Aktualisiert – juni 9, 2026

Cytostatika (flertall av cytostatikum) er naturlige eller syntetiske virkestoffer som hemmer cellevekst og celledeling. De manipulerer cellevyklusen ved å skade DNA eller forstyrre cellemetabolismen.

For den spesielle R-CHOP-cellegiftbehandlingen for DLBLC (Ddiffus Larg B-Cell LLymfom – Diffust storcellet B-cellelymfom) er det et eget Bidrag.

På grunn av omfanget av dette bidraget, anbefales det å bruke innholdsfortegnelsen for å komme direkte til avsnittet du er interessert i.

Für eilige Leser ist die ausführliche Anleitung für den Visualisierer des Chemo – Therapie Konfigurators direkt her, der Visualisierer her tilgjengelig.

Spørsmål om innhold kan sendes via ePost sende inn.

De som er berørt og – i tillegg – søker faglig råd, kan når som helst få en individuell Rådgivning og/eller forespørsel om research.

Terapimål

I kjemoterapi brukes cellegift til behandling av kreft. Den angriper primært celler som deler seg spesielt raskt (tumor-, blod-, tarmepitel- og hudceller), men gis også ved autoimmune sykdommer.

Kjernen i kreftmedisiner

Mankos ved cellegift, slik kjemoterapeutika også kalles, er at de ikke kan skille mellom gode (blodceller, tarmepitel, hud- og hårceller) og dårlige (svulst-)celler, noe som forklarer bivirkningene som oppstår under cellegiftbehandling.

Det relative store antallet tilgjengelige cytostatika skyldes ulike krefttyper, behovet for å utvikle behandlinger tilpasset kreftstadiet og pasientens allmenntilstand, men også for i stor grad å unngå resistens.

Kreftceller, som alle levende vesener, har et behov for å overleve. De tilpasser seg derfor, akkurat som bakterier, virus eller sopp, til forholdene som er essensielle for overlevelse. De mest motstandsdyktige cellene deler seg igjen, hvorav de mest motstandsdyktige overlever. Med hver syklus oppstår det stadig mer motstandsdyktige celler.

Derfor brukes ofte kombinasjonsterapier med flere virkestoffer for å minimere resistensutvikling, angripe kreftceller på flere nivåer med hensyn til deres spesifikke mekanismer, og fremkalle celledød (apoptose).

I motsetning til klassisk kjemoterapi, kan monoklonale antistoffer, immunterapier og andre målrettede terapier ofte angripe svulstceller langt mer selektivt. De skåner mange friske, raskt delende celler bedre enn klassisk kjemoterapi, men er ikke helt uten virkninger på normale celler eller immunsystemet.

Trenden innen moderne onkologi går stadig sterkere i retning av slike målrettede og immunologiske metoder, fordi de gir bedre effekt med ofte gunstigere bivirkningsprofiler for mange krefttyper.

Monoklonale antistoffer og immunterapi vs. kjemo

Monoklonale antistoffer og moderne immunterapier forårsaker generelt mindre uspesifikke celletoksiske effekter enn klassisk kjemoterapi. Til gjengjeld oppstår det spesifikke langtidseffekter.

Ved antistoffbehandlinger dominerer organspesifikke effekter som kardiotoksisitet, immunsvikt eller karskader.

Senfølger ved sjekkpunkthemmere (immunterapi) oppstår hovedsakelig på grunn av overdrevne eller feilrettede immunreaksjoner.

De vanligste varige skadene rammer skjoldbruskkjertelen, hypofysen, binyrene og bukspyttkjertelen, men kan også ramme ledd, lunger, hjerte, nerver eller nyrer.

Mange av disse endringene ligner klassiske autoimmune sykdommer og kan vedvare gjennom hele livet. Derfor anses immunterapier riktignok ofte som bedre tolerert enn cellegiftterapier, men ikke som fri for relevante langtidskonsekvenser.

Pasienten har nærmest valget mellom pest og kolera, som folket ville sagt, selv om skadens natur er grunnleggende forskjellig:

Typiske senfølger av cellegift:

• Nevropati
• Sekundære svulster
• Hjerteskader
• Fertilitetsforstyrrelser

Typiske senfølger etter immunterapi:

• Autoimmune sykdommer
• Hormonmangelstilstander
• Kronisk betennelse
• Organfibrose

Hva er apoptose?

Apoptose er prosessen som får en celle til å dø. Den foregår kontrollert og biologisk „rent“. Det finnes fire typer „celledød“:

• Programmert Celledød
  gjennom sterke eller uopprettelige DNA-skader, aktivering av kontrollmekanismer (tumorsuppressorprotein p53 („genomets vokter“, etc.)
• Mitotisk Katastrofalt celledød
  cellen deler seg (mitose) til tross for skade, feilaktig kromosomseparasjon, etterfulgt av „kaotisk“ celledød
• Senescens (Aldring av celler)
  Celler forblir permanent delbare, dør ut etter en viss tid av „aldersgrunner“

Aktive ingredienser

Etwa 60 Zytostatika stehen bei der Krebs-Therapie zur Wahl. Sie untergliedern sich in folgende Wirkstoffgruppen:

Alkylanser

Alkylanser overfører alkylgrupper til DNA. Ved denne strukturelle endringen av DNA hindrer de normal funksjon, celledeling og fører dermed til apoptose av kreftcellen.
Strukturelle endringer kan for eksempel være kryssbindinger av DNA-tråder, endring av enkeltbaser, brudd på tråder, hemming av DNA-replikasjon og transkripsjon.

• Bendamustin (Ribomustin®)
• Busulfan (Busilvex®, utgått fra markedet)
• Carmustin (BiCNU®)
• Klorambucil (Leukeran®)
• Chlormethin (Ledaga®)
• Cyclofosfamid (Endoxan®)
• Dacarbazin (Dacin®)
• Ifosfamid (Holoxan®)
• Lomustin (Ceenu®, trukket fra markedet)
• Lurbinektedin (Zepzelca®)
• Melpfalan (Alkeran®)
• Prokarbazin (Natulan®)
• Streptozocin (Zanosar®, ikke lenger på markedet)
• Temozolomid (Temodal®)
• Treosulfan (Trecondi®)

Alkylanten og NEM

Svulstceller kan delvis avgifte alkyleringsmidler ved å:

• Glutation
• Glutathion-S-Transferasen

Derfor blir NEM, som kan øke glutationnivåene, noen ganger sett på med skepsis:

• N-acetylcystein
• Alfay-liponsyre
• høydosert vitamin C (indirekte)
• andre svovelholdige forbindelser

Den teoretiske bekymringen er: Mer glutation → sterkere avgiftning av alkylanten → lavere tumorrespons.

Klinisk er dette imidlertid ikke tydelig dokumentert for alle kombinasjoner. I fysiologiske doser anses kosttilskudd ofte som mindre problematiske:

• Vitamin D
• Selen (spesielt ved mangel)
• Koenzym Q10
• vanlige multivitaminpreparater

Det er foreløpig ingen sterke bevis for redusert effekt av alkylerende midler.

Konklusjon

Bei Alkylanzien steht weniger die direkte Neutralisation von ROS im Vordergrund als vielmehr die mögliche Beeinflussung zellulärer Entgiftungsmechanismen, insbesondere des Glutathion-Systems.

Antimetabolitter / Nukleosidanaloger

Analogoner er kjemiske forbindelser som enten ligner strukturelt på den naturlige utgangssubstansen eller har en lignende ladningsfordeling. Som et resultat kan de gjenkjennes og bindes av de samme enzymene eller reseptorene. I kreftbehandling kan slike analoger forstyrre normale metabolske prosesser. For eksempel bygges nukleosid- og nukleotidanaloger inn i DNAet og kan føre til kjedebrudd eller hemming av DNA-syntesen. Dette påvirker celledelingen til kreftceller og fører til slutt ofte til apoptose (programmert celledød).

• Azacitidin (Vidaza®)
• Kapacetabin (Xeloda®)
• Cladribin (Litak®)
• Cytarabin (Cytosar®)
• Fludarabin (Generika, Original: Fludara®)
• 5-Fluorouracil (f.eks. Verumal®)
• Gemcitabin (Generika, Original: Gemzar®)
• Merkaptopurin (Puri-Nethol®)
• Nelarabin (Atriance®)
• Tioguanin (Lanvis®)

Antimetabolitter / Nukleosidanaloger og kosttilskudd

Vitamin C

Ved fysiologiske doseringer foreligger det ingen klare holdepunkter for redusert effekt av antimetabolitter. Det diskuteres hovedsakelig:

• høydose orale anvendelser
• intravenøs høydosebehandling

Datagrunnlaget er imidlertid fortsatt variabel.

