un fornello singolo
  - EBV-positivo nei pazienti anziani, EBV-negativo per i più giovani
  - Morfologia
  – – proliferazione diffusa a grandi cellule B con l'espressione di tipi di cellule (ad es. immunoblastiche)

Diagnosi differenziale e metodologia

• Citomorfologia
  - DLBCL, NOS vs. EBV+ DLBCL
  La morfologia da sola non è sufficiente a differenziare
  - PTLD vs. DLBCL
  Clinica (storia del trapianto), clonalità (PCR), stato dell'EBV (EBER-ISH) sono determinanti.
• Immunofenotipizzazione
  - Tutti i linfomi associati all'EBV
  – – CD20+, CD79a+, PAX5+, CD45+, CD10+ (per il sottotipo GCB)
  – – BCL6+, CD30+ (per 10-20% di casi)
  - Linfoma Diffuso a Grandi Cellule B (DLBCL) associato a EBV negli anziani
  – – CD30+ in un massimo di 70% dei casi
  – – CD5-, CD138-, MYC- (non doppio esprimente)
• Metodi genetici e biologici molecolari
  - EBER-ISH (ibridazione in situ dell'RNA codificato dal virus di Epstein-Barr), Rilevamento dell'EBV nelle cellule
  - PESCE
  Esclusione di Traslocazioni MYC/BCL2 (allora: Linfoma a doppio colpo)
  - PCR per il DNA dell'EBV
  Quantificazione nel siero/plasma (non per la sola diagnosi, ma per il monitoraggio)
  - Analisi dell'espressione genica (sottotipo COO)
  – – Sottotipo GCB (cellule B del centro germinale) - più comune in Linfoma Diffuso a Grandi Cellule B (DLBCL) associato a EBV negli anziani
  – – Sottotipo ABC (cellule B attivate) - più comune in PTLD
• Diagnosi differenziale
  - DLBCL, NOSSenza associazione con EBV, spesso con traslocazioni MYC/BCL2
  - Linfoma di Burkitt
  – – Tasso di proliferazione estremamente elevato (Ki67 >95%), Traslocazione MYC, „motivo “cielo stellato, CD10+, BCL6+, CD5-
  - Linfoma anaplastico a grandi cellule (ALCL)
  – – CD30+, ALK+ (per ALCL ALK-positivo), CD15+, Fenotipo delle cellule T
  - Linfoma di Hodgkin
  – – CD15+, CD30+, CD20-, CD45-, Cellule di Reed-Sternberg

Terapia

• PTLD
  - Prima linea
  – – Riduzione dell'immunosoppressione (se possibile)
  – – Rituximab (monoclonale), Prima scelta per PTLD EBV+
  – – Stadio avanzato
  – – – R-CHOP O Regimi simili a R-CHOP
  – – Per i casi non rispondenti
  – – – Chemioterapia, Terapia cellulare (ad es. cellule CAR-T).
• Linfoma Diffuso a Grandi Cellule B (DLBCL) associato a EBV negli anziani
  - R-CHOP (Rituximab, Ciclofosfamide, Doxorubicina, Vincristina, Prednisone)
  - Per i pazienti con rischio elevato (ad es. IPI elevato) Terapia intensificata (ad es. DA-EPOCH-R)
  - Cellule CAR-T in caso di recidiva/malattia refrattaria
• DLBCL cutaneo primario, arto inferiore
  - Terapia locale (radioterapia) Con infestazioni limitate
  - Terapia sistemica (R-CHOP) per lesioni multiple o sistemiche

Previsioni

PTLD

• Favorevole con la diagnosi precoce e la riduzione dell'immunosoppressione
• Tasso di sopravvivenza a 5 anni: circa. 60–70%, a seconda dello stadio e della risposta alla terapia

Linfoma Diffuso a Grandi Cellule B (DLBCL) associato a EBV negli anziani

• Previsioni peggiori rispetto al DLBCL EBV-negativo (soprattutto nei pazienti più anziani). 
• Tasso di sopravvivenza a 5 anni: circa. 40-50%.

DLBCL cutaneo primario, arto inferiore

• Previsioni più favorevoli, se limitato localmente
• Tasso di sopravvivenza a 5 anni>80% con terapia locale

La diagnosi differenziale del linfoma a cellule B associato a EBV richiede una diagnostica multimodale (istologia, immunofenotipo, EBER-ISH, FISH, analisi dell'espressione genica).

La terapia si basa sulla clinica, sulla classificazione dello stadio e sul profilo di rischio, con rituximab e R-CHOP come componenti centrali della terapia.

La prognosi varia notevolmente a seconda del sottotipo ed è generalmente meno favorevole rispetto al DLBCL EBV-negativo, soprattutto nei pazienti più anziani.

Linfoma di Hodgkin

Linfoma di Hodgkin classico, forma a sclerosi nodulare (cHL, NS)

Il linfoma di Hodgkin classico (cHL) con sclerosi nodulare è il tipo più comune di linfoma. sottotipo più comune di cHL, con una prevalenza di circa 70 % nei Paesi occidentali.

Mostra un distribuzione bimodale dell'età con un picco tra i 20 e i 30 anni e un secondo picco dopo i 65 anni.

Immagine clinica

• Sintomatologia
  Ingrossamento indolore dei linfonodi, spesso nel collo e nella regione cervicale, sopraclaveare e nel mediastino.
  Uno Sintomatici B (febbre, sudorazione notturna, perdita di peso >10 %) è presente in circa il 50 % dei pazienti.
• Localizzazione
  Infestazione preferenziale di linfonodi mediastinici, che porta a una tipica massa tumorale mediastinica (in circa l'80 % dei casi).
• Risultati di laboratorio
  Anemia e/o prurito si verificano in circa un quarto dei pazienti. 

Caratteristiche clinico-morfologiche

• Istologia
  Caratterizzato da un modello di crescita nodulare, sclerosi pronunciata (filamenti di tessuto connettivo collagene) e Cellule lacunari (una forma particolare di cellule di Hodgkin-Reed-Sternberg che mostrano un citoplasma otticamente vuoto durante la fissazione in formalina)
• Popolazione cellulare
  Solo circa 1 % delle cellule sono cellule tumorali maligne (cellule di Hodgkin-Reed-Sternberg). Il resto è costituito da un infiltrato misto cellule reattive: Linfociti, plasmacellule, granulociti eosinofili e istiociti
• Immunofenotipo delle cellule tumorali
  - CD30+, CD15+, PD-L1+, MUM1+
  - CD20-/+ (positivo in circa 20 %), CD45-
  - EBV- O EBV+ (in numero variabile)
  - Catena J

Diagnostica differenziale

La diagnosi differenziale è fondamentale a causa della somiglianza clinica e istologica con altre malattie:

• Mononucleosi infettiva (associata all'EBV)
  Differenziazione in base al quadro clinico, ai reperti sierologici (anticorpi eterofili) e all'assenza di una popolazione di cellule clonali.
• Linfoma follicolare
  Differenziazione per assenza di cellule Reed-Sternberg, tipico modello di crescita follicolare e immunofenotipo CD10+/CD20+/BCL2+.
• Linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria (NLPHL)
  Differenziazione per mancanza di espressione di CD30/CD15, espressione positiva di CD20/CD45/catena J e cellule tipiche L&H (cellule ricche di linfociti e istiociti)
• Linfoma aggressivo a grandi cellule B ricco di istiociti T (TCHRBCL)
  Differenziazione dovuta alla mancanza di espressione di CD30/CD15 nelle cellule tumorali e di altri immunofenotipi (ad es. CD5+, CD10-)
• Progressione del centro germinale reattivo (PTKZ)
  Differenziazione per mancanza di popolazione cellulare clonale e assenza di cellule tipiche HRS
• Malattie associate all'EBV (ad es. ulcera mucocutanea EBV-positiva)
  Differenziazione in base al quadro clinico, alla localizzazione e alla rilevazione del DNA dell'EBV
• Linfoma anaplastico a grandi cellule (ALK-negativo)
  Nei cHL poveri di linfociti, soprattutto nei pazienti HIV-positivi, è necessaria la differenziazione

Diagnostica

• Biopsia
  Diagnosi primaria mediante biopsia linfonodale (di solito mediastinica o cervicale)
• Immunoistochimica
  Cruciale per la conferma dell'immunofenotipo (CD30, CD15, CD20, CD45, PD-L1).
• Imaging
  Tomografia computerizzata (TC) del torace, del collo, dell'addome e della pelvi; tomografia a emissione di positroni (PET) per la stadiazione e il monitoraggio della terapia
• Biopsia del midollo osseo
  Indicato solo in caso di sintomi B o valori di laboratorio anomali.

Terapia

Terapia adattata allo stadio

• Stadio I/II senza fattori di rischio
  Radio e chemioterapia combinate (ad es. ABVD + radioterapia a campi coinvolti)
• Stadio I/II con fattori di rischio o stadio III/IV
  Chemioterapia (ad es. ABVD) con o senza radioterapia
• Nuove terapie
  Coniugati anticorpo-citostatici anti-CD30 (ad es. brentuximab vedotin) nella terapia di salvataggio
• Obiettivo
  Sopravvivenza a lungo termine di 80-90 % con una terapia adeguata

Previsioni

• Senza trattamento moderatamente aggressivo
• Con il trattamento estremamente favorevole, circa 80 % dei pazienti sono curati a lungo termine
• IL Sottoclassificazione istologica (ad es. sclerosi nodulare) ha Nessuna rilevanza terapeutica Oggi il trattamento è adattato allo stadio e al rischio. 

AvvisoLa diagnosi differenziale richiede una Chiarimenti multidisciplinari da patologia, ematologia e oncologia. Il Diagnosi precoce e corretta è fondamentale per il successo della terapia.

Linfoma di Hodgkin a cellule classiche (cHL) - cellularità mista (MC)

IL linfoma di Hodgkin classico (cHL), a cellule miste (MC), è un sottotipo istologico di cHL, che è circa 25 % di casi ed è particolarmente comune nei pazienti di età superiore ai 50 anni e nelle persone sieropositive. Gli uomini sono più frequentemente colpiti delle donne.

Quadro clinico e caratteristiche morfologiche

• Clinica
  Infestazione favorita Regioni linfonodali cervicali e addominali
  Rispetto agli altri sottotipi di cHL, il tipo misto viene diagnosticato più frequentemente in una stadio avanzato scoperto e mostra frequenti Sintomatici B (febbre, sudorazione notturna, perdita di peso >10 % entro 6 mesi)
• Morfologico
  - Caratterizzato da un Infiltrato di cellule miste da cellule di Hodgkin e Reed-Sternberg (cellule H-RS), linfociti, istiociti, granulociti (soprattutto eosinofili) e fibrosi fibrillare fine
  - Le cellule H-RS sono multinucleate (cellule di Reed-Sternberg) o mononucleare, con nucleoli prominenti („cellule a occhio di civetta“) e citoplasma basofilo
  - Le cellule tumorali costituiscono solo circa 0,1-10 % della massa cellulare totale; il resto è costituito da infiltrato infiammatorio reattivo

Diagnosi differenziale e metodologia

La diagnosi differenziale è fondamentale, poiché il cHL deve essere differenziato in base al suo caratteristico pattern bifasico (poche cellule tumorali, forte infiltrato reattivo) e a specifici immunofenotipi. 

• Importanti diagnosi differenziali
  - Linfoma follicolare (FL)
  Proliferazione neoplastica di centrociti/centroblasti con tipica architettura da centro germinale, CD10+, bcl-2+, t(14;18)
  - Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL)Infiltrazione diffusa di grandi cellule B trasformate, CD20+, BCL6+, MUM1+, più frequentemente con sintomi B e rapida crescita.
  - Leucemia linfatica cronica (LLC)Linfoadenopatia periferica, coinvolgimento del midollo osseo, CD5+, CD23+, CD20 (debole), CD10-
  - Linfoma a cellule del mantello (MCL)CD5+, CD23-, CD10-, t(11;14), per lo più in stadio avanzato alla diagnosi, prognosi sfavorevole
  - Mieloma multiploDolore osseo, fratture patologiche, infiltrazione di plasmacellule nel midollo osseo, anemia, ipercalcemia
  - Linfoadenopatia reattivaNessuna proliferazione clonale, tipicamente dopo le infezioni, con architettura normale e assenza di cellule H-RS
• Metodologia diagnostica
  - Istologia
  Esame microscopico del preparato linfonodale con individuazione di cellule H-RS e infiltrato reattivo
  - Immunoistochimica
  Le cellule H-RS sono positive per CD30, CD15, MUM1, PD-L1 e per lo più negativo per CD45, CD20 (positivo in circa 20 %), catena J e BOB.1/Oct2 (negativo negli HL classici).
  - Patologia molecolare
  Rilevamento della neoplasia clonale delle cellule B (ad esempio, mediante PCR del gene dell'immunoglobulina, mutazioni)
  - Imaging
  TC/MRI per la stadiazione (classificazione di Ann Arbor), PET-CT per la pianificazione e il monitoraggio della terapia
  - Biopsia del midollo osseo
  Per i sintomi B o lo stadio avanzato per escludere il coinvolgimento del midollo osseo

Terapia e prognosi

• Principio terapeutico
  Polichemioterapia adattata allo stadio (es. ABVD: doxorubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina) in combinazione con Radioterapia Per infestazioni localizzate (stadi I-II)
• Previsioni
  Raggiungere con le moderne terapie oltre l'80 % dei pazienti raggiunge una guarigione a lungo termine
  Il tasso di sopravvivenza a 5 anni è compreso tra 75 % e 99 %, a seconda dello stadio e dei fattori di rischio
• Fattori prognostici
  B sintomi, LDH elevato, età >50 anni, estensione della malattia (stadio IV), numero di regioni linfonodali colpite

Il linfoma di Hodgkin classico, a cellule miste, è un Malattia ben curabile ma complessa, la cui diagnosi e terapia si basano su una approccio multimodale e personalizzato basato.

