Lymfom - behandlingsalternativ

Lästid 78 minuter

Uppdaterad – 5 april 2026

Det finns dussintals olika typer av lymfom. Det är inte alla typer som svarar på alla behandlingar, och en behandling kan till och med vara kontraproduktiv för en viss typ av lymfom.

Å ena sidan är denna översikt avsedd att stödja en solid diagnos, och å andra sidan är den också avsedd att diskutera specifika - växtbaserade - behandlingsalternativ som är lämpliga beroende på typen och subtypen av lymfom.

Om det finns kliniska studier av en adjuvant behandlingsform länkas dessa i texten. In vitro-resultat är teoretiskt möjliga tillvägagångssätt eller baseras på laboratorietester som inte nödvändigtvis är direkt överförbara till människor: Det som fungerar i petriskålen, där den aktiva substansen kommer i direkt kontakt med en patogen, kan också leda till andra resultat på grund av olika biotillgänglighet i organismen.

Men eftersom medicinen i allmänhet inte i första hand är intresserad av rent växtbaserade aktiva substanser och deras grundliga forskning inom ramen för randomiserade, dubbelblinda och referentgranskade studier - beroende av lämplig finansiering - i avsaknad av eventuell patentering, är det teoretiska tillvägagångssättet en möjlighet för intresserade läkare att erbjuda sina patienter evidensbaserade växtbaserade alternativ, som därför - bevisligen - har sitt berättigande som adjuvans.

En differentierad presentation ges för varje typ av lymfom, vilket inkluderar följande aspekter:

• Kliniska egenskaper
• Differentiell diagnostik
• Diagnostiska metoder
• (Standard) behandling och prognos
• Alternativ behandlingsmöjlighet(er)

All information som tillhandahålls här har noggrant undersökts efter bästa möjliga kunskap, men ersätter inte en konsultation med en specialistläkare.

Hur utvecklas lymfom?

Lymfom orsakas av en elakartad förändring i lymfocyterna, immunförsvarets vita blodkroppar. Dessa celler, som normalt bekämpar infektioner, förändras av Slumpmässiga processer i arvsmassan, beror vanligtvis på genetiska förändringar som kromosomtranslokationer eller mutationer. Dessa förändringar gör att cellerna föröka sig okontrollerbart, och inte längre dör av och tränger undan den friska vävnaden. 

Även om den exakta orsaken till de flesta lymfom inte är helt klarlagd vissa faktorer spelar en roll, som ökar risken för sjukdom:

• ÅlderRisken ökar med åldern, särskilt efter 60 års ålder. 
• Försämrat immunförsvarLymfom förekommer oftare hos personer med nedsatt immunförsvar (t.ex. efter organtransplantation, hiv eller autoimmuna sjukdomar). 
• InfektionerVissa virus (t.ex. Epstein-Barr-virus) eller bakterier (t.ex. Helicobacter pylori) kan gynna vissa typer av lymfom. 
• MiljöfaktorerStrålning (t.ex. röntgenstrålar, radioaktivitet) och kemiska föroreningar (t.ex. bekämpningsmedel, bensen) kan främja utvecklingen. 

Inledning

Lymfomsjukdomar är inte ärftlig, inte smittsam, sällsynt, Ännu mer sällsynta är dock goda prognoser med avseende på återhämtning med låg komplikation.
Även om prognosen initialt är mycket gynnsam kan framgångsrik strålbehandling orsaka skador som kanske inte visar sig förrän flera år eller till och med ett decennium senare.
Även lämpliga och terapeutiskt användbara stamcellstransplantationer (liksom organtransplantationer) kan fortfarande orsaka lymfom hos patienter med nedsatt immunförsvar under de första åren, eller vid ett andra försök efter cirka 5-10 år.

Även om kemoterapeutiska medel mer eller mindre „specifikt“ angriper målcellerna, måste de också verka systemiskt, dvs. i hela organismen, på grund av systemisk infektion, är de kända biverkningarna av kemoterapi alltid relevanta för patienten när det gäller deras effekter.

Det är därför viktigt att göra allt för att stärka organismen mot de oundvikligen systemskadliga effekterna av cellgifts- och strålbehandling.

Detta kan åstadkommas genom en lämplig Ändring av kost, men också Användning av växtbaserade aktiva ingredienser som adjuvans som har en immunförsvarsstärkande och reglerande effekt.

A starkt(!) immunförsvar är inte så lättlurad och motstår den - oönskade - manipulationen av kemoterapi- och strålbehandlingsåtgärder Betydligt bättre.
Och ja, det Med en yta på cirka 260-300 meter utgör tarmen² cirka 70-80 % av det mänskliga immunsystemet:

Majoriteten av dessa immunceller är belägna i tarmslemhinnan och bildar lymfoid vävnad associerad med tarmen (GALT). 
Det är här som immuncellerna utbildas, tränas och aktiveras för att kunna skilja mellan ofarliga ämnen (t.ex. mat och tarmbakterier) och farliga inkräktare (t.ex. bakterier eller virus).

Den sämsta strategin i alla avseenden är dock strutspolitiken! Det är absolut nödvändigt att exakt följa undersökningsintervallen, Detta beror på att lymfom kan förändras (transformeras) och om (uppföljnings)diagnosen inte ställs eller ställs för sent eller till följd av felaktig behandling, är detta oftast till klar nackdel för patienten.
De som är vaksamma och proaktiva har en klar fördel!

Översikt över lymfomtyper

Lymfom klassificeras enligt WHO:s klassificering (2022) är indelade i två huvudgrupper med olika underarter:

Hodgkins lymfom (ca 10-15% av alla lymfom)

Klassiskt Hodgkins lymfom (cHL)

• Nodulär skleros (NL) (60-70%) - vanligaste formen
• Blandad cell (MC) (15-20%)
• Lymfocytrika (LR) (5%)
• Lymfocytfattig (cHL) (5%)

Nodulärt lymfocytdominerat HL (NLPHL)

• Sällsyntare variant med bättre prognos

IckeHodgkins lymfome (NHL, ca 85-90%)

B-cellslymfom (80% av alla NHL)

Indolenta (lågmaligna) B-cellslymfom:

• Follikulärt lymfom (FL) - Vanligaste indolenta formen
• Lymfoplasmocytiskt lymfom / Waldenströms makroglobulinemi
• Små lymfatisk leukemi/lymfom (SLL/CLL)
• Lymfom i nodal marginalzon (NMZL)
• Lymfom i mjältens marginalzon (SMZL)
• Primärt kutant lymfom (Mycosis fungoides/Sézary syndrom)
• Primärt duodenalt B-cellslymfom (MALT-typ)

Aggressiva B-cellslymfom:

• Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL) - Vanligaste aggressiva formen
  - NOS (ej specificerad på annat sätt)
  - Primär mediastinal DLBCL (pMBCL)
  - Höggradigt transformerat lymfom
• Burkitts lymfom - mycket aggressiv, snabb tillväxt
• Lymfoblastiskt lymfom
• Primärt kutant storcelligt lymfom (centrotaximal variant)

Gråzoner/gränsfall:

• B-cellslymfom, oklassificerbart (mellan DLBCL och Burkitt)

Specialiserade extranodala lymfom:

• Hepatospleniskt lymfom (HSTL)
• Intravaskulärt storcelligt B-cellslymfom
• Lymfom med primär efflusion (PEL)
• HHV8-associerade lymfom
• MALT-lymfom (magsäck, tarmar, andra organ)
• Nodalt/extranodalt marginalzonslymfom

T-cells- och NK-cellslymfom (20% av alla NHL)

Perifera T-cellslymfom (PTCL):

• Perifert T-cellslymfom, NOS - vanligaste formen av T-cell
• Angioimmunoblastiskt T-cellslymfom (AITL)
• Follikulärt hjälpar-T-cellslymfom (PTFCL)
• Hepatospleniskt T-cellslymfom (γδ-typ)
• Enteropati-associerat T-cellslymfom
• Anaplastiskt storcelligt lymfom (ALCL)
  - ALK-positiv (bättre prognos)
  - ALK-negativ
  - Primär kutan variant

Kutana T-cellslymfom:

• Mycosis fungoides (den vanligaste kutana T-cellsformen)
• Sézary syndrom (blodinblandning av MF)
• Primärt kutant anaplastiskt storcelligt lymfom
• Lymfom i den kutana marginalzonen
• Kutant lymfom med granulär tatuering på långfingret

Lymfoblastiska lymfom:

• B-lymfoblastiskt lymfom/leukemi (B-ALL)
  oftare
• T-lymfoblastiskt lymfom/leukemi (T-ALL)
  sällsyntare (och T-cellslymfom)

Obs: Om >25%-blastor i BM (benmärg) eller blod, ska man i stället Leukemi-Diagnos

NK-cellslymfom:

• Extranodalt NK-cellslymfom (associerad med EBV)
• Aggressiv NK-cellsleukemi (ANKL)
• Kronisk NK-cellsleukemi

Hodgkins lymfom - Relaterade sjukdomar

• Nodulärt lymfocytdominerat HL
• EBV-positivt storcelligt B-cellslymfom (lymfoproliferativ sjukdom efter transplantation)

Immunoproliferativa sjukdomar och gränsfall

• MALT-lymfom (Mukosa-associerad lymfoid vävnad)
• Lymfomatoid granulomatos
• Granulomatos med organbevarande vaskulit (GANZL)
• EBV-associerade B-cellslymfoproliferationer

Epidemiologisk översikt

Typ av lymfom	Frekvens	Medianålder	5-Y. Överlevnad
Totalt antal non-Hodgkins lymfom (NHL)	85-90%	65-70 J.	70%
Totalt Hodgkins lymfom (HL)	10-15%	40 J.	90%+
De viktigaste NHL-subtyperna:
Follikulärt lymfom (FL)	20% (från NHL)	65 J.	85-90%
DLBCL	35% (från NHL)	70 J.	65-75%
Småcellig lymfatisk leukemi/lymfom (CLL/SLL)	15% (från NHL)	70 J.	75%+
Burkitts lymfom	2-3% (från NHL)	50 J.	80-90%
Angioimmunoblastiskt T-cellslymfom (AITL)	2-3% (från NHL)	75 J.	32%
MALT-lymfom	5-10% (från NHL)	60 J.	80-90%

Klassificering enligt biologi (prognos)

Indolent (långsam tillväxt, sämre chans till återhämtning, men lång överlevnadstid)

• Follikulärt lymfom, CLL/SLL, MALT

Aggressiv (snabb tillväxt, bättre chanser till återhämtning med modern kemoterapi)

• DLBCL, Burkitts lymfom, Hodgkins lymfom

Differentiell representation - Non-Hodgkins lymfome

Follikulärt lymfom (FL)

Den nuvarande WHO-klassificeringen (WHO-HAEM-5) delar in follikulära lymfom i:

• Klassisk typ (cFL)
  Motsvarar tidigare grader 1, 2, 3A (indolent)
• Follikulärt storcelligt B-cellslymfom (FLBL)
  Motsvarar tidigare grad 3B (aggressiv)
• FL med ovanliga kännetecken (uFL)
  ny provisorisk enhet

Genetiska subtyper: 90% har t(14;18)* med BCL2-rearrangemang; mindre ofta t(8;14) med MYC-translokation (dålig prognos); 70% major breakpoint region (MBR)**, 10-15% minor breakpoint region (mbr)***.

* t(14;18) - anger (i förenklad form) en translokation mellan kromosom 8 och kromosom 14. Utskriven i sin helhet skulle den lyda t(8;14)(q24;q32), translokationen kompletterad med de bandpositioner som är Exakt cytogenetisk lokalisering q, vilket bryter bandet q24 av kromosom 8 (MYC-genen) och band q32 på kromosom 14 (IGH-locus).

** MBR är beläget i Switch-μ-område (Sμ) av IGH-lokuset, strax före genen Cμ i den konstanta regionen. Denna region är ett mål för klasspecifik rekombination (Class Switch Recombination, CSR) i B-celler, vilket tyder på en felriktad fysiologisk process som orsak till translokationen.

*** Mbr ligger också i Sμ-intervallet, men något uppströms (5′) till MBR och med ca 10-15 % är involverad i t(8;14)-translokationen. Denna region angrips också under CSR, men mindre ofta än MBR.

I båda fallen (MBR och mbr) resulterar translokationen i att MYC-genen (8q24) under kontroll av de starka förstärkarna av IGH-Lokus vilket leder till en konstitutivt överuttryck av MYC och leder därmed till okontrollerad cellproliferation. 

De återstående fallen har brytpunkter i andra switchregioner (t.ex. Sα, Sγ) eller i JH-regionen, vilket också resulterar i MYC-genen (8q24) kommer under kontroll av starka regulatoriska element i IGH-lokuset, som Konstitutivt överuttryck av MYC och orsakar därmed tumörutveckling.

Lymfoplasmocytiskt lymfom - Waldenströms makroglobulinemi

De Lymfoplasmocytiskt lymfom (LPL)även Waldenströms sjukdom-makroglobulinemi (WM) är en sällsynt, kronisk lymfoproliferativ sjukdom som tillhör gruppen mogna B-cellsneoplasmer. 

Den kännetecknas av en Lymfoplasmocytisk infiltration av benmärgen, produktion av en monoklonal IgM-antikropp (paraprotein) och en mestadels indolent, långsamt fortskridande form. 

Sjukdomen förekommer främst hos äldre vuxna (medelålder vid diagnos: 65-72 år), och män drabbas dubbelt så ofta som kvinnor.

Klinisk-morfologiska egenskaper

• Histologisk lymfomet uppvisar en tät, diffus eller follikulär infiltration av små lymfocyter, plasmacytoida lymfocyter och plasmaceller i benmärgen och andra organ
• Tumörcellerna är CD19+, CD20+, CD22+ (svag), CD5-, CD10-, CD23-, CD103-, CD27+., FMC7+, CD38+., CD52+. och IgM+
• BCL2 uttrycks i cirka 98 %-fall och utgör ett terapeutiskt mål
• De Ökning av IgM-nivån leder till ökad viskositet i blodet, vilket kan leda till symtom som huvudvärk, yrsel, nedsatt syn och hörsel, näsblod och Raynauds fenomen
• Karakteristiska symtom inkluderar: B-symtom (feber, nattsvettningar, viktminskning), anemi (blekhet, svaghet), trombocytopeni (blödningsbenägenhet), polyneuropati (stickningar, smärta i extremiteterna) och kryoglobulinemi/kall agglutininsjukdom med kylberoende IgM-aggregering
• Komplikationer kan vara amyloidos med lätta kedjor (organskada), organinfiltration (mjälte, leverförstoring), infektioner på grund av immunsuppression

Differentialdiagnostic

Differentialdiagnosen omfattar andra sjukdomar med monoklonal IgM-produktion eller lymfoplasmocytär infiltration:

• IgM monoklonal gammopati av okänd signifikans (IgM-MGUS)
  IgM < 30 g/l, < 10 % plasmaceller i benmärgen, inga symtom
  Progressionshastighet: 1,5-2 % per år
• Andra non-Hodgkins lymfom:
  - Lymfom i marginalzonen (MZL)
  Kan vara IgM- eller IgG-utsöndrande, men vanligtvis utan benmärgspåverkan
  - Kronisk lymfatisk leukemi (B-CLL)
  CD5+, CD23+, CD20+, IgM-positiv, men oftast utan IgM-paraprotein
  - Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL)
  Aggressivt förlopp, annorlunda immunofenotyp
• Multipelt myelom (plasmacytom)
  Osteolytiska lesioner, hyperkalcemi, endast sällan IgM-utsöndring
• Hepatit, HIV, reumatoid artrit
  kan sekundärt öka IgM
• Andra IgM-LPL utan benmärgspåverkan (icke-Morbus Waldenström LPL): t.ex. IgG/IgA LPL, icke-sekretorisk LPL (WHO 2022)

Diagnostiska metoder

Diagnosen baseras på en kombination av kliniska tester, laboratorietester och molekylärgenetiska tester:

• Serum- och urinelektrofores + Immunfixering
  Detektion av ett monoklonalt IgM-protein
• Biopsi av benmärg
  Bekräftelse av lymfoplasmocytisk infiltration (>10 klonala %-celler)
• Cytomorfologi
  Bedömning av blod- och benmärgsutstryk
• Immunofenotypning (flödescytometri)
  CD19+, CD20+, CD22+, CD27+, CD38+, CD52+, IgM+, CD5-, CD23-
• Kromosomanalys
  Deletion av kromosom 6:s långa arm (del(6q)) vid ~50 %, förstärkning av 6p, förstärkning av kromosomerna 4, 8, 3, 18, deletioner i kromosom 13:s långa arm
• FISH (fluorescens in situ-hybridisering)Detektion av del(6q), del(11q) (ATM), del(17p) (TP53) - den senare med ogynnsam progression
• Molekylär genetik (NGS)
  - MYD88 L265P-mutationMed ~90-95 % av WM-patienterna - Diagnostiskt mycket specifik
  - CXCR4-S338X (WHIM-variant)
  Med ~30 % - associerad med sämre respons på ibrutinib, mer aggressivt förlopp

Terapi

Behandlingen beror på symtom, risk, ålder, allmäntillstånd och genotyp:

• Asymptomatisk WM (Waldenströms makroglobulinemi)
  Observation („se och vänta“), förväntad livslängd jämförbar med åldersgruppen
• Symptomatisk WM - Första linjens behandling
  Kemoimmunoterapi (CIT)
  - DRC (dexametason-rituximab-cyklofosfamid): För äldre eller sköra patienter
  - BR (Bendamustin-Rituximab): För friska patienter, snabb sjukdomskontroll
  BTK-hämmare (BTKi)
  - Ibrutinib, Zanubrutinib: Första linjens indikation, särskilt hos patienter med MYD88 L265P
  Ej lämplig för MYD88 WT / CXCR4 WT
  - Hög svarsfrekvens (>80 %), god tolerabilitet, kontinuerlig behandling
• Bortezomib-baserade behandlingar
  (t.ex. bortezomib-rituximab) - Snabb kontroll, för patienter med hög sjukdomsbörda
• Stamcellstransplantation
  Hos unga, smidiga patienter med återkommande sjukdom (sällsynt)

Prognos

• Median för total överlevnad
  >10 år (hos asymtomatiska patienter till och med nära normalbefolkningen)
• Prognostiska faktorer
  GynnsamtMYD88 L265P-mutation, CXCR

Små lymfatisk leukemi/lymfom (CLL/SLL)

Detta är en homogen enhet (inte en subtyp i klassisk mening), men med prognostiska underkategorier:

• Muterad IGHV (~50%)
  Bättre prognos
• Omuterad IGHV (~50%)
  Sämre prognos
• Del(13q)
  Gynnsam riskfaktor
• Del(11q) / TP53-mutation
  ogynnsamma riskfaktorer
• Del(17p) / TP53-mutation
  Mycket ogynnsam prognos
• Komplex karyotyp (≥3 avvikelser)
  värre

De Kronisk lymfatisk leukemi (CLL) och det småcellig B-cellslymfom (SLL) anses vara en vanlig grupp av indolenta B-cellslymfom enligt WHO:s 2022-klassificering. 

Båda sjukdomarna har en identisk immunofenotypisk och histologisk profil, men skiljer sig åt kliniskt när det gäller lokalisation: I den CLL dominerar leukemisk infiltration av perifert blod och benmärg, medan SLL de Extramedullärt engagemang av lymfkörtlar, mjälte eller andra organ är i förgrunden (lymfocyter i blodet < 5 × 10⁹/L).

Kliniska egenskaper

• Frekvens
  KLL är den vanligaste leukemisjukdomen i Tyskland med ett antal nya fall på cirka 5 600 per år.
• Medianålder vid insjuknandet
  72 år (män), 76 år (kvinnor)
• Symptom
  Många patienter är symtomfria vid diagnostillfället. Vid avancerad sjukdom B symptom (feber, nattliga svettningar, viktnedgång), Lymfadenopati, Hepato- och splenomegali, Cytopeni (anemi, trombocytopeni) eller Autoimmuna cytopenier på
• Blodutstryk
  Dominans av små, mogna lymfocyter med tätt, klumpigt kromatin, smal cytoplasmisk kant och Gumprechts kärnskugga (typisk, men inte patognomonisk)
• Benmärg
  Infiltration av små lymfocyter, ofta med förlust av germinalcentra

Differentiell diagnostik

Diagnostiska kriterier (enligt IWCLL)

• Permanent lymfocytos (> 3 månader) med ≥ 5 × 10⁹/L monoklonala B-celler i perifert blod
• Morfologiskt: övervägande av små, mogna lymfocyter i blodutstryket
• Immunofenotyp: CD5+, CD19+, CD23+, CD20 (dim), CD79b (dim), CD200+, ROR1+.; svag/sIg, ingen CD10, ingen FMC7
• MonoklonalitetDetektion av lättkedjerestriktion (kappa eller lambda) med hjälp av CD19/Igκ eller CD19/Igγ

Differentialdiagnoser

Sjukdom	Kriterier för avgränsning
Monoklonal B-cellslymfocytos (MBL)	< 5 × 10⁹/L monoklonala B-celler, Inga symtom, Ingen lymfkörtelförstoring, Inga cytopenier
Mantlecellslymfom (MCL)	t(11;14)(q13;q32), CD5+., men CD23-..., cyklin D1+, CD5+ prolymfocyter > 15% (för prolymphocytic progression)
B-cells prolymfocytisk leukemi (B-PLL)	> 55% Prolymfocyter i blodet, CD5-, CD23-..., CD20+., CD200-
Hårcellsleukemi (HCL)	„Hårceller“ med en oregelbunden cytoplasmisk struktur, CD103+, CD123+, CD25+, TRAP+, retikulär fibros i benmärgen
Richter-omvandling (KLL → DLBCL)	Progression av extramedullärt lymfom (2-5% av fallen), Aggressiv kurs, DLBCL-typ (centroblastisk/immunoblastisk), CD30+, CD10+, BCL6+, BCL2-

Diagnostiska metoder

• Cytomorfologi
  EDTA-blod, obligatoriskt
• Immunofenotypning
  EDTA eller heparin
  Matutes poäng Klassificering
• FISH
  Standardpanel
  del(13q), del(11q), +12, del(17p), IGH-omarrangemang (t.ex. t(11;14), t(14;18))
• Kromosomanalys
  Heparin-...blod; Komplex karyotyp (≥3 avvikelser) är prognostiskt ofördelaktig
• Molekylär genetik
  IGHV-mutationsstatus (omuterad = ofördelaktig), TP53, ATM, NOTCH1, SF3B1-mutationer
• Detektion av MRD
  Känslighet ≥ 10-⁴; viktigt för övervakning av behandlingen

Prognos

Prognosen är mycket heterogen och bestäms av flera faktorer:

• IGHV-mutationsstatus: Omuterad (U-CLL) = ofördelaktig
• Hypermuterad (H-CLL) = gynnsam
• Kromosomavvikelser (FISH):
  - del(17p): Ofördelaktig, TP53 förändring → Motstånd mot behandling.
  - del(11q)Ogynnsamt, ofta med lymfadenopati.
• Komplex karyotyp
  Oberoende prognostisk faktor (ofördelaktig). 
• Molekylär genetik
  NOTCH1, SF3B1, BIRC3-mutationer → ofördelaktiga, särskilt vid återfall
• CLL-IPI (internationellt prognostiskt index)
  Tar hänsyn till ålder, Binet-stadium, β₂-mikroglobulin, IGHV, del(17p), TP53-mutation
  Värdefullt för PFS (progressionsfri överlevnad), mindre för OS (total överlevnad) under målinriktad behandling

Terapi

Behandlingen beror på Behov av behandling, Prognostiska faktorer och Patientprofil. 

Indikation för behandling (enligt iwCLL/Onkopedia)

• SymptomB-symtom, cytopeni, progression av lymfadenopati
• Laboratoriemässiga kriterier: Lymfocyter > 30 × 10⁹/L, Cellfördubblingstid < 12 månader, progressiva cytopenier

Behandlingsalternativ

• Riktade terapier (primär terapi)
  - Ibrutinib (BTK-hämmare)
  Standard för TP53-förändringar eller omuterat IGHV
  - Venetoclax (BCL-2-hämmare)
  Kombination med Obinutuzumab
  särskilt med del(17p) eller TP53-mutation
• Kombinationsbehandling (för patienter med bättre kondition)
  - Obinutuzumab + klorambucil eller FCR (fludarabin, cyklofosfamid, rituximab)
  endast för gynnsam risk (hypermutation, ingen TP53-förändring)

Lymfom i marginalzonen

Lymfom i marginalzonen (MZL) är en grupp av indolenta B-cellslymfom som kan delas in i tre huvudsakliga subtyper beroende på deras primära lokalisation:

• extranodal MZL (MALT-lymfom)
• nodal MZL (nMZL)
• MZL i mjälten (SMZL)

Alla tre subtyperna härstammar från mogna B-celler, men uppvisar olika kliniska, genetiska och terapeutiska egenskaper. 

Extranodalt marginalzonslymfom (MALT-lymfom)

• Ursprung
  Främst i icke-lymfatiska organ (t.ex. mage, spottkörtlar, ögon, hud, lungor)
• Frekvens
  Cirka 8% av alla lymfom, med magen som den vanligaste lokalisationen (30-35%)
• Patogenes
  Ofta förknippad med kronisk antigenstimulering genom Helicobacter pylori-Infektion (mage)
  eller autoimmuna sjukdomar (t.ex. Sjögrens syndrom, Hashimotos sköldkörtelinflammation)

Differentiell diagnostik

• Skilja sig från diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL), follikulärt lymfom och kronisk lymfatisk leukemi (CLL)
• Klassisk lymfoepiteliala lesioner med invasion av epitelet av klonala B-celler är karakteristiska

Diagnostisk metodik

• Histologisk undersökning av det drabbade organet (t.ex. biopsi av magsäcken)
• Gastroskopi, Koloskopi, Ultraljud, PET-CT (för iscensättning)
• Immunohistokemi: CD20+, CD79a+, CD10-, CD5-, CD23-

Terapi och prognos

• Första raden: Antibiotisk utrotning av H. pylori (remissionsfrekvenser upp till 80%)
• Vid uteblivet svar eller extragastriskt MALT-lymfom: Strålbehandling (24 Gy) eller Systemterapi (t.ex.  Rituximab + bendamustin, Rituximab + klorambucil)
• Zanubrutinib (BTK-hämmare) som en ny metod för behandling av återfall eller refraktär sjukdom

Lymfom i nodal marginalzon (nMZL)

De Lymfom i nodal marginalzon är ett sällsynt, indolent B-cellslymfom, som utgör ca 0,5-1% av alla lymfom och 10% av alla MZL. Lymfkörtlar, utan extranodal eller mjältangrepp.
Det tillhör gruppen marginalzonslymfom (MZL), som också omfattar extranodalt (MALT-lymfom) och mjältmarginalzonslymfom.

Kliniska egenskaper

• I likhet med follikulärt lymfom
  Avancerat stadium vid diagnos, lymfkörtelförstoring, benmärgspåverkan (ca 30%)

Skillnad mellan MZL i mjälten och extranodal MZL

• nMZL
  Det primära angreppet drabbar endast lymfkörtlarna
  Det ligger Inget angrepp på mjälten (splenic) och Inga extranodala angrepp (t.ex. mage, spottkörtel, öga) före
• MZL i mjälten
  Angrepp av Mjälten, ofta med Infiltration av benmärg och leukemisk involvering av det perifera blodet
• Extranodalt MZL (MALT-lymfom)
  Börjar i icke-lymfatiska organ (t.ex. mage, spottkörtel, öga) och uppvisar ofta ett samband med kronisk inflammation (t.ex. Helicobacter pylori, Sjögrens syndrom)

Skillnad från andra indolenta B-cellslymfom

• Follikulärt lymfom (FL)
  Liknande klinisk bild och behandlingsmetod, men histologiskt olika cellstruktur (follikulär arkitektur i FL, marginalzonliknande struktur i nMZL)
• Lymfoplasmacytiskt lymfom
  Kan uppvisa kliniskt och histologiskt överlappande egenskaper; differentiering genom specifika immunofenotyper (t.ex. avsaknad av CD5, CD10, CD23 i nMZL, men uttryck av plasmacellsmarkörer i LPL)
• Mogna B-cellslymfom
  Differentiering med hjälp av immunohistokemi (t.ex. CD20+, CD5-, CD10-, CD23-, typiskt för nMZL)

Diagnostisk metodik

• Histologisk diagnos genom Lymfkörtelbiopsi (diagnos av uteslutning)
• Stadieindelning enligt Ann Arbor Klassificering
• PET-CT, Biopsi av benmärg, Blodstatus, Lungfunktionstest, EKG/hjärteko (före behandling)

Terapi

• Första raden
  Rituximab + kemoterapi (t.ex.  Bendamustin, CVP, CHOP)
• Rituximab underhållsbehandling (2 år) visar förlängd progressionsfri överlevnad
• I händelse av återfall: 
  förnyad rituximab/kemoterapi, Högdosbehandling med autolog stamcellstransplantation (vid tidiga återfall)
• För refraktär sjukdom
  BTK-hämmare (ibrutinib, zanubrutinib) eller PI3K-hämmare (idelalisib, copanlisib)

Lymfom i mjältens marginalzon (SMZL)

De Lymfom i mjältens marginalzon (SMZL) är ett med ca. 1-2% av alla lymfom och ca.  2% all MZL, sällsynt, indolent B-cellsneoplasi som främst visar sig i mjälten och ofta åtföljs av engagemang i benmärg och perifert blod. 
Differentialdiagnosen är svår på grund av avsaknaden av specifika cellulära markörer och kräver multimodal diagnostik.

Kliniska egenskaper

• Typiska är Splenomegali, Infiltration av benmärg och variabel leukemisk involvering av det perifera blodet
  Generaliserad lymfadenopati är sällsynt

Cytomorfologi

• Det perifera blodet innehåller lymfoida celler med korta, polära villi, plasmacytoida lymfocyter och obetydliga lymfocyter. Cellerna uppvisar en mogen, villös morfologi

Histologi

• Mjälten uppvisar angrepp på den vita och röda pulpan, varvid den vita pulpan typiskt är förstorad. Benmärgen uppvisar mikronodulära infiltrat av atypiska lymfocyter

Immunofenotyp

Tumörcellerna uttrycker Pan B-cellsantigener (CD19, CD20, CD22, CD79a), sIgM/IgD och FMC7, men är negativ för CD5, CD10, CD23, CD43, CD103, Cyclin D1 och Annexin A1. 
De Misexpression av CD5 är avgörande för att skilja mellan kronisk lymfatisk leukemi (CLL) och mantelcellslymfom (MCL)

Cytogenetik och molekylära markörer

• Deletion 7qI ungefär. 30-40% av ärendena detekterbar - en karakteristisk men inte specifik egenskap
• Trisomi 3q och Förvärv av 1q, 8q, 12q, 18 är ofta
• Molekylärgenetiska förändringarMutationer i NOTCH2 (10-25%), KLF2 (10-40%), TP53 och MYD88 är vanliga och förknippade med ett mindre gynnsamt förlopp.
• Ingen karakteristisk translokation som vid follikulärt lymfom (t(14;18)) eller mantelcellslymfom (t(11;14))

Differentiell diagnostik

• B-cellslymfom/-leukemi i mjälten med framträdande nukleoler (SBLPN)Mutationer i MAP2K1, specifik cellmorfologi
• Kronisk lymfatisk leukemi (CLL)CD5-positiv, CD23-positiv, olika cellmorfologi
• Mantlecellslymfom (MCL)CD5-positiv, cyklin D1-positiv, t(11;14) närvarande
• Hårcellsleukemi (HZL)BRAF V600E-mutation, „hårceller“ i blodet, CD11c-positiva
• Lymfoplasmocytiskt lymfom (LPL)MYD88 L265P-mutation, CXCR4-mutation, IgM-makroglobulinemi
• Spleniskt diffust småcelligt B-cellslymfom i den röda pulpan (SDRPL)Histologiskt annorlunda, mer frekvent involvering av den röda pulpan

Diagnostisk metodik

• Typning av perifera lymfocyter, Biopsi av benmärg, Förberedelse för splenektomi (sällsynt)
• Immunofenotyp: CD20+, CD79a+, sIgM/IgD+, CD5-, CD10-, CD23-, CD43-, Annexin A1-, Cyclin D1-.
• Ki67 färgläggning: Targetoidmönster (egenskap)
• Molekylär genetik: NOTCH2- (10-25%) och KLF2- (10-40%) mutationer → mindre gynnsamt förlopp
• Mjältens histologi

Terapi och prognos

• Indikation för behandling
  Endast i fall av cytopeni (Hb <10 g/dl, trombocyter <80 000, neutrofiler <1000) eller symtomatisk splenomegali
• Alternativ för behandling
  - Splenektomi (likvärdigt alternativ).
  - Rituximab monoterapi
  - eller Rituximab + bendamustin.
• Total medianöverlevnad >10 år
  POD24 (progression inom 24 månader) → medianöverlevnad 3-5 år

Primära kutana lymfom (CL)

Primära kutana lymfom (CL) är en heterogen grupp av lymfoproliferativa sjukdomar i huden som kännetecknas av isolerad hudpåverkan utan systemisk påverkan. De står för cirka 70 % av kutana lymfom (T-cellslymfom) och 25 % (B-cellslymfom), medan de återstående 5 % omfattar sällsynta former. Sjukdomen uppträder huvudsakligen i medelåldern och äldre, med en årlig incidens på cirka 1.000 nya fall i Tyskland. 

