Kronisk bronkitt - Symbioflor® - Symbioflor

Lesetid 7 minutter

Symbioflor, som blant annet brukes til å behandle kronisk bronkitt, er tilgjengelig i tre varianter. I prinsippet har det vært på markedet i over 70 år og inneholder - i „immun“-varianten Enterococcus faecalis DSM 16440- og E. coli DSM 17252-bakterier og sink.

Alle som lider av gresspollenallergi og kronisk bronkitt, plages av en permanent, uhelbredelig hoste så snart de „beveger seg“ i vinterhalvåret. Bare ute i kulden er det fred og ro.

Legebesøk, selv hos tilsynelatende anerkjente lungespesialister (pneumologer), resulterer ikke i et behandlingsforslag, ikke engang en målrettet diagnose, fordi diagnostisk sett er alle parametere normale - alt er i skjønneste orden - bortsett fra den fortsatt uforandrede og virkelig plagsomme irritasjonshosten, muligens så plagsom at man må kaste opp.

Det faktum at Symbioflor virker mot denne irriterende hosten, skyldes ikke E. faecalis Hovedårsaken til dette er den positive, styrkende effekten på immunforsvaret i tarmen (GALT - Gut-Associated Lymphoid Tissue), på samme måte som antibiotika.

Men E. faecalis Den har egenskaper som kan være både gode og „dårlige“, avhengig av tilstanden til tarmens immunsystem. Det er en hurtigbytteartist som leker mimikk med immunforsvaret.

Jekyll & Hyde

Dr. Jekyll, den pålitelige legen E. faecalis i tarmen.

Helt fra dag én, bokstavelig talt fra fødselen av, har den gjort en forbilledlig jobb: produsert vitaminer, regulert pH-verdien og jaget bort ekle bakterier. En opplagt hedersmann.
Men den skjuler sine virulente faktorer som en respektabel lærerkafé skjuler sin kaffekopp. Den bærer på de rette antigenene og lurer immunforsvaret til å ignorere den.

Men så skjer det noe som virket utenkelig i denne historien: et antibiotikum, en skade, en immunsvikt, og plutselig forvandles vår gode tarmvenn til en slem Mr. Hyde.

Og Mr. Hyde har planer. Onde planer. Han forlater tarmenes trygge rammer og vandrer rett inn i blodomløpet uten noen invitasjon.
Der bygger den en „biofilm“-festning som gir antibiotika blodige neser og gnissende tenner. Den gjemmer seg i makrofager som et troll i skogen og lurer immunforsvaret med proteiner som ser ut som billetter til en VIP-fest.

Endokarditt? Mesterverk. Urinveisinfeksjoner? Rutine. Peritoneale infeksjoner? Hobby. På sykehusene er Mr. Hyde nå hovedattraksjonen: Han forårsaker 11% av alle nosokomiale infeksjoner.

Grensen mellom Jekyll og Hyde er uhåndgripelig. Mr Hyde er alltid i dr Jekylls kropp. Et bredspektret antibiotikum, et immunforsvar som ikke er helt helbredet, og Dr. Jekyll drikker feil eliksir og blir forvandlet. Denne bakteriens plastisitet er uten sidestykke: Den kaprer ethvert antibiotikaresistensgen like raskt som en lommetyv.

Det finnes ingen kur, ikke noe serum som kan reversere forvandlingen. Man kan bare håpe at Dr. Jekyll forblir i en sunn tarm og ikke muterer til Mr. Hyde ...

Hva er det som ligger bak?

Hvordan Agnieszka Daca og Tomasz Jarzembowski i sin artikkel av 2024. februar 19 i Internasjonalt tidsskrift for molekylære vitenskaper „Fra venn til fiende... Enterococcus faecalis Mangfoldig innvirkning på menneskets immunsystem“, er E. faecalis et tveegget sverd.

EFSA (Den europeiske myndighet for næringsmiddeltrygghet), som tilsvarer FDAs GRAS-liste (Generally Recognised as Safe), inneholder en liste over tilsetningsstoffer, matkontaktmaterialer, mikroorganismer og andre stoffer hvis sikkerhet er vitenskapelig evaluert og godkjent.

Symbioflor^® ble ikke godkjent - selv om den inneholder den „tryggere“ stammen DSM 16440.

