Lymen tauti - Huaierin lähestymistapa ARLA-potilaille (antibiooteille vastustuskykyinen borrelioosi)

Lukuaika 17 minuuttia

Päivitetty - helmikuu 2, 2026

Lymen taudin aiheuttaa Borrelia burgdorferi, spiraalinmuotoinen bakteeri, joka voi Lymen borrelioosi (tunnetaan myös nimellä Lymen tauti).

Se on yksi harvoista patogeeneistä, jotka ovat tieteellisesti niin kiehtovia ja samalla immunologian ja kliinisen käytännön kannalta vaikeimpia bakteeri-infektioita:

• Epätavallinen genetiikka: Lineaarinen kromosomi ja monimutkainen plasmidijärjestelmä
• Immuunin hyökkäyksen mestari: VlsE-antigeenin vaihtelu, komplementin esto, biofilmi
• Monielin-patogeenit: Voi vaikuttaa lähes kaikkiin elinjärjestelmiin
• Pysyvyysasiantuntija: Voi aiheuttaa kroonisia infektioita, jotka kestävät vuosia
• TLR2-dominanssi: Käynnistää massiivisen tulehduksen (enemmän kuin Tollin kaltainen reseptori 4).
• Autoimmuunipotentiaali: Johtaa infektion jälkeiseen autoimmuniteettiin (ARLA).

Useimmat borrelioosia sairastavat paranevat antibioottihoidon jälkeen. Noin 10% ei kuitenkaan reagoi tähän hoitoon ja heille kehittyy niin sanottu borrelioosi. antibiooteille vastustuskykyinen borrelioosi (ARLA).

Nämä 10% jaetaan seuraavasti

• 50% ja spontaani remissio (taudin oireiden tilapäinen tai pysyvä häviäminen) x vuoden kuluessa.
• 30% - DMARD (tautia muuttavat reumalääkkeet) / Biologiset lääkkeet (vaikuttavat tiettyihin kohderakenteisiin immuunijärjestelmän)
• 20% krooninen ja hoitoresistentti

Ensin selitetään patogeneesi (taudin syy), tavanomaiset hoitovaihtoehdot ja sitten hoitomenetelmä, jossa käytetään Huaier-sienen aktiivisia ainesosia.

Patogeneesi

Suora hyökkäys:

• Kollageenin/dekoriinin sitoutuminen DbpA/B:n välityksellä - (mahdollistaa patogeenin kiinnittymisen kollageenirikkaisiin rakenteisiin, mikä on tärkeää isäntään tunkeutumiselle ja patogeenin kolonisaatiolle isännässä).
• fibronektiinin sitoutuminen BBK32:n kautta - (mahdollistaa patogeenin sitoutumiskyvyn dynaamisen vahvistamisen polymeroituneen fibronektiinin muodostumisen kautta mekaanisen kuormituksen mukaan (esim. verenkierrossa): mitä suurempi, sitä vahvempi).
• Epäsuorat kudosvauriot, jotka johtuvat käynnistyvästä immuunivasteesta.

Immuunin laukaiseminen (TLR2-dominantti):

• Pintalipoproteiinit (OspA, OspC, OspE) → TLR2/6:n aktivoituminen (varhainen immuunivaste, mutta myös patogeneesin kannalta, koska ne voivat laukaista liiallisia tulehdusreaktioita).
• Peptidoglykaanit → TLR2-aktivoituminen (johtaa voimakkaaseen tulehdusreaktioon ja synnynnäisen ja adaptiivisen immuunijärjestelmän aktivoitumiseen).
• Johtaa massiiviseen NF-κB/MAPK-aktivoituminen (johtaa voimakkaaseen vapautumiseen proinflammatoriset sytokiinit kuten TNF-α, IL-6 ja IL-1β, joka voimistaa tulehdusreaktiota Lymen taudissa).
• Massiivinen pro-inflammatoristen sytokiinien tuotanto

Immuuni-invaasio:

• Komplementin esto (OspE, OspF - Bakteerin pintaproteiinit sitoutuvat komplementtijärjestelmän säätelyproteiiniin tekijä H:een ja estävät näin komplementin aktivoitumisen, joka muuten tuhoaisi bakteerin.
  OspF:llä näyttää olevan rooli punkkien itsesuojelussa omaa patogeeniään vastaan: OspF:llä immunisoidut hiiret vähensivät spirokeettien määrää jopa 90%. Lähde: K: Borrelia burgdorferi -bakteerin osittainen tuhoutuminen OspE- tai OspF-immunisoituihin hiiriin tarttuneissa punkkeissa.)
• Antigeeninen vaihtelu (VlsE - muuttuva pääproteiinin kaltainen sekvenssi Ilmaistu - estää immuunijärjestelmän tunnistamisen)
• Biofilmin muodostuminen (itse tuotettu solunulkoinen polymeerinen aine patogeenin itsesuojeluun)
• Solunsisäinen pysyvyys (mahdollinen spirokeetan muodossa (ryhmä gramnegatiivisia, kierteisiä, anaerobisia tai fakultatiivisesti anaerobisia bakteereja, mukaan lukien syfiliksen ja leptospiroosin taudinaiheuttajat) - piiloutuvat tartunnan saaneen solun sisälle ja voivat säilyä siellä ilman oireita kuukausia ja vuosia))

Autoimmuniteetti (infektion jälkeinen):

• OspA:n ja ihmisproteiinien (esim. LFA-1) välinen ristireaktiivisuus. - (molekulaarinen matkiminen: johtaa autoimmunologisesti ylläpidettyyn tulehdukseen, vaikka patogeeni olisi jo eliminoitu.).
  Geneettisesti alttiiden potilaiden voimakas T-soluvaste liittyy tulehdusta edistävien sytokiinien liialliseen tuotantoon (esim. TNFα, IFNγ), joka ylläpitää tulehdusprosessia).
• Epitopin leviäminen (Sen jälkeen, kun immuunireaktio Borrelia-antigeenejä vastaan, kuten esim. OspA jatkuva tulehdus johtaa kudosten hajoamiseen ja elimistön omien proteiinien vapautumiseen.
  Tämän jälkeen immuunijärjestelmä tunnistaa ja esittää myös nämä, jolloin immuunivaste laajenee uusiin, alun perin vieraasta antigeenistä riippumattomiin epitooppeihin. Tälle prosessille on ominaista säätelykykyisten immuniteettien puuttuminen. IL-10 mikä voi johtaa hallitsemattomaan autoimmuniteettiin).
• Pysyvät peptidoglykaanit laukaisevat autoreaktiivisia T-soluja. (Patogeenin bakteerisoluseinän komponentit voivat jäädä kudoksiin, kuten maksaan tai niveliin, jopa onnistuneen antibioottihoidon jälkeen, ja ne voivat edelleen stimuloida immuunijärjestelmää.) Ne vaikuttavat myös immuunisolujen energia-aineenvaihduntaan ja edistävät tulehdusta edistävien proteiinien tuotantoa, mikä puolestaan lisää autoimmuniteettia).