Klinisk-morfologiska egenskaper

• Vanligaste formen: Mycosis fungoides (MF)
  börjar vanligen med erytematösa plack som utvecklas till fjällande, förtjockade lesioner („cigarettpapper“-plack)
  Senare kan tumörknutor och generaliserat engagemang förekomma
• Primärt kutant B-cellslymfom (CBCL)
  - Follikulärt lymfomEnstaka eller få, släta, röda till brunröda plack på bålen, i ansiktet eller på huvudet. Kliniskt ofta asymtomatisk
  - Lymfom i marginalzonenMultipla papler eller plack, ofta på benet
  - Sézary syndromGeneraliserad erytrodermi, lymfadenopati, pruritus, pseudopapillom, CD4+/CD56+-celler i blodet

Differentialdiagnos

• Klinisk
  Psoriasis, atopiskt eksem, kronisk kontaktdermatit, lichen planus, lupus erythematosus, hudtuberkulos, mycosis fungoides vs. pityriasis rubra pilaris
• Histologisk
  Pseudolymfom (t.ex. Lymfadenos cutis benigna), godartat lymfocytinfiltrat, reaktiv lymfadenopati, cutis laxa, granulomatös slapp hud, subkutant pannikulitliknande lymfom
• Specifika differentialdiagnoser för CBCL
  Primärt kutant follikulärt lymfom kontra reaktiva germinalcentra, Lymfom i marginalzonen kontra kronisk inflammation, diffust storcelligt lymfom vs. malignt melanom, Hodgkins lymfom, carcinom

Diagnostiska metoder

• Klinisk undersökning
  Detaljerad sjukdomshistoria, undersökning av hud och lymfkörtlar
• Histologi
  Biopsi med flera nivåer, föredras för icke eroderade lesioner
• Immunohistokemi
  CD20, CD79a (B-celler), CD3, CD4, CD5, CD7 (T-celler), CD30 (för CD30+ sjukdomar), Bcl-2, Bcl-6, CD10
• Molekylärbiologi
  - PCR för klonala immunoglobulingener (IGK, IGH) - Detektion av en klonal tumörcellspopulation
  - FISH eller cytogenetik
  t(14;18)(q32;q21) vid follikulärt lymfom (endast i ca 30-50 % av primära kutana fall)
• Iscensättning - TNM-klassificering (ISCL/EORTC):
  - T - Storlek och utbredning av hudförändringarna (T1-T4)
  - N - Lymfkörtelpåverkan (N0-N3)
  - M - Systemiska angrepp (M0-M1)
• Bildbehandling
  PET/CT för upptäckt av subkliniska angrepp (rekommenderas för högre stadier)
• Biopsi av benmärg
  Vid misstanke om systemisk spridning (t.ex. diffust storcelligt lymfom)

Terapi

• Lokaliserade lesioner (stadium I/II)
  - Strålbehandling: Permanent lokal tumörkontroll för 90-100 % CTCL och 95-100 % av CBCL-fall
  - Topikal behandling: Kvävesenap (mekloretamin), Bexarotene gel (för MF), Imiquimod, Kortikosteroider
• Multiplicerande eller lokalt avancerade lesioner
  - FototerapiUVB, PUVA (för MF)
• Systemisk behandling
  - Rituximab (anti-CD20-antikropp): Standard för B-cellslymfom (R-CHOP, R-CVP)
  - CHOP-schema (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison) eller R-CHOP för aggressiva former
  - Brentuximab vedotin (CD30+)
• Profylax för Sézary syndromSystemisk behandling, t.ex. Metotrexat, Bexaroten, Alemtuzumab. 
• Studiebaserad terapi: Vid tidiga lesioner („låg börda“) kan en „Vänta och se“-strategi med Rituximab (RESORT-studien) för att vara överlägsen observation

Prognos

• God prognos (>5 års överlevnadstid)
  - Mycosis fungoides (tidiga stadier), främst kutana follikulärt B-cellslymfom, Lymfom i marginalzonen, Lymfomatoid papulos, Pagetoid retikulos.
  - 5 års överlevnad: upp till 95 % för follikulärt lymfom utan benmärgspåverkan
• Medelhög prognos (2-5 år)
  Sézarys syndrom, follikulotrop MF, diffust storcelligt B-cellslymfom (andra typer)
• Dålig prognos (<2 år)
  Intravaskulärt storcelligt B-cellslymfom, gamma/delta T-cellslymfom, CD4+/CD56+-neoplasi, NK/T-cellslymfom
• Prognostiska faktorer
  Lokalisering på benet (sämre prognos), benmärgsinfiltration, Uttryck av Bcl-2, t(14;18)-negativitet, högt LDH, CD56-positivitet

VarselPrognosen har förbättrats tack vare moderna behandlingsmetoder (t.ex. Rituximab, Immunoterapier), men det saknas aktuell, storskalig statistik som fullt ut speglar denna utveckling. Den Klonalitetsanalys är en viktig prognostisk faktor som ännu inte har beaktats i äldre studier.

Primärt duodenalt B-cellslymfom (MALT-typ)

Ett primärt duodenalt B-cellslymfom i den mukosaassocierade lymfoida vävnaden (MALT-lymfom) är en sällsynt form av malignt non-Hodgkins lymfom som utvecklas i tolvfingertarmen. Det utvecklas från B-celler och växer på bekostnad av den lymfoida vävnaden i slemhinnan.
Även om det är sällsynt är det ett av de vanligare extranodala lymfomen, där magsäcken är den vanligaste lokalisationen, följt av tolvfingertarmen och andra gastrointestinala regioner.

Sammantaget är MALT-lymfom sällsynt och göra om 7-8 % av alla nydiagnostiserade non-Hodgkins lymfom. De Magsäcken är den vanligaste lokalisationen (30-60 % av MALT-lymfom), medan Duodenum betydligt mindre ofta drabbat är. 

Enligt gällande riktlinjer och studier förekommer MALT-lymfom i de flesta hela mag-tarmkanalen endast ungefär 5 % av fall, De flesta är lokaliserade till magsäcken.

Det finns inga specifika uppgifter om förekomsten i tolvfingertarmen, men den anses vara Sällsynt lokalisering i tunntarmen ses som ett hot. Enligt uppskattningar endast cirka 3 % av alla MALT-lymfom drabbar tarmkanalen, och den duodenala delen av det här är minimal. 

De Förekomst av alla MALT-lymfom handlar om 1 fall per 313.000 personer per år, med en genomsnittlig debutålder på 65 år.

Ett ljus kvinnlig dominans beskrivs, i motsats till gastriska lymfom, som tenderar att drabba män.

Ett primärt duodenalt MALT-lymfom är en Indolent, oftast lokaliserad sjukdom, som kännetecknas av H. pylori-utrotning kan behandlas. De Diagnosen kräver histologisk och immunohistokemisk bekräftelse, kompletteras med Molekylärbiologiska metoder och metoder för bildbehandling.

Kliniska egenskaper

• Symptom
  Ofta ospecifika, till exempel Trötthet, viktnedgång, buksmärta, illamående eller blödning från övre delen av mag-tarmkanalen
  I vissa fall kan det leda till obstruktiva symtom kan uppstå om lymfomet infiltrerar tarmväggen eller orsakar en stenos
• Klinisk bildSjukdomen fortskrider vanligtvis indolent, men utvecklingen kan leda till en Omvandling till diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL) inträffa. Detta anses vara en kliniskt ofördelaktig utveckling.

Differentiell diagnostik

Differentialdiagnoser inkluderar:

• Godartade inflammatoriska sjukdomar i tolvfingertarmen (t.ex. kronisk enterit, Crohns sjukdom)
• Maligna tumörer i tolvfingertarmen (t.ex. adenocarcinom, GIST)
• Andra non-Hodgkins lymfom (t.ex. DLBCL, follikulärt lymfom)
• Infektioner (t.ex. Helicobacter pylori-associerad gastrit, även relevant för MALT-lymfom i tolvfingertarmen)
• Autoimmuna sjukdomar (t.ex. celiaki, autoimmun enterit) 

Diagnostiska metoder

• Endoskopi med biopsi
  De Histologi visar en Infiltrerande lymfocytpopulation i slemhinnan och submukosan, ofta med Mantelzonliknande struktur
• Immunohistokemi
  Bekräftar B-cellens uppkomst: CD20+, CD79a+, PAX5+., CD10-..., BCL2+, MUM1-.  CD5- och CD23-... hjälp att skilja från CLL/SLL
• Klonalitetsanalys
  Bevis för en B-cellsklonalitet (t.ex. med PCR för omarrangemang av IgH-genen)
• Molekylärbiologiska analyser
  - FISH
  Uteslutande av translokationer som t.ex. t(11;18)(q21;q21) (BIRC3-MALT1), som är förknippade med resistens mot behandling
  - Profil för genuttryck:
  Underklassificering enligt COO (Cell of Origin) - GCB-liknande eller ABC-liknande - har prognostisk relevans
• Bildbehandling
  - CT eller MRT buk till uppställningsplatsen
  - FDG-PET/CT rekommenderas i fall av misstänkt avancerat stadium eller transformation, eftersom MALT-lymfom ofta är låg FDG-aviditet utställning

Terapi

• Förstahandsval vid isolerad duodenalpåverkan och tecken på H. pylori: Antibiotikabehandling för utrotning, vilket i upp till 50-70% av ärendena leder till fullständig remission 
• Med negativ H. pylori-status eller resistens mot behandling
  - Strålbehandling Mycket effektiv vid lokala lesioner (t.ex. i tolvfingertarmen), med hög remissionsfrekvens
  - Kemoterapi i avancerat stadium eller omvandling till DLBCL: R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison).
  - Nya behandlingsmetoder för återkommande eller refraktära förlopp: 
  – – BTK-hämmare (t.ex. ibrutinib)
  – – BCL2-hämmare (t.ex. venetoclax), särskilt med H. pylori-negativ eller t(11;18)-positiva fall. 
• Kirurgi endast indicerat vid komplikationer som blödning eller perforering, inte som botande behandling. 

Prognos

De Prognosen är god vid tidig diagnos och behandling, men blir ogynnsamma om det rör sig om omvandling eller specifika genetiska markörer.

• Gynnsamt för isolerade, H. pylori-positiv lesion - Överlevnad på 10 år > 75%.
• Mindre gynnsamt för omvandling till DLBCL - försämras avsevärt; kräver aggressiv behandling. 
• Faktorer för ogynnsam prognos:
  • t(11;18)(q21;q21)-förflyttning
  • CD5-uttryck
  • Lokalisering utanför magsäcken (t.ex. tolvfingertarmen)
  • Stadium III/IV
  • Förhöjt LDH
  • Antal extranodala organ (enligt IPI) 

Klinisk-morfologiska egenskaper

• Morfologi
  Infiltration av slemhinnan och submukosan av Små till medelstora lymfocyter med centricentric cellkärnans form, Bra differentiering, Låg proliferationshastighet (Ki-67 < 10%)
• Immunofenotyp
  CD20+, CD79a+, CD10-, BCL2+, MUM1-, CD5-, CD23-
• Genetik
  t(11;18)(q21;q21) i 20-40% av fallen, t(1;14)(p22;q32) sällsynt, Translokationer av BCL10 möjligt

Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL)

De Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL) är den vanligaste formen av non-Hodgkins lymfom hos vuxna och kännetecknas av ett aggressivt kliniskt förlopp. 
Den utvecklas från mogna B-celler och klassificeras i den nuvarande WHO-klassificeringen (WHO-HAEM5) och International Consensus Classification (ICC) som DLBCL, NOS (ej klassificerad på annat håll) definieras, varvid en indelning i molekylära subtyper rekommenderas.

Molekylära subtyper (ursprungscell, COO)

• GCB-DLBCL (germinalcenter B-cellsliknande)
  Liknar utvecklingen av B-celler i det germinala centret
  Har en bättre prognos med en 5-års progressionsfri överlevnad på 70-80%
• ABC-DLBCL (aktiverad B-cellsliknande)
  Liknar aktiverade B-celler utanför det germinala centret
  Kännetecknas av en mindre gynnsam prognos med en 5-års progressionsfri överlevnad på 40-50%
• 10-15% av ärendena kan för närvarande inte tilldelas en subtyp

Kliniska egenskaper

• Huvudsakliga platser för manifestation
  Lymfkörtlar, mjälte, benmärg, extranodala organ (t.ex. mag-tarmkanal, hud)
• B symptom (feber, nattliga svettningar, viktnedgång) är vanliga
• Prognostiska faktorer
  Ålder >60 år, avancerat stadium (III-IV), förhöjt LDH, hög IPI-score, stor tumörmassa (bulk >7,5 cm), benmärgsinfiltration, manligt kön, D-vitaminbrist

Differentialdiagnos

DLBCL, NOS måste särskiljas från andra storcelliga B-cellslymfom, inklusive:

• Högmaligna B-cellslymfom (HGBL) med MYC och BCL2- och/eller BCL6-rearrangemang
  („double-hit“- eller „triple-hit“-lymfom), som betraktas som oberoende enheter
• Storcelligt B-cellslymfom med IRF4-arrangemang (slutgiltig enhet)
• Primär DLBCL i centrala nervsystemet, av testikeln eller Vitroretina
• EBV-positiv DLBCL, KSHV/HHV8-positiv DLBCL, fibrinassocierad DLBCL och HGBL med 11q-avvikelse

Diagnostiska kriterier

Standarddiagnostik omfattar

• Histopatologisk undersökning av en lymfkörtelbiopsi
• Immunohistokemi med markörpanel (CD20, CD10, BCL6, MUM1, CD5, CD30, MYC, BCL2)
• Analys av genuttryck för att fastställa COO-subtypen (guldstandard, men inte en standardtjänst som tillhandahålls av sjukförsäkringsbolag)
• Cytogenetik och molekylärgenetiska analyser (MYC, BCL2, BCL6-translokationer, mutationer i EZH2, MYD88, CARD11, CREBBP)
• Bildbehandling (CT, PET-CT) och Undersökning av benmärg till uppställningsplatsen

Terapi och prognos

• Första linjens behandling
  R-CHOP-schema (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison) för patienter med låg till intermediär risk
• Alternativa lösningar
  Pola-R-CHP (med polatuzumab vedotin) för behandling av intermediär till hög risk
• Återkommande/refraktär
  CAR-T-cellterapi (t.ex. tisagenlecleucel, axicabtagen-ciloleucel), Bispecifika antikroppar (epcoritamab, glofitamab, odronextamab), Loncastuximab tesirine eller Autolog stamcellstransplantation

Om DLBCL lämnas obehandlad blir den snabbt dödlig, men med moderna behandlingsmetoder kan upp till 70% av patientläkning.

Primärt mediastinalt B-cellslymfom (pMBCL)

Primärt mediastinalt B-cellslymfom (PMBCL) är en sällsynt, aggressiv subtyp av non-Hodgkins lymfom (NHL), som kan orsaka cirka.  2-4 står för % av alla NHL-spelare och framför allt unga kvinnor i åldern 30-40 år i genomsnitt (medianålder för insjuknande cirka 35 år).

Den klassificerades ursprungligen som en subtyp av diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL), men har sedan 2001 listats som en självständig enhet i WHO:s klassificering, eftersom den utmärks av specifika kliniska, patologiska och molekylära egenskaper. 

Klinisk presentation

PMBCL är skapat i främre mediastinum (mellan lungorna, bakom bröstbenet) och leder till typiska symtom som t.ex. lokal invasiv tillväxt:

• Ackumulering av övre inflytande (t.ex. synlig ven i bröstkorgsväggen),
• Kompression av luftvägarna eller hinder,
• Ösofagusförträngning,
• Perikardiell tamponad,
• Trombos i livmoderhalsvenerna,
• Pleurautgjutningar,
• Tumörlyssyndrom (sällsynt).

Laboratoriekemi visar ofta en Förhöjt laktatdehydrogenas (LDH) och B symptom (feber, nattliga svettningar, viktnedgång) hos ungefär hälften av patienterna. 

Patogenes och diagnostik

PMBCL skiljer sig avsevärt från andra DLBCL-subtyper på molekylär nivå:

• Konstitutiv aktivering av signalvägarna NF-κB och JAK/STAT
• Frekvent amplifiering av locus 9p24.1 med överuttryck av PD-L1 och PD-L2 - en central orsak till effektiviteten i PD-1-hämmare som Pembrolizumab och Nivolumab
• CD30-positivitet (liknar klassiskt Hodgkins lymfom)
• Inga immunoglobuliner (i motsats till andra B-cellslymfom)
• Likhet med Reed-Sternberg-celler av klassiskt Hodgkins lymfom (cHL), vilket gör det svårare att ställa diagnos

Diagnosen baseras på en Lymfkörtelbiopsi med histologisk, immunohistokemisk och molekylärbiologisk analys.
Cirkulerande tumör-DNA (ctDNA) undersöks nu som en ny biomarkör för diagnostik och uppföljning. 

Terapi och prognos

• Första linjens behandling
  Kombination av R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison) och Bestrålning av mediastinum
  ofta kompletterad med Etoposid (t.ex. referensprogram för R-CHOP Plus).
• Återkommande/refraktär
  PD-1-hämmare (t.ex. Pembrolizumab, Nivolumab) är etablerade och redo för auktorisation
  Brentuximab vedotin (anti-CD30 antikropp-läkemedelskonjugat) och CAR T-cellsbehandlingar (t.ex.  Axicabtagen Ciloleucel) erbjuder lovande alternativ i andra och tredje raden
• Långvarig remission
  Med initial behandling är Överlevnadsgrad över 90 %
  Dålig prognos i händelse av återfall eller refraktäritet 

Differentiell diagnostik

Viktiga differentialdiagnoser är

• Klassiskt Hodgkins lymfom (liknande molekylära profiler, men olika celltyper)
• Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL, NOS)
• Höggradigt B-cellslymfom (HGBL) med MYC- och BCL2-rearrangemang („double-hit-lymfom“)
• Carcinom i tymus eller Thymom (särskilt i mediastinum)
• Lymfkörtelmetastaser från andra tumörer (t.ex. bronkialcarcinom)

Avgränsningen görs av Immunohistokemi, cytogenetiska analyser (t.ex. FISH för amplifiering av 9p24.1) och Transkriptomanalyser.

PMBCL är ett sällsynt men lättbehandlat, aggressivt B-cellslymfom med karakteristisk lokalisering i mediastinum, typiska kliniska symtom och en specifik molekylär profil som Riktade terapier som PD-1-hämmare och CAR-T-celler möjliggjordes.

Burkitts lymfom (BL)

Burkitts lymfom (BL) är ett mycket elakartat, aggressivt B-cells non-Hodgkins lymfom med utomordentligt hög celldelningshastighet och en proliferationshastighet på nästan 100 1TP3.

Kliniska egenskaper

Morfologiskt visar den en Diffust, rent blastiskt infiltrat från mellanstora celler med runda, basofila kärnor, flera nukleoler och en karakteristisk, basofil cytoplasma med vakuolisering. En typisk histologisk egenskap är „Mönster “Stjärnhimmel", genereras av ljusfärgade makrofager, som fagocyterar apoptotiska tumörceller. Kliniskt görs en åtskillnad mellan tre varianter:

• Endemisk BLVanlig i Afrika, Brasilien och Papua Nya Guinea; mestadels i Käk- eller ansiktsben manifesterade sig, mestadels hos barn.  >95 % EBV-associerad
• Sporadisk BLÖver hela världen, särskilt hos barn och unga vuxna; typiska abdominell manifestation (ileocecal ventil, mesenterium), kan leda till tarmobstruktion.  ~20 % EBV-associerad
• Immunbristassocierad BLVanligt vid HIV-infektion (AIDS-definierande sjukdom), med nodalt deltagande och Infiltration av benmärg

Differentialdiagnostic

• Höggradigt B-cellslymfom (HGBL) med MYC- och BCL2- och/eller BCL6-translokationer
  („dubbelhäftande“ lymfom)
  överlappar kliniskt och biologiskt med BL
  Sämre prognos
• Akut lymfoblastisk leukemi (ALL) L3-formulär
  (Burkitts leukemi), om benmärgspåverkan >25 % föreligger
• Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL)
  särskilt med MYC-rearrangemang, men utan den typiska genetiken och morfologin hos BL
• Lymfoproliferativa sjukdomar hos patienter med nedsatt immunförsvar 
  (t.ex. efter transplantation)
  kan uppvisa liknande EBV-associerade mönster

Diagnostiska metoder

• Cytomorfologi
  Benmärgsutstryk och vävnadsbiopsi visar karakteristiska blastiska celler med ett „stjärnhimmel“-mönster
• Immunofenotypning
  Positivt för CD19, CD20, CD10, CD38, CD43, CD81, FMC-7, MYC
  Negativt för BCL2, CD44, TdT, CD34
• Kromosomanalys
  Bevis på att Translokation t(8;14)(q24;q32) (85 %), mer sällsynt t(2;8) eller t(8;22)
• FISH
  Som standard MYC omarrangemang (med IGH::MYC* eller MYC-oberoende prob).  11q23/11q24-sond hjälper till att differentiera mot HGBL11q
  * Molekylärgenetisk notation „::“ för att ange en Genfusion eller omarrangemang för att symbolisera;
  här fusionen av MYC-onkogenen med IGH-genen
• Molekylär genetikMutationer i ID3, MYC, TP53, FOXO1 (särskilt med EBV-negativ BL)
• Bildbehandling: PET-CT (högt FDG-upptag), MRT med CNS-inblandning
• Undersökning av cerebrospinalvätska: Obligatorisk på grund av hög sannolikhet för CNS-inblandning
• LDH-nivå: >500 U/L är en riskfaktor

Terapi

Behandlingen är Nödläge för att initiera:

• Första linjens behandling
  Intensiv, kort cytostatikabehandling med Rituximab
  (t.ex.  R-CODOX-M/R-IVAC eller GMALL-B-ALL/NHL-protokoll)
• Profylax av CNS
  Intratekal och systemisk Metotrexat
• Profylax mot tumörlyssyndrom
  Intravenös hydrering, Allopurinol eller rasburikas (kontraindicerat vid G6PD-brist!)
• Salvage-behandling
  Vid återfall eller utebliven behandling Autolog stamcellstransplantation (begränsade utsikter till framgång)
• Sällsynta indikationer
  Strålbehandling eller kirurgiskt ingrepp vid komplicerade symtom (t.ex. tarmobstruktion). 

Prognos

• I resursrika länder
  Total överlevnad >80 % hos vuxna, >90 % hos barn under moderna immunokemoterapier (t.ex. med rituximab)
• I länder med låga resurser
  Betydligt sämre prognos på grund av förseningar i diagnos och behandling
• BL-IPI (internationellt prognostiskt index)
  Hjälper till med riskbedömning (t.ex. LDH, stadium, ålder, CNS-inblandning)
• Molekylärgenetiska undergrupper
  (t.ex. med TP53-, ID3- eller FOXO1-mutationer) påverkar sjukdomsförloppet

Lymfoblastiskt lymfom (BL)

Differentialdiagnosen av lymfoblastiskt lymfom (BL) kräver noggrann differentiering från andra B-cellsneoplasier, i synnerhet Burkitts lymfom (BL), dem diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL) och Akut lymfatisk leukemi av B-linjeform (B-ALL).

De kliniskt-morfologiska, immunofenotypiska och molekylärgenetiska egenskaperna är avgörande för en korrekt klassificering. 

Klinisk-morfologiska egenskaper

• Cytomorfologi
  På Burkitts lymfom cellerna uppvisar medelstora, blastiska former med djup basofil cytoplasma, karakteristisk vakuolisering, runda kärnor och flera basofila nukleoler
  Celldelningshastigheten är extremt hög.
• Cellstorlek och cellcytoplasma
  I motsats till B-ALL var cellerna i BL inte liten, men medelstor, och visar inga betydande förändringar i cellcytoplasman som med ALL
• Proliferationsindex
  Ki67 > 95% - en central markör för hög cellproliferation i BL

Differentiell diagnostik

• Jämfört med B-ALL
  - Bristande uttryck av omogna markörerBL är CD34- och TdT-negativ,
  medan B-ALL CD34+ och TdT+. är
• - Uttryck av lätt kedjaBL visar koncentrerat uttryck av lätt kedja (kappa/lambda),
  Vad saknas med B-ALL
• Jämfört med DLBCL
  - MYC omarrangemang: BL är MYC-translokation (t(8;14), t(8;22), t(2;8)) central,
  men inte specifik - det förekommer också med DLBCL
  - KaryotypBL visar mindre komplexa karyotyper som DLBCL
  - Immunofenotyp
  BL är CD10+, CD19+, CD20+, CD38+++, CD81+++, CD43+, MYC+++, men BCL2-, CD5-, CD44-, CD138-
• Jämfört med HGBL med 11q-aberrationer
  Enheten HGBL med 11q-aberration (HGBL11q) omdefinierades av WHO 2022 och kännetecknas av 11q23/11q24-Veränderungen från
  Den skiljer sig molekylärt från klassisk BL (t.ex. på grund av mutationer i ID3, TP53, FOXO1)

Diagnostiska metoder

• Cytomorfologi - Obligatoriskt
• Immunofenotypning (flödescytometri)
  EDTA eller heparin som ett antikoagulerande medel. Detektion av CD19+, CD20+, CD10+, CD38++, CD81+++, CD43+, MYC+++, BCL2-
• FISH - Obligatoriskt
  Bevis på Omarrangemang av MYC (IG::MYC-probe) och 11q-aberrationer (11q23/24-sond)
  Skillnad mellan BL, HGBL11q och DLBCL/HGBL-MYC/BCL2
• Molekylär genetik
  Analys av ID3, TP53, FOXO1, MYC. Saknar BCL2 omarrangemang med BL
  i motsats till HGBL
• Kromosomanalys
  Heparin (som antikoagulant för odling) rekommenderas, bekräftelse av komplexa förändringar

Terapi

• Standardbehandling
  Intensiv immunokemoterapi (t.ex.  R-CODOX-M/IVAC, DA-EPOCH-R) med Rituximab
• CNS-profylax
  Nödvändigt på grund av hög CNS-inblandning
• Riktade terapier
  Undersökt i kliniska studier: BCL2-hämmare (venetoclax), BTK-hämmare (ibrutinib), BCL6-hämmare, PI3K-hämmare
• Stamcellstransplantation
  För återfall eller högriskfall

Prognos

• Vuxna
  Total överlevnad > 80% i modern terapi i resursstarka länder.
• Barn och ungdomar
  Om 90% 5-årsöverlevnad. 
• Prognostiska faktorer:
  - BL-IPI (Burkitts lymfom - internationellt prognostiskt index): Tar hänsyn till ålder, stadium, LDH, allmäntillstånd, extranodalt engagemang
  - Molekylära undergrupper - EBV-negativ BL med TP53- eller ID3-mutationer visar sämre prognos
  - CNS-inblandning och högt LDH är ogynnsamma faktorer

För att ställa rätt diagnos krävs en integrerad strategi från Morfologi, immunofenotypning, FISH och molekylärgenetik, för att skilja Burkitts lymfom från andra aggressiva B-cellslymfom och möjliggöra precisionsbehandling.

Primärt kutant diffust storcelligt B-cellslymfom av bentyp (DLBCL, LT)

De Primärt kutant diffust storcelligt B-cellslymfom av bentyp (DLBCL, LT) är en Aggressivt, primärt kutant lymfom med dålig prognos, som kännetecknas av specifika kliniska, histologiska och molekylärbiologiska egenskaper och yttrar sig främst på benen.

Diagnosen kräver en Omfattande diagnostik av spridningen, och terapin baseras på R-CHOP som standard.

Prognosen är måttlig trots behandling, vilket är anledningen till att tidig och intensiv behandling är avgörande.

Den skiljer sig kliniskt, histologiskt och prognostiskt från indolenta former som primärt kutant marginalzonslymfom (PCMZL) eller primärt kutant germinalcenterlymfom (PCFCL).

Kliniska egenskaper

• Lokalisering
  Vanligtvis individuellt eller i grupp på ett eller båda benen
• Utseende
  Mörka, erytematösa till livida, hårda, indurerade tumörer, som yttrar sig som plack eller knölar
• Kurs
  Aggressiv, med snabb tillväxttakt och hög risk för återfall
• Systemiska symtom
  I avancerade stadier kan B-symtom (feber, nattliga svettningar, viktminskning) förekomma

Klinisk-morfologiska egenskaper

• Histologi
  Diffusa infiltrat av stora, mogna B-celler med kärnkaraktäristika såsom stor cellstorlek, stora nukleoler och många mitoser. 
• Immunohistokemie
  - Positivt för CD20, CD79a, CD10 (delvis), Bcl-6, MUM1/IRF4
  - Negativt för CD5, CD10 (vanligtvis), Bcl-2 (vanligtvis negativ, i motsats till systemisk DLBCL) 
• Molekylärbiologi
  Frekventa mutationer i Bcl-2, MYD88, MALT-1, Myc och INK4, vilket främjar motståndskraft mot celldöd och dysreglering av cellcykeln.
  Patogenesen är dock ännu inte helt klarlagd.

Differentiell diagnostik

Differentialdiagnostik är avgörande, eftersom DLBCL, LT kliniskt och histologiskt kan förväxlas med andra hudtumörer eller lymfoproliferativa sjukdomar:

• Pseudolymfom med reaktiva B-celler
  Liknande histologiska bilder, men Ingen klonal immunoglobulinförändring, ingen systemisk involvering
• Systemisk DLBCL med primärt hudpåverkan
  Måste gå igenom Diagnostik av spridningen (CT, PET-CT, benmärg) kan uteslutas
• Andra kutana lymfom
  DLBCL, LT måste erhållas från PCFCL, PCMZL och intravaskulärt storcelligt B-cellslymfom vara avgränsad
• Andra maligna hudtumörer
  Melanom, karcinom, sarkom differentieras med immunohistokemi (t.ex. S100, HMB-45, desmin)

Diagnostiska metoder

• Biopsi
  Atraumatisk, tillräckligt stor provbiopsi för histologiska, immunohistokemiska och molekylärbiologiska undersökningar
• Immunohistokemi
  Bevis på CD20, CD79a, Bcl-6, MUM1/IRF4, uteslutning av CD5, CD10
• Molekylärbiologi
  Bevis för en klonal omarrangering av tunga immunoglobulinkedjan
• Diagnostik av spridningen
  - Laboratoriekemi - Blodstatus, lever- och njurfunktion, LDH
  - Bildbehandling - PET-CT eller CT av bröstkorg, buk och bäcken
  - Biopsi av benmärg - Obligatoriskt för DLBCL, LT på grund av den aggressiva kursen
  - Undersökning av lymfkörtel - Cervikala och axillära lymfkörtlar 

Terapi

• Första linjens behandling
  R-CHOP-schema (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison)
• alternativ
  Andra polykemoterapier med rituximab, om nödvändigt Stamcellstransplantation Vid återfall eller terapiresistent sjukdom
• Lokal behandling
  För solitära lesioner - Strålbehandling eller Total excision, men endast som Adjunktion, inte bara för DLBCL, LT
• Systemisk behandling
  För multipla eller spridda lesioner - intravenös rituximab i kombination med kemoterapi

Prognos

• 5 års överlevnad
  ca 55 % - signifikant sämre än vid indolenta former
• Faktorer med ogynnsam prognos
  Ålder > 60 år, högt LDH, benmärgspåverkan, höga tumörstadier (T3/T4), avsaknad av CD10-uttryck
• Återfallsfrekvens
  Hög, 40-50 % av patienterna drabbas av återfall
• Eftervård
  Regelbundna kontroller (t.ex. var 3:e månad under de första 3 åren, därefter var 6:e månad) med klinisk undersökning, laboratorie- och bilddiagnostik vid behov

Gråzoner/gränsfall

Diffust storcelligt B-cellslymfom, NOS (DLBCL, NOS) och Burkitts lymfom (BL)

De Diffust storcelligt B-cellslymfom, NOS (DLBCL, NOS) och Burkitts lymfom (BL) är båda aggressiva B-cellslymfom med överlappande morfologiska och immunofenotypiska egenskaper, vilket kräver exakt differentiering.

Den nuvarande WHO-klassificeringen 2022 har förtydligat differentieringen genom att definiera specifika genetiska markörer som avgörande för klassificeringen. 

Klinisk och morfologisk bild

• DLBCL, NOS
  Vanligtvis visar den en Diffus, storcellig infiltration med centroblastiska, immunoblastiska eller anaplastiska celler
  Cellerna är medelstora till stora, har löst kromatin och tydliga nukleoler. Nekros är ofta
  Den kliniska bilden omfattar lymfkörtelpåverkan, mjälte- och benmärgsinfiltration samt B-symtom (feber, nattliga svettningar, viktminskning).
  Extranodala manifestationer är inte ovanliga
• Burkitts lymfom
  Kännetecknas av en Extremt hög proliferationshastighet (Ki67 >95 %), en „Stjärnhimlens mönster på grund av makrofager i tumörmassan och Små, homogena explosioner med liten cytoplasma
  Den uppträder ofta extranodalt (t.ex. i bukhålan, benmärgen, CNS) och är förknippad med ett snabbt, livshotande förlopp

Differentiell diagnostik och metodik

Differentieringen baseras på en multimodal diagnostik, eftersom det finns morfologiska likheter:

• Cytomorfologi & histologi
  De Cytomorfologi är det första steget.
  BL visar vanligtvis Små, homogena explosioner, medan DLBCL, NOS har större, heterogena celler.
  De Cytologi för benmärg är avgörande, eftersom infiltrationer kan skilja sig från lymfkörtelpåverkan. 
• Immunofenotypning (immunohistokemi)
  - DLBCL, NOS
  Positivt för CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10 (30-50 %), BCL6 (75-89 %), MUM1/IRF4 (17-42 %)
  BCL2 och MYC uttrycks i många fall („double-expresser“-fenotyp)
  - Burkitts lymfom
  Positivt för CD20, CD19, CD79a, PAX5, CD10, BCL6, CD56, LMO2
  BCL2 negativ
  MYC starkt uttryckt
  TdT positiv i upp till 2 % av fallen
• Genetisk och molekylär diagnostik
  - FISH (fluorescens in situ-hybridisering)
  den avgörande skillnaden:
  – – DLBCL, NOS
  – – – Ingen MYC-BCL2-omläggning
  – – – Enbart MYC-omarrangemang (upp till 14 %) är möjlig, men ingen indikation på BL
  – – Burkitts lymfom
  – – – Typisk translokation t(8;14)(q24;q32) → MYC-translokation med IGH
  – – – Därutöver har en dubbel translokation (t(8;14);t(2;8)) inträffa
  - Analys av genuttryck (guldstandard för COO)
  Används för att bestämma Cell-av-origin (COO)-subtyp (GCB jämfört med ABC), men Inte en standardförmån hos sjukförsäkringsbolagen
  GCB-subtypen har liknande gener som B-celler i germinalcentrum, ABC-subtypen liknar aktiverade B-celler
  - Molekylär genetik
  BL visar typiska mutationer i ID3, CCND3, TP53
  DLBCL, NOS uppvisar ofta CREBBP, EZH2, KMT2D, TP53 på
• Differentiering av höggradiga B-cellslymfom (HGBL)
  - HGBL med MYC- och BCL2-rearrangemang („double-hit“)
  Är inte längre en del av DLBCL, NOS, utan en separat enhet.
  Ofördelaktig prognos
  kräver intensiv behandling
  - HGBL med 11q-avvikelse
  MYC-rearrangemang negativt, men 11q23.3 vinst och 11q24.1 qter förlust
  Morfologi och immunofenotyp liknar BL, men BCL2 negativ

A erfaren hematopatolog och Referenspatologi rekommenderas!

Terapi

• DLBCL, NOS
  Standardbehandling är R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison)
  Med Återkommande eller svårbehandlad är CAR T-cellsbehandlingar (t.ex. Axicabtagene ciloleucel) godkänd
• Burkitts lymfom
  Kräver intensiva, korta kemoterapisessioner (t.ex.  CODOX-M/IVAC), eftersom tumörcellerna förökar sig mycket snabbt
  Rituximab är integrerad (R-CODOX-M/IVAC)
  CNS-profylax är obligatoriskt

Prognos

• DLBCL, NOS
  5 års överlevnad
  - med 70-80 % (subtyp GCB)
  - 40-50 % (ABC-subtyp)
  Fenotyp med dubbelt uttryck (MYC+BCL2) är en ofördelaktig faktor. 
• Burkitts lymfom
  Med intensiv terapi uppnås Läkningshastigheter på upp till 80-90 %, trots en aggressiv kurs. 

Speciella extranodala lymfom

Hepatospleniskt lymfom (HSTL)

Hepatospleniskt T-cellslymfom (HSTL) är en sällsynt, aggressiv form av perifert T-cellslymfom (PTCL) som kännetecknas av ett uttalat engagemang av lever och mjälte. Den uppträder vanligtvis i vuxen ålder och uppvisar en typisk klinisk triad av 

• Hepatosplenomegali
• Cytopeni
• ihållande feber

Diagnosen måste särskiljas från andra sjukdomar med liknande kliniska och laboratoriemässiga fynd. 

