Monoklonska protitelesa v terapiji

Čas branja 4 minute

Monoklonska protitelesa (MAK) sta s tehniko hibridomov prvič izdelala G. Köhler in C. Milstein in objavila v reviji Nature leta 1975. objavljeno.

Vedno so usmerjeni proti epitopu (strukturi, proti kateri se tvorijo protitelesa ali celični receptorji T v procesu adaptivnega imunskega odziva, ali molekularnim strukturam, molekularnim delom antigena, ki lahko sprožijo pridobljeni imunski odziv). Ali: protitelesa, ki jih tvorijo enake imunske celice, usmerjene proti določeni snovi, jo prepoznajo in se nanjo vežejo.

Izdelava

Proizvajajo jih celice B (limfociti B; B izhaja iz Bursa fabriciiptičji organ, v katerem so bili prvič opisani limfociti B). So edine celice v telesu, ki lahko tvorijo plazemske celice, ki izločajo protitelesa. Skupaj z limfociti T so zato ključna sestavina adaptivnega imunskega sistema.

Prvo protitelo, ki je bilo terapevtsko uporabljeno za preprečevanje zavrnitvenih reakcij po presaditvi ledvic, srca in jeter, je bilo uporabljeno leta 1986. Muromonab-CD3 (mon -Y monoklonski, s spletne strani -> anti telo). Posebej se veže na površinski antigen CD3 limfocitov T in tako prekine imunski odziv (reakcija zavrnitve).

Nomenklatura

Nomenklatura imen pripravkov, ki jo je SZO razvila leta 1950 kot del sistema mednarodnih nelastniških imen (Mednarodno nezaščiteno ime - INN) in objavljen leta 1953. Korenska beseda -mab pomeni monoklonski anti body in je bil prvič predlagan leta 1990, sedanji sistem pa je bil nato razvit med letoma 1991 in 1993. Konec leta 2008 je SZO spremenila nomenklaturo, ki od leta 2009 vključuje tudi področje delovanja protitelesa in izvorni organizem.

Zaporedje zlogov je opredeljeno na naslednji način: Predpona + področje delovanja + izvorni organizem + besedna zveza

Na primer, ime pripravka Tezepelumab iz besede sestavni deli -l, –u in -mab da gre za zdravilo, ki deluje na različne načine Imunsistem, hukot mesto izvora protitelesa in monoklonalni anti body je vpleten. Tezepe predstavlja prosto izbirno predpono trgovskega imena.

Način delovanja

Edina razlika v načinu delovanja vseh MAK je epitop, proti kateremu je usmerjen. Kako Muromonab-CD3 zmanjšala reakcijo zavrnitve presadka in s tem nevtralizirala Tezepelumab kot protitelo tipa IgG2 (imunoglobulin G2) citokin (citokini so nehomogena skupina regulatornih peptidov ali proteinov, ki so odgovorni za medcelično signalizacijo ter nadzorujejo proliferacijo (rast) in diferenciacijo. Med drugim jih proizvajajo makrofagi, limfociti B, limfociti T, naravne celice ubijalke (NK) in fibroblasti). TSLP (Thymic Stromal LymphoPoietin).

TSLP se tvori v kožnih in sluzničnih epitelijih (celice tkivnih plasti podobne strukture in funkcije), vključno s pljučnim epitelijem.

Pomanjkanje IgG2 povzroča pogoste okužbe z enkapsuliranimi bakterijami zgornjih in globokih dihalnih poti ter avtoimunske bolezni in trombocitopenijo. Pri otrocih so opazili kombinirane sindrome pomanjkanja IgG2/IgG4. Pomanjkanje IgG2 (norma: koncentracija v serumu 14-20 %, 115-570 mg/dl) je lahko posledica oslabljene sinteze IFNγ. IFNγ je protivirusni, protitumorski in imunostimulatorni.

Astmo povzročajo alergijski in nealergijski sprožilni dejavniki, ki sprožijo nastajanje TSLP. TSLP tako sproži imunsko reakcijo s sproščanjem celic, ki predstavljajo antigen, kar posledično povzroči vnetne reakcije.

Tezepelumab v zgodnji fazi poseže v vnetni proces z nevtralizacijo TSLP in v dveh tednih trajno zmanjša koncentracijo eozinofilnih granulocitov in FeNO (frakcionirani izdihani dušikov oksid (NO); biomarker za diagnostiko in spremljanje bronhialne astme) ter IL-5 in IL-13. Zmanjšanje serumskega IG-E je bilo počasnejše. Po štirih tednih se je število eozinofilcev v submukozi zmanjšalo z 89%, neodvisno od vnetnih biomarkerjev.