Tavanomaiset hoitomuodot

NSAIDS

Ei-steroidiset tulehduskipulääkkeet (NSAID-lääkkeet) ovat lääkkeitä, jotka vähentävät tulehdusta, lievittävät kipua ja alentavat kuumetta, mutta toisin kuin kortikosteroidit, ne eivät ole steroideja.
Toisin kuin steroidit, tulehduskipulääkkeet eivät lisää infektioiden määrää.

Ne estävät epäselektiivisesti prostaglandiinia ja tromboksaania tuottavia COX (syklooksygenaasi)-1- ja COX-2-entsyymejä.
COX-1 on aina aktiivinen (jos se on inaktiivinen tai estynyt, se aiheuttaa esimerkiksi vatsahaavoja, munuaisongelmia ja verenvuototaipumusta), mutta COX-2:n toiminta kiihtyy tulehduksen aikana.
COX-2:n salpaamisella saadaan aikaan toivottuja vaikutuksia, kuten tulehduksen ja kivun väheneminen sekä kuumeen aleneminen.

Koska ei-selektiiviset tulehduskipulääkkeet estävät molempia entsyymejä yhtä paljon, niillä on myös edellä mainittuja ei-toivottuja (sivuvaikutuksia).

Tulehduskipulääkkeillä on vain oireenmukainen vaikutus.. Patogeeni on edelleen läsnä ja aktiivinen, tulehduksen välittäjäaineita (pro-inflammatorisia sytokiineja) tuotetaan edelleen esteettä ja ruston eroosio jatkuu taukoamatta.

Ei-selektiivisten tulehduskipulääkkeiden yleisimmät vaikuttavat aineet ovat seuraavat

• Asetysalisyylihappo
• Diklofenaakki
• Ibuprofeeni
• Indometasiini
• Ketoprofeeni
• Meloksikaami
• Naprokseeni
• Piroksikaami

Yleisimmät selektiiviset (COX-2)-inhibiittorien vaikuttavat aineet ovat seuraavat

• Celecoxib
• Etorikoksibi

Rofekoksibi (lisääntyneen sydänkohtausriskin vuoksi) ja valdekoksibi vedettiin markkinoilta.

COX-2-selektiivisiä tulehduskipulääkkeitä ei saa antaa potilaille, joilla on sepelvaltimotauti tai jotka ovat saaneet sydänkohtauksen, sillä ne suosivat näitä sairauksia.

DMARD

DMARD-luokkaan kuuluvat aineet, jotka eivät ainoastaan lievitä oireita (kuten tulehduskipulääkkeet) vaan myös hidastaa tai pysäyttää aktiivisesti taudin etenemistä. ja immuunijärjestelmää pitkällä aikavälillä.

Esimerkki ARLA-potilaasta - tulehduskipulääkkeet ja DMARD-lääkkeet

Potilas: 42-vuotias mies, jolla on ARLA (polven monartriitti Lymen taudin jälkeen).

Alkuperäinen:

• Naprokseeni 500 mg 2x päivässä
• Omepratsoli 20 mg kerran päivässä (vatsan suojaus)

Kipu 7/10
Nivelverenvuoto 200 ml

2 viikon kuluttua:

Kipu 4/10 (parempi „hyvinvointi“)
Nivelverenvuoto edelleen 180 ml
Turvotus tuskin paranee

DMARD-hoitoon siirtyminen:

• + metotreksaatti 15 mg/viikko

tai

• + biologiset lääkkeet (TNFi tai JAKi)

8-12 viikon yhdistelmähoidon jälkeen:

Kipu 0-1/10
Niveltulehdus < 50 ml
Liikkumiskyky palautettu
Paraneminen saavutettu!

Biologiset lääkkeet

Biologiset lääkkeet ovat bioteknisesti tuotettuja suurempia molekyylejä, jotka on mallinnettu ihmisen proteiineista, nukleiinihapoista tai vasta-aineista ja joita ei voida antaa tabletteina, koska vatsahappo hajottaa ne ennenaikaisesti, vaan ainoastaan ihonalaisina injektioina tai infuusioina. Ainoastaan JAK:n estäjät otetaan suun kautta.
Niillä voi olla säätelevä vaikutus sytokiineihin, reseptoreihin tai immuunisoluihin. Insuliini on myös (1982 ensimmäinen) biologinen lääke.

ARLA:ssa ne on jaettu neljään hierarkiaan.

1. valinta - TNF-α:n estäjät (TNFi) - Vaste 50-70%:llä 4-8 viikon kuluttua

• Adalimumabi
• Infliksimabi
• Etanersepti

2. valinta - IL-6:n estäjät (IL-6i) - Vaste 50-60%:ssä 4-12 viikon kuluttua

• Tocilizumab
• Sarilumabi

Tehoaa myös TNFi:hen reagoimattomiin potilaisiin (~30-50% potilaista).

3. valinta - JAK-estäjät (JAKi) - Vastaus jo 2-4 viikon kuluttua - vielä kehitteillä
Ne estävät JAK1:n (ensisijainen, voimakas), JAK2:n (toissijainen, heikko) ja TYK2:n (toissijainen, heikko), minkä vuoksi STAT3:a ei voida fosforyloida ja se pysyy siksi inaktiivisena eikä IL-6:sta riippuvaisia geenejä transkriboida. JAK3:n toimintaa ei sen sijaan estetä, mikä on myönteistä infektiopuolustuksen paranemisen kannalta (lähde - koko teksti kustannuksineen): Krooninen borrelioosi. Kliininen ja immunogeneettinen erotus nivelreumasta.).

• Upadacitinib
• Baricitinib
• Tofacitinib

4. valinta - B-soluja heikentävät aineet - Vaste 40-50%:ssä - vain TNFi + IL-6i + JAKi -vasteettomille potilaille.

• Rituksimabi

Huaier-sienet - vaihtoehto?

The Tanaka-tutkimus valottaa Huaierin aktiivisten ainesosien vaikutusta pääasiassa syöpään, olipa syövän syntytapa mikä tahansa (lukuun ottamatta aivokasvaimia, koska suuret aktiivisten ainesosien molekyylit eivät pysty läpäisemään veri-aivoesteen läpi).
On olemassa erillinen Osallistuminen, myös Annostusohjeet ja Hankintalähde tutkimuksessa käytetyistä rakeista, joissa on 32 %-polysakkaridia.

Tutkimukset ovat osoittaneet, että Huaier-sienen aktiivisilla ainesosilla on monenlaisia puhtaasti sääntelyyn ja ohjelmointiin liittyviä ominaisuuksia. Ne pystyvät palauttamaan väärin suunnatut geenit alkuperäiseen toiminta-alueeseensa ja jopa ohjelmoimaan ne uudelleen kohti normaalia toimintaa.

Geenit voidaan kytkeä päälle tai pois päältä ja niitä voidaan säätää ylös- tai alaspäin. Kaikki olosuhteet, jotka eivät ole normaalialueella, johtavat vastaavasti liiallisiin tai estyneisiin reaktioihin signaaleihin. Huaierin aktiiviset ainesosat pystyvät valikoivasti palauttamaan yksilöllisesti oikean säätelykäyttäytymisen.

