Monoklonálne protilátky v terapii

Čas čítania 4 zápisnice

Monoklonálne protilátky (MAK) boli prvýkrát vyrobené technikou hybridómu G. Köhlerom a C. Milstein a publikovali ich v časopise Nature v roku 1975. uverejnené na.

Sú vždy namierené proti epitopu (štruktúra, proti ktorej sa v priebehu adaptívnej imunitnej odpovede vytvárajú protilátky alebo receptory T-buniek, alebo molekulárne štruktúry, molekulárne úseky antigénu, ktoré môžu vyvolať získanú imunitnú odpoveď). Alebo: protilátky tvorené identickými imunitnými bunkami, ktoré sú namierené proti špecifickej látke, identifikujú ju a viažu sa na ňu.

Výroba

Vznikajú z B buniek (B lymfocytov); B odvodené od Bursa fabriciiorgán vtákov, v ktorom boli prvýkrát opísané B lymfocyty). Sú to jediné bunky v tele, ktoré môžu tvoriť plazmatické bunky vylučujúce protilátky. Spolu s T lymfocytmi sú preto kľúčovou zložkou adaptívneho imunitného systému.

Prvá protilátka použitá terapeuticky na prevenciu rejekčných reakcií po transplantácii obličky, srdca a pečene bola v roku 1986 Muromonab-CD3 (mon -Y monoklonálny, z adresy -> anti telo). Viaže sa špecificky na povrchový antigén CD3 T lymfocytov, a tak preruší imunitnú odpoveď (rejekčnú reakciu).

Nomenklatúra

Nomenklatúra názvov prípravkov, ktorú WHO vypracovala v roku 1950 ako súčasť systému medzinárodných nechránených názvov (Medzinárodný nechránený názov - INN) a uverejnená v roku 1953. Koreň slova -mab znamená monoklonálne anti ba bol prvýkrát navrhnutý v roku 1990 a súčasný systém bol následne vyvinutý v rokoch 1991 až 1993. Koncom roka 2008 WHO revidovala nomenklatúru, ktorá od roku 2009 zahŕňa aj oblasť pôsobenia protilátky a organizmus pôvodu.

Poradie slabík je definované takto: Predpona + oblasť pôsobenia + pôvodný organizmus + kmeň slova

Napríklad názov prípravku Tezepelumab zo slovných komponentov -l, -u a -mab že ide o liek s rôznym rozsahom účinku Immunsystém, huako miesto pôvodu protilátky a monoklonálne anti body je zapojený. Tezepe predstavuje voľne voliteľný prefix obchodného názvu.

Spôsob pôsobenia

Jediný rozdiel v spôsobe účinku všetkých MAK je epitop, proti ktorému je namierený. Ako Muromonab-CD3 znížil rejekčnú reakciu na transplantát, čím neutralizoval Tezepelumab ako protilátka typu IgG2 (imunoglobulín G2) cytokín (cytokíny sú nehomogénna skupina regulačných peptidov alebo proteínov, ktoré sú zodpovedné za medzibunkovú signalizáciu a riadia proliferáciu (rast) a diferenciáciu. Okrem iného ich produkujú makrofágy, B lymfocyty, T lymfocyty, prirodzené zabíjačské bunky (NK) a fibroblasty). TSLP (Thymic Stromal LymphoPoietin).

TSLP sa tvorí v kožných a slizničných epitéliách (bunky tkanivových vrstiev podobnej štruktúry a funkcie) vrátane pľúcneho epitelu.

Deficit IgG2 vedie k častým infekciám zapúzdrenými baktériami horných a hlbokých dýchacích ciest, ako aj k autoimunitným ochoreniam a trombocytopénii. U detí sa pozorovali kombinované syndrómy nedostatku IgG2/IgG4. Deficit IgG2 (norma: sérová koncentrácia 14 - 20 %, 115 - 570 mg/dl) môže byť spôsobený poruchou syntézy IFNγ. IFNγ je antivírusový, protinádorový a imunostimulačný.

Astmu spôsobujú alergické a nealergické spúšťacie faktory, ktoré iniciujú tvorbu TSLP. TSLP tak slúži na spustenie imunitnej reakcie uvoľnením antigén-prezentujúcich buniek, ktoré následne vedú k zápalovým reakciám.

Tezepelumab zasahuje do zápalového procesu už vo včasnom štádiu neutralizáciou TSLP a trvalým znížením koncentrácie eozinofilných granulocytov a FeNO (frakcionovaný vydychovaný oxid dusnatý (NO); biomarker na diagnostiku a monitorovanie bronchiálnej astmy), ako aj IL-5 a IL-13 v priebehu dvoch týždňov. Zníženie sérového IG-E bolo pomalšie. Po štyroch týždňoch sa počet eozinofilov v podliatinách znížil o 89%, nezávisle od zápalových biomarkerov.

