Aktualisiert – Junho 9, 2026

Zytostáticos (pl. de zytostático) são agentes ativos naturais ou sintéticos que inibem o crescimento e a divisão celular. Eles manipulam o ciclo celular danificando o ADN ou perturbando o metabolismo celular.

Para a quimioterapia R-CHOP específica para DLBCLDdifuso euarge b-Colá euLinfoma – Linfoma difuso de grandes células B) existe um separado Contribuição.

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Quem estiver afetado e – adicionalmente – procurar aconselhamento especializado, pode, a qualquer momento, receber um aconselhamento individual Consultar e/ou solicitar pesquisa.

Objetivos terapêuticos

Na quimioterapia, citostáticos são usados para tratar cancros. Eles atacam principalmente células que se dividem rapidamente (células tumorais, sanguíneas, epiteliais intestinais e cutâneas), mas também são administrados em doenças autoimunes.

A Crux da Quimioterapia

A falha dos quimioterápicos, como também são chamados os citostáticos, é que não conseguem distinguir entre células boas (células do sangue, do epitélio intestinal, da pele e do cabelo) e células más (tumorais), o que explica os efeitos secundários que ocorrem durante a quimioterapia.

A relativa variedade de citostáticos disponíveis resulta nos diferentes tipos de cancro, na necessidade de desenvolver terapias adaptadas ao estádio do cancro e ao estado geral do doente, mas também para evitar em grande parte resistências.

As células cancerígenas, tal como todos os seres vivos, têm a necessidade de sobreviver. Adaptam-se, por isso, como bactérias, vírus ou fungos, às condições essenciais para a sua sobrevivência. As células mais resistentes dividem-se novamente, das quais, por sua vez, sobrevivem as mais resistentes. A cada ciclo, surgem células cada vez mais resistentes.

É por isso que as terapias combinadas com vários princípios ativos são frequentemente usadas para minimizar a formação de resistência, atacar as células cancerígenas em vários níveis, considerando os seus mecanismos específicos, e induzir a morte celular (apoptose).

Em contraste com a quimioterapia clássica, os anticorpos monoclonais, as imunoterapias e outras terapias direcionadas conseguem, muitas vezes, atacar as células tumorais de forma muito mais seletiva. Preservam melhor muitas células saudáveis de rápida divisão do que a quimioterapia clássica, mas não estão totalmente isentas de efeitos em células normais ou no sistema imunitário.

A tendência na oncologia moderna está a evoluir cada vez mais para procedimentos direcionados e imunológicos, pois estes permitem uma maior eficácia em muitos tipos de tumor, com um perfil de efeitos secundários frequentemente mais favorável.

Anticorpos monoclonais e imunoterapia vs. Quimioterapia

Os anticorpos monoclonais e as imunoterapias modernas causam, em geral, menos danos celulares não específicos do que as quimioterapias clássicas. Em contrapartida, surgem consequências específicas a longo prazo.

Nas terapias com anticorpos, predominam efeitos organoespecíficos como cardiotoxicidade, imunodeficiências ou danos vasculares.

Com os inibidores de checkpoint (imunoterapia), as consequências tardias surgem principalmente devido a reações imunitárias excessivas ou mal direcionadas.

Os danos permanentes mais comuns afetam a tiroide, a hipófise, as suprarrenais e o pâncreas, mas também podem afetar articulações, pulmões, coração, nervos ou rins.

Muitas destas alterações são semelhantes a doenças autoimunes clássicas e podem persistir ao longo da vida. Assim, embora as imunoterapias sejam frequentemente consideradas mais bem toleradas do que a quimioterapia, não são consideradas isentas de consequências relevantes a longo prazo.

O paciente tem, praticamente, o mesmo que escolher entre a peste e a cólera, como se costuma dizer no vernáculo, mesmo que a natureza do dano seja completamente diferente:

Efeitos secundários tardios típicos da quimioterapia:

• Neuropatias
• Tumores secundários
• Danos cardíacos
• Distúrbios de fertilidade

Efeitos secundários tardios típicos da imunoterapia:

• Doenças auto-imunes
• Estados de deficiência hormonal
• Inflamação crónica
• Fibrose orgânica

O que é apoptose?

A apoptose é o processo que faz com que uma célula morra. Ocorre de forma controlada e biologicamente „limpa“. Existem quatro tipos de „morte celular“:

• Programador Morte celular
  devido a danos graves ou irreparáveis no ADN, ativação de mecanismos de controlo (proteína supressora de tumores p53 („guardiã do genoma“, etc.)
• Mitótico Morte celular catastrófica
  a célula continua a dividir-se (mitose) apesar dos danos, separação cromossómica defeituosa, seguida de morte celular „caótica“
• Senescência (Envelhecimento celular)
  A célula permanece permanentemente divisível, morre após um determinado período de tempo por „velhice“

Ingredientes activos

Etwa 60 Zytostatika stehen bei der Krebs-Therapie zur Wahl. Sie untergliedern sich in folgende Wirkstoffgruppen:

Alquilanzas

Os agentes alquilantes transferem grupos alquilo para o ADN. Através desta alteração estrutural do ADN, impedem a sua função normal, a sua divisão e provocam assim a apoptose da célula cancerígena.
As alterações estruturais podem ser, por exemplo, ligações cruzadas de cadeias de ADN, alteração de bases individuais, quebras de cadeia, inibição da replicação e transcrição do ADN.

• Bendamustina (Ribomustin®)
• Busulfano (Busilvex®, fora de comercialização)
• Carmustina (BiCNU®)
• Clorambucilo (Leukeran®)
• Clormetina (Ledaga®)
• Ciclofosfamida (Endoxan®)
• Dacarbazina (Dacin®)
• Ifosfamida (Holoxan®)
• Lomustina (Ceenu®, fora de comercialização)
• Lurbinectedina (Zepzelca®)
• Melfalano (Alkeran®)
• Procarbazina (Natulan®)
• Estreptozocina (Zanosar®, fora de comercialização)
• Temozolomida (Temodal®)
• Treosulfano (Trecondi®)

Alquilantes e suplementos alimentares

As células tumorais podem destoxificar parcialmente os agentes alquilantes através de:

• Glutationa
• Glutationa-S-Transferases

Por isso, os NEM, que podem aumentar os níveis de glutationa, são por vezes vistos com ceticismo:

• N-Acetilcisteína
• Ácido alfa-lipóico
• Vitamina C em alta dose (indiretamente)
• outros compostos contendo enxofre

A preocupação teórica é: mais glutationa → maior desintoxicação do agente alquilante → menor eficácia do tumor.

Clinicamente, no entanto, isto não está inequivocamente comprovado para todas as combinações. Em doses fisiológicas, os suplementos nutricionais são frequentemente considerados menos problemáticos:

• Vitamina D
• Selénio (especialmente em caso de deficiência)
• Coenzima Q10
• preparados multivitamínicos habituais

Não há, até ao momento, fortes evidências de uma diminuição na eficácia dos alquilantes.

Conclusão

No caso dos agentes alquilantes, a ênfase não recai tanto na neutralização direta das espécies reativas de oxigénio (ROS), mas sim na possível influência nos mecanismos celulares de desintoxicação, em particular no sistema da glutationa.

Antimetabolito / Análogos de Ácidos Nucleicos

Os análogos são compostos químicos que se assemelham estruturalmente à substância de partida natural ou que apresentam uma distribuição de carga semelhante. Devido a isso, podem ser reconhecidos e ligados pelas mesmas enzimas ou recetores. Na terapia contra o cancro, tais análogos podem perturbar processos metabólicos normais. Análogos de nucleosídeos e nucleótidos, por exemplo, são incorporados no ADN e podem levar a quebras na cadeia ou à inibição da síntese de ADN. Isto afeta a divisão celular das células cancerígenas e, em última análise, frequentemente desencadeia a apoptose (morte celular programada).

• Azacitidina (Vidaza®)
• Capecitabina (Xeloda®)
• Cladribina (Litak®)
• Citrabina (Cytosar®)
• Fludarabina (Genérico, Original: Fludara®)
• 5-Fluorouracil (por ex. Verumal®)
• Gemcitabina (Generika, Original: Gemzar®)
• Mercaptopurina (Puri-Nethol®)
• Nelarabina (Atriance®)
• Tioguanina (Lanvis®)

Antimetabolito / Análogos de Ácidos Nucleicos e NEM

Vitamina C

Para doses fisiológicas, não há indicações claras de diminuição da eficácia dos antimetabolitos. Discute-se principalmente:

• altas doses orais
• terapias intravenosas em altas doses

No entanto, a situação dos dados continua inconsistente.