Vitamin E

Den teoretiske sannsynligheten for interaksjon anses som lav. Vitamin E ble primært undersøkt med hensyn til:

• Mukositt
• Nevropati
• generell toleranse

Selen

Selen brukes ofte i forbindelse med:

• Mukositt
• Utmattelse
• Benmargtoksisitet

diskutert. En relevant svekkelse av virkningen av antimetabolitter er hittil ikke overbevisende dokumentert.

Koenzym Q10

For antimetabolitter finnes det bare få indikasjoner på problematiske interaksjoner. Den teoretiske relevansen klassifiseres som regel som lav.

N-acetylcystein (NAC)

• virker antioksidativt,
• økt indirekte tilgjengeligheten av glutation,
• påvirker forskjellige redoks-signalveier.

Dette reiser i det minste teoretiske bekymringer, spesielt ved kombinasjoner med virkestoffer hvis celledøds mekanismer delvis medieres av oksidativt stress.

Bevisene for klassiske antimetabolitter er imidlertid betydelig svakere enn for alkylerende midler eller antracykliner.

Særegenhet metotreksat

Gaven fra:

• Folsyre
• Folinsyre (leukovorin)

er en del av visse metotreksatprotokoller.

Dette er ikke en uønsket interaksjon, men en målrettet beskyttelsesmekanisme.

Dette viser at med antimetabolitter er spørsmålet ofte heller den Metabolismen av virkestoffet gjelder som dets ROS-avhengighet.

Konklusjon

Antimetabolitter og nukleinsyreanaloger utøver primært sin antitumorale virkning ved å gripe inn i nukleinsyre-biosyntesen og cellesyklusen. Siden oksidativt stress ikke spiller en sentral rolle her, virker en direkte svekkelse av effekten gjennom antioksidantvirkende kosttilskudd biologisk mindre plausibel. Mer relevant er mulige interaksjoner på nivået av medikamentmetabolisme eller spesifikke metabolske veier.

Folsyreantagonister

Folsyreantagonister (antifolate) er kreftmedisiner som hemmer effekten av folsyre. Siden folsyre er nødvendig for produksjon av DNA-byggesteiner (puriner og thymin), forstyrres DNA-syntesen ved hemming av dette.

Folsyreantagonister ligner strukturelt på folsyre og konkurrerer med den om viktige enzymer. De hemmer spesielt enzymer som er nødvendige for dannelsen av nukleotider. Ved å hemme DNA-syntesen kan raskt voksende celler ikke lenger dele seg og dør.

Så hemmer f.eks. metotreksat enzymet dihydrofolatreduktase (DHFR), som er essensielt for dannelsen av aktiv folsyre.

Folsyreantagonister er en form for antimetabolitter og fungerer som folsyreanaloger fordi de strukturelt ligner folsyre, men blokkerer dens funksjon.

• Metotreksat (generika)
• Pemetrexed (Alimta®)
• Raltitreksed (Tomudex®)

Folsyreantagonister og kosttilskudd

Mindre folattilgjengelighet → mindre DNA-syntese → mindre celledeling.

Den kritiske metabolske veien er dermed den Folatstoffskifte, ikke primært redokssystemet.

Ved metotreksat

Vurderingen avhenger av terapikonteksten:

Lavdose metotreksat (f. eks. Reumatologi).

• Folsyre blir ofte supplert målrettet.
• Reduksjon av bivirkninger.
• Mest uten vesentlig virkningstap.

Høydose-metotreksat i onkologi:

• Separat folsyretilskudd kan være problematisk.
• I stedet gis det en nøyaktig planlagt dose folinsyre (Leucovorin Rescue).

Derfor bør tillegg av folat under onkologiske metotreksat-protokoller som hovedregel kun skje i henhold til protokollen.

Folinsyre (leukovorin)

Leukovorin – Interessant nok er folinsyre ikke bare et beskyttende stoff, men brukes terapeutisk.

Avhengig av konteksten kan den:

• Reduser metotreksat-toksisitet
• selv forsterke effekten av 5-FU

Vitamin B12

Ved pemetrexed er tilskudd av vitamin B12 til og med en del av standarden for mange behandlingsprotokoller. Her er det altså ingen motsetning mellom kjemoterapi og tilskudd.

Mål:

• mindre hematologisk toksisitet
• mindre mukositt
• bedre toleranse

Antioksiderende NEM

Eksempler:

• Vitamin C
• Vitamin E
• Selen
• Koenzym Q10

Det finnes ingen sterk evidens for at antifolater direkte reverserer hovedeffekten, da den antitumorale effekten er basert på folatmangel og forstyrret nukleotidsyntese, ikke på ROS-indusert celleskade.

Derfor diskuteres antioksidantiske kosttilskudd som en del av disse behandlingsformene oftere med mindre bekymring når det gjelder antifolater enn når det gjelder antrasykliner.

NAC og glutathionforsterkende kosttilskudd

Vær så snill:

• NAC
• Alfay-liponsyre

stiller seg heller spørsmålet om generell redoksmodulasjon og mulige effekter på apoptose-signalveier.

Sammenlignet med alkylanter eller platinaforbindelser virker den teoretiske relevansen imidlertid mindre.

Konklusjon

Når det gjelder folsyreantagonister, er potensielle interaksjoner med folatmetabolismen i forkant. Mens antioksidanttilskudd for det meste er av underordnet betydning på grunn av den ikke primært ROS-formidlede virkningsmekanismen, kan folsyre, folinsyre og vitamin B12 direkte påvirke effekten og toleransen til disse virkestoffene og må derfor vurderes i sammenheng med den respektive terapiprotokollen.

Halichondrin / Mitosehemmer

De angriper mikrotubuli (rørformede strukturer som tilhører cytoskjelettet og består av proteinet tubulin, stabiliserer cellen dynamisk og tjener til intracellulær transport) i spindelapparatet (dannet under mitose av mikrotubuli, tjener til fordeling av de doblede kromosomene til dattercellene) ved å hemme veksten (polymeriseringen) av mikrotubuli. Tilsvarende kan det ikke dannes et funksjonelt spindelapparat, og celledelingen kan ikke fullføres. Som følge av dette blir apoptose initiert.

• Paklitaksel stabiliserer mikrotubuli og påvirker dermed den nødvendige dynamikken
• Vincristin allerede hemmer mikrotubuli-bygging
• Eribulin (Halaven®) binder seg til vekstendene av mikrotubuli og forhindrer videre forlengelse (polymerisering).

Mange kreftceller reagerer på mikrotubuli-hemming med:

• Oksidativt stress
• mitokondrielle endringer
• Aktivering av apoptose-signalveier

Disse prosessene regnes imidlertid heller som etterfølgende effekter som primær virkningsmekanisme.

Halichondrin / mitosehemmer og NEM

Vitamin C

• Fysiologiske doseringer: lav teoretisk relevans.
• Høydoserte applikasjoner: uklare data.

Vitamin E

• Ingen etablert klinisk relevant interaksjon med eribulin kjent.
• Diskuteres heller i sammenheng med nevropati.

Selen

• Ingen spesifikk motvirkning på virkningsmekanismen å forvente.
• Undersøkes primært ved mangeltilstander eller for å redusere bivirkninger.

Koenzym Q10

• Teoretisk lav interaksjonsannsynlighet.
• Hovedinteressen ligger heller på mitokondriell beskyttelse.

N-acetylcystein (NAC)

Her er den største teoretiske usikkerheten:

• sterk påvirkning av det cellulære redokssystemet,
• Innvirkning på glutation,
• Modulering av apoptotiske signalveier.

Imidlertid er det ikke overbevisende bevist at dette påvirker effekten av eribulin klinisk relevant.

Alfay-liponsyre

Lignende betraktninger som for NAC, men likevel uten klar klinisk evidens for tap av effekt.

Nevropati som et spesielt aspekt

Bei Eribulin ist die perifer nevropati en viktig bivirkning.

Derfor diskuteres NEM ofte ikke for tumorpåvirkning, men for støtte ved nevrotoksisitet:

• Alfay-liponsyre
• B-vitaminer
• Acetyl-L-karnitin (der datagrunnlaget er delvis motstridende)

Her må det alltid skilles mellom:

1. Beskyttelse av sunne nerveceller
2. mulig påvirkning av tumoreffekten

vurderes.