Mekanistisia yhtäläisyyksiä ARLA:n kanssa on olemassa, minkä vuoksi on olemassa neljä kriittistä molekyylitason toimenpidekohtaa, joissa Huaier voi vaikuttaa ARLA:n patogeneesiin:

NF-κB-reitin esto (plasmakalvon signalointi).

Post-infektiivisessä borrelioosiartriitissa borrelioosin onnistuneen antibioottihoidon jälkeen ns. pysyvät peptidoglykaanit, kuolleiden borrelioiden soluseinän osat nivelnesteessä ja nivelkudoksessa. Immuunijärjestelmä tunnistaa jatkuvasti nämä peptidoglykaanit, erityisesti immuunijärjestelmän ja Tollin kaltainen reseptori 2 (TLR2), joka sijaitsee makrofagien, dendriittisolujen ja muiden synnynnäisten immuunisolujen pinnalla.

Kun TLR2 tunnistaa pysyvät peptidoglykaanit, käynnistyy signaalikaskadi, joka johtaa klassisen peptidoglykaanin aktivoitumiseen. NF-κB-signalointireitti johtaa. Tämä tapahtuu rekrytoimalla adaptaattoriproteiineja, kuten TIRAP ja MyD88 aktivoituneeseen TLR2-reseptoriin.
Tämän jälkeen nämä adaptaattoriproteiinit rekrytoivat kinaasikompleksin, johon kuuluu myös IKK-kompleksi (Inhibitor of κB kinase), joka on estävä proteiini. IκBα fosforyloidaan ja merkitään siten proteasomaalista hajoamista varten. IκBα:n hajoamisen myötä IκBα:n Transkriptiotekijädimeeri p50/p65 vapautuu NF-κB:stä ja voi siirtyä solun tumaan.

Heti kun NF-κB on läsnä solun ytimessä, se sitoutuu κB:n DNA:n sitoutumiskohtiin pro-inflammatoristen sytokiinien promoottorialueilla ja käynnistää niiden massiivisen transkription. Tämä johtaa jatkuvaan, pysyvään tuotantoon. TNF-α, IL-6, IL-1β, IL-8. ja muita kemokiineja, kuten MCP-1 ja KC.
ARLA-potilailla tämä prosessi ei rajoitu itsestään. Se jatkuu viikkoja, kuukausia ja vuosia niin kauan kuin peptidoglykaanit ovat läsnä. Tämä on keskeinen ongelma: uutta infektiota ei ole, jota vastaan pitäisi taistella, mutta immuunijärjestelmä pysyy jumissa tulehdustilassa.

Miten Huaier voi keskeyttää tämän prosessin:

Huaierilla on runsaasti β-glukaanit ja muut Polysakkaridit, jotka sitoutuvat muuhun reseptoriin kuin TLR2:een, nimittäin ns. Dektiini-1-reseptori (Dektiini-1 on C-tyypin lektiinireseptori, joka ilmentyy pääasiassa makrofageissa ja dendriittisissä soluissa). Kun Huaierin β-glukaanit sitoutuvat Dectin-1:een, ne aktivoivat myös NF-κB:tä, mutta vaihtoehtoisen, vähemmän tulehdusta edistävän signaalireitin kautta.
Klassisen TIRAP/MyD88-reitti Kuten TLR2-signaalinanto, signaalinanto tapahtuu seuraavien välityksellä Syk-kinaasi ja Kortti9, mikä johtaa eräänlaiseen „säänneltyyn“ NF-κB-signaaliin.

Lisäksi Huaier toimii seuraavien tahojen kautta miRNA-välitteinen Mekanismit, jotka johtavat itse NF-κB-komponenttien vähenemiseen. Erityiset mikroRNA:t, joita Huaier säätelee ylöspäin (esimerkiksi miRNA-223, miRNA-146a ja muut) voivat suoraan hajottaa IKK-alayksiköiden ja RelA:n (NF-κB:n p65-alayksikkö) mRNA:ta. Tämä tarkoittaa, että soluissa on vähemmän NF-κB-kompleksia, joka voi aktivoitua, vaikka pysyviä peptidoglykaaneja on edelleen läsnä ja ne stimuloivat TLR2:ta.

Tämän Huaierin kaksoistoimenpiteen käytännön tulos on, että peptidoglykaanien aiheuttama jatkuva NF-κB-aktivoituminen vähenee huomattavasti. TNF-α:n tuotanto vähenee, IL-6:n tuotanto vähenee ja IL-1β:n tuotanto vähenee. Kliinisesti tämä johtaa C-reaktiivisen proteiinin (CRP), joka on NF-κB:n aiheuttama akuutin vaiheen proteiini, nopeaan vähenemiseen.
Kun kemokiineina toimivia TNF-α:ta ja IL-6:ta on vähemmän, niveltulehdus imeytyy myös nopeammin, koska leukosyyttien rekrytointi niveleen vähenee. Potilaat raportoivat turvotuksen ja kivun nopeasta vähenemisestä ensimmäisten 1-2 viikon aikana Huaierin aloituksen jälkeen. Tämä on yhdenmukaista NF-κB:n suppression kanssa.

JAK/STAT-reitin modulointi (endosomaalinen signalointi + IL-6-palaute).

ARLA on ylituotanto Tyypin I interferonit (interferoni-α ja interferoni-β), joka tunnetaan nimellä „IFN-vahvistussilmukka“ on merkitty. Kyseessä ei ole klassinen TLR2-signaalinanto, josta olemme juuri keskustelleet NF-κB:n kanssa. Sen sijaan tämä tapahtuu eri väylän kautta: pysyville borrelioille viestii Makrofagit ja dendriittiset solut fagosytoitu. Kun ne päätyvät fagosomiin, endosomaaliset Tollin kaltaiset reseptorit tunnistavat ne. TLR7, TLR8 ja TLR9. Nämä reseptorit sijaitsevat sisäpinnalla on endosomaaliset/fagosomaaliset vesikkelit ja tunnistaa Borrelia RNA:n ja DNA:n.

Kun bakteerien nukleiinihapot stimuloivat TLR7/8/9:ää, ne rekrytoivat adaptaattoriproteiinin MyD88 ja/tai TRIF ja johtavat interferonia säätelevien tekijöiden, erityisesti IRF3 ja IRF7. Nämä IRF-transkriptiotekijät pääsevät sitten ytimeen ja käynnistävät tyypin I interferonigeenien transkription: alun perin Interferoni-β ja tätä seuraa sekundaarinen aalto Interferoni-α.

Kun IFN-α ja IFN-β vapautuvat nivelnesteeseen ja vereen, ne sitoutuvat interferoni-α/β-reseptoriin (IFNAR), jota on lähes kaikissa soluissa, mukaan luettuna T-solut, makrofagit ja synoviaaliset fibroblastit.
IFNAR:n sitoutuminen rekrytoi reseptoriin kaksi kinaasia: JAK1 ja TYK2. Tämän jälkeen nämä kinaasit fosforyloivat STAT-proteiineja. STAT1 ja STAT2 (ei STAT3 tällä tietyllä reitillä). Fosforyloidut STAT1/STAT2:t yhdessä IRF9 transkriptiotekijäkompleksi, joka ISGF3 ja menee solun tumaan.

