Aktualisiert – juni 9, 2026

Cytostatica (mv. van cytostaticum) zijn natuurlijke of synthetische werkzame stoffen die celgroei en celdeling remmen. Ze manipuleren de celcyclus door DNA te beschadigen of de celstofwisseling te verstoren.

Voor de speciale R-CHOP chemo-therapie voor DLBCLDdiffus Larg B-Cel Llymfoom – diffuus grootcellig B-cellymfoom) bestaat er een aparte Bijdrage.

Gezien de omvang van dit artikel is het raadzaam om de inhoudsopgave te gebruiken om zo direct mogelijk naar het gedeelte te gaan waarin u geïnteresseerd bent.

Für eilige Leser ist die ausführliche Anleitung für den Visualisierer des Chemo – Therapie Konfigurators direkt hier, der Visualisierer hier bereikbaar.

Vragen over de inhoud alstublieft via e-mail indienen.

Wie betroffen ist und – zusätzlich – fachlichen Rat sucht, kann jederzeit eine individuelle Advisering en/of onderzoek aanvragen.

Therapiedoelen

In de chemotherapie worden cytostatica gebruikt voor de behandeling van kanker. Ze vallen voornamelijk cellen aan die zich bijzonder snel delen (tumorcellen, bloedcellen, darmepitheelcellen en huidcellen), maar worden ook toegediend bij auto-immuunziekten.

De crux van chemotherapeutica

Het nadeel van chemotherapeutica, zoals cytostatica ook wel genoemd wordt, is dat ze geen onderscheid kunnen maken tussen goede (bloed-, darmepitheel- en huid- en haarcellen) en slechte (tumor-)cellen, wat de bijwerkingen veroorzaakt die optreden bij chemotherapie.

De relatieve veelvoud aan beschikbare cytostatica is het gevolg van verschillende soorten kanker, de noodzaak om therapieën te ontwikkelen die aangepast zijn aan het stadium van de kanker en de algemene toestand van de patiënt, maar ook om resistentie grotendeels te vermijden.

Kankercellen hebben, net als alle levende wezens, de behoefte om te overleven. Ze passen zich daarom, net als bacteriën, virussen of schimmels, aan de omstandigheden aan die essentieel zijn voor hun overleving. De meest veerkrachtige cellen delen zich opnieuw, waarvan vervolgens de meest veerkrachtigen overleven. Met elke cyclus ontstaan steeds resistentere cellen.

Daarom worden vaak combinatietherapieën van meerdere actieve bestanddelen gebruikt om de resistentieontwikkeling te minimaliseren, om kankercellen op meerdere niveaus aan te vallen met inachtneming van hun specifieke mechanismen en ze naar celdood (apoptose) te leiden.

In tegenstelling tot klassieke chemotherapie kunnen monoklonale antilichamen, immunotherapieën en andere doelgerichte therapieën tumorcellen vaak veel selectiever aanvallen. Ze sparen veel gezonde, snel delende cellen beter dan klassieke chemotherapie, maar zijn niet volledig vrij van effecten op normale cellen of het immuunsysteem.

De trend in de moderne oncologie gaat steeds meer richting dergelijke gerichte en immunologische procedures, omdat ze bij veel tumortypen een betere werkzaamheid met vaak gunstiger bijwerkingenprofiel mogelijk maken.

Monoklonale antilichamen en immunotherapie versus chemo

Monoklonale antilichamen en moderne immuntherapieën veroorzaken over het algemeen minder aspecifieke celschade dan klassieke chemotherapieën. Daarentegen treden er specifieke langetermijngevolgen op.

Bij antilichaamtherapieën domineren orgaanspecifieke effecten zoals cardiotoxiciteit, immuundeficiënties of vaatschade.

Bij checkpoint-remmers (immuntherapie) ontstaan late gevolgen vooral door overmatige of verkeerd gerichte immuunreacties.

De meest voorkomende blijvende schade treft de schildklier, de hypofyse, de bijnieren en de alvleesklier, maar kan ook gewrichten, longen, hart, zenuwen of nieren aantasten.

Veel van deze veranderingen lijken op klassieke auto-immuunziekten en kunnen levenslang aanhouden. Daarom worden immuuntherapieën weliswaar vaak als beter verenigbaar dan chemotherapie beschouwd, maar niet als vrij van relevante langetermijngevolgen.

De patiënt heeft quasi de keuze tussen pest en cholera, zoals het spreekwoord luidt, ook al is het karakter van de schade totaal verschillend:

Typische late gevolgen van chemotherapie:

• Neuropatieën
• Tweede kankers
• Hartschade
• Vruchtbaarheidsproblemen

Typische late gevolgen van immunotherapie:

• Auto-immuunziekten
• Hormonale tekorten
• Chronische ontsteking
• Orgaanfibrose

Wat is apoptose?

Apoptose is het proces dat ervoor zorgt dat een cel sterft. Het verloopt gecontroleerd en biologisch „schoon“. Er zijn vier soorten „celdood“:

• Programmeur Celdood
  door ernstige of onherstelbare DNA-schade, activering van controlemechanismen (tumorsuppressoreiwit p53 („bewaker van het genoom“, etc.)
• Mitotisch Catastrofale celdood
  de cel deelt zich (mitose) toch ondanks schade, gebrekkige chromosoomscheiding, gevolgd door „chaotische“ celdood
• Senescens (Celveroudering)
  Cel blijft voortdurend deelbaar, sterft na een bepaalde periode uit „door ouderdom“

Actieve ingrediënten

Etwa 60 Zytostatika stehen bei der Krebs-Therapie zur Wahl. Sie untergliedern sich in folgende Wirkstoffgruppen:

Alkylanten

Alkylantia brengen alkylgroepen over op het DNA. Door deze structurele verandering van het DNA voorkomen ze een normale functie, hun deling en leiden zo tot de apoptose van de kankercel.
Structuurveranderingen kunnen bijvoorbeeld dwarsverbindingen van DNA-strengen, veranderingen van individuele basen, strengbreuken, remming van DNA-replicatie en transcriptie zijn.

• Bendamustin (Ribomustin®)
• Busulfan (Busilvex®, niet meer verkrijgbaar)
• Carmustine (BiCNU®)
• Chlorambucil (Leukeran®)
• Chlormethine (Ledaga®)
• Cyclofosfamide (Endoxan®)
• Dacarbazine (Dacin®)
• Ifosfamide (Holoxan®)
• Lomustine (Ceenu®, niet meer in de handel)
• Lurbinectedine (Zepzelca®)
• Melphalan (Alkeran®)
• Procarbazine (Natulan®)
• Streptozocine (Zanosar®, niet meer in de handel)
• Temozolomide (Temodal®)
• Treosulfan (Trecondi®)

Alkylansen en Nomen

Tumorcellen kunnen alkylantia gedeeltelijk ontgiften door:

• Glutathion
• Glutathion-S-transferasen

Daarom werden NEM, die het glutathiongehalte kunnen verhogen, soms met argwaan bekeken:

• N-acetylcysteïne
• Alfa-liponzuur
• hooggedoseerd vitamine C (indirect)
• andere zwavelhoudende verbindingen

De theoretische zorg is: meer glutathion → sterkere ontgifting van het alkylans → minder tumorwerkzaamheid.

Klinisch is dit echter niet eenduidig aangetoond voor alle combinaties. In fysiologische doseringen worden voedingssupplementen vaak als minder problematisch beschouwd:

• Vitamine D
• Selenium (vooral bij een tekort)
• Co-enzym Q10
• gangbare multivitaminpreparaten

Hier is tot nu toe geen sterk bewijs voor een vermindering van de effectiviteit van alkylantia.

Conclusie

Bij alkylerende middelen staat niet zozeer de directe neutralisatie van ROS op de voorgrond, maar eerder de mogelijke beïnvloeding van cellulaire ontgiftingsmechanismen, met name het glutathionsysteem.

Antimetaboliet / Nucleïnezuur-analogen

Analogen zijn chemische verbindingen die structureel lijken op de natuurlijke uitgangsstof of een vergelijkbare ladingsverdeling hebben. Hierdoor kunnen ze herkend en gebonden worden door dezelfde enzymen of receptoren. In de kankertherapie kunnen dergelijke analogen normale stofwisselingsprocessen verstoren. Nucleosid- en nucleotidanalogen worden bijvoorbeeld in het DNA ingebouwd en kunnen leiden tot ketenafbrekingen of een remming van de DNA-synthese. Hierdoor wordt de celdeling van kankercellen aangetast en uiteindelijk vaak de apoptose (geprogrammeerde celdood) geïnduceerd.

• Azacitidine (Vidaza®)
• Capecitabine (Xeloda®)
• Cladribine (Litak®)
• Cytarabine (Cytosar®)
• Fludarabine (Generiek, Origineel: Fludara®)
• 5-Fluorouracil (bijv. Verumal®)
• Gemcitabine (Generiek, Origineel: Gemzar®)
• Mercaptopurine (Puri-Nethol®)
• Nelarabine (Atriance®)
• Tioguanine (Lanvis®)

Antimetabolieten / Nucleïnezuuranalogen en NVO

Vitamine C

Voor fysiologische doseringen zijn er geen duidelijke aanwijzingen voor een verminderde werkzaamheid van antimetabolieten. Er worden vooral besproken:

• hooggedoseerde orale toepassingen
• Intraveneuze hooggedoseerde therapieën

De gegevens blijven echter inconsistent.