Kliniska egenskaper

• Klinisk bild
  HSTL presenterar sig själv med Akut, allvarligt förlopp, ofta med feber, viktnedgång, hepatosplenomegali och multiorganpåverkan (t.ex. leverdysfunktion, hemorragisk diates)
• Cytomorfologi
  Lymfomcellerna är Små till medelstora, med oregelbundna cellkärnor och lite cytoplasma. De uppvisar diffus infiltration i benmärgen eller mjälten
• Immunofenotyp
  Cellerna uttrycker pan-T-cellsantigener (CD2, CD3, CD5, CD7) och är CD4+ eller CD8+, ofta med dubbel positivitet (CD4+/CD8+). En förlust av T-cellsantigener kan förekomma. Upptäckten av en Klonalitet av omarrangemang av T-cellsreceptorgener (TZR) är till hjälp

Differentiell diagnostik

• Primär hemofagocyterande lymfohistiocytos (HLH)
  Feber, hepatosplenomegali, cytopeni och hyperferritinemi förekommer också här. Hemofagocytos i benmärgen är karakteristiskt för HLH, men inte specifik. Detta saknas vanligtvis i HSTL. Det Diagnostiska kriterier för HLH (t.ex. 5 av 8 kriterier) måste uppfyllas för att HLH ska kunna uteslutas. 
• Infektiösa systemiska sjukdomar
  Sepsis, virusinfektioner (t.ex. EBV, HIV), tuberkulos eller andra infektioner kan orsaka liknande symtom. EBV-PCR och EBER-ISH är viktiga för differentieringen, eftersom HSTL inte är EBV-associerad. 
• Andra lymfom med lever- och mjältpåverkan:
  • Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL)
    mestadels CD20+, CD10+, BCL6+
    Vanligtvis ingen CD4+/CD8+-fenotyp
  • Nodala T-follikulära hjälparcellslymfom (nTFH-lymfom)
    liknande kliniskt engagemang, men med CD10+, BCL6+, PD1+, CXCL13+ och CD4+ Fenotyp
    I motsats till HSTL är nTFH-lymfom ofta CD8-
  • Anaplastiskt storcelligt lymfom (ALCL)
    Kan vara CD30+, ofta med ALK-positivt eller ALK-negativt förlopp
    Mindre lever- och mjältpåverkan
• Hemofagocyterande syndrom vid autoimmuna sjukdomar
  Vid systemisk lupus erythematosus (SLE) eller juvenil reumatoid artrit (JRA) kan en Makrofagaktiveringssyndrom (MAS) särskiljas genom kliniska och laboratoriemässiga kriterier. 

Diagnostiska metoder

• Cytomorfologi och immunofenotypning
  Obligatoriskt för identifiering av T-cellsfenotypen
• FISH och molekylär genetik
  Detektion av TZR-rearrangemang
  Mutationer i TP53, NOTCH2, KLF2
• EBER-ISH
  för att utesluta EBV-associerade lymfom (t.ex. NK/T-cellslymfom) 
• Biopsi
  Benmärg, mjälte eller lymfkörtlar
  för att bekräfta infiltration och eventuell hemofagocytos

Terapi och prognos

• Terapi
  HSTL används mest med immunkemoterapeutiska protokoll behandlade, t.ex.  CHOP eller EPOCH.
  Vid återkommande eller svårbehandlade fall ska följande Stamcellstransplantationer under övervägande
• Prognos
  Aggressiv kurs, medianöverlevnad mindre än 2 år vid otillräcklig behandling, sämre än många andra PTCL-subtyper

Differentialdiagnosen av HSTL är avgörande, eftersom behandling och prognos beror på den exakta entiteten. Ett nära samarbete mellan hematologer, patologer och immunologer är nödvändigt.

Intravaskulärt storcelligt B-cellslymfom

Intravaskulärt storcelligt B-cellslymfom (IVBZL) är en sällsynt, aggressiv form av diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL), som kännetecknas av ren intravaskulär proliferation av maligna B-lymfocyter i små och medelstora blodkärl i olika organ, utan betydande lymfkörtelinfiltration eller cirkulerande tumörceller. 

Kliniska egenskaper

• Hudmanifestationer
  Frekvent, suddigt, retikulärt eller homogent erytem, indurerade plack, subkutana knutor (ibland pannikulit), telangiektasi eller petekiella foci
  Hudförändringar är ofta symptomfria, men kan vara smärtsamma
• Systemiska symtom (B-symtom)
  Feber, nattliga svettningar, viktnedgång, trötthet - förekommer hos majoriteten av patienterna, särskilt hos dem med asiatiskt ursprung eller med avancerad sjukdom
• CNS-inblandning
  Vanligt hos kaukasiska patienter: subakuta encefalopatier, epileptiska anfall, neurologiska bortfall, hjärninfarkter, myelopatier, perifera neuropatier
• Angrepp på organ
  Benmärg, mjälte, lever (särskilt hos personer av asiatisk härkomst), lungor, hjärta - leder till organrelaterade symtom (t.ex. andnöd, hjärtsvikt)

Diagnostik

• Histologi
  Strikt intravaskulära, pleomorfa, mycket pleomorfa B-cellslymfocyter med runda/ovala, kromatin-täta kärnor
  Kärlen är utvidgade, ofta med tromber och fibrinösa avlagringar
• Immunohistokemi
  Positivt för CD20, CD79a, CD19, hög proliferationshastighet (Ki-67: 70-80 %).  Negativ för endoteliala markörer (t.ex. CD31, CD34)
  Inget uttryck av klonala T-celler eller NK-celler
• Laboratoriet
  Ofta anemi (80-90 %), förhöjt LDH, förhöjt beta-2-mikroglobulin, trombocytopeni (65 %), leukopeni (25 %), förhöjd erytrocytsedimentationshastighet (43 %). Lever-, njur- och sköldkörtelvärden patologiska vid 15-20 %. 
• Bildbehandling
  MR visar ospecifika lesioner (t.ex. multipla hjärninfarkter), som ofta misstolkas
  PET-CT kan vara till hjälp, men ingen specificitet
• Histologisk bekräftelse genom vävnadsbiopsi av ett påverkat organ (t.ex. hud, hjärna, benmärg)

Differentiell diagnostik

• Kutana B-cellslymfom (t.ex. primärt storcelligt B-cellslymfom i huden)
• Reaktiv angioendoteliomatos (godartad, icke-klonal proliferation)
• Intravaskulärt T-cellslymfom (sällsynt, liknande morfologi, men T-cellsfenotyp)
• Lymfom i primär effusion
• Kaposis sarkom
• Vaskulit (t.ex. polyarteritis nodosa)
• Trombotiska mikroangiopatier (t.ex. HUS/TTP)

Terapi och prognos

• Standardbehandling
  R-CHOP-protokoll (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednisolon), ofta 6 cykler
• Additiva terapier
  Med CNS-inblandning: CNS-profylax (t.ex. metotrexat intratekalt), eventuellt Intensivbehandling med rituximab eller Autolog stamcellstransplantation på svar
• Prognos
  Ofördelaktig, särskilt vid angrepp på CNS eller flera organ
  Tidig diagnos och behandling förbättrar överlevnaden
  5-årsöverlevnaden är cirka 30-50 %, beroende på infektionens svårighetsgrad och behandlingssvar

VarselSjukdomen är extremt sällsynt och ofta svår att diagnostisera. Differentialdiagnosen måste ställas noggrant eftersom de kliniska och radiologiska fynden är ospecifika. A multidisciplinärt team (dermatologi, hematologi, neurologi, patologi) är avgörande för en korrekt diagnos och behandling.

Lymfom med primär effusion (PEL)

Lymfom med primär effusion (PEL) är en sällsynt, aggressiv typ av B-cellslymfom som vanligtvis yttrar sig som lymfomatösa utgjutningar i kroppshålor (pleura, peritoneum, perikardium) utan att bilda en igenkännbar tumörmassa.
Det är oföränderlig med humant herpesvirus 8 (HHV-8, även KSHV) och förekommer nästan uteslutande hos patienter med nedsatt immunförsvar, särskilt hos hiv-positiva personer med långt framskriden aids.
Sjukdomen uppvisar en Plasmablastisk differentiering med uttryck av markörer som CD38, CD138, MUM1/IRF4 och LANA-1 (latent-associerat nukleärt antigen-1), men utan uttryck av pan-B-cellsmarkörer som CD19, CD20 och CD79a. 

Differentiell diagnostik

• Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL)
  Kan också vara associerat med utgjutningar, men skiljer sig genom avsaknad av HHV-8-association och uttryck av B-cellsmarkörer
  DLBCL uppvisar ofta omarrangemang av c-myc-genen som saknas i PEL
• Burkitts lymfom
  Kan sällan förekomma med utgjutningar, men kännetecknas av en MYC omarrangemang karakteriserad och uppvisar typiskt en småcellig, homogen cytomorfologi
  MYC-rearrangemang är vanligt i HHV-8-negativa PEL-fall med Burkitt-liknande morfologi
• Anaplastiskt storcelligt lymfom (ALCL)
  Kan vara associerad med utgjutningar, men kännetecknas av uttryck av CD30 och ALK (i ALK-positiv ALCL)
  PEL är typiskt ALK-negativ och uppvisar plasmablastisk differentiering
• Pyothorax-associerat lymfom (BAL)
  Utvecklas i kroniska pleuraperioder, vanligtvis hos patienter med redan befintlig inflammation
  Det är inte förknippad med HHV-8, uppvisar ofta B-cellsfenotypning och förekommer i ett annat kliniskt sammanhang
• HHV-8-negativa, PEL-liknande lymfom (typ II PEL)
  En sällsynt undergrupp utan HHV-8-infektion som förekommer hos äldre, immunkompetenta patienter med underliggande sjukdomar (t.ex. levercirros, njursvikt, hjärtsvikt)
  Dessa fall visar en Fenotypning av B-celler (CD19- och CD20-positiva), Frekventa omarrangemang av MYC och en Bättre prognos som en klassisk PEL

Klinisk och immunofenotypisk differentiering

Funktion	Klassiskt PEL (typ I)	HHV-8-negativa PEL-liknande lymfom (typ II)
HHV-8	Positiv (obligatoriskt)	Negativt
HIV-status	Mestadels positiv (avancerad AIDS)	Mestadels negativa, äldre patienter
Immunosuppression	Starkt uttalad	Sällsynt, ofta på grund av åldersrelaterad svaghet (immunosenescens)
Cellmorfologi	Plasmablastisk, immunoblastisk	Plasmablastisk, immunoblastisk, även Burkitt-liknande
B-cellsmarkör	Negativt (CD19, CD20, CD79a)	Positiv (CD19, CD20, CD79a)
Markörer för plasmaceller	Positiv (CD38, CD138, MUM1)	Negativt
MYC omarrangemang	Sällsynt (3%)	Frekvent (29%)
EBV-association	Hög (65-80%)	Låg (13-30%)
Prognos	Mycket dålig (medianöverlevnad <6 månader)	Bättre (1-årsöverlevnad 47%)

De Diagnos av PEL ställer in Detekterbarhet av HHV-8 (via LANA-1 immunohistokemi) framåt.

Vid misstanke om HHV-8-negativa effusionslymfom är det viktigt med en differentierad analys av cytomorfologi, immunofenotypning, genotypning (MYC, BCL2, BCL6) och klinisk bakgrund.

Ett multidisciplinärt tillvägagångssätt som kombinerar cytologi, flödescytometri, molekylärbiologiska och immunhistokemiska metoder är nödvändigt för att korrekt kunna särskilja PEL och dess differentialdiagnoser.

HHV8-associerat lymfom

HHV-8-associerat lymfom är en sällsynt neoplasi orsakad av humant herpesvirus 8 (HHV-8), som främst förekommer hos HIV-infekterade patienter. Den tillhör en grupp av lymfoproliferativa sjukdomar som associeras med HHV-8, bland annat Lymfom med primär effusion (PEL)som multicenter Castlemans sjukdom (MCD) och det MCD-associerat plasmoblastiskt lymfom. 

Differentiell diagnostik

Differentialdiagnosen för HHV-8-associerat lymfom omfattar följande sjukdomar:

• Lymfom med primär effusion (PEL)
  Kännetecknas av vätskefyllda håligheter (pleural-, peritoneal- eller perikardiell utgjutning) med plasmablastiska celler som är HHV-8-positiva och EBV-positiva
  Den förekommer vanligtvis hos HIV-positiva patienter och uppvisar ingen typisk lymfkörtelpåverkan
• Multicenter Castlemans sjukdom (MCD)
  En systemisk sjukdom med multipel lymfkörtelförstoring, åtföljd av feber, viktminskning, hepato- och splenomegali och förhöjda cytokiner såsom IL-6
  Vid HHV-8-associerad MCD kan viruset påvisas i plasmacellerna och det finns ett nära samband med HIV-infektion
• MCD-associerat plasmoblastiskt lymfom
  Ett mycket elakartat, plasmablastiskt lymfom som ofta förekommer i levern, buken eller lymfkörtlarna
  Den visar HHV-8-positivitet i tumörcellerna och kan vara relaterad till ett PEL 

Kliniska och histologiska egenskaper

• Cytologi
  Plasmablaster med stora, oregelbundna kärnor, framträdande nukleoler och basofila cytoplasmata
• Immunohistokemi
  Positiv för CD45-, CD79a-, CD138-, MUM1-, λ- eller κ-kedjor, men negativ för CD20 och CD30
• Virusdetektering
  HHV-8 genom in situ-hybridisering (EBER) och påvisande av viralt interleukin (vIL-6) i tumörceller

Differentialdiagnos till andra lymfom

• Non-Hodgkins lymfom (NHL)
  Speciellt plasmablastiska lymfom utan HHV-8-association
• Kaposis sarkom
  Även HHV-8-associerad, men histologiskt karakteriserad av spindelceller och vaskulär proliferation
• Reaktiva lymfadenopatier
  Vid infektiösa eller autoimmuna sjukdomar, som också kan orsaka lymfkörtelförstoring och cytokinfrisättning

För differentialdiagnos krävs en kombination av kliniska fynd, histologisk analys och molekylärbiologisk detektion av HHV-8.

T-cells- och NK-cellslymfom

Perifert T-cellslymfom (PTCL-NOS)

Perifera T-cellslymfom (PTCL-NOS) är en heterogen grupp av sällsynta, vanligen aggressiva mogna T-cellslymfom, som sammanfattas under samlingsnamnet „PTCL“ om ingen specifik subtypning är möjlig.

För att ställa diagnosen PTCL-NOS krävs multimodal diagnostik (histologi, ICH, genetisk analys). Differentialdiagnosen är komplex, särskilt i jämförelse med AITL och ALCL.

Prognosen är dålig, men överlevnaden är starkt differentierad beroende på molekylärbiologiska undergrupper. Om möjligt bör behandlingen vara kliniska studier äga rum.

Klinisk-morfologiska egenskaper

• Kliniska symtom
  Vanliga manifestationer är smärtfri förstoring av lymfkörtlarna, B symptom (feber, nattliga svettningar, viktnedgång), Hepatosplenomegali och extranodala lesioner (t.ex. hud, mag-tarmkanalen).
  En Polyklonal hypergammaglobulinemi eller Coombs-positiv hemolytisk anemi kan förekomma i AITL-liknande kurser. 
• Morfologi
  Histologiskt uppvisar PTCL-NOS en varierande arkitektur:
  - Mönster 1 (partiell parakortikal infiltration runt hyperplastiska germinalcentra)
  - Mönster 2 (omfattande parakortikal infiltration runt regressiva germinalcentra)
  - Mönster 3 (helt upphävd arkitektur). En epitelioid cellrik, histiocytrik infiltration kräver differentialdiagnos mot granulomatösa sjukdomar eller Lennerts lymfom. 

Differentiell diagnostik

De Avgränsning från andra lymfom är avgörande:

• Angioimmunoblastiskt T-cellslymfom (AITL)
  PTCL-NOS kan likna AITL. Differentiering genom immunohistokemiska markörer (CD10, PD-1, BCL6, CXCL13) och Analys av genuttryck
  AITL uppvisar typiskt ett starkt uttryck av TFH-markörer och klonal omarrangering av T-cellsreceptorgener
• ALK-negativt stort anaplastiskt cell-lymfom (ALCL)
  Kännetecknas av starkt, enhetligt CD30-uttryck, cytotoxisk immunofenotyp (CD8+, granzym B+, TIA-1+) och Omarrangemang av T-cellsreceptorgener
  De t(2;5)(p23;q35)-translokation med NPM-ALK-fusionsgen är typisk för ALCL, men inte för PTCL-NOS
• Reaktiva lymfkörtelförändringar
  Kikuchi-lymfadenit (fläckvis nekros, avsaknad av klonalitet) eller kronisk inflammation kan efterlikna PTCL-NOS
  Bevis på klonalitet (PCR för omarrangemang av TCR-genen) är avgörande
• Nodala perifera T-cellslymfom med T-follikulär helper-fenotyp
  En nydefinierad enhet (WHO 2017) som tidigare tillhörde PTCL-NOS
  Den har en CD4+/BCL6+/PD-1+-uttryck och mutationer i TET2, IDH2, DNMT3A på.

Diagnostiska metoder

• Immunohistokemi (ICH)
  - Viktiga markörer är CD3, CD4, CD5, CD2, CD7 (ofta reducerad).
  - CD30-uttryck är heterogen (CD30+ vs. CD30-), där CD30+ visar gruppen med bättre prognos och likhet med ALCL
• Analys av genuttryck
  Differentiering i två huvudgrupper:
  - GATA3 Grupp (låg 5-årsöverlevnad: 19 %)
  - TBX21-gruppen (högre 5-årsöverlevnad: 38 %)
• Molekylär genetik
  - Mutationer i epigenetiska regulatorer (TET2, DNMT3A, IDH2, MLL2, KDM6A) i cirka 25 %
  - t(5;9)(q33;q22) med ITK/SYK-fusionsgen (ca 10 %)
  - VAV1 fusionsprodukter (11 %)
• Mikroarray-teknik
  Differentiering av AITL, ALCL och PTCL-NOS med upp till 98 % noggrannhet

Terapi

• Primär terapi
  - CHOP eller CHOP-liknande antracyklinbaserad kemoterapi är standard.
  - Brentuximab vedotin (anti-CD30) används vid CD30+ PTCL-NOS; ett svar har också observerats i CD30-negativa fall
• Konsolidering
  Med god respons på induktionsbehandling
  Autolog stamcellstransplantation (auto-SZT)
• Återkommande/refraktär
  Allogen stamcellstransplantation (allo-SZT), Romidepsin, Belinostat, Pralatrexat
• Riktade terapier
  - Hypometylerande substanser (t.ex. azacitidin) för TET2-mutationer
  - JAK/STAT-hämmare för STAT3-aktiverande mutationer

Prognos

• Median för total överlevnad
  10,5 månader för PTL-NOS-CD30-
  19-38 % 5-årsöverlevnad beroende på gensignaturen (GATA3 vs. TBX21)
• Prognostiska faktorer
  CD30-uttryck, Gensignatur (GATA3/TBX21), Åldersgrupp, Sjukdomens stadium, Status för återfall
• Krav på behandling
  I första hand botande, men Inget terapeutiskt genombrott i flera år.
  Kliniska studier rekommenderas.

Angioimmunoblastiskt T-cellslymfom (AITL)

De Angioimmunoblastiskt T-cellslymfom (AITL) är ett sällsynt, aggressivt perifert T-cellslymfom som kännetecknas av follikulära T-hjälparceller (TFH) och om 1-2 % av alla non-Hodgkins lymfom är den främsta orsaken. Den drabbar främst äldre patienter under det 6:e till 7:e levnadsdecenniet och kännetecknas av komplexa, ofta ospecifika kliniska symtom. 

Kliniska särdrag och morfologiska tecken

• Vanliga symptom
  - B symptomFeber, nattliga svettningar, viktnedgång, trötthet
  - Generaliserad lymfadenopati (hals, armhåla, ljumske)
  - Hepatosplenomegali
  - Anemi, Trombocytopeni, Lymfopeni
  - Polyklonal hypergammaglobulinemi och Hypereosinofili (i 30-40 %)
  - Ödem (t.ex. ansiktsödem, ascites, lungödem)
  - Artralgier, Känslighet för infektion, neurologiska sjukdomar (t.ex. polyneuropati)
• Hudmanifestationer (för upp till 50 %-patienter)
  - Makulopapulärt exantem (ofta första symptomen)
  - Klåda (pruritus)
  - Fläck- och knölmönster med „deck-chair sign“ (utelämnande av hudveck)
  - Nodulära eller plackliknande lesioner, vilka är Mycosis fungoides kunna komma ihåg
  - Sällsynt: Samarbete med linjär IgA-dermatos 

Differentialdiagnos

AITL benämns ofta felaktigt som Infektiös eller drogrelaterad sjukdom eftersom symptomen är starkt överlappande:

• DRESS-syndromet (läkemedelsreaktion med eosinofili och systemiska symtom)
  - Liknande symtom: Feber, exantem, lymfadenopati, eosinofili, hypergammaglobulinemi
  - Differentiering genom Medicinsk historia (medicinintag), negativ EBV-detektion i serum, Avsaknad av klonal T-cellsproliferation
  - AITL: EBV-positiv, klonal T-cellsgenomförändring
• Infektionssjukdomar
  - Virus - EBV, HIV, HCV, HHV-6, hantavirus
  - bakterier - Klebsiella pneumoniae, Mykoplasma, Borrelia
  - Parasiter - Leishmania
  - Differentialdiagnos - PCR, serologi, blododlingar, analys av kliniskt sammanhang 
• Annat lymfom
  - Perifera T-cellslymfom, NOS (ej klassificerade på annat sätt)
  - Mycosis fungoides (kontinuerlig hudinfiltration, CD4+/CD8-fenotyp)
  - Klassiskt Hodgkins lymfom (Reed-Sternberg-celler, CD15+/CD30+)
  - Lennert's lymfom (epitelioida cellinfiltrat, starkt histiocytmönster) 
• Autoimmuna sjukdomar
  - Stilla syndrom, SLE, Sjögrens syndrom
  - Differentialdiagnos - autoantikroppar (ANA, ENA), kliniska kriterier

Diagnostisk metodik

1. Klinisk undersökning
   - Palpation av lymfkörtlar, lever, mjälte
   - Bedömning av hudlesioner, ödem, enantema 
2. Laboratorietester
   - Blodstatus - Anemi, trombocytopeni, lymfopeni, hypereosinofili
   - Inflammationsparametrar - CRP ↑, BSG ↑
   - Funktionstest - LDH ↑, beta-2-mikroglobulin ↑
   - Elektrofores - Hypergammaglobulinemi
   - PCR - EBV DNA i serum (positivt hos 80-90 %-fall)
3. Bildbehandling
   - Sonografi/CT/MRILymfkörtelförstoring (multilokulär), hepato-/splenomegali, ascites
4. Biopsi
   - Lymfkörtelbiopsi (ej perifert blod eller benmärgsbiopsi)
   - Patohistologi
   - Försvunnen arkitektur, polymorft infiltrat av lymfocyter, histiocyter, eosinofiler, plasmaceller
   – – Prolifererade, förgrenade venoler
   – – Perivaskulära och parakortikala infiltrat
   – – EBV-positiva B-immunoblaster (inte i T-celler)
   – – Reed-Sternberg-liknande celler möjligt
5. Immunohistokemi
   - Positiv - CD3, CD4, CD5, CD10, PD-1, ICOS, BCL6, CXCL13, CD20 (i B-celler)
   - Negativt-CD8, CD30 (inte i typiska Hodgkin-celler)
   - CXCL13 och CD10 - Högsta specificitet för AITL 
6. Flödescytometri
   - sCD3-/CD4+ T-celler i perifert blod: högt positivt prediktivt värde 
7. Molekylärbiologi
   - Klonal omarrangering av T-cellsreceptorgener (70-90 %)
   - Mutationer: RHOA (G17V), TET2, IDH2, DNMT3A
   - CTLA4/CD28 genfusion i 50 % av fallen 

Terapi

• Första raden
  - Antracyklinbaserad kemoterapi
  – – CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison)
  – – R-CHOP (med rituximab)
  – – CHOEP (med etoposid)
  – – Tillägg av Pegfilgrastim för profylax med granulocyter
• Andra linjen - hög risk/återfall
  - Stamcellstransplantation (autolog eller allogen) efter remission
  - Nya läkemedel i kliniska prövningar
  – – Brentuximab vedotin (CD30-riktad)
  – – Brentuximab vedotin (CD30-riktad)
  – – Lenalidomid (immunmodulerande)
• Palliativ behandling vid otillräcklig respons
  - Glukokortikoider (prednison 80-100 mg/dag, i fallande ordning)
  - Cytostatika: Klorambucil, cyklofosfamid
  - Immunmodulerande medelCyklosporin

Prognos

Prognosen för Angioimmunoblastiskt T-cellslymfom (AITL) är övergripande ofördelaktig, med en 5-årsöverlevnad på cirka 30-32 % och en medianöverlevnadstid på 18-29 månader. 

Flera prognospoäng används för riskstratifiering:

• Internationellt prognostiskt index (IPI)
  Ogynnsamma faktorer:
  - Ålder > 60 år
  - ECOG-prestationsstatus ≥ 2
  - Förhöjt LDH
  - Ann Arbor Stadium ≥ III
  1 extranodalt angrepp
• Prognostiskt index för T-cellslymfom (PIT)
  Övervägdes:
  - Ålder > 60 år
  - ECOG-prestationsstatus ≥ 2
  - Förhöjt LDH
  - Angrepp på benmärg
• Modifierad PIT (mPIT)
  - Ersätter benmärgsangrepp med Ki-67 proliferationsindex > 75 %

När du använder PIT-resultat 5-årsöverlevnaden för PTCL (inklusive AITL) är som följer:

• Låg risk: 75 %
• Låg-intermediär risk: 30 %
• Hög-intermediär risk: 15 %
• Hög risk: 0 % 

A Mycket ogynnsamt utfall används för Steg IVB, Infiltration av benmärg (som i fallstudien med 10 %) och Avsaknad av remission efter inledande behandling förväntade.

Follikulärt T-cellslymfom (PTFCL)

De Follikulärt T-cellslymfom (FTCL) är samma enhet och används även under dessa synonymer PTFCL, F-PTCL, nTFHL en mycket sällsynt, aggressiv typ av T-cellslymfom som kan särskiljas från follikulära T-hjälparceller (TFH) och listas som en självständig enhet i den aktuella WHO-klassificeringen (2017). Tidigare hänförd till PTCL-NOS-gruppen.

Follikulärt T-cellslymfom är en tumör med karakteristisk TFH-fenotyp, som kännetecknas av Differentialdiagnos av AITL, Hodgkins lymfom och follikulärt B-cellslymfom måste avgränsas.
Diagnosen kräver Noggrann histologisk och immunohistokemisk bedömning.

Terapi är symtomatisk och empirisk, Prognos ofördelaktig.

Klinisk-morfologiska egenskaper

• Ålder och kön
  Berörda är främst Personer i medelåldern till hög ålder (33-88 år), med en liten preferens för män
• Klinisk presentation
  I likhet med angioimmunoblastiskt T-cellslymfom (AITL)
  Vanliga symptom är Generaliserad lymfadenopati, splenomegali, B-symtom (feber, nattsvettningar, viktnedgång) och Hudförändringar hos cirka en tredjedel av patienterna
  Dessa är inte typiskt för MF (inga fjällande, fasta papler/plack)
• Histologi
  Lymfkörtlarna visar en nodulär/follikulär proliferation av medelstora, monomorfa lymfoida celler med Partiell eller fullständig infiltration av lymffolliklarna
  De Mantelzonen är reducerad eller saknas
  Till skillnad från reaktiva förändringar och B-cellslymfom (t.ex. follikulärt lymfom) är Differentiering svår utan immunohistokemi
• Immunofenotyp
  Neoplastiska celler uttrycker Pan T-cellsantigener (CD2, CD3, CD5), är CD4+, CD8-, visa CD7-brist och en karakteristisk TFH-fenotyp med uttryck av PD-1, CXCL13, BCL6, CD10 och ICOS
  CD20-positiva immunoblaster är ofta EBV-positiv och kan till och med Hodgkin/Reed-Sternberg-liknande celler Form

Differentiell diagnostik och metodik

• Viktigaste differentialdiagnoserna
  - Angioimmunoblastiskt T-cellslymfom (AITL)
  Liknande kliniska symtom och TFH-fenotyp, men FTCL saknar typiska AITL-egenskaper såsom vaskulär proliferation, FD-celler och inflammatorisk bakgrund
  - Hodgkins lymfom (klassiskt)
  EBV-positiva, CD30+/CD15+ celler kan uppvisa fenotypen hos Hodgkin-celler. Differentiering genom Immunofenotyp och cellmorfologi
  - Follikulärt lymfom (FL)
  Liknande morfologisk bild (follikulär tillväxt), men FL är en B-cellslymfom med CD20+, CD5-, BCL6+ och BCL2+. Celler
  CD4+ TFH-fenotypen är avgörande för FTCL
  - Marginalzonslymfom eller nodulärt lymfocytdominerat Hodgkins lymfom
  Differentiering genom Immunofenotyp och molekylärbiologiska analyser
• Diagnostik
  - Lymfkörtelbiopsi med distinkt histologisk och immunohistokemisk utvärdering av en erfaren patolog
  - Immunohistokemi - Bevis på CD4, PD-1, CXCL13, BCL6, CD10, ICOS och Avsaknad av CD7
  - Molekylärbiologi - t(5;9)(q33;q22)-translokation (ITK-SYK-fusionsgen) i cirka 20 % av fall.
  Mutationer i RHOA, TET2, IDH2, DNMT3A beskrivs också
  - Klonalitetsanalys - Detektion av ett klonalt T-cellsreceptorgenom

Terapi

• Ingen etablerad standardbehandling på grund av lågt antal fall
• Första linjens behandling
  CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison)
  eller CHEOP
• Andra linjens behandling
  För lämpliga patienter Autolog eller allogen stamcellstransplantation. 
• Kliniska studier
  Testning av nya terapier (t.ex. Immunoterapeutiska metoder, Riktade terapier). 

Prognos

• Aggressivt kliniskt förlopp med Dålig prognos. 
• Cirka 50 % av patienterna dör inom de första 24 månaderna efter diagnos. 
• De Överlevnadsgraden är betydligt sämre än med de flesta andra subtyper av PTCL.

Hepatospleniskt T-cellslymfom (γδ-typ)

Hepatospleniskt T-cellslymfom (HSTCL) är en typ av Mycket sällsynt, kliniskt aggressiv, systemisk T-NHL (<1% av non-Hodgkins lymfom), som oftast kännetecknas av γδ-T-celler härstammar från.

Den kännetecknas av en Exklusivt engagemang av mjälte, lever och benmärg varigenom Lymfadenopati eller leukemisk utsöndring saknas vanligen.

Sjukdomen uppträder framför allt i Ungdom till ung vuxenålder (medelålder: 38 år) drabbas män betydligt oftare. En betydande andel av fallen är kronisk immunosuppression associerade. 

Kliniska och klinisk-morfologiska egenskaper

Patienterna uppvisar vanligtvis B-symtom (feber, nattliga svettningar, viktnedgång), hepatosplenomegali och pancytopeni, som kan påminna om akut leukemi.
A hematofagocytiskt syndrom inträffar också.

• Laboratoriet
  - ökat laktatdehydrogenas (71,4 %
  - Leverdysfunktion (42,9 %
  - Minskad mängd fibrinogen (35,7 %)
• Histologi
  Morfologiskt uppvisar lymfomet en sinusoidalt, monomorfiskt infiltrat av medelstora celler med blek cytoplasma.
• Immunofenotyp
  Immunofenotypen är karakteristisk: CD3+, CD5-, CD8-, CD4-, CD56+, TCR γδ+, Granzym B+, mestadels TCR αβ negativ
• Molekylärbiologi
  Genetiskt är Isokromosom 7q och trisomi 8 de vanligaste kromosomavvikelserna
  Mutationer i STAT3/STAT5B (JAK-STAT signalväg) och SETD2, IN080, ARID1 (kromatinmodifiering) är frekventa och möjligen terapeutiskt relevanta 

Differentiell diagnostik och metodik

Differentialdiagnosen omfattar

• Akut leukemi (särskilt med pancytopeni och leukocytos i det perifera blodet) 
• Andra T-cellslymfom (t.ex. T-cell prolymfocytisk leukemi (T-PLL), Angioimmunoblastiskt T-cellslymfom (AITL), NK-/T-cellslymfom (ENKTL))
• Hemofagocyterande syndrom (HLH) kan utlösas av infektiösa, autoimmunologiska eller maligna orsaker
• Andra extranodala lymfom med lever-/mjältengagemang

För en tillförlitlig diagnos obligatoriskt Följande metoder krävs:

• Cytomorfologi (perifert blod, benmärg, mjältbiopsi)
• Immunofenotypning (flödescytometri) med detektion av γδ T-cellsfenotypen
• Kromosomanalys och FISH för påvisande av 7q och trisomi 8
• Molekylär genetik (PCR för omarrangemang av TCR-genen, sekvensering för mutationsdetektering i STAT3, SETD2 etc.)

Terapi

Det finns ingen enhetlig behandlingsstandard. För närvarande är Allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) den enda metoden med bevisad klinisk effekt och används i förstahandsbehandling patienter med remission rekommenderas för konsolidering.

Kemoterapier (t.ex. CHOP, EPOCH) visar endast begränsad framgång, och återfall är vanliga.  

Prognos

De Prognosen är dålig
- Medianöverlevnadstiden är mindre än tre år
- 5-årsöverlevnaden är mindre än 20 %

De Sjukdomen är förknippad med en hög risk för återfall och låg respons på behandlingen ansluten. 

VarselDiagnosen kräver ett tvärvetenskapligt klargörande av onkologer, hematologer och patologer. Den aktuella dataläget är begränsat, eftersom HSTCL är en mycket sällsynt sjukdom.

Enteropati-associerat T-cellslymfom (EATL)

De Enteropati-associerat T-cellslymfom (EATL) är ett aggressivt non-Hodgkins lymfom i mag-tarmkanalen som utvecklas från intestinala intraepiteliala cytotoxiska T-celler.

I den nuvarande WHO-klassificeringen (2017) används termen EATL exklusivt för EATL typ 1, som är förknippad med en glutenkänslig enteropati (celiaki).

De γδ typ är en sällsynt men kliniskt relevant subtyp som kännetecknas av en γδ T-cellsfenotyp och som kräver särskild uppmärksamhet vid differentialdiagnos.

Klinisk bild

• Mest frekventa angreppTunntarm (särskilt jejunum), mesenterium; sällsynta lokaliseringar i mag-tarmkanalen. 
• Kliniska symtomBuksmärta (vanligaste symtomet), steatorré, viktnedgång, malabsorption, gastrointestinal blödning, anemi, B-symtom, tarmobstruktion eller perforation.

Morfologiska egenskaper

• EATL typ 1 (klassisk)Associeras med celiaki; CD56-negativ, CD8+, CD56-negativ; Klonal T-cellsproliferation med cytotoxisk morfologi
• EATL typ 2 (ny nomenklatur: monomorfiskt epiteliotropiskt intestinalt T-cellslymfom, MEITL): CD56-positiv, Inget samband med celiaki, vanligare hos äldre patienter, aggressivt förlopp
• γδ-T-cellsubtypSällsynt, kännetecknas av Uttryck av γδ-T-cellsreceptor, CD3+., CD56+, CD4-, CD8-; ofta med uttalad epiteliotropism och distinkt morfologi. Differentieringen av indolenta T-cellslymfoproliferationer (t.ex. indolent T-cells lymfoproliferativ sjukdom i mag-tarmkanalen) är avgörande, eftersom detta kan orsaka en Godartad, långsamt fortskridande sjukdom med låg proliferationshastighet (10-15%) och ytligt infiltrat representerar.

Differentiell diagnostik

• Refraktär celiaki (RCD) typ IIKlonala intraepiteliala T-lymfocyter med avvikande fenotyp (t.ex. CD8-, CD56+, TCRγδ+), hög transformationsfrekvens i EATL
• Indolenta T-cellslymfoproliferationer i mag-tarmkanalenYtligt, icke-destruktivt infiltrat, låg proliferationshastighet, Ingen massiv tumörprocess, Blandcytologi, Kvarstående lesioner utan progression
• Indolent NK-cellsenteropati/gastropatiCD3+, CD56+, CD4-, CD8-, atypiska medelstora celler, inga genarrangemang för T-celler
• Extranodala NK/T-cellslymfomAssocieras med Epstein-Barr-virus (EBV), inte med celiaki, CD56+, TIA1+, Granzym B+., EBV-LMP1+
• Gastrointestinala lymfom av annat ursprungB-cellslymfom (t.ex. diffust storcelligt B-cellslymfom), follikulärt lymfom, marginalzonslymfom

Diagnostisk metodik

• Endoskopi med tunntarmsbiopsi
  Makroskopiskt: flera sår, perforeringar möjliga
• Histologi
  Bevis på T-cellsklonalitet (PCR för omarrangemang av TCR-genen), 
  immunohistokemiska profiler (CD3, CD4, CD8, CD56, TCRαβ/γδ, CD57, granzym B)
• Molekylärbiologi
  Bevis återkommande mutationer i JAK/STAT-signalvägen (t.ex. STAT3, JAK1),
  kromosomförstärkning (9q33-q34).
• Omarrangemang av DUSP22
  Sällsynt vid EATL, kan förekomma vid kutana CD30+ lymfoproliferationer, vilket breddar differentialdiagnosen. 