Vitamina E

A probabilidade teórica de interação é considerada baixa. A vitamina E foi investigada principalmente no que diz respeito a:

• Mucosite
• Neuropatia
• Compatibilidade geral

selênio

O selénio é frequentemente utilizado em conjunto com:

• Mucosite
• Fadiga
• Toxicidade da medula óssea

discutido. Uma atenuação relevante do efeito dos antimetabolitos não foi até agora comprovada de forma convincente.

Coenzima Q10

Para os antimetabolitos, existem poucas evidências de interações problemáticas. A relevância teórica é geralmente classificada como baixa.

N-Acetilcisteína (NAC)

• tem ação antioxidante,
• aumenta indiretamente a disponibilidade de glutationa,
• influencia diversas vias de sinalização redox.

Isto cria, pelo menos, preocupações teóricas, especialmente na combinação com princípios ativos cujos mecanismos de morte celular são parcialmente mediados por stress oxidativo.

No entanto, a evidência para antimetabolites clássicos é significativamente mais fraca do que para agentes alquilantes ou antraciclinas.

Caso especial Metotrexato

A dádiva de:

• Ácido fólico
• Ácido folínico (Leucovorina)

faz parte integrante de certos protocolos de metotrexato.

Esta não é uma interação indesejada, mas sim um mecanismo de proteção deliberadamente implementado.

Isto demonstra que, com os antimetabolitos, a questão se relaciona frequentemente mais com Via metabólica do princípio ativo respeitante como dependência desse ROS.

Conclusão

Os antimetabolitos e os análogos de nucleósidos exercem o seu efeito antitumoral primariamente através da interferência na biossíntese de ácidos nucleicos e no ciclo celular. Uma vez que o stress oxidativo não desempenha um papel central neste contexto, uma atenuação direta da eficácia por suplementos alimentares com atividade antioxidante parece biologicamente menos plausível. Interações possíveis no metabolismo do fármaco ou em vias metabólicas específicas são mais relevantes.

Antagonistas do folato

Antifolatos são medicamentos contra o cancro que inibem a ação do folato. Como o folato é necessário para a produção de blocos de construção do ADN (purinas e timina), a sua inibição perturba a síntese do ADN.

Os antagonistas do folato são estruturalmente semelhantes ao folato e competem com ele por enzimas importantes. Em particular, inibem as enzimas necessárias para a formação de nucleótidos. Ao inibir a síntese de ADN, as células que crescem rapidamente não conseguem mais dividir-se e morrem.

Assim, por exemplo, o metotrexato inibe a enzima di-hidrofolato redutase (DHFR), que é essencial para a formação da forma ativa do ácido fólico.

Os antagonistas do folato são uma forma de antimetabolitos e funcionam como análogos do folato, pois são estruturalmente semelhantes ao folato, mas bloqueiam a sua função.

• Metotrexato (Genérico)
• Pemetrexedo (Alimta®)
• Raltitrexedo (Tomudex®)

Antagonistas do ácido fólico e suplementos alimentares

Menor disponibilidade de folato → menor síntese de DNA → menor divisão celular.

O caminho metabólico crítico é, portanto, o Metabolismo do folato, não primariamente o sistema redox.

Em Metotrexato

A avaliação depende do contexto terapêutico:

Metotrexato em baixa dose (ex. Reumatologia):

• O ácido fólico é frequentemente suplementado especificamente.
• Redução de efeitos secundários.
• Na maioria das vezes, sem perda de eficácia significativa.

Metotrexato em altas doses na oncologia:

• A suplementação autónoma de ácido fólico pode ser problemática.
• Em vez disso, é administrada uma dose exatamente planeada de ácido folínico (Leucovorin Rescue).

Por isso, em protocolos oncológicos de metotrexato, a suplementação adicional de folato só deve ser efetuada, regra geral, de acordo com o protocolo.

Ácido folínico (Leucovorina)

Leucovorina – Curiosamente, o ácido folínico não é apenas um agente protetor, mas é utilizado terapeuticamente.

Dependendo do contexto, ela pode:

• Reduzir a toxicidade do metotrexato
• potenciar até o efeito do 5-FU

Vitamina B12

No caso do Pemetrexedo, a suplementação de vitamina B12 faz parte do protocolo de tratamento em muitos casos. Assim, não há contradição entre a quimioterapia e a suplementação.

Objetivos:

• menos toxicidade hematológica
• menos mucosite
• melhor tolerabilidade

NEM antioxidante

Exemplos:

• Vitamina C
• Vitamina E
• selênio
• Coenzima Q10

Para antifolatos, não há forte evidência de que estas substâncias revertem o principal efeito diretamente, pois o efeito antitumoral baseia-se na depleção de folato e na síntese de nucleótidos perturbada, não na lesão celular induzida por ROS.

Por isso, os suplementos alimentares antioxidantes são discutidos de forma menos crítica com antifolatos do que com antraciclinas.

NAC e suplementos alimentares que aumentam a glutationa

Bei:

• NAC
• Ácido alfa-lipóico

coloca-se antes a questão da modulação redox geral e dos possíveis efeitos nas vias de sinalização da apoptose.

No entanto, em comparação com agentes alquilantes ou compostos de platina, a relevância teórica parece ser menor.

Conclusão

No caso dos antagonistas do folato, as potenciais interações com o metabolismo do folato estão em primeiro plano. Enquanto os suplementos antioxidantes são geralmente de importância secundária, devido ao mecanismo de ação que não é primariamente mediado por ROS, o ácido fólico, o ácido folínico e a vitamina B12 podem influenciar diretamente a eficácia e a tolerabilidade destes agentes terapêuticos e, portanto, devem ser avaliados no contexto do respetivo protocolo terapêutico.

Halicondrina / Inibidor da mitose

Atacam os microtúbulos (estruturas tubulares que fazem parte do citoesqueleto, compostas pela proteína tubulina, que estabilizam dinamicamente a célula e servem para o transporte intracelular de substâncias) do fuso mitótico (forma-se durante a mitose a partir de microtúbulos e serve para a distribuição dos cromossomas duplicados para as células-filhas), inibindo o crescimento (polimerização) dos microtúbulos. Consequentemente, não se pode formar um fuso mitótico funcional e a divisão celular não pode ser concluída. Decorrentemente, é induzida a apoptose.

• O paclitaxel estabiliza os microtúbulos, comprometendo assim a dinâmica necessária
• Vincristina já inibe a montagem de microtúbulos
• A eribulina (Halaven®) liga-se às extremidades de crescimento dos microtúbulos, impedindo a sua elongação (polimerização) posterior.

Muitas células tumorais reagem à inibição dos microtúbulos com:

• Stress oxidativo
• alterações mitocondriais
• Ativação de vias de sinalização de apoptose

Estes processos são, contudo, considerados mais efeitos a jusante pois como mecanismo de ação primário.

Halicondrina / Inibidor da mitose e NEM

Vitamina C

• Doses fisiológicas: baixa relevância teórica.
• Aplicações em altas doses: dados pouco claros.

Vitamina E

• Não é conhecida nenhuma interação clinicamente relevante estabelecida com eribulina.
• É mais discutido no contexto da neuropatia.

selênio

• Não se espera qualquer interação específica com o mecanismo de ação.
• Principalmente em casos de deficiência ou para redução de efeitos secundários investigado.

Coenzima Q10

• Teoricamente, baixa probabilidade de interação.
• O interesse principal reside mais na proteção mitocondrial.

N-Acetilcisteína (NAC)

É aqui que reside a maior incerteza teórica:

• forte influência no sistema redox celular,
• Influência na glutationa,
• Modulação de vias apoptóticas.

No entanto, não está comprovado de forma convincente que isto afete a eficácia da eribulina a nível clinicamente relevante.

Ácido alfa-lipóico

Considerações semelhantes às do NAC, embora também sem evidência clínica clara de perda de eficácia.

Neuropatia como um aspeto particular

Com a eribulina, a Neuropatia periférica um efeito secundário importante.

É por isso que os suplements nutricionais são frequentemente discutidos não para a modificação do tumor, mas sim para o apoio na neurotoxicidade:

• Ácido alfa-lipóico
• Vitaminas B
• Acetil-L-Carnitina (embora as evidências sejam por vezes contraditórias)

Aqui deve sempre haver uma distinção entre:

1. Proteção de neurónios saudáveis
2. Potencial influência do efeito tumoral

ser ponderado.

