Monoklonální protilátky v terapii

Doba čtení 4 minuty

Monoklonální protilátky (MAK) byly poprvé vyrobeny technikou hybridomu G. Köhlerem a C. Milstein a publikovali je v časopise Nature v roce 1975. zveřejněno.

Jsou vždy namířeny proti epitopu (struktura, proti níž se v průběhu adaptivní imunitní odpovědi vytvářejí protilátky nebo receptory T-buněk, nebo molekulární struktury, molekulární úseky antigenu, které mohou vyvolat získanou imunitní odpověď). Nebo: protilátky tvořené identickými imunitními buňkami, které jsou namířeny proti určité látce, identifikují ji a vážou se na ni.

Výroba

Vznikají z B lymfocytů (B lymfocytů); B odvozené z Bursa fabriciiptačí orgán, v němž byly poprvé popsány B lymfocyty). Jsou to jediné buňky v těle, které mohou tvořit plazmatické buňky vylučující protilátky. Spolu s T lymfocyty jsou proto klíčovou složkou adaptivního imunitního systému.

První protilátka použitá terapeuticky k prevenci rejekčních reakcí po transplantaci ledviny, srdce a jater byla v roce 1986. Muromonab-CD3 (mon -Y monoklonální, z -> antibody). Váže se specificky na povrchový antigen CD3 T lymfocytů, a tím přerušuje imunitní odpověď (rejekční reakci).

Nomenklatura

Názvosloví názvů přípravků, které WHO vytvořila v roce 1950 jako součást systému mezinárodních nechráněných názvů (Mezinárodní nechráněný název - INN) a zveřejněna v roce 1953. Základní slovo -mab znamená monoklonální anti body a byl poprvé navržen v roce 1990 a současný systém byl následně vyvinut v letech 1991 až 1993. Na konci roku 2008 WHO revidovala nomenklaturu, která od roku 2009 zahrnuje také oblast působení protilátky a organismus původu.

Pořadí slabik je definováno takto: Předpona + oblast působení + organismus původu + kmen slova

Například název přípravku Tezepelumab ze slovních komponentů -l, –u a -mab že se jedná o lék s různým rozsahem účinku Immunsystem, hujako místo původu protilátky a monoklonální anti body je zapojen. Tezepe představuje volně volitelnou předponu obchodního názvu.

Způsob působení

Jediným rozdílem ve způsobu účinku všech MAK je epitop, proti kterému je namířen. Jak Muromonab-CD3 snížil rejekční reakci na transplantaci, čímž neutralizoval Tezepelumab jako protilátka typu IgG2 (imunoglobulin G2) cytokin (cytokiny jsou nehomogenní skupinou regulačních peptidů nebo proteinů, které jsou zodpovědné za mezibuněčnou signalizaci a řídí proliferaci (růst) a diferenciaci. Jsou produkovány mimo jiné makrofágy, B lymfocyty, T lymfocyty, přirozenými zabíječskými buňkami (NK) a fibroblasty). TSLP (Thymic Stromal LymphoPoietin).

TSLP se tvoří v kůži a slizničních epitelích (buňky tkáňových vrstev podobné struktury a funkce), včetně plicního epitelu.

Deficit IgG2 vede k častým infekcím zapouzdřenými bakteriemi horních a hlubokých dýchacích cest, stejně jako k autoimunitním onemocněním a trombocytopenii. U dětí byly pozorovány kombinované syndromy deficitu IgG2/IgG4. Deficit IgG2 (norma: sérová koncentrace 14 - 20 %, 115 - 570 mg/dl) může být způsoben poruchou syntézy IFNγ. IFNγ působí protivirově, protinádorově a imunostimulačně.

Astma je způsobeno alergickými i nealergickými spouštěcími faktory, které iniciují produkci TSLP. TSLP tak slouží ke spuštění imunitní reakce uvolněním antigen prezentujících buněk, které následně vedou k zánětlivým reakcím.

Tezepelumab zasahuje do zánětlivého procesu v časné fázi tím, že neutralizuje TSLP a trvale snižuje koncentraci eozinofilních granulocytů a FeNO (frakcionovaný vydechovaný oxid dusnatý (NO); biomarker pro diagnostiku a sledování bronchiálního astmatu), stejně jako IL-5 a IL-13 během dvou týdnů. Snížení sérového IG-E bylo pomalejší. Po čtyřech týdnech došlo ke snížení počtu eozinofilů v podkoží 89% nezávisle na zánětlivých biomarkerech.