Konklusjon

Halichondriner, som eribulin, utøver sin antitumorale virkning primært ved å hemme mikrotubuli-dynamikk og blokkere mitose. Siden oksidativt stress ikke regnes blant deres sentrale virkningsmekanismer, virker en direkte svekkelse av effekten av kosttilskudd med antioksidantvirkning biologisk mindre sannsynlig. Potensielle interaksjoner er mer sannsynlig å påvirke nedstrøms redoks- og apoptose-signalveier, men det finnes foreløpig bare begrenset klinisk evidens for dette.

Immunterapi

Immunterapi aktiverer eller regulerer immunsystemet, slik at det kan gjenkjenne og ødelegge kreftceller målrettet. I tillegg til checkpoint-hemmere finnes det tre tilnærminger:

• CAR-T-celleterapi
  – T-cellene som er tatt fra pasienten, blir genetisk modifisert i laboratoriet
  – returneres til pasienten
  – gjenkjenne kreftceller målrettet
• Terapeutiske antistoffer
  – binder seg direkte til tumorceller
  – markere for immunsystemet eller
  – blokkere vekstsignaler
• . Cytokinbehandling (sjelden)
  – f.eks. interleukiner eller interferoner
  – styrke immunaktivitet

Immunterapi og kosttilskudd

Vitamin D

Vitamin D inntar en særstilling.

• påvirker T-celler
• påvirker dendrittiske celler
• påvirker regulatoriske T-celler

En mangel anses ofte som ugunstig. Korrigering av en mangel anses vanligvis ikke som problematisk.

Selen

Selen er relevant for en rekke immunfunksjoner. Diskutert blir:

• T-cellefunksjon
• antioksidativ beskyttelse
• Entennelsesregulering

Datagrunnlaget for kombinasjon med sjekkpunkthemmere er imidlertid begrenset.

Vitamin C

Det finnes til og med prekliniske data som indikerer en mulig støtte til antitumorale immunresponser. Den kliniske evidensen er imidlertid ennå ikke tilstrekkelig til generelle anbefalinger.

Hvilke NEM kan teoretisk være mer problematiske?

Sterke immunsuppressive substanser

Ikke primært antioksidanter, men stoffer med uttalt immunmodulerende virkning. Den teoretiske bekymringen er: Reduksjon av den ønskede immunaktiveringen.

Dette gjelder imidlertid mer medisiner enn klassiske kosttilskudd.

Høydoserte planteekstrakter

Eksempler:

• Kurkumin
• høy-konsentrerte polyfenoler
• visse legende sopp-preparater

Immunsvekkende effekter kan oppstå, som er vanskelige å forutsi. Bevisene er ofte begrensede.

Konklusjon

Ved immunterapier står potensielle interaksjoner mellom kosttilskudd med antioksidantaktivitet og immunsystemet i forgrunnen. Siden den antitumorale effekten primært skjer via aktivering av immunceller og ikke via indusjon av oksidativt stress, virker en direkte svekkelse av behandlingen av klassiske antioksidanter mindre sannsynlig. Mer relevant er mulige immunmodulerende og betennelsesregulerende effekter av enkelte tilskudd, som bør vurderes avhengig av virkestoff, dosering og klinisk kontekst.

Monoklonale antistoffer

Monoklonale antistoffer er laboratoriefremstilte, identiske antistoffer som spesifikt binder seg til et antigen og i kreftbehandling merker, blokkerer eller angriper kreftceller målrettet.

Effekten er basert på fire mulige målretninger:

• Merking av tumorceller
  – antistoffene binder seg til tumorantigener
  – immunsystemet gjenkjenner den merkede cellen bedre
  – Resultat: Ødeleggelse ved immunceller
• Blokkering av vekstsignaler
  – Reseptorer på kreftceller blir blokkert
  – ingen vekststimulering lenger
  – Resultat: Tumor vokser saktere eller stopper
• Aktivering av immunsystemet (ADCC)
  – Antistoffer „merker“ kreftcellen
  – Dreperceller (NK-celler) angriper
  – Resultat: Celledød
• Transport av virkestoffer
  – Antistoffer bærer for eksempel kjemiske toksiner eller radioisotoper
  – målrettet levering til tumorceller

Monoklonale antistoffer og kosttilskudd

Vitamin C

For fysiologiske doser er det ingen etablert evidens for at de svekker effekten av trastuzumab, rituximab eller bevacizumab.

Vitamin E

Tilsvarende liten teoretisk relevans.

Selen

Diskuteres heller med hensyn til immunfunksjon og bivirkningers håndtering.

Koenzym Q10

Spesielt ved terapier med potensiell kardiotoksisitet (f.eks. trastuzumab) blir det av og til vurdert en støttende bruk. Det gir imidlertid ingen sikker anbefaling.

NAC og alfa-liponsyre

En klar klinisk relevans er imidlertid ennå ikke belagt. Her foreligger teoretiske betraktninger angående:

• Redoks signalveien
• Immuncellefunksjon
• Apoptoseveien

Spesialitet ved immunmedierte mekanismer

Hos noen antistoffer spiller immunsystemet en viktig rolle, f.eks. ved

• Rituximab
• Trastuzumab

blir kreftceller delvis om

• naturlige drepeceller (NK-celler)
• Makrofager
• Komplementsystem

eliminert.

Derfor er det ofte viktigere å spørre om antistoffterapier: Påvirker kosttilskuddet immunresponsen?

Særskilt tilfelle antistoff-legemiddelkonjugater (ADC)

Eksempler:

• Trastuzumab emtansin
• Trastuzumab deruxtecan

Her må også det koblede cytotoksiske virkestoffet vurderes. Vurderingen av interaksjoner vil da ikke bare baseres på antistoffet, men også på „payload“ (f.eks. mikrotubuli-hemmer eller topoisomerase-hemmer).

Konklusjon

Ved monoklonale antistoffer er en direkte svekkelse av den antitumorale effekten fra kosttilskudd med antioksidantvirkning biologisk mindre sannsynlig, siden deres virkningsmekanisme vanligvis er basert på spesifikk blokkering av målstekturer eller aktivering av immunformidlede effektor-mekanismer. Potensielle interaksjoner påvirker derfor heller immunmodulerende effekter av individuelle tilskudd enn deres antioksidantegenskaper.

Platinforbindelser

Mens alkylantene fordeler alkylgrupper på DNA-et, danner platina-atomet bindinger mellom de to DNA-trådene (kryssbinding), noe som gir en deformasjon av DNA-et som gjør korrekt separasjon umulig: replikasjon og transkripsjon forstyrres, og – dersom DNA-reparasjonsmekanismene svikter – utløses apoptose (programmert celledød) i cellen.

• Karbo­plati­n (Paraplatin®, Generika)
• Cisplatin (generika)
• Oxaliplatin (Generika, Original: Eloxatin®)

Platinforbindelser fører i tillegg til:

• mitokondriell dysfunksjon
• Dannelse av reaktive oksygenforbindelser (ROS)
• oksidative skader i normalvev

Spesielt er følgende bivirkninger delvis knyttet til oksidativt stress:

Cisplatin

• Nefrotoksisitet
• Ototoksisitet
• Nevrotoksisitet

Oksealiplatin

• perifer nevropati

Derfor oppsto ideen om å bruke antioksidanter for å redusere bivirkninger.

Det sentrale dilemma

Det avgjørende spørsmålet er: Beskytter antioksidanten bare sunt vev, eller også tumorcellen? Nettopp her er bevisene ikke entydige den dag i dag.

Platinforbindelser og NEM

Selen

Selen er en av de mest undersøkte mikronæringsstoffene ved cisplatin. Følgende ble undersøkt:

• Nesebeskyttelse
• antioksidativ beskyttelse
• Vertenlighet

Datagrunnlaget taler snarere for en potensiell nytte med hensyn til bivirkninger enn en relevant reduksjon i effekt.

Vitamin C

Dataene er motstridende. Diskusjonen omfatter:

• antioksidantiske effekter
• Innflytelse på Cisplatin-indusert ROS
• mulig beskyttende effekt for sunt vev

En klar klinisk anbefaling kan ikke utledes av dette.

Vitamin E

Vitamin E ble spesielt nevnt i forbindelse med:

• Cisplatin-nevropati
• Oksaliplatin-nevropati

undersøkt.

Delvis har gunstige effekter på nevrotoksiske bivirkninger blitt beskrevet.

Alfay-liponsyre

Spesielt interessant med:

• Oxaliplatin-indusert nevropati
• Cisplatin-indusert nevropati

Resultatene fra kliniske studier er imidlertid ikke ensartede.

NAC

NAC har her den høyeste teoretiske relevansen:

• Økt tilgjengelighet av glutation
• direkte redoksmodulasjon
• mulige avgiftning av platina-induserte celleskader

Teoretisk sett kan dette beskytte både normale celler og tumorceller. Derfor blir NAC ofte vurdert mer forsiktig enn selen eller vitamin D.