Linfoma di Hodgkin classico – tipo con predominanza linfocitaria (cHL, LR)

IL Linfoma di Hodgkin classico ricco di linfociti (cHL, LR) è una rara variante istologica del linfoma di Hodgkin classico, che può provocare circa 4 % di tutti i casi.

Attraverso un Ambiente dominante ricco di linfociti caratterizzata solo da poche cellule Hodgkin e Reed-Sternberg (cellule H-RS), che sono tipicamente CD30 e CD15-positivi sind.

Spesso le cellule tumorali sono anche portatrici di CD20 E CD23, ma sono CD30-negativo.

La malattia si manifesta più frequentemente in pazienti maschi di circa 30 anni e ha un Previsione molto buona Su.

Quadro clinico e caratteristiche morfologiche

• Immagine clinica
  Il tipo LR si manifesta solitamente come Infestazione dei linfonodi periferici, spesso nel Regione cervicale o ascellare
  I pazienti spesso mostrano gonfiore indolore dei linfonodi, che persistono per settimane o mesi.
  Sintomi B (febbre, sudorazione notturna, perdita di peso) sono meno comuni rispetto ad altri sottotipi. 
• Morfologico
  Il quadro istologico mostra un Infiltrato ricco di linfociti (in prevalenza linfociti T) nelle zone marginali e mantellari dei follicoli linfatici
  È caratterizzata da una fibrosi diffusa e un piccolo numero di cellule H-RS
  L'ambiente è costituito da una miscela di linfociti, istiociti e granulociti.

Diagnosi differenziale e metodologia

La diagnosi differenziale è fondamentale, poiché il tipo LR può essere confuso morfologicamente e immunofenotipicamente con altri linfomi:

• Linfoma aggressivo a grandi cellule B ricco di istiociti T (TCHRBCL)
  Questo linfoma non-Hodgkin aggressivo può presentare caratteristiche morfologiche simili, in particolare un ricco ambiente linfocitario
  In termini di diagnosi differenziale, è fondamentale che il TCHRBCL CD20-positivo è, ma CD30-negativo E CD15-negativo
  Le cellule tumorali sono MUM1-positivo e mostrano un alto tasso di proliferazione
• Proliferazione reattiva dei centri germinali (PTKZ)
  Queste possono essere irritate da un ambiente ricco di linfociti e da occasionali cellule simili a H-RS
  I criteri di differenziazione sono Assenza di cellule H-RS CD30- e CD15-positive e il marcatore positivo delle cellule B (CD20, CD79a, CD45) nelle cellule reattive
  IL Negatività dell'EBV è anche tipico
• Morbo di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare (NLPHL)
  Sebbene anche la NLPHL mostri un ambiente ricco di linfociti, le cellule tumorali sono CD20-positivo, CD30-negativo E CD15-negativo
  Le cellule sono EBV-negativo e mostrano una caratteristica Predominanza di linfociti con piccoli linfociti e cellule epitelioidi

La diagnosi differenziale richiede una Attenta analisi istologica e immunofenotipica, per differenziarsi dai linfomi aggressivi come il TCHRBCL o dalle proliferazioni reattive.

Terapia

Poiché il tipo LR è un Previsione molto buona a Terapia adattata al rischio applicato.
I pazienti con stadi precoci (I-II) spesso ricevono chemioterapie brevi (ad es. ABVD) in combinazione con irradiazione certa
Per gli stadi avanzati (III-IV), una chemioterapia più intensiva (ad es. BEACOPP), ma con requisiti di irraggiamento più bassi

Previsioni

IL Il tasso di sopravvivenza a 5 anni è superiore al 90 %.
La previsione favorevole è dovuta alla Elevata sensibilità alla chemioterapia e alla radioterapia attribuibile.
Tuttavia, le complicazioni tardive (ad esempio, tumori secondari, malattie cardiovascolari) sono possibili nei pazienti più giovani e richiedono un attento follow-up. 

Linfo­ma di Hodgkin classico a basso contenido di linfociti (cHL)

IL Linfoma di Hodgkin classico povero di linfociti (cHL) è una forma rara di linfoma di Hodgkin che colpisce circa 1 % di casi e soprattutto con pazienti anziani esibizione.

È caratterizzata da una Infiltrato diffuso e blastico con pochi linfociti E cellule di Hodgkin e Reed-Sternberg atipiche (cellule H-RS) che sono spesso accompagnate da mitosi e necrosi.

L'esame istologico mostra un infiltrazione diffusa di cellule HRS con solo una scarsa reazione di accompagnamento non neoplastica, risultante in una immagine sarcomatosa può condurre. 

Quadro clinico e caratteristiche morfologiche

• Localizzazione primaria
  Frequentemente coinvolgimento dei linfonodi addominali, soprattutto nell'area del mesentere o a livello retroperitoneale
• Sintomi
  Tipicamente Sintomi B (febbre, sudorazione notturna, perdita di peso non intenzionale >10 % in 6 mesi), che si verificano più frequentemente in questo sottotipo
• Alter
  Preferisce i pazienti in età avanzata (per lo più >60 anni), con un Preferenza maschile
• Morfologia
  Le cellule H-RS sono pleomorfo, con nuclei grandi e granulari e nucleoli prominenti; i linfociti sono minimamente presenti

Diagnosi differenziale e metodologia

IL linfoma di Hodgkin classico (cHL) povero di linfociti deve essere differenziata in particolare dalle seguenti malattie:

• Linfoma anaplastico a grandi cellule (ALK-negativo)
  Questa diagnosi differenziale è particolarmente importante in quanto entrambe le malattie presentano caratteristiche morfologiche e immunofenotipiche simili (ad esempio CD30+, CD15+).
  Immunoistochimica (CD20-, CD30+, CD15+, ALK-) e Analisi molecolari (es.  ALK-genere) sono cruciali per differenziare
• Reattive alterazioni linfonodali (ad esempio in caso di infezioni o malattie autoimmuni)
  A causa della mancanza di popolazione di cellule clonali e di cellule H-RS
• Linfoma aggressivo a cellule B (ad es. linfoma a grandi cellule B ricco di istiociti T, TCHRBCL)
  Differenziazione per Positività al CD20 (presso TCHRBCL), Positività del CD30 E Negatività del CD15 presso TCHRBCL
  A differenza del cHL, la struttura cellulare H-RS non è tipica del TCHRBCL.
• Malattie associate all'EBV, in particolare Ulcera mucocutanea EBV-positiva, in quanto anche le cellule CD30+ e CD15+ possono essere presenti in questa zona.

Diagnostica

• Diagnosi istologica
  Solo attraverso Biopsia linfonodale con linfonodo intero possibile
  Aspirazione con ago sottile (citologia) è insufficiente!
• Immunoistochimica
  CD30+, CD15+, CD20-/±, CD45-, PD-L1+, MUM1+
  Positività all'EBV può essere variabile
• Imaging
  PET-TC per la stadiazione e la pianificazione del trattamento
  TC torace/addome con agente di contrasto
• Messa in scena
  Dopo classificazione di Ann Arbor modificata (Stadio I-IV)

Terapia

• Principio terapeutico
  Polichemioterapia (es.  BEACOPP-protocollo) con o senza Irradiazione. 
• Terapia adattata al rischio
  A causa della prognosi sfavorevole, questo sottotipo è spesso trattato con chemioterapia intensiva raccomandato
• Nuove terapie
  In caso di recidiva o di fallimento del trattamento: Terapie anticorpali (es.  Brentuximab vedotin, un anticorpo anti-CD30), Inibitori del checkpoint (es. Pembrolizumab, Anti-PD-1)

Previsioni

• Peggiori previsioni di tutti i sottotipi di linfoma di Hodgkin
• Tasso di sopravvivenza a 5 anni
  Significativamente più basso rispetto ad altri sottotipi (inferiore a 75 %, a seconda della stadiazione e della terapia)
• Rischio di recidiva
  è alto, quindi Assistenza intensiva dopo la morte con PET-CT e controlli clinici regolari

Morbo di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare (NLPHL)

IL Linfoma di Hodgkin a predominanza linfocitaria nodulare (NLPHL) è un raro sottotipo di linfoma di Hodgkin, che può provocare circa 5-10 % di tutti i casi di linfoma di Hodgkin costituisce.

Si distingue per Previsioni favorevoli, a Tendenza a un coinvolgimento linfonodale limitato (soprattutto nella regione del collo, dell'ascella e dell'inguine) e una Bassa frequenza di sintomi B (febbre, sudorazione notturna, perdita di peso). 

Quadro clinico e caratteristiche morfologiche

• Alter
  In genere inizia prima dei 40 anni, con una proporzione maschile di circa 3:1
• Immagine clinica
  Per lo più Malattia di stadio I o II limitata (>80 % dei casi).
  Il coinvolgimento mediastinico è raro
  Le manifestazioni extranodali si verificano solo in 10-15 % di casi nella milza, meno frequentemente nel fegato, nel midollo osseo o nei polmoni
• Morfologia
  Istologicamente caratterizzato da cellule a predominanza linfocitaria (LP)che CD20-positivo, CD15-negativo E CD30-negativo sind.
  Queste cellule sono cellule B monoclonali che originano dal centro germinale.
  A differenza del linfoma di Hodgkin classico, sono assenti le tipiche cellule di Hodgkin e Reed-Sternberg.
  Le cellule tumorali si trovano in strutture nodulari, spesso circondati da un denso involucro linfocitario.

Diagnosi differenziali e metodica differenziale

La diagnosi differenziale è fondamentale, poiché il NLPHL si sovrappone morfologicamente e immunofenotipicamente ad altri linfomi.

Le diagnosi differenziali più importanti sono

• Linfoma di Hodgkin classico ricco di linfociti (cHL, tipo ricco di linfociti)
  - DifferenzaSebbene entrambi presentino un ambiente ricco di linfociti, le cellule tumorali nel cHL CD20-negativo, CD15-positivo E CD30-positivo, in contrasto con il NLPHL
  - DifferenziazioneL'immunofenotipo è decisivo
• Trasformazione progressiva dei centri germinali (PTC)
  - DifferenzaPTC è un premaligni, non clonali Cambiamento che appare istologicamente molto simile
  - DifferenziazioneClonalità (ad esempio attraverso PCR per i geni delle immunoglobuline) mostra una proliferazione monoclonale delle cellule B nella NLPHL, ma una proliferazione policlonale nel PTC.
• Linfoma a grandi cellule B ricco di cellule T/istiociti (THRLBCL)
  - DifferenzaTHRLBCL mostra Comportamento clinico aggressivo, stadio avanzato e prognosi infausta
  - DifferenziazioneModelli istologicamente simili (diffuso, atipico), ma Le cellule T dominano, CD20-positivo con cellule B, Nessuna cella LP
  - MolecolareTHRLBCL mostra Riarrangiamento clonale del recettore delle cellule T - in contrasto con la NLPHL, che Riarrangiamento clonale delle cellule B ha
• Linfoma follicolare (FL)
  - DifferenzaFL è un Linfoma non Hodgkin, con proliferazione follicolare E Cellule Bche CD20-positivo, CD10-positivo sono
  - DifferenziazioneNon ci sono cellule LP, né sovrapposizione di cellule T-istiociti. CD21-positivo nei follicoli (in contrasto con la NLPHL)
• Linfoma angioimmunoblastico a cellule T (AITL)
  - DifferenzaSpettacoli Riarrangiamento clonale delle cellule T, CD4-positivo, CD10-negativo, CD21-negativo
  - Differenziazione: Densità vascolare e infiltrato di cellule T (alta per AITL, bassa per NLPHL) e CD20-positivo con cellule T nell'AITL
• Linfoadenopatia a cellule T follicolari
  - Differenza: Riarrangiamento clonale delle cellule T, CD4-positivo, CD8-negativo, CD20-negativo
  - DifferenziazioneRilevamento molecolare di un Riarrangiamento del recettore delle cellule T

Diagnostica

• Biopsia linfonodale con analisi istologica e immunofenotipica
• Marcatore centrale
  CD20+, CD15-, CD30-, PAX5+, BCL6+, CD45+. 
• Biologia molecolare
  PCR per i geni delle immunoglobuline per garantire la clonalità delle cellule B
• Messa in scena
  Sistema di allestimento Cotswold per determinare il grado di gravità e la diffusione
• Biopsia per recidiva
  Obbligatorio, come Trasformazione in linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) circa 10 % di casi entro 10 anni aspetto

Terapia

• Stadio IA senza fattori di rischio
  - Irradiazione dell'area interessata (IFRT) con 30-36 Gy 
• Stadio IA con fattori di rischio o stadio superiore (II-IV)
  - Simile al classico HL: Chemioterapia (ad es. ABVD) O Terapia combinata
  - Protocolli di terapia del linfoma non-Hodgkin a cellule B (B-NHL) sono anche efficaci
• Recidiva
  - Rituximab (anticorpo anti-CD20) è Molto efficace
  - Chemioterapia ad alte dosi con trapianto autologo di cellule staminali solo per pochi casi richiesto
• Nuovi approcci
  Controllare gli studi clinici Rituximab + chemioterapia in prima linea, soprattutto negli stadi superiori

Previsioni

• Ottimo
  - Tasso di sopravvivenza a 10 anni >90 % per malattia limitata
  - La terapia di prima linea porta alla remissione nel 90-100 %
• Ricaduta
  10-15 %, di solito 3-6 anni dopo la diagnosi
• Conseguenze a lungo termine
  - Tumori maligni secondari
  – – Linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL): 25 % Rischio dopo 20 anni
  – – Carcinomi (polmone, seno, tratto gastrointestinale) spesso in regioni irradiate
  – – Malattie cardiopolmonari a seguito di radioterapia

IL La diagnosi differenziale è fondamentale, soprattutto con THRLBCL, PTC, FL e AITL.