Terapi

• Konsekvent glutenfri kost
  Profylax, kan förhindra utveckling. 
• Kemoterapi
  CHOP-schema (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison), vid behov med Etoposid för patienter < 60 års ålder
• Autolog stamcellstransplantation
  Alternativ för yngre patienter med recidiverande eller refraktär sjukdom
• Kortikosteroider
  För svårbehandlade symtom på celiaki
• Observationsstrategi (titta och vänta)
  Endast för indolenta lymfoproliferationer, inte för EATL. 

Prognos

• Aggressiv kurs, hög frekvens av metastaser (lever, mjälte, hud)
• Tarmperforation som en typisk komplikation
• Genomsnittlig överlevnadstid från diagnos 10 månader
• Prognostiska faktorer
  Ålder, stadium, klonal T-cellsproliferation, mutationer i JAK/STAT-vägen, CD56-status, svar på behandling. 

Sammanfattning: Den differentiella diagnosen av γδ-T-cell EATL kräver en nära kombination av klinisk, endoskopisk, histologisk och molekylärbiologisk analys.

De Uteslutningsdiagnos av indolenta lymfoproliferationer är avgörande för att undvika överdriven, skadlig kemoterapi.

Behandlingen är aggressiv, prognosen dålig och tidig diagnos och behandling är av yttersta vikt.

Anaplastiskt storcelligt lymfom (ALCL)

De Anaplastiskt storcelligt lymfom (ALCL) är en sällsynt, aggressiv sådan, CD30-positivt non-Hodgkins lymfom, som främst härrör från T-celler och som finns i stora mängder i Barndom och tidig vuxenålder inträffar.

Den är indelad i två huvudgrupper: ALK-positiv (ALK+ ALCL) och ALK-negativ (ALK-ALCL), ALK-uttryck ger upphov till avgörande skillnader i klinisk-patologisk och prognostisk bedömning. 

Klinisk bild

• Systemisk ALCL
  Typiskt bärs B symptom (feber, nattliga svettningar, viktnedgång), vanligtvis i avancerade stadier (III/IV)
  Frekventa extranodala infiltrat påverkar hud, lever, lungor, mjukdelar, ben och benmärg (ca 15 %)
• Primärt kutant ALCL (cALCL)
  Förekommer oftast hos äldre män och yttrar sig som Enstaka, ulcererade hudtumörer med Gynnsam prognos (10-årsöverlevnad >90 %)
  I motsats till systemisk ALCL är cALCL ALK-negativ och EMA-negativ
• ALCL associerad med bröstimplantat (BIA-ALCL)
  En sällsynt men dokumenterad form, som kan vara efter år till decennier efter implantationen manifesteras i den serösa hålrummet (t.ex. runt bröstimplantat)
  Kliniskt som Serösa exsudat med lymfocytär infiltration. Mestadels ALK-negativ, CD30-positiv, EMA negativ

Morfologi

• Karaktäristiska är „Hallmark Cells“, stora, anaplastiska celler med excentriskt placerade, hästskoformade kärnor och paranuclear eosinofil blekning.
• Morfologiska varianter: gemensam, lymfohistiocytär, Hodgkin-liknande, liten cell (ofta feldiagnostiserad) och Kombinationstyper

Differentiell diagnostik

Diagnosen baseras på en kombination av morfologisk, immunohistokemisk och molekylärbiologisk analys:

• Immunohistokemi (IHC)
  - positivCD30 (konstant), CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO, granzym B, perforin, TIA-1, EMA (endast för ALK+).
  - ALK-uttryck - Core-positiv i ALK+ ALCL; Central differentiering från ALK- ALCL
• Molekylärbiologi
  - FISH och PCR: Bevis för att t(2;5)(p23;q35)-translokation (NPM-ALK) i ALK+ ALCL
  - NGSIdentifierar prognostiskt relevanta omarrangemang
  – – DUSP22/IRF4 omarrangemang → Bättre prognos
  – – Omarrangemang av TP63 → Sämre prognos
• Differentialdiagnoser
  - Hodgkins lymfomCD30+ och CD15+; men CD20+., CD30- för Reed-Sternberg-celler, ALK-negativ.
  - Anaplastiskt storcelligt B-cellslymfom (ABC)CD20+ (jämfört med CD30+ för ALCL), CD30-, ALK-negativ
  - Primära kutana CD30-positiva lymfom
  – – ALK-negativ, EMA-negativ, Mer gynnsam prognos
  - Angioimmunoblastiskt T-cellslymfom (AITL)
  – – Fenotyp för T-follikelhjälpare, TET2/RHOA/IDH2-mutationer, Coombs-positiv, Polyklonal hypergammaglobulinemi

Terapi

• Systemisk ALCL (ALK+)
  - standard: CHOP-behandling (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison)
  - Kombination med brentuximab vedotin (BV): Hög svarsfrekvens (86 %), förbättrad Sjukdomsfri och total överlevnad (ECHELON-2-studien)
• ALK- ALCL
  - Mindre känslig för CHOP; BV-kombination är ett centralt behandlingsalternativ
  Nya tillvägagångssätt:
  - 5-Azacytidin (demetylering)
  - CAR-T-celler mot CD30
• BIA-ALCL
  - Avlägsnande av implantat och kapsel; kemoterapeutisk uppföljningsbehandling i händelse av spridning (t.ex. CHOP + BV)

Prognos

• ALK+ ALCL
  Gynnsamt - 5 års överlevnad 70-90 %
• ALK- ALCL
  Mindre gynnsamt - 5 års överlevnad 40-60 %
• cALCL
  Mycket bra - 10-årsöverlevnad >90 %
• BIA-ALCL
  Gynnsamt, om den upptäcks och behandlas tidigt (borttagning av implantat)

De Molekylärbiologisk subklassificering (ALK, DUSP22, TP63) är avgörande för prognos och planering av behandling.

Mycosis fungoides

Mycosis fungoides är det vanligaste primära kutana T-cellslymfomet, en form av non-Hodgkins lymfom som främst drabbar huden.

Det kännetecknas av en klonal proliferation av atypiska T-lymfocyter i huden och tillhör de kutana T-cellslymfomen, som står för cirka 70 % av alla primära kutana lymfom. 

Klinisk bild och klinisk-morfologiska egenskaper

Sjukdomen utvecklas vanligen i tre steg:

• Eksemstadium
  Kroniska, kliande, skarpt avgränsade, erytematösa, fjällande foci (fläckar) som kan kvarstå i åratal till decennier
• Infiltrationsstadium
  Inväxt av brunaktiga, upphöjda plack i befintliga foci, ofta med bevarade områden av frisk hud 
• Tumörstadium
  Bildning av hemisfäriska, ulcererande tumörer som tenderar att bli superinfekterade och kan leda till en generaliseringsprocess med lymfkörtel- och organengagemang (lever, mjälte, lungor, CNS). 

Varianter:

• Follikulotropisk mycosis fungoides (FMF)
  Kännetecknas av follikulärt accentuerade, spetsigt koniska, hudfärgade hornpapler, ofta med alopeci (t.ex. ögonbryn, hårfäste), akne-liknande lesioner och cystor i ansiktet och på halsen. Överhuden förblir vanligtvis opåverkad („ytlig slät överhud“).
• Pagetoid retikulos
  Lokaliserade, avgränsade lesioner med stark intraepidermal proliferation av neoplastiska T-celler, främst på extremiteterna
• Granulomatös hängande hud (GSS)
  Sällsynt form med slapp, hängande hud i de stora hudvecken, åtföljt av granulomatösa vävnadsförändringar och förlust av elastiska fibrer. Sämre prognos än vid klassisk MF.
• Hypopigmenterad mycosis fungoides: Poikilodermatisk variant med god prognos. 

Differentiell diagnostik och metodik

Diagnosen är en utmaning eftersom den kliniska bilden ofta är atypisk och den genomsnittliga tiden mellan första manifestation och diagnos är 3-4 år. Den avgörande faktorn är histopatologiska bevis:

• Karakteristiska histologiska särdrag
  Bandformade lymfocytinfiltrat i övre läderhuden och Pautrier mikroabscesser i överhuden
• Immunohistologi
  CD3+, CD4+, CD8-, CD45Ro+, CD45Ra- (minne T-hjälparfenotyp). CD30 kan vara positiv i avancerade stadier
• Molekylärbiologi
  Klonal omarrangering av T-cellsreceptorgenen (kan saknas i tidiga lesioner)
• Bildbehandling
  CT, MRI, PET-CT för stadieindelning (särskilt vid misstänkt extrakutant engagemang)

Differentialdiagnoser:

• Sézary syndrom
  Erytrodermi (>80 % kroppsyta), lymfadenopati, Sézary-celler i perifert blod.
• Urtikaria pigmentosa
  Gråbruna fläckar med urtikariell reaktion (saknas hos MF)
• Tinea corporis
  Marginell svullnad, fjällning, kulturella tecken på svamp
• Andra kutana T-cellslymfom
  Inget fasindelat förlopp, mestadels primär nodulbildning
• Primära kutana B-cellslymfom
  Den fasiska sekvensen saknas också här; histologiska bevis

Terapi

Behandlingen beror på sjukdomens stadium:

• Tidig fas (patchar/plaques)
  Lokal behandling med PUVA, Smalbandig UVB, Glukokortikoid externt eller aggressiv topikal strålbehandling (särskilt med FMF)
• Avancerat stadium
  Kombination av PUVA + retinoider (t.ex. acitretin >10 mg/dag), Interferon-α, lokal röntgenbestrålning (3-5 Gy). 
• Steg IIb och vidare
  Kemoterapi (CHOP, doxorubicin, gemcitabin)
  experimentell: Allogen stamcellstransplantation
• Palliativ behandling i tumörstadiet
  Klorambucil eller polykemoterapi

Prognos

• Tidigt skede
  God prognos, remission möjlig, genomsnittlig förväntad livslängd 7-10 år efter diagnos
• Avancerat stadium
  Prognosen är betydligt sämre; 5-årsöverlevnad för FMF i stadium IIA: 87 %, för IIb: 83 %
• GSS*
  5-årsöverlevnad cirka 60 %
  *Granulomatös slak hud - en mycket sällsynt variant av mycosis fungoides (MF), som klassificeras som primärt kutant T-cellslymfom
• Omvandling till storcelligt lymfom (ca 25 % av lådorna)
  Försvårar prognosen avsevärt

Prognostiska faktorer
Stadium vid diagnos, omfattning av hudpåverkan, lymfkörtelpåverkan, extrakutana manifestationer.

Tidig och aggressiv behandling förbättrar livskvaliteten och bromsar sjukdomsförloppet.

Sézary syndrom

De Sézary syndrom (SS) är en aggressiv form av primärt kutant T-cellslymfom (CTCL) och kännetecknas av den klassiska Triad av erytrodermi, generaliserad lymfadenopati och cirkulerande atypiska T-lymfocyter (Sézary-celler) i det perifera blodet.

Det är den leukemiska varianten av kutant T-cellslymfom och uppträder vanligen under det femte levnadsdecenniet, oftare hos män. Sjukdomen fortskrider snabbare än mycosis fungoides och har en ogynnsam prognos. 

Klinisk bild

• HudmanifestationerInkludera en fjällande, generaliserad erytrodermi med svår klåda (pruritus), ofta åtföljd av Alopeci (håravfall), Nagelmissbildningar (onykodystrofi), palmoplantär hyperkeratos och Ektropion (ögonlocksförskjutning). Huden kan Facies leontina (lejonliknande ansikte). 
• Systemiska symtomVanliga klagomål är Allmän trötthet, frusenhet och darrningar. Andra tecken är Hepatosplenomegali och förstoring av lymfkörtlar. 

Morfologi

Morfologiska egenskaper hos Sézary-celler
Kännetecknas av cerebriforma (vindlande) kärnor, är typiskt CD4-positiv, CD7- och CD26-negativ.

De cirkulerande cellerna detekteras i blodet, varvid en Antal ≥1000 Sézary-celler/mm³ anses vara diagnostiskt. 

Differentiell diagnostik

Differentialdiagnosen av Sézarys syndrom är mycket viktig, eftersom den kliniskt och histologiskt kan förväxlas med andra sjukdomar.
Viktiga differentialdiagnoser:

• Mycosis fungoides (vanligaste formen av CTCL)
  Differentieringen görs främst av Blodpåverkan (för SS, inte för tidiga MF-stadier)
• Inflammatoriska dermatoser
  - Atopisk dermatit (neurodermatit),
  - Psoriasis
  - Pityriasis rubra pilaris
• Andra kutana lymfom
  Andra primära CTCL-subtyper såsom follikulotrop MF, pagetoid retikulos. 
• Biverkningar av läkemedel och Systemiska sjukdomar med erytrodermiska manifestationer

Diagnostisk metodik

• Klinisk undersökning med fokus på hudförändringar, lymfkörtlar och blodbild.
• Histopatologi av hudbiopsi
  visar ofta en ospecifik „pseudo-dermatit“-bild i ett tidigt skede; i ett avancerat skede cerebriforma kärnor och Bandformade infiltrat synlig
• Flödescytometri av det perifera blodet
  Bevis på CD4+/CD8- T-celler med CD7- och CD26-negativitet och CD4/CD8-kvot ≥10
• Molekylärbiologiska analyser
  Bevis på klonalitet (PCR av T-cellsreceptorgenen) i blod och hud, som Klonal expansion av T-celler en central funktion är
• Procedurer för bildtagning
  Sonografi, CT, PET-CT för stadieindelning och upptäckt av extrakutan påverkan. 

Terapi

Behandlingen är Stadieberoende och mestadels palliativ, i syfte att kontrollera symtomen och fördröja sjukdomsförloppet. 

• Första raden
  - PUVA-behandling (Psoralen + UV-A)
  - Extrakorporeal fotoferes (ECP) Särskilt effektiv för SS
  - Topikala steroider eller retinoider (t.ex. Bexaroten)
  - Kombinationsbehandling - ECP med metotrexat i låg dos, Interferon-alfa eller Bexaroten 
• Andra linjens behandling (avancerad/resistent mot behandling)
  - Kemoterapi med liposomalt doxorubicin, Gemcitabin, Alemtuzumab
  - Monoklonala antikroppar - Mogamulizumab (anti-CCR4) godkänt i EU sedan 2018
• Radikala behandlingsalternativ
  - Allogen stamcellstransplantation hos yngre patienter med ett terapiresistent förlopp
  - Elektronstrålebehandling av hela huden med lokal progression

Prognos

Prognosen för Sézary syndrom är ofördelaktig:

• Medianöverlevnad cirka 5 år
• Överlevnadstiden bestäms av Initiala symtom, blodpåverkan och sjukdomsförlopp påverkad
• De 5-årsöverlevnaden är cirka 50 % 
• En Sämre prognos jämfört med mycosis fungoides, särskilt i avancerade stadier och med ett högt antal Sézary-celler i blodet

För att ställa diagnosen Sézary syndrom krävs multimodalt tillvägagångssätt med klinik, histologi, flödescytometri och molekylärbiologisk klonalitetsanalys.

Behandlingen är komplex och stadieberoende, och nya metoder som mogamulizumab och stamcellstransplantation utökar behandlingsmöjligheterna.

Trots framsteg är prognosen fortfarande begränsad.

Primärt kutant anaplastiskt storcelligt CD30-positivt lymfom (cALCL)

Primärt kutant anaplastiskt storcelligt CD30-positivt lymfom (cALCL) är en sällsynt men kliniskt godartad form av kutant lymfom som skiljer sig avsevärt från systemiskt ALCL.

Det inträffar Främst hos män över 60 år och kännetecknas av Snabbväxande, ofta solitära eller grupperade knutor eller plack karaktäriseras, vilket ofta ulcerera kan.

I vissa av fallen har en spontan regression möjligt. Prognosen är mycket bra, med en 10-årsöverlevnad på över 90 procent %. 

Klinisk och morfologisk bild

• Klinisk
  Röda, brunröda eller blåröda, släta knölar eller plack, ofta på huvud, hals eller kropp. 
• Histologisk
  Diffusa infiltrat i dermis och övre subcutis, epidermis förblir vanligtvis fri
  Tumörcellerna uppvisar typiska anaplastiska drag:
  excentriskt anordnad, hästskoformad kärna, eosinofil perinukleär zon i cytoplasman
• Immunofenotyp
  - CD30-positiv (konstant)
  - ALK-negativ
  - EMA-negativ
  - CD2, CD3, CD5, CD7, CD45RO positiv (T-cellsfenotyp)
  - Inget uttryck av ALK-protein, som särskiljer systemisk ALCL

Differentiell diagnostik och metodik

Differentialdiagnosen är avgörande, eftersom det kan finnas kliniska och histologiska överlappningar.

Viktiga differentialdiagnoser:

• Systemiskt anaplastiskt storcelligt lymfom (sALCL)
  Differentiering görs genom att Avsaknad av extrakutana manifestationer (benmärg, lymfkörtlar, organ) för cALCL
  ALK-status är avgörande: sALCL är ofta ALK-positiv, cALCL ALK-negativ
• Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL)
  Kliniskt liknande lesioner. Differentiering genom negativ B-cellsfenotyp (CD20-, CD79a-, CD10-), positiv CD30 på cALCL
  Molekylär detektion av en klonal omarrangering av tunga immunoglobulinkedjan Hjälper mot DLBCL
• Reaktiva B-cellspseudolymfom (B-PSL)
  Histologiskt liknande infiltrat, men icke-klonal, CD30-negativ, ingen anaplasi
• Mycosis fungoides (MF)
  Kan vara associerad med CD30-positiva celler.
  Differentiering genom T-cellsfenotyp (CD4+, CD5-, CD7-)
  inget CD30-uttryck med klassisk MF
• Kutant lymfom med CD30-positiva pseudolymfom (LPE)
  Kliniskt och histologiskt likartade bilder.
  Diagnosen kräver Kombination av klinisk bild, histologisk morfologi och immunofenotypning. 

Terapi

• Primär
  Bestrålning (enstaka eller lokaliserade) eller Excision för solitära lesioner
• Alternativ
  Rituximab (monoklonala anti-CD20-antikroppar), Interferon-alfa (låg dos)
• Polykemoterapi (t.ex. CHOP-schema) Krävs endast vid multipla eller recidiverande lesioner, sällan nödvändigt
• Ingen Systemisk kemoterapi för isolerat kutant engagemang

Prognos

• Mycket bra - 10-årsöverlevnad > 90 %
• Extrakutana metastaser är extremt sällsynta
• Återkommande händelser kan förekomma, men är vanligtvis lokala och lättbehandlade
• Omvandling till mycket elakartade former är mycket sällsynt

Diagnosen kräver en multimodalt tillvägagångssätt: Klinisk bedömning, histologisk undersökning, immunohistokemi (särskilt CD30, ALK, CD20, CD3, CD45RO) och om nödvändigt Molekylärbiologiska analyser (t.ex. omarrangemang av klonala immunglobuliner).

Att skilja sjukdomen från systemisk ALCL är avgörande för behandling och prognos.

Lymfom i den kutana marginalzonen

De Primärt kutant marginalzonslymfom (PCMZL) är ett lågmalignt B-cellslymfom som främst förekommer i huden och som kännetecknas av ett långsamt växande, godartat förlopp.

Det utgör en kutan motsvarighet till MALT-lymfom (mukosaassocierad lymfoid vävnad) och kallas därför ibland SALT-lymfom (hudassocierad lymfoid vävnad). 

Klinisk bild och klinisk-morfologiska egenskaper

• Presentation
  Vanligtvis som multipla, enstaka eller grupperade papler, plack eller nodulära infiltrat till Extremiteter, bål eller nacke
• Kliniskt utseende
  Rödbruna, skarpt avgränsade, ofta lätt fjällande eller indurerade hudförändringar med långsamt tilltagande storlek
• Histologiska egenskaper
  Nodulära till diffusa infiltrat från små till medelstora lymfocyter, som huvudsakligen är belägna i dermis.
  Tumörcellerna är bcl-2-positiv, visar ingen epidermotropism och uppvisar karakteristiska Marginalzonsliknande strukturer på.
  Immunohistogrammet visar CD20+, CD79a+, CD5-, CD10-, CD23- och membraene immunoglobuliner uttryckt

Differentiell diagnostik och metodik

Differentialdiagnosen är svår på grund av den morfologiska likheten med reaktiva processer och andra kutana lymfom.

Viktiga differentialdiagnoser inkluderar

• Reaktiva B-cellspseudolymfom (B-PSL)
  Ofta svårt att skilja kliniskt och histologiskt
  Den avgörande faktorn är Klinisk-patologisk korrelation och Bevis på klonalitet (t.ex. genom PCR för klonala rearrangemang av tunga immunglobulinkedjor)
• Follikulärt lymfom (PCFCL)
  Kan vara morfologiskt lika
  Differentiering genom immunohistokemi (t.ex. BCL6-uttryck, CD10)
• Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL)
  Visar ett mer aggressivt tillväxtmönster, större celler, högre proliferationsindex (Ki-67) och är CD20+., men ofta BCL2-positiv och MYC-positiv (dubbelt drabbat lymfom)
• Reaktiva groningscentra vid inflammatoriska sjukdomar
  Genom Immunohistokemi (t.ex. CD10, BCL6, MUM1) och Klonalitetsanalys för att avgränsa

Diagnostik

• Atraumatisk, storskalig provbiopsi (minst 4-6 mm) för tillräcklig histologisk och immunohistokemisk utvärdering
• Immunohistokemi
  CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23, BCL6, MUM1, bcl-2, CD21 (för FDC-nätverket)
• Molekylärbiologisk klonalitetsdetektion
  PCR eller Southern blot för immunoglobulingener
• Iscensättning
  Bilddiagnostiska procedurer (CT, PET-CT) för att utesluta extrakutan involvering, eftersom PCMZL främst är kutant

Terapi

• Asymptomatiska, begränsade lesioner
  „Se och vänta“-strategi (observation, utan omedelbar behandling)
• Lokal behandling
  Excision enskilda lesioner eller lokal strålbehandling (t.ex. 20-30 Gy).
• Multifokal infestation
  Lokalbehandling i kombination med systemiska alternativ såsom Rituximab (CD20-antikropp), Immunmodulerande medel (t.ex. interferon-α) eller Oral kemoterapi (t.ex. klorambucil)
• Sällsynt Nödvändigt - I händelse av progression eller spridning Systemisk kemoterapi (t.ex. R-CHOP)

Prognos

• Mycket bra - Femårsöverlevnad över 90 %
• Sjukdomen fortskrider långsamt progressiv, med sällsynta, lokaliserade återfall
• Metastaser i lymfkörtlar eller inre organ är sällsynta
• Andra lymfom (t.ex. Hodgkins lymfom) kan förekomma hos upp till 1/3 av ärendena och indirekt påverka prognosen

Diagnosen kräver en Exakt klinisk-patologisk korrelation och kan inte enbart baseras på molekylärbiologiska rön.

I de nuvarande S2k-riktlinjerna (2021) betonas den kliniska presentationens centrala roll i klassificeringen av kutana lymfom.

Kutant lymfom med granulär tatuering på långfingret

De Kutant lymfom är en heterogen grupp av maligna sjukdomar som främst yttrar sig i huden och härrör från T- eller B-lymfocyter.

Den kliniska bilden kan variera mycket och är ofta ospecifik, vilket gör det svårt att ställa diagnos.

En kornig tatuering av långfingret kan tyda på en lokal hudförändring i samband med kutant lymfom, särskilt om den är förknippad med en långsamt växande, rödaktig till brunaktig plack eller knöl.

Denna förändring kan utvecklas under månader till år och är vanligtvis Inte smärtsamt, men ofta kliande. 

Klinisk bild och klinisk-morfologiska egenskaper

• Mycosis fungoides (MF)
  den vanligaste formen av kutant T-cellslymfom (ca 75-80 %), utvecklas vanligen i tre stadier:
  - Patch-stadiet
  Platta, skarpt avgränsade, erytematösa, lätt fjällande macula (liknar eksem), vanligtvis på bålen, extremiteternas böjsidor eller delar av kroppen utan solexponering
  - Plaque-stadium
  Upphöjda, rödglänsande till brunaktiga plack med fjäll, skorpor och lichenifiering; kvarstår ofta i 2-5 år
  - Tumörstadium
  Hemisfäriska eller lobulerade tumörer, eventuellt med ulceration och superinfektion; förekommer hos 10-20 %
• Sézary syndrom (SS)
  Leukemisk motsvarighet till MF med generaliserad erytrodermi, intensiv klåda, lymfkörtelförstoring, nageldystrofier och påvisande av atypiska lymfoida celler (Sézary-celler) i blodet
• Lymfomatös papulos (LyP)
  Kännetecknas av grupperade, spontant regressiva papler och noduli som försvinner inom några veckor
  Histologiskt uppvisar olika typer överlappning med aggressiv CTCL, vilket är anledningen till att klinisk-patologisk korrelation är avgörande
• Primärt kutant anaplastiskt storcelligt lymfom (cALCL)
  Enstaka, erytematösa till brunaktiga knölar, eventuellt med sårbildning
  CD30-positiv, men oftast ALK-negativ
  Spontan regression möjlig (ca 20 %)
• Primärt kutant CD8-positivt akralt T-cellslymfom (CD8+ ATCL)
  Enstaka eller bilaterala knutor i akrala områden (t.ex. ansikte, öron, fötter)
  Histologiskt täta infiltrat av små till medelstora atypiska lymfocyter utan epidermotropi
  Utmärkt prognos. 

Differentialdiagnos och diagnostik

Differentialdiagnosen är avgörande, eftersom kutana lymfom ofta kan förväxlas med inflammatoriska eller godartade hudsjukdomar:

• Inflammatoriska hudsjukdomar
  Psoriasis, atopiskt eksem, kontaktdermatit, lichen planus
• Godartade lymfoproliferationer
  Pseudolymfom, lymfomatös papulos (LyP)
• Andra maligna sjukdomar
  Melanom, kutant Merkelcellscarcinom, kutant diffust storcelligt B-cellslymfom (aggressivt förlopp)
• Infektionssjukdomar
  Tuberkulos, spetälska, svampinfektioner

Diagnostisk metodik

• Sjukdomshistoria och klinisk undersökning
  Långtidsförlopp, lokalisation, symtom (klåda, smärta)
• Hudbiopsi med histologisk och immunohistokemisk analys
  Detektion av tumörceller (CD3, CD4, CD8, CD30, TCR-gener), epidermotropism, klonalitet
• Klonalitetsanalys (PCR för TCR-gamma- eller IgH-gener)
  Bekräftelse av neoplastisk proliferation
• Procedurer för bildtagning
  CT, PET-CT, MRT för stadieindelning (lymfkörtlar, organ)
• Blodprov
  Påvisande av Sézary-celler i blodet (för SS), LDH, serum SpSp

Terapi

Behandlingen är beroende av stadium och enhet:

• Tidiga stadier (plåster/plaque)
  Topikal behandling (glukokortikoider klass III-IV), Fototerapi (UVB, PUVA), lokal strålbehandling
• Avancerade stadier (tumörstadium, SS)
  Systemiska behandlingar (retinoider, interferon-α, cytostatika), Riktade terapier såsom mogamulizumab (CCR4), brentuximab vedotin (CD30), histondeacetylashämmare
• Aggressiva former (t.ex. kutant γ/δ T-cellslymfom)
  Polykemoterapi, hematopoietisk stamcellstransplantation
• CD8+ akralt T-cellslymfom
  Kirurgisk excision eller strålbehandling är tillräckligt; Ingen systemisk behandling krävs

Prognos

• Mycosis fungoides
  5-årsöverlevnad 20-60 %; extrakutan spridning möjlig
• Sézary syndrom
  Dålig prognos, medianöverlevnadstid mindre än 3 år
• Lymfomatös papulos
  Utmärkt prognos, 5- och 10-årsöverlevnad nära 100 %
• CD8+ akralt T-cellslymfom
  Utmärkt prognos, inga kända dödsfall på grund av sjukdomen
• Primärt kutant anaplastiskt storcelligt lymfom: Gynnsam prognos, spontan regression möjlig

De Klinisk-patologisk korrelation är avgörande för korrekt diagnos och behandlingsplanering.

Vid eksemartade lesioner som är behandlingsrefraktära bör kutant lymfom övervägas i ett tidigt skede.

B-lymfoblastiskt lymfom/leukemi (B-ALL)

De B-lymfoblastiskt lymfom/leukemi (B-ALL) är en aggressiv, akut neoplasi av B-cellsprekursorcellerna som kan yttra sig kliniskt som leukemi eller lymfom.

Differentialdiagnosen omfattar andra lymfatiska neoplasier, i synnerhet diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL), att Burkitts lymfom och Akut T-cellsleukemi (T-ALL).

En differentierad diagnos är avgörande, eftersom behandling och prognos i hög grad beror på den exakta kategoriseringen. 

Klinisk bild och klinisk-morfologiska egenskaper

• Symptom
  Benmärgssvikt med anemi (trötthet, dyspné), neutropeni (infektioner), trombocytopeni (blödningar), B-symtom (feber, nattliga svettningar, viktminskning). Extramedullära manifestationer som lymfkörtelförstoring, hepato- och splenomegali, mediastinala massor (särskilt vid T-ALL) eller CNS-engagemang (5-8% vid diagnos) är möjliga.
• Cytomorfologi
  Lymfoblaster med en stor cellkärna, finfördelat kromatin, flera nukleoler och lite cytoplasma. Cellerna uppvisar hög proliferationsaktivitet (högt Ki67-index)
• Immunofenotyp
  Positivt för CD19, CD20, CD22, CD79a, TdT (terminalt deoxynukleotidyltransferas), CD34 (ofta), HLA-DR
  Negativ för myeloida markörer (CD13, CD33) och T-cellsmarkörer (CD2, CD3, CD5)
• Genetiska markörer
  Typiska translokationer som t.ex. t(9;22) (BCR-ABL1), t(12;21) (ETV6-RUNX1), t(1;19) (E2A-PBX1), IGH::IL3, TCF3::PBX1och BCR::ABL1-liknande Varianter med aktivering av signalvägarna JAK/STAT eller ABL-kinas.
  IKZF1 deletioner är vanligt förekommande och förknippas med en ogynnsam prognos.

Differentiell diagnostik

• Differentialdiagnos
  • DLBCL (diffust storcelligt B-cellslymfom)cellstorlek och morfologi likartade, men TdT-negativ, CD10-positiv (för GCB-typ), BCL2-positiv, BCL6 positiv, MYC-negativ. Ingen leukemi eller benmärgssvikt
  • Burkitts lymfomLiknande morfologi (blaster), MYC-translokation (t(8;14)), högt Ki67-index (>95%), CD10-positiv, BCL2 negativ. Mestadels extranodalt (buken, CNS)
  • T-ALLCD3+, CD7+, TdT+, saknar B-cellsmarkörer, ofta mediastinal lymfkörtelförstoring
  • Lymfoblastiska lymfom (B-LBL)Kliniskt liknar B-ALL, men utan betydande förändringar i blodbilden, primärt lymfatiskt engagemang

Diagnostiska metoder

• Cytomorfologi (perifert blod, benmärg, lymfkörtelbiopsi).
• Immunofenotypning (flödescytometri, immunohistokemi).
• Cytogenetik (karyotypering).
• FISH (för translokationer: t(9;22), t(12;21), t(1;19), IGH::IL3, CRLF2).
• Molekylär genetik (NGS) för identifiering av mutationer (t.ex.  IKZF1, PAX5, EBF1, JAK/STAT, RAS signalväg).
• Undersökning av cerebrospinalvätska för CNS-misstanke.

Terapi

• Första linjens behandling
  Intensiva kemoterapiregimer, t.ex. Blinatumomab (BiTE-antikroppar) eller Inotuzumab ozogamicin (antikropp-läkemedelskonjugat) i kombination med kemoterapi
  För vuxna: Hyper-CVAD (cyklofosfamid, vinkristin, doxorubicin, dexametason) eller Blinatumomab
• Allogen stamcellstransplantation
  Hos patienter med ofördelaktig genetik (t.ex. BCR::ABL1, Deletion av IKZF1, lågt antal vita blodkroppar), hög risk eller återfall
• CNS-profylax
  Metotrexat (intratekalt), kortikosteroidbehandling, ofta i kombination med systemisk kemoterapi

Prognos

• Gynnsamt
  T-ALL med t(12;21), BCR::ABL1-negativ, Äldre patienter med låg risk
• Ofördelaktig
  BCR::ABL1-positiv, BCR::ABL1-liknande Varianter, Deletion av IKZF1, lågt antal vita blodkroppar, Äldre patienter, CNS-inblandning
  5-årsöverlevnaden är cirka 60-70% hos barn, betydligt lägre hos vuxna (ca.  40-50%), särskilt med ogynnsamma genetiska profiler

Modern diagnostik med hjälp av NGS och FISH möjliggör exakt riskklassificering och individanpassade behandlingsmetoder.

T-lymfoblastiskt lymfom/leukemi (T-ALL)

De T-cells akut lymfoblastisk leukemi (T-ALL) och lymfoblastiskt T-cellslymfom (T-LBL) är maligna sjukdomar i lymfatiska förstadieceller som kännetecknas av okontrollerad proliferation av omogna T-lymfocyter (lymfoblaster).

Sjukdomen kan uppträda primärt i benmärgen (leukemi) eller i lymfkörtlar och extranodala organ (lymfom), varvid skillnaden görs på basis av andelen blaster i benmärgen (vanligtvis >20-25%).

T-ALL förekommer mindre ofta hos barn och ungdomar än B-ALL (ca 15 % av alla ALL-fall), men är vanligare hos vuxna (ca 25 %).
Sjukdomen har två incidenstoppar: i barndomen (under 5 års ålder) och i vuxen ålder (över 50 års ålder).

Kliniskt yttrar sig T-ALL vanligen med symtom på benmärgsinsufficiens (anemi, trombocytopeni, neutropeni), feber, viktminskning, nattliga svettningar och bensmärta.

Karaktäristiska är Hepatosplenomegali, Lymfadenopati och hos cirka 5-8 % av patienterna en CNS-inblandning.

Vid T-ALL av T-cellstyp mediastinala massor i bröstkorgen som blir kliniskt relevanta som trycksymtom (t.ex. andnöd, hosta) eller som en indikation för strålbehandling.