Conclusão

As halicondrinas, tal como a eribulina, exercem o seu efeito antitumoral primariamente pela inibição da dinâmica dos microtúbulos e pelo bloqueio da mitose. Uma vez que o stress oxidativo não é um dos seus mecanismos de ação centrais, uma atenuação direta da eficácia por suplementos antioxidantes parece biologicamente menos plausível. Interações potenciais afetam mais as vias de sinalização redox e de apoptose a jusante, para as quais, no entanto, existe apenas uma evidência clínica limitada até ao momento.

Imunoterapia

A imunoterapia ativa ou regula o sistema imunitário para que este reconheça e destrua seletivamente as células tumorais. Além dos inibidores de checkpoint, existem três abordagens:

• Terapia com células CAR-T
  – as células T retiradas do paciente são geneticamente modificadas em laboratório
  – são devolvidos ao paciente
  – detetar células tumorais de forma direcionada
• Anticorpos terapêuticos
  – ligam-se diretamente às células tumorais
  – marcar para o sistema imunitário ou
  – bloquear sinais de crescimento
• . Citocinoterapia raro
  – por ex. interleucinas ou interferões
  – reforçar a atividade imunitária

Imunoterapia e suplementos alimentares

Vitamina D

A vitamina D ocupa uma posição especial.

• Influencia os linfócitos T
• influencia as células dendríticas
• influencia as células T reguladoras

Uma falha é frequentemente considerada desfavorável. A correção de uma falha geralmente não é considerada problemática.

selênio

O selénio é relevante para inúmeras funções imunitárias. São discutidas:

• Função dos linfócitos T
• proteção antioxidante
• Regulação da inflamação

A base de dados sobre a combinação com inibidores de checkpoint é, no entanto, limitada.

Vitamina C

Existem mesmo dados pré-clínicos que sugerem um possível suporte às respostas imunes antitumorais. Contudo, a evidência clínica ainda não é suficiente para recomendações gerais.

Que NEMs poderiam ser teoricamente mais problemáticas?

Substâncias fortemente imunossupressoras

Não primariamente antioxidantes, mas sim substâncias com forte efeito imunomodulador. A preocupação teórica é: diminuição da ativação imunitária desejada.

No entanto, isto diz mais respeito a medicamentos do que a suplementos alimentares clássicos.

Extratos vegetais de alta dosagem

Exemplos:

• Curcumina
• Polifenóis altamente concentrados
• certos preparados de cogumelos medicinais

Podem surgir efeitos imunomoduladores difíceis de prever. A evidência é frequentemente limitada.

Conclusão

Nas imunoterapias, as potenciais interações de suplementos alimentares com ação antioxidante com o sistema imunitário estão em destaque. Dado que o efeito antitumoral ocorre primariamente através da ativação de células imunitárias e não por indução de stress oxidativo, um enfraquecimento direto da terapêutica por antioxidantes clássicos parece menos plausível. Efeitos imunomoduladores e reguladores da inflamação de suplementos individuais, que devem ser avaliados dependendo do princípio ativo, da dosagem e do contexto clínico, são mais relevantes.

Anticorpos monoclonais

Os anticorpos monoclonais são anticorpos idênticos produzidos em laboratório que se ligam especificamente a um antigénio, marcando, bloqueando ou atacando seletivamente as células tumorais na terapia do cancro.

O efeito baseia-se em quatro direções possíveis:

• Marcação de células tumorais
  – os anticorpos ligam-se a antigénios tumorais
  – o sistema imunitário reconhece melhor a célula marcada
  – Resultado: Destruição por células imunes
• Bloqueio de sinais de crescimento
  – Receptores em células tumorais são bloqueados
  – sem mais estímulo de crescimento
  – Resultado: o tumor cresce mais devagar ou para
• Ativação do Sistema Imunitário (ADCC)
  – Os anticorpos „marcam“ a célula tumoral
  – Células assassinas (células NK) atacam
  – Resultado: Morte celular
• Transporte de princípios ativos
  – Os anticorpos transportam, por exemplo, quimiotoxinas ou radioisótopos
  – entrega direcionada a células tumorais

Anticorpos monoclonais e suplementos alimentares

Vitamina C

Para doses fisiológicas, não há evidência estabelecida de que estas diminuam o efeito do trastuzumab, rituximab ou bevacizumab.

Vitamina E

Relevância teórica igualmente baixa.

selênio

É mais discutido em termos de função imunitária e gestão de efeitos secundários.

Coenzima Q10

Particularmente em terapias com potencial cardiotoxicidade (por exemplo, trastuzumab), considera-se por vezes uma utilização de suporte. No entanto, isto não resulta numa recomendação consolidada.

NAC e Alfa-lipóico

No entanto, uma clara relevância clínica ainda não foi comprovada. Existem considerações teóricas sobre:

• Vias de sinalização redox
• Função das células imunitárias
• Vias de apoptose

Particularidade dos mecanismos mediados pelo sistema imunitário

Em alguns anticorpos o sistema imunitário desempenha um papel importante, por exemplo, em

• Rituximab
• Trastuzumab

são células tumorais parcialmente sobre

• células Natural Killer (células NK)
• Macrófagos
• Sistema complemento

eliminado.

É por isso que, nas terapias com anticorpos, é frequentemente mais importante perguntar: o suplemento alimentar afeta a resposta imunitária?

Caso especial Conjugados Anticorpo-Fármaco (ADC)

Exemplos:

• Trastuzumab Emtansina
• Trastuzumab Deruxtecan

Tem de ser considerada adicionalmente a substância citotóxica conjugada. A avaliação da interação não se baseia apenas no anticorpo, mas também na „carga útil“ (por exemplo, inibidor de microtúbulos ou inibidor de topoisomerase).

Conclusão

No caso dos anticorpos monoclonais, uma interferência direta na eficácia antitumoral por suplementos alimentares antioxidantes é biologicamente menos plausível, uma vez que o seu mecanismo de ação se baseia normalmente no bloqueio específico de estruturas-alvo ou na ativação de mecanismos efetores mediados pelo sistema imunitário. Potenciais interações dizem, portanto, respeito mais aos efeitos imunomoduladores de suplementos individuais do que às suas propriedades antioxidantes.

Ligações de platina

Enquanto os agentes alquilantes distribuem grupos alquilo pelo DNA, o átomo de platina forma ligações entre as duas cadeias de DNA (ligações cruzadas), o que causa uma deformação do DNA, tornando impossível a sua separação correta: a replicação e a transcrição são perturbadas e – falhando os mecanismos de reparação do DNA – é desencadeada a apoptose da célula.

• Carboplatina (Paraplatin®, Generika)
• Cisplatina (Generika)
• Oxaliplatina (Genérico, Original: Eloxatin®)

ligações de platina levam adicionalmente a:

• Disfunção mitocondrial
• Formação de espécies reativas de oxigénio (ROS)
• danos oxidativos em tecidos normais

Em particular, os seguintes efeitos secundários estão parcialmente associados ao stress oxidativo:

Cisplatina

• Nefrotoxicidade
• Ototoxicidade
• Neurotoxicidade

Oxaliplatina

• Neuropatia periférica

Por isso, surgiu a ideia de usar antioxidantes para reduzir os efeitos secundários.

O dilema central

A questão crucial é: o antioxidante protege apenas tecidos saudáveis ou também a célula tumoral? É precisamente aqui que a evidência não é conclusiva até hoje.

Conexões de platina e NEM

selênio

O selénio é um dos micronutrientes mais estudados no que diz respeito à cisplatina. Foram estudados:

• Proteção nasal
• proteção antioxidante
• Compatibilidade

A disponibilidade de dados aponta mais para um benefício potencial em termos de efeitos secundários do que para uma atenuação relevante da eficácia.

Vitamina C

Os dados são contraditórios. Estão em discussão:

• efeitos antioxidantes
• Influência nas ROS induzidas por Cisplatina
• possível efeito protetor para tecido saudável

Desta não se pode tirar uma recomendação clínica clara.

Vitamina E

A vitamina E foi especialmente associada a:

• Neuropatia por Cisplatina
• Neuropatia por Oxaliplatina

examinada.

Parcialmente, foram descritos efeitos favoráveis em efeitos secundários neurotóxicos.

Ácido alfa-lipóico

Particularmente interessante em:

• Neuropatia induzida por oxaliplatina
• Neuropatia induzida por cisplatina

No entanto, os resultados dos ensaios clínicos não são uniformes.

NAC

O NAC tem aqui a maior relevância teórica:

• Aumento da disponibilidade de glutationa
• Modulação redox direta
• desintoxicação de possíveis danos celulares induzidos por platina

Teoricamente, isto poderia proteger tanto as células normais como as células tumorais. Assim, a NAC é frequentemente avaliada com mais cautela do que o selénio ou a vitamina D.