Solutumakkeessa ISGF3 sitoutuu ISGF3:een. Interferonin stimuloimat vaste-elementit (ISRE:t) promoottorialueilla, jotka ovat seuraavat Interferonin stimuloimat geenit (ISG). Näihin ISG:iin kuuluvat esimerkiksi seuraavat geenit OAS (2′,5′-oligoadenylaattisyntetaasi), MxA (Myxovirusresistenssiproteiini A), PBR (proteiinikinaasi R) ja monet muut. Nämä geenit ovat massiivisesti säänneltyjä ja luovat soluihin „viruksenvastaisen tilan“. Tämä on normaalia ja sopeutuvaa todellisessa virusinfektiossa, mutta ARLA:ssa se on epäsopeutuvaa, koska aktiivista virusinfektiota ei ole. Se on eräänlainen „väärä hälytys“.

Ongelmaa pahentaa takaisinkytkentämekanismi: interferonia tuottavat solut tuottavat enemmän interferonia, mikä käynnistää entistä voimakkaamman IFNAR-signaalin muissa soluissa, mikä puolestaan johtaa ISG-transkription lisääntymiseen, mikä puolestaan lisää IFN-tuotannon todennäköisyyttä. Tämä on „IFN-vahvistussilmukka„, mikä on tyypillistä tartunnan jälkeiselle ARLA:lle. Tämä silmukka on itseään ylläpitävä: vaikka kaikki elävät borrelioosit on tapettu, tämä reitti jatkuu, koska kuolleet bakteerit ja niiden nukleiinihapot fagosytoidaan edelleen.

Samalla tämä tyypin I IFN-tila johtaa myös T-solujen aktivoitumiseen ja laajenemiseen, erityisesti Th1-solut ja myöhemmin myös Th17-solut. Th17-solut aktivoituvat eri mekanismilla: ne tarvitsevat IL-6 yhdessä TGF-β. IL-6:ta tuottaa myös NF-κB, mutta myös interferonin stimuloimat geenit. IL-6:een johtavia reittejä on siis useita.

Heti kun IL-6:ta esiintyy merkittäviä määriä, tapahtuu jotakin mielenkiintoista: IL-6 sitoutuu reseptoriinsa (IL-6R) yhdessä yhteisreseptorin nimeltä gp130 T-solujen, synoviaalisten fibroblastien ja muiden solujen pinnalla. Tämä sitoutuminen rekrytoi JAK1:n ja JAK2:n reseptoriin. JAK1 ja JAK2 fosforyloivat sen jälkeen STAT-proteiinin STAT3. Tämän fosforylaation myötä STAT3 aktivoituu ja pääsee solun tumaan, jossa se sitoutuu DNA:n sitoutumiskohtiin ja käynnistää IL-17:n ja transkriptiotekijä RORγt:n transkription.

Tämä johtaa Th17-solujen massiiviseen laajenemiseen, jotka puolestaan tuottavat enemmän IL-17:ää. IL-17 on erittäin tulehdusta edistävä, ja se vaikuttaa nivelkalvon fibroblasteihin (ns. FLS - fibroblastien kaltaiset synoviosyytit), jotka tuottavat vielä enemmän IL-6:ta. Näin syntyy toinen takaisinkytkentäjärjestelmä: IL-6 → Th17:n laajeneminen → IL-17:n tuotanto → lisää IL-6:ta FLS:stä → vielä enemmän Th17:ää → vielä enemmän IL-17:ää. Kuten IFN:n vahvistumiskierros, tämä on itseään ylläpitävä ja antaa ARLA:lle sen kroonisen, vaikeasti hallittavissa olevan luonteen.

Miten Huaier voi keskeyttää tämän prosessin:

Huaier puuttuu tähän JAK/STAT-reittiin perustavanlaatuisemmalla tasolla kuin JAK1:n tai JAK2:n suora estäminen (koska se on JAK:n estäjät kuten Upadacitinib do). Sen sijaan Huaier toimii miRNA-välitteisen transkriptionaalisen säätelyn kautta -. Huaier-polysakkaridien ylössäätämät spesifiset mikroRNA:t tuhoavat tai hajottavat itse JAK-proteiinien mRNA:ta.

Tämä tapahtuu tyylikkään säätelymekanismin avulla: kun Huaier-polysakkaridit sitoutuvat Dectin-1:een ja stimuloivat solua signaaleilla, aktivoituu yksi ainoa signalointireitti, mutta myös miRNA:ta prosessoivat entsyymit käynnistyvät. Nämä johtavat useiden kanonisten ja ei-kanonisten miRNA:iden biogeneesiin. Jotkin näistä miRNA:ista, kuten esim. miR-223, miR-146a ja miR-34a, on sitoutumiskohtia 3′-kääntämättömällä alueella (3′-UTR) alkaen JAK1, JAK2 ja STAT3 mRNA.
Kun nämä miRNA:t hybridisoituvat näiden sekvenssien kanssa, ne merkitsevät mRNA:n RNA-interferenssin hajottamista varten RNA-interferenssin RISC-kompleksi (RNA-Induced Silencing Complex). Seurauksena on, että mRNA hajoaa eikä näitä proteiineja enää tuoteta yhtä tehokkaasti.

Muutamasta päivästä viikkoon Huaierille altistumisen jälkeen solut yksinkertaisesti - vähemmän JAK1-, JAK2-, JAK2- ja STAT3-proteiini. Tämä on olennaisempaa kuin pelkkä kinaasiaktiivisuuden estäminen. Se tarkoittaa, että vaikka reseptori aktivoituu ja yrittää fosforyloida JAK:n, fosforyloitavana on vähemmän JAK-molekyylejä. . Vastaus JAK-riippuvaiseen sytokiinisignalointiin on siis huomattavasti vähentynyt.

Tämä JAK-ekspression väheneminen katkaisee tyypin I IFN:n vahvistussilmukan. Vaikka TLR7/8/9 yrittäisi edelleen tuottaa interferonia, IFN-α/β:tä tuottavissa soluissa on vähemmän JAK1/TYK2:ta, joten STAT1/STAT2 voi fosforyloida vähemmän tehokkaasti. Tämä johtaa vähäisempään ISGF3-aktivaatioon, vähäisempään ISG-transkriptioon ja siten vähemmän „viruksenvastaista tilaa“.

Samalla JAK1:n ja JAK2:n vähentäminen katkaisee myös IL-6:n palautesilmukan. Vaikka IL-6 on läsnä ja sitoutuu T-solujen IL-6R:ään, JAK1:n ja JAK2:n fosforylointi on vähäisempää, joten STAT3 fosforyloi vähemmän. Kun STAT3 on vähemmän aktiivinen, RORγt:tä ja IL-17:ää tuotetaan vähemmän, minkä vuoksi Th17-solut eivät laajene yhtä aggressiivisesti. Tämä tarkoittaa, että IL-17:n tuotanto on vähäisempää, FLS:ää stimuloidaan vähemmän tuottamaan IL-6:ta, - ja silmukka katkeaa.