Koenzym Q10

Diskuteres av og til for sin mitokondrielle beskyttende virkning. Bevisene er foreløpig begrensede.

Glutathions spesielle rolle

Ved platinaforbindelser er ikke bare den antioksidative effekten viktig. Avgjørende er også: Glutation kan binde og avgifte platinaforbindelser kjemisk.

Tumorceller med høye nivåer av glutation viser ofte:

• redusert følsomhet for cisplatin
• Resistensutvikling

Derfor blir kosttilskudd (NEM) som påvirker glutation-systemet sterkt vurdert, spesielt de som inkluderer:

• NAC
• svovelholdige forbindelser
• delvis alfa-liponsyre

Klassifisering av NMV etter teoretisk relevans

Ganske liten teoretisk sannsynlighet for vekselvirkning

• Vitamin D
• Selen (fysiologisk dosering)
• Koenzym Q10

Middels teoretisk relevans

• Vitamin C
• Vitamin E
• Alfay-liponsyre

Høyere teoretisk relevans

• N-acetylcystein
• andre strategier for å øke glutation

Konklusjon

Platinforbindelser utøver sin antitumorale effekt primært gjennom dannelsen av DNA-addukter og kryssbindinger. Oksidativt stress bidrar riktignok til ulike bivirkninger, men utgjør ikke den sentrale antitumorale virkningsmekanismen. Kosttilskudd med antioksidantvirkning blir derfor primært undersøkt med tanke på reduksjon av terapiassosierte toksisiteter. Kosttilskudd som påvirker glutation-systemet fortjener imidlertid spesiell oppmerksomhet, da dette er involvert i cellulær avgiftning av platinforbindelser og potensielt også i resistensmekanismer.

Proteasominhibitor

Proteasomet bryter ned skadede, feilfoldede eller unødvendige proteiner. Proteasomhemmere blokkerer denne prosessen, noe som fører til at cellen kommer under sterkt stress på grunn av ytterligere opphopning av „proteinavfall“, signalveier blir forstyrret og apoptose blir initiert.

• Bortezomib (Velcade®)

Spesielt i myelomceller bidrar oksidativt stress til celledød.

I motsetning til antrasykliner er ROS ikke den eneste mekanismen, men er betydelig mer involvert enn ved antimetabolitter eller mitosehemmere.

Unntakstilfellet Bortezomib

For bortezomib finnes det en kjent og godt dokumentert interaksjon med visse antioksidanter. Bortezomib inneholder en Borsyregruppe. Dermed kan enkelte stoffer kjemisk interagere direkte med det aktive stoffet. Spesielt har følgende blitt diskutert:

• høydosert vitamin C
• EGCG fra grønn te
• andre polyfenoler med boronsyreaffinitet

I prekliniske undersøkelser har effekten av bortezomib delvis blitt svekket. Derfor anbefales det ofte forsiktighet ved høye doser av grønnteekstrakt eller høye doser av vitamin C når man bruker bortezomib.

Proteasom-hemmere og NEM

Vitamin C

Spesielt fokus på bortezomib.

Diskusjonen baserer seg ikke bare på antioksidative egenskaper, men på mulige direkte kjemiske interaksjoner.

→ høyere teoretisk relevans enn ved mange andre tumorbehandlinger.

EGCG (Epigallokatekingallat – grønne te-ekstrakter)

Dette er sannsynligvis det klassiske eksempelet på en potensielt relevant interaksjon med bortezomib. Årsaken er primært kjemisk og ikke utelukkende antioksidativ.

NAC

• Øker glutation
• påvirker redoks signalveier

Siden oksidativt stress er involvert i virkningen av proteasominhibitorer, virker en teoretisk svekkelse biologisk mer plausibel enn for antimetabolitter. Klinisk er dette imidlertid ikke entydig dokumentert.

Alfay-liponsyre

Lignende betraktninger som for NAC. Særlig relevant på grunn av bruken ved polynevropatier.

Vitamin E

Fremfor alt diskuteres det med hensyn til nevrobeskyttelse. Bevisene for relevant redusert effekt er begrenset.

Selen

Ingen etablert direkte interaksjon kjent.

Koenzym Q10

Teoretisk lav til middels relevans. Datagrunnlaget er begrenset.

Nevropati som et sentralt tema

Proteasomhemmere forårsaker ofte:

• perifer nevropati
• Utmattelse
• mitokondriell dysfunksjon

Derfor brukes NEM ofte til å kontrollere bivirkninger. Typiske kandidater inkluderer:

• Alfay-liponsyre
• Vitamin E
• B-vitaminer
• Acetyl-L-karnitin

Her oppstår igjen den klassiske avveiningen: beskyttelse av sunne nerveceller versus mulig svekkelse av antitumorale mekanismer.

Konklusjon

Proteasominhibitorer induserer, i tillegg til hemming av proteasomet, også cellulær stress og oksidativ stress, som kan bidra til apoptose av maligne celler. Derfor virker en svekkelse av behandlingen ved sterkt redoksmodulerende kosttilskudd biologisk mer plausibel enn ved antimetabolitter eller mitosehemmere. Spesielt med bortezomib fortjener visse antioksidanter og polyfenoler spesiell oppmerksomhet, spesielt høydosert vitamin C og EGCG, da det i tillegg til antioksidative effekter også diskuteres direkte kjemiske interaksjoner med virkestoffet.

Taxaner

Taksaaner tilhører gruppen mitosehemmere og stabiliserer mikrotubuli på en slik måte at ingen ombygging (forkorting, forlenging) lenger er mulig, noe som hindrer at mitosen blir fullført og cellen dør.

• Cabazitaksel (Jevtana®)
• Docetaxel (Taxotere®)
• Paklitaksel (Taxol®)

I motsetning til antra sykliner er dannelsen av reaktive oksygenarter (ROS) ikke en sentral virkningsmekanisme. Imidlertid viser en rekke eksperimentelle arbeider at taksaner i tillegg:

• kan øke oksidativt stress
• påvirke mitokondriell funksjon
• redoksavhengige signalveier modulere

ROS ser ut til å være en ledsagende forsterkningsmekanisme snarere enn den primære årsaken til tumorcelledrap. Derfor virker en relevant svekkelse av antioksidanter biologisk mulig, men vanligvis mindre sannsynlig enn for antrasykliner.

Taxaner og kosttilskudd

Unntakstilfellet nevropati

Når det gjelder taksaner, ligger fokuset for NME-diskursen mindre på tumoreffekten og mer på kontroll av bivirkninger.

Taxaner forårsaker ofte:

• perifer nevropati
• sensoriske forstyrrelser
• Smerter
• Utmattelse
• mitokondriell dysfunksjon i nerveceller

Derfor undersøkes en rekke kosttilskudd for forebygging eller behandling av disse tilstandene. Typiske kandidater:

• Alfay-liponsyre
• B-vitaminer
• Acetyl-L-karnitin
• Vitamin E
• Omega-3-fettsyrer

Her oppstår den kjente avveiningen: Beskyttelse av friske nerveceller kontra mulig påvirkning av cellulære stressmekanismer som bidrar til nedbrytning av tumorceller.

Vitamin C

Vitamin C har antioksidante egenskaper. I motsetning til bortezomib, er det ingen kjent direkte kjemisk interaksjon for taxaner.

En relevant virkningsreduksjon virker teoretisk mulig, spesielt ved svært høye doser, men er klinisk sett ikke overbevisende dokumentert.

→ liten til middels teoretisk relevans.

NAC (N-Acetylcystein)

NAC øker intracellulært glutation og påvirker redoks-signalveier. Siden taxaner delvis induserer oksidativt stress, har det blitt diskutert om NAC kan svekke effekten.

Dyreforsøk og cellebiologiske data gir delvis indikasjoner på dette, men kliniske bevis er begrenset.

gjennomsnittlig teoretisk relevans.

Alfay-liponsyre

Alfa-liponsyre virker som en antioksidant og brukes ofte ved polynevropati. Siden taxan-induserte nevropatier er et vanlig problem, er det et spesielt ofte diskutert kosttilskudd.

En klinisk relevant svekkelse av tumoreffekten er ikke overbevisende påvist hittil.

→ liten til middels teoretisk relevans.

Vitamin E

Vitamin E har blitt undersøkt gjentatte ganger for forebygging av taxanindusert nevropati. Resultatene har vært varierte.

En relevant svekkelse av den antitumorale effekten er så langt ikke etablert.

→ liten til middels teoretisk relevans.

Selen

Det finnes ingen etablerte direkte interaksjoner for selen med taksaner.