Coenzima Q10

Verifica-se ocasionalmente discussão sobre o seu efeito protetor mitocondrial. A evidência é até agora limitada.

O papel especial da glutationa

No caso de compostos de platina, não é apenas o efeito antioxidante que é importante. É também crucial: a glutationa pode ligar quimicamente os compostos de platina e desintoxicá-los.

As células tumorais com níveis elevados de glutationa frequentemente apresentam:

• menor sensibilidade à cisplatina
• Desenvolvimento de resistência

É por isso que os NEM que afetam fortemente o sistema de glutatione são vistos com especial ceticismo. Estes incluem principalmente:

• NAC
• compostos contendo enxofre
• ácido alfa-lipóico parcial

Classificação das EMN por relevância teórica

Probabilidade teórica de interação bastante baixa

• Vitamina D
• Selénio (dosagem fisiológica)
• Coenzima Q10

Relevância teórica média

• Vitamina C
• Vitamina E
• Ácido alfa-lipóico

Relevância teórica superior

• N-Acetilcisteína
• outras estratégias para aumentar a glutationa

Conclusão

As ligações de platina exercem o seu efeito antitumoral primariamente através da formação de adutos de ADN e ligações cruzadas. Embora o stress oxidativo contribua para vários efeitos secundários, não representa o mecanismo de ação antitumoral central. Os suplementos alimentares com efeito antioxidante são, portanto, investigados principalmente no que diz respeito à redução das toxicidades associadas à terapia. No entanto, os suplementos que influenciam o sistema da glutationa merecem atenção especial, uma vez que este está envolvido na desintoxicação celular das ligações de platina e potencialmente também em mecanismos de resistência.

Inibidores do proteassoma

O proteassoma degrada proteínas danificadas, mal dobradas ou desnecessárias. Os inibidores do proteassoma bloqueiam este processo, o que coloca a célula sob um stress veemente devido à acumulação adicional do „lixo proteico“, perturba as vias de sinalização e induz a apoptose.

• Bortezomib (Velcade®)

Particularmente nas células de mieloma, o stress oxidativo contribui para a morte celular.

Ao contrário das antraciclinas, o ROS não é o único mecanismo, mas está significativamente mais envolvido do que com antimetabolitos ou inibidores da mitose.

O caso especial Bortezomib

Para o Bortezomib existe uma interação conhecida e bem documentada com certos antioxidantes. O Bortezomib contém um Grupo ácido bórico. Isto permite que algumas substâncias interajam quimicamente de forma direta com o ingrediente ativo. Foram especialmente discutidos:

• Vitamina C em alta dose
• EGCG do chá verde
• outros polifenóis com afinidade para ácido bórico

Em investigações pré-clínicas, a eficácia do bortezomibe pôde ser parcialmente atenuada. Por essa razão, no caso do bortezomibe, recomenda-se frequentemente cautela com extratos de chá verde em altas doses ou com vitamina C em altas doses.

Inibidores do proteassoma e NEM

Vitamina C

Atenção especial para o Bortezomib.

A discussão baseia-se não só em propriedades antioxidantes, mas em possíveis interações químicas diretas.

→ relevância teórica superior em comparação com muitas outras terapias tumorais.

EGCG (Epigalocatequina Galato – Extratos de Chá Verde)

Este é, possivelmente, o exemplo clássico de uma interação potencialmente relevante com o bortezomib. A razão é predominantemente de natureza química e não apenas antioxidante.

NAC

• Aumentar Glutatião
• influencia vias redox

Sendo o stress oxidativo envolvido no mecanismo de ação dos inibidores do proteassoma, uma atenuação teórica parece ser biologicamente mais plausível do que com antimetabolitos. Clinicamente, contudo, isto não está claramente comprovado.

Ácido alfa-lipóico

Considerações semelhantes às do NAC. Particularmente relevante devido ao seu uso em polineuropatias.

Vitamina E

É discutida principalmente em relação à neuroproteção. A evidência de uma redução relevante da eficácia é limitada.

selênio

Nenhuma interação direta estabelecida conhecida.

Coenzima Q10

Teoricamente pouca a média relevância. A base de dados é limitada.

Neuropatia como tema central

Os inibidores do proteassoma causam frequentemente:

• Neuropatias periféricas
• Fadiga
• Disfunção mitocondrial

Por isso, os micronutrientes são frequentemente utilizados para controlo de efeitos secundários. Candidatos típicos incluem:

• Ácido alfa-lipóico
• Vitamina E
• Vitaminas B
• Acetil-L-Carnitina

Surge aqui novamente o clássico dilema: proteção de neurónios saudáveis versus possível enfraquecimento de mecanismos antitumorais.

Conclusão

Os inibidores do proteassoma, além de inibir o proteassoma, induzem stress celular e stress oxidativo, que podem contribuir para a apoptose de células malignas. Portanto, uma atenuação da terapia com suplementos alimentares altamente redox-moduladores parece biologicamente mais plausível do que com antimetabolitos ou inibidores da mitose. Certos antioxidantes e polifenóis, em particular vitamina C e EGCG em altas doses, merecem atenção especial no caso do Bortezomib, pois, além dos efeitos antioxidantes, também são discutidas interações químicas diretas com o princípio ativo.

Taxano

Os taxanos pertencem ao grupo dos inibidores mitóticos e estabilizam os microtúbulos de tal forma que a sua remodelação (encurtamento, alongamento) deixa de ser possível, impedindo que a mitose seja concluída e levando à morte da célula.

• Cabazitaxel (Jevtana®)
• Docetaxel (Taxotere®)
• Paclitaxel (Taxol®)

Ao contrário das antraciclinas, a formação de espécies reativas de oxigénio (ROS) não é um mecanismo de ação central. No entanto, numerosos trabalhos experimentais demonstram que os taxanos, adicionalmente:

• podem aumentar o stress oxidativo
• influenciar as funções mitocondriais
• modular as vias de sinalização redox

Os ROS parecem ser um mecanismo de reforço concomitante em vez da causa primária da morte das células tumorais. Por isso, uma atenuação relevante por antioxidantes parece fundamentalmente possível biologicamente, mas geralmente menos plausível do que com antraciclinas.

Taxanos e suplementos alimentares

O Caso Especial da Neuropatia

No caso dos taxanos, a discussão de suplementos alimentares não se centra tanto no efeito antitumoral, mas sim no controlo dos efeitos secundários.

Os taxanos causam frequentemente:

• Neuropatias periféricas
• perturbações sensoriais
• Dor
• Fadiga
• Disfunção mitocondrial em neurónios

Por isso, numerosos suplementos alimentares estão a ser investigados para a prevenção ou tratamento destas queixas. Candidatos típicos:

• Ácido alfa-lipóico
• Vitaminas B
• Acetil-L-Carnitina
• Vitamina E
• Ácidos gordos ómega 3

É aqui que surge o conhecido dilema: Proteção de neurónios saudáveis versus possível influência em mecanismos de stress celular que contribuem para a morte de células tumorais.

Vitamina C

A vitamina C possui propriedades antioxidantes. Ao contrário do bortezomib, não existe nenhuma interação química direta conhecida para os taxanos.

Uma atenuação relevante do efeito é teoricamente possível, especialmente com doses muito elevadas, mas clinicamente não está convincentemente comprovada.

→ relevância teórica baixa a média.

N-Acetilcisteína (NAC)

O NAC aumenta a glutationa intracelular e influencia vias de sinalização redox. Visto que os taxanos induzem parcialmente stress oxidativo, tem sido debatido se o NAC poderia diminuir a sua eficácia.

Dados experimentais em animais e de biologia celular fornecem, em parte, pistas neste sentido, mas as provas clínicas são limitadas.

Relevância teórica média.

Ácido alfa-lipóico

O ácido alfa-lipóico tem uma ação antioxidante e é frequentemente utilizado em polineuropatias. Uma vez que as neuropatias induzidas por taxanos representam um problema comum, é um suplemento alimentar (SA) particularmente discutido.

Não foi demonstrada de forma convincente uma atenuação clinicamente relevante do efeito tumoral até agora.

→ relevância teórica baixa a média.

Vitamina E

A vitamina E tem sido repetidamente investigada para a prevenção de neuropatias induzidas por taxanos. Os resultados são inconsistentes.

Até agora, não foi estabelecida qualquer compromisso relevante na eficácia antitumoral.

→ relevância teórica baixa a média.

selênio

Para o selénio não existem interações diretas estabelecidas com taxanos.

Os dados disponíveis não indicam uma atenuação relevante do efeito.

→ reduzida relevância teórica.