Vitamine E

De theoretische interactiekans wordt als gering beschouwd. Vitamine E is voornamelijk onderzocht met betrekking tot:

• Mukositis
• Neuropathie
• algemene verdraagbaarheid

selenium

Selen wordt vaak geassocieerd met:

• Mukositis
• Vermoeidheid
• Beenmergtoxiciteit

besproken. Een relevante vermindering van het effect van antimetabolieten is tot nu toe niet overtuigend aangetoond.

Co-enzym Q10

Voor antimetabolieten bestaan slechts weinig aanwijzingen voor problematische interacties. Het theoretische belang wordt meestal als laag ingeschat.

N-Acetylcysteïne (NAC)

• werkt antioxiderend,
• verhoogt indirect de glutathionbeschikbaarheid,
• beïnvloedt verschillende redox-signaleringsroutes.

Hierdoor ontstaan tenminste theoretische bedenkingen, met name bij combinaties met werkzame stoffen waarvan de celdoodmechanismen gedeeltelijk via oxidatieve stress worden gemedieerd.

Voor klassieke antimetabolieten is het bewijs echter aanzienlijk zwakker dan voor alkylantia of anthracyclines.

Bijzonder geval methotrexaat

Het geschenk van:

• Foliumzuur
• Foliumzuur (Leucovorine)

is gedeeltelijk een integraal onderdeel van bepaalde methotrexaatprotocollen.

Dit is geen ongewenste interactie, maar een doelbewust geïmplementeerd beschermingsmechanisme.

Dit laat zien dat bij antimetabolieten de vraag vaker gaat over de Metabolisme van de werkzame stof betreft als de ROS-afhankelijkheid daarvan.

Conclusie

Antimetabolieten en nucleïnezuuranalogen oefenen hun antitumorale werking primair uit door manipulatie van de nucleïnezuursynthese en de celcyclus. Aangezien oxidatieve stress hierbij geen centrale rol speelt, lijkt een directe afzwakking van de werkzaamheid door antioxidatief werkende voedingssupplementen biologisch minder plausibel. Relevanter zijn mogelijke interacties op het niveau van het geneesmiddelmetabolisme of specifieke metabole trajecten.

Folsurenantagonisten

Foliumzuurantagonisten (Antifolaten) zijn kankermedicijnen die de werking van folaat remmen. Aangezien folaat nodig is voor de aanmaak van DNA-bouwstenen (purines en thymine), wordt de DNA-synthese hierdoor verstoord.

Foliumzuurantagonisten lijken structureel op foliumzuur en concurreren ermee om belangrijke enzymen. Ze remmen met name enzymen die noodzakelijk zijn voor de vorming van nucleotiden. Door de remming van de DNA-synthese kunnen snelgroeiende cellen zich niet meer delen en sterven ze af.

Zo remt bijvoorbeeld Methotrexaat het enzym dihydrofolaatreductase (DHFR), dat essentieel is voor de vorming van de actieve foliumzuurvorm.

Foliumzuur-antagonisten zijn een vorm van antimetabolieten en werken als analogen van foliumzuur, omdat ze structureel lijken op foliumzuur maar de functie ervan blokkeren.

• Methotrexaat (Generiek)
• Pemetrexed (Alimta®)
• Raltitrexed (Tomudex®)

Foliumzuurantagonisten en voedingssupplementen

Minder foliumzuurbeschikbaarheid → minder DNA-synthese → minder celdeling.

De kritische metabole route is dus de foliumzuurmetabolisme, niet primair het redoxsysteem.

Bij Methotrexaat

De beoordeling hangt af van de therapeutische context:

Laaggedoseerd methotrexaat (bv. Reumatologie):

• Foliumzuur wordt vaak specifiek gesuppleteerd.
• Vermindering van bijwerkingen.
• Meestal zonder significant verlies van effectiviteit.

Hooggedoseerd methotrexaat in de oncologie:

• Op zichzelf staande toediening van foliumzuur kan problematisch zijn.
• In plaats daarvan vindt een nauwkeurig geplande toediening van folinezuur (Leucovorin rescue) plaats.

Daarom moet de toevoeging van foliumzuur bij oncologische methotrexaatprotocollen in principe alleen plaatsvinden volgens het protocol.

Foliumzuur (Leucovorine)

Leucovorin – Interessant genoeg is folinezuur niet alleen een beschermende stof, maar wordt het therapeutisch ingezet.

Afhankelijk van de context kan zij:

• Methotrextoxicitieit verminderen
• die Wirkung van 5-FU zelfs versterken

Vitamine B12

Bij Pemetrexed behoort de aanvulling van vitamine B12 zelfs tot de standaard van veel behandelprotocollen. Hier is dus geen tegenstrijdigheid tussen chemotherapie en aanvulling.

Zielen:

• minder hematologische toxiciteit
• minder mucositis
• betere verdraagbaarheid

Antioxidanten C.O.D.

Voorbeelden:

• Vitamine C
• Vitamine E
• selenium
• Co-enzym Q10

Voor antifolaten bestaat er geen sterk bewijs dat deze stoffen het hoofdeffect direct zouden opheffen, aangezien de antitumorale werking berust op foliumzuurdepletie en verstoorde nucleotidenbiosynthese, niet op ROS-geïnduceerde celschade.

Daarom worden antioxidatieve voedingssupplementen bij antifolaten meestal minder kritisch besproken dan bij anthracyclinen.

NAC en glutathion-verhogende voedingssupplementen

Bij:

• NAC
• Alfa-liponzuur

stelt zich eerder de vraag naar algemene redoxmodulatie en mogelijke effecten op apoptose-signaalwegen.

In vergelijking met alkylerende middelen of platinverbindingen lijkt de theoretische relevantie echter geringer.

Conclusie

Bij foliumzuurantagonisten staan potentiële interacties met het foliumzuurmetabolisme voorop. Terwijl antioxidatieve voedingssupplementen meestal van ondergeschikt belang zijn vanwege het werkingsmechanisme dat niet primair ROS-gemedieerd is, kunnen foliumzuur, folinezuur en vitamine B12 de werkzaamheid en verdraagbaarheid van deze werkzame stoffen direct beïnvloeden en moeten daarom in de context van het betreffende therapieprotocol worden beoordeeld.

Halichondrine / Mitose-remmer

Ze vallen de microtubuli (buisvormige structuren van het cytoskelet, bestaande uit het eiwit tubuline, die de cel dynamisch stabiliseren en dienen voor intracellulair transport) van de spoelappparatuur (vormt zich tijdens de mitose uit microtubuli, dient voor de verdeling van de verdubbelde chromosomen over de dochtercellen) aan door de groei (polymerisatie) van microtubuli te remmen. Hierdoor kan er geen functionele spoelappparatuur ontstaan en kan de celdeling niet worden voltooid. Als gevolg hiervan wordt apoptose geïnitieerd.

• Paclitaxel stabiliseert microtubuli en verstoort daarmee de noodzakelijke dynamiek
• Vincristine onderbreekt de opbouw van microtubuli
• Eribulin (Halaven®) bindt zich aan de groei-eindes van microtubuli en voorkomt verdere verlenging (polymerisatie).

Veel kankercellen reageren op microtubuli-remming met:

• oxidatieve stress
• mitochondriale veranderingen
• Activering van apoptose-signaalroutes

Deze processen gelden echter eerder als gevolgeffecten want als primair werkingsmechanisme.

Halichondrine / Mitosehemmer en NEM

Vitamine C

• Fysiologische doseringen: geringe theoretische relevantie.
• Hooggedoseerde toepassingen: onduidelijke gegevens.

Vitamine E

• Geen gevestigde klinisch relevante interactie bekend met Eribuline.
• Wordt eerder in de context van neuropathie besproken.

selenium

• Geen specifieke tegenwerking op het werkingsmechanisme te verwachten.
• Vooral bij tekorten of ter vermindering van bijwerkingen onderzocht.

Co-enzym Q10

• Theoretisch kleine interactiekans.
• Belangrijkste interesse ligt meer op mitochondriaal bescherming.

N-Acetylcysteïne (NAC)

Hier bestaat de grootste theoretische onzekerheid:

• sterke beïnvloeding van het cellulaire redoxsysteem,
• Invloed op glutathion,
• Modulatie van apoptotische signaalwegen.

Of dit de werkzaamheid van eribuline klinisch relevant beïnvloedt, is echter niet overtuigend aangetoond.

Alfa-liponzuur

Vergelijkbare overwegingen als bij NAC, maar eveneens zonder duidelijke klinische evidentie voor een mogelijk verlies aan werkzaamheid.

Neuropathie als bijzonder aspect

Bij Eribuline is de perifere neuropathie een belangrijke bijwerking.

Daher worden NEM vaak niet besproken voor tumorbeïnvloeding, maar voor ondersteuning bij neurotoxiciteit:

• Alfa-liponzuur
• B-vitamine
• Acetyl-L-Carnitine (hoewel de gegevens soms tegenstrijdig zijn)

Hier muss stets zwischen:

1. Bescherming van gezonde zenuwcellen
2. mogelijke beïnvloeding van het tumoreffect

overwogen worden.