Problemet er at det ikke finnes noen kjent dose som gir den ønskede effekten, og heller ikke noe tidspunkt for når E. faecalis „er “for mye", og omplassering er nært forestående, Enterococcus faecalis passerer gjennom tarmveggen og kommer inn i avdelinger som blodomløpet eller bukhulen, der den utvikler sin patogene effekt.

Så om det ser bra eller dårlig ut, avhenger av konteksten:

I en sunn tarm en helt, etter overforbruk av antibiotika en opportunist, i et sår eller på hjertet en drapsmann og I sykehusmiljøet en seriemorder.

Ovennevnte artikkel beskriver blant annet tilfellet med en Dysbiose (når mikrobiomet kommer ut av balanse):

Et nøkkelelement som E. faecalis kontrollert i en sunn tilstand er Deoksykolat (DCA). DCA sensibiliserer E. faecalis og kontrollerer dens replikative og transkripsjonelle aktivitet.
Det betyr..: Selv med samme mengde E. faecalis, når deoksykolatreguleringen er borte (f.eks. etter antibiotika), blir effekten negativ.

Den Absolutt antall er mindre viktig enn balansen i systemet.

For og imot E. faecalis

Pro ...

• E. faecalis produserer vitaminer, metaboliserer næringsstoffer og opprettholder tarmens pH-verdi. Det er helt avgjørende.

• Immunforsvaret trenger det som trening
  MALT (mucus-assosiert lymfoid vev) når sin fulle funksjonelle og strukturelle kapasitet bare gjennom kontakt med kommensale bakterier. E. faecalis er den primære „treneren“.

• Den beskytter mot invasjon
  E. faecalis og andre kommensale mikroorganismer forebygger sykdomsfremkallende bakterier ved å konkurrere om plass og næringsstoffer og ved å produsere bakteriociner.

• Det helbreder betennelse
  Symbioflor-eksemplet viser at tilbakefallsraten ved kronisk bronkitt ble redusert med 43% under tilskudd og med 68% 8 måneder etterpå.

.... kontra

• Det er en skjult morder
  E. faecalis kan forårsake endokarditt, urogenitale infeksjoner, intraperitoneale infeksjoner og septikemi. Omtrent 10-20% av samfunnservervet endokarditt er forårsaket av E. faecalis.

• Det er overalt på sykehuset
  E. faecalis er ansvarlig for minst 11% av alle nosokomiale infeksjoner (HAI - Hospital-Acquired Infection), det vil si sykehusinfeksjoner, med økende sykelighet og dødelighet.

• Det er uforholdsmessig vanskelig å behandle
  E. faecalis har evnen til å danne biofilm, en struktur av polysakkarider, proteiner og lipider som er praktisk talt ugjennomtrengelig for antibiotika og immunceller.

• Den skjuler seg bedre for immunforsvaret enn noen spion
  Artikkelen viser: Den produserer ROS for å overleve, gjemmer seg i makrofager, bruker Tax (enterokokk-aggregeringsstoff) for å aktivere T-celler og dermed lure dem igjen.

Men ikke E. faecalis i seg selv er problemet, men ofte (f.eks. før operasjoner) bredspektret antibiotika som svekker immunforsvaret.
De sykdomsfremkallende egenskapene erverves gjennom horisontal overføring av sykdomsfremkallende og antibiotikaresistensassosierte genetiske elementer. Dette kan sammenlignes med når banditter ikke bygger våpen selv, men låner et helt arsenal fra andre.

Mekanismen i detalj

1. Plasmider - transportmiddelet

Plasmidmedierte gener i enterokokker antas å ha bidratt til utviklingen av vankomycinresistente enterokokker (VRE), som er spesielt viktige i medisinske miljøer som klinikker, legekontorer osv.).

Plasmider er små, sirkulære DNA-biter som kan overføres mellom bakterier eller som USB-pinner der „antibiotikaresistens“ er lagret. E. faecalis tar en USB-pinne og kopierer genene over på den.

2. horisontal genoverføring - aktiv predasjon

Dette er ikke bare passivt, E. faecalis kan også være aktiv:

• tar opp plasmider fra andre bakterier (Transformasjon)
• Absorberer DNA-fragmenter fra døde bakterier
• Får direkte kontakt med andre bakterier og utveksler gener (Konjugasjon)

...er som gentyveri i tarmen.