La terapia è adattato al palcoscenico, con Radioterapia per gli stadi iniziali E Chemioterapia per i casi avanzati. Rituximab è la terapia d'elezione.

Terapie standard (Chemo)

La chemioterapia per i linfomi dipende dal tipo (linfoma di Hodgkin o non Hodgkin), dallo stadio e dal profilo di rischio.

Gli effetti collaterali indesiderati più comuni sono (vedere sotto per gli effetti collaterali specifici):

• Mielosoppressione (anemia, neutropenia, trombocitopenia)
• Nausea, vomito, stanchezza (affaticamento)
• Perdita di capelli
• Immunosoppressione
• Compromissione della fertilità (negli uomini e nelle donne)
• Tumori secondari (a lungo termine, soprattutto con alchilanti e inibitori della topoisomerasi II come l'etoposide)

Linfoma di Hodgkin

ABVD

Standard nelle fasi iniziali e avanzate:

• Bleomicina
  Fibrosi polmonare (dose-dipendente), polmonite (rara ma grave)
• Doxorubicina
  Cardiotossicità (dose-dipendente), perdita di capelli, nausea
• Vinblastina
  Neuropatia (disturbi sensoriali), costipazione
• Dacarbazina
  Nausea, affaticamento, mielo-soppressione.
  → minore ematotossicità rispetto al BEACOPP, ma rischio polmonare e cardiaco

BEACOPP

Per un rischio medio-alto:

• Bleomicina
  Fibrosi polmonare (dose-dipendente), polmonite (rara ma grave)
• Adriamicina
• vincristina (Oncovin)
  Neuropatia (formicolio, pelle impellicciata), costipazione
  → Tossicità acuta più elevata, soprattutto ematologici; aumento del rischio di tumori secondari a lungo termine
• Prednisolone
  FrequentementeAumento di peso, aumento dell'appetito, ritenzione idrica (edema), ridistribuzione del tessuto adiposo (obesità troncale, faccia a luna, collo di toro), aumento della glicemia (rischio di diabete), immunosoppressione (maggiore suscettibilità alle infezioni), osteoporosi, perdita di massa muscolare, disturbi del sonno.
  OccasionalmenteCambiamenti della pelle (pelle sottile, smagliature, acne), problemi agli occhi (cataratta, glaucoma), pressione alta, disturbi gastrointestinali (ulcere). 
  Più raroSbalzi d'umore, depressione, euforia, stati psicotici, mal di testa, disturbi mestruali, impotenza. 
  Applicazione a lungo termineRischio di danni ai reni, arteriosclerosi precoce, disfunzione surrenale.
• Etoposide
  Mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia), aumento del rischio di infezioni
• Ciclofosfamide
  Danno alla vescica (cistite emorragica), mielosoppressore
• Procarbazina
  Mielosoppressione, tossicità gastrointestinale, interazione con gli inibitori MAO
• vincristina
  Neuropatia (formicolio, pelle impellicciata), costipazione
  → Tossicità acuta più elevata, soprattutto ematologici; aumento del rischio di tumori secondari a lungo termine

BrECADD

Nuovo standard in fase avanzata (18-60 anni)

• Brentuximab vedotin
  Neuropatia periferica (sensoriale/motorio), effetto collaterale specifico più comune, fino al 50 % dei pazienti, porta all'interruzione della terapia in 23 %
  Polineuropatia demielinizzante, rare ma gravi (ad esempio, Guillain-Barré). 
  Reazioni all'infusione e reazioni anafilattiche a causa della componente anticorpale. 
  !- Tossicità polmonare, controindicazione assoluta con Bleomicina – Possibilità di fibrosi polmonare pericolosa per la vita - !
  Reazioni cutanee rare ma gravi - Sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica
  Leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) a causa della riattivazione del virus JC, Potenzialmente fatale
  Sindrome da lisi tumorale per un elevato carico tumorale
  Limitazione della fertilità, Possibile compromissione della fertilità maschile: si raccomanda il congelamento dello sperma prima di iniziare il trattamento.
• Etoposide
  Mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia), aumento del rischio di infezioni
• Ciclofosfamide
  Danno alla vescica (cistite emorragica), mielosoppressore
• Doxorubicina
  Cardiotossicità (dose-dipendente), perdita di capelli, nausea
• Dacarbazina
  Nausea, affaticamento, mielo-soppressione.
  → minore ematotossicità rispetto al BEACOPP, ma rischio polmonare e cardiaco

Linfoma Non-Hodgkin (LNH)

CHOP

Regime di base, spesso combinato con Rituximab (R-CHOP)

• Ciclofosfamide
  Danno alla vescica (cistite emorragica), mielosoppressore
• vincristina (Oncovin)
  Neuropatia (formicolio, pelle impellicciata), costipazione
  → Tossicità acuta più elevata, soprattutto ematologici; aumento del rischio di tumori secondari a lungo termine
• Doxorubicina
  Cardiotossicità (dose-dipendente), perdita di capelli, nausea
• Prednisone - Il prednisone è un Prodrug e deve essere attivato attraverso il fegato → il prednisolone è preferibile in caso di disfunzione epatica.
  FrequentementeAumento di peso, aumento dell'appetito, ritenzione idrica (edema), ridistribuzione del tessuto adiposo (obesità troncale, faccia a luna, collo di toro), aumento della glicemia (rischio di diabete), immunosoppressione (maggiore suscettibilità alle infezioni), osteoporosi, perdita di massa muscolare, disturbi del sonno.
  OccasionalmenteCambiamenti della pelle (pelle sottile, smagliature, acne), problemi agli occhi (cataratta, glaucoma), pressione alta, disturbi gastrointestinali (ulcere). 
  Più raroSbalzi d'umore, depressione, euforia, stati psicotici, mal di testa, disturbi mestruali, impotenza. 
  Applicazione a lungo termineRischio di danni ai reni, arteriosclerosi precoce, disfunzione surrenale.
  

Bendamustina

Alternativa alla R-CHOP, soprattutto per i pazienti più anziani

• Rituximab
  Reazioni all'infusione.
  → Possibilità di gravi danni renali e nervosi
• Bendamustina
  Mielosoppressione, suscettibilità alle infezioni, reazioni cutanee
  Minor rischio di perdita di capelli e neuropatia

R-DHAP / R-ICE

Terapie intensive per le ricadute, prima del trapianto di cellule staminali

• Rituximab
  Reazioni all'infusione.
  → Possibilità di gravi danni renali e nervosi
• Desametasone
  Maggiore rischio di osteoporosi rispetto ad altri glucocorticoidi, soprattutto a causa della perdita di calcio. 
  Crisi da feocromocitoma Raro, ma pericoloso per la vita, con sintomi quali pressione alta, mal di testa, sudorazione e palpitazioni nel caso di un tumore surrenalico sconosciuto
  Gravi reazioni anafilatticheRaro, ma possibile, fino all'insufficienza circolatoria, all'arresto cardiaco o al broncospasmo.
  Effetti collaterali centrali Disturbi mentali (euforia, intossicazione, depressione), insonnia, mal di testa, raramente crisi epilettiche o pseudotumore cerebrale (aumento della pressione intracranica)
  Somministrazione endovenosa troppo rapida può provocare a breve termine parestesie (formicolio, bruciore), arrossamenti o irritazioni venose, per cui è consigliabile eseguire l'operazione lentamente (2-3 minuti).
  Controindicazione per alcune infezioni a causa del rischio di attivazione di infezioni latenti (ad es. varicella, morbillo, filaria nana)
  Occhi Rischio di glaucoma e cataratta, soprattutto in caso di uso oculare o prolungato. 
  Iniezione articolare Raramente, rottura del tendine o frattura del corpo vertebrale.
• Citarabina ad alte dosi (Citarabina)
  Atassia, congiuntivite, mielosoppressore
• Platino (Cisplatino)
  

RISO

Terapie intensive per le ricadute, prima del trapianto di cellule staminali

• Rituximab
  Reazioni all'infusione.
  → Possibilità di gravi danni renali e nervosi
• Ifosfamide
  Neurotossicità (encefalopatia), danno alla vescica urinaria (è necessaria una protezione con mesna)
• Carboplatino
  Mielosoppressione (forte calo dei valori ematici)
• Etoposide
  Mielosoppressione, rischio di leucemia secondaria.
  → Minore nefro- e ototossicità rispetto al cisplatino, ma maggiore tossicità neuro- e vescicale

VCI

Per le forme indolenti come il linfoma follicolare

• Ciclofosfamide
  Danno alla vescica (cistite emorragica), mielosoppressore
• vincristina (Oncovin)
  Neuropatia (formicolio, pelle impellicciata), costipazione
  → Tossicità acuta più elevata, soprattutto ematologici; aumento del rischio di tumori secondari a lungo termine
• Prednisone - Il prednisone è un Prodrug e deve essere attivato attraverso il fegato → il prednisolone è preferibile in caso di disfunzione epatica.
  FrequentementeAumento di peso, aumento dell'appetito, ritenzione idrica (edema), ridistribuzione del tessuto adiposo (obesità troncale, faccia a luna, collo di toro), aumento della glicemia (rischio di diabete), immunosoppressione (maggiore suscettibilità alle infezioni), osteoporosi, perdita di massa muscolare, disturbi del sonno.
  OccasionalmenteCambiamenti della pelle (pelle sottile, smagliature, acne), problemi agli occhi (cataratta, glaucoma), pressione alta, disturbi gastrointestinali (ulcere). 
  Più raroSbalzi d'umore, depressione, euforia, stati psicotici, mal di testa, disturbi mestruali, impotenza. 
  Applicazione a lungo termineRischio di danni ai reni, arteriosclerosi precoce, disfunzione surrenale.

Forme speciali

• Linfoma a cellule mantellari
  Spesso intensivo con R-DHAP o R-CHOP, seguito da chemioterapia ad alte dosi + trapianto di cellule staminali
• Linfomi a cellule T
  regimi basati su CHOP, eventualmente con etoposide (CHOEP)

Terapie standard - Vie di segnalazione

Bendamustina

• Alchilazione del DNALa bendamustina è un alchilano bifunzionale (derivato dell'ossido di azoto), che forma gruppi alchilici elettrofili. Questi si legano covalentemente al Posizione N7 della guanina nel DNA → porta a legami incrociati intra- e interstrand del DNA
• I legami incrociati interferiscono Replicazione del DNA, Trascrizione E Riparazione → rotture del filamento di DNA (in particolare rotture del doppio filamento)
• Attivazione di p53 E Risposta al danno al DNA → Arresto del ciclo cellulare e Apoptosi
• Inibisce la Via di riparazione dell'alchiltransferasi e favorisce invece la Via di riparazione per escissione nucleotidica, che rende più difficile la riparazione

Effetto aggiuntivoStruttura dell'analogo della purina → inibisce la sintesi delle purine (proprietà antimetaboliche). 

Efficace Ciclo non specifico, anche contro le cellule dormienti. 

Mostra attività nei tumori resistenti all'alchilansiene, in quanto la riparazione del danno al DNA è più lenta e meno efficiente.