Conclusie

Halichondrine en eribuline oefenen hun antitumorale werking voornamelijk uit door de remming van de microtubuli-dynamiek en de blokkade van de mitose. Aangezien oxidatieve stress niet tot hun centrale werkingsmechanismen behoort, lijkt een directe afzwakking van de werkzaamheid door antioxiderende voedingssupplementen biologisch minder plausibel. Potentiële interacties betreffen eerder downstream redox- en apoptosesignaalwegen, waarvoor tot nu toe echter slechts beperkt klinisch bewijs voorhanden is.

Immunotherapie

Immuntherapie activeert of reguleert het immuunsysteem, zodat dit kankercellen gericht kan herkennen en vernietigen. Naast checkpointremmers zijn er drie benaderingen:

• CAR-T-celtherapie
  – de uit de patiënt verkregen T-cellen werden in het laboratorium genetisch gemanipuleerd
  – werden aan de patiënt teruggegeven
  – herkennen tumorcellen gericht
• Therapeutische antilichamen
  bindt direct aan tumorcellen
  – markeren voor het immuunsysteem of
  – groei signalen blokkeren
• . Cytokinetherapie (zelden)
  – bijv. Interleukine of Interferonen
  immuunactiviteit versterken

Immuntherapie en voedingssupplementen

Vitamine D

Vitamine D neemt een bijzondere plaats in.

• T-cellen beïnvloeden
• beïnvloedt dendritische cellen
• regulerende T-cellen beïnvloedt

Een tekortkoming wordt vaak als ongunstig beschouwd. Het corrigeren van een tekortkoming wordt doorgaans niet als problematisch beschouwd.

selenium

Selen is relevant voor talrijke immuunfuncties. Besproken worden:

• T-cel functie
• antioxidatieve bescherming
• Ontstekingsregulatie

De gegevens over de combinatie met checkpoint-remmers zijn echter beperkt.

Vitamine C

Er zijn zelfs preklinische gegevens die wijzen op mogelijke ondersteuning van antitumorale immuunresponsen. De klinische gegevens zijn echter nog niet voldoende voor algemene aanbevelingen.

Welke NEM zouden theoretisch problematischer kunnen zijn?

Sterk immunsuppressieve middelen

Niet primair antioxidanten, maar stoffen met een uitgesproken immunmodulerende werking. De theoretische zorg is: vermindering van de gewenste immuunactivering.

Dit betreft echter eerder medicijnen dan klassieke voedingssupplementen.

Hooggedoseerde plantenextracten

Voorbeelden:

• Curcumine
• hooggeconcentreerde polyfenolen
• bepaalde medicinale paddenstoelenpreparaten

Hier kunnen immunomodulerende effecten optreden die moeilijk te voorspellen zijn. Het bewijs is vaak beperkt.

Conclusie

Bij immuuntherapieën staan potentiële interacties van voedingssupplementen met een antioxiderende werking met het immuunsysteem op de voorgrond. Aangezien de antitumorale werking primair plaatsvindt via de activering van immuuncellen en niet via de inductie van oxidatieve stress, lijkt een directe verzwakking van de therapie door klassieke antioxidanten minder plausibel. Relevanter zijn mogelijke immunomodulerende en ontstekingsregulerende effecten van individuele supplementen, die afhankelijk van het werkzame bestanddeel, de dosering en de klinische context beoordeeld moeten worden.

Monoklonale antilichamen

Monoklonale antilichamen zijn in het laboratorium gemaakte identieke antilichamen die specifiek aan een antigeen binden en bij kankertherapie tumorcellen markeren, blokkeren of gericht aanvallen.

De werking is gebaseerd op vier mogelijke richtingen:

• Markering van tumorcellen
  – die antistoffen binden aan tumorantigenen
  – het immuunsysteem herkent de gemarkeerde cel beter
  – Resultaat: Verwoesting door immuuncellen
• Blokkade van groeistimulatoren
  – Receptoren op kankercellen worden geblokkeerd
  – geen groeistimulatie meer
  – Resultaat: Tumor groeit langzamer of stopt
• Activering van het immuunsysteem (ADCC)
  – Antilichamen „markeren“ de kankercel
  – Killer cellen (NK-cellen) vallen aan
  – Resultaat: Celdood
• Transport van werkzame stoffen
  – Antilichamen dragen bijvoorbeeld chemotoxinen of radioisotopen
  – gerichte afgifte aan tumorcellen

Monoklonale antilichamen en voedingssupplementen

Vitamine C

Voor fysiologische doseringen is er geen gevestigd bewijs dat ze de effectiviteit van trastuzumab, rituximab of bevacizumab verminderen.

Vitamine E

Vergelijkbaar geringe theoretische relevantie.

selenium

Wordt eerder besproken met betrekking tot immuunfunctie en het beheer van bijwerkingen.

Co-enzym Q10

Vooral bij therapieën met mogelijke cardiotoxiciteit (bijv. Trastuzumab) wordt soms nagedacht over een ondersteunend gebruik. Hieruit volgt echter geen vaststaande aanbeveling.

NAC en alfa-liponzuur

Er is echter nog geen duidelijke klinische relevantie aangetoond. Er zijn theoretische overwegingen met betrekking tot:

• Redoxsignaalpaden
• Immuuncelfunctie
• Apoptosewegen

Bijzonderheid bij immuungemedieerde mechanismen

Bij sommige antistoffen speelt het immuunsysteem een belangrijke rol, bijvoorbeeld bij

• Rituximab
• Trastuzumab

werden Tumorzellen teilweise überwacht

• natuurlijke killercellen (NK-cellen)
• Macrofagen
• Complement systeem

geëlimineerd.

Daarom is het bij antilichaamtherapieën vaak belangrijker om te vragen: Heeft het supplement de immuunrespons beïnvloed?

Speciaal geval antilichaam-geneesmiddelconjugaten (ADC)

Voorbeelden:

• Trastuzumab Emtansine
• Trastuzumab Deruxtecan

Hier moet bovendien de gekoppelde cytotoxische werkzame stof worden beschouwd. De interactiebeoordeling richt zich dan niet alleen op de antilichaam, maar ook op de „payload“ (bijvoorbeeld microtubuli-remmer of topoisomerase-remmer).

Conclusie

Bij monoklonale antilichamen is een directe aantasting van de antitumoreffectiviteit door antioxidatieve voedingssupplementen biologisch minder aannemelijk, aangezien hun werkingsmechanismen doorgaans gebaseerd zijn op de specifieke blokkering van doelstructuren of de activering van immuungemedieerde effektoracing. Potentiële interacties betreffen daarom eerder immunomodulerende effecten van individuele supplementen dan hun antioxidatieve eigenschappen.

Platin-verbindingen

Waar alkylerende middelen alkylgroepen verspreiden over het DNA, vormt het platina-atoom bindingen tussen de twee DNA-strengen (cross-linking), waardoor een vervorming van het DNA ontstaat die correcte scheiding onmogelijk maakt: replicatie en transcriptie worden verstoord en – bij falen van de DNA-reparatiemechanismen – wordt apoptose van de cel geactiveerd.

• Carboplatine (Paraplatin®, Generika)
• Cisplatine (Generiek)
• Oxaliplatin (Generiek, Origineel: Eloxatin®)

Platinverbindingen leiden daarnaast tot:

• mitochondriale dysfunctie
• Vorming van reactieve zuurstofsoorten (ROS)
• oxidatieve schade in normale weefsels

Met name de volgende bijwerkingen worden gedeeltelijk in verband gebracht met oxidatieve stress:

Cisplatine

• Nierotoxiciteit
• Ototoxiciteit
• Neurotoxiciteit

Oxaliplatine

• perifere neuropathie

Daarom ontstond het idee om antioxidanten in te zetten om bijwerkingen te verminderen.

Het centrale dilemma

De cruciale vraag is: beschermt het antioxidant alleen gezond weefsel of ook de tumorcel? Precies hier is het bewijs tot op heden niet eenduidig.

Platin-verbindungen en NEM

selenium

Selenium is one of the most frequently studied micronutrients in cisplatin. Studied were:

• Nierbescherming
• antioxidatieve bescherming
• Verdraagzaamheid

De gegevens wijzen eerder op een mogelijk voordeel met betrekking tot bijwerkingen dan op een relevante vermindering van de werkzaamheid.

Vitamine C

De gegevens zijn tegenstrijdig. Besproken worden:

• antioxidatieve effecten
• Invloed op cisplatine-geïnduceerde ROS
• mogelijke beschermende werking voor gezond weefsel

Hieruit kan geen duidelijke klinische aanbeveling worden afgeleid.

Vitamine E

vitamine E werd vooral in verband gebracht met:

• Cisplatine-neuropathie
• Oxaliplatine-neuropathie

onderzocht.

Gunstige effecten op neurotoxische bijwerkingen werden gedeeltelijk beschreven.

Alfa-liponzuur

Bijzonder interessant bij:

• Oxaliplatine-geïnduceerde neuropathie
• Cisplatine-geïnduceerde neuropathie

De resultaten van klinische studies zijn echter niet consistent.