De tilgjengelige dataene støtter ikke en relevant svekkelse av virkningen.

lite teoretisk relevans.

Koenzym Q10

Koenzym Q10 påvirker mitokondriell energiproduksjon og virker som en antioksidant.

Siden mitokondrielle endringer kan være involvert i effekter og bivirkninger av taksaner, er det en viss teoretisk relevans. Kliniske indikasjoner på relevante interaksjoner er imidlertid begrenset.

→ liten til middels teoretisk relevans.

Omega-3-fettsyrer

Omega-3-fettsyrer brukes ofte ved tretthet, betennelsesprosesser og generell støttebehandling.

En relevant svekkelse av taxan-effekten er hittil ikke etablert.

lite teoretisk relevans.

Acetyl-L-karnitin

Acetyl-L-karnitin har lenge vært studert for profylakse mot nevropati. Flere studier ga imidlertid motstridende resultater; i noen tilfeller ble det til og med observert en forverring av nevropatiske symptomer.

Diskusjonen gjelder primært bivirkningene, ikke tumorvirkningen.

→ lav interaksjonsrelevans, men spesiell forsiktighet angående nevropatier.

Konklusjon

Taxaner virker primært ved å stabilisere mikrotubuli og blokkere mitose. Selv om taxaner i tillegg kan indusere oksidativt stress og mitokondrielle endringer, regnes ikke ROS som en sentral virkningsmekanisme som ved antracykliner. Derfor virker en svekkelse av terapien ved bruk av antioksidanttilskudd biologisk mindre plausibel enn ved antracykliner eller delvis også ved proteasomhemmere. Særlig oppmerksomhet rettes mot tilskudd som i betydelig grad påvirker den cellulære redoksstatusen, spesielt NAC og høydosert vitamin C. Den kliniske evidensen for en relevant svekkelse av virkningen er imidlertid samlet sett begrenset. Taxaner hører derfor til tumorbehandlingene med en heller lav til moderat teoretisk interaksjonssannsynlighet overfor antioksidantvirkende tilskudd.

Topoisomerase-hemmeren

De sammenfiltrede DNA-trådene kommer under „spenning“ under kopieringen for celledeling. Topoisomeraser er enzymer som klipper opp DNA-et på et punkt, slik at det kan slappe av og settes deretter sammen igjen korrekt.

Topoisomerasehemming er blokkering av enzymer som frigjør DNA-strengspenninger. Dette skaper DNA-brudd, forhindrer replikasjon, og fører ofte til at cellen dør av apoptose.

• Amsacrin (Amsidyl®, ikke lenger i handel)
• Daunorubicin (Daunoblastin®)
• Etoposid (Vepesid®)
• Irinotekan (Campto®)
• Topotekan (Hycamtin®)

I motsetning til antrasykliner er oksidativt stress ikke den primære mekanismen. Imidlertid viser en rekke eksperimentelle undersøkelser at:

• DNA-skader kan produsere sekundære ROS
• mitokondrielle stressrespons utløses
• Redoks signalveier kan være involvert i apoptose

ROS bidrar dermed muligens til den totale effekten, men er ikke i sentrum av virkningsmekanismen.

Topoisomerasehemmer og NEM

Etoposid i spesialtilfeller

For etoposid finnes det interessante prekliniske data. En del av cytotoksisiteten ser ut til å skyldes:

• oksidative DNA-skader
• ROS-dannelse
• mitokondriell dysfunksjon

å bli forsterket.

I cellekulturmodellen kunne noen antioksidanter delvis dempe disse effektene. Den kliniske betydningen forblir imidlertid uklar.

I motsetning til bortezomib, eksisterer det ingen etablert direkte kjemisk interaksjon med vitamin C eller grønn te-polyfenoler.

Vitamin C

Vitamin C kan fange frie radikaler og redusere oksidativ DNA-skade. Siden hovedvirkningen til topo-isomerasehemmere er basert på DNA-trådbrudd, virker en relevant svekkelse av effekten mindre sannsynlig enn med antrasykliner.

Ved svært høye doser vedvarer en teoretisk interaksjonsmulighet.

liten til middels relevans.

NAC (N-Acetylcystein)

NAC øker det intracellulære glutationnivået. Siden oksidativt stress kan bidra til forsterkning av DNA-skader, virker en biologisk interaksjon plausibel.

Prekliniske studier viser delvis beskyttende effekter mot etoposid-indusert oksidativt stress.

Kliniske bevis for en relevant reduksjon av effekten mangler i stor grad.

gjennomsnittlig teoretisk relevans.

Alfay-liponsyre

Alfa-liponsyre påvirker redokssystemer og virker antioksidativt. En relevant svekkelse av den DNA-skadelige hovedeffekten er hittil ikke overbevisende vist.

liten til middels relevans.

Vitamin E

Vitamin E beskytter cellemembraner mot lipidperoksidasjon.

Siden hovedeffekten av topoisomerasehemmere ikke er ROS-avhengig, virker en relevant interaksjon heller begrenset.

lav relevans.

Selen

Ingen etablert direkte interaksjon kjent.

De tilgjengelige dataene taler ikke for en relevant svekkelse av effekten.

lav relevans.

Koenzym Q10

Koenzym Q10 påvirker mitokondriell funksjon og oksidativt stress.

En teoretisk interaksjon er tenkelig, men kliniske holdepunkter er svært begrenset.

liten til middels relevans.

EGCG (Grønn te-ekstrakt)

I motsetning til bortezomib er det ingen kjent etablert direkte kjemisk interaksjon.

På grunn av sine antioksidative og cellesignalmodulerende egenskaper diskuteres EGCG likevel tidvis.

liten til middels relevans.

Gastrointestinale bivirkninger som et spesielt trekk

Spesielt irinotekan forårsaker ofte:

• alvorlig diaré
• Mukositt
• Vekttap
• Utmattelse

Derfor blir ulike NEM og støttetiltak undersøkt, inkludert:

• Glutamin
• Omega-3-fettsyrer
• Probiotika
• Sink

Her er det for det meste toleranse som står i forgrunnen, ikke spørsmålet om redusert effekt.

Konklusjon

Topoisomerasehemmere virker primært ved å stabilisere topoisomerase-DNA-komplekser og den resulterende akkumuleringen av DNA-strengbrudd. Selv om oksidativt stress og mitokondriell dysfunksjon kan bidra til den cellulære responsen, regnes de ikke som sentrale virkningsmekanismer. En svekkelse av behandlingen ved bruk av antioksidanttilskudd fremstår derfor biologisk som mindre plausibel enn ved antrasykliner, platinaforbindelser eller proteasomhemmere. Sterkt redoksmodulerende substanser som NAC eller høydosert vitamin C virker mest relevante, selv om den kliniske evidensen for en relevant påvirkning av den antitumorale effekten totalt sett er begrenset. Topoisomerasehemmere hører dermed til cellegiftklassene med en lav til moderat teoretisk interaksjonssannsynlighet overfor antioksidantvirkende kosttilskudd.

Tyrosinkinasehemmeren

Tyrosinkinasehemmere er målrettede legemidler som blokkerer overaktive eller muterte tyrosinkinaser og dermed avbryter signaloverføringen for vekst, deling og overlevelse av kreftceller.

• Imatinib (kronisk myelogen leukemi (KML) – Glivec®)
• Erlotinib (Form av lungekreft – Tarceva®)
• Osimertinib (f.eks. hos EGFR-mutert lungekreft – Tagrisso®)
• Sunitinib (bl.a. nyrecellekarsinom – Sutent®)

Et praktisk eksempel på behandling av KML med imatinib. Før det ble introdusert, var sykdommen ofte livstruende; i dag kan mange pasienter leve i flere tiår med god livskvalitet, fordi medikamentet målrettet hemmer det sykdomsfremkallende BCR-ABL-fusjonsproteinet.

ROS kan være involvert i nedstrøms signalveier, men er vanligvis ikke en sentral virkningsmekanisme.

Derfor virker en relevant svekkelse fra klassiske antioksidanter biologisk betydelig mindre sannsynlig enn for antracykliner, platinforbindelser eller proteasominhibitorer.

Farmakokinetiske interaksjoner

Hos TKI er det ikke de antioksidative effektene som står i forgrunnen, men endringer av:

• Resorpsjon
• Metabolisme
• Transportproteinet

Mange TKI metaboliseres via CYP3A4-enzymsystemet. Dette kan føre til at visse kosttilskudd øker eller senker legemiddelnivåene. For TKI er derfor farmakokinetiske interaksjoner oftest viktigere enn antioksidantegenskaper.