Klinisk-morfologiska egenskaper

• Cytomorfologi
  Lymfoblasterna har ett högt cellantal, stora cellkärnor med fint kromatin och 1-3 nukleoler. Mängden cytoplasma är liten
• Immunofenotypning (central för diagnosen)
  Blasterna uttrycker T-cellspecifika ytantigener såsom CD2, CD3, CD5, CD7 (mestadels starkt positiva), CD1a (för tymiska subtyper), TdT (terminalt deoxynukleotidyltransferas) och CD4/CD8 (beroende på differentieringsstadium: tidig omogen, tymisk eller mogen T-ALL)
  CD7 är positiv i över 90 %-fall. CD4+/CD8-fenotypning är typisk för tidig omogen T-ALL
• Cytogenetik och molekylärgenetiska markörer
  Vanliga genetiska avvikelser är bland annat t(14;14)(q11;q32), inv(14)(q11q32), t(X;14)(q11;q32) och del(11q)
  Andra riskmarkörer är ATM-mutationer (i 60 %), TP53-mutationer (för 20-30 %) och IKZF1 deletioner
  De Nästa generations sekvensering (NGS)-Analys används i allt större utsträckning för att identifiera komplexa genetiska förändringar och för riskbedömning

Differentiell diagnostik

Differentialdiagnosen omfattar andra lymfoproliferativa sjukdomar:

• B-cells ALL/LBL
  Differentiering genom saknade T-cellsantigener (CD3, CD7, CD2), positiva B-cellsmarkörer (CD19, CD20, CD79a)
• T-cell prolymfocytisk leukemi (T-PLL)
  Differentiering genom långsammare progression, typisk cellmorfologi (stora, cerebriforma kärnor), CD4+/CD8-fenotyp med CD26+, CD52+, TCL1A+och Komplex karyotyp och inv(14)
• Kronisk lymfatisk leukemi (CLL)
  Vid T-CLL (sällsynt) saknas typiska CLL-markörer (CD5+, CD23+, CD79b-)
• Sézary syndrom
  Ett kutant T-cellslymfom med erytrodermi, pruritus, alopeci och CD4+/CD8-fenotyp med CD7- OCH CD26-.
• T-cellsleukemi/lymfom hos vuxna (ATLL)
  Orsakad av HTLV-I, förekommer i endemiska områden (Japan, Västindien)
  visar CD25++., CD4+/CD8-, CD7-..., TP53-mutationer och HTLV-I-DNA i blodet
• T-lymfoblastiskt lymfom (T-LBL)
  Differentiering från T-ALL genom primärt extramedullärt engagemang (t.ex. mediastinum), utan eller med lågt benmärgsengagemang (<20 %-blaster)

Diagnostik

• Blodutstryk och benmärgsbiopsi
  Detektion av lymfoblaster (>20 % i benmärgen för ALL)
• Immunofenotypning (flödescytometri)
  Obligatoriskt för identifiering av T-cellsfenotypen
• Kromosomanalys (karyotyp)
  Identifiering av translokationer såsom t(14;14), inv(14)
• FISH (fluorescens in situ-hybridisering)
  Snabb upptäckt av kryptiska avvikelser (t.ex. t(14;14))
• Molekylär genetik (PCR, NGS)
  Detektion av fusionstranskript (t.ex. TAL1, LYL1, HOXA-gener), mutationer (TP53, ATM, IKZF1).

Terapi

• Induktionsbehandling
  Intensiv kemoterapi med steroider (t.ex. dexametason), vinkristin, cyklofosfamid, daunorubicin och metotrexat (t.ex. UKALL2003 protokoll)
• Konsolidering och bevarande
  Fas av intensiv behandling med centralnervös profylax (t.ex. intratekal metotrexat)
• Allogen stamcellstransplantation (SCT)
  Indikerad för hög risk (t.ex. TP53-mutation, KMT2A omarrangemang, Ingen remission efter induktion)
• Riktad behandling
  För vissa subtyper (t.ex. Mutationer som aktiverar JAK-STAT) är JAK-hämmare (t.ex. ruxolitinib) undersöks för närvarande
  Blinatumomab (BiTE-antikropp) används i enskilda fall

Prognos

Ogynnsamma prognosfaktorer:
Ålder >50 år, Högt antal leukocyter, Infiltration av benmärg, CNS-inblandning, TP53-mutation, ATM-mutation, KMT2A omarrangemang, T-ALL med mogen fenotyp

Hos barn är botningsfrekvensen 85 %

Prognosen är sämre för vuxna: 50-60 % uppnå en långvarig remission

NK-cellslymfom

Extranodalt NK-cellslymfom

De Extranodalt NK/T-cellslymfom av nasal typ (ENKTL-NT) är en även associerad med EBV, en sällsynt, aggressiv form av non-Hodgkins lymfom, som främst kännetecknas av naturliga mördarceller (NK-celler) eller T-celler och är nära kopplad till Infektion med Epstein-Barr-virus (EBV) associerad med CD56-positivitet, EBV-detektion och angiocentrisk tillväxt är karakteriserad.

Den förekommer framför allt i Asien, Central- och Sydamerika och drabbar främst vuxna, även om män oftare drabbas.

 Terapi är kombinerade (strålbehandling + kemoterapi) är prognosen fortfarande relativt fattig, Situationen håller dock på att förbättras med nya immunterapier. 

Klinisk bild och morfologiska särdrag

• Klinisk
  Typiska symtom börjar med kronisk nästäppa, näsblod och smärtsamma, såriga lesioner i näshålan
  Avancerade stadier visar centrofacial destruktion, destruktion av skallbasen, nekros av näsborrar och septum samt B-symtom som feber, nattsvettningar och viktminskning.
• Morfologisk
  Histologiskt kännetecknas lymfom av Angiocentrisk och angiodestruktiv tillväxt med omfattande koagulationsnekros
  Tumörcellerna är medelstora till stora, med oregelbundna kärnor och kornigt kromatin. De omges ofta av ett tätt infiltrat av reaktiva celler (lymfocyter, makrofager, eosinofila granulocyter).
• Immunofenotyp
  CD56-positiv (identisk med N-CAM), CD4-positiv, CD8 negativ, CD20-negativ, CD30 i cirka 20%-positiva.
  De EBV RNA-detektion med hjälp av EBER in situ-hybridisering är banbrytande

Differentiell diagnostik

Differentialdiagnosen omfattar

• Granuloma gangraenescens nasi (äldre beteckning)
  Inflammatorisk sjukdom som kan ha ett liknande kliniskt och histologiskt utseende men som inte är elakartad
• Infektiösa eller granulomatösa sjukdomar (t.ex. tuberkulos, leishmaniasis, sarkoidos) - ska särskiljas genom kliniska, mikrobiologiska och histologiska undersökningar
• Andra T-cellslymfom, i synnerhet kutana T-cellslymfom, angioimmunoblastiskt T-cellslymfom eller Enteropati-associerade T-cellslymfom, differentieras genom immunofenotypning och molekylär analys (t.ex. T-cellsreceptorgener)
• EBV-associerad neoplasi vid HIV-infektion, särskilt beaktande för patienter med nedsatt immunförsvar

Differentialdiagnosen kräver noggrant histologiskt och molekylärbiologiskt klarläggande

Diagnostisk metodik

• Biopsi av den drabbade vävnaden (t.ex. näsvägg, hud, mag-tarmkanal), central diagnostisk grund
• Immunohistokemi
  Detektion av CD56, CD4, CD3, CD30, CD20 (negativ), samt EBV (EBER-hybridisering)
• Molekylärbiologiska metoder
  Detektion av klonala T-cellsreceptorgener (för T-cellslinje), FISH för detektion av genetiska förändringar
• Bildbehandling
  CT eller MR för att bedöma omfattningen (t.ex. angrepp på skallbasen, extranodala lesioner)

Terapi

• Lokaliserad sjukdom
  Strålbehandling som standardbehandling. 
• Systemisk sjukdom eller hög återfallsfrekvens
  Kombinationsbehandling från Kemoterapi (t.ex. asparaginasinnehållande regimer såsom SMILE eller DA-EPOCH-R) och Bestrålning
• Nya tillvägagångssätt
  För avancerade fall Immunoterapeutiska strategier (t.ex. PD-1-hämmare) och Cellterapier (t.ex. CAR-T-celler) utvärderas i kliniska prövningar

Prognos

• Prognosen är ofördelaktig, särskilt i avancerade stadier
• Genomsnittlig överlevnadstid handlar om 15-36 månader, beroende på stadium och respons på behandlingen. 
• CD30-positivitet korrelerar med en bättre prognos (genomsnittlig överlevnadstid >35 månader jämfört med ca 9,6 månader för CD30-negativa fall)
• EBV DNA-mängd i serum kan fungera som en prognostisk markör, höga värden är förknippade med en sämre prognos

Aggressiv NK-cellsleukemi (ANKL)

Aggressiv NK-cellsleukemi (ANKL) är en sällsynt, mycket elakartad sjukdom som orsakas av proliferation av naturliga mördarceller (NK-celler) och har ett snabbt, aggressivt kliniskt förlopp. Den är starkt förknippad med Epstein-Barr-virus (EBV) även om EBV-negativa fall också är kända.

Sjukdomen är vanligare i Asien, framför allt i Japan och Sydostasien, än i Europa och Nordamerika.

Klinisk och morfologisk bild

• Klinisk bild
  - Snabb, aggressiv utveckling med B symptom (feber, nattliga svettningar, viktnedgång)
  - Ofta Hepatosplenomegali och Lymfadenopati
  - Pancytopeni i blodbilden (anemi, neutropeni, trombocytopeni)
  - För vissa patienter
  Överkänslighet mot insektsbett med uttalad svullnad och nekros
  - Ofta förekommande komplikationer
  Disseminerad intravaskulär koagulation (DIC), Hemofagocyterande syndrom (HPS), multipel organsvikt
  
• Morfologiska egenskaper (benmärgsbiopsi)
  - Interstitiell eller sinusoidal infiltration på grund av Medelstora neoplastiska celler
  - Distinkta kärnatyper, framträdande nukleoler, fokal nekros och apoptotiska celler
  - Differentiell blodstatus - Atypiska leukemiceller med azurofila granuler och centrala atypiska förändringar

Differentiell diagnostik och metodik

Diagnosen ANKL kräver en kombination av kliniska, morfologiska, immunhistokemiska och molekylärbiologiska undersökningar för att skilja den från andra lymfatiska maligniteter:

Differentialdiagnoser

• Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL)
  - I motsats till ANKL är DLBCL typiskt sett CD20-positiv, CD56-negativ och EBV-negativ
  - I motsats till ANKL uppvisar DLBCL en Mer gynnsam prognos för behandling med R-CHOP
• Nasala NK/T-cellslymfom (ENKTL)
  - I likhet med ANKL är ENKTL associerade med EBV och uppvisar CD56-positiv, CD2-positiv, CD3-negativ
  - Differentiering: ENKTL påverkar mest Näsan och bihålorna, medan ANKL är systemisk
  - EBER in situ-hybridisering är positivt för båda, men i ANKL mestadels systemisk verifierbar
• Perifera T-cellslymfom, NOS (PTCL, NOS)
  - PTCL, NOS är oftast CD56-negativ, CD2-positiv, T-cellsreceptorgener klonalt omorganiserade
  - ANKL visar inga klonala T-cellsreceptorgener, som hänvisar till NK-cellslinje indikerar
• Hemofagocyterande syndrom (HPS)
  - ANKL kan användas som orsakande sjukdom förekommer för HPS
  - Differentiering
  HPS är en Syndrom, inte en neoplasi, ANKL är den Predisponerande tumörsjukdom 
• Andra EBV-associerade lymfom (t.ex. Hodgkins lymfom, EBV-positiv DLBCL, NOS)
  Differentiering genom Immunohistokemi, EBER-ISH, Analys av genuttryck och Test av klonalitet

Deras differentialdiagnos kräver en Omfattande diagnostik, i synnerhet Immunohistokemi, EBER-ISH, PCR för T-cellsreceptorgener och Molekylärbiologiska analyser.

Diagnostisk metodik

• Immunohistokemi
  - PositivCD2, CD16, CD56, CD45, CD43, TIA-1, Granzym B
  - Negativt: CD3, CD4, CD5, CD7, CD8, CD57, CD20, CD30
  - CD56-positiv är karakteristisk men inte specifik (även vid ENKTL, DLBCL)
• Molekylärbiologiska analyser
  - EBER in situ-hybridisering (obligatoriskt positivt i de flesta fall)
  - PCR för klonala T-cellsreceptorgener: Negativt - talar till förmån för NK-cellslinje
  - Genomomfattande analyser (NGS)
  - Mutationer i JAK/STAT-signalväg (JAK3, STAT3), TP53, Deletioner på kromosom 6q
  - Skillnad från andra lymfom genom Molekylär subtypning
• Bildbehandling
  - CT/MRI för bedömning av hepatosplenomegali, lymfkörtelpåverkan och extranodala lesioner
  - FDG-PET/CT för stadieindelning och övervakning av behandling (inte standard, men användbart vid komplikationer)

Terapi

• Första linjens behandling
  - CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison) eller R-CHOP (med rituximab), men Låg effektivitet på ANKL
  - Etoposidbaserade behandlingsregimer (t.ex. Hyper-CVAD) används oftare eftersom de svarar bättre på mer aggressiva tumörer
  - Allogen stamcellstransplantation (allo-SCT)
  – – Guldstandard för lämpliga patienter, särskilt under remission
  - Erbjuder Störst chans till långvarig remission eller bot
• Andra linjens behandling
  - CAR T-cellsterapi (t.ex. mot CD19 eller CD22), i kliniska prövningar, begränsade data för ANKL
  - Immunterapi med anti-EBV-CTL (T-cellstransplantation), experimentell, men lovande
  - BCL2-hämmare (venetoclax), i kombination med andra behandlingsregimer, i närvaro av BCL2-uttryck

Prognos

• Mycket ogynnsamt - medianöverlevnadstiden är mindre än 12 månader
• 5 års överlevnad under 20%
• Faktorer som påverkar prognosen negativt
  - Högt LDH, B-symtom, benmärgsinfiltration, DIC, hemofagocytos
  Inget svar på standardkemoterapi (t.ex. R-CHOP)
• Allogen stamcellstransplantation är den enda metoden med potentiellt botande effekt

Kronisk NK-cellsleukemi

Kronisk NK-cellsleukemi, även känd som aggressiv NK-cellsleukemi eller aggressivt NK-cellslymfom, är en sällsynt, mycket aggressiv malign sjukdom i de naturliga mördarcellerna (NK-cellerna).

Den uppvisar en karakteristisk klinisk-morfologisk och immunofenotypisk profil som kräver en differentierad diagnos. 

Klinisk bild och klinisk-morfologiska egenskaper

• Åldersgrupp
  Framför allt berörs Tonåringar och unga vuxna, mindre ofta äldre patienter
• Klinisk presentation
  Typiska är en Systemisk angrepp med Hepato- och splenomegali, Lymfadenopati, Infiltration av benmärg och Inblandning av det perifera blodet
• Morfologi
  I perifert blod och benmärg Stora, atypiska lymfoida celler med granulära cytoplasmatiska förändringar som kan uppvisa en hög proliferationshastighet och nekrotiserande celldestruktion.
  Cellerna har en pleomorf cellmorfologi med frekvent nukleär deformation och en starkt kromatinrik kärna
• Immunofenotyp
  Tumörcellerna uttrycker CD56, CD2, Cytoplotypisk CD3ε, Granzym B, TIA-1, Perforin och andra cytotoxiska molekyler. De är CD3-, CD4-, CD8- och CD5-negativ, som skiljer sig från T-celler
  Enbart uttrycket av CD56 är inte specifikt, utan måste tolkas i samband med andra NK-markörer
• Molekylärpatologi
  I den Epstein-Barr-virus (EBV) är klonalt närvarande i de allra flesta fall, detekteras med hjälp av EBER in situ-hybridisering
  Det finns Inga klonala omarrangemang av TCR-genen, vilket bevisar NK-cellens släktskap

Differentiell diagnostik och metodik

Diagnosen kräver en multimodal analys:

• Klinisk undersökning
  Avgränsning mot systemisk inflammation, infektioner och andra hematologiska sjukdomar
• Blodstatus och benmärgsbiopsi
  Detektion av atypiska lymfoida celler i perifert blod och benmärg
• Immunofenotypning (flödescytometri)
  Bekräftelse av CD56+, CD2+, CD3ε+, cytotoxiska molekyler+ och T-cellsantigen-negativ fenotyp
• Molekylärpatologi: EBER in situ-hybridisering för detektion av EBV
  PCR för klonala TCR-omarrangemang (vanligtvis negativ)
• Differentialdiagnoser
  - Nasalt NK/T-cellslymfom
  Liknande fenotyp, men Lokal lokalisering (näsa, nasofarynx)
  Stark angiocentrisk tillväxt
  även EBV+
  - Aggressiva B-cellslymfom (t.ex. DLBCL)
  CD20+, CD5-, CD10+.
  ingen CD56+; ingen EBV+
  - T-cellslymfom
  CD3+, CD4+ eller CD8+.
  Klonal omarrangering av TCR; CD56- eller svag
  - Reaktiva lymfadenopatier (t.ex. Kikuchi-lymfadenit):
  Fokala infiltrat, massapoptos, unga asiatiska kvinnor
  ingen EBV+
  Inga systemiska angrepp
  - Myeloida leukemier
  CD3-, CD13/CD33+., ingen CD56+

Terapi

• Standardbehandling
  Intensiv kemoterapi (t.ex. CHOP, Hyper-CVAD) i kombination med anti-CD52-antikroppar (alemtuzumab) eller anti-CD25-antikroppar (denileukin diftitox)
• Riktade terapier
  BTK-hämmare (t.ex. ibrutinib) och PI3K-hämmare (t.ex. idelalisib) är effektiva i enskilda fall, särskilt vid EBV-positiva tumörer
• Allogen stamcellstransplantation (SCT)
  Den enda potentiellt botande behandlingen, särskilt hos patienter med god allmän hälsa och med en lämplig donator.
  Indikerad för Svikt i första linjens behandling eller återfall
• Immunterapi
  NK-cellsbaserade cellterapier och CAR-NK-celler utvärderas i kliniska studier

Prognos

• Mycket ogynnsamt
  De 5-årsöverlevnaden är mindre än 20 %, särskilt i ett avancerat skede. 
• Faktorer med ogynnsam prognos
  - Systemisk angrepp
  - Benmärgspåverkan
  - Hög tumörmassa
  - EBV-positivitet
  - Hög proliferationshastighet
• Gynnsamma prognosfaktorer
  - Tidig diagnos
  - Gott allmänt skick
  . Reaktion på kemoterapi
  - Framgång för allogen SCT

Diagnos och behandling kräver en tvärvetenskapligt samarbete mellan hematologer, onkologer, patologer och molekylärbiologiska laboratorier.

Hodgkins lymfom - Relaterade sjukdomar

Nodulärt lymfocyt-predominant Hodgkins lymfom (NLPHL)

De Nodulärt lymfocyt-predominant Hodgkins lymfom (NLPHL) är en sällsynt subtyp av Hodgkins lymfom, som kan orsaka cirka 5-10 % av alla Hodgkins lymfom-fall gör skillnaden.

Den kännetecknas av en Gynnsam prognos, a Typisk ålder för manifestation före 40 års ålder och en Prevalens bland män 3:1 från.

Klinisk och morfologisk bild

• Kliniska egenskaper
  - Ofta Sjukdom begränsad till perifera lymfkörtlar (hals, axill, ljumskregion)
  - Sällan B-symtom (feber, nattliga svettningar, viktnedgång)
  - Mediastinumengagemang sällsynt, ingen rumsligt kontinuerlig spridning
  - Mer än 80 % av fall i stadium I eller II
  - Extranodalt engagemang (mjälte, lever, benmärg, lungor) förekommer endast hos 10-15 % (mjälte), <5 % (lever, benmärg, lunga) på
• Morfologiska egenskaper
  - Inga typiska Hodgkin- och Reed-Sternberg-celler (HRS)
  - Maligna lymfocyt-predominanta (LP) celler - monoklonala B-celler från det germinala centret
  - CD20-positiv, CD15-negativ, CD30-negativ (skiljer sig från klassisk HL)
  - Typiska tillväxtformer
  – – Nodulär (nodulär) form (mönster A) - Mer gynnsam prognos
  - - Diffus (atypisk) form (mönster C, E) - Oftare avancerat stadium, högre återfallsfrekvens
  - Angiogenes - Låg kärltäthet (MVD), diffus kärlfördelning
  skiljer sig från klassisk HL och AITL

Differentiell diagnostik och metodik

Differentialdiagnosen är avgörande, eftersom NLPHL morfologiskt och immunofenotypiskt överlappar andra lymfom:

Differentialdiagnos	Centrala funktioner	Utmärkande egenskaper
Klassiskt lymfocytrikt HL (cHL)	HRS-celler, CD30+/CD15+, CD20-	LP-celler i NLPHL är CD20+ och CD30-.
Progressiv omvandling av de germinala centra (PTC)	Proliferation i germinalcentrum, CD20+ B-celler	Ingen strukturell förstörelse, inga LP-celler; NLPHL visar karakteristiska nodulära strukturer
T-cells-/histiocytrikt storcelligt B-cellslymfom (THRLBCL)	Aggressiv tillväxt, högt antal T-celler/histiocyter	Liknande morfologi som diffus NLPHL; Differentiering endast genom immunofenotyp (CD20+ B-celler) och molekylär undersökning (klonal omarrangering av B-celler)
Follikulärt lymfom (FL)	CD10+, BCL2+, BCL6+	Inga LP-celler; inga CD20+ LP-celler, men enhetlig proliferation av B-celler
Angioimmunoblastiskt T-cellslymfom (AITL)	CD4+ T-celler, förändringar i HEV, CD10+ T-celler	CD20- i T-celler, clo-nal T-cell omarrangemang; i motsats till NLPHL, som har klonala B-celler
Follikulärt T-cellslymfom (FTCL)	T-cellsbaserad, CD4+.	clo-nal T-cell omarrangemang, ingen B-cellslinje

Diagnostik

• Biopsi av en lymfkörtel
• Immunohistokemi
  CD20+, CD15-, CD30-, CD45+, BCL2+ (i LP-celler)
• Molekylärbiologi
  Detektion av klonala omarrangemang av B-celler (Ig-gener)
• Biopsi för återfall
  Obligatoriskt krävs, som upp till 10 % av patienterna omvandlas till ett aggressivt B-cellslymfom (t.ex. DLBCL) erfarenhet

Terapi

• Tidigt stadium (IA utan riskfaktorer)
  - Bestrålning av det drabbade området (IFRT) med 30-36 Gy
  - Enbart rituximab (anti-CD20) som ett alternativt, strålningsfritt alternativ i studier
• Tidigt stadium (inte IA eller med riskfaktorer)
  - Terapi analog till klassisk HLKemoterapi (t.ex. ABVD-protokoll)
  - Protokoll för NHL med B-celler (t.ex. R-CHOP) kan också vara effektiva
• Återkommande
  - Rituximab (anti-CD20) är Effektivt vid återkommande NLPHL
  - Högdos kemoterapi + autolog stamcellstransplantation endast för få patienter krävs
  - Salvage-behandlingar såsom ICE eller enligt cHL-protokoll

Prognos

• Mycket gynnsamt
  - 10-årsöverlevnad >90 % (begränsad scen)
  - Första linjens behandling leder till remission hos 90-100 %
  - Upprepningar i 10-15 %, mestadels 3-6 år efter diagnos
• Långsiktiga konsekvenser
  - Sekundära maligniteter (t.ex. diffust storcelligt B-cellslymfom) 25 % Risk efter 20 år)
  - Carcinom (lunga, bröst, mag-tarmkanal) - ofta i områden som behandlats med strålbehandling
• Långsiktig övervakning krävs
  - Upptäckt av sekundära maligniteter
  - Screening för kardiopulmonella sjukdomar (orsakade av strålbehandling)

EBV-positivt diffust storcelligt B-cellslymfom (PTLD)

EBV-positivt diffust storcelligt B-cellslymfom (EBV+ DLBCL) i samband med en posttransplantatorisk lymfoproliferativ sjukdom (PTLD) är en sällsynt men potentiellt livshotande komplikation efter organ- eller stamcellstransplantation.

Den utvecklas vanligen hos patienter med nedsatt immunförsvar som inte kan kontrollera de B-celler som är infekterade med Epstein-Barr-virus (EBV).

Förekomsten är högre under de första åren efter transplantationen, även om en andra topp i förekomsten kan inträffa fem till tio år senare. 

Klinisk och morfologisk bild

• Klinisk bild
  Sjukdomen visar sig ofta i form av extranodal (t.ex. i mag-tarmkanalen, lungorna, huden, CNS), men kan också förekomma nodalt
  Symtomen är ospecifika och omfattar feber, nattliga svettningar, viktminskning (B-symtom) och organdysfunktion beroende på lokalisering
  Systemiskt engagemang är möjligt, särskilt i den primära kutana formen
• Morfologiska egenskaper
  - Diffus, polymorf lymfocytär infiltration med stora, atypiska B-cellsblastor
  - Ofta Hodgkin- och Reed-Sternberg-liknande celler (HRS-liknande), nekros och ulceration
  - CD30-positivitet i cirka 10-20 % av fallen, CD138-negativ (skiljer sig från plasmacellsneoplasi)
  - EBV-latens typ III med uttryck av EBNA-2, LMP1 och LMP2 - typiskt för PTLD
  - Immunohistokemi
  Positivt för CD20, CD79a, PAX5, MUM1
  negativ för CD5, CD10 (i motsats till GCB-DLBCL)
  - Ki67-index
  Hög (>90 %), vilket indikerar snabb proliferation

Differentiell diagnostik

Differentialdiagnosen omfattar

• EBV-negativ DLBCL
  mestadels hos äldre vuxna, utan immunsuppression
• Primär kutant DLBCL (PCDLBCL)
  Lokaliserad på huden, sällan systemisk
• EBV-positivt mukokutant ulcus (EBVMCU)
  Självbegränsande förlopp, god svarsfrekvens på konservativa åtgärder, ingen systemisk tillväxt
• Primärt kutant intravaskulärt storcelligt B-cellslymfom (PCIVLBL)
  Intra- och perivaskulära infiltrat, hög morbiditet på grund av trombos
• Andra former av PTLD
  - Monomorf PTLD (EBV-negativ)
  Mer frekvent, monoklonal, mindre känslig för minskning av immunosuppression
  - Polyklonal PTLD
  Självbegränsande, svarar ofta på minskad immunosuppression

Diagnostik

• Histologi
  Lymfkörtel- eller organbiopsi
• Immunohistokemi
  CD20, CD79a, MUM1, CD30, CD138
• Detektion av EBV
  Hybridisering in situ (ISH) för EBV-miRNA (EBER-ISH) Obligatoriskt för bekräftelse. 
• FISH
  Uteslutning av MYC/BCL2/BCL6-rearrangemang (t.ex. för DLBCL/HGBL-MYC/BCL2)
• Molekylär genetik
  PCR för EBV DNA i serum eller vävnad (kvantifiering för övervakning)
• Bildbehandling
  PET-CT för stadieindelning och behandlingsplanering
• Biopsi av benmärg
  Vid misstanke om systemisk påverkan

Terapi

• Första raden
  - Minskning av immunosuppression (med stabila organfunktioner)
  - Rituximab (anti-CD20-antikropp) Effektivt för EBV+ PTLD, ofta ensamma eller i kombination
  - I ett avancerat skede: R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison)
• Andra raden
  - CAR T-cellsterapi (t.ex. tisagenlecleucel, axicabtagene-ciloleucel) vid återfall eller refraktäritet
  - EBV-specifika T-cellspreparat (i specialiserade centra)
  - Bispecifika antikroppar (t.ex. epcoritamab, glofitamab)
• Högdos kemoterapi med autolog stamcellstransplantation
  Hos utvalda patienter med tidiga återfall

Prognos

• Gynnsamt med tidig diagnos och behandling
• Ogynnsamma faktorer
  Ålder >60 år, avancerat stadium (III/IV), multipla extranodala lokaliseringar
  högre LDH, Ingen respons på minskad immunosuppression
• Medianöverlevnad
  Efter behandling med rituximab är medianöverlevnadstiden cirka 8,7 månader, med betydande förbättring genom moderna terapier
• Prognos för EBV+ PTLD
  generellt bättre än vid EBV-negativ PTLD, särskilt när det gäller respons på minskad immunsuppression och rituximab

Upptäckt och tidig behandling är avgörande. En Tvärvetenskaplig tumörkonferens rekommenderas, särskilt för komplexa fall.

Immunoproliferativa sjukdomar och gränsfall

MALT-lymfom

De MALT-lymfom (lymfom i mukosaassocierad lymfoid vävnad) är en sällsynt form av malignt non-Hodgkins lymfom som utgår från B-celler och vanligtvis utvecklas på slemhinnor, särskilt i magen, lungorna, tårkörtlarna, sköldkörteln eller spottkörtlarna.

Det är en indolent (långsamt fortskridande) Lymfom, som är ungefär 5 % av non-Hodgkins lymfom diagnostiseras årligen inträffar. En avgörande etiologi är Kronisk immunstimulering på grund av infektioner (t.ex. Helicobacter pylori i magen) eller autoimmuna sjukdomar (t.ex. Sjögrens syndrom, Hashimotos sköldkörtelinflammation).

I motsats till detta lymfoproliferativ sjukdom efter transplantation (PTLD) efter transplantation av solida organ eller allogena stamceller och är nära förknippad med en Infektion med Epstein-Barr-virus (EBV) ansluten.

PTLD uppträder med 0,5-12 % hos transplantationspatienter och uppvisar ett spektrum som sträcker sig från tidiga lesioner till aggressiva monomorfa lymfom. 

Klinisk bild och morfologiska särdrag

MALT-lymfom

• Klinisk bild
  Symtomen är ofta ospecifika: Trötthet, feber, viktnedgång, illamående, anemi
  Lokaliserade angrepp orsakar organsymtom: Smärta i övre delen av buken, reflux, blödning i magen, Synstörningar med påverkan på tårkörteln, Infektioner i andningsvägarna med lungpåverkan
  B-symtom (feber, nattliga svettningar, viktminskning) är sällsynta
  Ingen lymfadenopati är typiskt
• Morfologi
  Histologiskt uppvisar MALT-lymfom en polymorft infiltrat av små celler med reaktiva folliklar som koloniserar den marginella zonen och den interfollikulära regionen
  Neoplastiska B-celler är CD20+, CD19+, CD22+, men CD5-, CD10-, CD23-
  Frekventa translokationer som t.ex. t(11;18)(q21;q21) (BIRC3-MALT1-fusion) är prognostiskt relevanta

Lymfoproliferativ sjukdom efter transplantation (PTLD)

• Klinisk bild
  PTLD kan tidigt (efter 3-6 månader) eller sen (efter flera år) inträffa
  Symtomen beror på angreppet: Lymfkörtelförstoring, hepatosplenomegali, organsvikt (t.ex. njursvikt efter njurtransplantation)
  EBV-positiv i över 90 % av de tidiga lesionerna, men ofta EBV-negativ för monomorfa lymfom
• Morfologi
  PTLD visar ett spektrum: tidiga skador (polyklonal, EBV+), polymorf PTLD (oligoklonalt, EBV±), monomorf PTLD (monoklonal, ofta EBV-)
  Histologiskt liknar den ofta en diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL)
  CD20+ och CD79a+; ofta CD30+., CD5-

Differentialdiagnostik och diagnostik

Differentialdiagnoser för MALT-lymfom

• Reaktiva lymfoproliferationer (t.ex. vid H. pylori-gastrit)
• Andra non-Hodgkins lymfom (DLBCL, follikulärt lymfom)
• Infektioner (t.ex. H. pylori, Chlamydia psittaci)
• Autoimmuna sjukdomar (t.ex. Sjögrens syndrom, lupus) 

Differentialdiagnoser för PTLD

• Reaktiv lymfadenopati
• Kroniska infektioner (t.ex. EBV-infektion)
• Andra lymfom (t.ex. DLBCL, Hodgkins lymfom)
• Avstötning av organ

Diagnostisk metodik

• Biopsi den påverkade lokaliseringen (guldstandard)
• Histologi, immunofenotypning
  CD20, CD79a, CD5, CD10, CD23
• PCR-analys av IgH-omläggningen
  till klonalitetsanalysen
• FISH/Genetik
  om skyldigheten att upptäcka translokationer (t(11;18), t(14;18))
• Bildbehandling
  (CT, MRT, PET-CT) för stadieindelning
• Punktion av benmärg
  för att utesluta benmärgspåverkan
• EBV DNA PCR i serum
  för diagnos och övervakning av PTLD 

Terapi

MALT-lymfom

• H. pylori-positivt lymfom i magsäcken: Antibiotikabehandling (utrotning) → ofta Regression av lymfom
• H. pylori-negativt gastriskt lymfom eller Icke-gastriskt MALT-lymfom
  - Strålbehandling (t.ex. för konjunktivalt lymfom)
  - KemoterapiKlorambucil, cyklofosfamid, fludarabin
  - Rituximab (CD20-antikropp) för avancerade fall
• Indolent kurs → Behandling ofta inte nödvändigt, om symtomfri („Observera“) 

Lymfoproliferativ sjukdom efter transplantation (PTLD)

• Första raden
  Minskning av immunosuppression (Kärnterapi)
• Monoklonal antikropp
  Rituximab (CD20) - ensamt eller i kombination
• Kemoterapi
  för avancerad eller aggressiv progression (t.ex. CHOP)
• Cytokiner
  (t.ex. interferon-α) för specifika former av
• Kirurgiskt avlägsnande
  för lokaliserade lesioner 

Prognos

MALT-lymfom

• Bra prognos
  De Överlevnad på 10 år för behandlade isolerade lymfom är cirka 75 %
  Medianöverlevnad >10 år
  Risken för omvandling till en aggressiv DLBCL är låg (ca 5-10 %)

PTLD

• 1 års överlevnad är upp till 90 % vid tidigt upptäckt och behandlad PTLD, beroende på stadium och behandling
• Monomorf PTLD har en sämre prognos
• Långtidsöverlevnaden äventyras av immunosuppression och infektionsrisk

Sammanfattning

Funktion	MALT-lymfom	PTLD
Etiologi	Kronisk infektion (t.ex.  H. pylori), autoimmun	EBV-infektion, immunosuppression
Typisk lokalisering	Magsäck, lungor, ögonbihang, sköldkörtel	Lymfkörtlar, lever, tunntarm, lungor
Klonalitet	Monoklonal	Oligo-/polyklonal (tidigt), monoklonal (sent)
EBV-status	Sällan positiv	Övervägande positiv (tidigt), ofta negativ (sent)

Lymfomatoid granulomatos

De Lymfomatoid granulomatos är en sällsynt, angiocentrisk och destruktiv lymfoproliferativ sjukdom som tillhör gruppen proliferativa B-cellssjukdomar med varierande grad av malign potential.

Den är känd som granulomatös systemisk sjukdom med en Samband med Epstein-Barr-virus (EBV) (detekterbart genom LMP1-uttryck) och visar en CD20- och CD30-uttryck av tumörcellerna. 

Klinisk bild och klinisk-morfologiska egenskaper

• Hudmanifestationer inträffar vid cirka 45 % av patienterna och är okaraktäristiska:
  - Smärtfri Rödbruna fläckar, papler, plack eller knölar
  - Sällsynt: Erythema nodosum-liknande knölar med en tendens att Ulceration
  - Ingen epidermotropism
• Extrakutan organpåverkan
  - lungaHosta, andfåddhet, bröstsmärta, feber, viktnedgång
  - Centrala nervsystemet (CNS)Vid ca. 26 % av patienterna - Huvudvärk, ataxi, hemiplegi, kramper
  - Lever och njurePatologiska laboratorievärden (t.ex. förhöjda levervärden, nedsatt njurfunktion)
• Allmänna symtomFeber, ospecifika inflammatoriska fenomen, B-symtom (viktnedgång, nattliga svettningar)

Differentiell diagnostik och metodik

Differentialdiagnosen är avgörande eftersom den kliniska bilden är ospecifik.
Huvudkandidater:

• Sarkoidos
  Granulomatösa processer, men Ingen angiocentrisk förstörelse, ingen EBV-association, Inga atypiska lymfocyter
• B-cellslymfom (särskilt diffust storcelligt B-cellslymfom)
  Proliferation av monoklonala B-celler, Avsaknad av granulomatösa strukturer, högre blästerhastighet (Grad III)
• Wegeners granulomatos (GPA)
  Vaskulit i små kärl, positiv ANCA, icke-EBV-associerad, inget CD20-uttryck av cellerna
• Kutana lymfom
  Differentiering genom Epidermotropism (saknas vid lymfomatoid granulomatos)
• Eosinofilt myalgisyndrom
  Ingen granulomatös infiltration, vanligtvis med eosinofili och myalgi
• Infektiösa granulomatoser
  (t.ex. tuberkulos, histoplasmos)
  Detektering av patogener i vävnaden. 