NAC

NAC heeft hier de hoogste theoretische relevantie:

• Verhoging van de beschikbaarheid van glutathion
• directe redoxmodulatie
• mogelijke ontgifting van platina-geïnduceerde celschade

Theoretisch zou dit zowel normale cellen als tumorcellen kunnen beschermen. Daarom wordt NAC vaker met meer voorzichtigheid beoordeeld dan selenium of vitamine D.

Co-enzym Q10

Wordt af en toe besproken vanwege de beschermende werking op mitochondria. Het bewijs is tot nu toe beperkt.

De bijzondere rol van glutathion

Bij platinverbindingen is niet alleen de antioxiderende werking belangrijk. Ook is het cruciaal: glutathion kan platinverbindingen chemisch binden en ontgiften.

Tumorcellen met hoge glutathionniveaus vertonen vaak:

• verminderde gevoeligheid voor cisplatine
• Resistentieontwikkeling

Daarom worden voedingssupplementen die het glutathionsysteem sterk beïnvloeden, bijzonder kritisch bekeken. Hieronder vallen met name:

• NAC
• zwavelhoudende verbindingen
• gedeeltelijk alfaliponzuur

Classificatie van de NEM op basis van theoretische relevantie

Vrij kleine theoretische waarschijnlijkheid van interactie

• Vitamine D
• Selenium (fysiologische dosering)
• Co-enzym Q10

Gemiddelde theoretische relevantie

• Vitamine C
• Vitamine E
• Alfa-liponzuur

Hogere theoretische relevantie

• N-acetylcysteïne
• andere strategieën om de glutathionspiegel te verhogen

Conclusie

Platinverbindingen oefenen hun antitumorale werking voornamelijk uit door de vorming van DNA-adducten en dwarsverbindingen. Hoewel oxidatieve stress bijdraagt aan diverse bijwerkingen, is het niet het centrale antitumorale werkingsmechanisme. Antioxidatieve voedingssupplementen worden daarom voornamelijk onderzocht met het oog op de reductie van therapie-gerelateerde toxiciteiten. Supplementen die het glutathionsysteem beïnvloeden verdienen echter bijzondere aandacht, aangezien dit systeem betrokken is bij de cellulaire ontgifting van platinverbindingen en potentieel ook bij resistentiemechanismen.

Proteasoomremmers

Het proteasoom breekt beschadigde, verkeerd gevouwen of niet langer benodigde eiwitten af. Proteasoomremmers blokkeren dit proces, waardoor de cel zwaar onder stress komt te staan door verdere ophoping van „eiwitafval“, signaalroutes worden verstoord en apoptose wordt geïnitieerd.

• Bortezomib (Velcade®)

Vooral bij myloomcellen draagt oxidatieve stress bij aan celdood.

In tegenstelling tot anthracyclines is ROS, hoewel niet het enige mechanisme, aanzienlijk meer betrokken dan bij antimetabolieten of mitose-remmers.

Het bijzondere geval Bortezomib

Voor bortezomib is er een bekende en goed gedocumenteerde interactie met bepaalde antioxidanten. Bortezomib bevat een Boorzuurgroep. Hierdoor kunnen sommige stoffen chemisch direct met het werkzame bestanddeel interageren. Bijzonder besproken werden:

• hooggedoseerd vitamine C
• EGCG uit groene thee
• andere polyfenolen met affiniteit voor boorzuur

In preklinische onderzoeken kon de werkzaamheid van bortezomib enigszins worden verminderd. Daarom wordt bij bortezomib vaak voorzichtigheid aangeraden bij hooggedoseerde groene thee-extracten of hooggedoseerd vitamine C.

Proteasoomremmers en NEM

Vitamine C

Bijzondere aandacht voor bortezomib.

De discussie is niet alleen gebaseerd op antioxiderende eigenschappen, maar ook op mogelijke directe chemische interacties.

→ hogere theoretische relevantie dan bij veel andere tumortherapieën.

EGCG (Epigallocatechinegallaat – Groene thee-extracten)

Dit is waarschijnlijk het klassieke voorbeeld van een potentieel relevante interactie met bortezomib. De reden is primair van chemische aard en niet alleen antioxidatief.

NAC

• Verhoogt glutathion
• beïnvloedt redoxsignaalwegen

Aangezien oxidatieve stress betrokken is bij de werking van proteasoominhibitoren, lijkt een theoretische verzwakking biologisch plausibeler dan bij antimetabolieten. Klinisch is dit echter niet eenduidig aangetoond.

Alfa-liponzuur

Vergelijkbare overwegingen als bij NAC. Bijzonder relevant vanwege hun gebruik bij polyneuropathieën.

Vitamine E

Wordt vooral besproken met betrekking tot neuroprotectie. Het bewijs voor een relevante werkingsvermindering is beperkt.

selenium

Geen gevestigde directe interactie bekend.

Co-enzym Q10

Theoretisch geringe tot matige relevantie. De datadeling is beperkt.

Neuropathie als centraal thema

Proteasoomremmers veroorzaken vaak:

• Perifere neuropathieën
• Vermoeidheid
• mitochondriale dysfunctie

Daarom worden nutriënten als voedingssupplementen vaak ingezet voor de controle van bijwerkingen. Typische kandidaten zijn:

• Alfa-liponzuur
• Vitamine E
• B-vitamine
• Acetyl-L-Carnitine

Hier ontstaat opnieuw de klassieke afweging: bescherming van gezonde zenuwcellen versus mogelijke verzwakking van antitumorale mechanismen.

Conclusie

Proteasoomremmers induceren naast de remming van het proteasoom ook celsstress en oxidatieve stress, die kunnen bijdragen aan de apoptose van maligne cellen. Daarom lijkt een verzwakking van de therapie door sterk redox-modulerende voedingssupplementen biologisch plausibeler dan bij antimetabolieten of mitoseremmers. Er moet speciale aandacht worden besteed aan bepaalde antioxidanten en polyfenolen bij bortezomib, met name hooggedoseerde vitamine C en EGCG, aangezien naast antioxidatieve effecten ook directe chemische interacties met het werkzame bestanddeel worden besproken.

Taxanen

Taxanen behoren tot de groep van mitose-remmers en stabiliseren de microtubuli zodanig dat geen ombouw (verkorten, verlengen) meer mogelijk is, waardoor de mitose niet voltooid kan worden en de cel sterft.

• Cabazitaxel (Jevtana®)
• Docetaxel (Taxotere®)
• Paclitaxel (Taxol®)

In tegenstelling tot anthracyclines is de vorming van reactieve zuurstofspecies (ROS) geen centraal werkingsmechanisme. Talrijke experimentele studies tonen echter aan dat taxanen aanvullend:

• oxidatieve stress kunnen verhogen
• mitochondriale functies beïnvloeden
• Redox-afhankelijke signaalpaden moduleren

ROS lijken daarbij eerder een begeleidend versterkend mechanisme te zijn dan de primaire oorzaak van de tumordoding. Daarom lijkt een relevante verzwakking door antioxidanten biologisch in principe mogelijk, maar meestal minder plausibel dan bij anthracyclines.

Taxanen en NGV's

Het bijzondere geval neuropathie

Bij taxanen staat minder het tumorale effect dan wel de controle op bijwerkingen centraal in de discussie over voedingssupplementen.

Taxanen veroorzaken vaak:

• Perifere neuropathieën
• sensorische stoornissen
• Pijn
• Vermoeidheid
• mitochondriale disfunctie in zenuwcellen

Daarom worden talrijke voedingssupplementen onderzocht ter preventie of behandeling van deze aandoeningen. Typische kandidaten:

• Alfa-liponzuur
• B-vitamine
• Acetyl-L-Carnitine
• Vitamine E
• Omega-3-vetzuren

Hier ontstaat de bekende afweging: Bescherming van gezonde zenuwcellen versus mogelijke beïnvloeding van cellulaire stressmechanismen die bijdragen aan de dood van kankercellen.

Vitamine C

Vitamine C heeft antioxiderende eigenschappen. In tegenstelling tot bortezomib is er geen bekende directe chemische interactie voor taxanen.

Een relevante werkzaamheid vermindering is theoretisch mogelijk, met name bij zeer hoge doseringen, maar is klinisch niet overtuigend aangetoond.

geringe tot middelmatige theoretische relevantie.

NAC (N-Acetylcysteïne)

NAC verhoogt intracellulair glutathion en beïnvloedt redoxsignaalroutes. Aangezien taxanen gedeeltelijk oxidatieve stress veroorzaken, is er gediscussieerd of NAC de werkzaamheid zou kunnen verminderen.

Dierproefkundige en celbiologische gegevens leveren hiervoor gedeeltelijk aanwijzingen, maar klinisch bewijs is gelimiteerd.

→ gemiddelde theoretische relevantie.

Alfa-liponzuur

Alf-liponzuur werkt als antioxidant en wordt vaak gebruikt bij polyneuropathieën. Aangezien taxaan-geïnduceerde neuropathieën een veelvoorkomend probleem zijn, is het een bijzonder vaak besproken nutriënt.

Een klinisch relevante vermindering van het tumorremmende effect is tot nu toe niet overtuigend aangetoond.

geringe tot middelmatige theoretische relevantie.

Vitamine E

Vitamine E is herhaaldelijk onderzocht voor de preventie van taxaan-geïnduceerde neuropathieën. De resultaten zijn wisselend.