Coenzima Q10

A Coenzima Q10 influencia a produção de energia mitocondrial e tem um efeito antioxidante.

Podem estar envolvidas alterações mitocondriais nos efeitos e efeitos secundários dos taxanos, apresentando alguma relevância teórica. No entanto, as evidências clínicas de interações relevantes são limitadas.

→ relevância teórica baixa a média.

Ácidos gordos ómega 3

Os ácidos gordos Ómega-3 são frequentemente utilizados em casos de fadiga, processos inflamatórios e terapia de suporte geral.

Uma atenuação relevante do efeito dos taxanos não está estabelecida até ao momento.

→ reduzida relevância teórica.

Acetil-L-Carnitina

A Acetil-L-Carnitina tem sido amplamente investigada para a profilaxia da neuropatia. No entanto, vários estudos levaram a resultados contraditórios; em alguns casos, observou-se até um agravamento dos sintomas neuropáticos.

A discussão incide primariamente sobre os efeitos secundários, não sobre a eficácia contra o tumor.

→ baixa relevância de interacção, mas com cuidados especiais relativamente a neuropatias.

Conclusão

Os taxanos atuam primariamente através da estabilização dos microtúbulos e bloqueio da mitose. Embora os taxanos possam adicionalmente induzir stress oxidativo e alterações mitocondriais, o ROS não é considerado um mecanismo de ação central como nas antraciclinas. Por isso, uma atenuação da terapia por suplementos alimentares antioxidantes parece ser biologicamente menos plausível do que com antraciclinas ou, em parte, também com inibidores do proteassoma. Presta-se especial atenção aos suplementos alimentares que influenciam significativamente o estado redox celular, em particular a NAC e a vitamina C em altas doses. A evidência clínica para uma atenuação relevante da ação é, no entanto, globalmente limitada. Os taxanos pertencem, portanto, às terapias tumorais com uma probabilidade de interação teórica baixa a moderada em relação a suplementos alimentares com ação antioxidante.

Inibidores da topoisomerase

As cadeias de ADN, com a sua natureza enroscada, ficam sob „tensão“ durante a cópia para a divisão celular. As topoisomerases são enzimas que cortam o ADN num local para que este possa relaxar e, em seguida, o reconstituem corretamente.

A inibição da topoisomerase é o bloqueio de enzimas que aliviam as tensões nas cadeias de ADN. Isto leva a quebras nas cadeias de ADN, impede a replicação e a célula morre frequentemente por apoptose.

• Amsacrina (Amsidyl®, fora de comercialização)
• Daunorrubicina (Daunoblastina®)
• Etopósido (Vepesid®)
• Irinotecano (Campto®)
• Topotecano (Hycamtin®)

Ao contrário das antraciclinas, o stress oxidativo não é o mecanismo primário. No entanto, numerosas investigações experimentais demonstram que:

• Os danos no ADN podem gerar ROS secundários
• reações de stress mitocondrial são ativadas
• As vias de sinalização redox podem estar envolvidas na apoptose

Os ROS contribuem assim possivelmente para o efeito global, mas não estão no centro do mecanismo de ação.

Inibidores de Topoisomerase e NEM

O caso especial Etoposido

Existem dados pré-clínicos interessantes para o Etopósido. Parte da citotoxicidade parece ser devida a:

• danos oxidativos no ADN
• Formação de ERO
• Disfunção mitocondrial

ser reforçado.

Nos modelos de cultura de células, alguns antioxidantes foram capazes de atenuar parcialmente estes efeitos. No entanto, o significado clínico permanece incerto.

Ao contrário do Bortezomib, não existe nenhuma interação química direta estabelecida com a vitamina C ou com os polifenóis do chá verde.

Vitamina C

A vitamina C pode neutralizar radicais livres e reduzir os danos oxidativos ao DNA. Uma vez que o principal mecanismo de ação dos inibidores da topoisomerase se baseia em quebras de dupla hélice do DNA, uma atenuação significativa da atividade parece menos provável do que com as antraciclinas.

Com doses muito elevadas, permanece uma possibilidade teórica de interação.

relevância baixa a média.

N-Acetilcisteína (NAC)

O NAC aumenta os níveis intracelulares de glutationa. Uma vez que o stress oxidativo pode contribuir para a amplificação de danos no ADN, uma interação biológica parece plausível.

Estudos pré-clínicos demonstram efeitos parcialmente protetores contra o stress oxidativo induzido por Etoposide.

Estão em falta, em grande parte, provas clínicas de uma redução relevante da eficácia.

Relevância teórica média.

Ácido alfa-lipóico

O ácido alfa-lipóico influencia os sistemas redox e tem um efeito antioxidante. Uma perturbação relevante no efeito principal de dano ao ADN não foi demonstrada de forma convincente até agora.

relevância baixa a média.

Vitamina E

A vitamina E protege as membranas celulares da peroxidação lipídica.

Dado que o efeito principal dos inibidores da topoisomerase não depende de ROS, uma interação relevante parece ser limitada.

relevância baixa.

selênio

Nenhuma interação direta estabelecida conhecida.

Os dados disponíveis não indicam uma atenuação relevante do efeito.

relevância baixa.

Coenzima Q10

A Coenzima Q10 influencia as funções mitocondriais e o stress oxidativo.

Uma interação teórica é concebível, mas as evidências clínicas são muito limitadas.

relevância baixa a média.

EGCG (Extrato de Chá Verde)

Ao contrário do bortezomib, não é conhecida nenhuma interação química direta estabelecida.

As propriedades antioxidantes e moduladoras da sinalização celular fazem com que o EGCG seja, no entanto, discutido ocasionalmente.

relevância baixa a média.

Efeitos secundários gastrointestinais como uma particularidade

Particularmente, o Irinotecan causa frequentemente:

• Diarreia severa
• Mucosite
• Perda de peso
• Fadiga

Por isso, estão a ser investigadas várias NEM e medidas de apoio, incluindo:

• Glutamina
• Ácidos gordos ómega 3
• Probióticos
• Zinco

Aqui, a compatibilidade é geralmente a prioridade, e não a questão do enfraquecimento do efeito.

Conclusão

Os inibidores de topoisomerase atuam primariamente através da estabilização de complexos topoisomerase-DNA e a consequente acumulação de quebras na cadeia de ADN. Embora o stress oxidativo e a disfunção mitocondrial possam contribuir para a resposta celular, não são considerados mecanismos de ação centrais. A atenuação da terapia por suplementos alimentares antioxidantes parece, portanto, biologicamente menos plausível do que no caso das antraciclinas, compostos de platina ou inibidores do proteassoma. As substâncias que mais provavelmente se mostram relevantes são as de forte modulação redox, como o NAC ou o ácido ascórbico em altas doses, embora a evidência clínica de uma interferência relevante na eficácia antitumoral seja globalmente limitada. Os inibidores de topoisomerase pertencem assim às classes de quimioterapia com uma probabilidade teórica de interação baixa a moderada com suplementos alimentares com ação antioxidante.

Inibidores de tirosina quinase

Os inibidores de tirosina quinase são medicamentos de terapêutica-alvo que bloqueiam tirosina quinases hiperativas ou alteradas, interrompendo assim a sinalização para o crescimento, divisão e sobrevivência das células tumorais.

• Imatinib (Leucemia Mielóide Crónica (LMC) – Glivec®)
• Erlotinib (Formas de cancro do pulmão – Tarceva®)
• Osimertinib (por exemplo, em carcinomas pulmonares com mutação EGFR – Tagrisso®)
• Sunitinib (por ex. carcinoma de células renais – Sutent®)

Um exemplo prático do tratamento da LMC com imatinib. Antes da sua introdução, a doença era frequentemente fatal; hoje, muitos doentes podem viver durante décadas com boa qualidade de vida, pois o medicamento inibe especificamente a proteína de fusão BCR-ABL causadora da doença.

Os ROS podem estar envolvidos em vias de sinalização a jusante, mas normalmente não são um mecanismo de ação central.

Por isso, uma atenuação relevante por antioxidantes clássicos parece biologicamente consideravelmente menos plausível do que com antraciclinas, compostos de platina ou inibidores do proteassoma.

Interações farmacocinéticas

Na TKI, não são os efeitos antioxidantes que estão em primeiro plano, mas sim as alterações de:

• Reabsorção
• Metabolização
• Proteínas de transporte

Muitos TKI são metabolizados através do sistema enzimático CYP3A4. Isto pode fazer com que certos suplementos alimentares aumentem ou diminuam os níveis do medicamento. Para os TKI, as interações farmacocinéticas são, portanto, geralmente mais importantes do que as propriedades antioxidantes.