Diagnostiska metoder:

• Hud- och organbiopsi (lunga, njure) med histologisk analys
• Immunohistokemi
  CD20+, CD30+, LMP1+ (EBV)
• Molekylärbiologisk analys
  EBV DNA-detektion i vävnad
• Bildbehandling
  CT/MRI (lungor, CNS), PET-CT för stadieindelning och övervakning av behandling (t.ex. ökat FDG-upptag)
• Laboratoriet
  Förhöjda inflammatoriska parametrar (CRP, SED), positiv EBV-serologi, förhöjt LDH

Terapi

Den existerar Ingen etablerad behandlingsstandard.

Behandlingen baseras på Histologiskt stadium:

• Grad I (låggradig)
  - Vaksam väntan med immunmodulering (t.ex. förbättring av immunstatus), eftersom spontana remissioner är möjliga.
• Grad II och III (höggradig) eller flera drabbade organ
  - Kombinationsbehandling: CHOP-schema (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison) eller R-CHOP (med rituximab)
  - Immunosuppressiv behandling till Fauci-schema (prednison + cyklofosfamid)
  - Aggressiv behandling för återfall eller grad III
  – – Högdos kemoterapi (t ex BEAM) + (t ex BEAM) + (t ex BEAM) Autolog stamcellstransplantation (ASCT)
  – – Radioimmunoterapi med Y-90-Ibritumomab-Tiuxetan i kombination med ASCT (bevisat vid återfall)
  – – Interferon-α2b som ett ytterligare alternativ (bevisligen effektivt i enskilda fall)

Prognos

• Variabel progression
  Möjligt Spontana remissioner, men också snabb utveckling
• Ofta förekommande komplikation
  Utveckling av en aggressivt B-cellslymfom (t.ex. diffust storcelligt B-cellslymfom)
• Dödsorsak
  Mestadels andningsinsufficiens eller septiska komplikationer
• Långtidsöverlevnad
  Ungefär. 25 % (beroende på svårighetsgrad och svar på behandling)
• Prognostiska faktorer
  Stadium, organpåverkan (särskilt CNS), EBV-belastning, LDH-värden.

En Tidig histologisk bekräftelse och multimodal terapi är avgörande för prognosen.

Hudbiopsier kan ge den avgörande ledtråden, men Systemiskt deltagande måste alltid klargöras.

Granulomatos med organbevarande vaskulit (GANZL)

Granulomatos med polyangit (GPA), tidigare även känd som Wegeners sjukdom, är en sällsynt, systemisk, nekrotiserande vaskulit i små kärl som orsakas av en Extravaskulär granulomatös inflammation i luftvägarna och en Vaskulit i små och medelstora kärl är märkt.

Den hör till de ANCA-associerade vaskuliterna (AAV) och är typiskt förknippad med PR3-ANCA associerade. 

Klinisk bild och klinisk-morfologiska egenskaper

Den kliniska bilden varierar beroende på hur involverade organen är, med pulmonellt-renalt syndrom (alveolär blödning, snabbt progredierande glomerulonefrit) och Involvering av de övre luftvägarna är typiska. 

• Övre luftvägarna
  Återkommande blodig rinit, näsblod, nässkorpor, slemhinnan verkar granulerad, Sadel nos (näsbryggan kollapsar), bihåleinflammation, subglottisk stenos
• Nedre delen av luftvägarna
  Hosta, hemoptys, lungknutor med kavitation, interstitiella lungförändringar, alveolär blödning (akut dyspné, blod i sputum)
• Njurar
  Glomerulonefrit med fokal nekrotiserande glomerulonefrit, ofta med halvmånebildning, hypertoni, ödem, förhöjt serumkreatinin
• hud
  Palpabel purpura, subkutana knölar, pyoderma gangraenosum
• Nervsystemet
  Mononeuritis multiplex, kranialnervspares
• Ögon
  Konjunktivit, sklerit, uveit, retroorbitala infiltrat (exoftalmus, synstörningar)
• Övriga organ
  Hjärta (sällan kranskärlspåverkan), leder (icke-erosiv artrit), lever, mjälte

Histologiskt visar biopsin en Nekrotiserande vaskulit i små och medelstora kärl, granulomatös inflammation med epitelioida celler, jätteceller och Geografisk nekros.

Den klassiska triaden (granulomatös inflammation, nekrotiserande vaskulit, geografisk nekros) förekommer dock inte i lokaliserad GPA sällan detekterbara. 

Differentialdiagnos och metodik

Diagnosen kräver en differentierad utredning, eftersom många sjukdomar har liknande symtom. 

• Kliniska symtom
  (t.ex. näsblod, lungknutor, glomerulonefrit) måste särskiljas från andra orsaker
• Serologiska tester: Bevis för PR3-ANCA (specifikt för GPA) eller MPO-ANCA (för MPA/EGPA)
  ANCA-positivitet är inte 100 % säkert, eftersom ANCA-negativa fall också förekommer
• Biopsi
  Vävnadsprover från drabbade organ (t.ex. näsa, lunga, njure) är guldstandarden för att bekräfta diagnosen.
  Histologiskt påvisbar: nekrotiserande vaskulit, granulomatös inflammation
• Procedurer för bildtagning
  Datortomografi av bröstkorgen (lungknutor, kavitation), magnetkameraundersökning (t.ex. hjärna, nerver), ultraljud (njurar)
• Undersökning av cerebrospinalvätska
  Vid neurologiska symtom: ökat celltal och protein (inflammatorisk CSF), men inga oligoklonala band

Differentialdiagnoser

• Infektioner
  Tuberkulos, svampinfektioner (t.ex. aspergillos), bakteriell endokardit
• Andra vaskuliter
  Jättecellsarterit, Takayasu-arterit, polyarterit nodosa
• Autoimmuna sjukdomar
  Systemisk lupus erythematosus (SLE), Sjögrens syndrom
• Tumörer
  Lymfom, carcinom (särskilt lungcancer)
• Infektiösa granulom
  Tuberkulos, sarkoidos

Terapi

Behandlingen beror på svårighetsgrad och organpåverkan och delas in i Induktion av remission och Upprätthållande av remission.

• Induktion av remission (i händelse av allvarlig sjukdom)
  - Rituximab (anti-CD20-antikropp) eller Cyklofosfamid (i kombination med Glukokortikoider, t.ex. prednison)
  - Vid svår alveolär blödning eller snabbt fortskridande glomerulonefrit: Plasmautbyte
• Upprätthållande av remission
  - Azatioprin eller Metotrexat (effektiv)
  - Mykofenolatmofetil (mindre effektiv)
  - Rituximab även för underhållsbehandling (för PR3-ANCA-positiva patienter)

Prognos

• Med moderna terapier kan du uppnå mer än 80 % av patienterna uppnår remission
• Återfall är vanligt förekommande, särskilt vid PR3-ANCA-positivitet, lungengagemang eller engagemang i de övre luftvägarna
• Prognostiska faktorer för dåligt utfall
  - Dålig njurfunktion vid diagnostillfället (t.ex. behov av dialys)
  - Hög sjukdomsaktivitet (Birmingham Vasculitis Activity Score)
  - Hjärt- eller gastrointestinala manifestationer
  - Ålder >65 år
  - Skleroserande glomerulonefrit i biopsi
• Dödlighet
  ökar, särskilt vid svår njurpåverkan eller infektioner (behandlingsassocierade)

GPA är en komplex sjukdom som drabbar flera organ och diagnosen baseras på en kombination av klinisk presentation, ANCA-serologi och biopsi-bekräftad histologisk förändring är baserad på.

Tidig, centraliserad behandling med immunsuppressiva medel är avgörande för en gynnsam prognos.

EBV-associerade B-cellslymfoproliferationer

Epstein-Barr-virus (EBV)-associerade B-cellslymfoproliferationer utgör ett spektrum av sjukdomar som skiljer sig åt i biologi, klinisk manifestation och prognos.

En differentierad bild är avgörande för behandlingsbeslutet. 

Klinisk bild och morfologiska särdrag

• Lymfoproliferativa sjukdomar efter transplantation (PTLD)
  Uppstår efter transplantation av solida organ eller hematopoetiska stamceller. Den kliniska bilden beror på sjukdomens stadium:
  - Tidiga skador (ca 5%)
  Oligo- eller polyklonal, nästan alltid EBV-positiv, ofta med monoklonal B-cellsexpansion. Morfologiskt uppvisar de diffus infiltrativ lymfocytproliferation med cellulär atypi
  - Poly- och monomorf PTLD
  – – Polyklonal PTLD: EBV-positiv eller -negativ, ofta med polyklonal B-cellsproliferation
  – – Monomorf PTLD: ofta EBV-negativa (upp till 50%), monoklonal, morfologiskt lik en diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL), ofta med immunoblastisk eller anaplastisk morfologi
• Epstein-Barr-viruspositiv DLBCL hos äldre personer
  - Huvudsakligen möter äldre vuxna (mestadels >60 år), ofta inte immunsupprimerad
  - Klinisk
  – – Extranodala manifestationer (t.ex. hud, mag-tarmkanal, CNS)
  – – B symptom (feber, nattliga svettningar, viktnedgång)
  – – Snabb progression
  - Morfologi
  – – Diffus storcellspopulation med centroblastisk eller immunoblastisk atypi
  – – Hög proliferationshastighet (Ki67 >90%)
• Aggressivt primärt kutant B-cellslymfom (primärt kutant DLBCL, nedre extremiteterna)
  - Extralymphatic angrepp (hud, särskilt ben), mestadels icke-systemisk, ofta endast en enda spis
  - EBV-positiv hos äldre patienter, EBV-negativ för yngre
  - Morfologi
  – – diffus proliferation av stora B-celler med uttryck av celltyper (t.ex. immunoblastiska)

Differentiell diagnostik och metodik

• Cytomorfologi
  - DLBCL, NOS mot. EBV+ DLBCL
  Enbart morfologi är inte tillräckligt för att skilja
  - PTLD jämfört med DLBCL
  Klinik (transplantationshistoria), klonalitet (PCR), EBV-status (EBER-ISH) är avgörande
• Immunofenotypning
  - Alla EBV-associerade lymfom
  – – CD20+., CD79a+., PAX5+, CD45+., CD10+. (för subtyp GCB)
  – – BCL6+, CD30+. (för 10-20% av fall)
  - EBV+ DLBCL hos äldre
  – – CD30+. i upp till 70% av fallen
  – – CD5-, CD138-, MYC (inte dubbeluttryckare)
• Genetiska och molekylärbiologiska metoder
  - EBER-ISH (Epstein-Barr-viruskodat RNA in situ-hybridisering), Detektion av EBV i celler
  - FISH
  Uteslutning av MYC/BCL2-translokationer (sedan: Lymfom med dubbel träff)
  - PCR för EBV DNA
  Kvantifiering i serum/plasma (inte enbart för diagnos, utan för övervakning)
  - Analys av genuttryck (COO-subtyp)
  – – GCB-subtyp (B-cell i germinalcentrum) - vanligare hos EBV+ DLBCL hos äldre
  – – ABC-subtyp (aktiverad B-cell) - vanligare hos PTLD
• Differentialdiagnos
  - DLBCL, NOSUtan EBV-association, ofta med MYC/BCL2-translokationer
  - Burkitts lymfom
  – – Extremt hög proliferationshastighet (Ki67 >95%), MYC-translokation, „stjärnhimmel“ mönster, CD10+., BCL6+, CD5-
  - Anaplastiskt storcelligt lymfom (ALCL)
  – – CD30+., ALK+ (för ALK-positiv ALCL), CD15+., T-cellsfenotyp
  - Hodgkins lymfom
  – – CD15+., CD30+., CD20-., CD45-, Reed-Sternberg-celler

Terapi

• PTLD
  - Första raden
  – – Minskning av immunosuppression (om möjligt)
  – – Rituximab (monoklonal), Första valet för EBV+ PTLD
  – – Avancerat stadium
  – – – R-CHOP eller R-CHOP-liknande behandlingar
  – – För ärenden som inte besvaras
  – – – Kemoterapi, Cellterapi (t.ex. CAR-T-celler).
• EBV+ DLBCL hos äldre
  - R-CHOP (rituximab, cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednison)
  - För patienter med hög risk (t.ex. IPI hög) Intensifierad behandling (t.ex. DA-EPOCH-R)
  - CAR-T-celler vid återfall/refraktär sjukdom
• Primär kutan DLBCL, nedre extremitet
  - Lokal behandling (strålbehandling) Med begränsade angrepp
  - Systemisk behandling (R-CHOP) för multipla eller systemiska lesioner

Prognos

PTLD

• Gynnsamt med tidig diagnos och minskad immunosuppression
• 5 års överlevnad: ca. 60-70%, beroende på stadium och respons på behandlingen

EBV+ DLBCL hos äldre

• Sämre prognos jämfört med EBV-negativ DLBCL (särskilt hos äldre patienter). 
• 5 års överlevnad: ca. 40-50%.

Primär kutan DLBCL, nedre extremitet

• Mer gynnsam prognos, om lokalt begränsad
• 5 års överlevnad>80% med lokal behandling

Differentialdiagnosen av EBV-associerat B-cellslymfom kräver multimodal diagnostik (histologi, immunofenotyp, EBER-ISH, FISH, analys av genuttryck).

Behandlingen baseras på klinik, stadieindelning och riskprofil, med rituximab och R-CHOP som centrala behandlingskomponenter.

Prognosen varierar kraftigt beroende på subtyp och är i allmänhet mindre gynnsam jämfört med EBV-negativ DLBCL, särskilt hos äldre patienter.

Hodgkins lymfom

Klassiskt Hodgkins lymfom, nodulär skleros (cHL, NS)

Klassiskt Hodgkins lymfom (cHL) med nodulär skleros är den vanligaste typen av lymfom. vanligaste subtypen av cHL, med en prevalens på cirka 70 % i västvärlden.

Den visar en bimodal åldersfördelning med en topp mellan 20 och 30 års ålder och en andra topp efter 65 års ålder.

Klinisk bild

• Symptomatologi
  Smärtfri förstoring av lymfkörtlar, ofta i hals- och nackeområdet, supraklavikulärt och i mediastinum.
  En B-symptomatik (feber, nattliga svettningar, viktnedgång >10 %) förekommer hos cirka 50 % av patienterna.
• Lokalisering
  Företrädesvis angrepp av mediastinala lymfkörtlar, vilket leder till en typisk mediastinal tumörmassa (i cirka 80 % av fallen).
• Laboratoriefynd
  Anemi och/eller pruritus förekommer hos cirka en fjärdedel av patienterna. 

Klinisk-morfologiska egenskaper

• Histologi
  Kännetecknas av en nodulärt tillväxtmönster, uttalad skleros (kollagena bindvävssträngar) och Lakunära celler (en speciell form av Hodgkin-Reed-Sternberg-celler som visar en optiskt tom cytoplasma under formalinfixering)
• Cellpopulation
  Bara om 1 % av cellerna är maligna tumörceller (Hodgkin-Reed-Sternberg-celler). Återstoden består av en blandat infiltrat reaktiva celler: Lymfocyter, plasmaceller, eosinofila granulocyter och histiocyter
• Tumörcellernas immunofenotyp
  - CD30+., CD15+., PD-L1+., MUM1+
  - CD20-/+ (positiv i ca 20 %), CD45-
  - EBV- eller EBV+ (i varierande antal)
  - J-kedja

Differentiell diagnostik

Differentialdiagnosen är avgörande på grund av den kliniska och histologiska likheten med andra sjukdomar:

• Infektiös mononukleos (EBV-associerad)
  Differentiering genom klinisk bild, serologiska fynd (heterofila antikroppar) och avsaknad av klonal cellpopulation
• Follikulärt lymfom
  Differentiering genom avsaknad av Reed-Sternberg-celler, typiskt follikulärt tillväxtmönster och CD10+/CD20+/BCL2+ immunofenotyp
• Lymfocyt-predominant Hodgkins lymfom (NLPHL)
  Differentiering genom avsaknad av CD30/CD15-uttryck, positivt CD20/CD45/J-kedjeuttryck och typiska L&H-celler (lymfocyt- och histiocytrika celler)
• Aggressivt T-cells histiocytrikt storcelligt B-cellslymfom (TCHRBCL)
  Differentiering på grund av avsaknad av CD30/CD15-uttryck i tumörceller och andra immunofenotyper (t.ex. CD5+, CD10-)
• Progression av reaktivt germinalcentrum (PTKZ)
  Differentiering genom avsaknad av klonal cellpopulation och avsaknad av typiska HRS-celler
• EBV-associerade sjukdomar (t.ex. EBV-positivt mukokutant ulcus)
  Differentiering genom klinisk bild, lokalisering och EBV DNA-detektion
• Anaplastiskt storcelligt lymfom (ALK-negativt)
  Vid lymfocytfattig cHL, särskilt hos HIV-positiva patienter, är differentiering nödvändig

Diagnostik

• Biopsi
  Primär diagnos genom lymfkörtelbiopsi (vanligtvis mediastinal eller cervikal)
• Immunohistokemi
  Avgörande för bekräftelse av immunofenotypen (CD30, CD15, CD20, CD45, PD-L1).
• Bildbehandling
  Datortomografi (CT) av bröstkorg, hals, buk och bäcken; positronemissionstomografi (PET) för stadieindelning och övervakning av behandling
• Biopsi av benmärg
  Endast indicerat vid B-symtom eller onormala laboratorievärden

Terapi

Stadieanpassad terapi

• Steg I/II utan riskfaktorer
  Kombinerad radio- och kemoterapi (t.ex. ABVD + Involved-Field Radiotherapy)
• Stadium I/II med riskfaktorer eller stadium III/IV
  Kemoterapi (t.ex. ABVD) med eller utan strålbehandling
• Nya behandlingsmetoder
  Anti-CD30-antikropp-cytostatikakonjugat (t.ex. brentuximab vedotin) i salvage-behandling
• Mål
  Långtidsöverlevnad hos 80-90 % med adekvat behandling

Prognos

• Utan behandling Måttligt aggressiv
• Med behandling mycket gynnsamt, om 80 % av patienterna botas på lång sikt
• De Histologisk subklassificering (t.ex. nodulär skleros) har Ingen terapeutisk relevans Idag är behandlingen anpassad efter stadium och risk. 

Varsel: Differentialdiagnosen kräver en Multidisciplinärt klargörande patologi, hematologi och onkologi. De Tidig och korrekt diagnos är avgörande för en framgångsrik terapi.

Klassiskt Hodgkins lymfom (cHL) - blandad cellularitet (MC)

De klassiskt Hodgkins lymfom (cHL), blandad cellularitet (MC), är en histologisk subtyp av cHL, som är ungefär 25 % av fall och är särskilt vanligt hos patienter över 50 år och hos HIV-positiva personer. Män drabbas oftare än kvinnor.

Klinisk bild och morfologiska särdrag

• Klinisk
  Angrepp gynnas Cervikala och abdominella lymfkörtelregioner
  Jämfört med andra cHL-subtyper diagnostiseras den blandade typen oftare i en avancerat stadium upptäckt och visar ofta B-symptomatik (feber, nattliga svettningar, viktnedgång >10 % inom 6 månader)
• Morfologisk
  - Kännetecknas av en Infiltrat av blandade celler från Hodgkin- och Reed-Sternberg-celler (H-RS-celler), lymfocyter, histiocyter, granulocyter (särskilt eosinofiler) och finfibrillär fibros
  - H-RS-celler är flerkärniga (Reed-Sternberg-celler) eller mononukleära, med framträdande nukleoler („celler med ugglans öga“) och basofil cytoplasma
  - Tumörcellerna utgör endast cirka 0,1-10 % av den totala cellmassan; resten består av reaktiva inflammatoriska infiltrat

Differentialdiagnos och metodik

Differentialdiagnos är avgörande, eftersom cHL måste särskiljas genom sitt karakteristiska bifasiska mönster (få tumörceller, starkt reaktivt infiltrat) och specifika immunofenotyper. 

• Viktiga differentialdiagnoser
  - Follikulärt lymfom (FL)
  Neoplastisk proliferation av centrocyter/centroblaster med typisk germinalcenterarkitektur, CD10+, bcl-2+, t(14;18)
  - Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL)Diffus infiltration av stora, transformerade B-celler, CD20+, BCL6+, MUM1+, oftare med B-symtom och snabb tillväxt
  - Kronisk lymfatisk leukemi (CLL)Perifer lymfadenopati, benmärgspåverkan, CD5+, CD23+, CD20 (svag), CD10-
  - Mantlecellslymfom (MCL)CD5+, CD23-, CD10-, t(11;14), oftast avancerad vid diagnos, dålig prognos
  - Multipelt myelomBensmärta, patologiska frakturer, plasmacellsinfiltration i benmärgen, anemi, hyperkalcemi
  - Reaktiv lymfadenopatiIngen klonal proliferation, typiskt efter infektioner, med normal arkitektur och avsaknad av H-RS-celler
• Diagnostisk metodik
  - Histologi
  Mikroskopisk undersökning av lymfkörtelpreparatet med påvisande av H-RS-celler och reaktivt infiltrat
  - Immunohistokemi
  H-RS-celler är positiva för CD30, CD15, MUM1, PD-L1 och mestadels negativ för CD45, CD20 (positiv i ca 20 %), J-kedja och BOB.1/Oct2 (negativ i klassisk HL)
  - Molekylärpatologi
  Detektion av klonal B-cellsneoplasi (t.ex. genom PCR av immunglobulingener, mutationer)
  - Bildbehandling
  CT/MRI för stadieindelning (Ann Arbor-klassificering), PET-CT för terapiplanering och övervakning
  - Biopsi av benmärg
  Vid B-symtom eller långt framskridet stadium för att utesluta benmärgspåverkan

Terapi och prognos

• Terapiprincip
  Stadieanpassad polykemoterapi (t.ex. ABVD: doxorubicin, bleomycin, vinblastin, dakarbazin) i kombination med Strålbehandling För lokaliserade angrepp (stadium I-II)
• Prognos
  Uppnå med moderna terapier över 80 % av patienterna uppnår långvarig bot
  5-årsöverlevnaden är mellan 75 % och 99 %, beroende på stadium och riskfaktorer
• Prognostiska faktorer
  B-symtom, högt LDH, ålder >50 år, sjukdomens utbredning (stadium IV), antal drabbade lymfkörtelregioner

Det klassiska Hodgkins lymfom, med blandad cellularitet, är en Väl behandlingsbar men komplex sjukdom, vars diagnos och behandling baseras på en multimodalt, individualiserat tillvägagångssätt baserad.

Klassiskt Hodgkins lymfom - lymfocytrik typ (cHL, LR)

De Lymfocytrikt klassiskt Hodgkins lymfom (cHL, LR) är en sällsynt histologisk variant av klassiskt Hodgkins lymfom, som kan orsaka cirka 4 % av alla fall.

Genom en Dominerande lymfocytrik miljö kännetecknas av endast ett fåtal Hodgkin- och Reed-Sternberg-celler (H-RS-celler), vilka typiskt är CD30- och CD15-positiv är.

Tumörcellerna bär ofta också på CD20 och CD23, men är CD30-negativ.

Sjukdomen förekommer oftare hos manliga patienter runt 30 års ålder och har en Mycket bra prognos på.

Klinisk bild och morfologiska särdrag

• Klinisk bild
  LR-typen yttrar sig vanligtvis som Angrepp på perifera lymfkörtlar, ofta i Cervikal eller axillär region
  Patienterna uppvisar ofta smärtfri svullnad av lymfkörtlarna, som kvarstår i veckor till månader.
  B symptom (feber, nattliga svettningar, viktminskning) är mindre vanliga än vid andra subtyper. 
• Morfologisk
  Den histologiska bilden visar en Lymfocytrikt infiltrat (övervägande T-lymfocyter) i lymffolliklarnas marginal- och mantelzoner
  Den kännetecknas av en diffus fibros och ett litet antal H-RS-celler
  Miljön består av en blandning av lymfocyter, histiocyter och granulocyter

Differentiell diagnostik och metodik

Differentialdiagnos är avgörande, eftersom LR-typen morfologiskt och immunofenotypiskt kan förväxlas med andra lymfom:

• Aggressivt T-cells histiocytrikt storcelligt B-cellslymfom (TCHRBCL)
  Detta aggressiva non-Hodgkins lymfom kan ha liknande morfologiska egenskaper, i synnerhet en rik lymfocytär miljö
  När det gäller differentialdiagnos är det viktigt att TCHRBCL CD20-positiv är, men CD30-negativ och CD15-negativ
  Tumörcellerna är MUM1-positiv och uppvisar en hög proliferationshastighet
• Reaktiv proliferation av germinalcentra (PTKZ)
  Dessa kan irriteras av en lymfocytrik miljö och enstaka H-RS-liknande celler
  Kriterier för differentiering är Avsaknad av CD30- och CD15-positiva H-RS-celler och positiv B-cellsmarkör (CD20, CD79a, CD45) i de reaktiva cellerna
  De EBV-negativitet är också typiskt
• Nodulärt lymfocyt-predominant Hodgkins lymfom (NLPHL)
  Även om NLPHL också uppvisar en lymfocytrik miljö, är tumörcellerna CD20-positiv, CD30-negativ och CD15-negativ
  Cellerna är EBV-negativ och visa en karakteristisk Övervägande lymfocyter med små lymfocyter och epitelioida celler

Differentialdiagnosen kräver en Noggrann histologisk och immunofenotypisk analys, att skilja från aggressiva lymfom som TCHRBCL eller reaktiva proliferationer.

Terapi

Eftersom LR-typen är en Mycket bra prognos a Riskanpassad behandling tillämpad.
Patienter med tidiga stadier (I-II) får ofta korta kemoterapier (t.ex. ABVD) i kombination med viss bestrålning
För avancerade stadier (III-IV) kan en mer intensiv kemoterapi (t.ex. BEACOPP), men med lägre krav på bestrålning

Prognos

De 5-årsöverlevnaden är över 90 %.
Den gynnsamma prognosen beror på Hög känslighet för kemoterapi och strålbehandling tillskrivs.
Sena komplikationer (t.ex. sekundära tumörer, hjärt- och kärlsjukdomar) kan dock förekomma hos yngre patienter och kräver noggrann uppföljning. 

Klassiskt lymfocytfattigt Hodgkins lymfom (cHL)

De Klassiskt lymfocytfattigt Hodgkins lymfom (cHL) är en sällsynt form av Hodgkins lymfom som drabbar cirka 1 % av fall och särskilt med äldre patienter inträffar.

Den kännetecknas av en Diffust, blastiskt infiltrat med få lymfocyter och atypiska Hodgkin- och Reed-Sternberg-celler (H-RS-celler) som ofta åtföljs av mitoser och nekros.

Histologisk undersökning avslöjar en diffus infiltration av HRS-celler med endast en sparsam icke-neoplastisk åtföljande reaktion, vilket resulterade i en sarkomatös bild kan leda. 

Klinisk bild och morfologiska särdrag

• Primär lokalisering
  Ofta lymfkörtelpåverkan i buken, särskilt i området kring mesenteriet eller retroperitonealt
• Symptom
  Vanligtvis B symptom (feber, nattliga svettningar, oavsiktlig viktminskning >10 % på 6 månader), som förekommer oftare i denna subtyp
• Ålder
  Föredrar patienter i äldre ålder (de flesta >60 år), med en Manlig preferens
• Morfologi
  H-RS-celler är pleomorf, med stora, granulerade kärnor och framträdande nukleoli; lymfocyter förekommer i mycket liten utsträckning

Differentiell diagnostik och metodik

De lymfocytfattigt klassiskt Hodgkins lymfom (cHL) måste särskilt särskiljas från följande sjukdomar:

• Anaplastiskt storcelligt lymfom (ALK-negativt)
  Denna differentialdiagnos är särskilt viktig eftersom båda sjukdomarna har liknande morfologiska och immunofenotypiska egenskaper (t.ex. CD30+, CD15+).
  Immunohistokemi (CD20-, CD30+, CD15+, ALK-) och Molekylärbiologiska analyser (t.ex.  ALK-genrearrangemang) är avgörande för att särskilja
• Reaktiva lymfkörtelförändringar (t.ex. vid infektioner eller autoimmuna sjukdomar)
  På grund av brist på klonal cellpopulation och brist på H-RS-celler
• Aggressivt B-cellslymfom (t.ex. T-cells histiocytrikt storcelligt B-cellslymfom, TCHRBCL)
  Differentiering genom CD20-positivitet (på TCHRBCL), CD30-positivitet och CD15-negativitet på TCHRBCL
  I motsats till cHL är H-RS-cellstrukturen inte typisk för TCHRBCL
• EBV-associerade sjukdomar, i synnerhet EBV-positivt mukokutant ulcus, eftersom CD30+ och CD15+ celler också kan förekomma här

Diagnostik

• Histologisk diagnos
  Endast genom Lymfkörtelbiopsi med hel lymfkörtel möjligt
  Finnålsaspiration (cytologi) är otillräcklig!
• Immunohistokemi
  CD30+., CD15+., CD20-/±, CD45-, PD-L1+., MUM1+
  EBV-positivitet kan vara variabel
• Bildbehandling
  PET-CT för stadieindelning och behandlingsplanering
  CT thorax/abdomen med kontrastmedel
• Iscensättning
  Efter modifierad Ann Arbor-klassificering (Steg I-IV)

Terapi

• Terapiprincip
  Polykemoterapi (t.ex.  BEACOPP-protocol) med eller utan Bestrålning. 
• Riskanpassad behandling
  På grund av den dåliga prognosen behandlas denna subtyp ofta med intensiv kemoterapi rekommenderas
• Nya behandlingsmetoder
  Vid återfall eller utebliven behandling: Antikroppsbehandlingar (t.ex.  Brentuximab vedotin, en anti-CD30-antikropp), Checkpoint-hämmare (t.ex. Pembrolizumab, Anti-PD-1)

Prognos

• Sämsta prognosen av alla subtyper av Hodgkins lymfom
• 5 års överlevnad
  Betydligt lägre jämfört med andra subtyper (under 75 %, beroende på stadieindelning och behandling)
• Risk för återfall
  är hög, därför Intensiv eftervård med regelbundna PET-CT- och kliniska kontroller krävs

Nodulärt lymfocyt-predominant Hodgkins lymfom (NLPHL)

De Nodulärt lymfocyt-predominant Hodgkins lymfom (NLPHL) är en sällsynt subtyp av Hodgkins lymfom, som kan orsaka cirka 5-10 % av alla Hodgkins lymfom-fall gör skillnaden.

Den kännetecknas av en Gynnsam prognos, a Tendens till begränsad lymfkörtelpåverkan (särskilt i hals-, axill- och ljumskregionen) och en Låg frekvens av B-symtom (feber, nattliga svettningar, viktnedgång). 

Klinisk bild och morfologiska särdrag

• Ålder
  Börjar vanligtvis före 40 års ålder, med en manlig andel på cirka 3:1
• Klinisk bild
  Mestadels Begränsad sjukdom i stadium I eller II (>80 % av fallen).
  Mediastinal involvering är sällsynt
  Extranodala manifestationer förekommer endast hos 10-15 % av fall i mjälten, mindre vanligt i lever, benmärg eller lungor
• Morfologi
  Histologiskt kännetecknas av celler med övervägande lymfocyter (LP)som CD20-positiv, CD15-negativ och CD30-negativ är.
  Dessa celler är monoklonala B-celler som härstammar från germinalcentret.
  I motsats till klassiskt Hodgkins lymfom saknas typiska Hodgkins- och Reed-Sternberg-celler.
  Tumörcellerna är belägna i nodulära strukturer, ofta omgiven av ett tätt lymfocythölje.

Differentialdiagnoser och differentialmetodik

Differentialdiagnosen är avgörande, eftersom NLPHL morfologiskt och immunofenotypiskt överlappar andra lymfom.

De viktigaste differentialdiagnoserna är

• Klassiskt lymfocytrikt Hodgkins lymfom (cHL, lymfocytrik typ)
  - SkillnadÄven om båda har en lymfocytrik miljö, är tumörcellerna i cHL CD20-negativ, CD15-positiv och CD30-positiv, i motsats till NLPHL
  - Differentiering: Immunofenotypen är avgörande
• Progressiv omvandling av de germinala centra (PTC)
  - SkillnadPTC är en premaligna, icke-klonala Förändring som histologiskt ser mycket likadan ut
  - DifferentieringKlonalitet (t.ex. genom PCR för immunoglobulingener) visar monoklonal proliferation av B-celler i NLPHL, men polyklonal proliferation i PTC.
• T-cells-/histiocytrikt storcelligt B-cellslymfom (THRLBCL)
  - SkillnadTHRLBCL visar Aggressivt kliniskt beteende, avancerat stadium och dålig prognos
  - DifferentieringHistologiskt likartade mönster (diffusa, atypiska), men T-celler dominerar, CD20-positiva med B-celler, Inga LP-celler
  - MolekylärTHRLBCL visar Klonal omarrangering av T-cellsreceptorer - i motsats till NLPHL, som B-cellsklonal omarrangemang har
• Follikulärt lymfom (FL)
  - SkillnadFL är en Non-Hodgkins lymfom, med follikulär proliferation och B-cellersom CD20-positiv, CD10-positiv är
  - DifferentieringInga LP-celler, ingen T-cell-histiocytöverlappning. CD21-positiv i folliklar (i motsats till NLPHL)
• Angioimmunoblastiskt T-cellslymfom (AITL)
  - SkillnadProgram T-cellsklonal omarrangemang, CD4-positiv, CD10-negativ, CD21-negativ
  - Differentiering: Vaskulär densitet och T-cellsinfiltrat (hög för AITL, låg för NLPHL) och CD20-positiva med T-celler i AITL
• Follikulärt T-cellslymfom (FTCL)
  - Skillnad: T-cellsklonal omarrangemang, CD4-positiv, CD8-negativ, CD20-negativ
  - Differentiering: Molekylär detektering av en Omarrangemang av T-cellsreceptorer

Diagnostik

• Lymfkörtelbiopsi med histologisk och immunofenotypisk analys
• Central markör
  CD20+., CD15-, CD30-, PAX5+, BCL6+, CD45+.. 
• Molekylärbiologi
  PCR för immunoglobulingener för att säkerställa B-cellsklonalitet
• Iscensättning
  Cotswold iscensättningssystem för att avgöra graden av allvar och spridning
• Biopsi för återfall
  Obligatoriskt krävs, som Omvandling till diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL) ungefär 10 % av fall inom 10 år utseende

Terapi

• Steg IA utan riskfaktorer
  - Bestrålning av det drabbade området (IFRT) med 30-36 Gy 
• Stadium IA med riskfaktorer eller högre stadium (II-IV)
  - Liknar klassisk HL: Kemoterapi (t.ex. ABVD) eller Kombinerad behandling
  - Protokoll från behandling av B-cells non-Hodgkins lymfom (B-NHL) är också effektiva
• Återkommande
  - Rituximab (anti-CD20-antikropp) är Mycket effektiv
  - Högdos kemoterapi med autolog stamcellstransplantation endast för få fall krävs
• Nya tillvägagångssätt
  Kontrollera kliniska studier Rituximab + kemoterapi i första raden, särskilt i högre stadier

Prognos

• Mycket bra
  - 10-årsöverlevnad >90 % för begränsad sjukdom
  - Första linjens behandling leder till remission hos 90-100 %
• Återfallsfrekvens
  10-15 %, mestadels 3-6 år efter diagnos
• Långsiktiga konsekvenser
  - Sekundära maligniteter
  – – Diffust storcelligt B-cellslymfom (DLBCL): 25 % Risk efter 20 år
  – – Carcinom (lunga, bröst, mag-tarmkanal) ofta i bestrålade områden
  – – Hjärt- och lungsjukdomar till följd av strålbehandling

De Differentialdiagnos är kritisk, särskilt med THRLBCL, PTC, FL och AITL.