Een relevante aantasting van de antitumorefficacy is tot nu toe niet vastgesteld.

geringe tot middelmatige theoretische relevantie.

selenium

Voor selenium zijn er geen gevestigde directe interacties met taxanen.

De beschikbare gegevens wijzen niet op een relevante significante vermindering van het effect.

geringe theoretische relevantie.

Co-enzym Q10

Co-enzym Q10 beïnvloedt de mitochondriale energieproductie en heeft een antioxiderende werking.

Hoewel mitochondriale veranderingen een rol kunnen spelen bij de effecten en bijwerkingen van taxanen, is er enige theoretische relevantie. Klinisch bewijs voor relevante interacties is echter beperkt.

geringe tot middelmatige theoretische relevantie.

Omega-3-vetzuren

Omega-3-vetzuren werden vaak ingezet bij vermoeidheid, ontstekingsprocessen en algemene ondersteunende therapie.

Een relevante verzwakking van het taxan-effect is tot nu toe niet vastgesteld.

geringe theoretische relevantie.

Acetyl-L-Carnitine

Acetyl-L-Carnitine werd lange tijd onderzocht voor de profylaxe van neuropathie. Verschillende studies leidden echter tot tegenstrijdige resultaten; in sommige gevallen werd zelfs een verslechtering van neuropathische symptomen waargenomen.

De discussie betreft voornamelijk de bijwerkingen, niet de tumorwerkzaamheid.

→ geringe interactierelevantie, maar speciale voorzichtigheid met betrekking tot neuropathieën.

Conclusie

Taxanen werken primair door microtubuli te stabiliseren en mitose te blokkeren. Hoewel taxanen aanvullend oxidatieve stress en mitochondriale veranderingen kunnen induceren, wordt ROS niet beschouwd als een centraal werkingsmechanisme zoals bij anthracyclines. Daarom lijkt een verzwakking van de therapie door antioxiderende voedingssupplementen biologisch minder plausibel dan bij anthracyclines of deels ook bij proteasoomremmers. Er wordt speciale aandacht besteed aan voedingssupplementen die de cellulaire redoxstatus significant beïnvloeden, met name NAC en hooggedoseerd vitamine C. De klinische evidentie voor een relevante werkingsverzwakking is echter over het algemeen beperkt. Taxanen behoren daarom tot de tumortherapieën met een eerder lage tot matige theoretische interactiekans ten opzichte van antioxiderend werkende voedingssupplementen.

Topoisomerase-inhibitoren

De in elkaar gedraaide DNA-strengen komen onder „spanning“ te staan bij het kopiëren voor celdeling. Topoisomerases zijn enzymen die het DNA op één punt doorsnijden, zodat het zich weer kan ontspannen, en daarna zetten ze het weer correct in elkaar.

Topoisomerase-remming is de blokkering van enzymen die DNA-strengspanningen afbreken. Hierdoor ontstaan DNA-breuken, wordt replicatie voorkomen en sterft de cel vaak door apoptose.

• Amsacrine (Amsidyl®, niet meer in handel)
• Daunorubicine (Daunoblastine®)
• Etoposide (Vepesid®)
• Irinotecan (Campto®)
• Topotecan (Hycamtin®)

In tegenstelling tot anthracyclines is oxidatieve stress niet het primaire mechanisme. Talrijke experimentele studies tonen echter aan dat:

• DNA-schade kan secundair ROS produceren
• mitochondriale stressreacties worden geactiveerd
• Redoxsignaalroutes kunnen betrokken zijn bij apoptose

ROS dragen dus mogelijk bij aan het algehele effect, maar staan niet centraal in het werkingsmechanisme.

Topoisomerase-inhibitoren en NMA

Het bijzondere geval Etoposide

Voor etoposide zijn er interessante preklinische gegevens. Een deel van de celschade lijkt te worden veroorzaakt door:

• oxidatieve DNA-schade
• ROS-vorming
• mitochondriale dysfunctie

versterkt te worden.

In celkweekmodellen konden sommige antioxidanten deze effecten gedeeltelijk verminderen. De klinische betekenis blijft echter onduidelijk.

In tegenstelling tot bortezomib bestaat er geen gevestigde directe chemische interactie met vitamine C of groene thee-polyfenolen.

Vitamine C

Vitamine C kan vrije radicalen wegvangen en oxidatieve DNA-schade verminderen. Aangezien de belangrijkste werking van topoisomerase-inhibitoren berust op DNA-strengbreuken, lijkt een relevante afzwakking van de werking minder waarschijnlijk dan bij anthracyclines.

Bij zeer hoge doseringen blijft een theoretische interactiemogelijkheid bestaan.

geringe tot matige relevantie.

NAC (N-Acetylcysteïne)

NAC verhoogt de intracellulaire glutathionniveaus. Aangezien oxidatieve stress kan bijdragen aan de versterking van DNA-schade, lijkt een biologische interactie plausibel.

Preklinische onderzoeken tonen gedeeltelijk beschermende effecten aan tegen etoposide-geïnduceerde oxidatieve stress.

Klinisch bewijs van relevante werkzaamheid is grotendeels afwezig.

→ gemiddelde theoretische relevantie.

Alfa-liponzuur

Alfa-liponzuur beïnvloedt redoxsystemen en werkt antioxiderend. Een relevante aantasting van de DNA-beschadigende hoofdwerking is tot nu toe niet overtuigend aangetoond.

geringe tot matige relevantie.

Vitamine E

Vitamine E beschermt celmembranen tegen lipideperoxidatie.

Aangezien de belangrijkste werking van topoisomerase-inhibitoren niet ROS-afhankelijk is, lijkt een relevante interactie eerder beperkt.

geringe relevantie.

selenium

Geen gevestigde directe interactie bekend.

De beschikbare gegevens duiden niet op een relevante vermindering van de werkzaamheid.

geringe relevantie.

Co-enzym Q10

Co-enzym Q10 beïnvloedt mitochondriale functies en oxidatieve stress.

Een theoretische interactie is denkbaar, maar klinische aanwijzingen zijn zeer beperkt.

geringe tot matige relevantie.

EGCG (Groene thee extracten)

Anders dan bij Bortezomib is er geen bekende directe chemische interactie.

Vanwege de antioxiderende en celcommunicatie-modulerende eigenschappen wordt EGCG niettemin soms besproken.

geringe tot matige relevantie.

Gastro-intestinale bijwerkingen als bijzonderheid

In het bijzonder irinotecan veroorzaakt vaak:

• hevige diarree
• Mukositis
• Gewichtsverlies
• Vermoeidheid

Daarom worden diverse NEM en ondersteunende maatregelen onderzocht, waaronder:

• Glutamine
• Omega-3-vetzuren
• Probiotica
• Zink

Hier staat meestal de verdraagzaamheid voorop, niet de vraag naar een vermindering van de werking.

Conclusie

Topoisomerase-remmers werken primair door stabilisatie van topoisomerase-DNA-complexen en de daaruit voortvloeiende accumulatie van DNA-strengbreuken. Hoewel oxidatieve stress en mitochondriale disfunctie kunnen bijdragen aan de cellulaire respons, worden ze niet beschouwd als centrale werkingsmechanismen. Het afzwakken van de therapie door antioxiderende supplementen lijkt daarom biologisch minder plausibel dan bij antracyclines, platinacomplexen of proteasoomremmers. Stark redox-modulerende stoffen zoals NAC of hooggedoseerd vitamine C lijken het meest relevant, hoewel het klinische bewijs voor een relevante aantasting van de antitumorale werkzaamheid over het algemeen beperkt is. Topoisomerase-remmers behoren daarmee tot de chemotherapieklassen met een lage tot moderate theoretische interactiekans ten opzichte van antioxiderend werkende voedingssupplementen.

Tyrosinekinaseremmers

Tyrosinekinaseremmers zijn doelgerichte medicijnen die overactieve of veranderde tyrosinekinasen blokkeren en daardoor de signaaloverdracht voor groei, deling en overleving van kankercellen onderbreken.

• Imatinib (chronische myeloïde leukemie (CML) – Glivec®)
• Erlotinib (Vormen van longkanker – Tarceva®)
• Osimertinib (bijv. EGFR-gemuteerde longkanker – Tagrisso®)
• Sunitinib (o.a. niercelcarcinomen – Sutent®)

Een praktijkvoorbeeld van de behandeling van CML met imatinib. Vóór de introductie ervan was de ziekte vaak levensbedreigend; tegenwoordig kunnen veel patiënten decennialang leven met een goede levenskwaliteit, omdat het medicijn specifiek het ziekteveroorzakende BCR-ABL-fusie-eiwit remt.

ROS kunnen weliswaar betrokken zijn bij downstream signaalroutes, maar zijn normaal gesproken geen centraal werkingsmechanisme.

Daarom lijkt een significante verzwakking door klassieke antioxidanten biologisch aanzienlijk minder plausibel dan bij anthracyclines, platineverbindingen of proteasoomremmers.

