Monoklonale antistoffer i terapi

Lesetid 4 minutter

Monoklonale antistoffer (MAK) ble først produsert ved hjelp av hybridomteknikken av G. Köhler og C. Milstein og publisert i tidsskriftet Nature i 1975. utgitt.

De er alltid rettet mot en epitop (struktur som det dannes antistoffer eller T-cellereseptorer mot i løpet av en adaptiv immunrespons, eller molekylære strukturer, molekylære deler av et antigen som kan utløse en ervervet immunrespons). Eller: antistoffer dannet av identiske immunceller som er rettet mot et bestemt stoff, identifiserer det og binder seg til det.

Produksjon

De produseres fra en B-celle (B-lymfocytt); B avledet fra Bursa fabriciiet fugleorgan der B-lymfocytter først ble beskrevet). De er de eneste cellene i kroppen som kan danne plasmaceller som utskiller antistoffer. Sammen med T-lymfocyttene er de derfor en nøkkelkomponent i det adaptive immunforsvaret.

Det første antistoffet som ble brukt terapeutisk for å forhindre avstøtningsreaksjoner etter nyre-, hjerte- og levertransplantasjoner, kom i 1986 Muromonab-CD3 (mon -Y monoklonal, fra -> antikropp). Det binder seg spesifikt til overflateantigenet CD3 på T-lymfocytter og avbryter dermed immunresponsen (avstøtningsreaksjonen).

Nomenklatur

Nomenklaturen for preparatnavn, som ble utviklet av WHO i 1950 som en del av systemet for internasjonale fellesnavn (Internasjonalt fellesnavn - INN) og utgitt i 1953. Rotordet -mab står for monoklonal anti body og ble først foreslått i 1990, og det nåværende systemet ble deretter utviklet mellom 1991 og 1993. I slutten av 2008 reviderte WHO nomenklaturen, som siden 2009 også har inkludert antistoffets virkningsområde og opprinnelsesorganisme.

Sekvensen av stavelser er definert som følger: Prefiks + virkefelt + opprinnelsesorganisme + ordstamme

For eksempel navnet på preparatet Tezepelumab fra ordet komponenter -l, –u og -mab at det er et medikament med et bredt virkningsområde Immunsystem, husom antistoffets opprinnelsessted og monoklonal anti body er involvert. Tezepe representerer det fritt valgbare prefikset til handelsnavnet.

Virkemåte

Den eneste forskjellen i virkemåten til alle MAK-ene er epitopen den er rettet mot. Hvordan Muromonab-CD3 reduserte avstøtningsreaksjonen, og nøytraliserte dermed Tezepelumab som et antistoff av typen IgG2 (immunglobulin G2) cytokinet (cytokiner er en inhomogen gruppe av regulerende peptider eller proteiner som er ansvarlige for intercellulær signalering og kontrollerer proliferasjon (vekst) og differensiering. De produseres blant annet av makrofager, B-lymfocytter, T-lymfocytter, naturlige dreperceller (NK-celler) og fibroblaster). TSLP (Thymisk Stromal LymphoPoietin).

TSLP dannes i hud- og slimhinneepitel (celler i vevslag med lignende struktur og funksjon), inkludert lungeepitelet.

IgG2-mangel fører til hyppige infeksjoner med innkapslede bakterier i de øvre og dype luftveiene, samt autoimmune sykdommer og trombocytopeni. Kombinerte IgG2/IgG4-mangelsyndromer har blitt observert hos barn. IgG2-mangel (norm: serumkonsentrasjon 14 - 20 %, 115 - 570 mg/dl) kan være forårsaket av nedsatt IFNγ-syntese. IFNγ er antiviralt, antitumoralt og immunstimulerende.

Astma forårsakes av allergiske og ikke-allergiske utløsende faktorer som setter i gang produksjonen av TSLP. TSLP tjener dermed til å utløse en immunreaksjon ved å frigjøre antigenpresenterende celler, som deretter fører til betennelsesreaksjoner.

Tezepelumab griper inn i den inflammatoriske prosessen på et tidlig stadium ved å nøytralisere TSLP og permanent redusere konsentrasjonen av eosinofile granulocytter og FeNO (fraksjonert nitrogenoksid (NO) i utåndingsluft; biomarkør for diagnostisering og overvåking av bronkialastma), samt IL-5 og IL-13 i løpet av to uker. Reduksjonen av IG-E i serum var langsommere. Etter fire uker var antallet eosinofile celler i submucosa redusert med 89%, uavhengig av de inflammatoriske biomarkørene.