Behandlingen är stadium-anpassad, med Strålbehandling för tidiga stadier och Kemoterapi för avancerade fall. Rituximab är den terapi som är att föredra.

Standardbehandlingar (kemoterapi)

Kemoterapi för lymfom beror på typ (Hodgkins vs. non-Hodgkins lymfom), stadium och riskprofil.

Vanliga oönskade biverkningar är (se nedan för specifika biverkningar):

• Myelosuppression (anemi, neutropeni, trombocytopeni)
• Illamående, kräkningar, trötthet (fatigue)
• Håravfall
• Immunosuppression
• Försämrad fertilitet (hos män och kvinnor)
• Sekundära tumörer (långvarigt, särskilt med alkylerande medel och topoisomeras II-hämmare som etoposid)

Hodgkins lymfom

ABVD

Standard i tidiga och avancerade stadier:

• Bleomycin
  Lungfibros (dosberoende), pneumonit (sällsynt men allvarlig)
• Doxorubicin
  Kardiotoxicitet (dosberoende), håravfall, illamående
• Vinblastin
  Neuropati (känselstörningar), förstoppning
• Dakarbazin
  Illamående, trötthet, myeloundertryckande.
  → Lägre hematotoxicitet än BEACOPP, men risk för lung- och hjärtsjukdom

BEACOPP

För medelhög till hög risk:

• Bleomycin
  Lungfibros (dosberoende), pneumonit (sällsynt men allvarlig)
• Adriamycin
• Vincristine (Oncovin)
  Neuropati (stickningar, luddig hud), förstoppning
  → Högre akut toxicitet, särskilt hematologiska; ökad risk för sekundära tumörer på lång sikt
• Prednisolon
  OftaViktökning, ökad aptit, vätskeansamling (ödem), omfördelning av fettvävnad (truncal obesitas, moon face, bull neck), förhöjt blodsocker (risk för diabetes), immunosuppression (ökad mottaglighet för infektioner), osteoporos, muskelförtvining, sömnstörningar.
  IblandHudförändringar (tunn hud, hudbristningar, akne), ögonproblem (grå starr, glaukom), högt blodtryck, mag-tarmbesvär (magsår). 
  Mer sällsyntHumörsvängningar, depression, eufori, psykotiska tillstånd, huvudvärk, menstruationsrubbningar, impotens. 
  Långsiktig tillämpningRisk för njurskador, för tidig åderförkalkning, binjurebarksfunktionsnedsättning.
• Etoposid
  Myelosuppression (neutropeni, trombocytopeni), ökad risk för infektion
• Cyklofosfamid
  Skada på urinblåsan (hemorragisk cystit), myelosuppressiv
• Prokarbazin
  Myelosuppression, gastrointestinal toxicitet, interaktion med MAO-hämmare
• Vincristine
  Neuropati (stickningar, luddig hud), förstoppning
  → Högre akut toxicitet, särskilt hematologiska; ökad risk för sekundära tumörer på lång sikt

BrECADD

Ny standard i avancerade stadier (18-60 år)

• Brentuximab vedotin
  Perifer neuropati (sensorisk/motorisk), den vanligaste specifika biverkningen, hos upp till 50 % av patienterna, leder till att behandlingen avbryts hos 23 %
  Demyeliniserande polyneuropati, sällsynta men allvarliga (t.ex. Guillain-Barré-liknande). 
  Infusionsreaktioner och anafylaktiska reaktioner på grund av antikroppskomponenten. 
  !- Lungtoxicitet, absolut kontraindikation med Bleomycin – Livshotande lungfibros möjlig - !
  Sällsynta men allvarliga hudreaktioner - Stevens-Johnsons syndrom och toxisk epidermal nekrolys
  Progressiv multifokal leukoencefalopati (PML) på grund av reaktivering av JC-virus, Potentiellt dödlig
  Tumörlyssyndrom för hög tumörbörda
  Begränsad fertilitet, Eventuell försämring av manlig fertilitet - frysning av spermier rekommenderas innan behandlingen påbörjas
• Etoposid
  Myelosuppression (neutropeni, trombocytopeni), ökad risk för infektion
• Cyklofosfamid
  Skada på urinblåsan (hemorragisk cystit), myelosuppressiv
• Doxorubicin
  Kardiotoxicitet (dosberoende), håravfall, illamående
• Dakarbazin
  Illamående, trötthet, myeloundertryckande.
  → Lägre hematotoxicitet än BEACOPP, men risk för lung- och hjärtsjukdom

Non-Hodgkins lymfom (NHL)

CHOP

Grundläggande regim, ofta kombinerad med Rituximab (R-CHOP)

• Cyklofosfamid
  Skada på urinblåsan (hemorragisk cystit), myelosuppressiv
• Vincristine (Oncovin)
  Neuropati (stickningar, luddig hud), förstoppning
  → Högre akut toxicitet, särskilt hematologiska; ökad risk för sekundära tumörer på lång sikt
• Doxorubicin
  Kardiotoxicitet (dosberoende), håravfall, illamående
• Prednison - Prednison är ett Prodrug och måste aktiveras via levern → prednisolon är att föredra vid nedsatt leverfunktion.
  OftaViktökning, ökad aptit, vätskeansamling (ödem), omfördelning av fettvävnad (truncal obesitas, moon face, bull neck), förhöjt blodsocker (risk för diabetes), immunosuppression (ökad mottaglighet för infektioner), osteoporos, muskelförtvining, sömnstörningar.
  IblandHudförändringar (tunn hud, hudbristningar, akne), ögonproblem (grå starr, glaukom), högt blodtryck, mag-tarmbesvär (magsår). 
  Mer sällsyntHumörsvängningar, depression, eufori, psykotiska tillstånd, huvudvärk, menstruationsrubbningar, impotens. 
  Långsiktig tillämpningRisk för njurskador, för tidig åderförkalkning, binjurebarksfunktionsnedsättning.
  

R-Bendamustin

Alternativ till R-CHOP, särskilt för äldre patienter

• Rituximab
  Infusionsreaktioner.
  → Allvarlig njur- och nervskada möjlig
• Bendamustin
  Myelosuppression, infektionskänslighet, hudreaktioner
  Lägre risk för håravfall och neuropati

R-DHAP / R-ICE

Intensiva behandlingar vid återfall, före stamcellstransplantation

• Rituximab
  Infusionsreaktioner.
  → Allvarlig njur- och nervskada möjlig
• Dexametason
  Högre risk för benskörhet jämfört med andra glukokortikoider, särskilt på grund av kalciumförlust. 
  Feokromocytom-kris Sällsynt, men livshotande, med symtom som högt blodtryck, huvudvärk, svettningar och hjärtklappning vid en okänd binjuretumör
  Svåra anafylaktiska reaktionerSällsynt, men möjligt, upp till cirkulationssvikt, hjärtstillestånd eller bronkospasm
  Centrala biverkningar Psykiska störningar (eufori, berusning, depression), sömnlöshet, huvudvärk, i sällsynta fall epileptiska anfall eller pseudotumour cerebri (ökning av det intrakraniella trycket)
  Intravenös administrering för snabb kan leda till kortvarig parestesi (stickningar, brännande känsla), rodnad eller venirritation, så kör in långsamt (2-3 minuter)
  Kontraindikation för vissa infektioner på grund av risken för aktivering av latenta infektioner (t.ex. vattkoppor, mässling, dvärgbandmask)
  Ögon Risk för glaukom och katarakt, särskilt vid okulär eller långvarig användning. 
  Injektion i led Sällan senruptur eller kotkroppsfraktur
• Hög dos cytarabin (Cytarabin)
  Ataxi, konjunktivit, myelosuppressiv
• Platina (Cisplatin)
  

R-ICE

Intensiva behandlingar vid återfall, före stamcellstransplantation

• Rituximab
  Infusionsreaktioner.
  → Allvarlig njur- och nervskada möjlig
• Ifosfamid
  Neurotoxicitet (encefalopati), skador på urinblåsan (mesnaskydd krävs)
• Karboplatin
  Myelosuppression (kraftig sänkning av blodvärden)
• Etoposid
  Myelosuppression, risk för sekundär leukemi.
  → Mindre nefro- och ototoxicitet än cisplatin, men högre neuro- och blåstoxicitet

CVP

För indolenta former såsom follikulärt lymfom

• Cyklofosfamid
  Skada på urinblåsan (hemorragisk cystit), myelosuppressiv
• Vincristine (Oncovin)
  Neuropati (stickningar, luddig hud), förstoppning
  → Högre akut toxicitet, särskilt hematologiska; ökad risk för sekundära tumörer på lång sikt
• Prednison - Prednison är ett Prodrug och måste aktiveras via levern → prednisolon är att föredra vid nedsatt leverfunktion.
  OftaViktökning, ökad aptit, vätskeansamling (ödem), omfördelning av fettvävnad (truncal obesitas, moon face, bull neck), förhöjt blodsocker (risk för diabetes), immunosuppression (ökad mottaglighet för infektioner), osteoporos, muskelförtvining, sömnstörningar.
  IblandHudförändringar (tunn hud, hudbristningar, akne), ögonproblem (grå starr, glaukom), högt blodtryck, mag-tarmbesvär (magsår). 
  Mer sällsyntHumörsvängningar, depression, eufori, psykotiska tillstånd, huvudvärk, menstruationsrubbningar, impotens. 
  Långsiktig tillämpningRisk för njurskador, för tidig åderförkalkning, binjurebarksfunktionsnedsättning.

Specialformar

• Mantlecellslymfom
  Ofta intensiv med R-DHAP eller R-CHOP, följt av högdos kemoterapi + stamcellstransplantation
• T-cellslymfom
  CHOP-baserade regimer, eventuellt med etoposid (CHOEP)

Standardbehandlingar - signalvägar

Bendamustin

• Alkylering av DNABendamustin är ett bifunktionell alkylan (kväveoxidderivat), som bildar elektrofila alkylgrupper. Dessa binder kovalent till N7-position för guanin i DNA → leder till DNA-korsbindningar inom och mellan strängar
• Tvärbindningarna stör DNA-replikation, Transkription och Reparation → DNA-strängbrott (särskilt dubbelsträngbrott)
• Aktivering av p53 och Svar på DNA-skador → Cellcykelstopp och Apoptos
• Inhiberar Alkyltransferas reparationsväg och gynnar i stället Reparationsväg för nukleotidexcisionsreparation, vilket gör reparationen svårare

Ytterligare effekt: Struktur av purinanalog → hämmar purinsyntesen (antimetaboliska egenskaper). 

Effektiv Cykel icke-specifik, även mot vilande celler. 

Visar aktivitet i alkylansienresistenta tumörer, eftersom reparationen av DNA-skador är långsammare och mindre effektiv.

Bleomycin

• Binder till Järn(II) (Fe²⁺) och bildar en Bleomycin-Fe(II)-komplex
• Detta komplex reagerar med syre och former reaktiva syreföreningar (ROS) såsom superoxid- och hydroxylradikaler
• Orsaken till ROS DNA-strängen går sönder (enkel- och dubbelsträngsbrott), särskilt vid G-C-rika sekvenser
• Specifik skada orsakad av Avlägsnande av 4′-H-atomen vid deoxiribos → brytningen i DNA-ryggraden
• Resultat fria baspropenaler (t.ex. av tymin) bidrar till cytotoxicitet
• DNA-skador leder till Cellcykelstopp i G₂-fasen → Hämning av mitos → Hämning av mitos Apoptos
• Bleomycin verkar som Pseudoenzym, som kan katalysera DNA-skador flera gånger. 
• Ytterligare inhibering av DNA-beroende DNA-polymeras.

Cisplatin / karboplatin

Båda fungerar som Platinabaserade alkylaner, bildas efter intracellulär aktivering elektrofila akvokomplex. Dessa binder företrädesvis till N7-position för guanin och adenin i DNA:t.
Framväxt DNA-tvärbindningar:

• Korsbindning mellan strängar (inom en sträng)
• Tvärbindning av intersträngar (mellan båda trådarna)

DNA-deformation blockerad Replikation och transkription. 
Aktivering av Svar på DNA-skador:

• p53-aktivering → Cellcykelstopp (vanligtvis i G2/M-fas)
• Induktion av Apoptos via mitokondriella och caspase-beroende vägar

Ytterligare effekter:

• Inhibering av DNA-reparation
• Inhibering av Telomerasaktivitet
• Induktion av Punktmutationer
• Vid höga koncentrationer: Hyperaktivering av PARP → NAD+/ATP-nedbrytning → Nekros

Karboplatin verkar långsammare, men har samma verkningsmekanism som cisplatin → Korsresistens möjligt.

Cyklofosfamid

Cyklofosfamid är en Prodrug, som produceras i levern av CYP2B6 till 4-hydroxicyklofosfamid omvandlas. 

• Detta sönderdelas i Aldofosfamid och vidare till Fosforamid Senap (aktiv) och Akrolein
• Fosforamid Senap fungerar som bifunktionell alkylanDen överför alkylgrupper till N7-position för guanin i DNA
• Detta resulterar i DNA-DNA tvärbindningar (tvärbindningar) och Tvärbindning av DNA-protein, som fixerar DNA-strängarna
• Blockering av korslänkar DNA-replikation och Transkription, leda till Strängavbrott och aktivera p53-beroende Apoptos

Effekt är Cykel icke-specifik, men är särskilt effektiva i prolifererande celler.

Akrolein orsakar Skada på urinblåsan (hemorragisk cystit).

Cytarabin (Ara-C)

• Cytarabin omvandlas intracellulärt till Ara-CTP fosforyleras, den aktiva metaboliten
• Ara-CTP hämmar DNA-polymeras och inkorporeras felaktigt i DNA → Avslutning av DNA-kedjan
• Blockad av DNA-replikation och -reparation → Cellcykelstopp i den S-fas
• Induktion av Apoptos via svar på DNA-skador (t.ex. p53-aktivering)

Effekt är Specifik för cykelfas (endast i prolifererande celler)

Dacarbacin

Dacarbazine är ett Prodrug, som produceras i levern av Cytokrom P450 till Monometyltriazenylimidazolkarboxamid (MTIC) metaboliseras. MTIC sönderdelas spontant till en reaktiv Metyl-kation, som är känd som Alkylaner arbeten. 

• Alkylering av DNAMetyl-katjonen binder främst till O-6- och N-7-position för guanin i DNA
• Detta leder till DNA-strängbrott, Ojämnheter under replikering och Blockad av DNA-syntesen
• Aktivera skadan DNA-reparationssystem, men överbelastning eller ineffektiv reparation (t.ex. låg MGMT-aktivitet) resulterar i Apoptos

Effekt är Cykeloberoende, men särskilt effektiv i prolifererande celler

Dexametason

Binder till intracellulära Glukokortikoidreceptorer → Komplexet migrerar in i cellkärnan. 

• TransrepressionHämmar transkriptionsfaktorerna NF-κB och AP-1 → minskar uttrycket av proinflammatoriska gener (cytokiner såsom IL-1, IL-6, TNF-α; enzymer såsom fosfolipas A2, COX-2)
• TransaktiveringAktiverar antiinflammatoriska gener (t.ex. för IκB, som hämmar NF-κB)
• I lymfatiska celler
  aktiverar Intrinsik apoptosväg → Permeabilisering av mitokondrier, frisättning av cytokrom c, aktivering av kaspas-9
• I fibroblaster
  visar anti-apoptotisk effekt om:
  - Induktion av Sfingosinkinas 1 → Ökad produktion av Sfingosin-1-fosfat (S1P)
  - Aktivering av PI3K/Akt signalväg
  - Uppreglering av det anti-apoptotiska proteinet Bcl-xL
  - Bevarande av den mitokondriella membranpotentialen
• Inhiberar Fosfolipas A2 → Minskad frisättning av pro-inflammatoriska mediatorer

Doxorubicin

• DNA-interkaleringDen plana molekylen interkalerar mellan DNA-baspar på ett sekvensspecifikt sätt → stör helikaser, blockerar DNA-replikation och Transkription
• Inhibering av topoisomeras II: Doxorubicin stabiliserar den Topoisomeras II DNA-klyvningskomplex → Förhindrar återförening av DNA-strängarna → Leder till Dubbelsträngsbrott
• ROS-bildningKinonstrukturen reduceras till en semikinonradikal → genereras reaktiva syreföreningar (ROS) → Oxidativ skada på DNA, lipider och proteiner → DNA-strängbrott
• Kromatindynamik: Ökar antalet Torsionsspänning i DNA och främjar Omkoppling av nukleosomer → Utsätter DNA för ytterligare skador
• Cellcykelstopp och apoptosAktivera DNA-skador p53 och DNA-reparationssystem → i händelse av överbelastning: cellcykelstopp (G2/M) och Apoptos

Effekt är Cykel icke-specifik, men är särskilt effektiva i prolifererande celler.

Etoposid

• Inhiberar Topoisomeras II, ett enzym som lindar upp DNA under replikation och transkription
• Binder sig till Topoisomeras II DNA-komplex och stabiliserar den → förhindrar att Återligering (återinkoppling) av DNA-strängarna efter klyvning
• Leder till ihållande dubbelsträngsbrott i DNA
• Aktivera DNA-skador p53 och andra reparationsmekanismer → i händelse av överbelastning: Cellcykelstopp i G2-fasen
• Induktion av Apoptos via mitokondriella och caspase-beroende signalvägar

Effekt är Specifik för cykelfas, särskilt i sen S- och G2-fas.

Glukokortikoider (prednison/prednisolon)

• Genomisk effekt
  Prednison omvandlas i levern till Prednisolon (aktiv). Båda binder till cytoplasmatiska Glukokortikoidreceptorer (GKR). Komplexet förflyttas in i cellkärnan och modulerar genuttrycket via:
  - TransaktiveringBindning till Glukokortikoidresponselement (GRE) → ökat uttryck av antiinflammatoriska gener (t.ex.  Lipokortin, som hämmar fosfolipas A2)
  - TransrepressionInhibering av transkriptionsfaktorer NF-κB och AP-1 → Minskad produktion av proinflammatoriska cytokiner (IL-1, IL-2, IL-6, TNF-α, IFN-γ), enzymer (COX-2, fosfolipas A2) och leukotriener
• Icke-genomisk effekt
  - Vid höga doser (t.ex. intravenöst) snabb effekt via membranreceptorer → förbättrad mikrocirkulation vid chock, ökad effekt av katekolaminer
• Ytterligare effekter
  - Hämning av fibroblasternas proliferation och kollagensyntes (antiproliferativ)
  - Immunosuppression genom hämning av proliferation av T-lymfocyter
  - Metaboliska effekter: Glukoneogenes, lipolys, proteolys → förhöjt blodsocker

Ifosfamid

ProdrugProduceras i levern av CYP450-enzymer (t.ex. CYP3A4) till 4-hydroxi-ifosfamid aktiveras.

• Spontan konvertering till Isoaldofosfamid, som i Isofosfamid-förlust (alkylerande) och Akrolein sönderfaller
• Isofosfamid-förlust överför alkylgrupper till N7-position för guanin i DNA → orsakar DNA-strängen går sönder och Tvärbindning mellan och inom stjärnorna
• Denna DNA-skada blockerar Replikering och Transkription → leda till Cellcykelstopp i G2-fasen
• Om reparationsmekanismerna är överbelastade (t.ex. av MGMT) → Apoptos
• Akrolein orsakar urotoxiska effekter (t.ex. hemorragisk cystit)

Effekt är Cykel icke-specifik, men är särskilt effektiva i prolifererande celler.

Korsresistens med cyklofosfamid möjlig, men också Aktivitet i cyklofosfamidresistenta tumörer.

Prokarbazin

Oxideras i levern (via CYP450) och spontant till Azo-prokarbazin, fortsätt sedan till Methylazoxy- och Benzylazoxyföreningar. 

• Alkylering av DNAaktiva metaboliter (t.ex. Metyldiazoniumjon) alkylera N7-position för guanin → leder till DNA-enkelsträngsbrott, Tvärbindning och Ojämnheter
• Inhibering av proteinsyntesen hämmar Transmetylering av metionin i t-RNA → Defekt t-RNA → Avbrott i proteinsyntesen → Sekundär hämning av DNA- och RNA-syntesen
• ROS-bildning - bildas under auto-oxidation Väteperoxid → Oxidativ skada på proteiner (t.ex. sulfydrylgrupper)
• Cellcykelstopp - Skadan aktiverar DNA-reparationsmekanismer → Cellcykelstopp → i händelse av överbelastning Apoptos
• Ytterligare effekt är en svag MAO-hämning (centrala nervsystemet)

Rituximab

Namnet är ett resultat av

• RI - Variabel (definierad av tillverkaren)
• tu - för „tumör“
• xi - för „chimeric“ (den variabla regionen är murin, den konstanta regionen är mänsklig)
• mab - för „monoklonal antikropp“ 

Rituximab binder till CD20-antigen på B-celler och aktiverar flera olika verkningsmekanismer:

• Antikroppsberoende cellmedierad cytotoxicitet (ADCC)Antikroppens Fc-region aktiverar naturliga mördarceller som förstör målcellen
• Komplementberoende cytotoxicitet (CDC)Aktivering av komplementsystemet (via C1q) → Bildning av membranattackkomplexet → Celllys
• Direkt induktion av apoptosCD20-medierad signalväg → Aktivering av p38 MAP-kinas → programmerad celldöd (apoptos), särskilt efter tvärbindning av antikroppen
• Fagocytos: Makrofager känner igen och fagocyterar märkta B-celler

Dessa mekanismer leder till selektiv eliminering av CD20-positiva B-celler utan att påverka stamcellerna i benmärgen.

Rituximab är en cHimeric monoklonal antikropp, som kommer från murin (mus) variabla domäner och humana (human) konstanta domäner, interagerar optimalt med Fc-receptorer (kristalliserbart fragment) på effektorcellerNK-celler, monocyter, makrofager) och komplementsystemet.

• Fc-receptorer är Membranproteiner på immuncellers yta, som känner igen och binder antikropparnas konstanta Fc-del. 
  De kombinerar den humorala immuniteten (antikroppar) med det cellmedierade försvaret genom att aktivera immunceller så snart dessa binder till målceller som är markerade med antikroppar, såsom bakterier, tumörceller eller virus.

• NK-celler är en Lymfocyttyp i det medfödda immunförsvaret, känna igen och förstöra infekterade celler och tumörceller utan att behöva känna igen specifika antigener.
  Så snart en cell har mindre MHC-I-molekyler (Ytproteiner för presentation av peptider från cellens inre, t.ex. vid virusinfektioner eller tumörbildning) presenteras som vanligt, upptäcks den som främmande och dödas.

• Monocyter uppstår, till exempel B-celler (B-lymfocyter), i benmärgen och cirkulerar i blodet som En del av det ospecifika immunförsvaret. När de har vandrat in i vävnaden differentierar de sig till makrofager.

• Makrofager härstammar från monocyter som mogna fagocyter Alla makrofager tillsammans hanterar cirka en miljon celler per sekund! De gör sig av med döda, förstörda celler och cellrester. En makrofag kan fagocytera flera hundra till tusen celler per dag.

• Kompletteringssystem är Viktig komponent i det medfödda immunförsvaret, består av 30 proteiner som produceras i levern och cirkulerar i plasman för att komplettera antikropparnas effekt.

Det betyder..:

Rituximabs struktur:

├─ Variabla domäner (Fab-delen): MURINE (mussekvens)
│ └─ Denna del känner igen CD20
├─ Konstanta domäner (Fc-delen): HUMAN (mänsklig sekvens)
│ └─ Denna del aktiverar ADCC, CDC

Att ta reda på hur och varför historien om dess skapelse kom till är en mycket spännande utveckling som här beskrivs mer i detalj nedan ...!

Vincristine / vinblastine

• Bindning till β-Tubulin och hämmar Polymerisering av mikrotubuli. 
• Störa strukturen på mitotisk spindel under metafasen → Mitosearrest. 
• Leda till Cellcykelstopp i M-fasen och i slutändan till Apoptos. 
• Effekt Specifik för cykelfas mot snabbt delande celler (t.ex. tumörceller).
• Vinblastin kan också Kristallisera tubulin gå. 
• Båda substanserna försämrar axonal transport → bidrar till neurotoxisk biverkning med. 
• Ytterligare hämning av DNA- och RNA-syntes (sekundär effekt).

Fytoterapeutiska alternativ

Alla referenser kommer från NIH National Library of Medicine of the National Center of Biotechnology Information, 8600 Rockville Pike, Bethesda, MD 20894, eller erkända förlag. Vi har varit noga med att se till att det inte finns några intressekonflikter för att garantera en i stort sett objektiv och vetenskapligt sund nivå.
Artiklarna kanske bara innehåller sammanfattningar. Fulltexter är dock vanligtvis länkade längst upp till höger, antingen som kostnadsfria eller betalda publikationer.

Allmänt kända strålskyddande medel inkluderar

Huaier's svamp (Trametes robiniophila Murr.)

Huaier-svampen har använts inom traditionell kinesisk medicin (TCM) i århundraden och får allt större uppmärksamhet inom komplementär cancerbehandling. Studier tyder på att huaier-extrakt kan Stödjer immunförsvaret, Minska biverkningarna av strålbehandling och det Minska risken för återfall kan.
Särskilt relevant är dess effekt på Benmärgens skyddande funktion och Stimulering av immunceller, vilket är av stor betydelse vid strålbehandling, eftersom strålning kan skada benmärgen och försämra hematopoesen.
Svampen innehåller bioaktiva polysackarider och peptidoglykaner som har en immunmodulerande och tumörhämmande effekt.

Det bör noteras att den procentuella andelen Polysackarider 32% Innehållet av β-glukanfraktioner bör också bestämmas med hjälp av Laboratorieanalys har visat sig vara cirka 47%, eftersom båda är de viktigaste aktiva ingredienserna för vilka de effekter som bevisats genom studier också är närvarande!

Källor

- Hong Tang, Yujuan Yi, Yuru Yang, Qi Dai, Ziyan Zhao, Ning Jiang, Han Wang, Kangzi Li, Jianing Liu, Jia Li, 
Zheng - Sun 3 juni 2024 - De potentiella terapeutiska fördelarna med Huaier vid cancer i matsmältningssystemet: dess kemiska komponenter, farmakologiska tillämpningar och framtida inriktning
- Hongrong Long, Zhngcai Wu - Front Immunol. 2023 juni 28 - Immunoregulatoriska effekter av Huaier (Trametes robiniophila Murr) och relevanta kliniska tillämpningar
- Qu P, Han J, Qiu Y, Yu H, Hao J, Jin R, Zhou F. - Biomed Pharmacother. 2019 sep. Huaier-extrakt förstärker behandlingseffekten av imatinib vid Ik6(+) Ph(+) akut lymfatisk leukemi.

Reishi (Ganoderma lucidum)

Reishi, som är känd som „odödlighetens svamp“, har följande effekterimmunmodulerande, antiinflammatoriskt och skyddar levern.
Det kan öka stresståligheten och stödja regenerering efter strålningsskador.
Triterpener och betaglukaner främjar aktiviteten hos makrofager och NK-celler.

Källor

- Jiao C, Chen W, Tan X, Liang H, Li J, Yun H, He C, Chen J, Ma X, Xie Y, Yang BB - J Ethnopharmacol. 2020 Jan 30 - Ganoderma lucidum sporolja inducerar apoptos hos bröstcancerceller in vitro och in vivo genom aktivering av caspase-3 och caspase-9
- Lihua Chen, Abudumijiti Abulizi, Min Li - 28 november 2019 Skyddande effekt av Ganoderma (Lingzhi) på strålning och kemoterapi
- Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang,
Zefeng Zhao - 06 april 2017 Ganoderma lucidum (Reishi-svamp) för cancerbehandling
- Calviño E, Pajuelo L, Casas JA, Manjón JL, Tejedor MC, Herráez A, Alonso MD, Diez JC. - Phytother Res. 2011 jan - Cytotoxisk verkan av Ganoderma lucidum på interleukin-3-beroende lymfom DA-1-celler: inblandning av apoptosproteiner
- Müller CI, Kumagai T, O'Kelly J, Seeram NP, Heber D, Koeffler HP. - Leuk Res. 2006 jul - Ganoderma lucidum orsakar apoptos i leukemi-, lymfom- och multipelt myelomceller.
- Dr Silke Fischer - 11 december 2025 - Medicinska svampen Ganoderma lucidum (Reishi) i modern medicin: En evidensbaserad översiktsartikel för den professionella publiken

Shiitake (Lentinula edodes)

Innehåller lentinan och betaglukaner, som Aktivitet i immunceller såsom NK-celler och makrofager.
Studier visar att en Antimikrobiell och antiviral effekt, vilket är till hjälp vid infektionsrisker efter strålbehandling.

Källor

- Egilius L.H. Spierings, Hajime Fujii, Buxiang Sun, Thomas Walshe - 14 mars 2007 En fas I-studie av säkerheten hos kosttillskottet AHCC (Active Hexose Correlated Compound) i friska frivilliga försökspersoner
- Joichi Matsui, Juna Uhara, Sohei Satoi, Masaki Kaibori, Hitoshi Yamada, Hiroaki Kitade, Atsusi Imamura, Soichiro Takai, Yusai Kawaguchi, A-Hon Kwon, Yasuo Kamiyama - 18 mars 2002 - Förbättrad prognos för postoperativa patienter med hepatocellulärt karcinom vid behandling med funktionella livsmedel: en prospektiv kohortstudie
- Kyoku Shimizu, Shinya Watanabe, Seiji Watanabe, Kenji Matsuda, Tetsuya Suga, Sabburo Nakazawa, Keiko Shiratori - Hepatogastroenterologi 2009 jan-feb Effekt av oralt administrerad superfin dispergerad lentinan för avancerad bukspottkörtelcancer Källa 4
- Klinisk tillämpning av en kombinationsbehandling med lentinan, RFA med flera elektroder och TACE vid HCC Källa 5

Maitake (Grifola frondosa)

Rik på betaglukaner, som Stärker immunförsvaret och Främjar cellförnyelse.
Studier tyder på en roll i Reglering av blodsocker och Viktkontroll viktiga aspekter av nutrition under och efter strålbehandling.

Källor

- Yanli He, Lijuan Zhang, Hua Wang - 2019 mar 25 - De biologiska aktiviteterna hos polysackariden Grifola frondosa, ett läkemedel mot cancer
- Xirui He, Xiaoxiao Wang, Jiacheng Fang, Yu Chang, Ning Ning, Hao Guo, Linhong Huang, Xiaoqiang Huang, 
Zefeng Zhao - 6 april 2017 - International Journal of Biological Macromolecules - (Internationella tidskriften för biologiska makromolekyler) Polysackarider i Grifola frondosa-svamp och deras hälsofrämjande egenskaper: En översikt.

Coriolus (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

Används ofta som Kompletterande behandling vid cytostatika- och strålbehandling används.
Han Förbättrar livskvaliteten, stärker immunförsvaret och ökar Cancercellers strålningskänslighet (svaret på strålbehandling, - Strålningskänsligheten varierar dock kraftigt mellan olika tumörtyper och till och med inom en tumör.
Ingrediensen PSK (polysackarid crestin) har studerats väl i kliniska studier.

Källor

- Habtemariam S. Biomedicines. - 2020 maj 25 - Trametes versicolor (Synn. Coriolus versicolor) polysackarider i cancerterapi: mål och effektivitet
- Yang CL, Chik SC, Lau AS, Chan GC, J Ethnopharmacol. - 2023 jan 30 - Coriolus versicolor och dess bioaktiva molekyl är potentiella immunmodulatorer mot cancercellsmetastasering via inaktivering av MAPK-vägen
- Pilkington K, Wieland LS, Teng L, Jin XY, Storey D, Liu JP. - Cochrane Database Syst Rev - 2022 november 29 -Svampen Coriolus (Trametes) versicolor för att minska biverkningar av kemoterapi eller strålbehandling hos personer med kolorektalcancer
- Lau CB, Ho CY, Kim CF, Leung KN, Fung KP, Tse TF, Chan HH, Chow MS. - Life Sci. 2004 Jul 2 - Cytotoxiska aktiviteter av Coriolus versicolor (Yunzhi) extrakt på mänskliga leukemi- och lymfomceller genom induktion av apoptos

Barbariet (Berberis vulgaris)

• Skador till följd av strålbehandlingPrekliniska och inledande kliniska studier tyder på att berberin har strålskyddande egenskaper, framför allt genom antioxidativa och antiinflammatoriska effekter. En pilotstudie visade en minskning av strålningsrelaterade biverkningar hos cancerpatienter. 

• LymfomIn vitro- och djurstudier visar att berberin kan hämma tillväxten av lymfomceller, t.ex. genom att undertrycka CD47-immunflyktsmekanismen i diffust storcelligt B-cellslymfom. Synergistiska effekter med kemoterapeutiska medel har också observerats.

Källor

- Mohammadian Haftcheshmeh S, Musavi M, Lotfi S, Soleimani A, Dodangeh M, Mohammadi A, Momtazi-Borojeni AA. - Inflammofarmakologi. 2025 Aug - Berberin som en naturlig immunomodulator för B-lymfocyter
- Cao YQ, Sun C, Li JY, Zhou X. - Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2024 Apr - Forskningsframsteg om rollen som Berberin i hematologiska maligniteter och dess relaterade mekanismer - Granskning
- Chang S, Li B, Xie Y, Wang Y, Xu Z, Jin S, Yu D, Wang H, Lu Y, Zhang Y, Ma R, Huang C, Lai W, Wu X, Zhu W, Shi J. - Neoplasia. 2022 Jan - DCZ0014, en ny substans för behandling av diffust storcelligt B-cellslymfom via B-cellsreceptorns signalväg
- Ren S, Cai Y, Hu S, Liu J, Zhao Y, Ding M, Chen X, Zhan L, Zhou X, Wang X. - Biochem Pharmacol. 2021 Jun - Berberin utövar anti-tumöraktivitet i diffusa stora B-celler Lymfom genom att modulera axeln c-myc/CD47

Echinacea (solhatt)

Förstärker Medfödd immunitet genom att stimulera fagocyter och NK-celler.
Används ofta vid förkylningar och som en del av behandlingar för Försvar mot infektioner används.

Källor

- Salama AAA, Elgohary R, Elwahab SA, Mostafa RE. - Sci Rep. 2025 sep 2 - Echinacea purpurea förbättrar bleomycininducerad lungfibros hos råttor genom att modulera NADPH-oxidas-4 och endotelin-1 / tillväxtfaktor för bindväv / matrismetalloproteinaser signalaxel.
- Mishima S, Saito K, Maruyama H, Inoue M, Yamashita T, Ishida T, Gu Y. - Biol Pharm Bull. 2004 Jul - Antioxidant- och immunförstärkande effekter av Echinacea purpurea
- Hussien SM, Rashed ER - Dosrespons 2023 juni 21 Immuno-biokemiska effekter av gammastrålning hos hanråttor: en dos-responsstudie
- Joksić G, Petrović S, Joksić I, Leskovac A. - Arh Hig Rada Toksikol. 2009 juni - Biologiska effekter av Echinacea purpurea på mänskliga blodkroppar

Gurkmeja (curcumin)

Effektiv antiinflammatoriskt, antioxidant och skyddar cellerna från oxidativ stress, som orsakas av strålning.
Kurkumin kan förbättra Stödja cellförnyelse och Förbättring av effekten av strålbehandling, utan att skada friska celler.

