Monoklonale antistoffer i terapi

Læsetid 4 minutter

Monoklonale antistoffer (MAK) blev først fremstillet ved hjælp af hybridomteknikken af G. Köhler og C. Milstein og offentliggjort i tidsskriftet Nature i 1975. Milstein og offentliggjort i tidsskriftet Nature i 1975. udgivet.

De er altid rettet mod en epitop (struktur, mod hvilken der dannes antistoffer eller T-cellereceptorer i løbet af et adaptivt immunrespons, eller molekylære strukturer, molekylære dele af et antigen, der kan udløse et erhvervet immunrespons). Eller: antistoffer dannet af identiske immunceller, der er rettet mod et specifikt stof, identificerer det og binder sig til det.

Fremstilling

De produceres af en B-celle (B-lymfocyt); B afledt af Bursa fabriciiet fugleorgan, hvor B-lymfocytter først blev beskrevet). De er de eneste celler i kroppen, der kan danne antistofudskillende plasmaceller. Sammen med T-lymfocytter er de derfor en nøglekomponent i det adaptive immunsystem.

Det første antistof, der blev brugt terapeutisk til at forhindre afstødningsreaktioner efter nyre-, hjerte- og levertransplantationer, var i 1986. Muromonab-CD3 (mon -Y monoklonal, fra -> anti-krop). Det binder sig specifikt til T-lymfocytternes CD3-overfladeantigen og afbryder dermed immunresponsen (afstødningsreaktionen).

Nomenklatur

Nomenklaturen for præparatnavne, der blev udviklet af WHO i 1950 som en del af systemet med internationale navne uden ejendomsret (Internationalt ikke-proprietært navn - INN) og udgivet i 1953. Rodordet -mab står for monoklonal anti body og blev første gang foreslået i 1990, og det nuværende system blev efterfølgende udviklet mellem 1991 og 1993. I slutningen af 2008 reviderede WHO nomenklaturen, som siden 2009 også har omfattet antistoffets virkningsområde og oprindelsesorganisme.

Sekvensen af stavelser er defineret som følger: Præfiks + virkefelt + oprindelsesorganisme + ordstamme

For eksempel navnet på præparatet Tezepelumab fra ordet komponenter -l, –u og -mab at det er et lægemiddel med et bredt virkningsspektrum Immunsystem, husom antistoffets oprindelsessted og monoklonal anti body er involveret. Tezepe repræsenterer det frit valgbare præfiks for handelsnavnet.

Virkemåde

Den eneste forskel i virkemåden for alle MAK'er er den epitop, som den er rettet mod. Hvordan Muromonab-CD3 reducerede transplantatafstødningsreaktionen og neutraliserede dermed Tezepelumab som et antistof af typen IgG2 (immunglobulin G2) cytokinet (cytokiner er en uhomogen gruppe af regulerende peptider eller proteiner, der er ansvarlige for intercellulær signalering og kontrollerer proliferation (vækst) og differentiering. De produceres bl.a. af makrofager, B-lymfocytter, T-lymfocytter, naturlige dræberceller (NK'er) og fibroblaster). TSLP (Thymisk Stromal LymphoPoietin).

TSLP dannes i hud- og slimhindeepitel (celler i vævslag med lignende struktur og funktion), herunder lungeepitelet.

IgG2-mangel fører til hyppige infektioner med indkapslede bakterier i de øvre og dybe luftveje samt autoimmune sygdomme og trombocytopeni. Kombinerede IgG2/IgG4-mangelsyndromer er blevet observeret hos børn. IgG2-mangel (norm: serumkoncentration 14-20 %, 115-570 mg/dl) kan være forårsaget af nedsat IFNγ-syntese. IFNγ er antiviralt, antitumoralt og immunstimulerende.

Astma er forårsaget af allergiske og ikke-allergiske udløsende faktorer, som sætter gang i produktionen af TSLP. TSLP tjener således til at udløse en immunreaktion ved at frigive antigenpræsenterende celler, som efterfølgende fører til inflammatoriske reaktioner.

Tezepelumab griber ind i den inflammatoriske proces på et tidligt tidspunkt ved at neutralisere TSLP og permanent reducere koncentrationen af eosinofile granulocytter og FeNO (fraktioneret udåndet nitrogenoxid (NO); biomarkør til diagnosticering og overvågning af bronkialastma) samt IL-5 og IL-13 inden for to uger. Reduktionen af IG-E i serum var langsommere. Efter fire uger var antallet af eosinofiler i submucosa reduceret med 89%, uafhængigt af de inflammatoriske biomarkører.