Farmacokinetische interacties

Bij TKI staan niet de antioxidatieve effecten op de voorgrond, maar veranderingen van:

• Resorptie
• Metabolisme
• Transportproteïnen

Veel TKI's worden gemetaboliseerd via het CYP3A4-enzymsysteem. Hierdoor kunnen bepaalde voedingssupplementen de medicijnspiegels verhogen of verlagen. Voor TKI's zijn farmacokinetische interacties daarom meestal belangrijker dan antioxidatieve eigenschappen.

Tyrosinekinaseremmers en NSIM

Bijzonder geval groene thee en polyfenolen

Groene thee-extracten en EGCG worden veel besproken. Niet vanwege antioxidatieve effecten, maar omdat ze:

• medicijntransporteurs kunnen beïnvloeden
• CYP-enzymen moduleren
• die opname van individuele medicijnen kunnen veranderen

De klinische relevantie verschilt per TKI en is vaak niet eenduidig. In tegenstelling tot bortezomib is er echter geen bekende directe chemische inactivering.

Vitamine C

Voor vitamine C zijn geen gevestigde directe interacties met TKI bekend.

Een relevante werkingsverzwakking via antioxidatieve mechanismen lijkt biologisch weinig plausibel.

geringe relevantie.

NAC (N-Acetylcysteïne)

NAC beïnvloedt redoxsystemen en glutathion.

Aangezien ROS geen centrale rol speelt bij de meeste TKI's, lijkt een relevante interactie onwaarschijnlijk.

geringe relevantie.

Alfa-liponzuur

Geen gevestigde directe interactie bekend.

Theoretische gevolgen voor signaalroutes zijn denkbaar, maar klinisch niet bewezen.

geringe relevantie.

Vitamine E

Er zijn geen overtuigende aanwijzingen dat vitamine E een relevante verzwakking van de TKI-werking veroorzaakt.

geringe relevantie.

selenium

Geen gevestigde interactie bekend.

geringe relevantie.

Co-enzym Q10

Co-enzym Q10 wordt vaak gebruikt voor vermoeidheid of cardiovasculaire ondersteuning.

Een relevante werkzaamheid vermindering van TKI is tot nu toe niet vastgesteld.

geringe relevantie.

EGCG (Groene thee extracten)

Bijzondere aandacht vanwege mogelijke effecten op:

• CYP-enzym
• Geneesmiddelentransporteur
• Resorptie

Het probleem betreft meer de farmacokinetiek dan de antioxiderende werking.

middelmatige relevantie.

Sint-janskruid

Hoewel geen klassiek antioxidant, is sint-janskruid bijzonder belangrijk voor TKI's.

Het kan CYP3A4 sterk induceren en daardoor de spiegels van talrijke TKI's aanzienlijk verlagen.

hoge klinische relevantie.

Specifieke bijzonderheden van individuele TKI's

EGFR-remmers

(bijv. Erlotinib, Gefitinib, Osimertinib)

Belangrijker dan antioxidanten zijn hier:

• Maagzuurremmers
• Malabsorptie
• CYP-interacties

VEGFR- en multikinaseremmers

(bv. Sunitinib, Sorafenib, Pazopanib)

Hier werden af en toe discussies gevoerd:

• Co-enzym Q10
• Omega-3-vetzuren
• Antioxidanten ter vermindering van vermoeidheid

Er is tot nu toe geen relevante vermindering van de werkzaamheid aangetoond.

Conclusie

Tyrosinkinaseremmers werken door selectief te remmen op oncogene signaalwegen en zijn over het algemeen niet afhankelijk van oxidatieve stress als belangrijk antitumor mechanisme. Daarom lijkt een verzwakking van hun effectiviteit door antioxiderende voedingssupplementen biologisch veel minder plausibel dan bij veel klassieke chemotherapeutische middelen. Farmacokinetische interacties, met name via CYP3A4, geneesmiddeltransporters en absorptiemechanismen, hebben een grotere praktische betekenis. Terwijl vitamine C, vitamine E, NAC, alfa-liponzuur of co-enzym Q10 meestal slechts een geringe theoretische relevantie hebben, kunnen stoffen zoals sint-janskruid en mogelijk hooggedoseerde groene thee-extracten klinisch significante veranderingen in de geneesmiddelconcentraties veroorzaken. TKI behoren daarom tot de tumortherapieklassen met de geringste theoretische interactiekans met antioxiderend werkende voedingssupplementen.

Vinca-alkaloïden

Vinca-alkaloïden binden aan tubuline en verhinderen de opbouw van microtubuli. Hierdoor kan er geen spoelapparaat gevormd worden, kunnen de chromosomen niet gescheiden worden en wordt de celdeling gestopt. Dit leidt uiteindelijk tot apoptose van de kankercel.

• Vinblastine (Velbe®)
• Vincristine (generieke middelen)
• Vindesine (Eldisine®)
• Vinorelbin (Navelbine®)

ROS kunnen weliswaar secundair ontstaan, maar worden niet beschouwd als een wezenlijke factor.

Daarom lijkt een verzwakking door klassieke antioxidanten fundamenteel minder waarschijnlijk dan bij anthracyclines of platinaverbindingen.

Vinca-alkaloïden en NS-Supplementen

Het klinisch belangrijkste punt – Neurotoxiciteit

Bij vinca-alkaloïden staat neuropathie veel sterker op de voorgrond dan potentiële antioxidatieve interacties. Met name vincristine veroorzaakt vaak:

• Perifere neuropathieën
• Paresthesieën
• neuropathische pijn
• autonome neuropathieën
• Gastro-intestinale motiliteitsstoornissen

Daarom worden talrijke voedingssupplementen ter neuroprotectie besproken. Typische kandidaten:

• Alfa-liponzuur
• Vitamine E
• B-vitamine
• Acetyl-L-Carnitine
• Omega-3-vetzuren

Hier ontstaat opnieuw de afweging: Bescherming van gezonde zenuwcellen versus theoretische beïnvloeding van cellulaire stressreacties.

Vitamine C

Er zijn geen gevestigde directe chemische interacties bekend tussen vinca-alkaloïden en vitamine C.

Aangezien ROS geen deel uitmaken van het belangrijkste werkingsmechanisme, lijkt een relevante verzwakking biologisch weinig plausibel.

geringe relevantie.

NAC (N-Acetylcysteïne)

NAC verhoogt glutathion en beïnvloedt redoxsystemen.

Aangezien oxidatieve stress slechts een ondergeschikte rol speelt, lijkt een relevante werkingsafzwakking minder waarschijnlijk dan bij anthracyclines of proteasoomremmers.

geringe tot matige relevantie.

Alfa-liponzuur

Alpha-liponzuur wordt vaak gebruikt bij polyneuropathieën.

Een relevante verzwakking van de antitumorale werking is tot dusver niet overtuigend aangetoond.

geringe relevantie.

Vitamine E

Vitamine E is herhaaldelijk onderzocht voor de preventie of behandeling van door chemotherapie geïnduceerde neuropathieën.

De gegevens zijn inconsistent, maar er is geen interactie met de tumortherapie vastgesteld die relevant is.

geringe relevantie.

selenium

Geen bekende directe interactie.

geringe relevantie.

Co-enzym Q10

Co-enzym Q10 wordt soms gebruikt voor vermoeidheid of ter ondersteuning van de mitochondriën.

Er is tot nog toe geen relevante invloed op de werkzaamheid van vinca-alkaloïden aangetoond.

geringe relevantie.

Omega-3-vetzuren

Werden vaak als ondersteunende maatregel ingezet.

Een relevante werkingszwakte is momenteel niet aangetoond.

geringe relevantie.

EGCG (Groene thee extracten)

In tegenstelling tot bij bortezomib is er geen bekende directe chemische interactie.

Theoretisch kunnen cellulaire signaalroutes worden beïnvloed, maar de klinische relevantie lijkt gering.

geringe tot matige relevantie.

Farmacokinetische bijzonderheden

Veel vinca-alkaloïden worden verkregen via:

• CYP3A4
• P-glycoproteïne

gemetaboliseerd of getransporteerd.

Daarom kunnen bepaalde voedingssupplementen theoretisch de spiegels van werkzame stoffen beïnvloeden.

Bijzonder relevant zijn:

• Sint-janskruid (CYP3A4-inductie)
• hooggedoseerde groene thee-extracten
• bepaalde plantenextracten met CYP-effecten

Dit probleem is meestal belangrijker dan antioxidatieve eigenschappen.

Conclusie

Vinca-alkaloïden werken door de microtubulusvorming te remmen en veroorzaken daardoor een mitosearrest met daaropvolgende apoptose. Hoewel oxidatieve stress in sommige modellen wordt waargenomen, wordt deze niet beschouwd als een centraal werkingsmechanisme. Een verzwakking van de antitumoreffecten door antioxiderende voedingssupplementen lijkt daarom biologisch weinig plausibel en waarschijnlijk minder dan bij taxanen, platinverbindingen, proteasoomremmers of anthracyclines. De klinisch belangrijkere mogelijke interacties betreffen farmacokinetische effecten via CYP3A4 en P-glycoproteïne. Over het algemeen behoren vinca-alkaloïden tot de tumortherapieklassen met een lage theoretische kans op interactie met antioxiderend werkende voedingssupplementen.

