Kronisk bronkitis - Symbioflor®.

Læsetid 7 minutter

Symbioflor, som bl.a. bruges til behandling af kronisk bronkitis, findes i tre varianter. I princippet har det været på markedet i over 70 år og indeholder - i den „immune“ variant Enterococcus faecalis DSM 16440- og E. coli DSM 17252-bakterier og zink.

Alle, der lider af græspollenallergi og kronisk bronkitis, er plaget af en permanent, ubehandlet strubehoste, så snart de „bevæger sig“ i vintermånederne. Kun udenfor, i kulden, er der fred og ro.

Lægebesøg, selv hos tilsyneladende anerkendte lungespecialister (pneumologer), resulterer ikke i et behandlingsforslag, ikke engang en målrettet diagnose, for diagnostisk er alle parametre normale - alt er i den skønneste orden - bortset fra den stadig uændrede og virkelig plagsomme irritationshoste, muligvis til opkast.

Det faktum, at Symbioflor virker mod denne irriterende hoste, skyldes ikke E. faecalis Hovedårsagen til dette er dens positive, styrkende indflydelse på immunsystemet i tarmen (GALT - Gut-Associated Lymphoid Tissue) i lighed med antibiotika.

Men E. faecalis Den har egenskaber, som kan være både gode og „dårlige“, afhængigt af tarmens immunsystem. Det er en lynhurtig kunstner, der leger med immunsystemet.

Jekyll & Hyde

Dr. Jekyll, den pålidelige læge E. faecalis i tarmen.

Fra dag ét, bogstaveligt talt fra fødslen, har den gjort et forbilledligt stykke arbejde: produceret vitaminer, reguleret pH-værdien og jaget grimme bakterier væk. En indlysende hædersmand.
Men den skjuler sine virulente faktorer, som en respektabel lærercafé skjuler sin kaffekop. Den bærer de rigtige antigener og narrer immunsystemet til at ignorere den.

Men så sker der noget, som virkede utænkeligt i denne historie: et antibiotikum, en skade, en immundefekt, og pludselig forvandles vores gode tarmven til en ond Mr Hyde.

Og mr. Hyde har planer. Onde planer. Han forlader tarmens sikkerhed og vandrer direkte ind i blodbanen uden nogen invitation.
Der bygger den en „biofilm“-fæstning, som giver antibiotika blodige næser og tænderskæren. Den gemmer sig i makrofager som en nisse i skoven og snyder immunsystemet med proteiner, der ligner billetter til en VIP-fest.

Endokarditis? Et mesterværk. Urinvejsinfektioner? Rutine. Peritoneale infektioner? Hobby. På hospitalerne er Mr Hyde nu hovedattraktionen: Han er årsag til 11% af alle nosokomielle infektioner.

Grænsen mellem Jekyll og Hyde er uhåndgribelig. Mr Hyde er altid i Dr Jekylls krop. Et bredspektret antibiotikum, et immunsystem, der ikke er helet helt, og Dr. Jekyll drikker den forkerte eliksir og bliver forvandlet. Denne bakteries plasticitet er uden sidestykke: Den kaprer ethvert antibiotikaresistensgen med samme hastighed som en lommetyv.

Der findes ingen kur, intet serum, der kan vende forvandlingen. Man kan kun håbe, at Dr. Jekyll forbliver i en sund tarm og ikke muterer til Mr. Hyde ...

Hvad ligger der bag?

Hvordan Agnieszka Daca og Tomasz Jarzembowski i sin artikel af 2024 februar 19 i Internationalt tidsskrift for molekylærvidenskab „Fra ven til fjende... Enterococcus faecalis Forskellige indvirkninger på det menneskelige immunsystem“, er E. faecalis et tveægget sværd.

EFSA (Den Europæiske Fødevaresikkerhedsautoritet), der svarer til FDA's GRAS-liste (Generally Recognised as Safe), indeholder en liste over fødevaretilsætningsstoffer, fødevarekontaktmaterialer, mikroorganismer og andre stoffer, hvis sikkerhed er blevet videnskabeligt vurderet og godkendt.

Symbioflor^® blev ikke godkendt - selv om den indeholder den „sikrere“ stamme DSM 16440.