Bleomicina

• Si lega a Ferro(II) (Fe²⁺) e forma un Complesso Bleomicina-Fe(II)
• Questo complesso reagisce con ossigeno e forme specie reattive dell'ossigeno (ROS) come i radicali superossido e idrossile
• La causa dei ROS Il filo del DNA si rompe (rotture di singoli e doppi filamenti), in particolare su Sequenze ricche di G-C
• Danno specifico causato da Astrazione dell'atomo 4′-H in corrispondenza della rottura del deossiribosio → nella spina dorsale del DNA
• Risultato propenali di base liberi (ad esempio della timina) contribuiscono alla citotossicità
• Il danno al DNA porta a Arresto del ciclo cellulare nella fase G₂ → inibizione della mitosi → Apoptosi
• La bleomicina agisce come Pseudoenzima, che può catalizzare il danno al DNA più volte. 
• Un'ulteriore inibizione della DNA polimerasi DNA-dipendente.

Cisplatino / Carboplatino

Entrambi agiscono come Alchilanti a base di platino, si formano dopo l'attivazione intracellulare acquocomplessi elettrofili. Questi si legano preferenzialmente a Posizione N7 di guanina e adenina nel DNA.
Emersione Legami incrociati del DNA:

• Reticolazione intratestuale (all'interno di un filamento)
• Reticolazione interstrand (tra i due fili)

Blocco della deformazione del DNA Replicazione e trascrizione. 
Attivazione di Risposte al danno al DNA:

• attivazione di p53 → Arresto del ciclo cellulare (di solito in fase G2/M)
• Induzione di Apoptosi attraverso percorsi mitocondriali e caspasi-dipendenti

Effetti aggiuntivi:

• Inibizione della Riparazione del DNA
• Inibizione della Attività della telomerasi
• Induzione di Mutazioni puntiformi
• Ad alte concentrazioni: Iperattivazione di PARP → Degradazione NAD+/ATP → Necrosi

Carboplatino agisce più lentamente, ma ha lo stesso meccanismo d'azione del cisplatino → Resistenza trasversale possibile.

Ciclofosfamide

La ciclofosfamide è un Prodrug, che viene prodotto nel fegato da CYP2B6 a 4-idrossi-ciclofosfamide viene convertito. 

• Questo si decompone in Aldofosfamide e su Fosforamide Senape (attivo) e Acroleina
• Fosforamide Senape agisce come alchilano bifunzionaleTrasferisce gruppi alchilici al Posizione N7 della guanina nel DNA
• Ciò si traduce in Legami incrociati DNA-DNA (legami incrociati) E Reticolazione DNA-proteine, che fissano i filamenti di DNA
• Blocco dei collegamenti incrociati Replicazione del DNA E Trascrizione, portare a Rottura del filo e attivare p53-dipendente Apoptosi

L'effetto è Ciclo non specifico, ma particolarmente efficace nelle cellule proliferanti.

Acroleina provoca il Danno alla vescica (cistite emorragica).

Citarabina (Ara-C)

• La citarabina viene convertita intracellularmente in Ara-CTP fosforilato, il metabolita attivo
• Ara-CTP inibisce la DNA polimerasi e viene incorporato in modo errato nel DNA → Terminazione della catena del DNA
• Blocco della Replicazione e riparazione del DNA → Arresto del ciclo cellulare nella Fase S
• Induzione di Apoptosi attraverso la risposta al danno al DNA (ad es. attivazione di p53)

L'effetto è Fase del ciclo specifica (solo nelle cellule proliferanti)

Dacarbazina

La dacarbazina è un Prodrug, che viene prodotto nel fegato da Citocromo P450 a Carbossamide del monometiltriazenilimidazolo (MTIC) viene metabolizzato. L'MTIC si decompone spontaneamente in una sostanza reattiva Catione metile, che è noto come Alchilani funziona. 

• Alchilazione del DNAIl catione metile si lega principalmente al Posizione O-6 e N-7 della guanina nel DNA
• Questo porta a Rotture del filamento di DNA, Disadattamento durante la replicazione e Blocco della sintesi del DNA
• Attivare il danno Sistemi di riparazione del DNA, ma un sovraccarico o una riparazione inefficiente (ad esempio, una bassa attività di MGMT) si traducono in Apoptosi

L'effetto è Indipendente dal ciclo, ma particolarmente efficace nelle cellule proliferanti

Desametasone

Si lega alle cellule intracellulari Recettori dei glucocorticoidi → Il complesso migra nel nucleo cellulare. 

• TransrepressioneInibisce i fattori di trascrizione NF-κB E AP-1 → riduce l'espressione di geni pro-infiammatori (citochine come IL-1, IL-6, TNF-α; enzimi come la fosfolipasi A2, COX-2)
• TransattivazioneAttiva i geni antinfiammatori (ad esempio IκB, che inibisce NF-κB).
• Nelle cellule linfatiche
  attiva il via dell'apoptosi intrinseca → Permeabilizzazione mitocondriale, rilascio di citocromo c, attivazione della caspasi-9
• Nei fibroblasti
  mostra effetto anti-apoptotico circa:
  - Induzione del Sfingosina chinasi 1 → Aumento della produzione di Sfingosina-1-fosfato (S1P)
  - Attivazione del Via di segnalazione PI3K/Akt
  - Aumento della regolazione della proteina anti-apoptotica Bcl-xL
  - Conservazione del potenziale di membrana mitocondriale
• Inibisce Fosfolipasi A2 → Riduzione del rilascio di mediatori pro-infiammatori

Doxorubicina

• Intercalazione del DNALa molecola planare si intercala tra le coppie di basi del DNA in maniera specifica per la sequenza → interferisce con le elicasi, blocca Replicazione del DNA E Trascrizione
• Inibizione della topoisomerasi IILa doxorubicina stabilizza la Complesso di scissione del DNA della topoisomerasi II → Impedisce la riunificazione dei filamenti di DNA → Porta a Rotture del doppio filamento
• Formazione di ROSLa struttura del chinone viene ridotta a un radicale semi-chinone → generato specie reattive dell'ossigeno (ROS) → Danno ossidativo a DNA, lipidi e proteine → Rotture del filamento di DNA
• Dinamica della cromatinaAumenta il Sollecitazione torsionale nel DNA e promuove Commutazione dei nucleosomi → Espone il DNA a ulteriori danni
• Arresto del ciclo cellulare e apoptosiAttivare il danno al DNA p53 E Sistemi di riparazione del DNA → in caso di sovraccarico: arresto del ciclo cellulare (G2/M) e Apoptosi

L'effetto è Ciclo non specifico, ma particolarmente efficace nelle cellule proliferanti.

Etoposide

• Inibisce Topoisomerasi II, un enzima che srotola il DNA durante la replicazione e la trascrizione
• Si lega all'elemento Complesso della topoisomerasi II del DNA e lo stabilizza → impedisce la Rilegatura (riconnessione) dei filamenti di DNA dopo la scissione
• Porta a rotture persistenti del doppio filamento nel DNA
• Attivare il danno al DNA p53 e altri meccanismi di riparazione → in caso di sovraccarico: Arresto del ciclo cellulare nella fase G2
• Induzione del Apoptosi attraverso vie di segnalazione mitocondriali e caspasi-dipendenti.

L'effetto è Fase del ciclo specifica, soprattutto nel tarda fase S e G2.

Glucocorticoidi (Prednisone / Prednisolone)

• Effetto genomico
  Il prednisone viene convertito nel fegato in Prednisolone (attivo). Entrambi si legano al citoplasma Recettori dei glucocorticoidi (GKR). Il complesso trasloca nel nucleo della cellula e modula l'espressione genica attraverso:
  - TransattivazioneLegato a Elementi di risposta ai glucocorticoidi (GRE) → aumento dell'espressione di geni antinfiammatori (es.  Lipocortina, che inibisce la fosfolipasi A2)
  - TransrepressioneInibizione dei fattori di trascrizione NF-κB E AP-1 → Riduzione della produzione di citochine pro-infiammatorie (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, IFN-γ), enzimi (COX-2, fosfolipasi A2) e leucotrieni.
• Effetto non genomico
  - A dosi elevate (ad es. per via endovenosa) effetto rapido attraverso i recettori di membrana → miglioramento della microcircolazione nello shock, aumento dell'effetto delle catecolamine
• Ulteriori effetti
  - Inibizione della proliferazione dei fibroblasti e della sintesi del collagene (antiproliferativo)
  - Immunosoppressione attraverso l'inibizione della proliferazione dei linfociti T
  - Effetti metabolici: Gluconeogenesi, lipolisi, proteolisi → aumento della glicemia

Ifosfamide

ProdrugViene prodotto nel fegato da Enzimi CYP450 (ad es. CYP3A4) per 4-idrossi-ifosfamide attivato.

• Conversione spontanea a Isoaldofosfamide, che in Isofosfamide - perso (alchilante) e Acroleina si disintegra
• Isofosfamide - perso trasferisce gruppi alchilici al Posizione N7 della guanina nel DNA → provoca Il filo del DNA si rompe E Reticolazione inter- e intrastrong
• Questo danno al DNA blocca Replica E Trascrizione → portare a Arresto del ciclo cellulare nella fase G2
• Se i meccanismi di riparazione sono sovraccaricati (per esempio da MGMT) → Apoptosi
• Acroleina provoca il effetti urotossici (ad es. cistite emorragica)

L'effetto è Ciclo non specifico, ma particolarmente efficace nelle cellule proliferanti.

Possibile resistenza incrociata con la ciclofosfamidema anche Attività nei tumori resistenti alla ciclofosfamide.

Procarbazina

Viene ossidato nel fegato (tramite il CYP450) e spontaneamente a Azo-procarbazina, poi continuare a Metilazoxy- E Composti benzilici. 

• Alchilazione del DNAmetaboliti attivi (ad es. Ione metil diazonio) alchilano il Posizione N7 della guanina → porta a Rotture del DNA a singolo filamento, Reticolazione E Disadattamento
• Inibizione della sintesi proteica inibisce il Transmetilazione della metionina nel t-RNA → t-RNA difettoso → interruzione della sintesi proteica → inibizione secondaria della sintesi di DNA e RNA
• Formazione di ROS - si forma durante l'auto-ossidazione Perossido di idrogeno → Danno ossidativo alle proteine (ad es. gruppi sulfidrilici)
• Arresto del ciclo cellulare - Il danno attiva i meccanismi di riparazione del DNA → Arresto del ciclo cellulare → in caso di sovraccarico Apoptosi
• Ulteriore effetto è un debole Inibizione delle MAO (sistema nervoso centrale)

Rituximab

Il nome deriva da

• RI - Variabile (definita dal produttore)
• tu - per „tumore“
• xi - per „chimerico“ (la regione variabile è murina, la regione costante è umana)
• mab - per „anticorpo monoclonale“ 

Il rituximab si lega al Antigene CD20 sulle cellule B e attiva diversi meccanismi d'azione:

• Citotossicità cellulo-mediata anticorpo-dipendente (ADCC)La regione Fc dell'anticorpo attiva le cellule natural killer che distruggono la cellula bersaglio.
• Citotossicità complemento-dipendente (CDC)Attivazione del sistema del complemento (tramite C1q) → Formazione del complesso di attacco alla membrana → Lisi cellulare
• Induzione diretta dell'apoptosiVia di segnalazione mediata da CD20 → Attivazione di p38 MAP chinasi → morte cellulare programmata (apoptosi), soprattutto dopo la reticolazione dell'anticorpo
• FagocitosiI macrofagi riconoscono e fagocitano le cellule B marcate.

Questi meccanismi portano a Eliminazione selettiva delle cellule B CD20-positive senza influenzare le cellule staminali del midollo osseo..

Il rituximab è un cAnticorpo monoclonale Himeric, che viene da murino (topo) domini variabili e domini costanti umani (uomo), interagisce in modo ottimale con Recettori Fc frammento cristallizzabile su cellule effettriciCellule NK, monociti e macrofagi) e il sistema del complemento.

• Recettori Fc sono Proteine di membrana sulla superficie delle cellule immunitarie, che riconoscono e legano la parte Fc costante degli anticorpi. 
  Combinano l'immunità umorale (anticorpi) con la difesa cellulare attivando le cellule immunitarie non appena queste si legano a cellule bersaglio marcate da anticorpi, come batteri, cellule tumorali o virus.

• Cellule NK sono un Tipo di linfociti del sistema immunitario innato, riconoscono e distruggono le cellule infette e tumorali senza dover riconoscere antigeni specifici.
  Non appena una cellula ha meno Molecole MHC-I proteine di superficie per la presentazione di peptidi dall'interno della cellula, ad esempio in caso di infezioni virali o formazione di tumori) presentata come di consueto, viene riconosciuta come estranea e distrutta.

• Monociti come le cellule B (linfociti B), nel midollo osseo e circolano nel sangue come Parte della difesa immunitaria aspecifica. Una volta migrati nei tessuti, si differenziano in macrofagi.

• Macrofagi sono derivati dai monociti come fagociti maturi Tutti i macrofagi insieme gestiscono circa un milione di cellule al secondo! Smaltiscono le cellule morte e distrutte e i detriti cellulari. Un macrofago può fagocitare da centinaia a migliaia di cellule al giorno.

• Sistema di complemento è Componente essenziale del sistema immunitario innato, composto da 30 proteine che vengono prodotte nel fegato e circolano nel plasma per integrare l'effetto degli anticorpi.