Tyrosinkinasehemmer og NEM

Spesialtilfelle grønn te og polyfenoler

Grønn te-ekstrakter og EGCG diskuteres ofte. Ikke på grunn av antioksidantvirkning, men fordi de:

• kan påvirke medikamenttransporter
• Kan modulere CYP-enzymer
• kan endre opptaket av enkelte legemidler

Den kliniske relevansen varierer mellom ulike TKIs og er ofte uklar. I motsetning til bortezomib er det imidlertid ingen kjent direkte kjemisk inaktivering.

Vitamin C

For vitamin C er ingen etablerte direkte interaksjoner med TKI kjent.

En relevant virkningsreduksjon via antioksidante mekanismer virker biologisk lite sannsynlig.

lav relevans.

NAC (N-Acetylcystein)

NAC påvirker redokssystemer og glutation.

Siden ROS spiller ingen sentral rolle i de fleste TKI, virker en relevant interaksjon ganske usannsynlig.

lav relevans.

Alfay-liponsyre

Ingen etablert direkte interaksjon kjent.

Teoretiske effekter på signalveier er tenkelige, men ikke klinisk dokumentert.

lav relevans.

Vitamin E

Det finnes ingen overbevisende bevis for at vitamin E har en relevant dempende effekt på TKIs.

lav relevans.

Selen

Ingen etablert interaksjon kjent.

lav relevans.

Koenzym Q10

Koenzym Q10 brukes ofte mot utmattelse eller for kardiovaskulær støtte.

En relevant effektredusering av TKI er hittil ikke etablert.

lav relevans.

EGCG (Grønn te-ekstrakt)

Spesielt oppmerksomhet på grunn av mulige effekter på:

• CYP-Enzym
• Medikamenttransport
• Resorpsjon

Problematikken angår mer farmakokinetikk enn antioksidantvirkning.

middels relevant.

Johannesurt

Selv om prikkört ikke er et klassisk antioksidant, er det spesielt viktig for TKI.

Det kan sterkt indusere CYP3A4 og dermed redusere nivåene av mange TKI betraktelig.

→ høy klinisk relevans.

Spesifikke kjennetegn ved individuelle TKI-er

EGFR-hemmeren

(f.eks. erlotinib, gefitinib, osimertinib)

Viktigere enn antioksidanter er her:

• Magensäureblocker
• Absorpsjonsforstyrrelser
• CYP-interaksjonen

VEGFR- og Multikinase-hemmere

(f.eks. Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib)

Her diskuteres av og til:

• Koenzym Q10
• Omega-3-fettsyrer
• Antioksidanter for utmattelsesreduksjon

En relevant svekkelse av effekten er hittil ikke dokumentert.

Konklusjon

Tyrosinkinasehemmere virker ved målrettet å hemme onkogene signalveier og er generelt ikke avhengige av oksidativt stress som en vesentlig antitumoral mekanisme. Derfor fremstår en svekkelse av deres effekt ved bruk av antioksidanttilskudd biologisk sett som betydelig mindre plausibel enn for mange klassiske cellegifter. Fødtøkonomiske interaksjoner har større praktisk betydning, spesielt via CYP3A4, legemiddeltransportører og absorpsjonsmekanismer. Mens vitamin C, vitamin E, NAC, alfa-liponsyre eller koenzym Q10 for det meste bare har liten teoretisk relevans, kan stoffer som johannesurt og muligens høydoserte grønnteekstrakter forårsake klinisk betydelige endringer i legemiddelnivåer. TKIn tilhører derfor blant tumorterapiklassene med den laveste teoretiske interaksjonssannsynligheten overfor antioksidantvirkende kosttilskudd.

Vinca-alkaloider

Vinkaalkaloider binder seg til tubulin og hindrer oppbyggingen av mikrotubuli. Dette forhindrer dannelsen av spindelapparatet, kromosomene kan ikke separeres, og celledelingen stoppes. Dette fører til slutt til apoptose av kreftcellen.

• Vinblastin (Velbe®)
• Vincristin (Generika)
• Vindesin (Eldisine®)
• Vinorelbin (Navelbine®)

ROS kan riktignok oppstå sekundært, men regnes ikke som en vesentlig virkningsfaktor.

Derfor virker en demping fra klassiske antioksidanter grunnleggende mindre sannsynlig enn med antracykliner eller platinsammensetninger.

Vinka-alkaloider og NEM

Det klinisk viktigste punktet – nevrotoksisitet

Bei Vinca-alkaloider er nevropati mye mer fremtredende enn potensielle antioksidative interaksjoner. Spesielt vincristin forårsaker ofte:

• perifer nevropati
• Parestesier
• nevropatiske smerter
• autonom nevropati
• Gastrointestinale motilitetsforstyrrelser

Derfor diskuteres en rekke kosttilskudd for nevrobeskyttelse. Typiske kandidater:

• Alfay-liponsyre
• Vitamin E
• B-vitaminer
• Acetyl-L-karnitin
• Omega-3-fettsyrer

Her oppstår igjen avveiningen: Beskyttelse av friske nerveceller versus teoretisk påvirkning av cellulære stressreaksjoner.

Vitamin C

Det finnes ingen etablerte direkte kjemiske interaksjoner for Vinca-alkaloider med vitamin C.

Siden ROS ikke tilhører hovedvirkemekanismen, virker en relevant svekkelse biologisk lite plausibel.

lav relevans.

NAC (N-Acetylcystein)

NAC øker glutation og påvirker redokssystemer.

Siden oksidativt stress bare spiller en underordnet rolle, virker en relevant reduksjon i effekt mindre sannsynlig enn med antrasykliner eller proteasominhibitorer.

liten til middels relevans.

Alfay-liponsyre

Alfa-liponsyre brukes ofte ved polynevritt.

En relevant svekkelse av den antitumorale effekten er til nå ikke overbevisende dokumentert.

lav relevans.

Vitamin E

Vitamin E har gjentatte ganger blitt undersøkt for forebygging eller behandling av kjemoterapi-indusert nevropati.

Datagrunnlaget er inkonsekvent, men en relevant interaksjon med tumorbehandling er ikke etablert.

lav relevans.

Selen

Ingen kjent direkte interaksjon.

lav relevans.

Koenzym Q10

Koenzym Q10 brukes av og til for utmattelse eller for å støtte mitokondriene.

Det er så langt ikke påvist noen relevant påvirkning av effekten av vinkaalkaloider.

lav relevans.

Omega-3-fettsyrer

Brukes ofte som støttetiltak.

En relevant svekkelse av effekten synes for øyeblikket ikke å være dokumentert.

lav relevans.

EGCG (Grønn te-ekstrakt)

I motsetning til bortezomib, er det ingen kjent direkte kjemisk interaksjon.

Teoretisk sett kan cellulære signalveier påvirkes, men den kliniske relevansen virker liten.

liten til middels relevans.

Farmakokinetiske særtrekk

Mange vinca-alkaloider blir utskilt via:

• CYP3A4
• P-glykoprotein

metaboliseres eller transporteres.

Derfor kan visse kosttilskudd teoretisk sett påvirke nivåene av virkestoffer.

Spesielt relevant er:

• Johanniskraut (CYP3A4-induksjon)
• høydose grønn te-ekstrakter
• spesifikke planteekstrakter med CYP-effekter

Dette problemet er som regel viktigere enn antioksidative egenskaper.

Konklusjon

Vinca-alkaloider virker ved å hemme mikrotubuli-dannelse og forårsaker dermed en mitosearrest med påfølgende apoptose. Oksidativt stress observeres riktignok i noen modeller, men anses ikke som en sentral virkningsmekanisme. En svekkelse av den antitumorale effekten gjennom antioksidant-kosttilskudd virker derfor biologisk lite sannsynlig og sannsynligvis mindre enn for taksaner, platinforbindelser, proteasomhemmere eller antracykliner. De klinisk viktigere potensielle interaksjonene gjelder farmakokinetiske effekter via CYP3A4 og P-glykoprotein. Totalt sett hører vinca-alkaloider til svulstterapiklassene med lav teoretisk interaksjonssannsynlighet overfor antioksidant-virkende kosttilskudd.

Cytotoksiske antibiotika

Cytotoksiske antibiotika er antitumorale stoffer som forstyrrer DNA-funksjonen ved å intercalere (sette inn et molekyl mellom nabobasempar) i DNA, danne frie radikaler eller indusere DNA-trådbrudd, og dermed hemme celledelingen av kreftceller og utløse apoptose.