Inibidores de tirosina quinase e NEM

Caso especial Chá Verde e Polifenóis

Os extratos de chá verde e o EGCG são frequentemente discutidos. Não devido a efeitos antioxidantes, mas porque:

• transportadores de fármacos podem influenciar
• Modular enzimas CYP
• podem alterar a absorção de medicamentos individuais

A relevância clínica varia entre os IQT e, frequentemente, não é clara. No entanto, em contraste com o bortezomib, não se conhece uma inativação química direta.

Vitamina C

Não são conhecidas interações diretas estabelecidas para a Vitamina C com TKIs.

Uma atenuação relevante dos efeitos através de mecanismos antioxidantes parece biologicamente pouco plausível.

relevância baixa.

N-Acetilcisteína (NAC)

NAC influencia sistemas redox e a glutationa.

Uma vez que a ROS não desempenha um papel central na maioria dos TKI, uma interação relevante parece improvável.

relevância baixa.

Ácido alfa-lipóico

Nenhuma interação direta estabelecida conhecida.

Impactos teóricos em vias de sinalização são concebíveis, mas não comprovados clinicamente.

relevância baixa.

Vitamina E

Não existem evidências convincentes de que a vitamina E atenue relevante qualquer efeito dos TKIs.

relevância baixa.

selênio

Nenhuma interação estabelecida conhecida.

relevância baixa.

Coenzima Q10

A Coenzima Q10 é frequentemente usada para fadiga ou para apoio cardiovascular.

Uma atenuação relevante da eficácia dos TKI não foi estabelecida até agora.

relevância baixa.

EGCG (Extrato de Chá Verde)

Atenção especial devido a possíveis efeitos em:

• Enzima do CYP
• Transporte de medicamentos
• Reabsorção

A problemática incide mais na farmacocinética do que na ação antioxidante.

→ relevância média.

Erva-de-são-joão

Embora não seja um antioxidante clássico, a Erva de São João é particularmente importante para os TKI.

Pode induzir fortemente a CYP3A4 e, consequentemente, reduzir significativamente os níveis plasmáticos de vários TKI.

→ elevada relevância clínica.

Particularidades específicas de TKI individuais

Inibidores de EGFR

(por exemplo, Erlotinib, Gefitinib, Osimertinib)

Mais importante que os antioxidantes aqui é:

• Inibidores da acidez gástrica
• Má absorção
• Interações do CYP

Inibidores de VEGFR e de multiquinase

(por ex. Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib)

Discutem-se aqui ocasionalmente:

• Coenzima Q10
• Ácidos gordos ómega 3
• Antioxidantes para redução da fadiga

Até ao momento, não foi comprovada uma atenuação relevante do efeito.

Conclusão

Os inibidores da tirosina quinase atuam inibindo seletivamente vias de sinalização oncogénicas e, geralmente, não dependem do stress oxidativo como mecanismo antitumoral essencial. Por isso, uma atenuação da sua eficácia por suplementos alimentares antioxidantes parece biologicamente muito menos plausível do que com muitos quimioterápicos clássicos. As interações farmacocinéticas, em particular via CYP3A4, transportadores de fármacos e mecanismos de absorção, têm maior importância prática. Embora a vitamina C, a vitamina E, a NAC, o ácido alfa-lipóico ou o coenzima Q10 geralmente só tenham uma relevância teórica baixa, substâncias como a Erva de São João e possivelmente extratos de chá verde em alta dosagem podem causar alterações clinicamente significativas nos níveis do fármaco. Os TKI pertencem, portanto, às classes de terapia tumoral com a menor probabilidade teórica de interação face a suplementos alimentares com ação antioxidante.

Alcaloide vinca

Os alcaloides de vinca ligam-se à tubulina e impedem a formação de microtúbulos. Isto impede a formação do fuso mitótico, a separação dos cromossomas e a paragem da divisão celular. Isto leva, em última análise, à apoptose da célula cancerígena.

• Vinblastina (Velbe®)
• Vincristina (Generika)
• Vindesina (Eldisine®)
• Vinorelbina (Navelbine®)

Embora os ROS possam surgir secundariamente, não são considerados um fator causal essencial.

Por isso, uma atenuação por antioxidantes clássicos parece fundamentalmente menos plausível do que com antraciclinas ou compostos de platina.

Alcaloides de vinca e NEM

O ponto clinicamente mais importante – Neurotoxicidade

Nos alcaloides de vinca, a neuropatia é muito mais proeminente do que as potenciais interações antioxidantes. Em particular, a vincristina causa frequentemente:

• Neuropatias periféricas
• Parestesias
• dor neuropática
• Neuropatias autonómicas
• Distúrbios da motilidade gastrointestinal

É por isso que numerosos NEMs estão a ser discutidos para neuroproteção. Candidatos típicos:

• Ácido alfa-lipóico
• Vitamina E
• Vitaminas B
• Acetil-L-Carnitina
• Ácidos gordos ómega 3

Aqui surge novamente a ponderação: Proteção de neurónios saudáveis versus modulação teórica de reações de stress celular.

Vitamina C

Para os alcaloides de Vinca não existem interações químicas diretas estabelecidas com a vitamina C.

Como a ROS não faz parte do mecanismo de ação principal, um enfraquecimento relevante é biologicamente pouco plausível.

relevância baixa.

N-Acetilcisteína (NAC)

A NAC aumenta a glutationa e influencia os sistemas redox.

Uma vez que o stress oxidativo desempenha apenas um papel secundário, uma atenuação relevante da eficácia parece menos provável do que com antraciclinas ou inibidores do proteassoma.

relevância baixa a média.

Ácido alfa-lipóico

O ácido alfa-lipóico é frequentemente utilizado em polineuropatias.

Até ao momento, não foi comprovada de forma convincente uma atenuação relevante do efeito antitumoral.

relevância baixa.

Vitamina E

A vitamina E tem sido repetidamente investigada para a prevenção ou tratamento de neuropatias induzidas por quimioterapia.

A situação dos dados é inconsistente, mas não foi estabelecida uma interação relevante com a terapia do tumor.

relevância baixa.

selênio

Nenhuma interação direta conhecida.

relevância baixa.

Coenzima Q10

A coenzima Q10 é ocasionalmente utilizada para fadiga ou para suporte mitocondrial.

Não foi demonstrada, até ao momento, nenhuma interação relevante com a eficácia das vinca-alcaloides.

relevância baixa.

Ácidos gordos ómega 3

São frequentemente utilizados como medida de apoio.

Atualmente, não parece haver evidências de uma atenuação relevante da eficácia.

relevância baixa.

EGCG (Extrato de Chá Verde)

Ao contrário do bortezomib, não existe qualquer interação química direta conhecida.

Teoricamente, as vias de sinalização celular podem ser influenciadas, mas a relevância clínica parece ser mínima.

relevância baixa a média.

Particularidades farmacocinéticas

Muitos alcaloides de vinca são metabolizados através de:

• CYP3A4
• Glicoproteína P

metabolizado ou transportado.

Assim, certos NEM podem, teoricamente, influenciar os níveis séricos do fármaco.

Particularmente relevantes são:

• Erva-de-São-João (indução do CYP3A4)
• Extratos de chá verde de alta dosagem
• certos extratos de plantas com efeitos no CYP

Esta problemática é geralmente mais importante do que as propriedades antioxidantes.

Conclusão

Os alcaloides da vinca atuam inibindo a formação de microtúbulos, causando assim uma paragem mitótica com subsequente apoptose. Embora o stress oxidativo seja observado em alguns modelos, não é considerado um mecanismo de ação central. Uma atenuação do efeito antitumoral por suplementos antioxidantes parece, portanto, biologicamente implausível e provavelmente menor do que com taxanos, compostos de platina, inibidores do proteassoma ou antraciclinas. As interações potenciais mais importantes clinicamente dizem respeito a efeitos farmacocinéticos através do CYP3A4 e da P-glicoproteína. No geral, os alcaloides da vinca pertencem às classes de terapia tumoral com baixa probabilidade teórica de interação em relação a suplementos alimentares com ação antioxidante.

Antibióticos citotóxicos

Os antibióticos citotóxicos são agentes antitumorais que interferem na função do ADN através de intercalação (inserção de uma molécula entre pares de bases adjacentes) no ADN, formação de radicais livres ou indução de quebras nas cadeias de ADN, inibindo assim a divisão celular das células cancerígenas e desencadeando a apoptose.