Problemet er, at der ikke er nogen kendt dosis, hvor den ønskede effekt opnås, og heller ikke på hvilket tidspunkt. E. faecalis „er “for meget", og omplantning er nært forestående, Enterococcus faecalis passerer gennem tarmvæggen og kommer ind i rum som blodbanen eller bughulen, hvor det udvikler sin patogene virkning.

Så om det ser godt eller skidt ud, afhænger af konteksten:

I en sund tarm en helt, efter overforbrug af antibiotika en opportunist, i et sår eller på hjertet en morder og I hospitalsmiljøet en seriemorder.

Ovennævnte artikel beskriver blandt andet tilfældet med en Dysbiose (når mikrobiomet kommer ud af balance):

Et nøgleelement, der E. faecalis kontrolleret i en sund tilstand er Deoxycholat (DCA). DCA sensibiliserer E. faecalis og kontrollerer dens replikative og transkriptionelle aktivitet.
Det vil sige: Selv med den samme mængde E. faecalis, når deoxycholat-reguleringen er væk (f.eks. efter antibiotika), bliver dens effekt negativ.

Den Absolut antal er mindre vigtig end balancen i systemet.

For og imod E. faecalis

Pro ...

• E. faecalis producerer vitaminer, omsætter næringsstoffer og opretholder tarmens pH-værdi. Det er vigtigt.

• Immunsystemet har brug for det som træning
  MALT (mucus-associated lymphoid tissue) opnår kun sin fulde funktionelle og strukturelle kapacitet gennem kontakt med kommensale bakterier. E. faecalis er den primære „træner“.

• Det beskytter mod invasion
  E. faecalis og andre kommensale mikroorganismer forhindrer patogene bakterier ved at konkurrere om plads og næringsstoffer og ved at producere bakteriociner.

• Det helbreder inflammation
  Symbioflor-eksemplet viser, at tilbagefaldsraten for kronisk bronkitis blev reduceret med 43% under tilskuddet og med 68% 8 måneder efter.

.... kontra

• Det er en skjult dræber
  E. faecalis kan forårsage endokarditis, urogenitale infektioner, intraperitoneale infektioner og sepsis. Omkring 10-20% af samfundserhvervet endokarditis er forårsaget af E. faecalis.

• Det er overalt på hospitalet
  E. faecalis er ansvarlig for mindst 11% af alle nosokomielle infektioner (HAI - Hospital-Acquired Infection), dvs. hospitalserhvervede infektioner, med stigende sygelighed og dødelighed.

• Det er uforholdsmæssigt svært at behandle
  E. faecalis har evnen til at danne biofilm, en struktur af polysaccharider, proteiner og lipider, som er praktisk talt uigennemtrængelig for antibiotika og immunceller.

• Det gemmer sig bedre for immunsystemet end nogen spion
  Artiklen viser: Den producerer ROS for at overleve, gemmer sig i makrofager, bruger Tax (enterokok-aggregeringsstof) til at aktivere T-celler og dermed narre dem igen.

Men ikke E. faecalis i sig selv er problemet, men ofte (f.eks. før operationer) bredspektret antibiotika, der svækker immunforsvaret.
De sygdomsfremkaldende egenskaber erhverves gennem horisontal overførsel af sygdomsfremkaldende og antibiotikaresistensassocierede genetiske elementer. Det kan sammenlignes med, når banditter ikke selv bygger våben, men låner et helt arsenal fra andre.

Mekanismen i detaljer

1. Plasmider - transportmidlerne

Plasmidmedierede gener i enterokokker menes at have bidraget til udviklingen af vancomycinresistente enterokokker (VRE), som er særligt vigtige i medicinske miljøer såsom klinikker, lægepraksisser osv.).

Plasmider er små, cirkulære stykker DNA, der kan overføres mellem bakterier eller som USB-stik, hvor „antibiotikaresistens“ er gemt. E. faecalis tager et USB-stik og kopierer generne over på det.

2. Horisontal genoverførsel - aktiv prædation

Det er ikke kun passivt, E. faecalis kan også være aktiv:

• optager plasmider fra andre bakterier (Transformation)
• Absorberer DNA-fragmenter fra døde bakterier
• Få direkte kontakt med andre bakterier og udveksle gener (Bøjning)

... er som gentyveri i maven.