Farmakokinetika

Tezepelumab má biologickou dostupnost přibližně 77% nezávislou na místě podání, centrální distribuční objem 3,9 litru a periferní distribuční objem 2,2 litru pro osobu vážící 70 kg* a eliminační poločas 26 dní. Je metabolizován proteolytickými enzymy, nikoliv jaterními enzymy.
Maximální koncentrace v séru je dosaženo po 3 až 10 dnech.
Clearance je 0,17 litru/den*.

Dávkování

Tezepelumab se podává subkutánně (horní část paže, břicho nebo stehno) v dávce 210 mg každé čtyři týdny po dobu jednoho roku. O tom, zda má léčba pokračovat, rozhoduje kontrolní vyšetření na konci cyklu.

Během léčby Tezepelumab pokračuje nebo se kontrolovaně snižuje jakákoli probíhající léčba kortikosteroidy. Náhlé přerušení léčby je kontraindikováno.

Nežádoucí účinky

(časté (≥1/100, <1/10)

Reakce přecitlivělosti (objevující se během několika hodin až dnů po injekci):

• Anafylaxe (přerušení léčby)
• Artralgie (bolest kloubů, 3.8 %)
• Faryngitida (zánět hrdla, 4.1 %)
  Faryngitida, bakteriální faryngitida, streptokoková faryngitida a virová faryngitida
• Exanthema
  (kožní vyrážka, erytematózní kožní vyrážka, makulopapulózní kožní vyrážka, makulární kožní vyrážka)
• Stížnosti v místě podání

Zdroj:

Studie

Tezepelumab byla analyzována ve studii PATHWAY (04/02/2014, aktualizace 04/12/2018) a NAVIGÁTOR (20.11.2017, aktualizace 26.11.2021) randomizovaná, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie v paralelních skupinách.

PATHWAY byla 52týdenní exacerbační studie, do které bylo zařazeno 550 pacientů (ve věku 18 let a starších) s těžkým, nekontrolovaným astmatem, kteří byli léčeni tezepelumabem 70 mg subkutánně Q4W, tezepelumabem 210 mg subkutánně Q4W, tezepelumabem 280 mg subkutánně Q2W nebo placebem. Pacienti museli mít v předchozích 12 měsících alespoň 2 exacerbace astmatu, které vyžadovaly léčbu perorálními nebo systémovými kortikosteroidy, nebo exacerbaci astmatu, která vedla k hospitalizaci*.

NAVIGATOR byla 52týdenní exacerbační studie, které se zúčastnilo celkem 1061 pacientů.
(dospělí a dospívající ve věku 12 let a starší) s těžkým, nekontrolovaným astmatem zahrnovalo
a kteří byli léčeni tezepelumabem 210 mg subkutánně Q4W nebo placebem. Na stránkách
Pacienti museli mít alespoň 2 exacerbace astmatu v předchozích 12 měsících.
vyžadovaly léčbu perorálními nebo systémovými kortikosteroidy nebo vedly k onemocnění.
hospitalizace.*

Ve studiích PATHWAY i NAVIGATOR (fáze 3) museli mít pacienti při screeningu skóre ACQ6 (Asthma Control Questionnaire-6) alespoň 1,5 a sníženou funkci plic (predikovaná jednosekundová kapacita [FEV1] před bronchodilatací pod 80 % u dospělých a pod 90 % u dospívajících) na počátku studie. Pacienti museli být pravidelně léčeni středními nebo vysokými dávkami inhalačních kortikosteroidů (ICS) a užívat alespoň jeden další lék na kontrolu astmatu s perorálními kortikosteroidy (OCS) nebo bez nich. Vysoká dávka ICS byla definována jako > 500 µg flutikason-propionátu nebo ekvivalentní denní dávka. Střední dávka ICS byla definována jako > 250 až 500 µg flutikason-propionátu nebo ekvivalentní denní dávka v programu PATHWAY a 500 µg flutikason-propionátu nebo ekvivalentní denní dávka v programu NAVIGATOR. Pacienti pokračovali ve své základní léčbě astmatu po celou dobu trvání studie*.

*Zdroj:

Dvě další studie fáze 3 ZDROJ (NCT03406078 - 23.01.2018, aktualizace 09.12.2021 a DESTINACE (ID NCT03706079 - 15.10.2018, aktualizace 06.06.2023), stejně jako studie fáze 2. CASCADE (NCT03688074 - 28/09/2018, aktualizace 21/02/2022) v současné době probíhá.