• Bleomicina (Bleomicina Baxter®)
• Dactinomicina (Cosmegen®, fora de comercialização)
• Doxorrubicina (Adriblastina®, Caelyx®)
• Epirrubicina (Farmorubicin®)
• Idarrubicina (Zavedos®)
• Mitomicina (Mitem®)
• Mitoxantrona (Novantron®)

O termo Antibióticos citotóxicos abrange vários agentes antineoplásicos de origem microbiana. Pertencem a uma das classes mais antigas de quimioterapia e atuam predominantemente através de danos no ADN, radicais livres ou interrupção da função do ADN.

Entre os principais representantes contam-se:

Antraciclinas

• Doxorrubicina
• Epirrubicina
• Daunorubicina
• Idarubicina

Antibióticos não-antraciclínicos

• Bleomicina
• Mitomicina C
• Dactinomicina
• Plicamicina

Como as antraciclinas ocupam uma posição especial em relação às interações com NEM, uma consideração separada é útil.

Antraciclinas

As antraciclinas atuam através de vários mecanismos em simultâneo:

• Intercalação no DNA
• Inibição da Topoisomerase II
• Formação de radicais livres de oxigénio
• Dano mitocondrial
• Ativação de vias apoptóticas

A formação de ROS é significativamente mais pronunciada com antraciclinas do que com a maioria das outras classes de quimioterapia.

Isto cria teoricamente a base mais plausível para interações com antioxidantes.

É por isso que as antraciclinas estão tradicionalmente no centro da discussão sobre MPN e quimioterapia.

Antibióticos citotóxicos e suplementos alimentares

Vitamina C

Neutraliza radicais livres.

Teoricamente, existe a possibilidade de uma atenuação da citotoxicidade mediada por ROS.

→ Relevância teórica média a alta.

NAC

Aumenta o glutationa intracelular.

Uma vez que o stress oxidativo é um mecanismo de ação relevante, uma interação parece biologicamente plausível.

→ elevada relevância teórica.

Ácido alfa-lipóico

Tem uma ação antioxidante e influencia os processos mitocondriais.

→ relevância média a alta.

Vitamina E

Antioxidante lipossolúvel.

Discute-se frequentemente pela sua potencial cardioproteção.

→ relevância média.

Coenzima Q10

Particularmente investigado devido à cardiotoxicidade por antraciclinas.

→ relevância média.

selênio

Os sistemas enzimáticos antioxidantes são apoiados.

relevância baixa a média.

O caso especial da Bleomicina

A bleomicina atua através da formação de radicais livres que causam quebras na cadeia de ADN.

Aqui, os ROS não são apenas fenómenos secundários, mas estão diretamente envolvidos no mecanismo de ação.

Isto resulta teoricamente também num aumento da sensibilidade a suplementos alimentares com forte poder antioxidante.

No entanto, a formação do radical difere mecanisticamente daquela das antraciclinas.

Toxicidade pulmonar

O efeito secundário mais importante da bleomicina é o:

• Pneumonite intersticial
• Fibrose pulmonar

Por isso, estratégias antioxidantes são ocasionalmente discutidas como uma medida de proteção.

Aqui surge a problemática clássica: Proteção de tecido saudável versus possível enfraquecimento do efeito tumoral.

Mitomicina C

A mitomicina C age primariamente através:

• Ligações cruzadas de ADN
• Inibição da síntese de DNA

O stress oxidativo desempenha um papel menos importante do que com antraciclinas ou bleomicina.

Assim, as interações com antioxidantes parecem menos prováveis.

Dactinomicina

A dactinomicina liga-se diretamente ao ADN e inibe a síntese de ARN.

Os ROS não são um mecanismo de ação central.

A probabilidade teórica de interação com antioxidantes é, portanto, baixa.

Avaliação de NEM individuais – Consideração global

Vitamina C

• Antraciclina: médio a alto
• Bleomicina: média
• Mitomicina/Actinomicina: baixo

→ relevância média geral.

NAC

• a maior relevância teórica dentro do NEM usual

médio a alto.

Ácido alfa-lipóico

meio.

Vitamina E

Baixo a médio.

Coenzima Q10

Baixo a médio.

selênio

→ baixo.

EGCG (Extrato de Chá Verde)

Nenhuma interação direta estabelecida conhecida.

Efeitos redox teóricos possíveis.

Baixo a médio.

Conclusão

Os antibióticos citotóxicos não formam uma classe de fármacos homogénea no que diz respeito a possíveis interações com suplementos alimentares. Enquanto as antraciclinas e, em menor grau, a bleomicina utilizam o stress oxidativo e os radicais livres diretamente para danificar as células tumorais, os efeitos da mitomicina C ou da dactinomicina baseiam-se predominantemente na ligação ao ADN ou no dano do ADN, respetivamente. Por isso, um enfraquecimento do efeito antitumoral por suplementos alimentares altamente antioxidantes parece ser biologicamente plausível, especialmente com as antraciclinas. Substâncias como a NAC, vitamina C em doses elevadas, ácido alfa-lipóico ou vitamina E têm aqui a maior relevância teórica. No geral, as antraciclinas representam a classe de terapia tumoral com a maior probabilidade teórica de interação com suplementos alimentares com efeito antioxidante.

Mecanismos

As substâncias ativas utilizadas visam, cada uma delas, diferentes pontos de ataque, que são brevemente descritos a seguir.

Síntese de purinas

Os inibidores de síntese de purinas bloqueiam a formação de nucleótidos de purina, impedindo assim a síntese de ADN e ARN. Isto inibe a divisão celular e promove a morte de células cancerígenas.

Di-hidrofolato redutase

A di-hidrofolato redutase (DHFR) é uma enzima que reduz o di-hidrofolato a tetra-hidrofolato. O tetra-hidrofolato é necessário para a síntese de purinas e timina, sendo, por isso, essencial para a síntese de ADN e para a divisão celular.

Ribonucleótido

Ribonucleótidos são os blocos de construção do ARN. São compostos por uma base (UMcalças de ganga, Guanin, Cytosin e Unucleótidos), Ribose (açúcar) e um ou mais grupos fosfato, servindo também como precursores para a formação de blocos de construção do ADN.

Exemplos:

• Adenosinamonofosfato (AMP)
• Guanosinamonofosfato (GMP)
• Monofosfato de citidina (CMP)
• Uridina monofosfato (UMP)

Síntese da Timidilato

A timidilato sintase é uma enzima que converte dUMP (desoxiuridina monofosfato) em dTMP (desoxitimidina monofosfato), permitindo assim a formação da timina, o "bloco de construção" do DNA. A sua inibição leva a uma perturbação na síntese do DNA e impede a divisão celular.

Desoxirribonucleótido

desoxirribonucleótidos são os blocos de construção do ADN. Consistem numa base (dUMTP – Adenina, dGTP – Guanin, dCTP – Cytosin e dTTP – Thymin), Desoxirribose (açúcar) e fosfato e são necessários para a duplicação do material genético.

Síntese de ADN

A síntese de DNA é a duplicação do DNA durante a fase S (síntese) do ciclo celular, onde uma molécula de DNA resulta em duas cópias idênticas.

Adutos de ADN

Adutos de DNA (anexações) são ligações covalentes (dois átomos partilham um ou dois pares de elétrons, formando uma ligação muito estável e forte) de substâncias químicas às bases do DNA, que alteram a estrutura do DNA e interferem na replicação e na transcrição, levando assim à apoptose.

Síntese proteica

A síntese proteica é a produção de proteínas com base na informação genética do ADN, composta pela transcrição (ADN → ARNm) e tradução (ARNm → proteína).

Pontos de controlo do ciclo celular

Os pontos de verificação do ciclo celular são mecanismos de controlo que param o ciclo celular em pontos específicos para reparar danos no DNA ou prevenir a divisão celular defeituosa.

Os cinco pontos de controlo mais importantes são:

• Ponto de controlo G1 (antes da síntese de ADN) verifica
  – Tamanho da célula
  – Nutrientes/Energia
  – Danos no ADN
  Decisão:
  – Entrada na fase S (síntese de ADN ou paragem do ciclo celular, ou reparação)
• Fase S (O controlo de qualidade durante a replicação do ADN verifica se:
  – o ADN é duplicado corretamente
  – Ocorrem erros de replicação
• Ponto de Controlo G2 antes da mitose) verifica:
  – o DNA está completamente duplicado?
  – existem danos?
  Decisão:
  – Reparação ou paragem do ciclo celular
• Ponto de Controlo M (Checkpoint da Metáfase/Ponte) verifica:
  – estão todos os cromossomas corretamente ligados ao fuso mitótico?
  Decisão:
  – se OK – Início da anáfase (separação dos cromossomas)
  – se erros
  – – Tentativa de reparação
  – – Reparação impossível, bloqueio permanente (apreensão)
  – – Apoptose

Sinalização

A sinalização no ponto de controlo M é a transferência de sinais moleculares que monitorizam a ligação cromossómica correta ao fuso mitótico e, na presença de erros, interrompem o ciclo celular através da inibição do complexo APC/C (Anaphase-Promoting Complex).

