Monoklonale teenliggaampies in terapie

Leestyd 4 minute

Monoklonale teenliggaampies (MAB) is vir die eerste keer deur G. Köhler en C. Milstein vervaardig met behulp van die sogenaamde hibridoma-tegniek en in 1975 in die tydskrif Nature gepubliseer. gepubliseer.

Hulle is altyd gerig teen 'n epitoop (’n struktuur waarteen teenliggaampies of T-selreseptore gevorm word tydens 'n aanpasbare immuunrespons, of molekulêre strukture, molekulêre segmente van 'n antigeen wat 'n verworwe immuunrespons kan veroorsaak). Of: teenliggaampies wat deur identiese immuunselle geproduseer word wat teen 'n spesifieke stof gerig is, dit identifiseer en daaraan bind.

Produksie

Hulle word geproduseer uit 'n B-sel (B-limfosiet; B afgelei van Bursa Fabricii, 'n voëlorgaan waarin B-limfosiete die eerste keer beskryf is). Hulle is die enigste selle in die liggaam wat teenliggaam-afskeiende plasmaselle kan produseer. Saam met T-limfosiete is hulle 'n belangrike komponent van die aanpasbare immuunstelsel.

Die eerste teenliggaam wat terapeuties gebruik is om verwerpingsreaksies na nier-, hart- en leweroorplantings te voorkom, was in 1986. Muromonab-CD3 (ma -Y monoklonaal, weg -> teenliggaam). Dit bind spesifiek aan die CD3-oppervlakantigeen van T-limfosiete en onderbreek dus die immuunrespons (verwerpingsreaksie).

naamgewing

Die naamgewing van geneesmiddelname, wat in 1950 deur die WGO vasgestel is binne die raamwerk van die stelsel van internasionale nie-eie name (Internasionale Nie-eie Naam – INN) en gepubliseer in 1953. Die stamwoord –mab staan vir monoklonaal 'nnti bliggaam en is die eerste keer in 1990 voorgestel, en die huidige stelsel is vervolgens tussen 1991 en 1993 ontwikkel. Teen die einde van 2008 het die WGO die naamgewing hersien, wat sedert 2009 ook die teenliggaam se werkingsgebied en organisme van oorsprong insluit.

Die volgorde van lettergrepe word soos volg gedefinieer: Voorvoegsel + gebied van effek + organisme van oorsprong + stamwoord

Byvoorbeeld, die naam van die voorbereiding Tezepelumab van die woordkomponente –l, –jy en -mab dat dit 'n middel met 'n effekgebied is Ekimmuunstelsel, hjydie oorsprong van die teenliggaam en maoklonaal 'nnti body dade. Tezepe verteenwoordig die vrylik kiesbare voorvoegsel van die handelsnaam.

Werkingswyse

Die werkingsmeganisme van alle MAB's verskil slegs in die epitoop waarteen hulle gerig is. Muromonab-CD3 verminder die oorplantingsverwerpingsreaksie, en neutraliseer dus Tezepelumab as teenliggaampies van die IgG2-tipe (immunoglobulien G2) die sitokien (Sitokiene is 'n inhomogene groep regulatoriese peptiede of proteïene wat verantwoordelik is vir intersellulêre seintransduksie en hul proliferasie (groei) en differensiasie beheer. Hulle word onder andere deur makrofage, B-limfosiete, T-limfosiete, natuurlike moordselle (NK's) en fibroblaste geproduseer.) TSLP (Thymiese Stromaal LsimfoPoietien).

TSLP word gevorm in vel- en slymvliesepiteel (selle van weefsellae met 'n soortgelyke struktuur en funksie), insluitend in die longepiteel.

IgG2-tekort lei tot verhoogde infeksies met ingekapselde bakterieë van die boonste en onderste lugweë, sowel as outo-immuun siektes en trombositopenie. Gekombineerde IgG2/IgG4-tekortsindroom is by kinders waargeneem. IgG2-tekort (normale serumkonsentrasie 14–20 IgG3T, 115–570 mg/dL) kan veroorsaak word deur verswakte IFNγ-sintese. IFNγ het antivirale, antitumor- en immunostimulerende eienskappe.

Asma word veroorsaak deur beide allergiese en nie-allergiese snellerfaktore wat die produksie van TSLP veroorsaak. TSLP dien dus om 'n immuunrespons te aktiveer deur antigeen-aanbiedende selle vry te stel, wat vervolgens tot inflammatoriese reaksies lei.

Tezepelumab Dit tree vroeg in die inflammatoriese proses in deur TSLP te neutraliseer en die konsentrasie van eosinofiele en FeNO (fraksionele uitgeasemde stikstofoksied (NO); 'n biomerker vir die diagnose en monitering van brongiale asma), sowel as IL-5 en IL-13, binne twee weke permanent te verminder. Serum IgE-vermindering het stadiger plaasgevind. Na vier weke is die eosinofieltelling in die submukosa met 89% verminder, onafhanklik van die inflammatoriese biomerkers.