Selektion gennem antibiotika

Dette er den naturlig udvælgelse i hurtig rækkefølge:

Scenarie uden antibiotika:

• Der findes 100 forskellige stammer af E. faecalis i din tarm
• 99 er følsomme, 1 er tilfældigt resistent
• Den resistente stamme har ingen fordel (intet antibiotikum på stedet)
• Alle 100 overlever lige godt
• Den resistente stamme forbliver på 1%

Scenarie med antibiotika:

• Der findes 100 forskellige stammer af E. faecalis
• 99 er følsomme, 1 er resistent
• Antibiotika gives, og de 99 dør med det samme.
• Den resistente stamme overtager hele partiet ...
• Efter indgivelse af antibiotika er 95% af befolkningen resistente

... og at om et par dage vil stat år: et udvalg af eksplosioner!

VRE (vancomycinresistente enterokokker)

som et eksempel fra ovenstående artikel:

Vancomycinresistente enterokokker (VRE) er delvist forårsaget af plasmidmedierede gener.

Hvorfor er dette de facto et skrækscenarie?

Fordi Vancomycin den Antibiotikum som sidste udvej repræsenterer. Hvis patogenet er resistent over for alle andre antibiotika, er de eneste tilbageværende kliniske muligheder Vancomycin. Men hvis patogenet selv er resistent over for det, så er det et problem, der ikke kan løses af konventionel medicin ...
Den eneste effektive mulighed er at bruge æteriske olier, som har en bakteriedræbende og virucid virkning, og som ingen patogener kan blive resistente over for, fordi de repræsenterer hundredvis af forskellige „antibiotika“, som patogenet udsættes for. Så selv E. faecalis sejlene.

... og hvorfor er Symbioflor^® og så solgt?

Den er gyldig nok til at være „afprøvet og testet“, men ikke gennemsigtig nok til at blive betragtet som moderne.

Eller fordi det er en „sikker“ stamme, og - det virker. Hvor længe, må tiden vise. For eksempel indeholder EF-2001-stammen (en probiotisk stamme) relativt få antibiotikaresistensgener - men dem, den har, er forbundet med naturlig Enterococcus-resistens over for visse antibiotika.

Sekventeringsdataene for Symbioflor 1-stammen er ikke blevet gjort offentligt tilgængelige, og derfor er det ikke muligt at verificere den nøjagtige sammensætning, selv om producenten på sin hjemmeside siger „Som lægemiddel har Enterococcus faecalis DSM 16440 været meget velundersøgt i årtier, og dens gener er blevet fuldt sekventeret.„

Jeg bad producenten om den komplette genomsekvens af Enterococcus faecalis DSM 16440 anmodet om. Jeg vil opdatere i overensstemmelse hermed.

Det vil sige: Selv de „sikre“ probiotiske stammer kan overføre deres naturlige resistensgener til vilde E. faecalis i tarmen. give videre.

Det er netop derfor, artiklen siger, at E. faecalis menes at være en af de mest udbredte multiresistente hospitalspatogener på verdensplan.

Det betyder, at der allerede er stammer, der er blevet

• Ampicillin
• Erythromycin
• Fluorokinoloner
• Gentamycin
• Vancomycin
• muligvis flere af dem kombineret

er modstandsdygtige.

E. faecalis har naturlig Modstand mod:

• Trimethoprim
• Lincosamider (f.eks. clindamycin)

Det vil sige iboende, ikke erhvervet.

(For mere information om forskningens tilstand i 2010, se her tilgængelig i fuld tekst).

Risikofaktorer

• Antibiotika-(over)forbrug forårsager dysbiose
• Forstyrrelser i tarmbarrieren, f.eks. på grund af tarmkirurgi, inflammatoriske tarmsygdomme (IBD, Crohns sygdom) og intensivbehandling (f.eks. mavesonde, kateter).

Hvis tarmen er „skadet“ og E. faecalis opholder sig i tarmen, øges risikoen for translokation.

Hvad er advarselstegnene?

Når Mr Hyde dukker op på scenen, sker det som regel primært gennem

Urinvejsinfektioner (UTI).