Farmakokinetikk

Tezepelumab har en biotilgjengelighet på ca. 77% uavhengig av injeksjonssted, et sentralt distribusjonsvolum på 3,9 liter og et perifert distribusjonsvolum på 2,2 liter for en person som veier 70 kg*, og en eliminasjonshalveringstid på 26 dager. Det metaboliseres av proteolytiske enzymer, ikke av leverenzymer.
Maksimal serumkonsentrasjon oppnås etter 3 - 10 dager.
Clearance er 0,17 liter/dag*.

Dosering

Tezepelumab administreres subkutant (overarm, mage eller lår) med 210 mg hver fjerde uke i ett år. En kontroll ved slutten av syklusen avgjør om behandlingen skal fortsette.

Under behandling med Tezepelumab pågående kortikosteroidbehandling fortsettes eller reduseres på en kontrollert måte. Brå seponering er kontraindisert.

Bivirkninger

(hyppig (≥1/100, <1/10)

Overfølsomhetsreaksjoner (oppstår i løpet av timer til noen få dager etter injeksjon):

• Anafylaksi (seponering av behandlingen)
• Artralgi (leddsmerter, 3,8 %)
• Faryngitt (betennelse i halsen, 4.1 %)
  Faryngitt, bakteriell faryngitt, streptokokkfaryngitt og viral faryngitt
• Exanthema
  (hudutslett, erytematøst hudutslett, makulopapuløst hudutslett, makuløst hudutslett)
• Klager på administrasjonsstedet

Kilde

Studier

Tezepelumab ble analysert i studien. PATHWAY (04.02.2014, oppdatering 04.12.2018) og NAVIGATOR (20.11.2017, oppdatering 26.11.2021) randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert i parallelle grupper.

PATHWAY var en 52-ukers eksaserbasjonsstudie som inkluderte 550 pasienter (18 år og eldre) med alvorlig, ukontrollert astma som fikk behandling med tezepelumab 70 mg subkutant Q4W, tezepelumab 210 mg subkutant Q4W, tezepelumab 280 mg subkutant Q2W eller placebo. Pasientene måtte ha hatt minst to astmaforverringer i løpet av de siste 12 månedene som krevde behandling med orale eller systemiske kortikosteroider, eller en astmaforverring som førte til sykehusinnleggelse*.

NAVIGATOR var en 52-ukers forverringsstudie med i alt 1061 pasienter.
(voksne og ungdom i alderen 12 år og eldre) med alvorlig, ukontrollert astma inkludert
og som fikk behandling med tezepelumab 210 mg subkutant Q4W eller placebo. De
Pasientene måtte ha hatt minst to astmaforverringer i løpet av de siste 12 månedene
har krevd behandling med orale eller systemiske kortikosteroider eller har ført til
sykehusinnleggelse.*

I både PATHWAY- og NAVIGATOR-studiene (fase 3-studier) måtte pasientene ha en ACQ6-skår (Asthma Control Questionnaire-6) på minst 1,5 ved screening og ha nedsatt lungefunksjon (predikert ettsekundskapasitet [FEV1] før bronkodilatasjon under 80 % hos voksne og under 90 % hos ungdom) ved baseline. Pasientene måtte ha blitt behandlet regelmessig med middels eller høye doser inhalerte kortikosteroider (ICS) og ha fått minst én annen astmakontrollmedisin, med eller uten orale kortikosteroider (OCS). En høy ICS-dose ble definert som > 500 µg flutikasonpropionat eller tilsvarende daglig. En middels ICS-dose ble definert som > 250 til 500 µg flutikasonpropionat eller tilsvarende daglig i PATHWAY og 500 µg flutikasonpropionat eller tilsvarende daglig i NAVIGATOR. Pasientene fortsatte med sin vanlige astmabehandling gjennom hele studien*.

*Kilde

Ytterligere to fase 3-studier KILDE (NCT03406078 - 23.01.2018, oppdatering 09.12.2021 og DESTINASJON (ID NCT03706079 - 15.10.2018, oppdatering 06.06.2023), samt en fase 2-studie CASCADE (NCT03688074 - 28/09/2018, oppdatering 21/02/2022) pågår for tiden.