Farmakokinetika

Tezepelumab Dit het 'n biobeskikbaarheid van ongeveer 77% ongeag die inspuitplek, 'n sentrale verspreidingsvolume van 3.9 liter en 'n perifere volume van 2.2 liter gebaseer op 'n persoon van 70 kg*, en 'n eliminasie-halfleeftyd van 26 dae. Metabolisme vind plaas via proteolitiese ensieme, nie lewerensieme nie.
Die maksimum serumkonsentrasie word na 3-10 dae bereik.
Klaring is 0.17 liter/dag*.

dosis

Tezepelumab 210 mg word subkutaan (bo-arm, buik of dy) toegedien elke vier weke vir een jaar. 'n Opvolgondersoek aan die einde van die siklus bepaal of behandeling voortgesit moet word.

Tydens terapie met Tezepelumab Enige voortgesette kortikoïedterapie sal op 'n beheerde wyse voortgesit of verminder word. Skielike staking is teenaangedui.

Newe-effekte

(algemeen (≥1/100, <1/10))

Hipersensitiwiteitsreaksies (wat binne ure tot 'n paar dae na inspuiting voorkom):

• Anafilakse (staking van terapie)
• Artralgie (gewrigspyn, 3.8 %)
• Faringitis (keelontsteking, 4.1 %)
  Faringitis, bakteriële faringitis, streptokokkale faringitis en virale faringitis
• Eksanteem
  (uitslag, eritematiese uitslag, makulopapulêre uitslag, makulêre uitslag)
• Ongemak by die toedieningsplek

bron

Studies

Tezepelumab was in die studies PAD (04.02.2014, Opdatering 04.12.2018) en NAVIGATOR (20.11.2017, opdatering 26.11.2021) gerandomiseerd, dubbelblinde, placebo-beheerde in parallelle groepe.

PATHWAY was 'n 52-week verergeringsstudie wat 550 pasiënte (18 jaar en ouer) met ernstige, onbeheerde asma ingesluit het wat behandeling met tezepelumab 70 mg subkutaan Q4W, tezepelumab 210 mg subkutaan Q4W, tezepelumab 280 mg subkutaan Q2W, of placebo ontvang het. Pasiënte moes ten minste twee asma-verergerings gehad het wat behandeling met orale of sistemiese kortikosteroïede vereis het, of een asma-verergering wat hospitalisasie tot gevolg gehad het in die vorige 12 maande.*

NAVIGATOR was 'n 52-week verergeringsstudie waarin 'n totaal van 1061 pasiënte deelgeneem het.
(Volwassenes en adolessente van 12 jaar en ouer) met ernstige, onbeheerde asma ingesluit
wat behandeling met tezepelumab 210 mg subkutaan Q4W of placebo ontvang het.
Pasiënte moes ten minste 2 asma-verergerings in die vorige 12 maande gehad het
wat behandeling met orale of sistemiese kortikosteroïede vereis het of gelei het tot
het tot hospitalisasie gelei.*

In beide die (Fase 3) PATHWAY- en NAVIGATOR-studies moes pasiënte 'n Asmabeheervraelys-6 (ACQ6)-telling van ten minste 1.5 tydens sifting hê en verminderde longfunksie (voor-brongodilatasie het geforseerde ekspiratoriese volume in een sekonde [FEV1] onder 80 by volwassenes en onder 90 by adolessente) by aanvang hê. Pasiënte moes gereeld behandel gewees het met medium- of hoë dosis ingeasemde kortikosteroïede (ICS) en ten minste een ander asmabeheermedikasie ontvang het, met of sonder orale kortikosteroïede (OCS). 'n Hoë ICS-dosis is gedefinieer as > 500 µg flutikasoonpropionaat of ekwivalent daagliks. 'n Gemiddelde ICS-dosis is gedefinieer as > 250 tot 500 µg flutikasoonpropionaat of ekwivalent daagliks in PATHWAY en 500 µg flutikasoonpropionaat of ekwivalent daagliks in NAVIGATOR. Pasiënte het hul agtergrond-asma-terapie dwarsdeur die studietydperk voortgesit.*

*bron

Twee verdere fase 3-studies BRON (NCT03406078 – 23.01.2018, Opdatering 09.12.2021 en BESTEMMING (ID NCT03706079 – 15.10.2018, Opdatering 06.06.2023), sowel as 'n fase 2-studie KASKADE (NCT03688074 – 28.09.2018, Opdatering 21.02.2022) is tans aan die gang.