Zytotoxische antibiotica

Cytotoxische antibiotica zijn antitumorale middelen die de DNA-functie verstoren door intercalatie (inbedding van een molecuul tussen aangrenzende basenparen) in het DNA, de vorming van vrije radicalen of het induceren van DNA-strengenbreuken, waardoor de celdeling van kankercellen wordt geremd en apoptose wordt geïnduceerd.

• Bleomycine (Bleomycine Baxter®)
• Dactinomycine (Cosmegen®, niet meer in de handel)
• Doxorubicine (Adriblastin®, Caelyx®)
• Epirubicine (Farmorubicine®)
• Idarubicine (Zavedos®)
• Mitomycine (Mitem®)
• Mitoxantron (Novantron®)

De termijn cytotoxische antibiotica omvat meerdere antineoplastische middelen van microbiële oorsprong. Ze behoren tot de oudste klassen van chemotherapie en werken voornamelijk door DNA-schade, vrije radicalen of verstoringen van de DNA-functie.

Tot de belangrijkste vertegenwoordigers behoren:

Anthracyclinen

• Doxorubicine
• Epirubicine
• Daunorubicine
• Idarubicine

Niet-antracycline antibiotica

• Bleomycine
• Mitomycine C
• Dactinomycine
• Plicamycine

Aangezien anthracyclines een bijzondere positie innemen met betrekking tot interacties met voedingssupplementen, is een aparte beschouwing de moeite waard.

Anthracyclinen

Anthracyclines werken via meerdere mechanismen tegelijk:

• Intercalatie in het DNA
• Remming van topoisomerase II
• Vorming van vrije zuurstofradicalen
• mitochondriale schade
• Activering van apoptotische signaalroutes

De ROS-vorming is bij anthracyclines aanzienlijk sterker dan bij de meeste andere chemotherapieklassen.

Hierdoor ontstaat theoretisch de meest plausibele grondslag voor interacties met antioxidanten.

Daarom staan anthracyclines traditioneel centraal in de discussie over chemotherapie en NME's (Nieuwe Moleculaire Eenheden).

Cytotoxische antibiotica en voedingssupplementen

Vitamine C

Kan vrije radicalen neutraliseren.

Theoretisch bestaat de mogelijkheid van een vermindering van ROS-gemedieerde cytotoxiciteit.

→ gemiddelde tot hoge theoretische relevantie.

NAC

Verhoogt intracellulair glutathion.

Aangezien oxidatieve stress een relevant werkingsmechanisme is, lijkt een interactie biologisch plausibel.

→ hoge theoretische relevantie.

Alfa-liponzuur

Werkt antioxidatief en beïnvloedt mitochondriale processen.

middelmatige tot hoge relevantie.

Vitamine E

Vetoplosbaar antioxidant.

Wordt vaak besproken vanwege mogelijke cardiovasculaire bescherming.

middelmatige relevantie.

Co-enzym Q10

Speciaal onderzocht vanwege anthracycline-cardiotoxiciteit.

middelmatige relevantie.

selenium

Antioxidatieve enzymsystemen worden ondersteund.

geringe tot matige relevantie.

Het speciale geval bleomycine

Bleomycine werkt door de vorming van vrije radicalen die DNA-strengbreuken veroorzaken.

Hier zijn ROS niet alleen begeleidende verschijnselen, maar direct betrokken bij het werkingsmechanisme.

Hierdoor ontstaat theoretisch ook een verhoogde gevoeligheid voor sterk antioxidante voedingssupplementen.

Echter, de vorming van radicalen verschilt mechanistisch van die van anthracyclines.

Longtoxiciteit

De belangrijkste bijwerking van bleomycine is:

• interstitiële pneumonitis
• Longfibrose

Daarom worden antioxiderende strategieën soms bediscussieerd als beschermende maatregel.

Hier ontstaat de klassieke problematiek: Bescherming van gezond weefsel versus mogelijke verzwakking van de tumorwerking.

Mitomycine C

Mitomycine C werkt primair door:

• DNA-kruisverbindingen
• Remming van de DNA-synthese

Oxidatieve stress speelt een kleinere rol dan bij anthracyclines of bleomycine.

Daarom lijken interacties met antioxidanten minder waarschijnlijk.

Dactinomycine

Dactinomycine bindt direct aan DNA en remt de RNA-synthese.

ROS vormen geen centraal werkingsmechanisme.

De theoretische interactiekans met antioxidanten is daarom klein.

Beoordeling van individuele NM – Totaalbeeld

Vitamine C

• Anthracyclinen: middel tot hoog
• Bleomycine: middel
• Mitomycine/Dactinomycine: laag

→ algehele gemiddelde relevantie.

NAC

• sterkste theoretische relevantie binnen de gebruikelijke NEM

middel tot hoog.

Alfa-liponzuur

→ middel.

Vitamine E

groot tot middelmatig.

Co-enzym Q10

groot tot middelmatig.

selenium

gering.

EGCG (Groene thee extracten)

Geen gevestigde directe interactie bekend.

Theoretische redoxeffecten mogelijk.

groot tot middelmatig.

Conclusie

Cytotoxische antibiotica vormen geen homogene klasse van werkzame stoffen wat betreft mogelijke interacties met voedingssupplementen. Terwijl anthracyclines, en in mindere mate bleomycine, oxidatieve stress en vrije radicalen direct gebruiken voor de beschadiging van tumorcellen, berusten de effecten van mitomycine C of dactinomycine voornamelijk op DNA-binding of DNA-beschadiging. Daarom lijkt een verzwakking van de antitumorale werking door sterk antioxidatieve voedingssupplementen biologisch plausibel, met name bij anthracyclines. Stoffen zoals NAC, hooggedoseerd vitamine C, alfa-liponzuur of vitamine E zijn hierbij van het grootste theoretische belang. Over het algemeen vormen anthracyclines de klasse van tumortherapie met de grootste theoretische kans op interactie met antioxidatieve voedingssupplementen.

Mechanismen

De ingezette actieve ingrediënten richten zich elk op verschillende aangrijpingspunten, die hieronder kort worden beschreven.

Purinesynthese

Purinesyntheseremmers blokkeren de vorming van purinenucleotiden en remmen daardoor de DNA- en RNA-synthese. Dit remt de celdeling en bevordert de dood van kankercellen.

Dihidrofloatreductase

Dihydrofolaatreductase (DHFR) is een enzym dat dihydrofolaat reduceert tot tetrahydrofolaat. Tetrahydrofolaat is nodig voor de synthese van purines en thymine en is daardoor essentieel voor de DNA-synthese en celdeling.

Ribonucleotide

Ribonucleotiden zijn de bouwstenen van RNA. Ze bestaan uit een base (Adennen, Guanin, Cyrosine en Uracil), Ribose (suiker) en een of meer fosfaatgroepen en dienen ook als voorlopers voor de vorming van DNA-bouwstenen.

Voorbeelden:

• Adenosinmonofosfaat (AMP)
• Guanosinmonofosfaat (GMP)
• Cytidinmonofosfaat (CMP)
• Uridinmonofosfaat (UMP)

Thymidylaatsynthese

Het enzym thymidylatensynthase zet dUMP (deoxyuridinmonofosfaat) om in dTMP (deoxythymidinmonofosfaat), waardoor de vorming van de DNA-bouwsteen thymine mogelijk wordt. De remming ervan leidt tot een verstoring van de DNA-synthese en voorkomt celdeling.

Desoxyribonucleotiden

desoxyribonucleïne. DNA. Ze bestaan uit een basis (dATP – Adenine, dGTP – Guanin, dCTP – Cytosine en dTTP – Thymin), Deoxyribose (suiker) en fosfaat en zijn nodig voor de verdubbeling van het erfelijk materiaal.

DNA-synthese

DNA-synthese is de verdubbeling van DNA in de S(ynthese)-fase van de celcyclus, waarbij uit één DNA-molecuul twee identieke kopieën ontstaan.

DNA-adducten

DNA-adducten (aanhechtingen) zijn covalente (twee atomen delen een of twee elektronenparen, waardoor ze een zeer stabiele, vaste binding aangaan) bindingen van chemische stoffen aan DNA-basen, die de DNA-structuur veranderen en replicatie en transcriptie verstoren, waardoor apoptose wordt geïnduceerd.

Eiwitsynthese

Eiwitsynthese is de aanmaak van eiwitten aan de hand van de genetische informatie van DNA, bestaande uit transcriptie (DNA → mRNA) en translatie (mRNA → eiwit).

Zellcycluscontrolepunten

Zelfcycluse-contromenters zijn controlesystemen die de celcyclus op bepaalde punten stoppen om DNA-schade te repareren of defecte celdeling te voorkomen.

De belangrijkste vijf controlepunten zijn:

• G1-controlepunt (vóór de DNA-synthese) controleert
  Celgrootte
  – Voedingsstoffen/Energie
  – DNA-schade
  Besluit:
  – Intrede in S-fase (DNA-synthese of celcyclus-stop, resp. reparatie
• S-fase Kwaliteitscontrole tijdens DNA-replicatie controleert of:
  – dat het DNA correct wordt gedupliceerd
  – Er worden replicatiefouten gemaakt
• G2-controlepunt (voor mitose) controleert:
  – is de DNA volledig verdubbeld?
  – Zijn er beschadigingen?
  Besluit:
  Reparatie of celcyclusstop
• M-Controlepunt Metaphase (spoel) controlepunt controleert:
  – zijn alle chromosomen correct aan de spoeldraad bevestigd?
  Besluit:
  – indien OK – Begin van de anafase (scheiding van de chromosomen)
  – als fouten
  – – Poging tot reparatie
  – – Reparatie niet mogelijk, dan definitieve blokkade (arrest)
  – – Apoptose

Signalering

Signalisering bij het M-checkpoint is de overdracht van moleculaire signalen die de correcte chromosoomkoppeling aan de spoelapparatuur controleren en bij fouten de celcyclus stoppen door het APC/C-complex (anaphase-promoting complex) te remmen.