Farmakokinetik

Tezepelumab har en biotilgængelighed på ca. 77% uafhængigt af injektionsstedet, et centralt fordelingsvolumen på 3,9 liter og et perifert fordelingsvolumen på 2,2 liter for en person, der vejer 70 kg*, og en eliminationshalveringstid på 26 dage. Det metaboliseres af proteolytiske enzymer, ikke af leverenzymer.
Den maksimale serumkoncentration nås efter 3 - 10 dage.
Clearance er 0,17 liter/dag*.

Dosering

Tezepelumab administreres subkutant (overarm, mave eller lår) med 210 mg hver fjerde uge i et år. En kontrol ved afslutningen af cyklussen afgør, om behandlingen skal fortsætte.

Under behandling med Tezepelumab enhver igangværende kortikosteroidbehandling fortsættes eller reduceres på en kontrolleret måde. Pludselig seponering er kontraindiceret.

Bivirkninger

(hyppig (≥1/100, <1/10)

Overfølsomhedsreaktioner (opstår inden for timer til et par dage efter injektionen):

• Anafylaksi (seponering af behandling)
• Artralgi (ledsmerter, 3,8 %)
• Faryngitis (betændelse i halsen, 4.1 %)
  Faryngitis, bakteriel faryngitis, streptokokfaryngitis og viral faryngitis
• Exanthema
  (hududslæt, erytematøst hududslæt, makulopapuløst hududslæt, makuløst hududslæt)
• Klager på administrationsstedet

Kilde

Studier

Tezepelumab blev analyseret i studiet. STI (04/02/2014, opdatering 04/12/2018) og NAVIGATOR (20.11.2017, opdatering 26.11.2021) randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret i parallelle grupper.

PATHWAY var et 52-ugers eksacerbationsstudie med 550 patienter (18 år og ældre) med svær, ukontrolleret astma, som fik behandling med tezepelumab 70 mg subkutant Q4W, tezepelumab 210 mg subkutant Q4W, tezepelumab 280 mg subkutant Q2W eller placebo. Patienterne skulle have haft mindst 2 astmaforværringer i de foregående 12 måneder, som krævede behandling med orale eller systemiske kortikosteroider, eller en astmaforværring, der førte til hospitalsindlæggelse*.

NAVIGATOR var et 52-ugers eksacerbationsstudie med i alt 1061 patienter.
(voksne og unge i alderen 12 år og derover) med svær, ukontrolleret astma inkluderet
og som fik behandling med tezepelumab 210 mg subkutant Q4W eller placebo. De
Patienterne skulle have haft mindst 2 astmaforværringer i de foregående 12 måneder
krævet behandling med orale eller systemiske kortikosteroider eller har ført til en
hospitalsindlæggelse.

I både PATHWAY- og NAVIGATOR-undersøgelserne (fase 3) skulle patienterne have en ACQ6-score (Asthma Control Questionnaire-6) på mindst 1,5 ved screeningen og have nedsat lungefunktion (forventet kapacitet i et sekund [FEV1] før bronkodilatation under 80 % hos voksne og under 90 % hos unge) ved baseline. Patienterne skulle have været behandlet regelmæssigt med mellem- eller højdosis inhalerede kortikosteroider (ICS) og have modtaget mindst én anden astmakontrolmedicin, med eller uden orale kortikosteroider (OCS). En høj ICS-dosis blev defineret som > 500 µg fluticasonpropionat eller tilsvarende dagligt. En medium ICS-dosis blev defineret som > 250 til 500 µg fluticasonpropionat eller tilsvarende dagligt i PATHWAY og 500 µg fluticasonpropionat eller tilsvarende dagligt i NAVIGATOR. Patienterne fortsatte deres baggrundsastmabehandling i hele forsøgets varighed*.

*Kilde

To yderligere fase 3-studier KILDE (NCT03406078 - 23.01.2018, opdatering 09.12.2021 og DESTINATION (ID NCT03706079 - 15.10.2018, opdatering 06.06.2023), samt et fase 2-studie CASCADE (NCT03688074 - 28/09/2018, opdatering 21/02/2022) er i gang.