Seleksjon gjennom antibiotika

Dette er naturlig utvalg i rask rekkefølge:

Scenario uten antibiotika:

• Det finnes 100 forskjellige stammer av E. faecalis i tarmen din
• 99 er følsomme, 1 er tilfeldig resistent
• Den resistente stammen har ingen fordel (ingen antibiotika på stedet)
• Alle 100 overlever like godt
• Den resistente stammen forblir på 1%

Scenario med antibiotika:

• Det finnes 100 forskjellige stammer av E. faecalis
• 99 er følsomme, 1 er resistent
• Antibiotika blir gitt, og de 99 dør umiddelbart
• Den resistente stammen tar over hele partiet ...
• Etter administrering av antibiotika er 95% av populasjonen resistente

... og at om noen få dager stat år: en utvalgseksplosjon!

VRE (vankomycinresistente enterokokker)

som et eksempel fra artikkelen ovenfor:

Vankomycinresistente enterokokker (VRE) er delvis forårsaket av plasmidmedierte gener.

Hvorfor er dette de facto et skrekkscenario?

Fordi Vancomycin den Antibiotikum som siste utvei representerer. Hvis patogenet er resistent mot alle andre antibiotika, er de eneste gjenværende kliniske alternativene Vancomycin. Men hvis patogenet i seg selv er motstandsdyktig mot det, er dette et problem som ikke kan løses av konvensjonell medisin ...
Det eneste effektive alternativet er bruk av eteriske oljer, som har en bakteriedrepende og virusdrepende effekt, og som ingen patogener kan bli resistente mot fordi de representerer hundrevis av forskjellige „antibiotika“ som patogenet utsettes for. Så selv E. faecalis Stryk seilene.

... og hvorfor er Symbioflor^® og så solgt?

Den er gyldig nok til å være „velprøvd“, men ikke gjennomsiktig nok til å bli ansett som moderne.

Eller fordi det er en „trygg“ stamme og - det fungerer. Hvor lenge gjenstår å se. EF-2001-stammen (en probiotisk stamme) inneholder for eksempel relativt få antibiotikaresistensgener - men de genene den har, er forbundet med naturlig Enterococcus-resistens mot visse antibiotika.

Sekvenseringsdataene for Symbioflor 1-stammen er ikke gjort offentlig tilgjengelig, og det er derfor ikke mulig å verifisere den nøyaktige sammensetningen, selv om produsenten på sine nettsider skriver „Enterococcus faecalis DSM 16440 har blitt grundig studert i flere tiår, og genene er fullstendig sekvensert.„

Jeg ba produsenten om den komplette genomsekvensen til Enterococcus faecalis DSM 16440 bedt om. Jeg vil oppdatere i henhold til dette.

Det betyr..: Selv de „trygge“ probiotiske stammene kan overføre sine naturlige resistensgener til ville E. faecalis i tarmen. sende videre.

Det er nettopp derfor artikkelen slår fast at E. faecalis antas å være en av de mest utbredte multiresistente sykehuspatogenene på verdensbasis.

Dette betyr at det allerede finnes stammer som har blitt

• Ampicillin
• Erytromycin
• Fluorokinoloner
• Gentamycin
• Vancomycin
• muligens flere av dem kombinert

er motstandsdyktige.

E. faecalis hatt naturlig Motstand mot:

• Trimetoprim
• Lincosamider (f.eks. klindamycin)

Det vil si iboende, ikke ervervet.

(For mer informasjon om forskningssituasjonen i 2010, se her tilgjengelig i fulltekst).

Risikofaktorer

• Antibiotika(over)forbruk forårsaker dysbiose
• Forstyrrelser i tarmbarrieren, f.eks. på grunn av tarmkirurgi, inflammatoriske tarmsykdommer (IBD, Crohns sykdom) og intensivbehandling (f.eks. gastrisk sonde, kateter)

Hvis tarmen er „skadet“ og E. faecalis oppholder seg i tarmen, øker risikoen for translokasjon.

Hva er faresignalene?

Når Mr. Hyde dukker opp på scenen, skjer dette som regel først og fremst gjennom

Urinveisinfeksjoner (UTI).