Voedingssupplementen

Hoewel oncologen proberen de „optimale“ combinatie van cytostatica samen te stellen voor het betreffende gebruik en de toestand van de patiënt voor een grotendeels milde chemotherapie, is er geen chemotherapie die gepaard gaat met bijwerkingen die vanuit het patiëntenperspectief als „mild“ worden ervaren.

Bovendien houden oncologen er meestal absoluut niet van als de patiënt of diens naasten met, hoe goed bedoeld ook, ideeën komen, zeker wat betreft supplementen/voedingssupplementen (VM's).

De gedachte om veel te willen doen voor celbescherming, nadat je hebt vernomen dat de chemotherapie ook de goede en belangrijke (snel delende) cellen van het lichaam aanvalt, is zeer begrijpelijk.

Maar als men dit idee doordenkt, moet men toegeven dat antioxidatieve voedingssupplementen massaal in strijd zijn met oxidatieve cytostatica: de door de chemotherapeutische middelen geïnduceerde, ernstige oxidatieve celstress dient om de tumorcellen te vernietigen door ze te laten afsterven.

De dosering van deze cytostatica is zodanig dat het resulterende stressniveau precies dit effect oproept.

Antioxidatieve voedingssupplementen kunnen vanuit oncologisch oogpunt dus contraproductief zijn. Aangezien veel chemo- en radiotherapieën kankercellen vernietigen door oxidatieve stress, bestaat het risico dat hooggedoseerde antioxidanten, omdat ze, net als (de meeste) cytostatica, geen onderscheid maken tussen gezond en tumorweefsel, ook de kankercellen beschermen tegen de therapie en zo het behandelingsresultaat verminderen.

Voorbeeld: Een grootschalige studie van het Duits Kankeronderzoekscentrum (MARIE-studie van Audrey Y Jung e.a. vanaf 01.01.2019 Antioxidantsupplementatie en de prognose van borstkanker bij postmenopauzale vrouwen die chemotherapie en bestraling ondergaan) toonde aan dat het innemen van antioxidanten terwijl de therapie bij borstkankerpatiënten met een 1,6 keer verhoogde sterfte en een 1,8 keer hogere terugvalquote verbonden was.

Hoewel sommige cytostatica hun antitumorale werking ten minste gedeeltelijk ontketenen via de inductie van oxidatieve stress, werken antimetabolieten en mitose-inhibitoren primair door de verstoring van de DNA-synthese of celdeling. Oxidatieve stress kan bij deze actieve stoffen weliswaar ook optreden, maar geldt niet als hun dominante werkingsmechanisme.

Een NEM kan problematisch zijn als het de tumorrespons van het chemotherapeuticum beïnvloedt, maar het kan ook zeer nuttig zijn als het gericht orgaanschade vermindert.

Voorbeelden van NEM

N-Acetylcysteïne (NAC)

• Sterk redox-modulerend potentieel.
• In preklinische studies het vaakst geassocieerd met verminderde chemotherapie-effectiviteit.

Hooggedoseerd vitamine C

• Bijzonder controversieel.
• In vitro gedeeltelijk beschermend voor tumorcellen, gedeeltelijk zelfs antitumor.

Vitamine E

• Gemengde gegevens.
• Wordt vaak onderzocht ter vermindering van neurotoxiciteit.

selenium

• Meer onderzocht in de context van het verminderen van bijwerkingen.
• Weinig aanwijzingen voor verlies van werkzaamheid.

Co-enzym Q10

• Vooral interessant vanwege mogelijke cardioprotectie bij anthracyclines.
• Tot nu toe weinig bewijs voor negatieve interacties.

Voorbeelden van indicaties

• Neuropathie – Alfa-liponzuur, B-vitamines
• Vermoeidheid – Carnitine, Co-enzym Q10
• Mukositis – Glutamine
• Selen tekort – Seleen
• Vitamine-D-tekort – Vitamine D

Cytostatica met primair niet-oxidatieve werking

Voor de volgende cytostatica is er tot nu toe geen overtuigend bewijs dat gebruikelijke antioxidanticosuppletie de werkzaamheid fundamenteel aantast:

• Methotrexaat – Remming van de nucleotiden­synthese
• 5-Fluorouracil – Thymidylacylsyntheseremming
• Capecitabine – Prodrug van 5-FU
• Cytarabine – remming van de DNA-synthese
• Vincristine – Remming van microtubuli
• Vinblastine – Microtubuli-remming
• Paclitaxel – Stabilisatie van microtubuli
• Docetaxel – Stabilisatie van microtubuli

Conclusie

Uiteindelijk mag de beoordeling van voedingssupplementen met antioxiderende werking tijdens chemotherapie niet algemeen worden gemaakt, maar moet deze gebaseerd zijn op het werkingsmechanisme van het cytostaticum, de antioxiderende potentie en dosering van het supplement, mogelijke farmacokinetische interacties, de klinische evidentie en het therapeutische doel van de suppletie.

Chemo – Therapie Konfigurator

Elke chemotherapie is individueel – net als de achterliggende kanker. Bijgevolg worden verschillende werkzame stoffen gebruikt, vaak ook in combinatie.

De onderstaande configurator maakt de individuele selectie mogelijk van de cytostatica die in het betreffende behandelgeval worden gebruikt. Op de tijdlijn van een therapiecyclus worden de verwachte hematologische verloop, nadir-tijdstippen en andere relevante laboratoriumparameters en hun ontwikkeling weergegeven.

De weergegeven gegevens zijn gebaseerd op gepubliceerde studies, deskundige informatie en schematische modellering. Ze dienen als leidraad voor patiënten en hun naasten om veranderingen in laboratoriumwaarden en mogelijke bijwerkingen beter te kunnen plaatsen.

In samenspraak met de behandelende artsen kan dit helpen om kritieke fasen vroegtijdig te herkennen, ondersteunende maatregelen tijdig te initiëren en de therapie zo veilig en effectief mogelijk te begeleiden, zonder het behandelingsresultaat te beïnvloeden.

Wie betroffen ist und – zusätzlich – fachlichen Rat sucht, kann jederzeit eine individuelle Advisering en/of onderzoek aanvragen.

Anleitung – Chemo-Visualisierer

Visualisierer

Schnell-Anleitung

• Wirkstoff wählen
  Im Suchfeld Wirkstoffname oder Kürzel eingeben (z.B. „CDDP“ für Cisplatin) oder über die Kategorie-Tabs filtern und auf die gewünschte Wirkstoffkachel klicken. Die Blutwert-Kurven erscheinen sofort. Weitere Wirkstoffe können gleichzeitig gewählt werden — die Kurven kombinieren sich automatisch.

• Protokoll einstellen
  In der Steuerleiste Zyklus (1-8), Zykluslänge (14, 21 oder 28 Tage) und Dosisreduktion (100%, 75%, 50%, 25%) einstellen. G-CSF-Effekt auf die Neutrophilen-Kurve durch Checkbox aktivieren.
  Für die Darstellung mehrerer Zyklen hintereinander „Alle Zyklen“ aktivieren.

• Patiëntprofiel invoeren
  Auf den Pfeil-Button „Patientenprofil und Organfunktion“ klicken. Baseline-Laborwerte (ANC, Thrombozyten, Hb), Kreatinin, eGFR und Child-Pugh-Klasse eingeben.
  Die Kurven passen sich sofort an und zeigen individuelle Dosisanpassungs-Hinweise bei eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion.

• BSA und GFR berechnen
  Im linken Kasten Gewicht und Größe eingeben, Formel wählen, GO drücken
  – BSA erscheint in m². Im rechten Kasten Alter, Kreatinin und Geschlecht eingeben, GO drücken
  – eGFR erscheint farbkodiert und steuert automatisch Dosisanpassungs-Warnungen in der Visualisierung.

• Details abrufen
  Mit der Maus über eine Kurve oder einen Verabreichungsbalken fahren
  – ein Popup zeigt Nadir-Zeitpunkt, Absolutwert, pharmakologische Erläuterung und klickbare Quellenlinks (PubMed, DailyMed).

• Erweiterte Funktionen
  Genetische Polymorphismen (TPMT, DPYD, CYP3A4) im roten Panel dokumentieren.
  – Wechselwirkungen erscheinen automatisch im gelben Panel bei Mehrfachauswahl.
  – Im violetten Panel „Compute Prognosis“ für einen Risikoscore und „Recommendations“ für priorisierte klinische Empfehlungen aufrufen.

• Exporteren
  Auf „PDF-Export“ in der Steuerleiste klicken
  – Der Druckdialog öffnet sich automatisch.
  – Im Druckdialog „Als PDF speichern“ wählen.