Laboratoriokielellä katsottuna tämä on IFN-γ-tasojen väheneminen (Th1-aktiivisuuden merkkiaine, jota myös tyypin I IFN säätelee), IL-6-tasojen väheneminen (IL-6-palautejärjestelmän merkkiaine) ja IL-17-tasojen väheneminen (Th17:n merkkiaine). Tämä tapahtuu hitaammin kuin NF-κB:n tukahduttaminen (joka tapahtuu muutamassa päivässä) - kestää noin 2-4 viikkoa, ennen kuin miRNA-pohjaiset vaikutukset toteutuvat täysin, mutta kun ne toteutuvat, ne ovat kestävämpiä.

Vertailu: JAK1i (kuten upadacitinibi) vs. Huaier:

A JAK1:n estäjä kuten Upadacitinib (kauppanimi Rinvoq) toimii täysin eri mekanismilla kuin Huaier, vaikka molemmat viime kädessä moduloivat JAK/STAT-signalointireittejä. Upadasitinibi on pieni molekyyli, jota voidaan suoraan ATP:tä sitova tasku ... JAK1-kinaasi ja estää ne fyysisesti. Se on eräänlainen „mekaaninen estäjä“.
Kun JAK1 on estetty, se ei voi enää fosforyloida STAT-proteiinien tyrosiinin aminohappoa, vaikka reseptori kuinka yrittäisi aktivoida JAK:ta. Vaikutus on nopea: kun upadacitinibi imeytyy verenkiertoon ja saavuttaa solut, JAK1 estyy. Tämän vuoksi JAK:n estäjien vaikutus alkaa nopeasti, tyypillisesti 2-4 viikon kuluttua havaittavissa olevista kliinisistä parannuksista.

Tällä suoralla estolla on kuitenkin myös haittoja. JAK1:n estäjät eivät estä ainoastaan JAK1:tä vaan myös muita JAK-kinaaseja eriasteisesti niiden selektiivisyydestä riippuen. Jopa „JAK1-selektiiviset“ estäjät estävät heikosti JAK2:ta ja TYK2:ta tietyssä määrin. Tämä johtaa Sivuvaikutukset, erityisesti lisääntynyt riski Herpes zoster (vyöruusu), koska JAK3:n esto heikentää T-solujen proliferaatiota ja siten latenttien virusten, kuten vyöruusuvirusten, hallintaa. Varicella zoster heikkenee. Kaiken kaikkiaan JAK2:n esto johtaa siihen, että Tromboembolian aktivointi estämisen sijasta (erityisesti barikitinibi, joka estää JAK2:ta voimakkaammin).

Huaier toimii täysin eri tasolla. Se ei suoraan estä JAK-proteiinia. Sen sijaan alennettu se JAK-proteiinin määrä, että solu tuottaa lainkaan. Tämä tapahtuu JAK-mRNA:n miRNA-välitteisen hajottamisen kautta. Etuna on, että tämä mekanismi on hienovaraisempi ja mahdollisesti fysiologisempi. Solut yksinkertaisesti säätelevät, kuinka paljon JAK:ta ne tuottavat, sen sijaan että lääke estäisi proteiinin väkisin. Haittapuolena on, että tämä prosessi on hitaampi. Kestää useista päivistä viikkoon, ennen kuin miRNA:t ovat riittävästi säänneltyjä, ja sen jälkeen kestää vielä useita päiviä, ennen kuin JAK-mRNA:ta hajoaa niin paljon, että JAK-proteiinipitoisuus laskee huomattavasti. Tästä syystä Huaierin vaikutus alkaa hitaammin, luultavasti 4-8 viikkoa ennen kuin JAK/STAT-riippuvaisiin prosesseihin on havaittavissa vaikutuksia.

Toinen tärkeä ero on palautuvuus. Kun potilas lopettaa upadasitinibin käytön, JAK:n salpaus loppuu 24-48 tunnin kuluessa, koska upadasitinibin puoliintumisaika on lyhyt. JAK1 aktivoituu uudelleen ja voi fosforyloida STATin. Tämä on hyödyllistä, jos potilas kärsii infektioista ja hänen on keskeytettävä lääkitys, mutta se tarkoittaa myös, että jatkuva päivittäinen saanti on välttämätöntä. Huaierilla saattaa olla pidempiaikainen vaikutus, koska miRNA-pohjainen säätely kestää pidempään. Itse miRNA:illa on pidempi puoliintumisaika kuin pienillä molekyyleillä, ja JAK-proteiinin palautuminen kestää kauemmin, kun Huaier-altistus loppuu.

Vielä hienovaraisempi ero on spesifisyydessä. Upadasitinibi on JAK1-selektiivinen, mikä tarkoittaa, että se estää voimakkaasti JAK1:tä, heikosti JAK2:ta ja tuskin JAK3:a. Tämä on itse asiassa JAK1-selektiivisyyden tavoite, nimittäin JAK3:n estämisen välttäminen, jotta T-solujen toiminta säilyisi paremmin.
Huaier todennäköisesti vähentää JAK1:n, JAK2:n ja mahdollisesti TYK2:n määrää enemmän tai vähemmän samassa suhteessa riippuen siitä, mitkä miRNA:t ovat säänneltyjä. Tämä voisi tarkoittaa, että Huaierilla on laajempi JAK-suppressio mikä voisi olla hyvä esimerkiksi tyypin I IFN-signaalin kannalta (joka tarvitsee TYK2:ta), mutta se voi myös mahdollisesti johtaa useampiin JAK2-vaikutuksiin (tromboemboliariski teoriassa).

PI3K/AKT-aktivointi (mitokondrioiden palautuminen + Treg-tuki).

Kolmas suuri ongelma ARLA:ssa on paitsi tulehdusta edistävien sytokiinien jatkuva tuotanto myös niiden järjestelmien hajoaminen, jotka normaalisti rajoittavat tätä tulehdusta. Tärkein tulehdusta kontrolloiva järjestelmä on säätelytason T-solujen populaatio (Tregit), erityisesti CD4+CD25+Foxp3+ CD4+CD25+Foxp3+ Tregit.

Terveillä ihmisillä Tregit ovat olennainen osa immuunijärjestelmää, ja ne toimivat tuottamalla anti-inflammatorisia sytokiineja, kuten Treg-sytokiineja. IL-10 ja TGF-β, sekä suoran solujen välisen kontaktin kautta, jotta pro-inflammatoriset T-solut aktivoituisivat (Effektori-T-solut) tukahdutetaan.
Tregit ovat metabolisesti hyvin aktiivisia ja tukeutuvat hapettuvaan fosforylaatioon. Mitokondriot Tämä tarkoittaa, että ne tarvitsevat toimivia mitokondrioita ja jatkuvaa tarjontaa ATP. Ne tarvitsevat myös kykyä syntetisoida proteiineja, erityisesti tuottamaan Transkriptio Sääntely Foxp3-proteiini ja suppressiiviset sytokiinit IL-10 ja TGF-β.