UTI'er gennem E. faecalis er oftest akutte, og diagnosen er let at stille på grund af de hurtigt indsættende specifikke symptomer:

• Brændende fornemmelse ved vandladning
• Hyppigere vandladning (pollakisuri)
• Uklar og/eller blodig urin
• Smerter i underlivet og/eller bækkenområdet

OpmærksomhedVed immunkompromitterede patienter (f.eks. efter transplantation), er symptomerne meget mere subtile eller slet ikke til stede. dæmpet immunrespons forbundet med ret uspecifikke (eller endda fraværende) symptomer.
Her har brug for særlig opmærksomhed!

Intraabdominale infektioner (bughindebetændelse/abscesser)

når patogenet kommer ind i bughulen. Omkring 25% af infektioner på intensivafdelinger (ICU) er forårsaget af E. faecalis forårsaget.

Praktiske symptomer:

• Alvorlige mavesmerter
• Feber - ofte høj >38,5°C
• Kvalme/opkastning
• Tegn på bughindebetændelse (klassisk: afskærmning - musklerne spændes straks, når der lægges pres på maven, rebound-ømhed - ekstrem smerte, når trykket pludselig slippes)

Det er problemet: Disse symptomer er ikke generelt specifikke for E. faecalis, men er netop blevet

• en abdominal operation
• Levertransplantation

og derefter udvikle sig til

• Feber
• Mavesmerter

Dette er kendt som RØD FLAG for E. faecalis at fortolke!

Endokarditis

når hjertemusklen er påvirket. Det antages, at E. faecalis er nu ansvarlig for 10-20% af endokarditistilfælde erhvervet uden for hospitalsmiljøet.

Praktiske symptomer (klassisk):

• Vedvarende feber (dage/uger)
• Svimmelhed, svaghed, træthed
• Ny eller forværring patologisk Mislyde i hjertet
• Petechiae (små røde prikker på huden - blødninger)
• Osler-knudepunkt (smertefulde knuder på fingerspidser/tæer)
• Janeway-læsioner (indolente røde pletter på håndflader/fodsåler)
• Splinterblødninger (små blødninger under neglene)

Endokarditis på grund af E. faecalis kan Stille dvs. at ingen af de ovennævnte symptomer forekommer.

Sepsis. Scenarier for nødsituationer!

i tilfælde af systemisk patogenangreb, dvs. at hele organismen er påvirket.

Praktiske symptomer (SIRS-kriterier Systemisk inflammatorisk responssyndrom):

• Feber >38°C eller hypotermi <36°C
• Hjertefrekvens >90/min
• Åndedrætsfrekvens >20/min eller pCO2 <32 mmHg
• Leukocytter (hvide blodlegemer) >12.000 eller <4.000

Til septisk chok

• Blodtryksfald (kan ikke afhjælpes med væske)
• Organsvigt (nyrer, lever, lunger)
• Ændring af bevidsthed
• Takykardi, svedtendens

Er der ingen alternativer?

Jain - selvom der er et forskningsteam omkring María C. Urdaci, Laboratoire de Microbiologie et Biochimie Appliquée (LBMA), Université de Bordeaux, Frankrig, som beskæftiger sig med E. durans EP1 beskæftiger sig med:

Stammen E. durans EP1 opfylder de krav, som EFSA har opstillet. E. durans EP1 viste antiinflammatoriske egenskaber, øgede IgA-celler i de mesenteriske lymfeknuder efter 7 dage og modulerede mikrobiomet ved at øge Faecalibacterium prausnitzii. Derudover blev der ikke observeret nogen negative virkninger hos mus, der fik EP1 i 21 dage, som i denne sammenlignende undersøgelse. Komparativ genomisk analyse for tilstedeværelsen af potentielle enterokok-virulensfaktorer i den probiotiske Enterococcus faecalis-stamme Symbioflor 1 besat.

E. durans OSY-EGY har ingen plasmider, der kan indeholde „dårlig“ kode som en trojansk hest (se USB-stick ovenfor), og den kan heller ikke indeholde nogen, og dens genom indeholder en bekræftet og tre potentielle CRISPR-arrays, der giver sekvensbaseret immunitet over for fagmodifikation og horisontal genoverførsel.

På trods af alle de dokumenterede - især sikkerhedsrelaterede - fordele er der ikke noget kommercielt produkt tilgængeligt.