Farmakokinetika

Tezepelumab má biologickú dostupnosť približne 77% nezávisle od miesta podania, centrálny distribučný objem 3,9 litra a periférny distribučný objem 2,2 litra pre osobu s hmotnosťou 70 kg* a eliminačný polčas 26 dní. Metabolizuje sa proteolytickými enzýmami, nie pečeňovými enzýmami.
Maximálna koncentrácia v sére sa dosiahne po 3 - 10 dňoch.
Priepustnosť je 0,17 litra/deň*.

Dávkovanie

Tezepelumab sa podáva subkutánne (horná časť ramena, brucho alebo stehno) v dávke 210 mg každé štyri týždne počas jedného roka. Kontrolné vyšetrenie na konci cyklu rozhodne, či sa má v liečbe pokračovať.

Počas liečby s Tezepelumab akákoľvek prebiehajúca liečba kortikosteroidmi pokračuje alebo sa kontrolovaným spôsobom znižuje. Náhle prerušenie liečby je kontraindikované.

Nežiaduce účinky

(časté (≥1/100, <1/10)

reakcie z precitlivenosti (vyskytujúce sa v priebehu niekoľkých hodín až dní po podaní injekcie):

• Anafylaxia (prerušenie liečby)
• Artralgia (bolesť kĺbov, 3,8 %)
• Faryngitída (zápal hrdla, 4.1 %)
  Faryngitída, bakteriálna faryngitída, streptokoková faryngitída a vírusová faryngitída
• Exantéma
  (kožná vyrážka, erytematózna kožná vyrážka, makulopapulózna kožná vyrážka, makulárna kožná vyrážka)
• Sťažnosti na mieste podania

Zdroj

Štúdie

Tezepelumab bola analyzovaná v štúdii PATHWAY (04/02/2014, aktualizácia 04/12/2018) a NAVIGÁTOR (20.11.2017, aktualizácia 26.11.2021) randomizovaná, dvojito zaslepená, placebom kontrolovaná v paralelných skupinách.

PATHWAY bola 52-týždňová štúdia exacerbácií, do ktorej bolo zaradených 550 pacientov (vo veku 18 rokov a starších) s ťažkou, nekontrolovanou astmou, ktorí dostávali liečbu tezepelumabom 70 mg subkutánne Q4W, tezepelumabom 210 mg subkutánne Q4W, tezepelumabom 280 mg subkutánne Q2W alebo placebom. Pacienti museli mať za posledných 12 mesiacov aspoň 2 exacerbácie astmy, ktoré si vyžadovali liečbu perorálnymi alebo systémovými kortikosteroidmi, alebo exacerbáciu astmy, ktorá viedla k hospitalizácii*.

NAVIGATOR bola 52-týždňová štúdia exacerbácie, ktorej sa zúčastnilo celkovo 1061 pacientov.
(dospelí a dospievajúci vo veku 12 rokov a starší) s ťažkou, nekontrolovanou astmou
a ktorí dostávali liečbu tezepelumabom 210 mg subkutánne Q4W alebo placebo. Na stránke
Pacienti museli mať aspoň 2 exacerbácie astmy za posledných 12 mesiacov
vyžadovali liečbu perorálnymi alebo systémovými kortikosteroidmi alebo viedli k
hospitalizácia.*

V oboch štúdiách PATHWAY a NAVIGATOR (fáza 3) museli mať pacienti pri skríningu skóre ACQ6 (Asthma Control Questionnaire-6) aspoň 1,5 a zníženú funkciu pľúc (predpovedaná jednosekundová kapacita [FEV1] pred bronchodilatáciou pod 80 % u dospelých a pod 90 % u dospievajúcich) na začiatku štúdie. Pacienti museli byť pravidelne liečení strednými alebo vysokými dávkami inhalačných kortikosteroidov (ICS) a dostávali aspoň jeden ďalší liek na kontrolu astmy s perorálnymi kortikosteroidmi (OCS) alebo bez nich. Vysoká dávka ICS bola definovaná ako > 500 µg flutikazónpropionátu alebo jeho ekvivalentu denne. Stredná dávka ICS bola definovaná ako > 250 až 500 µg flutikazónpropionátu alebo ekvivalent denne v programe PATHWAY a 500 µg flutikazónpropionátu alebo ekvivalent denne v programe NAVIGATOR. Pacienti pokračovali vo svojej základnej liečbe astmy počas celého trvania štúdie*.

*Zdroj

Dve ďalšie štúdie fázy 3 ZDROJ (NCT03406078 - 23.01.2018, aktualizácia 09.12.2021 a DESTINÁCIA (ID NCT03706079 - 15.10.2018, aktualizácia 06.06.2023), ako aj štúdia fázy 2 CASCADE (NCT03688074 - 28/09/2018, aktualizácia 21/02/2022) v súčasnosti prebiehajú.