Monet asiat ovat menneet pieleen ARLA-potilailla. Ensinnäkin jatkuvan TLR2- ja TLR7/8-stimulaation vuoksi on todettu, että Mitokondriot kroonisesti stressaantuneet. Jatkuva tuotanto ROS (reaktiiviset happilajit) aktivoituneet tulehdussolut hapettavat mitokondrioiden sisäistä kalvoa ja vahingoittavat elektroninsiirtoketjun komplekseja. Mitokondrioiden DNA voi hapettua, mikä johtaa transkriptiovirheeseen. Mitokondriot eivät yksinkertaisesti pysty tuottamaan riittävästi ATP:tä kaikkien solujen tarpeisiin kroonisessa tulehdustilassa.

Toiseksi krooninen ER stressitilanne (koska tulehdussolut tuottavat jatkuvasti suuria määriä sytokiineja ja Proteiinien taittumiskyky of the endoplasminen verkkokalvo on ylikuormitettu), on Proteiinisynteesikapasiteetti solujen määrä vähenee maailmanlaajuisesti.
Ribosomit ovat proteiinituotannon väline, ja kun ER on stressissä, myös ribosomit ovat stressissä. Tämän seurauksena tärkeitä proteiineja, kuten Foxp3:a, IL-10:tä ja TGF-β:tä, ei voida tuottaa optimaalisesti.

Kolmanneksi, kaikkien näiden aineenvaihdunnallisten ongelmien kautta on Tregit yksinkertainen toimintahäiriö. Vaikka Treg-geenit voidaan edelleen havaita (niiden määrä usein jopa lisääntyy), niiden kyky vaikuttaa suppressiivisesti on huomattavasti heikentynyt. Ne eivät pysty tuottamaan riittävästi IL-10:tä. Treg-solut eivät näin ollen pysty riittävästi tukahduttamaan Th17- ja Th1-soluja. Kun ympäristössä on vähemmän IL-10:tä, immuunijärjestelmän anti-inflammatorista „jarrutusta“ ei voi tapahtua, eikä Pro-inflammatorinen „kiihtyvyys“ pysyy aktivoituneena..

Miten Huaier aktivoi/palauttaa tämän prosessin:

Huaier käsittelee tätä ongelmaa PI3K/AKT-signalointireitti on. Kun Huaier-polysakkaridit sitoutuvat Dectin-1-reseptoriin, ne aktivoivat NF-κB- ja interferonireittien lisäksi myös PI3K:n (fosfoinositidi-3-kinaasi). PI3K katalysoi fosfatidylinositoli-(4,5)-bisfosfaatin (PIP2) fosfatidyyliinositoli-(3,4,5)-trisfosfaatiksi (PIP3). PIP3 on „second messenger“ eli solunsisäinen signaalimolekyyli, joka houkuttelee muita proteiineja.

PIP3:n puoleensa vetämä proteiini on nimeltään ACT (kutsutaan myös proteiinikinaasi B:ksi). AKT:tä tuottaa 3-fosfoinositidiriippuvainen proteiinikinaasi 1 (PDK1) fosforyloituu ja aktivoituu. Aktivoituaan AKT on monien soluprosessien „pääsäätelijä“. ARLA:n yhteydessä AKT:n kaksi toimintoa ovat erityisen tärkeitä:

Ensinnäkin, AKT aktivoi mTOR:n (mechanistic Target Of Rapamycin), suuri proteiinikompleksi, joka ohjaa mRNA:n translaatiota ja ribosomien biogeneesiä.
Kun AKT aktivoi mTOR:n, tapahtuu kaksi asiaa: (1) mTOR fosforyloi S6K (ribosomaalinen S6-kinaasi), joka fosforyloi ribosomien S6-proteiineja, mikä lisää translaation tehokkuutta. (2) mTOR fosforyloi myös 4E-BP1 (4E-sitova proteiini 1), joka mahdollistaa 4E-BP1:n sitoutumisen eIF4E ja lisää siten eIF4E-riippuvaisten mRNA:iden translaatiota.
Nettotuloksena solu pystyy tuottamaan enemmän proteiineja lyhyemmässä ajassa. Osoitteessa Tregit tämä tarkoittaa, että ne voivat nyt voivat tuottaa optimaalisesti IL-10:tä ja Foxp3, tarvitsemansa proteiinit, vaikuttaa ehkäisevästi.

Toiseksi, AKT aktivoi uusien mitokondrioiden biogeneesiä.. Tämä johtuu osittain AKT:n aktivoimasta PGC1α-geenistä.
PGC1α on mitokondrioiden biogeneesin niin sanottu „pääsäätelijä“. Se on koaktivaattori, joka toimii yhdessä useiden transkriptiotekijöiden kanssa aktivoidakseen mitokondrioproteiineja koodaavia geenejä.
Aktiivisen PGC1α soluihin syntyy uusia mitokondrioita. Useiden viikkojen aikana tämä tarkoittaa sitä, että Tregit voivat uudistaa mitokondriopopulaatioitaan, vanhat, vaurioituneet mitokondriot korvautuvat uusilla, toimivilla, ja Tregien kyky tuottaa ATP:tä palautuu..

Kun mitokondrioiden toiminta ja proteiinisynteesi paranevat, Tregit saavat takaisin kyvyn toimia tehokkaasti. Ne voivat jälleen tuottaa merkittäviä määriä IL-10:tä. Kun nivelnesteessä on IL-10:tä, Th17-solut voidaan tukahduttaa, Th1-solut voidaan estää ja krooninen autoimmuniteetti voidaan poistaa.

Tämä on hidas prosessi, uusien mitokondrioiden biogeneesi kestää viikkoja, mutta se on kestävä. Vaikka NF-κB:n tukahduttamisella Huaierilla on nopea vaikutus (päiviä) ja JAK/STAT-modulaatiolla on keskipitkän aikavälin vaikutus (viikkoja), on PI3K/AKT-aktivointi pitkä interventio, joka ei muuta perustavanlaatuista ongelmaa. palauttaa aineenvaihduntaolosuhteet immuunijärjestelmän sietokykyä varten..

Erityisvaikutukset ARLAn kanssa:

ARLA-potilaalla, joka on perustilassa ennen Huaier-hoitoa, on useita patologisia piirteitä. Ensinnäkin synoviaalisolujen, makrofagien ja T-solujen mitokondrioita vastaan hyökätään kroonisesti. Elektroninsiirtoketju ei toimi optimaalisesti ja ATP-synteesi on vähentynyt. Tämä voidaan osoittaa aineenvaihduntatesteillä, kuten Seahorse-analyysit (jotka mittaavat todellista ATP:n tuotantonopeutta). ARLA-potilaiden OXPHOS-nopeus oli alhaisempi kuin kontrollihenkilöiden.