UVI gjennom E. faecalis er oftest akutte, og diagnosen er lett å stille på grunn av de raskt innsettende spesifikke symptomene:

• Brennende følelse ved vannlating
• Hyppigere vannlating (pollakisuri)
• Grumsete og/eller blodig urin
• Smerter i underlivet og/eller bekkenområdet

OppmerksomhetMed pasienter med nedsatt immunforsvar (f.eks. etter transplantasjon), er symptomene mye mer subtile eller ikke til stede i det hele tatt. dempet immunrespons assosiert med ganske uspesifikke (eller til og med fraværende) symptomer.
Her trenger spesiell oppmerksomhet!

Intraabdominale infeksjoner (peritonitt/abscesser)

når patogenet kommer inn i bukhulen. Rundt 25% av infeksjonene på intensivavdelinger er forårsaket av E. faecalis forårsaket.

Praktiske symptomer:

• Alvorlige magesmerter
• Feber - ofte høy >38,5 °C
• Kvalme/oppkast
• Tegn på bukhinnebetennelse (klassisk: guarding - musklene spenner seg umiddelbart når det legges trykk på magen, rebound tenderness - ekstrem smerte når trykket plutselig slippes)

Problemet: Disse symptomene er ikke generelt spesifikke for E. faecalis, men har nettopp blitt

• en abdominal operasjon
• Levertransplantasjon

og deretter utvikle seg til

• Feber
• Magesmerter

dette er kjent som RØDT FLAGG for E. faecalis å tolke!

Endokarditt

når hjertemuskelen er påvirket. Det antas at E. faecalis er nå ansvarlig for 10-20% av endokarditttilfellene som erverves utenfor sykehusmiljøet.

Praktiske symptomer (klassisk):

• Vedvarende feber (dager/uker)
• Svimmelhet, svakhet, tretthet
• Ny eller forverring patologisk Bilyd på hjertet
• Petechiae (små røde prikker på huden - blødninger)
• Osler node (smertefulle knuter på fingertupper/tær)
• Janeway-lesjoner (indolente røde flekker på håndflater/fotsåler)
• Splinterblødninger (små blødninger under neglene)

Endokarditt på grunn av E. faecalis kan stille dvs. at ingen av symptomene ovenfor forekommer.

Sepsis - Nødscenarioer!

ved systemisk patogenangrep, dvs. at hele organismen er påvirket.

Praktiske symptomer (SIRS-kriterier Systemisk inflammatorisk responssyndrom):

• Feber >38 °C eller hypotermi <36 °C
• Hjertefrekvens >90/min
• Åndedrettsfrekvens >20/min eller pCO2 <32 mmHg
• Leukocytter (hvite blodlegemer) >12.000 eller <4.000

For septisk sjokk

• Blodtrykksfall (kan ikke avhjelpes med væske)
• Organsvikt (nyrer, lever, lunger)
• Bevissthetsendring
• Takykardi, svetting

Finnes det ingen alternativer?

Jain - selv om det finnes et forskerteam rundt María C. Urdaci, Laboratoire de Microbiologie et Biochimie Appliquée (LBMA), Université de Bordeaux, Frankrike, som omhandler E. durans EP1 avtaler med:

Stammen E. durans EP1 oppfyller kravene som er satt av EFSA. E. durans EP1 viste betennelsesdempende egenskaper, økte IgA-celler i de mesenteriske lymfeknutene etter 7 dager og modulerte mikrobiomet ved å øke Faecalibacterium prausnitzii. I tillegg ble det ikke observert noen bivirkninger hos mus som fikk EP1 i 21 dager, slik som i denne sammenlignende studien Komparativ genomisk analyse for tilstedeværelse av potensielle enterokokkvirulensfaktorer i den probiotiske Enterococcus faecalis-stammen Symbioflor 1 okkupert.

E. durans OSY-EGY har ingen plasmider som kan inneholde „dårlig“ kode som en trojansk hest (se USB-pinnen ovenfor), og den kan heller ikke inneholde noen, og genomet inneholder én bekreftet og tre potensielle CRISPR-arrayer som gir sekvensbasert immunitet mot fagmodifisering og horisontal genoverføring.

Til tross for alle de dokumenterte fordelene - særlig når det gjelder sikkerhet - finnes det ikke noe kommersielt produkt.