Källor

- Zhang X, Cui Q, Yin L, Zhu J, Mao Y, Yin R, Shao H, Wang W, Sun X, Zhang Z, Gu C, Zhang M, Zhang R, Lu H, Cai Z, Li H, Yang Z. - Gut Microbes. 2025 dec - Ingefära-härledda vesikelliknande nanopartiklar laddade med curcumin för att lindra joniserande strålningsinducerad tarmskada via reglering av tarmfloran
- Xiu Z, Sun T, Yang Y, He Y, Yang S, Xue X, Yang W. - Oxid Med Cell Longev. 2022 oktober 4 - Curcumin förstärkte immunogen celldöd i gliomceller orsakad av joniserande strålning genom signalvägar för stress i endoplasmatiskt retikulum
- Jagetia GC. - int J Radiat Biol. 2021 - Antioxidantaktivitet hos curcumin skyddar mot strålningsinducerad mikronukleibildning i odlade lymfocyter från humant perifert blod som exponerats för olika doser av gammastrålning

Ingefära (gingeroler)

Har antimikrobiella och antiinflammatoriska egenskaper.
Stödjer matsmältningen och kan förbättra Att mildra biverkningarna av behandlingar.

Källor

- Zhang L, Hu R, Zhang J, Zhang H. - Kolloider Surf B Biointerfaces. 2026 februari - Dual-targeted exosome nanoplatform som levererar doxorubicin och bioaktiva ämnen från Fuzi Lizhong Tang för synergistisk DLBCL-behandling och hantering av kemoterapi-inducerad diarré.
- Nafees S, Zafaryab M, Mehdi SH, Zia B, Rizvi MA, Khan MA. - Anticancer Agents Med Chem. 2021 - Gingerols cancerhämmande effekt vid förebyggande och behandling av cancer

Citrusfrukter och quercetin

Quercetin från lök och citrusfrukter visar Antiviral och immunmodulerande effekt.
Studier undersöker dess roll i den Förstärkning av immunförsvaret (även i samband med COVID-19).

Källor

- Han P, Chu S, Shen J, Li L, Zhang Y, Wang S, Chen Y, Ma Y, Tang X, Gao C, Zheng X, Xu B, Wang Q, Yuan D, Li S. - Cell Metab. 2025 Dec 2 - DOPAC, en mikrobiell metabolit som härrör från quercetin, förstärker CD8(+) T-cellers anti-tumörimmunitet via NRF2-medierad mitofagi
- Soofiyani SR, Hosseini K, Forouhandeh H, Ghasemnejad T, Tarhriz V, Asgharian P, Reiner Ž, Sharifi-Rad J, Cho WC. - Oxid Med Cell Longev. 2021 Augusti 2 - Quercetin som ett nytt terapeutiskt tillvägagångssätt för lymfom
- Granato M, Rizzello C, Gilardini Montani MS, Cuomo L, Vitillo M, Santarelli R, Gonnella R, D'Orazi G, Faggioni A, Cirone M. - J Nutr Biochem. 2017 mar - Quercetin inducerar apoptos och autofagi i primära effusionslymfomceller genom att hämma PI3K/AKT/mTOR- och STAT3-signalvägarna
- Li X, Wang X, Zhang M, Li A, Sun Z, Yu Q. - Cell Biochem Biophys. 2014 Nov - Quercetin förstärker antitumöraktiviteten hos rituximab i diffust storcelligt B-cellslymfom genom att hämma STAT3-vägen

Svart kumminfröolja (Nigella sativa)

Har använts som immunförsvarshöjande medel sedan urminnes tider.
Den inneslutna Tymokinoner arbete Antioxidant, antiinflammatorisk och immunmodulerande.
Visar positiva effekter på blodsockret, blodfettsnivåerna och immunförsvaret.

Källor

- Arslan BA, Isik FB, Gur H, Ozen F, Catal T. - Pharmacogn Mag. 2017 okt - Apoptotisk effekt av Nigella sativa på humana lymfom U937-celler
- Salomi NJ, Nair SC, Jayawardhanan KK, Varghese CD, Panikkar KR. - Cancer Lett. 1992 Mar 31 - Antitumörprinciper från Nigella sativa-frön

Ginseng (Panax ginseng)

Fungerar som Adaptogen, förbättrar Stresstålighet och stöder Energiproduktion efter behandlingar.
Kan Stabilisera immunförsvaret och Främja förnyelse.

Källor

- Li Q, Chen Y, Zhao X, Lu B, Qu T, Tang L, Zheng Q. - PLoS One. 2023 maj 19 - Ginsenosid 24-OH-PD från röd ginseng hämmar akut T-lymfocytisk leukemi genom att aktivera den mitokondriella vägen
- Pradhan P, Wen W, Cai H, Gao YT, Shu XO, Zheng W. - J Nutr. 2023 apr - Prospektiv kohortstudie av ginsengkonsumtion i samband med cancerrisk: Shanghai Women's Health Study
- Lee SY, Shin YW, Hahm KB. - J Dig Dis. 2008 Aug. Fytoceuticals: mäktiga men ignorerade vapen mot Helicobacter pylori-infektion

Fytoterapeutika - signalvägar

Huaier (Trametes robiniophila Murr.)

De aktiva ingredienserna i Huaier-svampen - i synnerhet polysackarider, proteoglykaner och flavonoider - ingriper i flera centrala signalvägar:

• PI3K/Akt/mTOR
  Hämning av denna tillväxt- och överlevnadsväg → minskar proliferation och induktion av apoptos i cancerceller
• MAPK/ERK och p38
  Modulering av dessa signalvägar → påverkar cellproliferation, differentiering och stressrespons
• TLR4/NF-κB
  Aktivering via polysackarider → stimulerar immunceller (t.ex. dendritiska celler, makrofager) → förbättrar immunförsvaret
• AMPK
  Aktivering → främjar cellulär energibalans och hämmar anabola processer
• YAP1 och Wnt/β-catenin
  Hämning av onkogena signalvägar → minskar tumörtillväxt och tumörstamcellsegenskaper
• TGF-β/Smad
  Modulering → hämmar fibrotiska processer i organ
• Apoptos-
  Induktion via Caspase-3/9, ROS-ökning och mTOR-hämning
• Autofagi
  Främjande via mTOR-hämning och ROS → bidrar till avgiftning (t.ex. av spikproteiner)
• EMT (epitelial-mesenkymal övergång)
  Escapement via Nedreglering av Snail och MMP-9 → Minskar metastasering

Reishi (Ganoderma lucidum)

• Immunmodulering
  Polysackarider (t.ex. β-glukaner) binder till Dectin-1, TLR och Komplementreceptor 3 → aktivera NF-κB och MAPK → främja differentiering och aktivering av makrofager, dendritiska celler och NK-celler
• Inflammationshämning
  Triterpener hämmar NF-κB och det NLRP3-Inflammasom → minska produktionen av proinflammatoriska cytokiner (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• Neuroprotektion
  Inhibering av neuroinflammation, modulering av mikroglia, uppreglering av BDNF → främjar neuroplasticitet; aktivering av FGFR1 signalväg → Ökar neurogenesen i hippocampus
• Axel tarm-hjärna
  Reishi modulerar mikrobiomet → ökar Bifidobakterium → förbättrar tryptofanmetabolismen → ökar Serotonin (5-HT) i hypotalamus → sömnfrämjande och humörreglerande
• AMPK-aktivering
  Reglerar energiomsättningen, främjar glukosupptaget, förbättrar insulinkänsligheten (analog till metformin)
• Blodtryckssänkande
  Inhiberar peptider ACE och aktivera eNOS/NO/cGMP signalväg → leder till vasodilatation
• Antidiabetika
  Aktiverad AMPK, förbättrar fosforyleringen av IR, IRS1 och Lag → Ökar insulinkänsligheten; hämmar SREBP1c, FAS, SCD1 → hämmar lipogenesen
• Antioxidant
  Minskar ROS genom aktivering av endogena antioxidantsystem

Shiitake (Lentinula edodes)

• Immunmodulering
  Polysackariden Lentinan binder sig till Dectin-1, TLR och Komplementreceptor 3 → aktiverad NF-κB och MAPK → Stimulerar makrofager, dendritiska celler och NK-celler
• Produktion av cytokiner
  Lentinan inducerad Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-2 (IL-2), Interferon-γ och TNF-α → Förbättrar det cellulära immunförsvaret och apoptos av tumörceller
• Antitumöreffekt
  Lentinan har Ingen direkt cytotoxicitet, men stärker indirekt kampen mot tumörer via immunaktivering → ökar Produktion av antikroppar och endogent interferon
• Induktion av apoptos
  Främjar apoptos av cancerceller via Caspase-3/8/9-aktivering och mitokondriella signalvägar
• Antiviral
  Ökar motståndskraften mot virus (t.ex. influensa) via interferoninduktion
• Lipidmetabolism
  Ingrediensen Eritadenin aktiverad Lipoproteinreceptorer i levern → ökar LDL-upptaget → sänker LDL- och VLDL-kolesterol
• Antiinflammatoriskt
  Inhiberar NF-κB och NLRP3-Inflammasom → Minskar inflammation
• Reglering av mikrobiom
  Främjar tillväxten av Bifidobakterier och Laktobakterier → Förbättrar tarmbarriären och den immunologiska regleringen

Maitake (Grifola frondosa)

• Immunmodulering
  Polysackarider (t.ex. D-fraktion, Grifolan) binder till TLR4, Dectin-1 och Komplementreceptor 3 → aktivera TLR4-MyD88-IKKβ-NF-κB p65-Signalweg → Stimulerar makrofager, dendritiska celler, NK-celler och cytotoxiska T-celler
• TH1/TH2-balans
  Skift från TH2- till TH1-respons → ökad produktion av Interferon-γ, IL-12, IL-18 → Stärker det cellulära immunförsvaret
• Antitumöreffekt
  Induktion av Apoptos om mitokondriell signalväg (Caspase-3/9-aktivering) → Död av tumörceller
• MAPK-signalväg
  Aktivera maitake-polysackarider p38 MAPK och JNK → Främja immunsvar och skydda mot immunosuppression
• Reglering av blodsocker
  Inhibering av Alfa-glukosidas → Fördröjer glukosutsöndringen; ökar Insulinkänslighet via F2/F3-polysackarider och SX-glykoprotein. 
• Ämnesomsättning
  Aktivering av PPARδ och insulinoberoende signalvägar → förbättrar glukostoleransen, sänker triglycerider och kolesterol
• Reglering av blodtryck
  Påverkan på Renin-angiotensinsystemet → Sänkning av det systoliska blodtrycket
• Tarmhälsa
  Modulering av Mikrobiota i tarmarna → Ökning från Bifidobakterier och Kortkedjiga fettsyror → Antiinflammatoriskt och metaboliskt stabiliserande
• Antioxidant
  Aktivering av endogena enzymer (SOD, glutationperoxidas) → minskar oxidativ stress

Coriolus (Trametes versicolor / Polyporus umbellatus)

• Immunmodulering
  Polysackaridpeptider (PSP, PSK) binder till TLR (t.ex. TLR2, TLR4), Dectin-1 och Komplementreceptor 3 → aktivera NF-κB och p38 MAPK → Stimulerar makrofager, dendritiska celler, NK-celler och T-celler 
• Produktion av cytokiner
  Induktion av IL-2, IFN-γ, TNF-α och IL-6 → stärker det cellulära immunförsvaret
• Antitumöreffekt
  Indirekt via immunaktivering; direkt genom Cellcykelstopp och Induktion av apoptos i tumörceller (t.ex. via caspasaktivering)
• Antiinflammatoriskt
  Modulering av TLR4-MyD88-NF-κB signalväg → Reglerar inflammatoriskt svar
• Inhibering av metastaser
  PSK hämmar Metalloproteinaser (MMP) → Minskar tumörens invasion
• Skydd av levern
  PSP ökade GSH/GSSG-förhållande → Antioxidantskydd mot hepatotoxiska skador

Barbariet (Berberis vulgaris)

• Induktion av apoptos
  Aktiverad p53, Caspase-3/9, Cytokrom c; hämmar anti-apoptotiska proteiner såsom Bcl-2 och Mcl-1
• Cellcykelstopp
  Blockerar G1- och G2/M-fasen genom uppreglering av p21 och GADD153
• Inhibering av tillväxtvägar
  Inhiberad PI3K/Akt/mTOR, MAPK, NF-κB, STAT3 och Wnt/β-katenin
• Mitokondriell effekt
  Stör membranpotentialen →. ROS-ökning → Energikris i tumörceller
• DNA-interaktion
  Binder direkt till DNA och hämmar Topoisomeras I
• Inflammationshämning
  Inhiberar NF-κB och proinflammatoriska cytokiner (TNF-α, IL-6)
• Antioxidant
  Aktiverad Nrf2/HO-1- och AMPK-signalvägar → skyddar friska celler
• Immunmodulering
  Undertryckt CD47 („Ät inte mig“-signal) → främjar fagocytos av tumörceller

Echinacea (solhatt)

• Aktivering av CB2-receptorer
  Alkylamider binder till cannabinoidreceptor 2 (CB2) på immunceller → modulerar immunförsvaret utan psykoaktiva effekter
• cAMP-PKA signalväg
  CB2-aktivering ökar cAMP → aktiverar PKA → reglerar NF-κB och cytokinproduktion
• MAPK-signalvägar
  Aktivering av p38/MAPK, JNK och ERK1 → Påverkar cellproliferation, differentiering och inflammatoriskt svar
• NF-κB-hämning
  Genom CB2- och TLR4-modulering → minskar proinflammatoriska cytokiner (TNF-α, IL-1β, IL-6)
• TLR4-antagonism
  Dämpar MyD88/TRIF-beroende signalvägar → minskar inflammation
• JAK1/STAT1 signalväg
  Induktion av interferonberoende gener → stärker det antivirala försvaret
• Cytokinmodulering
  Ökning av IL-10 (antiinflammatoriskt), hämning av IL-12 (proinflammatoriskt) → främjar TH1/TH2-balansen
• Reglering av T-celler
  Befordrad Foxp3-uttryck i regulatoriska T-celler → immunmodulerande effekt

Gurkmeja (curcumin)

• Inhibering av NF-κB
  Dämpar denna centrala transkriptionsfaktor → minskar inflammation, cellproliferation och apoptoshämning → sänker uttrycket av COX-2, TNF-α, IL-6, IL-8, MMP-9
• Aktivering av p53
  Ökar tumörsuppressorn p53 → främjar DNA-reparation och apoptos
• Reglering av förhållandet Bax/Bcl-2
  Ökar pro-apoptotiska Bax, sänker anti-apoptotiska Bcl-2 → främjar mitokondriemedierad apoptos
• Inhibering av mTOR
  Hämmar tillväxt och proliferation → cancerframkallande effekt
• Antiangiogenes
  Hämmar VEGF → förhindrar bildandet av nya tumörkärl
• Inhibering av MMP-9
  Minskar vävnadsnedbrytningen → hämmar invasion och metastasering
• Inhibering av adhesionsmolekyler (t.ex. CD44)
  Försvårar tumörcellernas vidhäftning och invasion
• Aktivering av Nrf2-signalvägen
  Ökar kroppens egna antioxidanter → skyddar mot oxidativ stress
• Modulering av cellcykelproteiner
  Hämmar cyklin D1, p16, CDK-hämmare → Avstannar i cellcykeln

Ingefära (gingeroler)

• Aktivering av TRPV1-receptor
  Gingeroler binder till jonkanalen TRPV1 på immunceller → sätter neutrofila granulocyter i högsta beredskap → ökad ROS-produktion och CXCL8-utsöndring under bakteriell stimulering
• Inflammationshämning
  Inhibering av NF-κB, p38 MAPK och JNK → minskar uttrycket av proinflammatoriska cytokiner (TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8), COX-2 och PGE2
• Antioxidant
  Ökning av antioxidantenzymer (t.ex. SOD), skydd mot mitokondriella skador
• Antiemetikum
  Effekt via serotonergiska och kolinerga signalvägar i kräkningscentrum → lindrar illamående
• Metabolisk effekt
  Förbättrar insulinkänsligheten, främjar GLUT4-medierat glukosupptag → bra för diabetes
• Skydd av brosk
  Hämning av signalvägen p38/JNK → minskar brosknedbrytning vid artros
• Induktion av apoptos
  6-Shogaol inducerar apoptos i inflammerade synovialceller → antiinflammatorisk effekt

Citrusfrukter och quercetin

• NF-κB-hämning
  Blockerar denna centrala inflammatoriska switch → minskar TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2 och iNOS
• Nrf2-aktivering
  Binder till antioxidantresponselement (ARE) → ökar uttrycket av HO-1, NQO1, GCLC → stärker det endogena antioxidantförsvaret
• MAPK-modulering
  Hämmar p38, JNK och ERK → reglerar inflammation, proliferation och apoptos
• Hämning av JAK/STAT
  Dämpar pro-inflammatorisk signalering
• Hämning av COX-1/2 och LOX
  Minskar bildningen av prostaglandiner och leukotriener → Antiinflammatorisk
• AMPK/SIRT1-aktivering
  Förbättrar mitokondriell metabolism, främjar autofagi, skyddar mot oxidativ stress
• Stabilisering av mastceller
  Hämmar histamin- och cytokinfrisättning (t.ex. IL-8, TNF) → antiallergisk
• Dämpning av NLRP3-inflammasom
  Dämpar produktionen av IL-1β
• Senolytisk effekt
  Främjar eliminering av gamla, dysfunktionella celler (senescens)

Svart kumminfröolja (Nigella sativa)

• Nrf2/ARE-aktivering
  Ökar antalet antioxidativa enzymer (HO-1, SOD, CAT) → skyddar mot oxidativ stress
• NF-κB-hämning
  Dämpar inflammation → minskar TNF-α, IL-6, IL-1β, COX-2, iNOS
• Inhibering av PI3K/Akt/mTOR
  Hämmar tillväxt och proliferation → anti-cancerogen effekt
• MAPK-modulering
  Hämmar p38, JNK och ERK → reglerar inflammation och apoptos
• AMPK/SIRT1-aktivering
  Förbättrar mitokondriell metabolism, främjar autofagi
• Induktion av apoptos
  Aktiverar p53, förhållandet Bax/Bcl-2, kaspaser → cellulär tumördöd
• Hämning av COX-2
  Minskar inflammatoriska mediatorer
• Hämning av JAK/STAT
  Dämpar pro-inflammatorisk signalering
• Ökning av GABA
  Ökar GABA-nivåerna i hjärnan → kramplösande, nervskyddande

Ginseng (Panax ginseng)

• Modulering av HPA-axeln
  Ginsenosider (t.ex. Rd) dämpar den stressinducerade Kortisolproduktion → adaptogen effekt mot utmattning och stress
• Neurotransmittorsystem
  Aktivera kolinerga och dopaminergiska signalvägar → förbättra kognitiv prestationsförmåga, koncentration och humör (t.ex. genom ginsenosid Rg1)
• Inflammationshämning
  Hämningar NF-κB och proinflammatoriska cytokiner → minska neuroinflammatoriska processer
• Antioxidant effekt
  Aktivera Nrf2-signalväg → ökning av endogena antioxidanter (HO-1, SOD) → skydd mot oxidativ stress
• Neuroprotektion
  Förmedla BDNF (brain-derived neurotrophic factor) → stödjer neuronal regenerering och synaptisk plasticitet
• Amyloid β-hämning
  Undertrycka bildandet av Amyloid-β-plack → Potentiellt nervskyddande vid Alzheimers sjukdom
• Främjar blodcirkulationen
  Öka produktionen av Kväveoxid (NO) → Vasodilatation, förbättrad cerebral och perifer perfusion
• Immunmodulering
  Reglerar makrofag- och NK-cellsaktivitet via TLR4 och MAPK → stärka immunförsvaret

Rituximab - utvecklingens historia

1975 - Utvecklingen av Hybridomteknik

Före 1975 kunde forskarna inte hitta stora mängder av identisk antikropp producera antikroppar. När de immuniserade en mus med ett antigen producerade musen ett begränsat antal olika antikroppar mot olika delar av antigenet (polyklonala).

Georges Köhler och César Milstein utvecklat Hybridomteknik av

• B-lymfocyter från mjälten hos en immuniserad mus tog
• dessa med odödliga myelomceller (cancerceller som kan dela sig på obestämd tid) immuniserade med

Det var revolutionerande, vilket är anledningen till att 1984 både Nobelpriset i fysiologi eller medicin mottagen.

Hur kan celler vara odödliga?

Tumörceller är alltid odödliga eftersom de använder ett trick för att stimulera cellen att dela sig om och om igen och bibehåller denna förmåga att dela sig. Normala celler dör däremot automatiskt, enligt vad som förklaras nedan.

Plasmacytom hos möss - den ursprungliga källan

De odödliga myelomcellerna härstammar från naturliga plasmacytom (lymfomtumörer) hos inavlade möss, i synnerhet från BALB/c-musstammar. Dessa tumörer utvecklades spontant eller framkallades genom oljeinjektioner.

Den första gemensamma cellinjen - SP2/0

Den första gemensamma cellinjen var SP2/0 och etablerades 1979. Dessa celler användes av Köhler och Milstein för att utveckla den första hybridomtekniken.

Andra viktiga cellinjer är

• NSO (NSO/U myelom hos mus)
• Ag8 (ett myelom från en mus)
• P3/NS1/1-Ag4-1 (även myelom hos mus)

Varför är myelomceller odödliga?

Normala celler - Hayflick-gränsen

Normala celler kan bara dela sig 50-70 gånger (Hayflick-gränsen, upptäckt 1961). Därefter avstannar delningen och cellen dör. Orsaken till detta är att telomererna (kromosomernas ändar) blir kortare för varje delning och efter en viss korthet dör cellen (senescens), eller apoptos.

Visuell:

Normal cell (ung)
├─ Telomererna är långa
├─ Cell delar sig 1x → telomerer kortare
├─ Celldelningar 2x → ännu kortare
├─ ...
├─ cell delar sig 50x → telomerer KRITISKT korta
└─ STOPP: cellen dör (senescens)

Cancerceller är uppfinningsrika - aktiverar telomeras

Cancerceller (t.ex. myelomceller) bryter sig loss från detta system:

1. Aktivering av telomeras, som återskapar telomerer
2. TP53-mutationer (inaktivering av p53) som stänger av tumörsuppressorn
3. andra överlevnadssignaler.

Myelomcell (tumör)
├─ Telomeras aktiveras ← (detta är nyckeln!)
├─ Cellen delar sig 1x → Telomererna är REPAIRERADE
├─ Cell delar sig 2x → Telomererna repareras igen
├─ Cellen delar sig 50 gånger → Telomererna är fortfarande långa
├─ Cellen delar sig 1000 gånger → fortfarande vid liv
└─ obegränsat antal celldelningar möjliga

Varför telomeras?

Telomeras är ett ribonukleoproteinenzym (bestående av TERT = Telomeras omvänt transkriptas och TERC = Telomeras RNA-komponent). Det lägger upprepade gånger till sekvensen TTAGGG till telomerändarna och reparerar därmed den förkortning som orsakas av delningsprocessen, vilket leder till cellens odödlighet.

Normal:

• Telomeras finns i normala celler OFF
• Endast svagt närvarande i könsceller (spermier, äggceller) och stamceller
• Därför är det så: Normala celler åldras och dör

För cancer:

• Telomeras är AN (85-95% av alla cancerceller)
• Konstant reparation av telomerer
• Cell blir „odödlig“

TP53-mutation - den andra pusselbiten

Men enbart telomeras är inte tillräckligt, cellen skulle fortfarande utlösa en senescence checkpoint:

När telomererna blir kritiskt korta aktiveras normalt TP53 (genomets „väktare“), som säger: „Stopp, cellen är skadad, nu dör vi“. I cancerceller är TP53 muterad eller inaktiverad, så cellen ignorerar detta kommando.

Det betyder..:

• Korta telomerer → normalt: p53 aktiveras → celldöd
• Myelomcell: korta telomerer → p53 är INAKTIV → cellen säger: „Strunt samma“ → fortsätt

Hur myelomceller blev odödliga

Myelomcellerna hos mössen utvecklades i flera steg under flera decennier:

1. En normal plasmacell som drabbats av en t(12;15)-translokation eller andra genetiska fel
2. MYC-genen var överuttryckt (cancerförare)
3. p53-muterad
4. Telomeras aktiverades,
5. Efter många cykler av selektiva utskrifter skapades verkligt odödliga celler.

Den första SP2/0 hybridomacellen

SP2/0 härstammar från ett myelom från en mus. Myelomet isolerades från en BALB/c-mus (troligen efter oljeinjektion). Cellerna odlades sedan och etablerades. De har TELOMERASE aktiv och defekt p53.

Namnet förklaras av:

• SP står för Mjälten (mjälte), eftersom cellerna härstammar från mjältceller. 
• 2 avser den andra generationen av cellinjen. 
• 0 symboliserar den Förlust av HGPRT-funktionen („noll“-aktivitet), vilket orsakar HAT-känslighet*.
  * Cellernas känslighet för en HAT medium (hypoxanthin-aminopterin-thymidine), som används för urval av hybridomer

Kritiken vid den tidpunkten:

• Dessa celler är själva cancerceller!
• Med andra ord är „tumörceller“ sammansmälta med normala B-celler
• Det var etiskt/praktiskt värt att överväga

Lösningen:

• Cellerna var avsiktligt utrotad för antikroppsproduktion
• De producerar immunoglobuliner (eftersom en del av B-cellen finns inuti), men inga andra „skadliga“ gener

Varför inga normala B-celler?

B-celler från mjälten (eller blodet) kan bara dela sig i begränsad omfattning (Hayflick-gräns). Efter att de har fusionerats med myelomceller måste de nya „hybridomerna“ också kunna dela sig obegränsat, annars är de värdelösa.

Det betyder..:

Experiment 1: Endast B-celler från mjälten
├─ Producerar antikroppar (+)
└─ Delar sig endast 50x, sedan död (-)

Experiment 2: Endast myelomceller
├─ Delar sig obegränsat (+)
└─ Producerar inte specifika antikroppar (-)

Experiment 3: HYBRIDOMA (fusion)
├─ Dela sig på obestämd tid (+) (från myelom)
├─ Producerar antikroppar (+) (från B-cellen)
└─ Perfekt!  (+)

Fusionen - hybridomprocessen

Fusionen sker med hjälp av polyetylenglykol (PEG) eller elektriska pulser (elektrofusion). PEG förstärker membranadhesionen: två celler smälter samman och bildar en cell med två kärnor. Efter cytokinesen (cytokinesen säkerställer att varje dottercell får organeller och cytoplasma och kan fungera som en självständig cell): En cell med genetiskt material från båda föräldracellerna.

Visuell:

B-cell (producent av antikroppar)
    +
Myelomcell (odödlig)
    ↓ (PEG eller elektrofusion)
Hybridom (båda!)
    Immortaliserad (från myelom)
    └─ Producerar antikroppar (från B-cell)

Varför myelomceller och inte andra tumörer?

Myelomceller (plasmacellslymfom) valdes ut eftersom de:

• delar sig snabbt (hög proliferationshastighet)
• är genetiskt stabila (inte alltför många andra mutationer)
• kan stöta bort icke-produktiva antikroppar (selektionstryck)
• är redan specialiserade på proteinutsöndring (producerar antikroppar)

Andra typer av cancer skulle inte ha fungerat, t.ex:

• Prostatacancer - Inte specialiserad på proteinutsöndring
• Melanom - för många andra mutationer
• Hepatocellulärt karcinom - ingen antikroppsproduktion

Paradoxen - cancerceller som botemedel mot cancer

Hybridomateknikens skönhet och paradox: Cancerceller (myelom) används för att producera läkemedel mot cancer (lymfom)!

Myelomceller är i sig en typ av cancer, men genom att smälta samman med B-celler blir de en terapeutisk produktionsplats för monoklonala antikroppar.

Nyare alternativ

Idag används myelomceller mer sällan, utan snarare

• Humaniserade cellinjer (t.ex. CHO = ovarieceller från kinesisk hamster)
• Displayteknik (fag-display, jäst-display)
• In vitro-mutagenes i stället för immunisering av djur.

Varför denna förändring?

• (+) Ingen kontaminering av myelomceller
• (+) Mer direkt än chimära antikroppar
• (+) Etiskt renare
• (+) Snabbare

År 1990 var hybridomtekniken med myelomceller för rituximab den första enda tillgängliga praktiska lösningen.

Sammanfattning

Fråga	Svar
Var kommer myelomcellerna ifrån?	Spontana eller oljeinducerade lymfom hos möss
Vilken linje?	SP2/0, NSO, Ag8 (alla myelomcellinjer från mus)
Varför odödlig?	Telomeras aktivt + p53 muterat = Hayflick-gränsen övervinns
Hur fungerar telomeras?	Enzymerna TERT + TERC reparerar telomererna i all oändlighet
Varför inte bara B-celler?	Skulle dö efter 50 divisioner (Hayflick-gräns)
Varför inte bara myelom?	Skulle inte producera antikroppar
Varför fusion?	Det bästa av två världar: odödlighet + antikroppsproduktion

1980 - Upptäckten av ytproteinet CD20

Lee Nadler från Dana Farber Cancer Institute i Boston upptäckte ytproteinet CD20 som en ytmarkör på B-lymfocyter.
Han använde den nya hybridomtekniken för att framställa antikroppar mot B-cellsmarkörer. Han identifierade CD20 som:

• Ett protein på ytan av alla B-celler
• Förekommer även på B-cellslymfomceller
• Ett potentiellt terapeutiskt mål

Första experimentet

Han testade en murin (mus) anti-CD20-antikropp på lymfompatienter. Resultatet var svagt, men det var det första proof-of-concept som visade att CD20-riktad behandling är möjlig.

Problemet med chimära antikroppar

Nadlers antikropp och andra forskargrupper hade antikroppar mot CD20 från möss, men det fanns två kritiska problem:

Problem 1: HAMA (Human Anti-Mouse Antibodies)

• Människokroppen uppfattade antikroppen från musen som „främmande“
• Patienten bildade antikroppar mot antikroppen
• Antikroppen från musen neutraliserades efter några infusioner

Problem 2: Bristande effektivitet

• Musens Fc-del (konstant region) aktiverade det mänskliga immunsystemet otillräckligt
• Mus-IgG binder inte optimalt till humana Fc-receptorer
• Mus-IgG aktiverar inte humant komplement på ett optimalt sätt

Lösningen

Genetiker kom på idén för att kombinera musdelen (variabel region) med den mänskliga regionen (konstant region):

• Variabel region (Fab-delen) - Mus
  Det här är den del som känner igen CD20
  Antikroppar från möss har speciella gensegment som kan känna igen CD20 mycket specifikt
• Konstant region (Fc-delen) - Människan
  Detta är den del som aktiverar immunförsvaret
  Humana Fc-regioner binder perfekt till humana Fc-receptorer

Resultat: den chimära monoklonala antikroppen

• Tillräckligt specifik (på grund av musigenkänningsdelen)
• Tillräckligt effektiv (tack vare den mänskliga effektorfunktionen)
• Färre HAMA-problem (eftersom de är mer mänskliga)

1990-1992 - Utveckling av Rituximab

IDEC-teamet

Ett bioteknikföretag som heter IDEC Läkemedel (grundat 1990) började arbeta med CD20-antikroppar. De ville

• Hitta antikroppar mot CD20 från murina djur
• till chimära antikroppar
• testa om de fungerar bättre än Nadlers tidigare försök

Utveckling

1. Immunisering av möss.

• Möss immuniserades med humana B-cellslinjer
• Musens immunsystem kände igen: „Det här är främmande celler, skapa antikroppar mot dem!‘
• Hybridom erhölls från musens splice-celler genom fusion med myelomcellerna

2. Avskärmning

• Den bästa valdes ut bland tusentals hybridomas
• Vilken av dem känner igen CD20 mycket selektivt?
• Det ska vara en stark IgG1-antikropp (den bästa isotypen för ADCC och CDC)

3. chimerisering

• Den bästa genen för murina antikroppar togs
• Den variabla regionen (antigenigenkännande) förblev murin
• Den konstanta regionen (IgG1-Fc) ersattes av human
• Resultat: C2B8 (chimär antikropp #2, B-cellsantigen #8)

4. Produktion

• Rituximab-genen hittades i CHO-celler (Ovarium från kinesisk hamster) införd
• Dessa celler producerade Rituximab i bioreaktorer
• Batcher kan rengöras för medicinsk kvalitet

1993-1997 - Kliniska tester

1994 - Fas I-studie

Det första dokumentet om den kliniska prövningen av Rituximab:

• Reff, M. E., et al (1994). „Utarmning av B-celler in vivo med en chimär monoklonal antikropp mot CD20 från människa till mus„

Denna studie visade:

• 15 patienter med refraktärt B-cellslymfom (som inte svarat på standardkemoterapi)
• Rituximab infunderades i doser om 10 till 500 mg/m².
• Resultat: 6 av 15 patienter (40%) hade objektiva remissioner
• Biverkningar: Förvånansvärt mild för en så effektiv behandling

Det var sensationellt - en antikropp ALENE (utan kemoterapi!) var effektiv mot lymfom!

1997 - Fas II-studie

En större studie av 166 patienter med refraktärt lymfom:

• McLaughlin, P., et al (1998). „Rituximab-behandling med chimär monoklonal anti-CD20-antikropp för behandling av recidiverande indolenta lymfom: hälften av patienterna svarar på ett behandlingsprogram med fyra doser„

Resultat:

• 48% av patienterna hade objektiv remission
• En del hade fullständig remission som varade under lång tid
• Svarsfrekvensen var högre än i historiska data med enbart cellgiftsbehandling

1997 - FDA-godkännande (november)

Baserat på fas I- och fas II-data lämnade IDEC in en Ansökan om licens för biologiska läkemedel (BLA) till FDA. På 26 november 1997 Rituximab (under namnet Rituxan) som godkänts av FDA.

Det var en milstolpe:

• Första monoklonala antikroppen för onkologi
• Andra kom senare (trastuzumab för bröstcancer 1998 etc.).

Varför just denna musantikropp?

CD20 är ett ytprotein med en 3D-struktur som känns igen av IDEC hybridoma-antikroppen. Musens immunsystem har andra V-gener (variable region genes) än människans. Detta innebär att antikroppar från möss ibland kan känna igen strukturer som antikroppar från människor inte gör.

Varför utvecklades inte en humaniserad antikropp direkt?

Det var tekniskt sett mycket svårt 1990:

• Humanisering kräver transplantation av murina CDR:er (Complementarity-Determining Regions) till mänskliga ramverksregioner
• Det var möjligt, men komplicerat
• Chimära antikroppar var snabbare och mer praktiska

Fusion kombinerar det bästa:

• Från B-cellen: förmåga att producera specifika antikroppar
• Från myelom: obegränsad förmåga att dela sig

Sedan 1997

• Rituximab blev standardbehandling för non-Hodgkins lymfom
• Senare godkänd för reumatoid artrit och andra indikationer
• Biologer kallade det „Den moderna medicinens första antikroppsmirakel„

Doseringsrekommendationer

Alla rekommendationer ska endast betraktas som underlag för diskussion med behandlande läkare, i synnerhet onkologer, och utgör inte en allmänt giltig doseringsindikation.

För ABC-DLBCL

Doserna av Huaier är INTE generellt beroende av kroppsvikten och behöver därför normalt sett inte justeras, eftersom effekten inte är beroende av koncentrationen i blodet (som t.ex. antibiotika), utan adresserar signalvägar och därmed inducerar de avsedda effekterna.

• FL med t(14;18)
  PI3K/AKT-dominant → Huaier-ideal
• DLBCL ABC
  NF-κB-dominant → Huaier + curcumin ideal
• DLBCL-GCB
  BCL2-dominant → liknar FL
• Burkitt
  MYC-driven → mTOR-hämmare (sulforafan, berberin)

... kommer att fortsätta ...