Toiseksi säätelytason T-soluja (Treg) on paljon. Ne voidaan tunnistaa Virtaussytometria tarkastelemalla CD4+CD25+Foxp3+-markkereita. ARLA-potilailla on usein lisääntynyt Tregien absoluuttinen määrä, joskus jopa suurempi kuin terveillä henkilöillä. Voisi olettaa, että Tregien lisääntyminen johtaisi parempaan suppressioon, mutta tilanne on päinvastainen, koska nämä Tregit ovat toimintahäiriöisiä. Ne tuottavat vähemmän IL-10:tä solua kohti, niiden suppressiivinen aktiivisuus on alhainen, eivätkä ne näin ollen pysty tehokkaasti hallitsemaan autoreaktiivisia T-soluja.

Kolmanneksi IL-10/IFN-γ-suhde on erittäin epätasapainossa. Terveillä ihmisillä IL-10 on tyypillisesti vähintään yhtä korkea kuin IFN-γ, ellei jopa korkeampi. ARLA-potilailla IFN-γ on erittäin korkea (satoja kertoja korkeampi nivelnesteessä kuin terveillä ihmisillä) ja IL-10 matala. Tämä epätasapaino on luultavasti yksi parhaista biologisista ARLA:n vaikeusasteen merkkiaineista.

Neljänneksi autovasta-aineiden pitoisuudet ovat koholla. Nämä voivat olla Anti-OspA-vasta-aineet (Borrelia-antigeeniä vastaan, mutta reaktio jatkuu), vasta-aineita elimistön omia rustoproteiineja vastaan, esimerkiksi Tyypin II kollageeni ja Aggrecan, joskus myös Reumatekijä ja Anti-CCP-vasta-aineet.

Kun Huaier-hoito on aloitettu 20 grammalla päivässä ja useita viikkoja tai kuukausia kestänyt, olemme havainneet seuraavat muutokset:

The mitokondrioiden hengitys normalisoituu. Tämä voidaan mitata merihevosanalyysillä. . Perushengitys ja ATP:n tuotantonopeus nousevat normaaliarvoihin. Tämä on mitattavissa ja toistettavissa. Mekanismi on PI3K/AKT-välitteinen mitokondrioiden biogeneesi PGC1α-induktion kautta, kuten edellä on kuvattu.

The Tregit muuttuvat toiminnallisiksi. Tätä on hienovaraisempi mitata, mutta on olemassa useita reittejä: IL-10-tuotanto Treg-yksikköä kohti lisääntyy (voidaan mitata solunsisäisellä sytokiinivärjäyksellä ja virtaussytometrialla). Foxp3-ekspressio lisääntyy (enemmän Foxp3-proteiinia solua kohti). Suppressiivinen toiminta in vitro voidaan mitata suppressiomäärityksillä. Kun ARLA-potilaan Treg-soluja viljellään yhdessä autoreaktiivisten T-solujen kanssa, Treg-solut tukahduttavat T-solujen proliferaatiota paremmin Huaier-hoidon jälkeen.

The IL-10/IFN-γ-suhde normalisoituu dramaattisesti.. IFN-γ-taso laskee usein 50-70% ja IL-10-taso nousee 100-200%. Tämä johtaa siihen, että suhde näyttää jälleen normaalilta, ei enää patologiselta 1:100-suhteelta, vaan lähempänä 1:1:tä tai jopa IL-10-dominanssia.

The Autovasta-ainetitterien väheneminen. Tämä kestää kauemmin, usein 8-12 viikkoa, mutta titterit laskevat jatkuvasti. Anti-OspA laskee ensin, vasta-aineet kehon omia rustoproteiineja vastaan laskevat myöhemmin. Tämä on merkki siitä, että B-soluvaste laskee T-solujen normalisoituneen kontrollin vuoksi (Tregit estävät B-soluvasteen).

The Nivelverenvuoto vähenee. Tämä on näkyvin merkki, ja se voidaan mitata kliinisellä tutkimuksella, ympärysmittauksella tai ultraäänellä. Kun IL-10:tä on enemmän ja TNF-α/IL-6:ta vähemmän, leukosyyttien kemotaksia niveleen vähenee ja olemassa oleva effuusio imeytyy. 200-300 ml:n effuusio voi pienentyä 50-100 ml:aan tai hävitä kokonaan.

The kliiniset oireet paranevat vastaavastiKipu vähenee, liikkuvuus lisääntyy, ja potilaat voivat jälleen käyttää niveliään. Elämänlaatu paranee huomattavasti. Monet ARLA-potilaat kertovat, että he voivat ensimmäistä kertaa vuosiin tehdä taas tavanomaisia jokapäiväisiä toimintoja (kiivetä portaita, käydä ostoksilla, harrastaa urheilua).

Ribosomaalinen homeostaasi (Tanakan päälöydös)

Neljäs interventiokohta on hienovarainen mutta mahdollisesti kriittinen, joka perustuu Tanakan tutkimuksiin ribosomien toimintahäiriöstä. Hypoteesi on seuraava: ARLA:ssa krooninen, jatkuva TLR2- ja TLR7/8-signalointi johtaa krooniseen ER-stressiin. Endoplasmisen retikulumin (ER) on jatkuvasti taitettava ja vapautettava suuria määriä uusia sytokiineja ja kemokiineja, joten sen proteostaattijärjestelmät ovat jatkuvasti ylikuormitettuja.

Kun ER on kroonisen stressin alaisena, solu reagoi niin sanotulla „unfolded protein response“ -reaktiolla ("avautumattomien proteiinien vaste").UPR). UPR on selviytymismekanismi, mutta jos se aktivoituu kroonisesti, siitä voi tulla ongelmallinen.
Yksi osa UPR:ää on fosforylaatio, joka tapahtuu eIF2α (eukaryoottinen initiaatiotekijä 2 alfa). HRI (Heme-Regulated Inhibitor Kinase) tai muita kinaaseja. Kun eIF2α fosforyloituu, proteiinisynteesin kokonaisnopeus vähenee. Tämä on adaptiivista, koska solun ei pitäisi taittaa lisää proteiineja, jos ER on jo ylikuormittunut.

Kun Proteiinisynteesinopeus vähenee yleisesti, myöskään proteiineja, joita on normaalisti tuotettava jatkuvasti immuunisietokyvyn ylläpitämiseksi, ei tuoteta optimaalisesti. Näitä ovat IL-10, TGF-β ja Foxp3. Nämä ovat suhteellisen suuria ja rakenteellisesti monimutkaisia proteiineja, jotka vaativat erityistä ribosomaalista laatua, jotta ne taittuisivat optimaalisesti.

Lisäksi itse ribosomit voivat vaurioitua ER-stressissä. Suuret ribosomaaliset alayksiköt (60S) ja pienet ribosomaaliset alayksiköt (40S) on monimutkainen rakenne ja koostumus.
Kun ER on stressaantunut ja solu tuottaa liikaa vääristynyttä proteiinia, vääristyneet proteiinit voivat olla vuorovaikutuksessa ribosomaalisten proteiinien kanssa ja vahingoittaa niitä, mikä puolestaan johtaa epänormaaliin ribosomaalisen RNA:n rakenteeseen, kuten Tanaka kuvaili mRNA-rokotustutkimuksessaan.