Questo significa che:

La struttura del rituximab:

├─ Domini variabili (parte Fab): MURINO (sequenza di topo)
│ └─ Questa parte riconosce il CD20
├─ Domini costanti (parte Fc): HUMAN (sequenza umana)
│ └─ Questa parte attiva ADCC, CDC

Scoprire come e perché è nata la storia della sua creazione è uno sviluppo molto emozionante. Qui è descritto in modo più dettagliato qui di seguito...!

Vincristina / Vinblastina

• Legato a β-Tubulina e inibire la Polimerizzazione dei microtubuli. 
• Disturbare la struttura del fuso mitotico durante la metafase → Mitosearrest. 
• Portare a Arresto del ciclo cellulare nella fase M e infine a Apoptosi. 
• Effetto Fase del ciclo specifica contro le cellule in rapida divisione (ad esempio, le cellule tumorali).
• La vinblastina può anche Cristallizzare la tubulina lasciare. 
• Entrambe le sostanze compromettono il trasporto assonale → contribuiscono al effetto collaterale neurotossico con. 
• Un'ulteriore inibizione di Sintesi del DNA e dell'RNA (effetto secondario).

Opzioni di fitoterapia

Tutti i riferimenti sono tratti dalla NIH National Library of Medicine del National Center of Biotechnology Information, 8600 Rockville Pike, Bethesda, MD 20894, o di case editrici riconosciute. È stata prestata attenzione all'assenza di conflitti di interesse, al fine di garantire uno standard scientifico ampiamente oggettivo.
Gli articoli possono contenere solo gli abstract. Tuttavia, i testi integrali sono solitamente linkati in alto a destra, sia come pubblicazioni gratuite che a pagamento.

Gli agenti radioprotettivi comunemente conosciuti includono

Fungo Huaier (Trametes robiniophila Murr.)

Il fungo Huaier è stato utilizzato per secoli nella medicina tradizionale cinese (MTC) e sta guadagnando sempre più attenzione nella terapia complementare del cancro. Gli studi indicano che gli estratti di Huaier possono Sostenere la funzione immunitaria, Riduzione degli effetti collaterali della radioterapia e il Ridurre il rischio di recidiva possono.
Particolarmente rilevante è il suo effetto sulla Funzione protettiva del midollo osseo e il Stimolazione delle cellule immunitarie, che è di grande importanza in radioterapia, poiché le radiazioni possono danneggiare il midollo osseo e compromettere l'emopoiesi.
Il fungo contiene polisaccaridi e peptidoglicani bioattivi, che hanno un effetto immunomodulante e antitumorale.

Si noti che la percentuale di Polisaccaridi 32% il contenuto delle frazioni di β-glucano deve essere determinato anche con l'ausilio di Analisi di laboratorio è dimostrato che si aggira intorno a 47%, in quanto entrambi sono i principali principi attivi per i quali sono presenti anche gli effetti dimostrati dagli studi!

Fonti

- Hong Tang, Yujuan Yi, Yuru Yang, Qi Dai, Ziyan Zhao, Ning Jiang, Han Wang, Kangzi Li, Jianing Liu, Jia Li, 
Zheng - Sole 3 giugno 2024 - I potenziali benefici terapeutici di Huaier nel cancro dell'apparato digerente: i suoi componenti chimici, le applicazioni farmacologiche e la direzione futura
- Hongrong Long, Zhngcai Wu - Front Immunol. 2023 Giu 28 - Effetti immunoregolatori di Huaier (Trametes robiniophila Murr) e relative applicazioni cliniche
- Qu P, Han J, Qiu Y, Yu H, Hao J, Jin R, Zhou F. - Biomed Pharmacother. 2019 Sep - L'estratto di Huaier potenzia l'efficacia terapeutica dell'imatinib nella leucemia linfoblastica acuta Ik6(+) Ph(+).

Reishi (Ganoderma lucidum)

Conosciuto come il „fungo dell'immortalità“, il reishi ha i seguenti effettiimmunomodulante, antinfiammatorio E protegge il fegato.
Può aumentare la resistenza allo stress e favorire la rigenerazione dopo un danno da radiazioni.
I triterpeni e i beta-glucani promuovono l'attività dei macrofagi e delle cellule NK.

Fonti

- Jiao C, Chen W, Tan X, Liang H, Li J, Yun H, He C, Chen J, Ma X, Xie Y, Yang BB - J Ethnopharmacol. 2020 Jan 30 - L'olio di spore di Ganoderma lucidum induce l'apoptosi delle cellule di cancro al seno in vitro e in vivo attivando la caspasi-3 e la caspasi-9
- Lihua Chen, Abudumijiti Abulizi, Min Li - 28 novembre 2019 -. Effetto protettivo del Ganoderma (Lingzhi) su radiazioni e chemioterapia
- Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang,
Zefeng Zhao - 06 aprile 2017 - Ganoderma lucidum (fungo Reishi) per il trattamento del cancro
- Calviño E, Pajuelo L, Casas JA, Manjón JL, Tejedor MC, Herráez A, Alonso MD, Diez JC. - Phytother Res. 2011 Jan - Azione citotossica del Ganoderma lucidum sulle cellule di linfoma DA-1 dipendenti dall'interleuchina-3: coinvolgimento delle proteine dell'apoptosi
- Müller CI, Kumagai T, O'Kelly J, Seeram NP, Heber D, Koeffler HP. - Leuk Res. 2006 Jul - Il Ganoderma lucidum provoca l'apoptosi nelle cellule di leucemia, linfoma e mieloma multiplo.
- Dott.ssa Silke Fischer - 11 dicembre 2025 - Il fungo medicinale Ganoderma lucidum (Reishi) nella medicina moderna: un articolo di revisione basato sull'evidenza per il pubblico professionale

Shiitake (Lentinula edodes)

Contiene lentinan e beta-glucani, che Attività delle cellule immunitarie come le cellule NK e i macrofagi.
Gli studi mostrano un Effetto antimicrobico e antivirale, che è utile in caso di rischi infettivi dopo la radioterapia.

Fonti

- Egilius L.H. Spierings, Hajime Fujii, Buxiang Sun, Thomas Walshe - 14 marzo 2007 - Uno studio di fase I sulla sicurezza dell'integratore alimentare, composto attivo esoso correlato, AHCC, in volontari sani
- Joichi Matsui, Juna Uhara, Sohei Satoi, Masaki Kaibori, Hitoshi Yamada, Hiroaki Kitade, Atsusi Imamura, Soichiro Takai, Yusai Kawaguchi, A-Hon Kwon, Yasuo Kamiyama - 18 marzo 2002 - Migliore prognosi dei pazienti affetti da carcinoma epatocellulare post-operatorio se trattati con alimenti funzionali: uno studio prospettico di coorte
- Kyoku Shimizu, Shinya Watanabe, Seiji Watanabe, Kenji Matsuda, Tetsuya Suga, Sabburo Nakazawa, Keiko Shiratori - Hepatogastroenterology 2009 Jan-Feb - Efficacia del lentinano disperso superfine somministrato per via orale per il cancro al pancreas avanzato Fonte 4
- Applicazione clinica di una terapia combinata di lentinan, RFA multi-elettrodo e TACE nell'HCC Fonte 5

Maitake (Grifola frondosa)

Ricco di beta-glucani, che Rafforzare le difese immunitarie e il Promuovere la rigenerazione cellulare.
Gli studi indicano un ruolo nella Regolazione degli zuccheri nel sangue E Gestione del peso aspetti importanti dell'alimentazione durante e dopo la radioterapia.

Fonti

- Yanli He, Lijuan Zhang, Hua Wang - 2019 Mar 25 - Le attività biologiche del polisaccaride antitumorale di Grifola frondosa
- Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang, 
Zefeng Zhao - 6 aprile 2017 - Rivista internazionale di macromolecole biologiche -. Polisaccaridi nel fungo Grifola frondosa e loro proprietà di promozione della salute: una rassegna.

Coriolus (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

Spesso utilizzato come Terapia di accompagnamento per la chemioterapia e la radioterapia utilizzato.
Lui migliora la qualità della vita, rafforza il sistema immunitario e aumenta il Radiosensibilità delle cellule tumorali (la risposta alla radioterapia, - Tuttavia, la radiosensibilità varia notevolmente tra i diversi tipi di tumore e anche all'interno di uno stesso tumore..
L'ingrediente PSK (crestina polisaccaridica) è stato ben studiato clinicamente.

Fonti

- Habtemariam S. Biomedicine. - 2020 May 25 - Polisaccaridi di Trametes versicolor (Synn. Coriolus versicolor) nella terapia del cancro: obiettivi ed efficacia
- Yang CL, Chik SC, Lau AS, Chan GC, J Ethnopharmacol. - 2023 gen 30 - Il Coriolus versicolor e la sua molecola bioattiva sono potenziali immunomodulatori contro le metastasi delle cellule tumorali attraverso l'inattivazione della via MAPK
- Pilkington K, Wieland LS, Teng L, Jin XY, Storey D, Liu JP. - Cochrane Database Syst Rev - 2022 Nov 29 -.Il fungo Coriolus (Trametes) versicolor per ridurre gli effetti avversi della chemioterapia o della radioterapia nelle persone affette da cancro del colon-retto
- Lau CB, Ho CY, Kim CF, Leung KN, Fung KP, Tse TF, Chan HH, Chow MS. - Life Sci. 2004 Jul 2 - Attività citotossiche dell'estratto di Coriolus versicolor (Yunzhi) su cellule di leucemia e linfoma umano mediante induzione dell'apoptosi

Barbarie (Berberis vulgaris)

• Danni da radioterapiaStudi preclinici e clinici iniziali indicano che la berberina ha proprietà radioprotettive, in particolare attraverso effetti antiossidanti e antinfiammatori. Uno studio pilota ha dimostrato una riduzione degli effetti collaterali legati alle radiazioni nei pazienti oncologici. 

• LinfomiStudi in vitro e su animali dimostrano che la berberina è in grado di inibire la crescita delle cellule di linfoma, ad esempio sopprimendo il meccanismo di fuga immunitaria CD47 nel linfoma diffuso a grandi cellule B. Sono stati osservati anche effetti sinergici con gli agenti chemioterapici.

Fonti

- Mohammadian Haftcheshmeh S, Musavi M, Lotfi S, Soleimani A, Dodangeh M, Mohammadi A, Momtazi-Borojeni AA. - Inflammopharmacology. 2025 agosto - La berberina come immunomodulatore naturale dei linfociti B
- Cao YQ, Sun C, Li JY, Zhou X. - Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2024 Apr - Progressi nella ricerca sul ruolo del Berberina nelle neoplasie ematologiche e i suoi meccanismi correlati - Revisione
- Chang S, Li B, Xie Y, Wang Y, Xu Z, Jin S, Yu D, Wang H, Lu Y, Zhang Y, Ma R, Huang C, Lai W, Wu X, Zhu W, Shi J. - Neoplasia. 2022 gen -. DCZ0014, un nuovo composto per la terapia del linfoma diffuso a grandi cellule B attraverso la via di segnalazione del recettore delle cellule B
- Ren S, Cai Y, Hu S, Liu J, Zhao Y, Ding M, Chen X, Zhan L, Zhou X, Wang X. - Biochem Pharmacol. 2021 Giu -. La berberina esercita un'attività antitumorale nei tumori diffusi a grandi cellule B linfoma modulando l'asse c-myc/CD47

Echinacea (Sonnenhut)

Rafforza il Immunità innata stimolando i fagociti e le cellule NK.
Spesso viene utilizzato per il raffreddore e come parte delle terapie per Difesa dalle infezioni utilizzato.

Fonti

- Salama AAA, Elgohary R, Elwahab SA, Mostafa RE. - Sci Rep. 2025 Sep 2 - L'echinacea purpurea migliora la fibrosi polmonare indotta dalla bleomicina nei ratti attraverso la modulazione dell'asse di segnalazione NADPH ossidasi-4 ed endotelina-1/fattore di crescita del tessuto connettivo/metalloproteinasi della matrice.
- Mishima S, Saito K, Maruyama H, Inoue M, Yamashita T, Ishida T, Gu Y. - Biol Pharm Bull. 2004 Jul - Effetti antiossidanti e di potenziamento immunitario dell'Echinacea purpurea
- Hussien SM, Rashed ER - Risposta alla dose 2023 giu 21 - Impatto immuno-biochimico dell'irradiazione gamma nei ratti maschi: uno studio dose-risposta
- Joksić G, Petrović S, Joksić I, Leskovac A. - Arh Hig Rada Toksikol. 2009 Giu - Effetti biologici dell'Echinacea purpurea sulle cellule del sangue umano

Curcuma (Curcumina)

Efficace antinfiammatorio, antiossidante E protegge le cellule dallo stress ossidativo, che è causata dalle radiazioni.
La curcumina può migliorare la Sostenere la rigenerazione cellulare e il Potenziamento dell'effetto della radioterapia, senza danneggiare le cellule sane.