Suplementos alimentares (SA)

Embora os oncologistas procurem compilar a combinação „ótima“ de citostáticos para o caso de uso e estado do paciente, para uma quimioterapia o mais suave possível, não existe quimioterapia que não acarrete efeitos secundários que, da perspetiva do paciente, sejam reconhecidos como „suaves“.

Além disso, os oncologistas geralmente não gostam nada quando o paciente ou os seus familiares vêm com ideias, por mais bem-intencionadas que sejam, especialmente no que diz respeito a suplementos alimentares.

O pensamento de querer fazer muito pela proteção celular, depois de se ter sabido que a quimioterapia também ataca as células boas e importantes do corpo (que se dividem rapidamente), é totalmente compreensível.

No entanto, se pensarmos nesta ideia até ao fim, teremos de reconhecer que os suplementos nutricionais com ação antioxidante contrariam maciçamente os citostáticos com ação oxidativa: o stress oxidativo celular induzido pelos quimioterápicos de alto grau destina-se a destruir as células tumorais levando à sua morte.

A dosagem destes quimioterápicos é calculada para que o nível de stress resultante evoque precisamente este efeito.

Os suplementos alimentares com ação antioxidante podem, portanto, ser contraproducentes do ponto de vista oncológico. Uma vez que muitas quimioterapias e radioterapias destroem as células tumorais através de stress oxidativo, existe o risco de que os antioxidantes em altas doses, por não distinguirem entre tecido saudável e tumoral, tal como a maioria dos quimioterápicos, também protejam as células cancerígenas da terapia, diminuindo assim o sucesso do tratamento.

Exemplo: Um grande estudo do Centro Alemão de Pesquisa do Cancro (Estudo MARIE de Audrey Y Jung e.a. a partir de 01.01.2019 Suplementação antioxidante e prognóstico do cancro da mama em mulheres pós-menopáusicas a fazer quimioterapia e radioterapia) demonstrou que a ingestão de antioxidantes durante da terapia em pacientes com cancro da mama com uma Mortalidade 1,6 vezes aumentada e um taxa de recaída 1,8 vezes superior estava ligado.

Enquanto alguns citostáticos exercem o seu efeito antitumoral, pelo menos parcialmente, através da indução de stress oxidativo, os antimetabolitos e os inibidores da mitose atuam primariamente através da perturbação da síntese de ADN ou da divisão celular, respetivamente. Embora o stress oxidativo também possa ocorrer com estes agentes, não é considerado o seu mecanismo de ação dominante.

Um NEM pode ser problemático se influenciar o efeito do quimioterápico no tumor, mas também pode ser muito útil se reduzir especificamente os danos nos órgãos.

Exemplos de Micro-organismos Eficazes (EM)

N-Acetilcisteína (NAC)

• Potencial redox fortemente modulador.
• Nas experiências pré-clínicas, mais associada à diminuição da eficácia da quimioterapia.

Vitamina C de alta dose

• Particularmente controverso.
• In vitro, parcialmente protetor para células tumorais, parcialmente até antitumoral.

Vitamina E

• Dados mistos.
• É frequentemente investigado para reduzir a neurotoxicidade.

selênio

• Examinado mais no contexto da redução de efeitos secundários.
• Poucos indícios de perda de eficácia.

Coenzima Q10

• Principalmente interessante devido à possível cardioproteção com antraciclinas.
• Até agora, pouca evidência de interações negativas.

Exemplos de indicações

• Neuropatia – ácido alfa-lipóico, vitaminas B
• Fadiga – Carnitina, Coenzima Q10
• Mucosite – Glutamina
• Deficiência de selénio – Selénio
• Carencia de Vitamina D – Vitamina D

Citostáticos com ação primariamente não-oxidativa

Para os seguintes quimioterápicos, não há até agora evidências convincentes de que a suplementação antioxidante usual prejudique fundamentalmente a eficácia:

• Metotrexato – Inibição da síntese de nucleótidos
• 5-Fluorouracil – Inibição da Timidilato sintase
• Capecitabina – Pró-droga de 5-FU
• Citarabina – Inibição da síntese de ADN
• Vincristina – Inibição dos Microtúbulos
• Vinblastina – Inibição dos microtúbulos
• Paclitaxel – Estabilização dos microtúbulos
• Docetaxel – Estabilização de Microtúbulos

Conclusão

Em última análise, a avaliação de suplementos com ação antioxidante durante a quimioterapia não deve ser generalizada, mas sim baseada no mecanismo de ação do citostático, na potência e dosagem antioxidante do suplemento, em possíveis interações farmacocinéticas, no estado da evidência clínica e no objetivo terapêutico da suplementação.

Chemo – Therapie Konfigurator

Cada quimioterapia é individual – tal como a doença cancerígena subjacente. Consequentemente, são utilizados diferentes princípios ativos, muitas vezes também em combinação.

O configurador abaixo permite a seleção individual dos citostáticos a serem utilizados em cada caso de tratamento. Na linha do tempo de um ciclo de terapia, são apresentados os cursos hematológicos esperados, os pontos de nadir, bem como outros parâmetros laboratoriais relevantes e a sua evolução.

Os dados apresentados baseiam-se em estudos publicados, informações de especialistas e modelações esquemáticas. Servem como guia de orientação para doentes e familiares, permitindo uma melhor contextualização das alterações nos valores laboratoriais e dos possíveis efeitos secundários.

Em coordenação com os médicos assistentes, tal pode ajudar a identificar precocemente fases críticas, iniciar atempadamente medidas de suporte e acompanhar a terapia da forma mais segura e eficaz possível, sem comprometer o sucesso do tratamento.

Quem estiver afetado e – adicionalmente – procurar aconselhamento especializado, pode, a qualquer momento, receber um aconselhamento individual Consultar e/ou solicitar pesquisa.

Anleitung – Chemo-Visualisierer

Visualisierer

Schnell-Anleitung

• Wirkstoff wählen
  Im Suchfeld Wirkstoffname oder Kürzel eingeben (z.B. „CDDP“ für Cisplatin) oder über die Kategorie-Tabs filtern und auf die gewünschte Wirkstoffkachel klicken. Die Blutwert-Kurven erscheinen sofort. Weitere Wirkstoffe können gleichzeitig gewählt werden — die Kurven kombinieren sich automatisch.

• Protokoll einstellen
  In der Steuerleiste Zyklus (1-8), Zykluslänge (14, 21 oder 28 Tage) und Dosisreduktion (100%, 75%, 50%, 25%) einstellen. G-CSF-Effekt auf die Neutrophilen-Kurve durch Checkbox aktivieren.
  Für die Darstellung mehrerer Zyklen hintereinander „Alle Zyklen“ aktivieren.

• Introduzir perfil do paciente
  Auf den Pfeil-Button „Patientenprofil und Organfunktion“ klicken. Baseline-Laborwerte (ANC, Thrombozyten, Hb), Kreatinin, eGFR und Child-Pugh-Klasse eingeben.
  Die Kurven passen sich sofort an und zeigen individuelle Dosisanpassungs-Hinweise bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion.

• BSA und GFR berechnen
  Im linken Kasten Gewicht und Größe eingeben, Formel wählen, GO drücken
  – BSA erscheint in m². Im rechten Kasten Alter, Kreatinin und Geschlecht eingeben, GO drücken
  – eGFR erscheint farbkodiert und steuert automatisch Dosisanpassungs-Warnungen in der Visualisierung.

• Details abrufen
  Mit der Maus über eine Kurve oder einen Verabreichungsbalken fahren
  – ein Popup zeigt Nadir-Zeitpunkt, Absolutwert, pharmakologische Erläuterung und klickbare Quellenlinks (PubMed, DailyMed).

• Erweiterte Funktionen
  Genetische Polymorphismen (TPMT, DPYD, CYP3A4) im roten Panel dokumentieren.
  – Wechselwirkungen erscheinen automatisch im gelben Panel bei Mehrfachauswahl.
  – Im violetten Panel „Compute Prognosis“ für einen Risikoscore und „Recommendations“ für priorisierte klinische Empfehlungen aufrufen.

• Exportar
  Auf „PDF-Export“ in der Steuerleiste klicken
  – Der Druckdialog öffnet sich automatisch.
  – Im Druckdialog „Als PDF speichern“ wählen.