• Bleomycin (Bleomycin Baxter®)
• Dactinomycin (Cosmegen®, ikke lenger i handel)
• Doxorubicin (Adriblastin®, Caelyx®)
• Epirubicin (Farmorubicin®)
• Idarubicin (Zavedos®)
• Mitomycin (Mitem®)
• Mitoxantron (Novantron®)

Begrepet cytotoksiske antibiotika omfatter flere antineoplastiske legemidler av mikrobiell opprinnelse. De tilhører en av de eldste klassene av kjemoterapi og virker hovedsakelig ved DNA-skade, frie radikaler eller forstyrrelser av DNA-funksjonen.

Blant de viktigste representantene finner vi:

Antracykliner

• Doxorubicin
• Epirubicin
• Daunorubicin
• Idarubicin

Ikke-antrasyklin-antibiotika

• Bleomycin
• Mitomycin C
• Daktinomycin
• Plikamycin

Siden antracykliner inntar en spesiell posisjon med hensyn til naturlegemiddelinteraksjoner, er det verdt en separat vurdering.

Antracykliner

Antrasykliner virker gjennom flere mekanismer samtidig:

• Interkalasjon i DNA
• Hemming av topoisomerase II
• Dannelse av frie oksygenradikaler
• mitokondrieskade
• Aktivering av apoptotiske signalveier

ROS-dannelsen er betydelig sterkere uttalt for antracykliner enn for de fleste andre kjemoterapiklasser.

Dette skaper teoretisk det mest plausible grunnlaget for interaksjoner med antioksidanter.

Derfor står antrasykliner tradisjonelt i sentrum av diskusjonen om kjemoterapi.

Cytotoksiske antibiotika og kosttilskudd

Vitamin C

Nøytraliserer frie radikaler.

Teoretisk sett finnes det en mulighet for svekkelse av ROS-mediert cytotoksisitet.

→ middels til høy teoretisk relevans.

NAC

Øker intracellulært glutation.

Siden oksidativt stress er en relevant virkningsmekanisme, virker en interaksjon biologisk plausibel.

→ høy teoretisk relevans.

Alfay-liponsyre

Virker antioksidativ og påvirker mitokondrielle prosesser.

middels til høy relevans.

Vitamin E

Fettløselig antioksidant.

Diskuteres ofte med tanke på mulig kardioproteksjon.

middels relevant.

Koenzym Q10

Spesielt undersøkt for antrasyklin-kardiotoksisitet.

middels relevant.

Selen

Antioksidative enzymer støttes.

liten til middels relevans.

Særskilt tilfelle Bleomycin

Bleomycin virker ved å danne frie radikaler som forårsaker DNA-brudd.

Her er ROS ikke bare følgefenomener, men er umiddelbart involvert i virkningsmekanismen.

Dette resulterer teoretisk sett også i økt følsomhet for sterkt antioksidative kosttilskudd.

Imidlertid skiller radikaldannelsen seg mekanistisk fra den for antra sykliner.

Lungetoksisitet

Den viktigste bivirkningen av bleomycin er:

• Interstitiell pneumonitt
• Lungefibrose

Derfor diskuteres antioksidantstrategier tidvis som en beskyttende mekanisme.

Her oppstår det klassiske problemet: Beskyttelse av sunt vev versus mulig svekkelse av svulsteffekten.

Mitomycin C

Mitomycin C virker primært ved:

• DNA-kryssbindinger
• Hemming av DNA-syntese

Oksidativt stress spiller en mindre rolle enn for antracykliner eller bleomycin.

Derfor virker interaksjoner med antioksidanter usannsynlige.

Daktinomycin

Daktinomycin binder seg direkte til DNA og hemmer RNA-syntese.

ROS er ikke en sentral virkningsmekanisme.

Den teoretiske sannsynligheten for interaksjon med antioksidanter er derfor lav.

Vurdering av individuelle tilskudd – helhetlig betraktning

Vitamin C

• Antrasykliner: middels til høy
• Bleomycin: virkemiddel
• Mitomycin/Dactinomycin: lav

→ generelt middels relevans.

NAC

• sterkeste teoretiske relevans innenfor den vanlige NEM

middels til høy.

Alfay-liponsyre

middels.

Vitamin E

liten til middels.

Koenzym Q10

liten til middels.

Selen

gering.

EGCG (Grønn te-ekstrakt)

Ingen etablert direkte interaksjon kjent.

Teoretiske redokseffekter er mulige.

liten til middels.

Konklusjon

Cytotoksiske antibiotika danner ikke en enhetlig legemiddelklasse med hensyn til mulige interaksjoner med kosttilskudd. Mens antra sykliner og i mindre grad bleomycin bruker oksidativt stress og frie radikaler direkte for å skade tumorceller, er effektene av mitomycin C eller dactinomycin overveiende basert på DNA-binding henholdsvis DNA-skade. Derfor virker en svekkelse av den antitumorale effekten fra sterkt antioksidative kosttilskudd, spesielt med antra sykliner, biologisk plausibel. Stoffer som NAC, høydosert vitamin C, alfa-liponsyre eller vitamin E har her den høyeste teoretiske relevansen. Samlet sett representerer antra sykliner tumorbehandlingsklassen med den største teoretiske interaksjonssannsynligheten med antioksidativt virkende kosttilskudd.

Mekanismen

De innsatte virkestoffene retter seg hver for seg mot ulike angrepspunkter, som kort beskrives nedenfor.

Purinsyntese

Purinsyntesehemmere blokkerer dannelsen av purinnukleotider og hemmer dermed DNA- og RNA-syntesen. Dette hemmer celledeling og fremmer at kreftceller dør.

Dihydfolat reduktase

Dihydrofolatreduktase (DHFR) er et enzym som reduserer dihydrofolat til tetrahydrofolat. Tetrahydrofolat er nødvendig for syntese av puriner og tymin, og er derfor essensielt for DNA-syntese og celledeling.

Ribonukleotid

Ribonukleotider er byggesteinene i RNA. De består av en base (Adenin, Guanin, Cytosin og Uribose (sukker) og en eller flere fosfatgrupper, og tjener også som byggesteiner for dannelsen av DNA.

Eksempler:

• Adenosinmonofosfat (AMP)
• Guanosinmonofosfat (GMP)
• Cytidintrifosfat (CTP)
• Uridinmonofosfat (UMP)

Tymidylatsyntese

Tymidylatsyntase er et enzym som omdanner dUMP (deoksyuridinmonofosfat) til dTMP (deoksitymidinmonofosfat) og dermed muliggjør dannelsen av DNA-byggesteinen tymin. Hemmingen fører til forstyrrelser i DNA-syntesen og forhindrer celledeling.

Deoksyribonukleotider

Desoksyribonukleotider er byggesteinene til DNA. De består av en base (dATP – Adenin, dGTP – Guerin, dCTP – Cytosin og dTTP – Thymin), Deoksyribose (sukker) og fosfat og brukes til å doble arvestoffet.

DNA-syntese

DNA-syntese er doblingen av DNA i S-fasen (syntese) av cellesyklusen, hvor to identiske kopier dannes fra ett DNA-molekyl.

DNA-addukter

DNA-addukter er kovalente (to atomer som deler ett eller to elektronpar, og dermed danner en veldig stabil og fast binding) bindinger av kjemiske substanser til DNA-baser, som endrer DNA-strukturen og forstyrrer replikasjon og transkripsjon, og følgelig utløser apoptose.

Proteinsyntese

Proteinsyntese er produksjonen av proteiner basert på den genetiske informasjonen i DNA, bestående av transkripsjon (DNA → mRNA) og translasjon (mRNA → protein).

Cellesyklus-kontrollpunkter

Kontrollpunkter i cellesyklusen er kontrollmekanismer som stopper cellesyklusen på bestemte steder for å reparere DNA-skader eller forhindre feilaktig celledeling.

De fem viktigste kontrollpunktene er:

• G1-kontrollpunkt (før DNA-syntese) sjekker
  – Celle størrelse
  Næringsstoffer/energi
  – DNA-skader
  Avgjørelse:
  – Inngang til S-fase (DNA-syntese eller celle syklus stopp, henholdsvis reparasjon
• S-fase Kvalitetskontroll under DNA-replikasjon kontrollerer om:
  – at DNA-et blir korrekt kopiert
  – Replikationsfeil oppstår
• G2-kontrollpunkt (for mitose) sjekker:
  – er DNA fullstendig doblet?
  – er det skader?
  Avgjørelse:
  – Reparasjon eller celle­syklus­stopp
• M-kontrollpunkt (Metafase (spindel)-kontrollpunkt) sjekker:
  – er alle kromosomene korrekt festet til spindelapparatet?
  Avgjørelse:
  – hvis OK – start av anafase (separasjon av kromosomer)
  – hvis feil
  – – Reparasjonsforsøk
  – – Reparasjon ikke mulig, da permanent blokkering (arrest)
  – – Apoptose

Signalering

Signalering ved M-kontrollpunktet er overføringen av molekylære signaler som overvåker korrekt kromosomkobling til spindelapparatet og, ved feil, stopper cellesyklusen ved å hemme APC/C-komplekset (Anaphase-Promoting Complex).