Farmakokinetika

Tezepelumab ima biološko uporabnost približno 77% neodvisno od mesta injiciranja, centralni distribucijski volumen 3,9 litra in periferni distribucijski volumen 2,2 litra pri osebi, ki tehta 70 kg*, ter eliminacijski razpolovni čas 26 dni. Metabolizira se s proteolitičnimi encimi in ne z jetrnimi encimi.
Največja koncentracija v serumu se doseže po 3 do 10 dneh.
Odvajanje je 0,17 litra/dan*.

Odmerjanje

Tezepelumab se daje subkutano (zgornji del roke, trebuh ali stegno) po 210 mg vsake štiri tedne eno leto. Ob koncu cikla se na kontrolnem pregledu odloči, ali je treba zdravljenje nadaljevati.

Med zdravljenjem z Tezepelumab če se zdravljenje s kortikosteroidi, ki je v teku, nadaljuje ali nadzorovano zmanjšuje. Nenadna prekinitev je kontraindicirana.

Neželeni učinki

(pogosto (≥1/100, <1/10)

preobčutljivostne reakcije (pojavijo se v nekaj urah do nekaj dneh po injiciranju):

• Anafilaksija (prekinitev zdravljenja)
• Artralgija (bolečine v sklepih, 3,8 %)
• Faringitis (vnetje žrela, 4.1 %)
  Faringitis, bakterijski faringitis, streptokokni faringitis in virusni faringitis
• Exanthema
  (kožni izpuščaj, eritematozni kožni izpuščaj, makulopapulozni kožni izpuščaj, makularni kožni izpuščaj)
• Pritožbe na kraju dajanja zdravila

Vir:

Študije

Tezepelumab je bila analizirana v študiji PATHWAY (04/02/2014, posodobitev 04/12/2018) in NAVIGATOR (20.11.2017, posodobitev 26.11.2021) randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano zdravljenje v vzporednih skupinah.

PATHWAY je bila 52-tedenska študija poslabšanj, v katero je bilo vključenih 550 bolnikov (starih 18 let in več) s hudo, nenadzorovano astmo, ki so se zdravili s tezepelumabom 70 mg subkutano Q4W, tezepelumabom 210 mg subkutano Q4W, tezepelumabom 280 mg subkutano Q2W ali placebom. Bolniki so morali imeti v zadnjih 12 mesecih vsaj dve poslabšanji astme, ki sta zahtevali zdravljenje s peroralnimi ali sistemskimi kortikosteroidi, ali poslabšanje astme, zaradi katerega so bili hospitalizirani*.

NAVIGATOR je bila 52-tedenska študija poslabšanja, v kateri je sodelovalo 1061 bolnikov.
(odrasli in mladostniki, stari 12 let in več) s hudo, nenadzorovano astmo
in ki so bili zdravljeni s tezepelumabom 210 mg subkutano Q4W ali placebom. Na spletni strani
Bolniki so morali imeti vsaj dve poslabšanji astme v zadnjih 12 mesecih.
je bilo potrebno zdravljenje s peroralnimi ali sistemskimi kortikosteroidi ali so povzročile
hospitalizacija.*

V študijah PATHWAY in NAVIGATOR (študije faze 3) so morali imeti bolniki ob presejanju oceno ACQ6 (Asthma Control Questionnaire-6) vsaj 1,5 in zmanjšano pljučno funkcijo (predvidena enosekundna kapaciteta [FEV1] pred bronhodilatacijo pod 80 % pri odraslih in pod 90 % pri mladostnikih) na začetku. Bolniki so se morali redno zdraviti s srednjimi ali visokimi odmerki inhalacijskih kortikosteroidov (ICS) in prejemati vsaj še eno zdravilo za nadzor astme, z ali brez peroralnih kortikosteroidov (OCS). Velik odmerek ICS je bil opredeljen kot > 500 µg flutikazon propionata ali enakovrednega odmerka dnevno. Srednji odmerek ICS je bil opredeljen kot > 250 do 500 µg flutikazon propionata ali enakovreden dnevni odmerek v programu PATHWAY in 500 µg flutikazon propionata ali enakovreden dnevni odmerek v programu NAVIGATOR. Bolniki so ves čas trajanja študije* nadaljevali s svojim osnovnim zdravljenjem astme.

*Vir:

Dve nadaljnji študiji faze 3 IZVOD (NCT03406078 - 23.01.2018, posodobitev 09.12.2021 in DESTINACIJA (ID NCT03706079 - 15.10.2018, posodobitev 06.06.2023) ter študijo faze 2 CASCADE (NCT03688074 - 28/09/2018, posodobitev 21/02/2022) trenutno potekajo.