Fonti

- Zhang X, Cui Q, Yin L, Zhu J, Mao Y, Yin R, Shao H, Wang W, Sun X, Zhang Z, Gu C, Zhang M, Zhang R, Lu H, Cai Z, Li H, Yang Z. - Gut Microbes. 2025 dic - Nanoparticelle vescicole-simili derivate dallo zenzero caricate con curcumina per alleviare il danno intestinale indotto dalle radiazioni ionizzanti attraverso la regolazione del microbiota intestinale
- Xiu Z, Sun T, Yang Y, He Y, Yang S, Xue X, Yang W. - Oxid Med Cell Longev. 2022 Oct 4 - La curcumina potenzia la morte cellulare immunogenica indotta dalle radiazioni ionizzanti nelle cellule di glioma attraverso le vie di segnalazione dello stress del reticolo endoplasmatico
- Jagetia GC. - int J Radiat Biol. 2021 - L'attività antiossidante della curcumina protegge dalla formazione di micronuclei indotta da radiazioni in linfociti umani di sangue periferico in coltura esposti a varie dosi di radiazioni gamma

Zenzero (Gingeroli)

Ha proprietà antimicrobiche e antinfiammatorie.
Favorisce la digestione e può migliorare Attenuare gli effetti collaterali delle terapie.

Fonti

- Zhang L, Hu R, Zhang J, Zhang H. - Colloids Surf B Biointerfaces. 2026 Feb - Una nanopiattaforma di esosomi a doppio bersaglio che co-distribuisce doxorubicina e bioattivi di Fuzi Lizhong Tang per la terapia sinergica di DLBCL e la gestione della diarrea indotta dalla chemioterapia.
- Nafees S, Zafaryab M, Mehdi SH, Zia B, Rizvi MA, Khan MA. - Agenti antitumorali Med Chem. 2021 - Effetto anticancro del gingerolo nella prevenzione e nel trattamento del cancro

Agrumi e Quercetina

La quercetina delle cipolle e degli agrumi mostra Effetto antivirale e immunomodulante.
Gli studi stanno esaminando il suo ruolo nella Rafforzare le difese immunitarie (anche nel contesto di COVID-19).

Fonti

- Han P, Chu S, Shen J, Li L, Zhang Y, Wang S, Chen Y, Ma Y, Tang X, Gao C, Zheng X, Xu B, Wang Q, Yuan D, Li S. - Cell Metab. 2025 dic. 2 - Il metabolita microbico DOPAC derivato dalla quercetina potenzia l'immunità antitumorale delle cellule T CD8(+) attraverso la mitofagia mediata da NRF2
- Soofiyani SR, Hosseini K, Forouhandeh H, Ghasemnejad T, Tarhriz V, Asgharian P, Reiner Ž, Sharifi-Rad J, Cho WC. - Oxide Med Cell Longev. 2021 agosto 2 - La quercetina come nuovo approccio terapeutico per il linfoma
- Granato M, Rizzello C, Gilardini Montani MS, Cuomo L, Vitillo M, Santarelli R, Gonnella R, D'Orazi G, Faggioni A, Cirone M. - J Nutr Biochem. 2017 Mar - La quercetina induce apoptosi e autofagia in cellule di linfoma primario da effusione inibendo le vie di segnalazione PI3K/AKT/mTOR e STAT3
- Li X, Wang X, Zhang M, Li A, Sun Z, Yu Q. - Cell Biochem Biophys. 2014 Nov -. La quercetina potenzia l'attività antitumorale del rituximab nel linfoma diffuso a grandi cellule B inibendo la via di STAT3

Olio di semi neri (Nigella sativa)

Viene utilizzato come rinforzo immunitario da tempo immemorabile.
Il contenuto Timochinoni lavoro Antiossidante, antinfiammatorio e immunomodulante.
Mostra effetti positivi sulla glicemia, sui livelli di lipidi nel sangue e sul sistema immunitario.

Fonti

- Arslan BA, Isik FB, Gur H, Ozen F, Catal T. - Pharmacogn Mag. 2017 Oct -. Effetto apoptotico della Nigella sativa sulle cellule di linfoma umano U937
- Salomi NJ, Nair SC, Jayawardhanan KK, Varghese CD, Panikkar KR. - Cancer Lett. 1992 Mar 31 - Principi antitumorali dai semi di Nigella sativa

Ginseng (Panax ginseng)

Agisce come Adattogeno, migliora il Resistenza allo stress e supporta il Generazione di energia dopo le terapie.
Può il Stabilizzare la funzione immunitaria e il Promuovere la rigenerazione.

Fonti

- Li Q, Chen Y, Zhao X, Lu B, Qu T, Tang L, Zheng Q. - PLoS One. 2023 maggio 19 - Ginsenoside 24-OH-PD dal rosso ginseng inibisce la leucemia acuta T-linfocitica attivando la via mitocondriale
- Pradhan P, Wen W, Cai H, Gao YT, Shu XO, Zheng W. - J Nutr. 2023 Apr - Studio prospettico di coorte del consumo di ginseng in associazione al rischio di cancro: Shanghai Women's Health Study
- Lee SY, Shin YW, Hahm KB. - J Dig Dis. 2008 Aug - Fitoceutici: armi potenti ma ignorate contro l'infezione da Helicobacter pylori

Fito-Terapeutici – vie di segnalazione

Huaier (Trametes robiniophila Murr.)

I principi attivi del fungo Huaier - in particolare polisaccaridi, proteoglicani e flavonoidi - intervengono in diverse vie di segnalazione centrale:

• PI3K/Akt/mTOR
  L'inibizione di questa via di crescita e sopravvivenza → riduce la proliferazione e l'induzione dell'apoptosi nelle cellule tumorali
• MAPK/ERK e p38
  La modulazione di queste vie → influenza la proliferazione, la differenziazione e la risposta allo stress delle cellule.
• TLR4/NF-κB
  Attivazione tramite polisaccaridi → stimola le cellule immunitarie (ad es. cellule dendritiche, macrofagi) → migliora la risposta immunitaria
• AMPK
  Attivazione → promuove il bilancio energetico cellulare e inibisce i processi anabolici
• YAP1 e Wnt/β-catenina
  L'inibizione delle vie di segnalazione oncogeniche → riduce la crescita del tumore e le proprietà delle cellule staminali tumorali
• TGF-β/Smad
  La modulazione → inibisce i processi fibrotici negli organi
• Apoptosi-
  Induzione tramite Caspasi-3/9, Aumento dei ROS E Inibizione di mTOR
• Autofagia
  Promozione tramite inibizione di mTOR e ROS → contribuisce alla disintossicazione (ad esempio delle proteine di punta)
• EMT (Transizione epitelio-mesenchimale)
  Fuga via Riduzione di Snail e MMP-9 → Riduce le metastasi

Reishi (Ganoderma lucidum)

• Immunomodulazione
  I polisaccaridi (ad esempio i β-glucani) si legano a Dectina-1, TLR E Recettore del complemento 3 → attivare NF-κB E MAPK → promuovono la differenziazione e l'attivazione di macrofagi, cellule dendritiche e cellule NK
• Inibizione dell'infiammazione
  I triterpeni inibiscono NF-κB e il NLRP3-Inflammasoma → ridurre la produzione di citochine pro-infiammatorie (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• Neuroprotezione
  Inibizione della neuroinfiammazione, modulazione della microglia, upregulation di BDNF → favorisce la neuroplasticità; l'attivazione della Via di segnalazione FGFR1 → Aumenta la neurogenesi nell'ippocampo
• Asse intestino-cervello
  Il Reishi modula il microbioma → aumenta Bifidobacterium → migliora il metabolismo del triptofano → aumenta Serotonina (5-HT) nell'ipotalamo → promozione del sonno e regolazione dell'umore
• Attivazione dell'AMPK
  Regola il metabolismo energetico, favorisce l'assorbimento del glucosio, migliora la sensibilità all'insulina (analogo della metformina)
• Antipertensivo
  Inibiscono i peptidi ACE e attivare il Via di segnalazione eNOS/NO/cGMP → porta alla vasodilatazione
• Antidiabetico
  Attivato AMPK, migliora la fosforilazione di IR, IRS1 E Atto → Aumenta la sensibilità all'insulina; inibisce SREBP1c, FAS, SCD1 → Sopprime la lipogenesi
• Antiossidante
  Riduce i ROS attraverso l'attivazione dei sistemi antiossidanti endogeni.

Shiitake (Lentinula edodes)

• Immunomodulazione
  Il polisaccaride Lentinan si lega a Dectina-1, TLR E Recettore del complemento 3 → attivato NF-κB E MAPK → Stimola macrofagi, cellule dendritiche e cellule NK
• Produzione di citochine
  Lentinan indotto Interleuchina-1 (IL-1), Interleuchina-2 (IL-2), Interferone-γ E TNF-α → Migliora la risposta immunitaria cellulare e l'apoptosi delle cellule tumorali
• Effetto antitumorale
  Lentinan ha Nessuna citotossicità diretta, ma rafforza indirettamente la lotta contro i tumori attraverso l'attivazione immunitaria → aumenta Produzione di anticorpi E interferone endogeno
• Induzione dell'apoptosi
  Promuove l'apoptosi delle cellule cancerose tramite Caspasi-3/8/9-Attivazione e vie di segnalazione mitocondriale
• Antivirale
  Aumenta la resistenza ai virus (ad esempio l'influenza) attraverso l'induzione dell'interferone.
• Metabolismo lipidico
  L'ingrediente Eritadenina attivato Recettori delle lipoproteine nel fegato → aumenta l'assorbimento delle LDL → abbassa il colesterolo LDL e VLDL
• Antinfiammatorio
  Inibisce NF-κB E NLRP3-Inflammasoma → Riduce l'infiammazione
• Regolazione del microbioma
  Promuove la crescita di Bifidobatteri E Lattobatteri → Migliora la barriera intestinale e la regolazione immunologica

Maitake (Grifola frondosa)

• Immunomodulazione
  I polisaccaridi (ad es. frazione D, Grifolan) si legano a TLR4, Dectina-1 E Recettore del complemento 3 → attivare TLR4-MyD88-IKKβ-NF-κB p65-Signalweg → Stimolano macrofagi, cellule dendritiche, cellule NK e cellule T citotossiche
• Equilibrio TH1/TH2
  Passaggio dalla risposta TH2 alla risposta TH1 → aumento della produzione di Interferone-γ, IL-12, IL-18 → Rafforza le difese immunitarie cellulari
• Effetto antitumorale
  Induzione di Apoptosi sul via di segnalazione mitocondriale (attivazione della Caspasi-3/9) → Morte delle cellule tumorali
• Via di segnalazione MAPK
  Attivare i polisaccaridi del maitake p38 MAPK E JNK → Promuovere la risposta immunitaria e proteggere dall'immunosoppressione
• Regolazione degli zuccheri nel sangue
  Inibizione della Alfa-glucosidasi → Rallenta il rilascio di glucosio; aumenta la Sensibilità all'insulina attraverso i polisaccaridi F2/F3 e la glicoproteina SX. 
• Metabolismo
  Attivazione di PPARδ e le vie di segnalazione indipendenti dall'insulina → migliorano la tolleranza al glucosio, riducono i trigliceridi e il colesterolo
• Regolazione della pressione sanguigna
  Influenza sulla Sistema renina-angiotensina → Abbassamento della pressione arteriosa sistolica
• Salute dell'intestino
  Modulazione del Microbiota intestinale → Aumento da Bifidobatteri E acidi grassi a catena corta → Antinfiammatorio e stabilizzatore metabolico
• Antiossidante
  Attivazione di enzimi endogeni (SOD, glutatione perossidasi) → riduce lo stress ossidativo

Coriolus (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

• Immunomodulazione
  I peptidi polisaccaridici (PSP, PSK) si legano a TLR (ad esempio TLR2, TLR4), Dectina-1 E Recettore del complemento 3 → attivare NF-κB E p38 MAPK → Stimolano macrofagi, cellule dendritiche, cellule NK e cellule T 
• Produzione di citochine
  Induzione di IL-2, IFN-γ, TNF-α E IL-6 → rafforza la risposta immunitaria cellulare
• Effetto antitumorale
  Indirettamente attraverso l'attivazione immunitaria; direttamente attraverso Arresto del ciclo cellulare E Induzione dell'apoptosi nelle cellule tumorali (ad esempio attraverso l'attivazione delle caspasi)
• Antinfiammatorio
  Modulazione del Via di segnalazione TLR4-MyD88-NF-κB → Regola la risposta infiammatoria
• Inibizione delle metastasi
  PSK inibisce Metalloproteinasi (MMP) → Riduce l'invasione tumorale
• Protezione del fegato
  PSP aumentata Rapporto GSH/GSSG → Protezione antiossidante del danno epatotossico

Barbarie (Berberis vulgaris)