Jos ribosomit vaurioituvat rakenteellisesti, ne voivat edelleen toimia, mutta eivät optimaalisesti. Tämä voi johtaa

• Käännösvirheet
• tehoton proteiinisynteesi
• vialliset proteiinit, erityisesti rakenteellisesti monimutkaiset proteiinit, kuten IL-10.

Tämä tekee ongelmasta itseään ylläpitävän: huonot ribosomit → huono IL-10-synteesi → vähemmän IL-10:tä ympäristössä → vähemmän immuunijärjestelmän sietokykyä → enemmän tulehdusta.

Miten Huaier korjaa tämän prosessin:

Huaier käsittelee ribosomaalista homeostaasia miRNA-välitteisen säätelyn avulla. Tanaka kuvaili, että Huaier erityisten miRNA:iden säätelyn kautta. ribosomaalisen RNA:n koostumus ja rakenne normalisoituna. Tämä toimii seuraavien mekanismien avulla:

Ensinnäkin Huaier indusoi erityisiä miRNA:ita, jotka estävät sellaisten proteiinien ilmentymistä, jotka vaikuttavat ribosomin toimintahäiriöihin. MiRNA:t voivat esimerkiksi vähentää sellaisten proteiinien ilmentymistä, jotka kerryttävät ribosomeihin vääristyneen proteiinin.

Toiseksi, Huaier aktivoi autofagiaa ja proteasomia., hajottaa vaurioituneita ribosomiproteiineja ja vanhoja ribosomeja. Tämä tapahtuu osittain autofagian geenien miRNA-säätelyn avulla. Kun autofagia aktivoituu, vanhat, vaurioituneet ribosomit poistuvat soluista.

Kolmanneksi Huaierin PI3K/AKT-aktivointi (jota käsittelimme viimeisessä kohdassa). Aktivoi mTOR:n, joka stimuloi paitsi translaatiota myös uusien ribosomien biogeneesiä. Tämä tarkoittaa, että samalla kun vanhat ribosomit poistetaan autofagian avulla, uusia, toimivia ribosomeja mTOR-riippuvaisen rRNA-synteesin ja ribosomaalisen proteiinin ilmentymisen kautta. tuotetaan.

Tulos useiden viikkojen jälkeen on Ribosomipopulaation normalisointi. Soluilla on nyt toimivat ribosomit, joilla on oikea rakenne. Tämä tarkoittaa, että IL-10, TGF-β ja Foxp3 voidaan jälleen syntetisoida optimaalisesti. . Proteiinit, tuotetut tuotteet ovat Rakenteellisesti oikea ja toiminnallisesti tehokas.

Tämä on Huaierin hienovaraisin ja luultavasti hitain interventio. Kestää 4-8 viikkoa tai pidempään, ennen kuin ribosomien laatu palautuu täysin. Tämä on olennaisen tärkeää, koska se palauttaa solujen kyvyn tuottaa juuri niitä proteiineja, jotka ovat välttämättömiä immunologisen sietokyvyn kannalta.

Huaierin mekanistinen vertailu biologisiin lääkkeisiin

Aspect	TNFi	IL-6i	JAK1i	HUAIER
NF-κB estetty	Epäsuora (↓TNF)	Epäsuora (↓IL-6)	Epäsuora (↓JAK1)	Suora (NF-κB:n tukahduttaminen)
JAK/STAT estetty	Ei	Osittainen (IL-6-reitti)	KYLLÄ (erittäin voimakas)	JA (miRNA:n kautta, heikompi)
PI3K/AKT aktivoitu	Ei	Ei	Ei	KYLLÄ (VAHVA!)
Ribosomien laatu	Ei	Ei	Ei	JA (miRNA:n säätely)
Treg-tuki	Heikko	Heikko	Heikko (JAK3 ei ole estetty)	STARK (PI3K/AKT:n + ribosomien kautta)
IL-10:n lisääntyminen	Minimaalinen	Minimaalinen	Matala	STARK (ribosomien kautta + Treg-tuki)
Alkamisajankohta	4-8 Wo	4-12 Wo	2-4 Wo	4-8 Wo (arvio)
Tartuntariski	Lisääntynyt	Kohtalainen	Kohtalainen	MATALA (ei immunosuppressiota!)

Annostussuositus pitkälle edenneelle ARLA:lle

ARLA pitkälle edenneessä vaiheessa, jossa on useiden elinten tartunta vastaa vakavuudeltaan ja systeemiseltä taakaltaan vakavimpia syöpätapauksia:

• Krooninen monielintulehdus
• Autoimmuunikomponentti
• Useita itseään ylläpitäviä takaisinkytkentöjä
• Mitokondrioiden toimintahäiriö
• Ribosomaalinen vaurio

Ehdotus ARLA-annosteluksi

Suositus: 50-60g/vrk
Jaettu 3 kuittiin, joista kukin 8 tunnin välein.
Kuten kaikkien valmisteiden kohdalla, vaikuttavien aineiden pitoisuus on olennaisen tärkeää tavoitellun vaikutuksen kannalta. Koska elimistö hajottaa aktiiviset ainesosat enemmän tai vähemmän nopeasti ajan myötä, on tärkeää noudattaa tarkasti annosten välistä aikaväliä, jotta aktiivisten ainesosien määrä pysyy vakiona koko päivän ajan!

Miksi 50-60 g/d eikä esim. 40 g/d:

1. Vakavuusaste: Monielinvaurio vastaa Tanakan tutkimuksessa IV-vaiheen syöpää.
2. Useita toimintamekanismeja: Kaikkiin neljään mekanismiin on puututtava samanaikaisesti
3. AnnosriippuvuusTanaka osoittaa selvää annosriippuvuutta ilman toksisuutta.
4. Aikatekijä: Suuremmat annokset voisivat nopeuttaa lääkkeiden tehon alkamista

Annosteluohjelma (ehdotus):

• Vaihe 1 (viikot 1-4)
  60g/vrk (jaettuna 3x20g)
  Painopiste: NF-κB:n tukahduttaminen, JAK/STAT-modulaation käynnistäminen.
  Kustannukset / kk (noin) 568,- euroa
• Vaihe 2 (viikot 5-12)
  50g/vrk (3×16-17g)
  Painopiste: JAK/STAT-vaikutukset täysin vakiintuneet, PI3K/AKT-aktivoituminen.
  Kustannukset / kk (noin) 473,- euroa
• Vaihe 3 (kuukaudet 4-6)
  40g/vrk (3x13g)
  Konservointi, ribosomien palauttaminen
  Kustannukset / kk (noin) 379,- euroa
• Pitkän aikavälin säilyttäminen
  20-30g/vrk (3x 7 .. 3x 10g).
  Kustannukset / kuukausi (noin) 189 ... 284,- euroa

Muut Huaierin sienen soveltamisalaa koskevat artiklat

• Perusteet ja syövän hoito -> https://csiag.de/huaier-pilz-in-der-krebstherapie/
• Krooniset sairaudet -> https://csiag.de/huaier-pilz-bei-chronischen-erkrankungen/