Kosttilskudd

Selv om onkologer forsøker å sette sammen den „optimale“ kombinasjonen av cellegift for hvert enkelt tilfelle og pasientens tilstand for en så skånsom cellegiftbehandling som mulig, finnes det ingen cellegiftbehandling som ikke medfører bivirkninger som fra pasientens synspunkt oppfattes som „skånsomme“.

Dessuten liker onkologer som regel overhodet ikke når pasienten eller deres pårørende kommer med velmente ideer, spesielt når det gjelder kosttilskudd/kosttilskudd (NEMs).

Tanken om å ville gjøre mye for å beskytte cellene, etter å ha fått vite at cellegiften også angriper de gode og viktige (raskt delende) cellene i kroppen, er absolutt forståelig.

Hvis man derimot tenker denne ideen helt ut, vil man måtte anerkjenne at kosttilskudd med antioksidantvirkning motarbeider cellegift med massivt oksidativ virkning: den høye graden av oksidativ celle-stress som er indusert av kjemoterapeutika, skal tjene til å ødelegge svulstcellene ved at de dør.

Doseringen av disse cytostatika er slik at det resulterende stressnivået fremkaller akkurat denne effekten.

Antioksidantisk virkende kosttilskudd kan derfor være kontraproduktive fra et onkologisk synspunkt. Siden mange kjemoterapier og strålebehandlinger ødelegger kreftceller ved bruk av oksidativt stress, er det en risiko for at høydoserte antioksidanter, siden de, i likhet med (de fleste) cellegifter, ikke skiller mellom sunt og svulstvev, også beskytter kreftcellene mot behandlingen og dermed reduserer behandlingens suksess.

Eksempel: En stor studie fra det tyske kreftforskningssenteret (MARIE-studien av Audrey Y Jung f.o.r. fra 01.01.2019 Antioksidanttilskudd og brystkreftprognose hos postmenopausale kvinner som gjennomgår kjemoterapi og strålebehandling) viste at inntak av antioksidanter mens terapien hos brystkreftpasienter med en 1,6-ganger økt dødelighet og en 1,8 ganger høyere tilbakefallsrate var forbundet.

Mens noen cytostatika utøver sin antitumorale virkning, i det minste delvis, gjennom induksjon av oksidativt stress, virker antimetabolitter og mitosehemmere primært ved å forstyrre DNA-syntesen henholdsvis celledelingen. Oksidativt stress kan riktignok også oppstå med disse virkestoffene, men regnes ikke som deres dominerende virkningsmekanisme.

En NEM kan være problematisk hvis den påvirker den antitumorale effekten av cellegiften, men den kan også være svært nyttig hvis den målrettet reduserer organskader.

Eksempler på NEM

N-acetylcystein (NAC)

• Sterkt redokserende potensial.
• I prekliniske studier oftest assosiert med redusert kjemoterapieffekt.

Høydosert vitamin C

• Spesielt kontroversielt.
• In vitro delvis beskyttende for tumorceller, delvis til og med antitumoral.

Vitamin E

• Blandede data.
• Blir ofte undersøkt for å redusere nevrotoksisitet.

Selen

• Mer i sammenheng med reduksjon av bivirkninger undersøkt.
• Få indikasjoner på tap av effekt.

Koenzym Q10

• Spesielt interessant på grunn av mulig kardioproteksjon ved antrasykliner.
• Hittil lite bevis for negative interaksjoner.

Eksempler på indikasjoner

• Nevropati – Alfa-liponsyre, B-vitaminer
• Utmattelse – Carnitin, Koenzym Q10
• Mukositt – Glutamin
• Selenmangel – Selen
• Vitamin D-mangel – Vitamin D

Cytostatika med primært ikke-oksidativ virkning

For følgende cytostatika finnes det så langt ingen overbevisende evidens for at vanlige antioksidanttilskudd grunnleggende svekker effekten:

• Metotreksat – Hemming av nukleotidsyntesen
• 5-Fluorouracil – Tymidylatsyntasehemning
• Kapcitabin – Prodrug av 5-FU
• Cytarabin – DNA-syntesehemming
• Vincristin – Hemming av mikrotubuli
• Vinblastin – Mikrotubuli-hemmende middel
• Paklitaksel – mikrotubulistabilisering
• Docetaxel – Mikrotubuli-stabilisering

Konklusjon

Til syvende og sist bør vurderingen av kosttilskudd med antioksidantvirkning under kjemoterapi ikke gjøres generelt, men basert på virkningsmekanismen til cytostatikumet, antioksidantpotensen og doseringen av tilskuddet, mulige farmakokinetiske interaksjoner, den kliniske evidensbaseringen samt det terapeutiske målet for tilskuddet.

Chemo – Therapie Konfigurator

Hver cellegiftbehandling er individuell – akkurat som den underliggende kreftsykdommen. Følgelig brukes ulike virkestoffer, ofte også i kombinasjon.

Konfiguratoren som følger lar deg individuelt velge hvilke cytostatika som skal brukes i det aktuelle pasienttilfellet. På tidslinjen for en terapisyklus vises den forventede hematologiske utviklingen, nadirtidspunkter og andre relevante laboratorieparametere samt deres utvikling.

De viste dataene er basert på publiserte studier, faglige opplysninger og skjematiske modelleringer. De tjener som en veiledning for pasienter og pårørende for bedre å kunne vurdere endringer i laboratorieverdiene og mulige bivirkninger.

I samråd med behandlende leger kan dette bidra til å oppdage kritiske faser tidlig, iverksette støttende tiltak i tide og følge opp behandlingen så trygt og effektivt som mulig, uten å påvirke behandlingsresultatet.

De som er berørt og – i tillegg – søker faglig råd, kan når som helst få en individuell Rådgivning og/eller forespørsel om research.

Anleitung – Chemo-Visualisierer

Visualisierer

Schnell-Anleitung

• Wirkstoff wählen
  Im Suchfeld Wirkstoffname oder Kürzel eingeben (z.B. „CDDP“ für Cisplatin) oder über die Kategorie-Tabs filtern und auf die gewünschte Wirkstoffkachel klicken. Die Blutwert-Kurven erscheinen sofort. Weitere Wirkstoffe können gleichzeitig gewählt werden — die Kurven kombinieren sich automatisch.

• Protokoll einstellen
  In der Steuerleiste Zyklus (1-8), Zykluslänge (14, 21 oder 28 Tage) und Dosisreduktion (100%, 75%, 50%, 25%) einstellen. G-CSF-Effekt auf die Neutrophilen-Kurve durch Checkbox aktivieren.
  Für die Darstellung mehrerer Zyklen hintereinander „Alle Zyklen“ aktivieren.

• Skriv inn pasientprofil
  Auf den Pfeil-Button „Patientenprofil und Organfunktion“ klicken. Baseline-Laborwerte (ANC, Thrombozyten, Hb), Kreatinin, eGFR und Child-Pugh-Klasse eingeben.
  Die Kurven passen sich sofort an und zeigen individuelle Dosisanpassungs-Hinweise bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion.

• BSA und GFR berechnen
  Im linken Kasten Gewicht und Größe eingeben, Formel wählen, GO drücken
  – BSA erscheint in m². Im rechten Kasten Alter, Kreatinin und Geschlecht eingeben, GO drücken
  – eGFR erscheint farbkodiert und steuert automatisch Dosisanpassungs-Warnungen in der Visualisierung.

• Details abrufen
  Mit der Maus über eine Kurve oder einen Verabreichungsbalken fahren
  – ein Popup zeigt Nadir-Zeitpunkt, Absolutwert, pharmakologische Erläuterung und klickbare Quellenlinks (PubMed, DailyMed).

• Erweiterte Funktionen
  Genetische Polymorphismen (TPMT, DPYD, CYP3A4) im roten Panel dokumentieren.
  – Wechselwirkungen erscheinen automatisch im gelben Panel bei Mehrfachauswahl.
  – Im violetten Panel „Compute Prognosis“ für einen Risikoscore und „Recommendations“ für priorisierte klinische Empfehlungen aufrufen.

• Eksporter
  Auf „PDF-Export“ in der Steuerleiste klicken
  – Der Druckdialog öffnet sich automatisch.
  – Im Druckdialog „Als PDF speichern“ wählen.