• Induzione dell'apoptosi
  Attivato p53, Caspasi-3/9, Citocromo c; inibisce le proteine anti-apoptotiche come Bcl-2 E Mcl-1
• Arresto del ciclo cellulare
  Blocca la fase G1 e G2/M attraverso l'upregolazione di p21 E GADD153
• Inibizione delle vie di crescita
  Inibito PI3K/Akt/mTOR, MAPK, NF-κB, STAT3 E Wnt/β-catenina
• Effetto mitocondriale
  Disturba il potenziale di membrana → Aumento dei ROS → Crisi energetica nelle cellule tumorali
• Interazione con il DNA
  Si lega direttamente al DNA e inibisce Topoisomerasi I
• Inibizione dell'infiammazione
  Inibisce NF-κB e citochine pro-infiammatorie (TNF-α, IL-6)
• Antiossidante
  Attivato Nrf2/HO-1- e AMPK-vie di segnalazione → protegge le cellule sane
• Immunomodulazione
  Soppresso CD47 (segnale „non mangiarmi“) → promuove la fagocitosi delle cellule tumorali

Echinacea (Sonnenhut)

• Attivazione del recettore CB2
  Le alchilammidi si legano al recettore 2 dei cannabinoidi (CB2) sulle cellule immunitarie → modulano la risposta immunitaria senza effetti psicoattivi
• Via di segnalazione cAMP-PKA
  L'attivazione di CB2 aumenta il cAMP → attiva la PKA → regola NF-κB e la produzione di citochine
• Vie di segnalazione MAPK
  Attivazione di p38/MAPK, JNK E ERK1 → Influenza la proliferazione, la differenziazione e la risposta infiammatoria delle cellule.
• Inibizione di NF-κB
  Attraverso la modulazione di CB2 e TLR4 → riduce le citochine pro-infiammatorie (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• Antagonismo del TLR4
  Sopprime le vie di segnalazione MyD88/TRIF-dipendenti → riduce l'infiammazione
• Via di segnalazione JAK1/STAT1
  L'induzione di geni interferone-dipendenti → rafforza la difesa antivirale
• Modulazione delle citochine
  Aumento dell'IL-10 (antinfiammatorio), inibizione dell'IL-12 (pro-infiammatorio) → promuove l'equilibrio TH1/TH2
• Regolazione delle cellule T
  Promosso Espressione di Foxp3 in cellule T regolatorie → effetto immunomodulante

Curcuma (Curcumina)

• Inibizione di NF-κB
  Sopprime questo fattore di trascrizione centrale → riduce l'infiammazione, la proliferazione cellulare e l'inibizione dell'apoptosi → abbassa l'espressione di COX-2, TNF-α, IL-6, IL-8, MMP-9
• Attivazione di p53
  Aumenta il soppressore tumorale p53 → promuove la riparazione del DNA e l'apoptosi
• Regolazione del rapporto Bax/Bcl-2
  Aumenta il pro-apoptotico Bax, diminuisce l'anti-apoptotico Bcl-2 → promuove l'apoptosi mediata dai mitocondri
• Inibizione di mTOR
  Inibisce la crescita e la proliferazione → effetto anticancerogeno
• Antiangiogenesi
  Inibisce il VEGF → impedisce la formazione di nuovi vasi tumorali
• Inibizione della MMP-9
  Riduce la degradazione dei tessuti → inibisce l'invasione e le metastasi
• Inibizione delle molecole di adesione (ad es. CD44)
  Impedisce l'adesione e l'invasione delle cellule tumorali
• Attivazione della via di segnalazione Nrf2
  Aumenta gli antiossidanti propri dell'organismo → protegge dallo stress ossidativo
• Modulazione delle proteine del ciclo cellulare
  Inibisce la ciclina D1, la p16, gli inibitori CDK → Arresto nel ciclo cellulare

Zenzero (Gingeroli)

• Attivazione del recettore TRPV1
  I gingeroli si legano al canale ionico TRPV1 delle cellule immunitarie → mettono i granulociti neutrofili in stato di massima allerta → aumentano la produzione di ROS e la secrezione di CXCL8 durante la stimolazione batterica
• Inibizione dell'infiammazione
  Inibizione di NF-κB, p38 MAPK E JNK → riduce l'espressione di citochine pro-infiammatorie (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8), COX-2 e PGE2
• Antiossidante
  Aumento degli enzimi antiossidanti (ad es. SOD), protezione contro i danni mitocondriali.
• Antiemetico
  Effetto tramite vie di segnalazione serotoninergiche e colinergiche nel centro del vomito → allevia la nausea
• Effetto metabolico
  Migliora la sensibilità all'insulina, promuove l'assorbimento del glucosio mediato da GLUT4 → utile per il diabete
• Protezione della cartilagine
  L'inibizione della via di segnalazione p38/JNK → riduce la degradazione della cartilagine nell'osteoartrite
• Induzione dell'apoptosi
  Il 6-Shogaol induce l'apoptosi nelle cellule sinoviali infiammate → effetto antinfiammatorio

Agrumi e Quercetina

• Inibizione di NF-κB
  Blocca questo interruttore infiammatorio centrale → riduce TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2 e iNOS
• Attivazione di Nrf2
  Si lega agli elementi di risposta antiossidante (ARE) → aumenta l'espressione di HO-1, NQO1, GCLC → rafforza la difesa antiossidante endogena
• Modulazione MAPK
  Inibisce p38, JNK ed ERK → regola infiammazione, proliferazione e apoptosi
• Inibizione di JAK/STAT
  Sopprime la segnalazione pro-infiammatoria
• Inibizione di COX-1/2 e LOX
  Riduce la formazione di prostaglandine e leucotrieni → Antinfiammatorio
• Attivazione di AMPK/SIRT1
  Migliora il metabolismo mitocondriale, promuove l'autofagia e protegge dallo stress ossidativo.
• Stabilizzazione dei mastociti
  Inibisce il rilascio di istamina e citochine (ad es. IL-8, TNF) → antiallergico
• Attenuazione dell'inflammasoma NLRP3
  Sopprime la produzione di IL-1β
• Effetto senolitico
  Favorisce l'eliminazione delle cellule vecchie e disfunzionali (senescenza)

Olio di semi neri (Nigella sativa)

• Attivazione Nrf2/ARE
  Aumenta gli enzimi antiossidanti (HO-1, SOD, CAT) → protegge dallo stress ossidativo
• Inibizione di NF-κB
  Sopprime l'infiammazione → riduce TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2, iNOS
• Inibizione di PI3K/Akt/mTOR
  Inibisce la crescita e la proliferazione → effetto anticancerogeno
• Modulazione MAPK
  Inibisce p38, JNK ed ERK → regola l'infiammazione e l'apoptosi
• Attivazione di AMPK/SIRT1
  Migliora il metabolismo mitocondriale, promuove l'autofagia
• Induzione dell'apoptosi
  Attiva p53, rapporto Bax/Bcl-2, caspasi → morte cellulare del tumore
• Inibizione della COX-2
  Riduce i mediatori infiammatori
• Inibizione di JAK/STAT
  Sopprime la segnalazione pro-infiammatoria
• Aumento del GABA
  Aumenta i livelli cerebrali di GABA → anticonvulsivo, neuroprotettivo

Ginseng (Panax ginseng)

• Modulazione dell'asse HPA
  I ginsenosidi (ad es. Rd) smorzano lo stress indotto Produzione di cortisolo → effetto adattogeno per l'esaurimento e lo stress
• Sistemi neurotrasmettitoriali
  Attivare colinergico E vie di segnalazione dopaminergica → migliorano le prestazioni cognitive, la concentrazione e l'umore (per esempio attraverso il ginsenoside Rg1)
• Inibizione dell'infiammazione
  Inibizioni NF-κB e citochine proinfiammatorie → ridurre i processi neuroinfiammatori
• Effetto antiossidante
  Attivare Nrf2-via di segnalazione → aumentare gli antiossidanti endogeni (HO-1, SOD) → proteggere dallo stress ossidativo
• Neuroprotezione
  Convogliare BDNF (fattore neurotrofico di derivazione cerebrale) → supportano la rigenerazione neuronale e la plasticità sinaptica
• Inibizione della β amiloide
  Sopprimere la formazione di Placche amiloidi-β → Potenzialmente neuroprotettivo nella malattia di Alzheimer
• Promuovere la circolazione sanguigna
  Aumentare la produzione di Ossido nitrico (NO) → Vasodilatazione, miglioramento della perfusione cerebrale e periferica
• Immunomodulazione
  Regolano l'attività dei macrofagi e delle cellule NK tramite TLR4 E MAPK → rafforzare le difese immunitarie

Rituximab - la storia dello sviluppo

1975 - Sviluppo del Tecnologia dell'ibridoma

Prima del 1975, i ricercatori non erano in grado di trovare grandi quantità di anticorpo identico produrre anticorpi. Quando hanno immunizzato un topo con un antigene, il topo ha prodotto un numero limitato di anticorpi diversi contro parti diverse dell'antigene (policlonale).

Georges Köhler E César Milstein sviluppato il Tecnologia dell'ibridoma da

• I linfociti B provenienti dalla milza di un topo immunizzato hanno preso
• questi con cellule immortali di mieloma (cellule cancerose che possono dividersi indefinitamente) immunizzati con

È stato rivoluzionario, Per questo motivo, nel 1984, sia Premio Nobel per la fisiologia o la medicina ricevuto.

Come possono le cellule essere immortali?

Le cellule tumorali sono sempre immortali perché utilizzano un trucco per stimolare la cellula a dividersi ancora e ancora e mantengono questa capacità di dividersi. Le cellule normali, invece, muoiono automaticamente, come spiegato di seguito.

Plasmocitoma nei topi - la fonte originale

Le cellule immortali del mieloma provengono da plasmocitomi naturali (tumori linfomatosi) di topi inbred, in particolare di ceppi di topi BALB/c. Questi tumori si sono sviluppati spontaneamente o sono stati indotti da iniezioni di olio.

La prima linea cellulare comune - SP2/0

La prima linea cellulare comune è stata SP2/0 ed è stata creata nel 1979. Queste cellule sono state utilizzate da Köhler e Milstein per sviluppare la prima tecnologia degli ibridomi.

Altre linee cellulari importanti sono

• NSO (mieloma di topo NSO/U)
• Ag8 (un mieloma di topo)
• P3/NS1/1-Ag4-1 (anche mieloma di topo)

Perché le cellule del mieloma sono immortali?

Cellule normali - Il limite di Hayflick

Le cellule normali possono dividersi solo 50-70 volte (limite di Hayflick, scoperto nel 1961). Poi la divisione si interrompe e la cellula muore. Il motivo è che i telomeri (estremità dei cromosomi) si accorciano a ogni divisione e dopo una certa brevità la cellula muore (senescenza), o apoptosi.

Visivo:

Cellula normale (giovane)
Telomeri lunghi
├─ La cellula si divide 1 volta → Telomeri più corti
├─ Cellula che si divide 2x → ancora più corta
├─ ...
├─ la cellula si divide 50 volte → telomeri CRITICAMENTE corti
└─ STOP: la cellula muore (senescenza)

Le cellule tumorali sono inventive: attivano la telomerasi

Le cellule tumorali (come quelle del mieloma) si liberano da questo sistema:

1. Attivazione della telomerasi, che ricostruisce i telomeri
2. Mutazioni di TP53 (inattivazione di p53) che disattivano il soppressore tumorale
3. altri segnali di sopravvivenza.

Cellula di mieloma (tumore)
├─ Telomerasi attivata ← (questa è la chiave!)
├─ La cellula si divide 1 volta → I telomeri vengono RIPARTITI
├─ La cellula si divide 2x → I telomeri vengono nuovamente riparati
├─ La cellula si divide 50 volte → I telomeri sono ancora lunghi
├─ La cellula si divide 1000 volte → è ancora viva
└─ Divisioni illimitate possibili

Perché la telomerasi?

La telomerasi è un enzima ribonucleoproteico (composto da TERT = Telomerase Reverse Transcriptase e TERC = Telomerase RNA Component). Aggiunge ripetutamente la sequenza TTAGGG alle estremità dei telomeri e ripara così l'accorciamento causato dal processo di divisione, che porta all'immortalità della cellula.

Normale:

• La telomerasi è presente nelle cellule normali SPENTO
• Presente solo debolmente nelle cellule germinali (spermatozoi, cellule uovo) e nelle cellule staminali
• Pertanto, le cellule normali invecchiano e muoiono: Le cellule normali invecchiano e muoiono

Per il cancro:

• La telomerasi è AN (85-95% di tutte le cellule tumorali)
• Riparazione costante dei telomeri
• La cellula diventa „immortale“

Mutazione TP53: l'altro pezzo del puzzle

Ma la telomerasi da sola non basta, la cellula innescherebbe comunque un checkpoint di senescenza:

Quando i telomeri si accorciano in modo critico, normalmente si attiva TP53 (il „guardiano del genoma“), che dice: „Basta, la cellula è danneggiata, moriamo“. Nelle cellule tumorali, TP53 mutato o inattivato, quindi la cella ignora questo comando.

Questo significa che:

• Telomeri corti → normalmente: p53 attivata → morte cellulare
• Cellula di mieloma: telomeri corti → p53 è INATTIVO → la cellula dice: „Non importa“ → continua

Come le cellule del mieloma sono diventate immortali

Le cellule di mieloma nei topi si sono sviluppate in diverse fasi nel corso di decenni:

1. Una plasmacellula normale ha subito una traslocazione t(12;15) o altri errori genetici
2. Il gene MYC era sovraespresso (driver del cancro)
3. p53 mutato
4. La telomerasi è stata attivata,
5. Dopo molti cicli di stampa selettiva, sono state create vere cellule immortali.

La prima cellula di ibridoma SP2/0

SP2/0 proviene da un mieloma di topo. Il mieloma è stato isolato da un topo BALB/c (probabilmente dopo un'iniezione di olio). Le cellule sono state poi coltivate e stabilite. Hanno una TELOMERASE attiva e una p53 difettosa.

Il nome è spiegato da:

• SP sta per Milza (milza), poiché le cellule hanno origine dalle cellule della milza. 
• 2 si riferisce alla seconda generazione della linea cellulare. 
• 0 simboleggia il Perdita della funzione HGPRT (attività „zero“), che causa la sensibilità HAT*.
  * Sensibilità delle cellule a un Cappello medio (ipoxantina-aminopterina-timidina), che viene utilizzato per la selezione degli ibridomi

Le critiche dell'epoca:

• Queste cellule sono esse stesse cellule cancerogene!
• In altre parole, le „cellule tumorali“ si fondono con le normali cellule B
• Era eticamente/praticamente da prendere in considerazione

La soluzione:

• Le cellule sono state deliberatamente sradicato per la produzione di anticorpi
• Producono immunoglobuline (perché una parte delle cellule B è all'interno), ma non altri geni „dannosi“.

Perché non ci sono cellule B normali?

Le cellule B della milza (o del sangue) possono dividersi solo in misura limitata (limite di Hayflick). Dopo essere stati fusi con le cellule del mieloma, i nuovi „ibridomi“ devono essere in grado di dividersi indefinitamente, altrimenti sono inutili.

Questo significa che:

Esperimento 1: Solo le cellule B della milza
Producono anticorpi (+)
└─ Si dividono solo 50x, poi muoiono (-)

Esperimento 2: solo cellule di mieloma
├─ Si dividono indefinitamente (+)
└─ Non producono anticorpi specifici (-)

Esperimento 3: IBRIDOMA (fusione)
├─ Si dividono indefinitamente (+) (da mieloma)
├─ Produrre anticorpi (+) (dalla cellula B)
└─ Perfetto!  (+)

La fusione - il processo di ibridazione

La fusione avviene utilizzando polietilenglicole (PEG) o impulsi elettrici (elettrofusione). Il PEG rafforza l'adesione alla membrana: due cellule si fondono per formare una cellula con due nuclei. Dopo la citocinesi (la citocinesi assicura che ogni cellula figlia riceva organelli e citoplasma e possa funzionare come cellula indipendente): Una cellula con il materiale genetico di entrambe le cellule madri.

Visivo:

Cellule B (produttrici di anticorpi)
    +
Cellula di mieloma (immortale)
    ↓ (PEG o elettrofusione)
Ibridoma (entrambi!)
    Immortalato (da mieloma)
    └─ Produce anticorpi (da cellule B)

Perché le cellule del mieloma e non altri tumori?

Le cellule di mieloma (linfomi plasmacellulari) sono state scelte perché:

• si dividono rapidamente (alto tasso di proliferazione)
• sono geneticamente stabili (senza troppe altre mutazioni)
• può respingere gli anticorpi non produttivi (pressione di selezione)
• sono già specializzati nella secrezione di proteine (producono anticorpi)

Altri tipi di cancro non avrebbero funzionato, ad es:

• Cancro della prostata - Non specializzato nella secrezione di proteine
• Melanoma - troppe altre mutazioni
• Carcinoma epatocellulare - nessuna produzione di anticorpi

Il paradosso: le cellule tumorali come rimedio per il cancro

La bellezza e il paradosso della tecnologia degli ibridomi: Le cellule tumorali (mieloma) vengono utilizzate per produrre farmaci contro il cancro (linfoma)!

Le cellule del mieloma sono di per sé un tipo di cancro, ma fondendosi con le cellule B diventano un sito di produzione terapeutica per gli anticorpi monoclonali.

Alternative più recenti

Oggi le cellule di mieloma vengono utilizzate meno frequentemente, ma piuttosto

• Linee cellulari umanizzate (ad es. CHO = cellule di ovaio di criceto cinese)
• Tecnologie di visualizzazione (visualizzazione dei fagi, visualizzazione dei lieviti)
• Mutagenesi in vitro anziché immunizzazione animale.

Perché questo cambiamento?

• (+) Nessuna contaminazione di cellule di mieloma
• (+) Più diretto rispetto agli anticorpi chimerici
• (+) Eticamente più pulito
• (+) Più veloce

Nel 1990, la tecnologia dell'ibridoma con cellule di mieloma per il rituximab è stata il l'unica soluzione pratica disponibile.

Riepilogo

Domanda	Risposta
Da dove provengono le cellule del mieloma?	Linfomi spontanei o indotti dall'olio nei topi
Quale linea?	SP2/0, NSO, Ag8 (tutte le linee cellulari di mieloma di topo)
Perché immortale?	Telomerasi attiva + p53 mutata = superamento del limite di Hayflick
Come funziona la telomerasi?	Gli enzimi TERT + TERC riparano i telomeri all'infinito
Perché non solo le cellule B?	Morirebbe dopo 50 divisioni (limite di Hayflick)
Perché non solo il mieloma?	Non produrrebbe anticorpi
Perché la fusione?	Il meglio dei due mondi: immortalità + produzione di anticorpi

1980 - Scoperta la proteina di superficie CD20

Lee Nadler dal Istituto del cancro Dana Farber di Boston hanno scoperto la proteina di superficie CD20 come marcatore di superficie dei linfociti B.
Utilizza la nuova tecnologia degli ibridomi per produrre anticorpi contro i marcatori delle cellule B. Ha identificato il CD20 come:

• Una proteina presente sulla superficie di tutte le cellule B
• Presente anche sulle cellule del linfoma a cellule B
• Un potenziale bersaglio terapeutico

Primo esperimento

Ha testato un anticorpo anti-CD20 murino su pazienti affetti da linfoma. Il risultato è stato debole, ma è stata la prima prova di concetto che il targeting del CD20 è possibile.

Il problema degli anticorpi chimerici

L'anticorpo di Nadler e altri gruppi di ricerca avevano anticorpi murini (di topo) contro il CD20, ma c'erano due problemi critici:

Problema 1: HAMA (Anticorpi umani anti-topo)

• Il corpo umano ha riconosciuto l'anticorpo del topo come „estraneo“.“
• Il paziente ha formato anticorpi contro l'anticorpo
• L'anticorpo di topo è stato neutralizzato dopo alcune infusioni.

Problema 2: scarsa efficacia

• La parte Fc del topo (regione costante) attiva il sistema immunitario umano in modo insufficiente
• Le IgG di topo non si legano in maniera ottimale ai recettori Fc umani
• Le IgG di topo non attivano in modo ottimale il complemento umano

La soluzione

I genetisti hanno avuto l'idea per combinare la parte del topo (regione variabile) con la regione umana (regione costante):

• Regione variabile (parte Fab) - Mouse
  Questa è la parte che riconosce il CD20
  Gli anticorpi di topo hanno segmenti genici speciali in grado di riconoscere il CD20 in modo molto specifico.
• Regione costante (parte Fc) - Umano
  Questa è la parte che attiva il sistema immunitario
  Le regioni Fc umane si legano perfettamente ai recettori Fc umani

Risultato: l'anticorpo monoclonale chimerico

• Abbastanza specifico (grazie alla parte di riconoscimento del mouse)
• Abbastanza efficace (grazie alla funzione effettrice dell'uomo)
• Meno problemi HAMA (perché più umani)

1990-1992 - Sviluppo di Rituximab

Il team IDEC

Un'azienda biotecnologica chiamata Prodotti farmaceutici IDEC (fondata nel 1990) ha iniziato a lavorare sugli anticorpi CD20. Volevano

• Trova gli anticorpi murini contro il CD20
• in anticorpi chimerici
• verificare se funzionano meglio dei precedenti tentativi di Nadler.

Sviluppo

1. immunizzazione dei topi

• I topi sono stati immunizzati con linee di cellule B umane
• Il sistema immunitario del topo ha riconosciuto: „Queste sono cellule estranee, producete anticorpi contro di loro!‘.“
• Gli ibridomi sono stati ottenuti dalle cellule splice di topo mediante fusione con le cellule di mieloma.

2. screening

• Il migliore è stato selezionato tra migliaia di ibridomi
• Quale riconosce il CD20 in modo molto selettivo?
• Deve essere un anticorpo IgG1 forte (l'isotipo migliore per ADCC e CDC).

3. chimerizzazione

• Il miglior gene anticorpale murino è stato preso
• La regione variabile (che riconosce l'antigene) è rimasta murina
• La regione costante (IgG1-Fc) è stata sostituita da IgG1-Fc umane.
• Risultato: C2B8 (anticorpo chimerico #2, antigene delle cellule B #8)

4. produzione

• Il gene del rituximab è stato trovato in Cellule CHO (Ovaio di criceto cinese) inserito
• Queste cellule hanno prodotto il Rituximab in bioreattori
• I lotti potrebbero essere puliti per garantire la qualità medica

1993-1997 - Test clinici

1994 - Studio di fase I

Il primo documento sulla sperimentazione clinica di Rituximab:

• Reff, M. E., et al. (1994). „Deplezione di cellule B in vivo con un anticorpo monoclonale umano chimerico di topo contro il CD20„

Questo studio ha dimostrato che:

• 15 pazienti con linfoma a cellule B refrattario (non rispondente alla chemioterapia standard)
• Il rituximab è stato infuso in dosi da 10 a 500 mg/m².
• Risultato: 6 pazienti su 15 (40%) hanno avuto remissioni oggettive
• Effetti collaterali: Sorprendentemente delicato per una terapia così efficace

È stato sensazionale - un anticorpo da solo (senza chemioterapia!) è stato efficace contro il linfoma!

1997 - Studio di fase II

Uno studio più ampio su 166 pazienti con linfoma refrattario:

• McLaughlin, P., et al. (1998). „Terapia con anticorpo monoclonale chimerico anti-CD20 Rituximab per linfomi indolenti recidivati: metà dei pazienti risponde a un programma di trattamento a quattro dosi„

Risultato:

• 48% dei pazienti hanno avuto una remissione oggettiva
• Alcuni hanno avuto remissioni complete che si sono protratte per lungo tempo
• Il tasso di risposta è stato superiore a quello dei dati storici con la sola chemioterapia.

1997 - Approvazione della FDA (novembre)

Sulla base dei dati della Fase I e della Fase II, IDEC ha presentato una Domanda di licenza biologica (BLA) alla FDA. In data 26 novembre 1997 Rituximab (con il nome di Rituxan) approvato dalla FDA.

È stata una pietra miliare:

• Primo anticorpo monoclonale per l'oncologia
• Altri sono arrivati più tardi (trastuzumab per il cancro al seno nel 1998, ecc.).

Perché proprio questo anticorpo per topi?

Il CD20 è una proteina di superficie con una struttura 3D riconosciuta dall'anticorpo dell'ibridoma IDEC. I sistemi immunitari dei topi hanno geni V (geni della regione variabile) diversi da quelli degli esseri umani. Ciò significa che gli anticorpi di topo possono talvolta riconoscere strutture che gli anticorpi umani non riconoscono.

Perché non è stato sviluppato direttamente un anticorpo umanizzato?

Nel 1990 era tecnicamente molto difficile:

• L'umanizzazione richiede il trapianto di CDR murine (Complementarity-Determining Regions) in regioni quadro umane.
• Era possibile, ma complesso
• Gli anticorpi chimerici erano più veloci e pratici

Fusion combina il meglio:

• Dalla cellula B: capacità di produrre anticorpi specifici
• Dal mieloma: capacità illimitata di dividersi

Dal 1997

• Il rituximab è diventato il trattamento standard per il linfoma non-Hodgkin
• Successivamente approvato per l'artrite reumatoide e altre indicazioni
• I biologi l'hanno chiamata „Il primo miracolo anticorpale della medicina moderna„

Raccomandazioni per il dosaggio

Tutte le raccomandazioni devono essere considerate esclusivamente come base di discussione con i medici curanti, in particolare con gli oncologi, e non rappresentano un'indicazione di dosaggio generalmente valida.

Per ABC-DLBCL

I dosaggi di Huaier NON dipendono fondamentalmente dal peso corporeo e pertanto solitamente non richiedono alcuna modifica, poiché l'effetto non dipende dalla concentrazione nel sangue (come ad esempio gli antibiotici), ma si rivolge a vie di segnalazione che inducono gli effetti desiderati.

• FL con t(14;18)
  PI3K/AKT-dominante → ideale Huaier
• DLBCL ABC
  NF-κB-dominante → Huaier + curcumina ideale
• DLBCL-GCB
  BCL2-dominante → simile a FL
• Burkitt
  MYC-driven → inibitori di mTOR (sulforafano, berberina)

... continuerà ...